Tomografía por emisión de positrones -PET– Manejo clínico de pacientes con cáncer – Dr. Pedro M. Politi* Oncólogo clínico, Equipo de Oncología Personalizada, Buenos Aires. Profesor Adjunto, Segunda Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina • La Tomografía por Emisión de Positrones mejora en algunos tumores la estadificación, la selección de la terapéutica y su monitoreo y la estimación del pronóstico, siendo hoy aplicable en: - evaluación preoperatoria de pacientes con cáncer pulmonar o metástasis hepáticas únicas, - búsqueda de compromiso ganglionar oculto en pacientes con cáncer de la esfera ORL - identificación del tumor primario en pacientes con metástasis de primitivo oculto. Palabras Clave: Tomografía por emisión de positrones, PET, oncología. Introducción La técnica denominada tomografía por emisión de positrones (PET), mayormente utilizada en combinación con tomografía computada, es un estudio radioisotópico funcional que evalúa la captación y retención celular de un radiofármaco (en este caso 18F-deoxiglucosa (FDG) un derivado no metabolizable de la glucosa incorporado a los tejidos mediante el transportador GLUT-4), y genera imágenes en base a la emisión de fotones resultantes de reacciones “de aniquilación” de positrones. Los fotones son detectados en una cámara de centelleo especial, y la mayoría de los equipos disponibles permite superponer las imágenes del estudio radioisotópico con las de una tomografía computada del paciente, ya sea mediante equipos denominados “híbridos” (PET/TC) o vía importación de imágenes desde un equipo de TC separado. Las imágenes pueden ser presentadas en una gama de grises (en modo similar a como se observan en un centellograma), tanto en imágenes de cortes coronales como planares, o bien en un código de colores para facilitar el rápido reconocimiento de áreas hipermetabólicas. El cociente entre la cantidad de radiofármaco captado por unidad de volumen tisular respecto del valor de fondo en los tejidos normales adyacentes, se conoce como “valor de captación estandarizado” o SUV (la sigla en inglés por Standardized Uptake Value), y constituye un indicador numérico frecuentemente empleado en la evaluación del status metabólico de una imagen en estudio. Numerosos aspectos técnicos deben ser tenidos en cuenta para obtener un estudio preciso, confiable y de valor * Correo electrónico: cancerteam@gmail.com 6 diagnóstico. El lector interesado puede hallar importante información en los trabajos de revisión citados en la bibliografía.(1, 2) Entre los detalles importantes para la precisión del estudio se cuentan: • la necesidad de ayuno previo, • un ambiente climatizado • condiciones del paciente que minimicen el consumo de glucosa en tejidos normales y • el requerimiento de niveles de glucemia dentro del rango normal, para no reducir la captación celular del radiofármaco. El uso del estudio PET/TC (tomografía computada) en la práctica clínica enfrenta variados obstáculos: • se trata de un estudio radiactivo, con las implicancias de seguridad radiológica que corresponden; • tiene elevado costo (entre 2.000 y 2.500 dólares para un estudio de cuerpo entero), • requiere un equipamiento costoso y sofisticado y • utiliza radioisótopos de corta vida media. El conjunto de estos elementos restringe la disponibilidad del estudio a unos pocos centros; en el Uruguay, el CUDIM (Centro Uruguayo de Imagenología Molecular) en Montevideo; en la Argentina, la Fundación Escuela de Medicina Nuclear en Mendoza y diversas instituciones en Buenos Aires y en La Plata; en Chile, el Hospital Militar y la Pontificia Universidad Católica en Santiago. Aplicaciones clínicas del PET La tecnología PET viene siendo empleada en investigación clínica desde los años 80, y desde la segunda mitad de la década del 90 se han establecido una serie de indicaciones formales, siendo financiada la técnica por Mayo 2011 • en Medicina Tomografía por emisión de positrones - PET sistemas como Medicare/Medicaid en EEUU y el sistema nacional de salud canadiense, entre otros. Los usos reconocidos del PET en Oncología impactan sobre la evaluación de la extensión de la enfermedad (estadificación), la selección terapéutica, el monitoreo de la terapia y la estimación del pronóstico: 1. PET como método de detección de enfermedad maligna oculta -no identificable o no bien caracterizada por otras tecnologías de diagnóstico por imágenes: • en la búsqueda de tumor primario oculto, en paciente con enfermedad metastásica de tumor primitivo desconocido, • en la evaluación preliminar no invasiva de la naturaleza benigna o maligna de una lesión sólida parenquimatosa(3) (por ejemplo, nódulo solitario pulmonar, lesión hepática). 2. PET como herramienta no invasiva de estadificación: • para detectar compromiso ganglionar (por ejemplo, en la evaluación preoperatoria de pacientes con cáncer de pulmón no-microcítico, o con cáncer escamoso de la región del cuello), o • para detectar enfermedad metastásica (hepática, pulmonar, ósea, etc.), • la potencialidad en particular de completar la estadificación con un solo estudio (PET/TC de cuerpo entero - al que se le adiciona una Resonancia Magnética Nuclear (RMN) cerebral según el nivel de sospecha clínica y el plan terapéutico, por ejemplo en cáncer de pulmón en evaluación preoperatoria, o ante enfermedad neoplásica avanzada). • El PET/TC provee rápida y adecuada estadificación en pacientes con cáncer pulmonar considerados clínicamente operables, y resulta superior a la rutina convencional de estudios por imágenes. Hay estudios en curso en pacientes con cáncer mamario,(3, 4) esofágico, tiroideo, melanoma, linfoma,(6) cáncer cervical, endometrial, cánceres urológicos(7) y otros. 3. PET como elemento de monitoreo y evaluación de la respuesta a la terapia.(8) • Algunos estudios señalan que una reducción del SUV luego de solamente un ciclo de quimioterapia resulta un buen indicador de la probabilidad de respuesta y de supervivencia libre de progresión - en diversas neoplasias sólidas: cáncer de esófago,(9) pulmón, sarcomas, etc. • Son numerosos los ensayos clínicos con nuevas drogas y agentes biológicos antitumorales (particularmente, fármacos anti-angiogénicos) en los que se emplea el PET como herramienta de evaluación precoz de la respuesta terapéutica.(10) Como es de imaginar, hay importantes aspectos técnicos a considerar, de modo de asegurar una adecuada comparación pre- versus post-tratamiento.(11) 4. PET como indicador predictivo de beneficio clínico con quimioterapia con altas dosis y soporte de células precursoras hemopoyéticas (“stem cells”) en linfoma(12) Mayo 2011 • en Medicina y mieloma. En estos casos, el valor predictivo depende de la detección de baja “carga tumoral” pretratamiento con altas dosis. 5. PET para delinear el volumen tumoral a tratar con radioterapia y evaluación de la respuesta.(13) Se han publicado recomendaciones sobre las indicaciones y aspectos técnicos de esta aplicación, que ofrece la posibilidad de limitar la exposición de tejido normal a la terapia radiante.(14, 15, 16, 17, 18, 19) Al momento actual, los usos más reconocidos del estudio PET en la práctica estándar incluyen: • la evaluación preoperatoria de pacientes con cáncer pulmonar no-microcítico o con enfermedad hepática metastásica (en especial, a partir de un tumor de colon o recto), • la búsqueda de compromiso ganglionar oculto en pacientes con cáncer de la región de la cabeza y cuello recientemente diagnosticado y • la búsqueda de un tumor primitivo oculto en pacientes con neoplasia maligna metastásica. Adicionalmente, se hallan en etapa experimental diversos radiofármacos basados en otros radioisótopos(20, 21) (11C, por ejemplo), especialmente diseñados para evaluar otras neoplasias con los actuales detectores PET (gliomas, tumores neuroendócrinos, cáncer prostático, etc.). Limitaciones de la técnica Como toda técnica, el estudio PET presenta limitaciones: a. si la glucemia es elevada, se restringe la captación del radiofármaco y el resultado puede ser no confiable, b. lesiones de diámetro inferior a los 10 mm, o bien neoplasias de mayor tamaño pero de baja tasa proliferativa y bajo consumo metabólico pueden no ser detectadas por el estudio PET, debido a que no captarían suficiente cantidad del radiofármaco, c. el hecho de ser un estudio radiactivo, como ya se apuntara arriba, impide su empleo en mujeres embarazadas (de todos modos, el recurso a la TC también estaría vedado en este caso), d. cambios inflamatorios post-operatorios, infecciones agudas o crónicas (tuberculosis y abscesos,(22) por ejemplo), sarcoidosis (23) y otras lesiones pueden asociarse con una incrementada captación del radiofármaco y representar “falsos positivos”, tanto es así que este tipo de estudio está siendo considerado seriamente como una técnica diagnóstica adicional en tales situaciones clínicas. Cabe recordar que un resultado anormal (“positivo”, “hipermetabólico”) no es sinónimo de neoplasia maligna, y que requiere una biopsia para la confirmación diagnóstica. Rol del PET/TC en cáncer de pulmón El rol del estudio PET/TC en la evaluación preoperatoria en cáncer pulmonar no-microcítico clínicamente operable se ha establecido recientemente. 7 POLITI P Los primeros ensayos aleatorizados utilizaron PET-FDG como modalidad adicionada a una serie de estudios de estadificación (TC de tórax y abdomen, centellograma óseo, resonancia magnética de cerebro) en pacientes en estadíos tempranos de la enfermedad. Posteriormente, el advenimiento de la tecnología de fusión de imágenes PET/TC dio origen a una presión de mercado para su empleo, elevó los costos y motivó ensayos aleatorizados para examinar su uso. Un ensayo aleatorizado holandés mostró que la adición de PET (PET-FDG solo) a una secuencia predeterminada de estudios de estadificación redujo a la mitad la probabilidad de una toracotomía fútil en cáncer de pulmón operable.(24) Sin embargo, otro ensayo aleatorizado, realizado en Australia, no observó reducción en toracotomías con el agregado de PET a la estadificación preoperatoria, en 184 pacientes con cáncer pulmonar en estadíos I y II.(25) Un ensayo danés publicado hace aproximadamente un año utilizó, en cambio, imágenes de fusión obtenidas con PET/TC en la estadificación preoperatoria de pacientes clínicamente operables con cáncer pulmonar en estadíos precoces.(26) El ensayo mostró que el uso de PET/TC redujo significativamente las toracotomías (en 18%) y redujo asimismo las toracotomías fútiles en 45% (previamente definidas como las que resultaron en diagnóstico de enfermedad benigna, o enfermedad Tomografía por emisión de positrones - PET maligna pero avanzada o metastásica, o en toracotomía exploradora solamente, o en las que fueron seguidas de recidiva tumoral o muerte dentro de los 12 meses de la intervención quirúrgica). Sin embargo, no hubo diferencias en supervivencia global. Otro ensayo, realizado en la provincia de Ontario, Canadá, comparó aleatorizadamente 337 pacientes con cáncer pulmonar considerado resecable, asignándolos a PET/TC + imágenes de cerebro, o bien a TC de tórax, abdomen, centellograma óseo e imágenes de cerebro (mayormente, RMN cerebral). En este estudio, el uso de PET/TC: • Aumentó el estadío (upstage) correctamente: 13.8% vs. 6.8% • Incrementó el estadío incorrectamente: 4.8% vs. 0.6% • Sub-estadificó incorrectamente 14.9% vs. 29.6% • PET/TC identificó más pacientes con enfermedad extratorácica y mediastínica. • Duplicó el correcto. • Evitó cirugías innecesarias. No obstante estos resultados, no hubo modificación en supervivencia global a 3 años.(27) Debe destacarse que el estudio PET-FDG / TC no es perfecto. Las guías del American College of Chest Phy- TRESUL TEMODAL sicians (ACCP)(28) mencionan los siguientes resultados para lesiones N2 o N3: TC PET/TC Sensibilidad 51 % 74% Especificidad 85% 85% Por supuesto, el costo adicional incurrido, la exposición a radiaciones y la duplicación de estudios (habitualmente, el estudio PET/TC es solicitado luego de una TC de tórax) son consideraciones importantes. Lamentablemente, no contamos con un análisis de costo-efectividad del PET/ TC en la estadificación y toma de decisión en cáncer de pulmón en nuestro medio. La decisión de incorporar un estudio de alto costo como el PET/TC con imágenes de fusión no está al alcance de todos. La distribución de los equipos es geográficamente despareja en la Argentina; diversos terceros pagadores retacean el acceso al estudio, y no todos los pacientes pueden trasladarse hasta los centros que ofrecen el servicio. Rol del estudio PET-FDG en la detección de tumor primario oculto La búsqueda de un tumor primario oculto en un paciente con cáncer metastásico (“cáncer de primitivo desconocido”) es un importante desafío diagnóstico. Las estrategias más efectivas son una adecuada historia clínica, prolijo examen físico y un uso inteligente de las técnicas de inmuno marcación del material patológico, teniendo en cuenta el patrón metastásico que presenta el paciente. El estudio PET-FDG (generalmente, asociado a TC de cuerpo entero) se ha propuesto como un estudio comple- Bibliografía 1. Visioni A, Kim J. Positron emission tomography for benign and malignant disease. Surg Clin North Am. 2011;91(1):249-66. 2. Haubner R.PET radiopharmaceuticals in radiation treatment planning - synthesis and biological characteristics. Radiother Oncol. 2010;96(3):280-7. 3. Visioni A, Kim J. Positron emission tomography for benign and malignant disease. Surg Clin North Am. 2011; 91(1):249-66. 4. 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Un meta-análisis examinó 15 ensayos, en general con reducido número de pacientes, y calculó una sensibilidad promedio de 0.87 y una especificidad de 0.71 para el PET-FDG en este contexto. Hubo importante variabilidad entre los ensayos, reflejando la heterogeneidad de los pacientes y de las sistemáticas de búsqueda estándar pre-PET-FDG.(29) Otro meta-análisis comparó PET-FDG versus PET-FDG/ TC.(30) En 28 estudios, la sensibilidad y especificidad del PET-FDG fue de 0.78 y 0.79 respectivamente, detectando 28% de tumores primitivos no hallados por el abordaje convencional. Un hallazgo notable fue que el 20% de los falsos positivos del PET-FDG se hallaron en el área de la cabeza y cuello, dando una tasa de falsos positivos de 28% para el PET-FDG en esta región anatómica. Con PET-FDG/ TC, la sensibilidad y especificidad promedio fue de 0.81 y 0.83 respectivamente, hallándose 31% de tumores no detectados por la sistemática convencional. Este meta-análisis señala (en medio de una heterogeneidad metodológica de ensayos) que el área anatómica correspondiente a los tumores de cabeza y cuello plantea mayores dificultades a la hora de interpretar los resultados. El mismo tema fue examinado por otros autores:(31) en 11 ensayos con esta tecnología combinada, la tasa de detección de tumor primitivo oculto fue de 37%, con sensibilidad y especificidad promedio de 0.84 y 0.84. Mayo 2011 • en Medicina Mayo 2011 • en Medicina different subtypes of non-Hodgkin’s lymphoma. Eur J Haematol. 2011 ;86(1):32-7. 7. Rioja J, Rodríguez-Fraile M, Lima-Favaretto R, et al. Role of positron emission tomography in urological oncology. BJU Int. 2010;106(11):157893. 8. Quarles van Ufford HM, van Tinteren H, et al. Added value of baseline 18F-FDG uptake in serial 18F-FDG PET for evaluation of response of solid extracerebral tumors to systemic cytotoxic neoadjuvant treatment: a meta-analysis. 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Su utilidad clínica y su costo-efectividad son motivo de intensa investigación clínica. Por el momento, las aplicaciones más interesantes y más costo-efectivas parecen hallarse en la evaluación preoperatoria de pacientes con cáncer pulmonar no-microcítico (para reducir el número de toracotomías fútiles), y como complemento en la búsqueda de un tumor primitivo desconocido – una vez agotadas las opciones convencionales, en las que un adecuado nivel de diálogo interdisciplinario permite el mejor uso de las técnicas de inmuno marcación y de diagnóstico molecular, en base al patrón metastático y a la historia clínica. Una importante expectativa generada sobre el estudio PET-FDG es la potencial sustitución de diversos métodos de evaluación de la extensión de enfermedad por un único test. Todavía hay camino por recorrer en tal sentido. Sólo recientemente, un estudio retrospectivo sugiere que en pacientes con cáncer de mama, el PET-FDG podría hacer innecesario el centellograma óseo para descartar potencial compromiso metastático en el esqueleto.(32) El elevado costo del estudio PET-FDG requiere de parte de los médicos un ejercicio de responsabilidad y lucidez en su indicación para un paciente individual. Los terceros pagadores (prepagas, obras sociales, programas gubernamentales) vienen reaccionando en forma variada ante las diversas solicitudes de cobertura de estudios PET-FDG. En líneas generales, en la Argentina, la búsqueda de un tumor primitivo desconocido y la evaluación preoperatoria de pacientes con cáncer de pulmón suelen ser más frecuentemente aceptadas (con amplio margen de variabilidad). El patrón de localización geográfica de los equipos refleja una centralización en las grandes ciudades en Argentina, y más de los dos tercios de los equipos se halla en la ciudad de Buenos Aires. En ésta, el isótopo es generado por un reactor nuclear gubernamental, transformado en radiofármaco inyectable por una empresa privada, y administrado mayormente por instituciones privadas. En Mendoza hay desde hace más de 10 años un ciclotrón dedicado; el primero en el país para tal uso. Prioridades son prioridades: en un país que no dispone de un acelerador lineal en cada capital provincial, como mínimo, nos falta mucho para mejorar la accesibilidad a los procedimientos diagnósticos y terapéuticos necesarios para los pacientes oncológicos. Dada la velocidad con que se incorporan nuevos conocimientos, tecnologías y resultados de ensayos clínicos, es muy probable que la valoración de este tipo de estudios sufra cambios en el futuro próximo. Que la evidencia clínica y el buen criterio médico nos guíen. Bibliografía 16. De Ruysscher D, Faivre-Finn C, Nestle U, et al. 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