35 Aproximación al tratamiento nutricional de los errores innatos del metabolismo (I) M. Ruiz Pons, C. Santana Vega, R. Trujillo Armas, F. Sánchez-Valverde* Nutrición Infantil. Departamento de Pediatría. Hospital «Nuestra Señora de Candelaria». Santa Cruz de Tenerife. *Hospital «Virgen del Camino». Pamplona El tratamiento nutricional de los errores innatos del metabolismo constituye en la actualidad el pilar más importante en el manejo global de estas enfermedades. Las intervenciones dietéticas no sólo deben intentar asegurar un adecuado crecimiento y desarrollo del niño, sino que, al mismo tiempo, se debe programar un enfoque nutricional específico según el defecto metabólico del que se trate. En este artículo –primero de dos partes– se abordan los aspectos dietéticos y nutricionales del los trastornos más frecuentes que afectan al metabolismo de los hidratos de carbono y de las grasas (betaoxidación). Palabras clave: Errores innatos del metabolismo, tratamiento nutricional y dietético Summary The nutritional management of inborn errors of metabolism is the main method for treatment of these disorders. Not only is it necessary to ensure normal growth and development of the child, but it is also important to program a specific diet depending on the disorder being treated. In this paper (the first of two parts), our purpose is to review the dietary and nutritional aspects of the most frequent disorders affecting carbohydrate and fat (b-oxidation) metabolism. Key words: Inborn errors of metabolism, dietary and nutritional management (Acta Pediatr Esp 2001; 59: 424-435) Introducción El ser humano necesita un suministro continuo de energía química para poder mantener sus funciones vitales y realizar cualquier tipo de trabajo1. Esta energía química la obtiene de los alimentos, pero las células no extraen directamente esta energía de las moléculas de glucosa, grasas y proteínas, sino que primero se recoge y almacena en un compuesto rico en energía, el ATP (adenosintrifosfato). La energía potencial acumulada en este compuesto es utilizada luego en todas las formas de trabajo del hombre. Durante este proceso, en el que los principios inmediatos de los alimentos son ofrecidos a la célula, se produce una cadena de reacciones enzimáticas en las células denominada metabolismo intermediario. En los errores innatos del metabolismo (EIM) se produce una alteración genética en la estructura o función proteica de una enzima o coenzima que da lugar a un defecto de una reacción enzimática determinada. Esta anomalía va a provocar un aumento en la concentración del sustrato, una disminución de la formación del producto y una activación de vías metabólicas alternativas que pueden generar metabolitos tóxicos2 (figura 1). Por ello, cuando abordamos el tratamiento de estas enfermedades nuestras opciones son: – El exceso de sustrato o su derivación a metabolitos tóxicos nos obliga a limitar o suprimir un nutriente, dependiendo de si éste es imprescindible o no. – La disminución de la formación del producto supone en otras ocasiones que sea necesario administrar dicho producto en cantidad suficiente para mantener un buen estado de salud. – Cuando la alteración de la función de una reacción enzimática se debe al defecto de una coenzima, nuestra actitud terapéutica será la de proporcionársela. Dentro de las posibilidades terapéuticas actuales para los errores congénitos del metabolismo, y en espera de un posible enfoque etiológico (terapia génica), el tratamiento dietético constituye el pilar más importante en el manejo global de estos Nutrición infantil APROXIMACION AL TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LOS ERRORES INNATOS... Resumen 424 36 B A Enzima Cofactor Vía alternativa A’ Figura 1. En una reacción enzimática existe un sustrato A o componente químico que se transforma, un producto B o sustancia química que se forma, una enzima (proteína que cataliza la reacción enzimática) y/o un cofactor o coenzima (sustancia química de naturaleza variable –vitamina, mineral, péptido– que se une a la enzima y la activa). Cuando existe un defecto en la estructura proteica de la enzima o coenzima se produce un aumento del sustrato A, una disminución del producto B y una activación de vías metabólicas alternativas (A') Glucógeno Frutosa Galactosa Lactosa Sacarosa Almidón Glucosa Piruvato ACTA PEDIATRICA ESPAÑOLA, Vol. 59, N.o 8, 2001 Figura 2. Incorporación de los hidratos de carbono de la dieta a la vía glicolítica para su metabolización 425 trastornos. Mediante la actuación dietética se tiene que intentar no sólo asegurar un adecuado crecimiento y desarrollo del niño, sino que, al mismo tiempo, hay que programar una actuación nutricional específica según el defecto metabólico del que se trate: en ocasiones, la dieta específica constituye el sustituto de un tratamiento etiológico, ya que evita el consumo de sustancias con tendencia a la acumulación, o aporta otras que, al estar deficitarias, se convierten en semi o esenciales; en otras, debido a que algunos micronutrientes actúan como coenzimas, su incorporación a la dieta supone un tratamiento etiopatogénico (formas vitaminodependientes); hay casos en que va a ser la incorporación de un determinado nutriente a la dieta lo que va a provocar el inicio de la enfermedad, ya que su metabolismo es el que está comprometido; por último, en situaciones de ayuno prolongado o de inges- tión deficitaria por enfermedades intercurrentes se entra en un estado catabólico en el que se movilizan fuentes energéticas alternativas cuyas vías pueden estar afectadas por el defecto genético y acumularse metabolitos tóxicos3. En general, la dieta va a sufrir modificaciones cuantitativas, es decir, se alterará la proporción de los tres principios inmediatos que contribuyen a la ración energética diaria; modificaciones cualitativas, al restringir ciertos nutrientes específicos que el individuo no puede metabolizar; o bien, se suplementará mediante coenzimas específicas (vitaminas del grupo B, vitamina C, coenzima Q...) u otras sustancias cuyo aporte puede resultar beneficioso, pues, aunque su síntesis primaria no se encuentre específicamente afectada, es necesario aportar debido a su alto consumo por utilización acelerada. Además, en muchas de estas enfermedades va a ser fundamental cuantificar la ingestión de proteínas y/o aminoácidos. A continuación, se desarrollan los trastornos del metabolismo cuya base de tratamiento es la manipulación de la dieta. Enfermedades del metabolismo de los hidratos de carbono La glucosa es el único monosacárido que puede emplearse para la obtención de ATP en el metabolismo celular del ser humano, de manera que todos los tejidos corporales pueden utilizar glucosa para la producción de energía a través de la glicólisis y ciclo de Krebs. Raras veces la glucosa pura es la fuente de hidratos de carbono de la dieta habitual. Son la fructosa, la galactosa, la lactosa, la sacarosa y el almidón, los cuales se tienen que incorporar a la vía glicolítica 37 D-GALACTOSA Galactitiol Galactonato GALK GALACTOSA 1-P UDP-glucosa UDP-galactosa 4-epimerasa GALT UDP-galactosa GLUCOSA 1-P en el hígado para poder ser metabolizados (figura 2). Si el defecto genético afecta a uno de estos procesos de conversión, se acumulan productos intermediarios, algunos de los cuales pueden ser tóxicos para el organismo. Además, la incapacidad de convertir otras fuentes de hidratos de carbono en glucosa implica la pérdida de una posible fuente de energía para el cuerpo, hecho relevante y grave cuando es el hidrato de carbono endógeno (glucógeno) el que no puede liberar glucosa4. Metabolismo de la galactosa La galactosemia es un término que engloba tres errores congénitos del metabolismo en los que falla la vía de transformación de la galactosa en glucosa, dando lugar a un aumento de la galactosa-1-fosfato y otros metabolitos tóxicos como el galactitiol, que son los responsables de los efectos tóxicos (figura 3). El tratamiento que se preconiza en estos trastornos es la supresión total de la lactosa en la dieta para toda la vida y sin relajación: la leche de mamíferos y derivados lácteos son la principal fuente de lactosa, pero también tenemos que considerar la presente en medicaciones, productos manufacturados y una gran variedad de productos comerciales5. En el recién nacido, el tratamiento correcto es una fórmula exenta por completo de lactosa, siendo la ideal una de soja. Las fórmulas con hidrolizados de proteínas vacunas pueden seguir conteniendo lactosa en las fracciones de caseína y seroalbúmina. Con la introducción de la alimentación complementaria empiezan los problemas para conseguir una dieta libre de galactosa, debido a las dificultades existentes para conocer el contenido real de galactosa libre o ligada de los alimentos y al desconocimiento acerca de la capacidad de utilización por parte del organismo de la galactosa ligada en enlaces α o β. La galactosa ligada mediante enlaces α está presente en vísceras animales (cerebro, riñón, hígado, páncreas o bazo), en polisacáridos de origen vegetal como rafinosa, estaquiosa y verbascosa, muy abundantes en algunos cereales y leguminosas, y en algunas moléculas complejas como los galactopinitoles, presentes en las legumbres secas. Ligada mediante enlaces β, se encuentra formando parte de complejas moléculas (arabinogalactanos I y II, galactanos, galactolípidos, etc.), constituyentes esenciales de las paredes celulares de muchas frutas y legumbres. De cualquier manera y desde un punto de vista práctico, estos alimentos no lácteos son en todos los casos una fuente insignificante de galactosa en comparación con la producción endógena de ésta, por lo que en este momento no existe evidencia científica que apoye su exclusión. Es bastante bien conocida la presencia de lactosa en los fármacos, ya que el etiquetado suele ser detallado en ese sentido, y en todo caso es relativamente fácil obtener la información del laboratorio productor en caso de APROXIMACION AL TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LOS ERRORES INNATOS... Figura 3. La galactosa es metabolizada principalmente en el hígado. Inicialmente es fosforilada mediante la galactocinasa (GALK) a galactosa-1-fosfato (galactosa 1-P), la cual interacciona con una molécula de UDP-glucosa mediante la galactosa-1-fosfato-uridiltransferasa (GALT), liberándose glucosa-1-fosfato (glucosa 1-P) y produciéndose UDP-galactosa, que por acción de la UDP-galactosa 4epimerasa (epimerasa) es convertida en UDP-glucosa, que, interaccionando con otra molécula de galactosa 1-P, cierra el ciclo metabólico 426 ACTA PEDIATRICA ESPAÑOLA, Vol. 59, N.o 8, 2001 38 427 duda. También se conoce que algunos productos como el lactobionato de calcio son fuente de galactosa en el intestino, y no pueden usarse como suplemento de calcio en la dieta de los pacientes. Es prácticamente imposible, por el contrario, conocer la cantidad de galactosa libre o ligada de la mayoría de los productos comestibles manufacturados de un modo artesanal, y debe desconfiarse de cualquier receta no preparada en casa. Los manufacturados de un modo industrial tampoco son fiables, debido a que las normas legales que regulan el etiquetado permiten que puedan pasar desapercibidas cantidades indeterminadas de galactosa, especialmente en forma de saborizantes o edulcorantes artificiales (tabla 1). Se ha comprobado que, por encima de los 3 años de edad, una dieta para niños galactosémicos que no sea expresamente suplementada no asegura la ingestión de los aportes adecuados de calcio; y por ello, a partir de esa edad, es preciso utilizar un suplemento de Ca++ por vía oral. La dosis depende de la ingestión dietética en cada caso, y a ser posible, se usará carbonato cálcico (Caosina®: 1 g proporciona 400 mg de calcio elemental) o pidolato cálcico (Ibercal®: 250 mL proporcionan 25 mg de Ca++) por su menor efecto quelante. En el déficit de GALK debe procederse a la eliminación de la leche de la dieta; pero parecen tolerarse otras fuentes menores de galactosa como derivados de la leche, legumbres, etc. De cualquier manera, y dado el peligro de producción de cataratas, la dieta sin leche debe mantenerse de por vida. En el déficit de epimerasa, las formas «periféricas» no precisan tratamiento, pero deben ser controladas de forma cuidadosa. Las formas graves deben tratarse de por vida con dieta restrictiva en galactosa; pero, puesto que estos pacientes son galactosadependientes para sintetizar UDP-galactosa, es difícil conseguir el equilibrio adecuado entre aporte y necesidades. Metabolismo de la fructosa Se conocen dos defectos genéticos del metabolismo de la fructosa: la fructosuria esencial o benigna por déficit de fructocinasa y la intolerancia hereditaria a la fructosa por déficit de aldolasa B (figura 4). En el primer caso se trata de un trastorno asintomático y benigno que no requiere ningún tratamiento, mientras que en la intolerancia hereditaria a la fructosa es necesario eliminar de la dieta todas las fuentes de sacarosa, fructosa y sorbitol; la dieta debe ser estricta y mantenerse durante toda la vida sin relajación, pues incluso pequeñas cantidades de fructosa pueden llegar a ser dañinas y dar lugar a dolor abdominal y vómitos, e incluso retraso del crecimiento6. La ingestión diaria de todas las fuentes debe ser de 1-2 g de fructosa al día7. La fructosa de la dieta deriva de la fructosa libre, sacarosa y sorbitol. Se encuentra en estado natural en la miel (20-40%), frutas, zumos de frutas (20-40%), verduras (1-2%) y otros alimentos vegetales. El contenido en fructosa/sacarosa de la fruta y verdura varía según las condiciones de crecimiento de la planta. El almacenamiento después de la recogida también afecta el contenido de azúcar; así, por ejemplo, las patatas nuevas tienen un mayor contenido en fructosa que las viejas (0,6 g/100 g frente a 0,25 g/100 g). La fructosa se emplea con frecuencia como agente edulcorante en alimentos y medicaciones. Los jarabes de maíz ricos en fructosa son cada vez más utilizados por la industria alimentaria como agentes edulcorantes. La fructosa cristalina se recomienda como un edulcorante alternativo a la sacarosa puesto que es más dulce que el azúcar de mesa y, por ello, menos calórica. Muchos productos para diabéticos se endulzan con fructosa o sorbitol. La sacarosa se encuentra en la dieta como azúcar (azúcar blanco, moreno, de caña, de remolacha, glasé), jarabes (incluyendo los que se utilizan en medicinas), caramelos, postres, refrescos y como ingrediente natural en la fruta (1-12%), zumos de frutas y en muchas verduras y plantas (1-6%); incluso algunas pastas de dientes contienen sacarosa8. El azúcar es un ingrediente mayoritario en bizcochos, galletas, postres y refrescos, pero además existen muchos otros alimentos comerciales como carnes enlatadas, salsas, sopas, galletas de aperitivo, alimentos para niños y cereales de desayuno que también contienen azúcar, pero que son fuentes mucho menos evidentes. En realidad, hay muy pocos alimentos manufacturados que puedan incluirse en la dieta. Los saborizantes pueden constituir otra fuente potencial de trazas de fructosa y sacarosa, puesto que estos azúcares se utilizan a veces como vehículos de los primeros. El azúcar invertido se obtiene de la hidrólisis ácida de la sacarosa. El sorbitol constituye otra fuente de fructosa, y se encuentra en la fruta, verdura y como agente edulcorante en alimentos dietéticos. La rafinosa y la estaquiosa son hidratos de carbono complejos que contienen fructosa. Se encuentran en las legumbres y en pequeñas cantidades en granos, frutos secos, semillas y vegetales. Debido a la ausencia de alfagalactosidasa en el intestino humano no parece que se absorban cantidades apreciables de fructosa a partir de estos compuestos. Los polímeros de fructosa como la inulina están ampliamente distribuidos en varias plantas, como la alcachofa, pero tampoco son absorbidos y sufren una fermentación bacteriana en el colon. Sólo los vegetales que contienen predominantemente almidón así como las verduras de hoja verde se pueden incluir en la dieta. El cocinado provoca una pérdida de azúcares libres, y por ello las verduras cocinadas tie- Guía de alimentos para la galactosemia Alimentos de libre utilización – Leche y derivados Fórmulas de soja – Cereales Trigo, cebada, avena, centeno, maíz, avena, arroz. Todas las pastas manufacturadas sin leche: fideos, macarrones, espaguetis, tortitas, palomitas de maíz sin mantequilla, etc. – Repostería Cabello de ángel, gelatina Todos los manufacturados con productos sin leche – Huevos Todos – Grasas Bacon/Tocino Manteca de cerdo/Sebo Margarina sin leche Aceites vegetales – Verduras Alcachofa, espárrago, calabacín, remolacha, coliflor, apio, cardo, col rizada, lechuga, champiñón, perejil, rábano, berengena, zanahoria, cebolla, brócoli, repollo, pepino, nabo, patata, espinaca, judía verde – Azucares/edulcorantes Azucar de caña Jarabe de maíz Miel Mermeladas de frutas permitidas Jarabe de arce Sacarina – Carnes/pescados/aves Buey, pollo, ternera, cordero, cerdo, jamón, pescado, marisco – Legumbres/semillas Cacahuetes, nueces. Olivas Alimentos para usar bajo control de Gal-1-P* Alimentos no recomendados** Fórmulas de soja con harina de soja Leche y derivados (flanes, cremas, yogures, quesos, etc.) Bebidas con leche Harina de soja Todos los manufacturados con leche Todos los manufacturados con elementos prohibidos Recetas con leche Mantequilla, nata, margarina con leche, productos con caseinato, mantequilla de cacahuete con leche Calabaza, col de Bruselas, pimientos, puerro, tomate Guisantes Mermeladas de frutas a controlar Cacao Levadura Jarabe y melaza de manzana Edulcorantes con lactosa Mermeladas de frutas prohibidas Caramelos toffe Conservas y cocinados con leche. Vigilar embutidos, jamón York, etc. Vísceras: sesos, riñones, hígado, páncreas, bazo Pipas de girasol – Frutas/zumos Todos los zumos sin lactosa, Ciruela, sandía, kiwi o de frutas no prohibidas. Albaricoque, aguacate, cereza, melón, mosto, limón, pavía, naranja, manzana, mango, plátano, pera, melocotón, fresa, pomelo, uva Garbanzos, lentejas, alubias, guisantes Avellanas Todas las conservas con lactosa Dátiles, higos secos, ciruelas pasas, papaya, caqui, pasas *La galactosa 1-P (Gal-1-P) se utiliza como parámetro bioquímico para el control dietético (VN 4 mg/dL). **No existe acuerdo unánime acerca del empleo de las legumbres. Probablemente, la mayoría de los pacientes pueden tolerar cantidades moderadas de estos alimentos, pero es mejor no abusar en la dieta diaria. APROXIMACION AL TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LOS ERRORES INNATOS... Tabla 1 39 428 Tabla 2 40 Guía de alimentos para la intolerancia hereditaria a la fructosa Alimentos Permitidos No recomendados Leche y derivados • • • • • • • • • • • • • • Ternera, pollo, cordero, cerdo, conejo, pavo, caballo • Vísceras • Pescados y mariscos • Jamón serrano, bacon, panceta • Huevos Frutas • • • • • • • Pan y cereales Grasas y aceites Azúcares y edulcorantes ACTA PEDIATRICA ESPAÑOLA, Vol. 59, N.o 8, 2001 • • Carnes y pescados Verduras y legumbres (cocidas, desechar agua de cocción) 429 Leche entera, semi y desnatada Leche evaporada no azucarada Leche en polvo Leches fermentadas sin azúcar añadido Mantequilla, margarina Yogur natural Quesos, requesón Disolventes instantáneos para café, té Bebidas Otros Todos Aguacate Jugo de lima Limón o jugo de limón Grupo 1(<0,5 g fructosa/100 g): brócoli, apio, alcachofas, champiñones, patata vieja, espinacas, berros, acelgas, escarola, endibias, lentejas, mangetout • Grupo 2 (0,5-1 g fructosa/100 g): espárragos, col, coliflor, calabacín, bubango, pepino, puerro, patata nueva, calabaza, rábanos, nabos, judías blancas, rojas, negras, garbanzos • Arroz, trigo, centeno, avena, tapioca, sémola (variedades no integrales) • Harina de maíz, trigo, arroz • Pasta (blanca preferiblemente): espaguetis, macarrones, fideos • Pan blanco no azucarado • Crackers de crema, crackers Matzo, galletas de agua, Ryvita • Aceites vegetales • Manteca, sebo • Glucosa, polímeros de glucosa, jarabes de glucosa, tabletas de glucosa, dextrosa • Lactosa • Almidón, maltosa, maltodextrinas, extracto de malta • Sacarina, aspartamo, ciclamato • Té, café, cacao • Glucozade (no los de sabores de frutas), agua de soda, agua mineral • Refrescos edulcorados sólo con sacarina o aspartamo (sin azúcar o saborizantes de frutas) • Hierbas y especias • Vinagre, Bovril • Sal, pimienta • Semillas de sésamo • Semillas de girasol y calabaza (máximo 10 g/día) Leche condensada Batidos de leche Helados Yogures de fruta, vainilla y saborizados Leche de soja líquida Fórmulas infantiles: Portagen, Isomil, Soylac, Alimentum Algunos quesos de untar o quesos con ingredientes añadidos (por ej.: frutos secos) Carnes procesadas con azúcar, fructosa o miel añadida: pastas de carne, salchichas de frankfurt, embutidos crudos curados (salami, morcillas), pastas de hígado, foie gras, jamón cocido Ninguno El resto de las frutas y productos de frutas • Remolacha, coles de Bruselas, zanahoria, cebolla, cebolleta, batata, tomate, maíz dulce, chirivía, judías verdes, verduras en lata con azúcar añadido, mayonesa o aderezos de ensalada • Guisantes, soja, judías con tomate • Salvado, germen de trigo • Todos los panes, cereales y galletas que contengan azúcar, germen de trigo o salvado (variedades integrales) • Bizcochos, postres, bollería • Pasta con salsa de tomate • Harina de soja • Aderezos de ensalada comerciales • Mayonesa • Azúcar (de caña, remolacha): blanca, morena, glasé • Azúcar de fruta • Fructosa, levulosa, sorbitol • Licasina, isomalta, jarabe de glucosa hidrogenado • Miel, mermelada, gelatina, salsas para postres • Jarabe de caramelo, jarabe de arce, jarabe de maíz, melazas • Caramelos, chocolates, toffes, chicles, pastillas de goma • Tés instantáneos • Chocolate para beber, bebidas de leche malteadas • Jugos de frutas y/o verduras • Refrescos • Bebidas para diabéticos que contengan sorbitol o fructosa • Saborizante de vainilla • Ketchup, salsas comerciales, sopas de sobre • El resto de los frutos secos (avellanas, almendras, castañas, cacahuetes...), mantequillas de cacahuete 41 Glucógeno Fructosa 6-P (3) Fructosa 1-6 bifosfato (1) Fructosa Fructosa 1-P (2) (2) DHA-P Sorbitol GAH3-P Piruvato Ciclo de Krebs Figura 4. Metabolismo de la fructosa en el hígado. DHA: dihidroxiacetona; GAH: gliceraldehído; P: fosfato; (1) fructocinasa, (2) aldolasa B, (3) fructosa 1-6 bifosfatasa nen un menor contenido en fructosa y son más recomendadas que las crudas9-11. Las fuentes de hidratos de carbono alternativas en la dieta de estos pacientes son la glucosa, la lactosa de la leche y derivados lácteos, así como almidones permitidos. La glucosa se puede utilizar como un edulcorante alternativo al azúcar y puede constituir también una fuente de energía útil. Es necesario suplementar con un complejo vitamínico que contenga vitamina C, pues todas las fuentes de esta vitamina están excluidas. Asimismo, es recomendable que incluya ácido fólico pues parece que aumenta la actividad de las enzimas glicolíticas, incluyendo la fructosa 1-fosfato aldolasa. Tanto la sacarosa como la fructosa y el sorbitol se usan frecuentemente como excipientes y en el recubrimiento de tabletas, así como componentes de los jarabes y suspensiones para conseguir formas agradables al paladar de los lactantes y niños; por ello, es necesario revisar los contenidos de todas las medi- caciones y preguntar al farmacéutico sobre su composición detallada. No existe acuerdo unánime sobre la composición de una dieta óptima (tabla 2), concretamente respecto a los alimentos permitidos, la de cantidad de fructosa ingerida que se considera segura y la liberalización de la dieta en el niño mayor y adolescente. Algunos autores proponen que, a partir de la adolescencia, cuando ha finalizado el crecimiento, se pueda dar un mayor número de verduras; sin embargo, intentar ampliar la cantidad de alimentos tiene que realizarse bajo vigilancia y controlando los síntomas clínicos. No obstante, la aversión de estos pacientes a los alimentos que les son dañinos impide en general que se amplíe la gama de productos a consumir. En situaciones de ayuno, la mayor fuente de glucosa procede del glucógeno hepático. A medida que aumenta el periodo de ayuno, las reservas de glucógeno se agotan, y la glucosa se sintetiza a través de la gluco- APROXIMACION AL TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LOS ERRORES INNATOS... Lactato 430 Tabla 3 42 Objetivos del tratamiento dietético de la glucogenosis tipo I. Parámetros bioquímicos Parámetro Sangre Valor Glucemia Lactato Ácido úrico Lactato (orina de 12 horas) Cociente lactato/creatinina Orina 3,9 mm/L (70 mg/dL) 2-5 mm/L (18-45 mg/dL) <0,4 mmol/L (7 mg/dL) 0,2-0,6 mm/L 0,06-0,12 Los requerimientos de glucosa de cada paciente deben ser calculados individualmente. Se aconseja medir glucemia-lactato durante 24 horas en sangre (antes de cada toma-comida). La medición de lactato en orina o el índice lactato/creatinina nos da una información más fiable de la producción de lactato. ta tipo almidón (70% del aporte calórico), restricción de grasas (15-20%) y un aporte proteico de un 10%. Se limitará la ingestión de fructosa, sacarosa y sorbitol sobre todo en el niño pequeño y ante cualquier paciente en situación de estrés metabólico. Glucógeno VI, IX IV UDPG III G 1-P Glucosa G 6-P I Lactato Piruvato Alanina ACTA PEDIATRICA ESPAÑOLA, Vol. 59, N.o 8, 2001 Figura 5. Tipos de glucogenosis con vías glucogenolíticas, glicolíticas y gluconeogénicas abreviadas. I = deficiencia de glucosa-6-fosfatasa; III = deficiencia de la enzima desramificante; IV = deficiencia de la enzima ramificante; VI = deficiencia del complejo de la fosforilasa hepática; IX = deficiencia de la fosforilasa betacinasa; G 6-P: glucosa-6-fosfato; G 1-P: glucosa1-fosfato 431 neogénesis, vía que utiliza sustratos diferentes a los hidratos de carbono, es decir, aminoácidos (alanina), lactato, piruvato y glicerol para obtener glucosa. En la deficiencia de fructosa 1-6 bifosfatasa (figura 4) se produce un bloqueo en la gluconeogénesis a partir de todos los sustratos, incluido la fructosa, y los pacientes padecen durante el ayuno hipoglucemia y una marcada acidosis láctica acompañada de cetosis. En estos casos, existe una dependencia exclusiva de la ingestión de glucosa (y galactosa) y de la degradación del glucógeno hepático para poder mantener unos niveles de normoglucemia en sangre12. Por ello, los objetivos del manejo dietético de esta deficiencia son: prevenir la hipoglucemia, reducir la necesidad de la gluconeogénesis y proveer de buenas reservas de glucógeno. Para ello, hay que evitar los ayunos prolongados y tomar comidas frecuentes ricas en hidratos de carbono de absorción len- Glucogenosis El músculo y el hígado son los tejidos donde se almacena la mayoría del glucógeno del organismo. En el músculo, como en otros tejidos, el glucógeno se emplea como combustible glucolítico para la propia célula. En el hígado, en cambio, la glucosa producida en la glucogenólisis y liberada al líquido extracelular ayuda a mantener la glucemia, principalmente durante el ayuno temprano, para ser utilizada por todos los tejidos. Las glucogenosis susceptibles de tratamiento dietético constituyen un grupo de enfermedades caracterizadas por un aumento del glucógeno intracelular (en hepatocitos y fibra muscular fundamentalmente), debido a deficiencias enzimáticas en su degradación a lo largo de la vía glucogenolítica o glicolítica, que van a impedir la liberación de glucosa a sangre. Nos vamos a referir (figura 5) a la glucogenosis tipo I (deficiencia de glucosa-6fosfatasa); glucogenosis tipo III (deficiencia de la amilo-1-6-glicosidasa o enzima ramificante; glucogenosis tipo VI (deficiencia de fosforilasa hepática), y glucogenosis tipo IX (deficiencia de fosforilasa cinasa). El tratamiento fundamental en este grupo de enfermedades es mantener unos niveles óptimos de glucemia y, sobre todo, prevenir la hipoglucemia (tabla 3), responsable de las manifestaciones clínicas y bioquímicas en estos trastornos y de sus complicaciones. Para ello, es necesario disponer de una fuente exógena constante de glucosa diurna y nocturna, lo que se consigue mediante la realización de comidas frecuentes (cada 2-4 horas) ricas en hidratos de carbono durante el día, junto a una infusión nocturna de glucosa a través de una sonda nasogástrica o preferiblemente gastrostomía, o bien, mediante la administración de almidón crudo de maíz, sobre todo en niños mayores13. 43 Plasma Citosol Ciclo de la carnitina Ácidos grasos de cadena larga Acil-CoA Acil-CoA Betaoxidación MCT Acetil-CoA Cuerpos cetónicos Ciclo ATC Figura 6. Oxidación de ácidos grasos. Los ácidos grasos de menos de 10 átomos de carbono entran libremente en la mitocondria a través de sus membranas, mientras que los ácidos grasos de cadena más larga necesitan un sistema de transporte denominado ciclo de la carnitina, que abarca 3 enzimas y la carnitina. Previamente han sido activados a ésteres de CoA por medio de una acil-CoA ligasa del citosol. MCT: ácidos grasos de cadena media; Ciclo ATC: ciclo de los ácidos tricarboxílicos o ciclo de Krebs Glucogenosis tipo I En lactantes son necesarios unos aportes de glucosa de 8-9 mg/kg/min (se deben monitorizar los niveles de glucemia para ajustar las necesidades de cada paciente)14. Durante el día se darán tomas cada 2-3 horas; por la noche, puede continuarse cada 2-3 horas sin descanso o bien alimentación nasogástrica. Algunos autores recomiendan utilizar una fórmula exenta de lactosa y sacarosa, ya que exacerban la hiperlactacidemia; pero otros autores no están de acuerdo. Si el aporte de hidratos de carbono de la fórmula no consigue mantener unos niveles adecuados de glucemia puede enriquecerse con polímeros de glucosa (Maxijul®, Pentamalt®, Polycose®) según los requerimientos del paciente. A partir de los 4 meses se iniciará la alimentación complementaria con los almidones precocinados (arroz y maíz) y aumentar gradualmente hasta un 6% de la concentración de la fórmula con el objeto de prolongar el vaciado gástrico. La diversificación de la dieta a lo largo del primer año seguirá la misma secuencia cronológica, en general, que un lactante normal. La frecuencia de alimentación puede disminuirse a intervalos de 3 horas durante el día y de 4 horas por la noche a los 6-12 meses de edad si el paciente lo tolera. Preescolares y niños mayores La cantidad de glucosa a administrar debe disminuirse gradualmente a 5-7 mg/kg/min durante el día y 5 mg/kg/min durante la noche, pues los requerimientos de glucosa por la noche son menores. Hay que ajustar bien las necesidades de glucosa ya que un exceso de su administración los hace vulnerables a la hipoglucemia. Por otro lado, una administración insuficiente puede desencadenar una hiperlactacidemia intensa y retraso del crecimiento. Un aumento en la concentración de lactato de hasta 5-6 mmol/L está permitido, ya que éste se utiliza como sustrato alternativo, especialmente por el cerebro, cuando las concentraciones de glucosa son bajas. • La dieta debe tener una distribución energética de un 60-70% de hidratos de carbono, un 10-15% de proteínas y el resto, un 20-30%, de grasas. Se recomienda el uso de comidas ricas en hidratos de carbono complejos de absorción lenta o semilenta como APROXIMACION AL TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LOS ERRORES INNATOS... Mitocondria 432 44 Acil-CoA 2,3 enoil-CoA 1 Acetil-coa 2 4 CoAS 3 3-Ketoacil-CoA 3-Hidroxiacil-CoA ACTA PEDIATRICA ESPAÑOLA, Vol. 59, N.o 8, 2001 Figura 7. El fin que tiene la betaoxidación es ir eliminando de forma secuencial fragmentos de 2 átomos de carbono en forma de acetil-CoA. Para ello, existen ciclos repetidos de 4 reacciones enzimáticas que van acortando la longitud del ácido graso de 2 en 2 y reentrar en el ciclo hasta su completa metabolización y convertirse todo en acetil-CoA. Cada enzima de la betaoxidación actúa preferentemente en un ácido graso de longitud determinada, por lo que la oxidación total de un ácido graso de cadena larga requiere varias enzimas específicas según la longitud de la cadena. 1: la familia de las acil-CoA deshidrogenasas de cadena muy larga (VLCAD), de cadena larga (LCAD), de cadena media (MCAD) y de cadena corta (SCAD) insertan un doble enlace y forman un enoil-CoA; 2: las enoilCoA hidratasas de cadena larga (LCEH) y cadena corta (SCEH) añaden agua al doble enlace para formar un 3-hidroxiacil-CoA; 3: las 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasas de cadena larga (LCHAD) y de cadena corta (SCHAD) oxidan este último compuesto y forman 3-ketoacil-CoA y 4: las 3-ketoacil-CoA tiolasas de cadena larga (LCKAT) y de cadena corta (SCKAT) rompen el enlace σ, β liberando acetilCoA y una unidad acil-CoA con dos carbonos menos, que puede reentrar la espiral 433 el arroz, la avena, las pastas, legumbres, etc., y limitar la sacarosa, fructosa y lactosa (consumo de leche que no exceda el medio litro al día). Puesto que la dieta limita las fuentes de calcio, ácido ascórbico y otros micronutrientes, es necesario emplear suplementos de vitaminas y minerales para alcanzar un adecuado crecimiento y desarrollo. • El almidón crudo (Maicena®) se introducirá con seguridad a partir de los 2 años, pues antes los niños no lo digieren bien. Su uso se basa en la gran cantidad de cadenas de glucosa ramificada que posee el almidón de maíz no cocinado, que se hidrolizan y liberan lentamente, de manera que permiten mantener cifras de normoglucemia durante 6-8 horas, lo que resulta más efectivo que una toma equivalente de glucosa cada 3 horas. Se puede utilizar como un suplemento a las tomas orales durante el día junto con una nutrición enteral nocturna, o se puede dar cada 4-6 horas a lo largo de las 24 horas sin nutrición nocturna siempre que consigamos mantener un buen control metabólico y de crecimiento. La dosis oscila entre 1,5-2,5 g/kg de Maicena®15, cada 4-6 horas durante o después de las comidas. Se prepara en una suspensión de agua fría con una relación peso/volumen de 1:2. También se puede utilizar leche (sin calentar), natillas o yogur, y no se debe mezclar con azúcares de absorción rápida (azúcar). El uso de otros almidones como el de arroz, tapioca, trigo, no conlleva tan buenos resultados, ni tampoco el gofio (harina integral obtenida a partir de cereales tostados). • La nutrición enteral nocturna se da normalmente durante 12 horas para mantener un crecimiento adecuado y prevenir la hipoglucemia nocturna. Una vez finalizada la infusión, el desayuno debe comenzar antes de los 15 minutos de haberla suspendido por la rápida caída de la glucemia que se produce. Se debe proporcionar aproximadamente un 30-35% de la ingestión energética total mediante fórmula o, en el niño mayor, una solución de polímeros de glucosa disueltos en agua para evitar una ingestión energética elevada. Adolescentes y adultos Requieren un ritmo de perfusión de glucosa menor durante la noche, de 3-4 mg/kg/min, que se puede conseguir con una comida rica en almidón a la hora de acostarse (Maicena® 1,5 g/kg), y que puede sustituir la alimentación nasogástrica una vez finalizado el crecimiento puberal. Algunos autores recomiendan restringir la grasa saturada y aumentar la polinsaturada para controlar la hiperlipidemia. Prevención de las complicaciones La gota y la formación de cálculos renales pueden prevenirse con la administración de alopurinol (10-15 mg/kg/día). El tratamiento se iniciará cuando existe una hiperuricemia persistente (>7 mg/dL o 400 µmol). Medidas adicionales consisten en la administración de bicarbonato sódico para disminuir la acidez urinaria y una ingestión abundante de agua. Los adenomas del hígado se producen fundamentalmente en pacientes que no se han tratado de forma adecuada. En algunos casos se ha referido una disminución del tamaño del adenoma después de un tratamiento dietético intenso. Glucogenosis III En este tipo de glucogenosis, aunque la glucogenólisis está reducida, la gluconeogénesis es normal o incluso está aumentada. No son necesarias las restricciones de lactosa ni sacarosa puesto que la galactosa y fructosa se pueden convertir normalmente en glucosa. El tratamiento dietético en estos pacientes es controvertido. Algunos autores proponen un tratamiento similar al de la glucogenosis tipo I, pero como la tendencia a la hipoglucemia es menos marcada, el tratamiento normalmente es menos demandante (tomas frecuentes durante el día ricas en hidratos de carbono de absorción lenta junto con una toma enteral nocturna o suplementos de almidón crudo de maíz). La composición de la dieta para el paciente joven debe componerse de un 50-55% de hidratos de carbono, un 25% de proteínas y un 20-25% de grasas del aporte energético diario. No se debe restringir la cantidad de proteínas, ya que los aminoácidos sirven de sustrato para la gluconeogénesis. Se ha dicho que las proteínas desempeñan un papel importante para el tratamiento de la forma miopática de glucogenosis III. Otros autores16, en cambio, proponen una dieta baja en hidratos de carbono (45%) y con un alto contenido proteico (25%), que sería el sustrato gluconeogénico para tratar la hipoglucemia, impedir la acumulación de glucógeno en hígado y músculo, mejorar la síntesis proteica muscular y disminuir la hipertrigliceridemia. La dieta estaría compuesta de tomas frecuentes ricas en proteínas y bajas en hidratos de carbono durante el día, y en los casos severos, una nutrición enteral nocturna también rica en proteínas. Glucogenosis IV El único tratamiento efectivo es el trasplante hepático, pero durante la espera es necesario tratar la hipoglucemia con nutrición enteral continua y almidón de maíz, como en el tipo I. Glucogenosis VI y IX Las características clínicas son similares a los tipos I y III, pero tienen unas anormalidades metabólicas ligeras. La hipoglucemia es generalmente leve y no requiere ningún tratamiento excepto la prevención de periodos de ayuno prolongados y tomas nocturnas adicionales en los episodios infecciosos. Trastornos de la betaoxidación Durante los periodos de ayuno prolongado o en situaciones de gran demanda energética (ejercicio intenso, infecciones), la oxidación de los ácidos grasos va a constituir el principal combustible metabólico ya que: son una fuente directa de energía tanto para el mús- culo esquelético como cardiaco; en el hígado van a dar lugar a la producción de cuerpos cetónicos, que son una fuente energética auxiliar para casi todos los tejidos, incluyendo el cerebro; y por último, van a proporcionar la energía suficiente para la gluconeogénesis y la ureagénesis hepática necesarias para mantener una adecuada homeostasis durante el ayuno17 (figura 6). Recordemos que la obtención de energía procedente de la betaoxidación se consigue de la fragmentación sucesiva de la molécula de ácido graso en pequeñas moléculas de dos carbonos, que, al ser activadas por el CoA, forman acetilCoA, que entra en el ciclo de Krebs para continuar su metabolización18 (figura 7). Cuando se interrumpe la betaoxidación, se bloquea la obtención de energía durante los episodios de ayuno prolongado con una descompensación metabólica que se caracteriza por hipoglucemia hipocetósica (fallo en la gluconeogénesis y formación de cuerpos cetónicos), hiperamoniemia (fallo en la ureagénesis), junto con una disfunción de tejidos dependientes del metabolismo lipídico que explica la cardiomiopatía y la miopatía que acompañan con mucha frecuencia estos trastornos, debido seguramente a la toxicidad potencial de los metabolitos acumulados. Por ello, el tratamiento de estas alteraciones se basa en minimizar la dependencia de esta vía metabólica. Esto se consigue evitando el ayuno y controlando la lipólisis mediante una dieta rica en hidratos de carbono de absorción lenta. Las características de la dieta serían19: • Comidas frecuentes que contengan almidón y/o hidratos de carbono de absorción lenta para conseguir una liberación lenta de glucosa y mantener niveles de normoglucemia. En el lactante menor de 6 meses es necesario suministrar tomas nocturnas evitando ayunos superiores a 4 horas que se irán incrementando gradualmente según tolerancia individual y bajo monitorización de los niveles de glucemia (aproximadamente 6 horas entre 6-24 meses, 8 horas para niños entre 2-6 años, y menos de 12 horas para los mayores de 6). Puesto que la oxidación de los ácidos grasos aumenta a medida que se prolonga el periodo de ayuno, es esencial tomar algo a medianoche y no omitir el desayuno. El aporte energético se distribuirá con una proporción de hidratos de carbono de entre 60-65%, grasas entre 30-35% y proteínas entre 10-20%. • A partir de los 8-10 meses de edad (2 años para otros autores) se puede introducir el almidón de maíz crudo (Maicena®) en dosis de 1-2 g/kg/día. • Las situaciones de estrés con mala tolerancia oral y riesgo de hipoglucemia como infecciones, fiebre, o durante periodos de ejercicio físico prolongado es necesario tratarlas con un régimen de emergencia20 caracterizado por bebidas frecuentes durante el día y la noche ricas en azúcar o polímeros APROXIMACION AL TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LOS ERRORES INNATOS... 45 434 ACTA PEDIATRICA ESPAÑOLA, Vol. 59, N.o 8, 2001 46 435 de glucosa (Pentamalt®, Maxijul®, Polycose®) en concentraciones altas, según la edad. • En los trastornos de los ácidos grasos de cadena media (MCAD) hay que evitar alimentos ricos en ácidos grasos de cadena media (MCT) como el coco, y sobre todo el aceite de coco, así como ciertas fórmulas infantiles ricas en MCT. En cambio, en los trastornos de los ácidos grasos de cadena larga (LCHAD), al limitar el aporte de ácidos grasos de cadena larga a un 40-60%21 del aporte total de grasas, es necesario incorporar aceite MCT en una proporción de un 4060% del aporte total de grasas (1-1,5 g/kg)22. El aceite MCT se puede utilizar para cocinar en sustitución de los aceites o grasas ordinarias. Va a proporcionar energía extra y mejora la palatabilidad de la dieta. Siempre se debe introducir lentamente. Tiene un punto de humeo bajo comparado con otros aceites, por lo cual hay que tener cuidado de que no se queme; si se sobrecalienta adquiere un sabor amargo y un olor desagradable. • Los pacientes con déficit de LCHAD tienen riesgo de deficiencia de ácidos grasos esenciales (EFA) y es necesario monitorizar sus niveles, así como mantener una relación linoleico/linolénico adecuada (5/1-10/1). Pese a proporcionar un 1-2% del aporte total de grasa en forma de EFA, los niveles de ácido docosahexaenoico (DHA) pueden estar bajos, por lo que es necesario suplementar en algunos casos. • Suplementación oral con L-carnitina23: en la mayoría de los trastornos de la betaoxidación los niveles plasmáticos de carnitina libre están bajos debido a la acumulación de acilcarnitinas. En los pacientes con déficit de MCAD y SCAD, los niveles de carnitina total pueden estar muy bajos debido a las pérdidas urinarias. La administración de L-carnitina en dosis de 50-100 mg/kg/día es beneficiosa para compensar estas pérdidas urinarias. En los pacientes con deficiencia de LCHAD sólo debe administrarse si los niveles plasmáticos de carnitina están bajos, ya que podría ser dañina al aumentar los niveles de acilcarnitinas tóxicas de cadena larga. Bibliografía 1. Ruiz Pons M, Santana Vega C. Enfoque práctico para el diagnóstico de los errores congénitos del metabolismo. Acta Pediatr Esp 1998; 56: 39-52. 2. Martínez-Pardo M. Actualización en la nutrición de los errores innatos del metabolismo. Medicine 1995; 6: 3.613-3.622. 3. Sanjurjo P. Bases metabólicas y nutricionales para el manejo de los errores innatos del metabolismo en fase de sospecha clínica. Act Nutr 1994; 18: 17-23. 4. Chin-To Fong. Principios de los errores congénitos del metabolismo: un ejercicio. Pediatr Rev 1996; 17: 11-16. 5. Baldellou A, Baraibar R, Briones P, Ruiz M. Protocolo para el diagnóstico y el tratamiento de los errores congénitos del metabolismo de la galactosa. An Esp Pediatr 2000; 53 (supl): 1-9. 6. Mock D, Perman J, Thaler M. Chronic fructose intoxication after infancy in children with here- ditary fructose intolerance. A cause of growth retardation. N Engl J Med 1983; 309: 764-770. 7. Disorders of carbohydrate metabolism. En: Shaw V and Lawson M, eds. Clinical Paediatric Dietetics, 1.ª ed. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1994; 210-227. 8. Galactosaemia, fructosaemia and favism: dietary managment. En: Francis D, ed. Diets for sick children, 4.ª ed. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1987; 335-347. 9. Bell L, Sherwood WG. Current practices and improved recommendations for treating hereditary fructose intolerance. J Am Diet Assoc 1987; 87: 721-728. 10. Hack S. Hereditary fructose intolerance. En: Walberg Ekvall S, ed. Pediatric Nutrition in chronic diseases and development disorders, 1.ª ed. New York: Oxford University Press, 1993; 353-358. 11. Contenido de azúcares. En: Martín Peña G, ed. Tabla de composición de alimentos, 1.ª ed. Madrid: Nutricia 1997; 95-108. 12. Van den Berghe G. Disorders of gluconeogenesis. J Inherit Metab Dis 1996; 19: 470-477. 13. Benlloch T, Manzanares J, Díaz MC, Moreno JM. Protocolo para el diagnóstico y seguimiento de pacientes con glucogenosis de afectación hepática fundamentalmente. Presentado en el 4.º Congreso Nacional de Errores Congénitos del Metabolismo. Santa Cruz de Tenerife, Abril 2001. 14. Fernandes J, Leonard JV, Moses SW et al. Glycogen storage disease: recommendations for treatment. Eur J Pediatr 1988; 147: 226-228. 15. Wolfsdorf JI, Rudlin CR, Crigler JF. Physical growth and development of children with type I glycogen storage disease: nine years of management with cornstarch. Eur J Pediatr 1993; 152 (supl 1): 556-559. 16. Goldberg T, Slonim AE. Nutrition therapy for hepatic glycogen storage disease. J Am Diet Assoc 1993; 93: 1.423-1.430. 17. Ribes A, Baldellou A, Martínez G, et al. Protocolo para el diagnóstico y tratamiento de las deficiencias de la β-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos. An Esp Pediatr 1996; 89 (supl): 16-21. 18. Hale D, Bennett M. Fatty acid oxidation disorders: A new class of metabolic diseases. J Pediatr 1992; 121: 1-11. 19. Rani Singh. Dietary managment of fatty acid oxidation defects. VIII International Congress of Inborn Errors of MetabolismDietitians´Meeting. Cambridge, 2000. 20. Dixon M, Leonard J. Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism. Arch Dis Child 1992; 67: 1.387-1.391. 21. Tyni T and Pihko H. Long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency. Acta Paediatr 1999; 88: 237-245. 22. Gillingham M, Van Calcar S, Ney D et al. Dietary management of long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency(LCHADD). A case report and survey. J Inherit Metab Dis 1999; 22: 123-131. 23. Wanders RJ, Vreken P, Den Boer ME et al. Disorders of mitochondrial acyl-CoA β-oxidation. J Inherit Metab Dis 1999; 22: 442-487. M. Ruiz Pons Departamento de Pediatría Hospital «Nuestra Señora de Candelaria» Carretera del Rosario, s/n 38010 Santa Cruz de Tenerife