PACIENTE CON ACROMEGALIA: ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS Lorena Pascual R3 Farmacia HGUA CASO CLÍNICO • MI/ (05/01) Mujer de 33 años con acromegalia que ingresa de forma programada (UDO) tras alta Diciembre 2009. – Ingreso Diciembre por cefalea persistente, resistente e invalidante. • AP/ – No RAM, no HTA, no DM, DLP en tto. No hábitos tóxicos. – Hipertiroidismo primario autoinmune (1999) en tratamiento médico hasta Noviembre 2005 que recibe radioyodo hipotiroidismo (levotiroxina). 1 CASO CLÍNICO – Macroadenoma invasivo productor de GH diagnosticado en Enero 2008. • GH inicial= 134 ng/mL (0-5 ng/mL) • IGF-I inicial= 1661 ng/mL (177-382 ng/mL) – Intervenciones: • Octubre 2006: Sinus pilonidal • Enero 2008: resección parcial macroadenoma vía transcraneal • Junio 2008: resección subtotal de la tumoración con abordaje transesfenoidal • Septiembre 2009: hidroxiadenitis axilar bilateral. – Hipogonadismo, hipocortisolismo e hipotiroidismo tras las dos Iqx. CASO CLÍNICO – Radioterapia estereotáxica en Noviembre 2008 (26 días). – Histórico de cefaleas postRT (Diciembre 2008-Abril 2009): no respuesta al tratamiento y persistencia de fístula de LCR tras 1,5 año de la intervención (rinorrea). • Ingresa para realización de bloque intravenoso con propofol y, en caso de ausencia de respuesta, parche hemático epidural lumbar. • Intentar cierre fístula LCR. RMN (hipófisis): lesión intraselar con invasión seno cavernoso izquierdo y seno esfenoidal. Reducción tamaño lesión respecto estudio previo (Enero 2009) 2 CASO CLÍNICO • Tratamiento: – – – – – – – – Levotiroxina: 175 mcg/ día. Hidrocortisona 20mg: 10-5-5 Estradiol/norgestrel: 1c24h Carbamazepina 200 mg 1c8h Amitriptilina 25 mg 1c12h Indometacina 1c12h Simvastatina 40 mg 1c24h Pegvisomant/ Somavert 30 mg cada 24h sc (desde Enero 2009) • Previamente: Lanreótida 120 mg desde Enero 2009 a Octubre 2009 suspendida por alopecia. CASO CLÍNICO • 05/01 – Suspenden indometacina • 08/01 – Realizan bloqueo intravenoso con propofol. – Mejora de cefalea. – Ausencia rinorrea. • 10/01 – Empeoramiento dolor. – Ibuprofeno 600 mg/8h vo. 3 CASO CLÍNICO • 11/01 Analítica – GH = 8,6 ng/mL (0-5 ng/mL) – IGF-I = 166 ng/mL (177-382 ng/mL) • 13/01 UDO: Realizan parche hemático epidural lumbar (L2-L3). – Extracción sangre (10 mL) del paciente e inyección en lugar de la punción espinal. – Estabilización clínica. • 16/01 Aumento intensidad cefalea. Rinorrea. – Ibuprofeno 600mg/8h. – Fentanilo 200mcg/4h – Petidina ½ amp sc cada 4h CASO CLÍNICO • 18/01 Cambian pauta analgesia. – Perfusión de morfina, tramadol y droperidol. – Baclofeno 5 mg/12h. – Morfina 5mg/6h si dolor intenso. – Añaden: Lanreótida AUTOGEL 60 mg sc cada 28 días • 21/01 Hipotensión (73/51): cambian pauta analgesia. – Suspenden perfusión. – Nolotil 1 amp iv cada 6h, fentanilo parche TD 12,5 mcg/72h. – Si náuseas granisetron amp. • Actualmente ingresada para valoración por Neurqx (derivación lumboperitoneal) 4 Hormona del crecimiento • Origen y características. – Somatotropina humana (hGH): proteína de una sola cadena de 191 aa unidos por un puente disulfuro (gen cromosoma 17) – Hipófisis cadáveres humanos Disponibilidad limitada y EKJ – Métodos recombinación genética. Hormona del crecimiento • Acciones farmacológicas y mecanismo de acción: ANABOLISMO – Estimular el crecimiento longitudinal del esqueleto y de los tejidos en la vida postnatal. • Estimula la división celular y síntesis de ADN y proteínas de diversos tejidos (no tejido cerebral). • Acción mediada por somatomedinas (factores de crecimiento tipo insulina: IGF-I): hígado y tejidos • Acción directa: – Receptores GH en tejido óseo. – Diferenciación celular en adipocitos y células musculares. 5 Hormona del crecimiento METABOLISMO – – – – Balances positivos en N, P, Ca, K, Mg. Acción insulínica hipoglucemia penetración glucosa y aa en células. La administración continuada genera resistencia a la insulina. Oxidación de aa: promueve glucogénesis hepática y muscular aumento lipólisis. – Hepatocito aumento síntesis proteica. Hormona del crecimiento REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN • Hipotálamo: – Factor inhibidor: somatostatina. • Factor facilitador: somatocrinina. – Ritmo circadiano, secreción pulsátil, ejercicio, ayuno, niveles glucosa sangre. – Secreción máxima durante pubertad descenso lento con la edad. – Sensibilidad de respuesta de GH a somatocrinina máxima en varones de 20 a 30 años. 6 Somatostatina Dopamina Hiperglucemia Hipoglucemia/ Ayuno/Ejercicio HIPOTÁLAMO GHRH GHRH Somatostatina ADENOHIPÓFISIS GH HÍGADO IGF-I METABOLISMO, ÓRGANOS, TEJIDOS, HUESO ACROMEGALIA Enfermedad caracterizada por un crecimiento exagerado y proporciones distorsionadas debida a la hipersecreción de GH e IGF-I. PATOGÉNESIS: • • Hipersecreción de GH: – Adenomas de la pituitaria secretores de GH son responsables del 98% de casos. Tumores con células de citoplasma granulado: segregan GH o mezcla de GH y prolactina. Ben-Shlomo A, Shlomo M. Acromegaly Endocrinol Metab Clin N Am 37 (2008):101-122. 7 ACROMEGALIA SIGNOS / SÍNTOMAS • Manifestación insidiosa del exceso de GH diagnóstico retardado (hasta 10 años tras aparición síntomas) • Cambios en apariencia debidos a crecimiento del esqueleto. – Cambios faciales incluyen: labios y nariz grandes, cráneo frontal prominente, prognatismo, ensanchamiento de maxilar, maloclusión mandibular. • Artropatía de grandes articulaciones (70%); engrosamiento de la piel y tejidos blandos. Ben-Shlomo A, Shlomo M. Acromegaly Endocrinol Metab Clin N Am 37 (2008):101-122. ACROMEGALIA • Manifestaciones cardiovasculares: hipertrofia biventricular (independiente de hipertensión; 90% autopsias). • Obstrucción vías aéreas superiores (apnea sueño). • Resistencia a insulina y diabetes mellitus. • Hiperprolactinemia; Bocio y problemas de tiroides. SERVICIOS CLÍNICOS IMPLICADOS: Endocrinología. Neumología Neurocirugía Cardiología. Farmacia 8 ACROMEGALIA MARCADORES BIOQUÍMICOS: • GH – Nadir < 1 mcg/L (mejor < 0,4 mcg/l); Test tolerancia oral glucosa (OGTT) DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO • Poco fiable: diabetes incontrolada, IH, IR, estrógenos, embarazo y adolescencia. • IGF-I – Valoración de ACTIVIDAD de enfermedad. Ben-Shlomo A, Shlomo M. Acromegaly Endocrinol Metab Clin N Am 37 (2008):101-122. TRATAMIENTO • CIRUGÍA – Adenomectomía transfenoidal: normalización IGF-I en 80% de microadenomas y 50% de macroadenomas. • ANÁLOGOS SOMATOSTATINA • ANTAGONISTA RECEPTOR GH • ANÁLOGOS DOPAMINA. • RADIOTERAPIA 9 SOMATOSTATINA • Origen y características: – Tetradecapéptido cíclico (puentes disulfuro): • Dentro SNC: hipotálamo y área preóptica. • Médula espinal: terminaciones sensoriales primarias. • Fuera del SNC: ganglios y nervios vegetativos, neuronas de pared intestinal y células D páncreas. SOMATOSTATINA • Efectos fisiofarmacológicos: – Cinco subtipos de receptores (inhiben AC ↓AMPc) – Segregada de forma pulsátil en hipotálamo inhibe células somatotrofas. – Inhibe liberación insulina y glucagón. – Inhibe secreción gastrina, secretina, pepsina y PIV. – Semivida corta (1-3 min) • Aplicaciones terapéuticas: – Hemorragias del tubo digestivo alto reduce acción irritante del jugo gástrico (infusión continua 3,5 mcg/kg/h hasta 120h) 10 ANÁLOGOS SOMATOSTATINA • Primera línea de farmacoterapia de acromegalia. • Octreótida y lanreótida. • Ambos ligan receptor 2 y 5 y octreótido además tiene afinidad por 3. – Principal mecanismo de inhibición de GH: 2 y 5. – Afinidad por receptores (2, 5 ) > 3 > (1 y 4) Inhibe secreción GH > insulina. • Reduce síntomas clínicos: cefalea, transpiración, fatiga, osteoartralgia. Reducen hipertrofia ventricular, mejoran la disfunción diastólica, la apnea del sueño y perfil lipídico. ANÁLOGOS SOMATOSTATINA • Octreótido: – Derivado octapéptido de somatostatina (dos aa D, modificación extremos carboxi y amino terminal) protección de endo y exopeptidasas. – Semivida plasmática : 80-100 min (cada 8h) – LAR: incorporada a microesferas de polímero (4 semanas) • Lanreótida: – – – – Octapéptido cíclico análogo a somatostatina. Semivida: 63-100 minutos SR: incorporada a microesferas de polímero (2 semanas) AUTOGEL: preparación depot (cada 28 días) 11 ANÁLOGOS SOMATOSTATINA APLICACIONES TERAPÉUTICAS: • Inhiben secreción de tumores endocrinos con receptores para GHRIH. • Tratamiento acromegalia si ha fracasado antes la cirugía mientras se espera el resultado de la radioterapia o si han fallado ambas. – El 70-90% de adenomas secretores de GH tienes receptores para somatostatina y responden a los análogos. – Aprox. la mitad de los tumores disminuyen de tamaño (celular) tumor vuelve a crecer a las pocas semanas de suspender el fármaco. ANÁLOGOS SOMATOSTATINA • Tumores gastrointestinales: inhibición secreción ácida y contractilidad intestinal. • Inhiben secreción insulina en niños con hipoglucemia; reducen sangrado por varices esofágicas. • Útiles en el tratamiento de hipertensión portal por reducción del flujo sanguíneo esplénico y la presión venosa portal. • Acelerar cierre fístulas pancreáticas y enterocutáneas, mejorar diarrea secretora en pacientes con ileostomía, síndrome intestino corto y colitis rádica. 12 ANÁLOGOS SOMATOSTATINA • REACCIONES ADVERSAS: – Cólicos intestinales, esteatorrea. – Aumento incidencia colelitiasis por suprimir la secreción de colecistocinina y disminuir el flujo biliar cálculos colesterol (30%) – Bradicardia asintomática (25% pacientes). – Hiperglucemia (por inhibición secreción de insulina). – Dolor local en el sitio de inyección. – Reducción niveles ciclosporina. ANTAGONISTA RECEPTOR GH • Pegvisomant: antagonista pegilado del receptor de GH interfiere con la señalización del receptor y la subsiguiente generación de IGF-I. • Más potente que los agonistas de somatostatina en la disminución de niveles periféricos de IGF-I. • Reducción de tumefacción de tejido blando, disminución de transpiración excesiva y de la fatiga.; mejora la sensibilidad a insulina y tolerancia a glucosa. 13 ANTAGONISTA RECEPTOR GH APLICACIONES TERAPÉUTICAS: • • Pacientes resistentes a agonistas o en combinación con ellos. Marcador de seguimiento: niveles IGF-I (niveles de GH elevados) REACCIONES ADVESAS. • • Elevación de transaminasas (suspensión del tratamiento). Lipohipertrofia. ANÁLOGOS DOPAMINA • Bromocriptina y cabergolina: terapia adyuvante de acromegalia. • Bromocriptina suprime nivel GH a altas dosis (20mg/día): menor tumefacción, menos fatiga y reducción del dolor de cabeza. • Cabergolina: agonista de larga duración: reduce GH y normaliza IGF-I (hasta 15% pacientes). REACCIONES ADVERSAS • Molestias gatrointestinal, hipotensión postural Ben-Shlomo A, Shlomo M. Acromegaly Endocrinol Metab Clin N Am 37 (2008):101-122. 14 RADIOTERAPIA • Tumores persistentes y recurrentes e intolerancia a tratamiento. – Terapia rayos X convencional. – Radiocirugía esterotáxica (rayos gamma): radiación dirigida al tumor. EFECTOS ADVERSOS: Hipopituitarismo Ben-Shlomo A, Shlomo M. Acromegaly Endocrinol Metab Clin N Am 37 (2008):101-122. TRATAMIENTO Treatment approach to a patient with acromegaly. N Engl J Med 2006; 355 (24): 2558-73. 15 TRATAMIENTO Treatment approach to a patient with acromegaly. N Engl J Med 2006; 355 (24): 2558-73. TRATAMIENTO Treatment approach to a patient with acromegaly. N Engl J Med 2006; 355 (24): 2558-73. 16 Octreótido LAR 20 mg/mes Supresión niveles GH 65% (<2,5 mcg/ml) GH (<1 mcg/ml) 33% 63% IGF-I Lanreótido SR Pegvisomant 30mg 60mg 20 mg 40mg 55% 25% 54% REDUCCION TUMOR 70% EFECTOS ADVERSOS Colelitiasis 20-40% Bradicardia asintomática 25% COSTE MEDIO 770 €-1254 € MENSUAL 76% 26% 82% 97% 39% 750 €-1250 € Elevación transaminasas 9% 2068 €-4090 € ESPECIALIDADES DH 17 H01CB • INHIBIDORES DE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO – Octreótida H01CB02 Presentaciones: SANDOSTATIN 1MG 1 VIAL 5 ML MULTIDOSIS SANDOSTATIN 50 MCG 5 AMP 1 ML SANDOSTATIN 100 MCG 5 AMP 1 ML OCTREOTIDA GP-PHARM 100 MCG 5 AMP 1 ML SANDOSTATIN LAR 10 MG VIAL + 2 AMP+ INYECC SANDOSTATIN LAR 20 MG VIAL + 2 AMP+ INYECC. SANDOSTATIN LAR 30 MG VIAL + 2 AMP+ INYECC Conservación: Nevera: 2ºC-8ºC / Proteger luz. Octreótida • Mecanismo de acción: – Octapéptido sintético derivado de la somatostatina natural con efectos farmacológicos similares pero con duración de la acción superior. – Inhibe la secreción basal y patológicamente aumentada de la GH y de péptidos y serotonina producidos por sistema endocrino gastroenteropancreático. – Inhibidor potente de la GH, insulina y glucagón, con mayor selectividad por la GH y supresión de glucagón. 18 Octreótida • Indicaciones: – Acromegalia. – Tumores gastroenteropancreáticos (tumor carcinoide, VIPomas) mejoría de síntomas asociados a tumores endocrinos. – Prevención de las complicaciones surgidas tras la cirugía pancreática. – Varices gastroesofágicas sangrantes (detener hemorragia en pacientes con cirrosis). Octreótida • Posología: – Acromegalia: • Dosis inicial: 0,05-0,1 mg cada 8-12h vía SC. • Dosis diaria óptima: 0,2-0,3 mg. • Dosis máxima: 1,5 mg/día. – Tumores endocrinos gastroenteropancreáticos: • Dosis inicial: 0,05 mg cada 12h vía SC. • Dosis mantenimiento variables. 19 Octreótida • Posología: – Prevención complicaciones surgidas tras cirugía: • 0,1mg /8h vía SC durante 7 días consecutivos empezando el día de la intervención 1h antes de laparotomía. – Varices gastroesofágicas sangrantes: • 25 mcg/h durante 5 días mediante infusión IV continua (dilución en SF) Octreótida • Advertencias / precauciones empleo: – Reduce la absorción intestinal de ciclosporina. • Reacciones adversas: – Formación cálculos biliares (largo plazo): 10%-20% pacientes. – Reacciones adversas locales (lugar inyección). – Reacciones adversas gastrointestinales (diarrea, esteatorrea): administrar entre las comidas o antes de acostarse. 20 Octreótida LAR • Indicaciones: – Acromegalia. – Tratamiento síntomas asociados a tumores endocrinos gastroenteropancreáticos funcionales (bien controlados con tratamiento subcutáneo con Sandostatin). Octreótida LAR • Posología: – Acromegalia: • Pacientes controlados con la dosis terapéutica habitual de Sandostatin sc: 20 mg cada 4 semanas durante 3 meses. – Ajustes en función de concentraciones séricas de IGF-I y GH. – En función de respuesta: 10 mg o 30 mg cada 4 semanas. • Pacientes en los que el tto convencional resulta inadecuado o durante el periodo que transcurre hasta que la radioterapia resulta efectiva: 21 Octreótida LAR – Tumores endocrinos gastroenteropancreáticos: • Pacientes controlados con la dosis terapéutica habitual de Sandostatin sc: 20 mg cada 4 semanas; debe continuarse el tto con Sandostatin sc a la dosis previamente efectiva durante dos semanas después de la primera inyección de LAR. – En función de respuesta: 10 mg o 30 mg cada 4 semanas. • Pacientes no tratados previamente: iniciar Sandostatin 0,1mg/8h sc (aprox. dos semanas) antes de iniciar el tratamiento con LAR como se describe arriba. • Otros: No recomendado niños < 18 años/ IR/ IH. H01CB • INHIBIDORES DE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO – Lanreótida H01CB03 Presentaciones: SOMATULINA AUTOGEL 60 MG 1 JER PRE. SOMATULINA AUTOGEL 90 MG 1 JER PRE. SOMATULINA AUTOGEL 120 MG 1 JER PRE. Conservación: Nevera 2ºC-8ºC / Proteger luz. 22 Lanreótida • Mecanismo acción: – Péptido que inhibe mecanismos endocrinos, neuroendocrinos, exocrinos y paracrinos. – Afinidad por receptores (2, 3 y 5) < (1 y 4). Principal mecanismo de inhibición de GH: 2 y 5. Lanreótida • Indicaciones terapéuticas: – Tratamiento pacientes con acromegalia en los que el tratamiento convencional es inadecuado o ineficaz. – Tratamiento de síntomas clínicos asociados a tumores neuroendocrinos (tumos carcinoide, VIPomas, gastrinomas, insulonomas, glucagonomas) 23 Lanreótida • Posología: Vía SC profunda (sin plegar piel y de forma perpendicular) – Acromegalia: • Dosis incial: 60-120 mg cada 28 días. Vía SC. • Dosis ajustada en función de respuesta (clínica y niveles de GH y IGF-I) • En espera de cirugía: 90 mg cada 28 días. – Tumores neuroendocrinos: • 60-120 mg cada 28 días. Vía SC. • • No requiere ajuste de dosis en ancianos, IR ni IH. No recomendado niños. Lanreótida • Advertencias / precauciones empleo. – – – – – • Hipo/hiperglucemias. Disminución frecuencia cardiaca bradicardia sinusal. Reducir dosis insulina 25% en pacientes DMID. Reduce niveles ciclosporina. Ecografía vesícula biliar cada 6 meses. Reacciones adversas frecuentes: cefalea, trastornos gastrointestinales (diarrea) y de vesícula biliar, reacción lugar inyección. 24 H01AX • OTRAS HORMONAS DEL LÓBULO ANTERIOR DE LA HIPÓFISIS – Pegvisomant H01AX01 Presentaciones: SOMAVERT 20 MG 30 VIALES+ 30 VIALES DISOLV. 1ML SOMAVERT 15 MG 30 VIALES+ 30 VIALES DISOLV. 1ML SOMAVERT 10 MG 30 VIALES+ 30 VIALES DISOLV. 1ML Conservación: nevera (2ºC-8ºC) y protegido luz. Pegvisomant • Mecanismo de acción: – Análogo de la GH humana modificado genéticamente para ser antagonista del receptor GH. – Se une a los receptores de GH en la superficie celular, bloqueando la unión e interfiriendo en la señal de transducción intercelular de la GH ↓ niveles séricos IGF-I 25 Pegvisomant • Indicaciones: – Tratamiento de pacientes con acromegalia que no hayan respondido de forma adecuada a tratamiento con cirugía y/o radiación o en los que un adecuado tratamiento médico con análogos de la somatostatina no haya normalizado las concentraciones de factor de crecimiento I tipo insulina (IGF-I) o no haya sido tolerado. • Vía de administración: subcutánea. Pegvisomant • Posología: – Dosis inicial de 80 mg vía subcutánea bajo supervisión médica. – Dosis diaria: 10 mg (1 mL) una vez al día. – Dosis diaria máxima: 30 mg • Ajustes de dosis: en función de niveles séricos de IGF-I – Medir las concentraciones séricas de IGF-I cada 4-6 semanas y realizar incrementos de 5 mg/día hasta obtener y mantener respuesta óptima. • Otros: No recomendado niños < 18 años/ IR/ IH. 26 Pegvisomant • Advertencias: – No reduce el tamaño del tumor. – Monitorizar concentraciones séricas de IGF-I. – Monitorizar concentraciones séricas de GOT/GPT a intervalos de 4 a 6 semanas los primeros 6 meses. – Riesgo de hipoglucemias en pacientes diabéticos. • Reacciones adversas: cefalea, trastornos gastrointestinales (diarrea), síndrome gripal y reacción en el lugar de la inyección. SOMATROPINA • APLICACIONES TERAPÉUTICAS. – Alteraciones del crecimiento en niños de talla baja por déficit de GH o secreción de GH biológicamente inactiva. – Trastorno del cmto asociado a Síndrome Turner o IRC. – Adultos con déficit grave de GH. • Características farmacocinéticas: – Vía IM / SC • Reacciones adversas: – Resistencia a la insulina (hiperinsulinismo) – Hipotiroidismo por elevación de somatostatina hipotalámica que inhibe la secreción endógena de TSH. 27 SOMATOCRININA (GHRH) • Hormona liberadora de la hormona del crecimiento. – Aplicación diagnóstica: demostrar la existencia de células somatotrofas con capacidad de respuesta. – Tratamiento enanismo con hipófisis intacta. 28