Tesis - Universidad de Colima

UNIVERSIDAD DE COLIMA
FACULTAD DE MEDICINA
CENTRO UNIVERSITARIO DE INVESTIGACIONES BIOMÉDICAS
“EFECTOS DE LA 3,4-METILENODIOXIMETANFETAMINA
(ÉXTASIS) Y LA COCAÍNA SOBRE LA ACTIVIDAD LOCOMOTORA
Y EL MÚSCULO ESQUELÉTICO”.
Tesis para obtener el grado de Maestro en Ciencias Fisiológicas
Presenta: HEBERT MONROY YARI
Asesor: Dr. Miguel Huerta Viera
Coasesor: Dra. Xochitl A. R. Trujillo Trujillo
Colima, Colima, 2007
ii
DEDICATORIA
A mis padres, Aurelia Yari y Dionicio Monroy, porque con su maravilloso ejemplo y su
infinito amor, me dieron las fuerzas necesarias para luchar cada día, para llegar más lejos y para
darle más valor a aquello que nos lleva a la verdadera felicidad.
Al amor de mi vida, Elida Pilar Lujerio Rodríguez, por ser el ángel que llegó a mi corazón
para quedarse, por permitirme soñar y tener fe en el futuro, por tu enorme sacrificio, por todo
ese amor que me das sin condiciones…te amo mucho Pilita.
AGRADECIMIENTOS
A mis asesores de tesis: Dr. Miguel Huerta Viera y Dra. Xochitl A. Trujillo Trujillo por el
inmenso apoyo que nunca dudaron en ofrecerme, por abrirme las puertas de su laboratorio para
aprender de la ciencia y sobre todo de aquellos valores que nos hacen mejores seres humanos.
Por siempre, muchísimas gracias.
Al Dr. J. Clemente Vásquez Jiménez (CUIB), por todo su apoyo siempre tan amable y cálido.
Gracias por ser como es Dr. Vásquez.
A la Lic. Mary Martínez (Of. Intercambio Académico - Universidad de Colima), por su
paciencia y apoyo sincero a los estudiantes que venimos de otros países, nadie lo haría mejor
que Ud., estoy seguro de eso.
A mis mejores amigos del CUIB: José Luis Cadenas, Miguel Octavio Montoya, Luis Ignacio
Angel y Juan Carlos Muñoz, por confiar en mí, por comprenderme y por demostrarme lo
valioso que es la amistad sincera. Siempre los tendré presente.
iii
“Esta tesis corresponde a los estudios realizados con una beca otorgada
por la Secretaría de Relaciones Exteriores del Gobierno de México”
iv
ÍNDICE
Página
RESUMEN…………………………………………………………………………………………………...
1
ABSTRACT..…………………………………………………………………………………………………..
2
I.
3
INTRODUCCIÓN…………………………………………………………………………….
II. RESEÑA HISTÓRICA………………………………………………………………………...... 5
1. Uso del éxtasis…………………………………………………………………..…
5
2. Uso del cocaína…………………………………………………………………..
6
III. EPIDEMIOLOGÍA DEL CONSUMO………………………………………………………..
8
1. Éxtasis…………………………………………………………………………….
8
2. Cocaína…………………………………………………………………………...
9
IV. ASPECTOS QUÍMICOS………………………………………………………………….......
11
1. Éxtasis……………………………………………………………………………
11
2. Cocaína…………………………………………………………………………...
13
V. FARMACOCINÉTICA……………………………………………………………………….
16
1. Éxtasis……………………………………………………………………………
16
2. Cocaína…………………………………………………………………………..
20
VI. PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLÍNICAS………………………………………....
25
1. Manifestaciones comunes por “Éxtasis” y cocaína………………………………… 25
2. Manifestaciones clínicas específicas……………………………………………..
27
A. Éxtasis………………………………………………………………….
27
B. Cocaína……………………………………………………………….… 29
VII. PRINCIPALES ACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LA MDMA Y LA COCAINA
EN EL SISTEMA NERVIOSO……………………………………………………………… 32
1. Neurotransmisores monoaminérgicos y otros………………………………..........
32
2. Hipertermia y estrés oxidativo.................................................................................
43
3. Otras acciones importantes de la MDMA…………………………………............
47
4. Otras acciones importantes de la cocaína...............................................................
49
A. Acción sobre canales iónicos..…………………….................................
49
B. Mecanismos de la adicción………………………………………………. 50
VIII. ACCIÓN FARMACOLÓGICA DE MDMA Y COCAÍNA EN EL CONTROL MOTOR…………..
55
IX. ACCIÓNES DE MDMA Y COCAÍNA EN LA UNIÓN NEUROMUSCULAR…………………….
67
X. EFECTOS DIRECTOS DE MDMA Y COCAÍNA SOBRE EL MÚSCULO ESQUELÉTICO……..…. 76
XI. CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS…………….……………………………………................
96
BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………………………………………..
100
v
ÍNDICE DE TABLAS Y FIGURAS
Página
FIGURA 1. Estructura química de MDMA y drogas relacionadas……………………………………….
12
FIGURA 2. Estructura química de la ecgonina y la cocaína…………………………………………………… 14
FIGURA 3. Proceso simplificado de la producción de cocaína……………………………………………….. 15
FIGURA 4. Principales vías metabólicas de la MDMA en el hígado humano………………………………… 17
TABLA 1. Parámetros farmacocinéticos de la MDMA y sus metabolitos…………………………………….. 19
FIGURA 5. Metabolismo de la cocaína y formación del metabolito cocaetileno……………………………… 23
FIGURA 6. Niveles plasmáticos de cocaína………………..…………………………………………………
24
TABLA 2. Afinidades y velocidad de transporte máximo para MDMA y monoaminas……………………… 34
FIGURA 7. Circuitos cerebrales de recompensa de los mamíferos…………………………………………… 36
FIGURA 8. Principales sistemas de receptores afectados por MDMA………………………………………..
37
FIGURA 9. Efecto de MDA en la degeneración aguda de axones serotoninérgicos…………………………
41
FIGURA 10. Efectos de MDMA y MDA en axones de 5-HT en corteza frontal de rata……………………… 42
FIGURA 11. Regulación central de la temperatura en mamíferos……………………………………………
44
FIGURA 12. Circuitería neural involucrada en el desarrollo y expresión de la adicción…………………….
52
FIGURA 13. Mecanismos que regulan la transmisión glutamatérgica en el NA……………………………..
54
FIGURA 14. Actividad locomotora inducida por cocaína repetida en ratas………………………………….
56
FIGURA 15. Efectos de cocaína en la locomoción en ratas con alta y baja respuesta a cocaína…………….
63
FIGURA 16. Actividad locomotora en ratas después de recibir MDA, MDEA y MDMA……………………. 64
TABLA 3. Actividad locomotora inducida por MDA, MDEA, MDMA y un antagonista α2A……………….
65
FIGURA 17. Efecto de inhibir la kinasa MAP/ERK en la locomoción inducida por anfetamina y cocaína….. 66
FIGURA 18. Unión neuromuscular y acoplamiento excitación-contracción…………………………..…….
70
FIGURA 19. Estructura del receptor nicotínico muscular…………………………………………….……..
70
FIGURA 20. Efecto agonista de la MDMA en receptores nicotínicos………………………………………… 72
FIGURA 21. Respuestas a carbamoilcolina en ausencia y presencia de cocaína……………………………
75
FIGURA 22. Efecto de MDMA en la T del músculo esquelético……………………………………………
76
FIGURA 23. Efectos in-vivo de la MDMA sobre el ATP intracelular……………………………………….
83
FIGURA 24. Correlación entre los niveles de T4, UCP3 e hipertermia inducida por MDMA………………
84
TABLA 4. Fibras musculares con alteración tras administración de MDMA y ejercicio…………………….
86
FIGURA 25. Variación de la T corporal en ratones que reciben MDMA con y sin ejercicio…………….….
88
FIGURA 26. Lesiones morfológicas musculares por la MDMA y el ejercicio………………………………… 89
FIGURA 27. Lesiones morfológicas musculares por la MDMA y el ejercicio.…………………………..…
89
FIGURA 28. Efectos de cocaína sobre la contractura muscular en humanos………………………………….. 90
FIGURA 29. Curvas dosis-respuesta para contracturas modificadas por MDMA y SCh……………………
91
FIGURA 30. Liberación de calcio desde vesículas de RS, estimulación de MDMA………………………..
92
+
FIGURA 31. Actividad de lidocaína en canales de Na de músculo cardíaco y esquelético…………………
94
1
RESUMEN
La MDMA (3,4 metilenodioximetanfetamina) o “éxtasis”, y la cocaína son drogas
psicoestimulantes, ampliamente consumidas en casi todo el mundo y con un gran potencial
nocivo tanto agudo como crónico a nivel del sistema nervioso central y de diversos órganos y
sistemas periféricos, incluyendo el sistema muscular esquelético. Varios factores influyen en
las manifestaciones y el daño inducido por estas drogas, por ejemplo su estereoisomería, la
forma de administración, los niveles circulantes en sangre tanto de la droga como de sus
metabolitos activos, el tiempo de consumo, la edad y sexo del usuario, la actividad física
simultánea, el uso de otras drogas, la temperatura ambiental, entre otros.
La acción central de MDMA y cocaína sobre el funcionamiento de los sistemas
serotoninérgico y dopaminérgico se asocia de forma importante a una hiperactividad motora,
lo que aunado a las particulares acciones de estas drogas en la unión neuromuscular y en el
músculo esquelético, pueden participar de un efecto hipertérmico con repercusiones graves a
nivel muscular, cerebral, y sistémico. Aunque este efecto hipertérmico, y un estrés oxidativo
asociado, son ahora conocidos como eventos cruciales de la toxicidad de ambas drogas, queda
aun mucho por investigar y definir sobre la acción de estas drogas, principalmente en
humanos.
2
ABSTRACT
MDMA (3,4 methylenedioxymetamphetamine), also called “éxtasis”, and cocaine are
psychostimulants drugs, being widely consumed almost all over the world, and having a
enormous acute and chronic injurious potential at the central nervous system and others organs
and peripheral systems, including the skeletal muscular system. Several factors exert influence
on the manifestations and the damage induced by these drugs, for instance: their
stereoisomery, the form of administration, circulating sanguineous levels of the drug and their
active drug metabolites, duration of the consumption, users’s age and sex, simultaneous
physical activity, use of another drugs and the environmental temperature.
Central actions of MDMA and cocaine on the serotoninergic and dopaminergic systems
functioning are importantly associated to a motor hyperactivity, which when combined to
particular actions of these drugs at the neuromuscular junction and in the skeletal muscle can
take part of a thermal effect with serious consequences at muscular, cerebral and systemic
levels. In spite of which thermal effect and the associated oxidative stress are known as being
crucial events of toxicity from both drugs, there are still much to investigate and to define
about the actions of these drugs, mainly in humans.
3
I. INTRODUCCIÓN
El consumo de la droga sintética 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA), “éxtasis”, y de
la cocaína (alcaloide derivado de la planta de coca) representa en la actualidad un problema de
salud pública muy grande y complejo en todo el mundo, que últimamente ha cobrado mayor
relevancia en latinoamérica. Según diversos estudios epidemiológicos, ambas son las drogas
ilegales más extensamente consumidas por poblaciones jóvenes, siendo sólamente superadas
en algunas regiones por la marihuana. La Cuarta Encuesta Nacional realizada en México el
año 2002 con la población general de 12 a 65 años de edad indica que la prevalencia de
consumo, alguna vez en la vida, de cocaína fue de 1.23 %; mientras que la prevalencia del
consumo de estimulantes tipo anfetamina fue de 0.08% (CICAD, 2004). La trascendencia del
consumo de estas drogas va más allá de los graves efectos tóxicos a corto y largo plazo en el
organismo humano, puesto que esencialmente compromete a una población joven y representa
una consecuencia y una causa también del complejo de problemas sociales culturales y
económicos que afectan a nuestro mundo actual.
Aunque con ciertas acciones biológicas similares en el organismo vivo, tanto el “éxtasis”
como la cocaína tienen algunas diferencias importantes en sus efectos sobre la función
motora y el músculo esquelético, que se relacionan a manifestaciones severas en el tejido
muscular y a repercusiones en todo el organismo; algunas veces incluso con consecuencias
fatales. La investigación científica desde hace muchos años ha buscado descubrir e interpretar
los fenómenos biológicos involucrados en el consumo del “éxtasis” y de la cocaína; se han
estudiado desde aspectos puramente clínicos y epidemiológicos hasta propuestas de
mecanismos moleculares que explican las alteraciones fisiológicas y estructurales a nivel
celular. Sin embargo aun permanecen muchas cosas por conocerse sobre ambas drogas,
principalmente en lo concerniente a los efectos sobre el músculo esquelético.
La presente revisión se basa en el conocimiento científico actual relacionado a los efectos
de la MDMA y la cocaína sobre la actividad locomotora y el músculo esquelético. Se
pretende integrar y analizar comparativamente la información recopilada para comprender
como actúan en el ser humano dos drogas de diferente origen y carácter químicofarmacológico pero con semejanzas clínicas y fisiopatológicas que nos están permitiendo
4
entender mejor la fisiología normal humana y descubrir nuevas posibilidades de tratamiento
para la población afectada por su consumo habitual, muchas veces concomitante.
METODOLOGÍA Y RECURSOS BIBLIOGRÁFICOS.
Si bien, esta tesis, bajo un carácter descriptivo monográfico, delimita su campo de estudio
a la acción farmacológica de la MDMA y la cocaína sobre la actividad locomotora y el
músculo esquelético, se ha considerado necesario incluir una primera parte que aborda
aspectos generales de ambas drogas, con el propósito de resaltar la importancia de la
investigación en esta área; asimismo, se especifican algunas propiedades químicas,
farmacocinéticas y clínicas de ambas drogas, que son importantes para lograr una mejor
comprensión acerca de sus mecanismos farmacológicos conocidos. Se destacan las acciones
neuronales de la MDMA y la cocaína por su utilidad para explicar las acciones motoras y por
su influencia en los órganos efectores de dicha acción, es decir los músculos.
Se ha realizado una revisión de la literatura científica actualizada, que aborda los
diferentes tópicos incluidos en la tesis, principalmente en relación a la acción farmacológica
de la MDMA y la cocaína. Los textos seleccionados corresponden en su mayoría a
publicaciones recientes de revistas científicas, bajo la consideración de ser reportadas por
autores que se encuentran indexados en la base de datos de la National Center for
Biotechnology Information - U.S.A. (NCBI), obtenida a través del servidor de Internet:
PubMed (www.pubmed.gov). Adicionalmente, se han considerado algunos datos provenientes
de documentos institucionales o gubernamentales tanto de México como de otras partes del
mundo, asi como de notas periodísticas y de Internet -referidas con pie de página- en relación
a la tendencia epidemiológica actual y el entorno social que caracteriza el consumo de tales
drogas. De esta forma, se pretende dar un primer paso hacia futuras investigaciones que
aporten nuevos conocimientos sobre los mecanismos de acción básicos y otros aspectos
biológicos involucrados en este problema tan grave que aqueja a nuestra sociedad actual.
5
II. RESEÑA HISTÓRICA
1. USO DEL “ÉXTASIS”.
La 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA) es una droga de origen sintético. En 1912 la
compañía Merck (Alemania), diseñó y elaboró por primera vez la MDMA presumiblemente
buscando nuevos fármacos anorexígenos y al no encontrarle una aplicación médica concreta
abandonó su investigación (Saiz y cols., 2003).
El químico Alexander Shulgin, en el año 1965, resintetizó la MDMA, y la difundió entre
personas cercanas a él, siendo una de ellas el psicólogo Leo Zoff, quien decide presentarla con
fines psicoterapéuticos bajo el nombre de “Adam” (tabletas de 75 -175 mg) y así fue utilizada
por varios profesionales en Estados Unidos en el periodo comprendido entre 1970 y 1985. No
obstante, es hasta 1978 cuando Shulgin y su colaborador David Nichols publican el primer
informe sobre los efectos psicoactivos de la MDMA en el hombre, no considerando aun los
efectos tóxicos o adictivos graves de la misma (Green, 2003; Saiz y cols., 2003).
En la primera mitad de la década de los ochenta la MDMA se convirtió en la droga
psicoestimulante de moda en EEUU, logrando seducir a todo tipo de gente principalmente
estudiantes jóvenes (Saiz y cols., 2003). No obstante, ante los datos referidos por la Organización
Mundial de la Salud (OMS) en 1984, poniendo de manifiesto que la MDMA estaba dotada de
un alto potencial de abuso, y observándose que carecía de uso médico conocido e incumplía
las normas de seguridad exigidas por la Food and Drug Administration (FDA), se decide
prohibir su uso y distribución. Esto generó una gran polémica que llevó a avances y retrocesos
hasta que el 1 de julio de 1985, la DEA, basándose sobre todo en un estudio realizado por
Charles Schuster y publicado en la revista Science, donde manifestaba que la MDMA era
capaz de producir lesión cerebral en ratas, anuncia la inclusión del “éxtasis” en la Lista I de la
Comprehensive Substances Act, quedando prohibido su consumo con fines terapéuticos o
recreativos y su tráfico se convierte en ilegal. Esto fue ratificado en abril del 1986 en acuerdo
con una reunión de expertos, celebrada en Ginebra, que decidió convertir la MDMA en una
droga ilegal en todo el mundo (Farre y cols., 2003; Saiz y cols., 2003).
Actualmente, muchos laboratorios clandestinos sintetizan la droga en todos los
continentes, pero la mayor producción se realiza en algunos países de Europa como Holanda y
6
Alemania. El costo en EEUU y los países latinoamericanos varía desde 7 a 50 dólares por
píldora – según el grado de pureza principalmente, en Europa se reportan precios más bajos.
El consumo de “éxtasis” involucra especialmente a adolescentes y adultos jóvenes, muchos de
ellos provenientes de escuelas y universidades. Es comúnmente usada en fiestas
multitudinarias que se celebran en espacios cerrados, en las que predomina un tipo de música
fuerte y repetitiva (“música electrónica”) y donde se baila toda la noche; estas fiestas son
conocidas como “raves” (Saiz y cols., 2003).
2. USO DE LA COCAÍNA.
La coca (Erythroxylon coca) es una planta originaria de Sudamérica, que crece a manera
de arbusto en un ambiente tropical, entre los 500 y 2000 metros sobre el nivel del mar y que
hoy es también cultivada en lugares tan distantes como Java y Ceilán. La hoja de coca
contiene hasta 17 alcaloides distintos de los cuales el más conocido y estudiado es la cocaína
(Roldán y Habal, 2004; Alcaraz y Suazo, 2005).
El uso de la coca como planta medicinal y en rituales religiosos data de varios miles de
años en las culturas preinca e inca. Los conquistadores españoles, hicieron uso de ella para
explotar a los indígenas, logrando que pudieran soportar las duras condiciones de trabajo a las
que eran sometidos. Los mismos españoles se aficionaron rápidamente a los efectos eufóricos
de la planta llevando su consumo hacia España (Pascual, 2001; Castaño y cols., 2000).
Pero fué hasta el año 1859 que el científico alemán de la Universidad de Gotinga, Albert
Niemann, aisló el alcaloide principal de la coca: la cocaína. Desde entonces, la cocaína se
empezó a comercializár asegurándose que el consumo moderado era, no solamente inocuo,
sino además conveniente para la salud. Angelo Mariani, un químico francés, en 1863,
embotelló y vendió el “Vino Mariani”, elaborado a base de cocaína, con la indicación de
prevención y tratamiento de diversas enfermedades; este fue alabado y defendido por
personalidades como Thomas A. Edison y el Papa León XIII (Pascual, 2001). No obstante el
caso más famoso es el de Sigmund Freud quien publicó en 1884 una monografía denominada
“Uber Coca”, en la que valoraba de forma positiva el uso de la cocaína para el tratamiento de
enfermedades como la depresión, el nerviosismo, la adicción a la morfina, el alcoholismo, los
trastornos digestivos, e incluso el asma; esto le valió muchas críticas de parte de otros
investigadores como Erlenmeyer, quien negaba la utilidad terapéutica de la cocaína y advertía
7
sobre sus consecuencias negativas (Caballero, 2005). Poco tiempo después, Freud, a partir de un
experimento negativo con uno de sus pacientes, escribió un artículo titulado «Notas sobre el
ansia y el miedo a la cocaína» en el que reconoce su error y admite que dicha sustancia es
capaz de producir paranoia, alucinaciones y deterioro físico y mental, pero aún rechaza su
propiedad adictiva (Pascual; 2001).
Por otro lado, los estudios de un oculista, Carl Koller, en 1884 y del médico americano
Stewart Halsted, en 1885, demostraron la utilidad de la cocaína como anestésico local y
regional (Pascual, 2001, Castaño, y cols., 2000).
En 1886, un farmacéutico de Atlanta, John Smith Pemberton, inspirado en el vino de
Mariani, crea una poción estimulante a base de coca y de nuez de cola que posteriormente dio
origen a la Coca-Cola. Esta bebida azucarada, durante sus primeros años incluía una pequeña
cantidad de cocaína que fue retirada de la fórmula en 1909 (Caballero, 2005; Pascual, 2001).
La cocaína se hizo ilegal en EEUU en el año 1914, en aplicación del Acta Harrison, que
restringía su uso a indicaciones médicas. Las demás naciones se unieron a la medida y así tres
días antes de estallar la primera guerra mundial, se firmaba la Convención de la Haya (1914)
por la que todas las naciones deberían “controlar la preparación y distribución de cocaína”.
En la década de los ‘70, el consumo de clorhidrato de cocaína tiene un repunte importante,
al considerarla inocua, no adictiva, y de mejores efectos que otras drogas; se inicia entonces el
empleo de nuevas formas de cocaína o incluso de sus productos intermediarios. Así, aparecen
usuarios de “pasta básica de cocaína” y a fines de esta década surge el llamado “crack” que al
inicio de los años ‘80 se consideró como la droga de moda del momento, convirtiéndose sobre
todo en EE.UU. en un producto efectivo y barato, lo que favoreció la masificación de su
consumo (Castaño y cols., 2000; Caballero, 2005).
Existen actualmente muchas formas de consumo adictivo de cocaína sola o mezclada con
otras drogas. Los precios son muy variables dependiendo principalmente de la pureza del
preparado y del lugar donde se comercialice; en EEUU y Europa los precios actualmente
oscilan en promedio entre 30 y 100 dólares por gramo; en México el gramo de cocaína vale
entre 150 y 300 pesos y una piedrita de “crack” (300-500 mg) vale entre 50 y 100 pesos; en
Sudamérica el gramo de pasta básica cuesta alrededor de 2 dólares (a).
________________________________________________________________________________________________
(a)
Obtenido en internet: www.eluniversal.com.mx/nacion/147937.htm, www.dedrogas.com, www.bolpress.com,
8
III. EPIDEMIOLOGÍA DEL CONSUMO
1. “ÉXTASIS”.
De acuerdo a un informe de la Organización de las Naciones Unidas del 2004, el grupo de
anfetaminas representa el segundo lugar entre las drogas más consumidas en el mundo, con 30
millones de personas (CICAD, 2004).
Según el último reporte del Observatorio Europeo de la Droga y Toxicomanías (2006), en
cuanto al consumo de “éxtasis” en Europa, entre el 0.2 y el 7.1 % de los adultos reconoce
haberla probado alguna vez. La mitad de los países presentan tasas de prevalencia de
consumo del 1.8 % o inferiores, siendo la República Checa (7.1 %) y el Reino Unido (6.7 %)
los países donde se registran las mayores tasas. De acuerdo a dicho informe, el consumo de
“éxtasis” es un fenómeno que se dá predominantemente entre los jóvenes entre 15 a 24 años,
en quienes las tasas de consumo, alguna vez, oscilan entre el 0.4 % y el 18.7 %, siendo la
República Checa (18.7 %) y el Reino Unido (10.7 %) los países con las cifras más elevadas.
En cuanto a las diferencias de género, los hombres registran mayores tasas de consumo que las
mujeres (OEDT, 2006).
En Estados Unidos, la Evaluación Nacional Sobre el Uso de Drogas (NSDUH) realizado
en el 2005, reportó que la prevalencia de consumo de “éxtasis” entre jóvenes de 12 a 17 años
en el último año fue de 1.0% algo inferior al valor reportado en el informe del 2004 (1.2%),
no obstante otro estudio, realizado por la Universidad de Michigan el mismo año (The
“Monitoring the Future” Study) indica que la prevalencia para este grupo etáreo es del 2.2%.
Entre adultos jóvenes (18 a 25 años) el uso reportado de “éxtasis”, el año previo, fue de 3.1 %,
similar al año 2004 y no distinto del valor mostrado por otros estudios (SAMHSA, 2006).
En EEUU la mayoría (65.9 %) de quiénes se iniciaron en el consumo de “éxtasis”, en el
año previo, fueron personas de 18 años o más, el promedio de edad fue de 20.7 años. Las
prevalencias de consumo en general fueron mayores entre varones (SAMHSA, 2006).
La Cuarta Encuesta Nacional de Adicciones, realizada en México durante el año 2002
indica que la prevalencia del consumo de estimulantes tipo Anfetamina fue de 0.08% alguna
vez en la vida y de 0.04 % el año previo, para la población de 12 a 65 años de edad; no
haciéndose referencia al consumo específico de “éxtasis” (INEGI, 2004). Sin embargo, según un
9
estudio nacional del año 1998, el “éxtasis” mostraba una prevalencia de consumo de 0.1%
entre la población de 12 a 65 años de edad (Medina, 2003).
Un reciente informe periodístico realizado por Béla Braun (2006) revela que en México
durante los últimos años ha ocurrido un fenómeno que se debe considerar. Al parecer debido a
las dificultades del tráfico internacional de píldoras de “éxtasis” y a los costos de su
producción, estas han dejado de circular en el país desde hace aproximadamente 4 años,
incluso se afirma que han desaparecido desde hace 2 años. Frente a esto ha surgido con mucha
fuerza la producción y distribución nacional de metanfetamina (“ice”), la cual es presentada en
forma de polvo o comprimidos rústicos baratos que suele venderse como “éxtasis” (a).
El consumo de metanfetaminas, ha crecido en los últimos años de manera alarmante entre
la población juvenil de México, lo cual corrobora el cambio de hábito impuesto a los
consumidores desde las grandes mafias. Estudios de varios Centros de Integración Juvenil en
México revelan que la edad del primer consumo de metanfetamina se ubica entre los 14 y 18
años. En el año 2005, de las personas que llegaron a ser atendidas en estos centros, el 49%
consumieron ice; el 14% alcohol, el 13% tabaco y el 23% otras sustancias (b).
Alrededor del 50 % de personas que acuden al Centro de Integración Juvenil del Estado de
Colima presentan problemas relacionados al consumo de metanfetamina. Según estadísticas
nacionales del año 2006, en promedio 11% del total de personas que asisten a tratamiento por
consumo de drogas, se deben a metanfetamina, en el caso de Colima el promedio fue de
32.3%, es decir casi tres veces más que la media nacional. La población más afectada son los
adolescentes incluso con edades que bordean los 10 años (c, d).
2. COCAÍNA.
En el mundo existen aproximadamente 30 millones de personas consumidoras de cocaína
al año, según un informe de la O.N.U. del año 2004 (CICAD, 2004).
En Europa, un informe del año 2006 señala que unos 3.5 millones de adultos,
principalmente varones de 20 a 30 años de edad han consumido cocaína el año previo al
estudio, es decir, un 1 % del total de la población adulta. Los porcentajes en la mayoría de
______________________________________________________________________________________________________
a. Braun Bela. “Juventud sin “éxtasis”” (noviembre 2006). Publicado en Internet, Drogas México,
www.drogasmexico.org/texto.php?aid=306.
b. Rafael Cabrera. “México, se impone la sintética”. (28 de julio del 2006). Diario Expreso, www.expreso.com.mx
c. “Aumenta el consumo de Ice”. (6 de febrero del 2007). Diario de Colima, pag. 8C.
d. “Se levanta encuesta sobre adicciones en Colima”. (19 de enero del 2007). Diario El Comentario (Colima, México), pag. 16.
10
países varían entre un 0.3 % y un 1 %, aunque los niveles de prevalencia son superiores en
España (2.7 %) y el Reino Unido (2 %). Asimismo, la prevalencia del consumo de “crack” en
adultos representa un 0,5 % en España (2003) y un 0,8 % en el Reino Unido (2005) (OEDT,
2006).
Las pautas de consumo de cocaína en Europa difieren enormemente entre los distintos
grupos de consumidores. La gran mayoría (95 %) de consumidores definidos como
socialmente integrados esnifan cocaína, mientras que sólamente una pequeña parte ha fumado
o se ha inyectado esta droga en alguna ocasión; sin embargo, el consumo combinado con
cannabis o alcohol es muy frecuente (OEDT, 2004).
Según la Evaluación Nacional Sobre el Uso de Drogas (NSDUH) realizado en EEUU el
año 2005, un 13.8 % de la población mayor de 12 años señaló haber probado cocaína alguna
vez en la vida y 2.3% lo hizo durante el ultimo año. Se encontró que 423000 adolescentes de
12 a 17 años de edad habían consumido clorhidrato de cocaína en el ultimo año (1.7%), y
más aun entre las personas de 18 a 25 años esta prevalencia se incrementó en promedio 4
veces, es decir que alcanzó un valor de 6.9 % con una tendencia creciente en relación a
estudios previos. La edad promedio de inicio de uso de cocaína fue de 19.7 años; en general
los varones tuvieron valores de incidencia mayor que las mujeres (3.0 vs 1.6 %). En relación
al consumo de “crack”, 0.6 % de la población mayor de 12 años de edad reportó haberlo
consumido en el último año, principalmente en el grupo de personas entre 18 a 25 años (1%).
(SAMHSA, 2006).
El panorama de consumo de drogas es bastante diferente al daño que estas producen. Si
consideramos la demanda de tratamiento como un parámetro indirecto para medir el daño,
entonces se tiene que en América del Norte la mayor demanda de tratamiento es debido al
consumo de cocaína o sus derivados (29%) y marihuana (28%). En cambio en América del
Sur el 60% de la demanda por tratamiento es debido al consumo de cocaína y un 25% a
marihuana. Las prevalencias del consumo de cocaína en América Latina son inferiores a las
encontradas en Europa y EEUU pero la tendencia de los últimos años es creciente y es
claramente mayor entre los jóvenes. La situación de Argentina, donde los usuarios de cocaína
representan 1.9% de la población mayor de 12 años, es significativo dado que se observa un
incremento alarmante de consumo de “crack” y pasta básica de cocaína (CICAD, 2004).
En el caso de México, la Cuarta Encuesta Nacional de Adicciones, realizada el 2002 en la
población general de 12 a 65 años de edad, revela que 857,766 personas (1.23 %)
11
reconocieron haber consumido cocaína (cualquiera de sus formas) alguna vez en la vida, la
prevalencia de consumo en el año previo fue de 0.4 %. La edad de inicio para el consumo de
cocaína está entre los 22 y 24 años, siendo los varones los principales consumidores (2.23%)
en comparación a las mujeres (0.41%). El estudio reporta asimismo una prevalencia de 0.10 %
para el consumo de “crack” alguna vez en la vida y 0.02% el ultimo año. En el año 2002, se
reportaron 18 muertes debido a complicaciones médicas derivadas del consumo de cocaína
(INEGI, 2004, CICAD, 2004).
Desde hace varios años el consumo de cocaína ha disminuído considerablemente en el
Estado de Colima, siendo sustituído por drogas sintéticas del tipo metanfetaminas
(a)
. No se
tienen datos estadísticos actualizados sobre el uso de cocaína o sus derivados en Colima.
IV. ASPECTOS QUIMICOS
1. “ÉXTASIS”.
La droga popularmente conocida como “éxtasis” tiene la denominación química de 3-4
metilenodioximetanfetamina (nomenclatura IUPAC) o MDMA en forma abreviada. Se trata
de una molécula perteneciente al grupo de las feniletilaminas, emparentada estructuralmente
con el alcaloide mescalina (un potente alucinógeno) y derivada de la metanfetamina, por lo
que comparte las propiedades de ambos compuestos La fórmula química global de la MDMA
es: C11H15NO2 (Lorenzo y Lizasoain, 2003).
En su estructura podemos destacar un anillo fenólico y una cadena lateral etilamina
sustituída. La MDMA difiere de la anfetamina y metanfetamina en un aspecto importante,
tiene un grupo metilenodioxi (-O-CH2-O-) pegado a las posiciones 3 y 4 del anillo aromático
de la molécula de anfetamina. Por otro lado la molécula de MDMA presenta un centro quiral
en el carbono alfa con un par de isómeros ópticos S(+)dextrorrotatorio y R(-) levorrotatorio,
en general el primero tiene mayor actividad farmacológica sobre el sistema nervioso central
(SNC) (Kalant, 2001). En la figura 1 se puede apreciar la estructura química de la MDMA y
algunas drogas relacionadas.
________________________________________________________________________________________________________
(a) “Alcohol y tabaco generan más muertes que las drogas ilegales”. (29 de mayo 2004). Ecos de la Costa. (Colima) pag. 6.
Obtenido en: http://dgcs.pgr.gob.mx/Sintesis/Estatales/estatalvesp2004/mayo/ves290504.htm
12
Fig.1. Estructura química de la MDMA y algunas drogas relacionadas, indicando entre comillas uno de los
nombres usuales que se les asigna. Se incluye la efedrina (precursor de la síntesis de metanfetamina), la
mescalina, y el neurotransmisor serotonina para comparar la estrecha semejanza estructural (Adaptado de
Kalant, 2001).
En su forma de base libre la MDMA es un sólido cristalino de color blanco; cuando los
cristales son demasiado pequeños para verlos lucen como un fino polvo. Tiene olor a moho y
un sabor distintivo, punzante y algo amargo. No es soluble en agua, pero si lo es en la mayoría
de compuestos orgánicos; tampoco absorbe la humedad del aire. La MDMA es químicamente
estable de modo que no se descompone en el aire, la luz o el calor, y por lo tanto tiene una
vida útil larga (Lorenzo y Lizasoain, 2003; Pifl y cols., 2005).
El peso molecular de la MDMA es de 193.25g, tiene un pKa de 9.8, su punto de fusión
varía entre 147º y 153ºC dependiendo del procesamiento empleado en la obtención de los
cristales y el punto de ebullición es de 100-110ºC (para MDMA oleosa o no cristalizada)
(Pagliaro y Pagliaro, 2004).
13
La síntesis de MDMA es relativamente simple y se realiza en laboratorios ilícitos con poca
consideración por la calidad y pureza del producto. Las impurezas pueden estar compuestas de
precursores, intermediarios, y subproductos en cantidades que dependen de la temperatura y
tiempo de las reacciones, la pureza de los reactivos iniciales y los procesos de purificación
usados para el producto final. La efedrina es un compuesto comúnmente utilizado para la
elaboración de metanfetamina, y de “éxtasis” (a).
En un estudio realizado en Inglaterra durante el año 2001 se encontró que el contenido de
MDMA en las tabletas habituales estuvo en un rango de 20 a 109 mg y la media fue de 60-69
mg (Cole y cols., 2002). Tanner (2005), analizó las tabletas de “éxtasis” encontradas entre los
años 1999 y 2005 en EEUU reportando que el contenido medio de sustancia activa (MDMA)
por pastilla osciló entre 30 y 80 mg. Sólo 39% de las tabletas fueron “puras”, es decir que
solamente contenían MDMA, 46% contenían otras sustancias además de MDMA y 15% no
contenían MDMA. Las sustancias que más comúnmente fueron encontradas en las tabletas
impuras o contaminadas fueron: MDA, metanfetamina, cafeína, dextrometorfano y
pseudoefedrina; también se encontraron de forma menos común: dimetoxianfetamina (DOB),
heroína, ketamina, fenciclidina y parametoxianfetamina.
Otras formas regulares de adulteración del “éxtasis” se hacen con benzodiacepinas como
piracetam, también con buprenorfina, dextropropoxifeno (opiáceos), resina de Cannabis sativa
(marihuana), metilfenidato, fenmetrazina, 1-feniletilamina etc. Asimismo, es común que se
hagan pasar por “éxtasis” otras sustancias como la MDEA y MBDB (3,4-metilenedioxifenilbutano), incluso compuestos bastantes diferentes como el DOB (2,5-dimetiloxi-4bromoanfetamina) (Cole y cols., 2002, Kalant, 2001). Se han reportado mezclas de ketamina y
efedrina así como mezclas de lisergida (LSD) y anfetamina o de lisergida y efedrina que son
vendidos como “éxtasis” (Adam y cols., 1996).
2. COCAÍNA.
La cocaína es un éster del ácido benzoico, que pertenece a la familia tropano de los
alcaloides naturales, la cual también incluye a la escopolamina, y la atropina (Alcaraz y Suazo,
2005). Su nombre químico es: 3-benzoiloxi-8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] octano-2-carboxílico
____________________________________________________________________________________
(a) Fuente: www.mdma.net
14
ácido metil éster o simplemente benzoilmetilecgonina y su fórmula química global
es
C17H21NO4 (Pagliaro y Pagliaro, 2004).
El núcleo fundamental de la cocaína es el tropano, el cual es producto de la unión de un
anillo pirrolidínico (5 carbonos) y otro piperidínico (6 carbonos), con tres átomos comunes dos
de carbono y uno nitrógeno. El derivado tropano que constituye la cocaína es la ecgonina (3hidroxi-2-carboxi-tropano), que presenta un radical hidroxilo (OH) en el carbono 3 y un
grupo carboxílico (COOH) en posición 2 (Pagliaro y Pagliaro, 2004). La figura 2 muestra la
estructura química de la ecgonina y la cocaína.
A
B
Fig. 2. Estructura química de la Ecgonina (A) y la Cocaína (B) (Tomado de: www.answers.com/topic/cocaine)
La cocaína al igual que la ecgonina contiene cuatro átomos de carbonos quirales, los
isómeros ópticos de cocaína son S(+)dextrorrotatorio y R(-)levorrotatorio; una mezcla de
ambos isómeros en proporciones iguales genera la llamada cocaína racémica que no tiene
actividad óptica. La R(-)cocaína (también conocida como L-cocaína) tiene mayor actividad
biológica (Pagliaro y Pagliaro, 2004).
La elaboración de cocaína es un proceso de varias etapas en las que se van separando
progresívamente los constituyentes de la coca hasta aislar la cocaína. La figura 3 esquematiza
la producción de cocaína en sus distintas presentaciones. Las hojas de coca son primero
desecadas con gasolina o kerosene, debiendo también reaccionar con sustancias alcalinas
como el hidróxido de potasio y amoniaco, además de permanganato de potasio y ácido
sulfúrico, para así obtener la denominada «pasta básica de cocaína”. Esta contiene entre un
40% a un 85% de cocaína en forma de sulfato (Lizasoaín y cols., 2001; Castaño y cols., 2002). A
partir de la pasta base se sintetiza el clorhidrato de cocaína (forma ácida), mediante un
15
procesamiento con acetona o éter, ácido clorhídrico y alcohol etílico; su contenido de cocaína
alcanza el 75% (Lizasoaín y cols., 2002). El clorhidrato de cocaína se presenta como un polvo
cristalino blanco, de olor aromático, que se puede disolver en agua para inyectable; tiene un
punto de fusión muy alto, lo que impide su sublimación y por lo tanto no puede ser fumada, ya
que es destruída por el calor (Castaño y cols., 2002). El polvo de cocaína es comúnmente
adulterado con sustancias tales como lactosa, manitol, cafeína, anfetaminas, heroína, lidocaína
e incluso talco y harina para incrementar el volumen del producto (OEDT, 2006).
Fig. 3. Proceso simplificado de la producción de cocaína en sus distintas presentaciones.
(Tomado de Castaño y cols., 2000.)
El calentamiento del clorhidrato de cocaína con amoniaco o bicarbonato sódico, disueltos
en agua, elimina el ácido clorhídrico y produce formas básicas de aspecto gelatinoso que, a su
vez, pueden fumarse por calentamiento. El denominado «“crack”» es dicha forma básica
sólida, desecada y triturada, que tiene el aspecto de pequeñas piedras de color blanco
habitualmente de 125 a 300 mg; su concentración de cocaína puede alcanzar el 100%. La
cocaína en su forma de “base libre” se obtiene añadiendo una solución básica y éter al
clorhidrato de cocaína, a la vez que se somete a calor muy elevado (800ºC). La apariencia de
16
la base libre es de un polvo blanquecino y su pureza puede alcanzar el 95% o más (Lizasoaín y
cols., 2002; Castaño y cols., 2002).
Base libre y “crack” junto con la pasta básica de cocaína son las formas fumables de
cocaína o cocaínas de combustión, puesto que tienen características físico-químicas que les
dan puntos de fusión bajos y de esta forma pueden ser volatilizadas por sublimación o
ebullición empleando calor. Son sustancias líquidas desde los 98ºC y su punto de ebullición
está entre los 187 y 188ºC (Castaño y cols., 2002).
V. FARMACOCINÉTICA
1. “ÉXTASIS”.
El modo más común de consumo de la MDMA es la ingestión oral; el rango típico de
dosis de MDMA para uso recreacional va de 50 a 150 mg (Pifl y cols., 2005). Según algunos
estudios observacionales se considera como dosis recreacionales de “éxtasis” en humanos:
0.25-1.9 mg/kg. Esta dosis de MDMA produce niveles sanguíneos en el rango de 100-250
ng/ml (Cole y Sumnall, 2003). Los efectos se inician en promedio a los 30-45 minutos, son
máximos a las 1-2 horas y desaparecen aproximadamente a las 4 horas después de la
administración (Kalant, 2001).
Después de la administración de una dosis simple de MDMA en humanos, el tiempo para
alcanzar la concentración plasmática máxima (tmax) es de aproximadamente 2 horas (entre
1.5 y 3 horas), aunque es detectable en sangre después de 15 minutos (Cole y Sumnall, 2003). La
MDMA es una sustancia liposoluble que atraviesa muy bien las membranas celulares; su
unión a proteínas se ha estimado en 34% (De la Torre y cols., 2004).
También se reporta que los niveles plasmáticos disminuyen a la mitad de su concentración
pico sobre aproximadamente 8 horas y que en relación a la mayoría de los efectos
farmacológicos, las concentraciones plasmáticas retornan a valores basales 4-6 horas después
de la administración de la droga (De la Torre y cols., 2004).
La MDMA es metabolizada principalmente en el hígado, aunque el cerebro también tiene
un importante potencial de metabolizar la droga (Green y cols., 2003). En ratas, la MDMA se
metaboliza por procesos de N-desmetilación, O-desalquilación (O-desmetilenación),
17
desaminación, hidroxilación aromática y posterior conjugación con glucuronato o sulfato,
obteniéndose hasta 17 metabolitos distintos que se eliminan en su mayor parte por la orina,
no obstante 65% del MDMA es eliminado sin cambios (Lorenzo y Lisazoain, 2003).
El metabolismo de MDMA incluye dos vías metabólicas principales:
1. O-desmetilenación (oxidación del grupo metilenodioxifenil) seguida por metilación
catalizada por catecol-O-metiltransferasa (COMT) y/o conjugación con glucurónido o sulfato.
2. N-dealquilación (N-desmetilación), deaminación, y oxidación a los correspondientes
derivados ácido benzoico conjugados con glicina (De la Torre y cols., 2004).
Un tercer proceso importante es el de la conversión de MDMA a 2-hidroxi4,5(metilenodioxi) metanfetamina (6-OH-MDMA) por hidroxilación del anillo bencénico y
posterior N-desmetilación para producir 6-hidroxi-MDA (Green y cols., 2003). La figura 4 trata
de explicar estas vía metabólicas en el hígado humano.
Fig.4. Principales vías metabólicas de la MDMA en el hígado humano (Adaptado de: Farré, 2003; Green y cols.,
2003).
18
La N-desmetilación de MDMA, un proceso cuya velocidad es cercana a 1 orden de
magnitud menos que la O-desmetilenación, da origen a la 3,4 metilenodioxianfetamina
(MDA), la cual representa sólo 5-9% de las concentraciones de MDMA, pero no obstante es
importante por su gran actividad farmacológica y la larga vida media plasmatica. La Ndesmetilación a MDA en humanos y en ratas es primariamente catalizada por la isoenzima del
citocromo P450: CYP1A2 y en una extensión menor por CYP2D6 (De la Torre y cols., 2004).
MDMA y MDA son O-desmetilenados a 3,4-dihidroximetanfetamina (HHMA), también
designado N-metil-metildopamina (N-Me-MeDA) y a 3,4-dihidroxianfetamina (HHA),
también conocido como metildopamina (MeDA), respectivamente. La desmetilenación de
MDMA a HHMA se produce en un 70% por la acción del isoenzima CYP2D6 y el resto por
el CYP3A4 y CYP1A2, aunque también ha sido descrito que puede ocurrir espontáneamente.
La CYP2D6 es una isoenzima genéticamente polimorfa de la familia del citocromo P-450
presente en el hígado y el cerebro de muchas especies animales y del hombre (Lorenzo y
Lisazoain, 2003; Pizarro y cols., 2004).
HHMA y HHA son catecoles inestables de alta actividad redox que pueden conjugarse
con sulfato y ácido glucurónico. Ambos pueden además ser rápidamente oxidados a sus
correspondientes ortoquinonas, las cuales son también son moléculas de alta actividad redox
que originan radicales semiquinonas, conjugados con glutation (GSH) y otros compuestos que
contienen tiol, participando así en la generación de especies reactivas de oxígeno y de
nitrógeno (ROS y RNS) que son trascendentes en la neurotoxicidad (Capela y cols., 2006).
Los compuestos quinol-tioeter retienen la habilidad para participar en ciclos redox y
producir especies reactivas de oxígeno (ROS). Las quinona-tioeteres pueden inhibir enzimas
que utilizan GSH como cosustrato (Jones y cols., 2005).
Las concentraciones de los metabolitos HHMA y HMMA son mayores incluso que las del
MDMA y aparecen en sangre antes que la MDMA (menor tmax)
lo que sugiere un
importante metabolismo hepático de primer paso (Farre y cols., 2003). La transformación de
HHMA en HMMA es casi inmediata; HHMA y HMMA son los principales metabolitos del
“éxtasis” tanto en plasma como en orina; estos no pueden ser encontrados en su forma libre
sino sólo conjugados con ácido glucurónico o sulfato (De la Torre y cols., 2004). Los principales
parámetros farmacocinéticas de la MDMA y sus metabolitos pueden verse en la tabla 1.
19
Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos para la MDMA y sus metabolitos tras la
administración de una dosis única oral de 100 mg de MDMA (Tomado de Farre y cols.,
2003)
MDMA
MDA
HHMA
HMMA
HMA
Cmax
(ng/ml)
tmax
t½
(h)
(h)
Exc. Urinaria *
(umol (%)
222.5
13.1
154.5
236.7
7.5
2.3
6.7
1.2
2.3
8.2
9.0
24.9
13.4
11.2
37.4
77.8 (15.0%)
7.8 (1.5%)
91.8 (17.7%)
117.4 (22.7%)
7.0 (1.3 %)
Cmax: Concentración plasmática máxima
tmax: Tiempo para alcanzar la Cmax
t½: Semivida de eliminación
* Recuperación (0-24 h) como la cantidad (umol) y el porcentaje de la dosis administrada
La disposición metabólica de la MDMA en humanos es estereoselectiva. Fallon y cols.
(1999) reportaron que el área bajo la curva de la concentración plasmática versus tiempo fue
dos a cuatro veces mas grande para el (R)-enantiómero que el (S)-enantiómero después de
una dosis oral de 40 mg de MDMA en humanos voluntarios. Pizarro y cols. (2004), hicieron
un estudio utilizando una dosis de 100 mg y encontraron que la vida media plasmática del
(R)-enantiómero es 3 veces más alta que la del (S)-enantiómero (14.8 h versus 4.8 h) y
bastante similar a la vida media de eliminación calculada bajo condiciones aquirales (11.8h).
Este resultado confirma que el (R)-MDMA es el mayor componente de la vida media de
eliminación calculada de MDMA racémica.
Los estudios en ratas han demostrado un metabolismo enantioselectivo en la Ndesmetilación de MDMA a MDA; en humanos el paso enantioselectivo es la Odesmetilenación (Pizarro y cols., 2004). Asimismo, las dos enzimas involucradas en la disposición
de MDMA en humanos, CYP2D6 y COMT exhiben polimorfismos genéticos;
aproximádamente 25 % de la población blanca presenta baja actividad de COMT y entre 510% de los europeos blancos carece de CYP2D6 como consecuencia de mutaciones genéticas
autonómicas recesivas. Estos individuos metabolizan más lentamente la MDMA
20
incrementando sus concentraciones plasmáticas (metabolizadotes lentos); sin embargo debido
a que la contribución de CYP2D6 a la disposición de MDMA es de alrededor del 30%, la
relevancia clínica del metabolismo por el CYP2D6 resulta ser menor de lo esperado ya que
existen vías metabólicas alternativas por el CYP3A4 y el CYP1A2 (Pizarro y cols., 2004, De la
Torre y cols., 2004).
Se ha demostrado una farmacocinética no lineal para la MDMA, es decir que las
concentraciones plasmáticas no son proporcionales a la dosis administrada, existiendo una
tendencia a la acumulación a dosis altas (De la Torre y cols., 2004). Esto se debe a que la MDMA
y algunos de sus metabolitos actúan como inhibidores enzimáticos del CYP2D6, inhibiéndose
por ello de forma parcial la biotransformación de MDMA a HHMA y HMMA. La
autoinhibición ocurre si los usuarios toman dosis consecutivas de la droga. (Farre y cols., 2003).
Cole y Sumnall (2003), observaron que incrementando la dosis de MDMA por un factor
de 3 (desde 50 a 150 mg), el área bajo la curva de la concentración plasmática versus tiempo
se incrementa por un factor de 10 (457-5439 ng /ml/h) y las concentraciones plasmáticas pico
se incrementan por un factor de 6 (0.051-0.465 mg/l). La farmacocinética no lineal de
MDMA sugiere que pequeños incrementos en la dosis podrían conducir a
grandes
incrementos en las concentraciones plasmáticas de MDMA con un riesgo incrementado de
sobredosis.
El fenómeno de la inhibición de CYP2D6 así como el hecho de que otras isoenzimas de
citocromo P450 puedan contribuir a la disposición de MDMA puede explicar porqué la
contribución del polimorfismo genético del CYP2D6 a la toxicidad aguda es probablemente
menos relevante de lo esperado (De la Torre y cols., 2004). Cuando CYP2D6 llega a inactivarse, la
enantioselectividad de la vía se pierde debido a que otras isoenzimas del citocromo P450
(CYP1A2, CYP3A4, y CYP2B6) que empiezan a estar involucradas en la reacción
probablemente carecen de esta selectividad quiral (Pizarro y cols., 2004).
2. COCAÍNA.
La cocaína se consume en distintas preparaciones (pasta básica, clorhidrato de cocaína,
“crack” y cocaína base) que difieren en su farmacocinética debido a los variados niveles de
pureza y la forma de uso. El consumo de clorhidrato de cocaína se realiza principalmente por
la mucosa nasal en forma aspirada (esnifada), pero también se puede hacer en forma oral,
21
fumada o intravenosa. La cocaína se absorbe con gran facilidad desde la superficie de las
mucosas y atraviesa rápidamente las membranas corporales (Caballero, 2005).
El rango de las dosis de cocaína usualmente varían entre 0.2 a 4 mg/Kg, dependiendo de la
vía de administración. La mayoría de estudios consideran dosis bajas de 50 a 100 mg, dosis
medias entre 150 y 200 mg, y las altas entre 250 y 500 mg; el sujeto adicto puede recibir entre
5 y 10 gramos a lo largo de un día, en dosis sucesivas; pero se debe tener en cuenta que 0.5
gramos en una sola aplicación puede ser mortal. Las concentraciones plasmáticas máximas
varían en un rango entre 50 a 2000 ng/ml o mayor dependiendo de la vía de administración y
de la frecuencia de administración (Lizasoain y cols., 2002, Solano y cols., 2006).
La absorción por la mucosa nasal después de esnifar es más lenta que después de fumar o
después de la administración intravenosa; un factor que limita la absorción por la vía
intranasal es el efecto vasoconstrictor local de la cocaína (Guardiola, 2006). Las formas fumables
de cocaína tienen una biodisponibilidad muy irregular (varía entre un 10 a 20%, pero puede
llegar a 70-80%); su rápida acción y su efecto poco duradero predisponen al consumo
compulsivo. Durante una inhalación de “crack” se consumen entre 80 y 100 mg de cocaína
(Castaño y cols., 2006).
La vía intravenosa es también muy rápida y proporciona una biodisponibilidad completa,
en cambio por vía intranasal esta bordea el 50%. Para una administración oral la
biodisponibilidad es de un 30-40%; el pico plasmático se produce normalmente a los 60
minutos, aunque como en los otros parámetros, la variabilidad individual es muy grande con
intervalos de 30 a 120 minutos (Lizasoain y cols., 2002).
La administración oral crónica de cocaína produce incrementos en las concentraciones
plasmáticas relacionados a la dosis y el tiempo de consumo. En un estudio realizado por Jufer
y cols (1998), se emplearon dosis múltiples de cocaína oral diario (cinco por día) por 16 días
en 12 sujetos voluntarios y se hicieron estudios plasmáticos en cada sesión. La administración
de cocaína oral resultó en concentraciones plasmáticas pico aproximadamente después de 1
hora, evidenciándose acumulación de cocaína entre las dosis y un incremento del área bajo la
curva de forma proporcional a la dosis entre cada sesión.
Son necesarios de 1 a 2.5 mg de clorhidrato de cocaína administrados por vía intravenosa
para producir positividad en las evaluaciones de orina, pero se requiere al menos 10 a 20 mg
de clorhidrato administrados por dicha vía para producir efectos farmacológicos (Cone, 1995).
22
La mayoría de la cocaína corporal (mas del 90%) es metabolizada, por hidrólisis
espontánea a pH alcalino, o mediante la acción de colinesterasas séricas no específicas y
esterasas hepáticas, resultando en excreción urinaria de metabolitos farmacológicamente
inactivos y no tóxicos como benzoilecgonina (BE), ecgonina metil ester (EME) y ecgonina.
Casi 10% de cocaína es bioactivada en el hígado mediante la vía oxidativa de sistema
enzimático citocromo P450, produciendo norcocaína y N-hidroxi-norcocaína. Norcocaína
tiene actividad farmacológica importante y es hepatotóxico (Devi y Chan, 1996; Sun y Lau, 2001).
Por otra parte, la N-hidroxi-norcocaína es metabolizada a nitróxido de norcocaína, un radical
libre con gran potencial hepatotóxico; los productos reactivos del metabolismo N-oxidativo
participan del stress oxidativo y el daño tisular inducidos por cocaína (Devi y Chan, 1996; Moritz y
cols., 2003). El metabolismo de la cocaína y la formación del metabolito tóxico cocaetileno son
esquematizados en la figura 5.
En el caso de la cocaína fumada el metabolismo produce también anhidroecgonina-metilester (AEME), con actividad farmacológica en animales y de acción poco conocida en
humanos. Todos los metabolitos de la cocaína tienden a acumularse en el tejido graso desde el
cual se liberan lentamente (Caballero, 2005).
En sangre la principal enzima esterasa que hidroliza la cocaína es la butirilcolinesterasa
(BChE) o pseudocolinesterasa; el plasma humano contiene además otra esterasa importante: la
paraoxonasa. Aunque la velocidad a la cual BChE hidroliza la cocaína es lenta, con una
constante de velocidad catalítica (Kcat) de 3.9 min-1, la actividad endógena de BChE en el
plasma influye sustancialmente en la velocidad a la cual la cocaína es metabolizada. Personas
con variantes atípicas de BChE pueden experimentar riesgo de toxicidad severa o fatal por
cocaína (Xie y cols., 1998; Carmona y cols., 1999).
La carboxilesterasa 1 (hCE1) es una serina-hidrolasa de amplio espectro involucrada en
el metabolismo de la cocaína; está primáriamente expresada en el hígado, y con menores
cantidades en el intestino, riñón, pulmones, testículos, corazón, monocitos y macrófagos.
Dicha enzima participa en el rompimiento del enlace metil-ester sobre la R-cocaína para
generar benzoilecgonina (Redinbo y cols., 2003).
El consumo concurrente de etanol y cocaína provoca la transesterificación de cocaína por
la Carboxilesterasa-1 hepática generando el metabolito cocaetileno e incrementando la Ndesmetilación a Norcocaína. El cocaetileno, tiene gran actividad tóxica y posee una vida
23
media 2 ó 3 veces más larga que la cocaína. En estudios in vitro se ha visto que el etanol
inhibe la actividad de la esterasa hepática, disminuyendo la hidrólisis a benzoilecgonina (Pastor
y cols., 2003; Redinbo y cols., 2003).
Fig. 5. Metabolismo de la cocaína y formación del metabolito tóxico: cocaetileno (Adaptado: Xie y cols.,
1998; Lizasoain y cols., 2002).
La cocaína está sujeta a un importante metabolismo hepático de primer paso cuando se
administra por vía oral; un porcentaje de 6.04 y 2.26% de cocaína fueron convertidas a BE y
norcocaína, respectívamente durante la absorción de primer paso sin considerar la dosis.
Además la mayoría de norcocaína y 92% de BE fueron formados durante la absorción de
primer paso, dejando 8% de BE producida en la circulación sistémica (Sun y Lau, 2001).
La vía de administración también influye en la cantidad de BE que se detecta en plasma y
que se eliminará a través de la orina. En general, se puede decir que las máximas
concentraciones y la mayor área bajo la curva de cocaína y BE se producen después de
24
administraciones nasales u orales (Lizasoain y cols., 2002). La figura 6 muestra el curso temporal
de los niveles plasmáticos de cocaína para diferentes vías de administración en humanos.
Fig.6. Curso temporal de los niveles plasmáticos de cocaína para diferentes vías de administración en
humanos (Tomado de Lizasoain y cols., 2002).
Cuando la cocaína se fuma, aunque los efectos que se producen son mucho más intensos y
precoces, la cantidad absorbida es menor y por tanto las concentraciones de BE en plasma son
también menores. La benzoilecgonina puede ser detectada en orina hasta 3-4 días después del
último consumo dependiendo principalmente de la cantidad de cocaína consumida y la vía
empleada (Lizasoain y cols., 2002).
La cocaína después de ser administrada, es distribuida ampliamente por todo el
organismo; siendo el volumen de distribución varíable entre 1.5 a 2 l/Kg (57% por vía oral y
aproximadamente 70% fumada) (Lizasoain y cols., 2002). La vida media de la cocaína en sangre
es de aproximadamente 60-90 minutos, un 1-5% se excreta por la orina sin cambios, pudiendo
determinarse su presencia en las primeras 24 horas independientemente de la forma
administrada (Solano y cols., 2006, Guardiola, 2006).
25
El tiempo de detección en orina es de aproximádamente 6 horas para la cocaína y 60 -90
horas para la BE; siendo hasta 60 días para algunos metabolitos después de un uso crónico
diario. La BE se puede encontrar en orina en casi 50-100 veces mayor concentración que la
cocaína (Solano y cols., 2006).
Evans y Foltin (2004), valoraron los efectos agudos de cocaína (0.25, 0.50, y 1.00 mg/kg)
en 5 monos rhesus hembra, durante las cuatro fases del ciclo menstrual: menstruación, etapa
medio folicular, etapa periovulatoria, y etapa media lútea; midiendo los niveles plasmáticos
de cocaína y sus metabolitos a los 5, 15, 30, 45, 60, y 90 minutos después de la administración
intravenosa. Hubo pocas diferencias en el perfil farmacocinético de la cocaína a través del
ciclo menstrual; sin embargo los metabolitos de cocaína, BE y EME, si variaron, con
incrementos en la fase lútea, principalmente después de la dosis más alta de cocaína.
VI. PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
1. MANIFESTACIONES COMUNES POR “ÉXTASIS” Y COCAÍNA
La MDMA y la cocaína son consideradas ambas como drogas de tipo psicoestimulante, lo
cual esta relacionado a los llamados “efectos deseados por los usuarios”, que incluyen entre
otros, los siguientes: un intenso sentimiento de euforia, extroversión con gran empatía,
sensación de mayor energía, hiperactividad verbal e ideativa, aumento de la autoestima y
alteración de la capacidad de apreciación de la realidad (Vollenweider y cols., 2002; De la Torre y
cols., 2004).
Asimismo es posible comprobar semejanzas en los efectos fisiológicos agudos reportados
por los consumidores de ambas drogas, entre los que se encuentran: pérdida del apetito,
tensión muscular aumentada con espasmo de los músculos masticatorios (trismo), rechinar
constante de los dientes (bruxismo), temblor, hiperactividad motora, temperatura corporal
aumentada, sudoración, insomnio, nauseas, vértigo, nistagmus, hiperreflexia y parestesias
(Vollenweider y cols., 2002; Roldán y Habal, 2004; Baylen y Rosenberg, 2006). El aumento de tensión de
los músculos extraoculares puede alterar la visión binocular, lo que habitualmente es más
frecuente tras el uso de “éxtasis” (Baylen y Rosenberg, 2006).
26
El aumento de tensión muscular y la hiperactividad motora aguda genera, en los días
posteriores, una fatiga y dolor muscular con contracturas principalmente en la espalda y
miembros inferiores. El trismo se asocia a dolor miofacial y en usuarios crónicos a síndrome
de la articulación temporo-mandibular con desgaste de la superficie dentaria (Green y cols., 2003).
Algunas manifestaciones clínicas agudas evidencian la inducción, por parte de cocaína y
MDMA, de una mayor actividad autonómica del tipo simpaticomimético. En este sentido es
usual encontrar efectos cardiovasculares como: vasoconstricción, taquicardia, aumento de la
presión arterial y arritmias cardíacas (Cole y Sumnall, 2003; Baylen y Rosenberg, 2006). No obstante
se ha descrito que dosis bajas de cocaína pueden producir bradicardia por depresión del nodo
sinusal (Lisazoain y cols., 2002). Adicionalmente se debe destacar el gran efecto midriático
producido por cocaína y MDMA; en el caso de esta última, la dilatación pupilar tiende a
permanecer varias horas tras el consumo, contribuyendo a la visión borrosa y a una mayor
fotosensibilidad (Farre y cols., 2003).
Dentro de los síntomas agudos provocados particularmente por el consumo de “éxtasis”, es
de resaltar la mayor sensibilidad sensorial provocada por mecanismos aun no aclarados. Los
efectos simpaticomiméticos influyen de forma importante, como se mencionó para el caso de
la sensibilidad visual a la luz, esto es exacerbado intencionádamente por las luces del entorno
festivo donde se consume esta droga. La mayor sensibilidad de los sentidos sumado a una
distorsión de la percepción induce a los usuarios a valorar anormalmente los colores, la
música, el contacto de la piel y los olores de su entorno, estimulándose a si mismos o entre sí
con sustancias inhalantes, ruidos, masajes, etc (Kalant, 2001; Vollenweider y cols., 2002; De la Torre y
cols., 2004). Ocurre un fenómeno similar en usuarios de cocaína, aunque se reporta menos
frecuentemente y con menor intensidad; probablemente las caracteristicas del ambiente de
consumo influyen en estas diferencias con relación al “éxtasis” (Lisazoain y cols., 2002).
Por otra parte se ha podido comprobar una importante acción de la MDMA y la cocaína
alterando de forma aguda la función endócrina, principalmente aquella vinculada al eje
hipotálamo-hipofisiario y las glándulas periféricas que dependen del mismo. Asi, tras el uso de
cualquiera de las drogas mencionadas, es característico encontrar un aumento significativo de
la hormona adrenocorticotrófica (ACTH) y consecuentemente del cortisol (Farre y cols., 2003).
Otra alteración común es el incremento de hormona estimulante de tiroides, hormona
luteinizante y prolactina, aunque en algunos trabajos se reporta que, luego de la administración
27
intravenosa de cocaína en humanos, existiría una disminución de prolactina (Mendelson y cols.,
1998). Estos cambios ejercen un rol importante en las manifestaciones clínicas finales de los
usuarios de las drogas; un ejemplo de ello es la acción predominante de MDMA sobre el
incremento de la hormona antidiurética que contribuye directamente en la hiponatremia y el
riesgo de muerte por edema cerebral (Green y cols., 2003).
En relación a los efectos de toxicidad aguda, cuando se alcanzan altas concentraciones
plasmáticas de la droga, se pueden observar todavía algunas similaridades en las
manifestaciones clínicas finales, aunque parecieran predominar mecanismos diferentes. Es
característico por ejemplo encontrar cuadros de arritmia cardíaca, hipertensión arterial severa,
convulsiones, espasmos musculares, síntomas psicóticos con agresividad paranoica y ataques
de pánico, hipertermia severa, rabdomiólisis y disfunción multiorgánica subsecuente
(Vongpatanasin y cols., 1999; Lisazoain y cols., 2002; Vollenweider y cols., 2002). Sin embargo, como se
describirá más adelante, en la actualidad la toxicidad por cocaína parece depender
primordialmente de sobreactividad simpaticomimética, mientras que la toxicidad por MDMA
se vincularía esencialmente a sobreactividad serotoninérgica (Vollenweider y cols., 2002; Lisazoain
y cols., 2002).
Durante los primeros días posteriores al consumo de ambas drogas, una de las
manifestaciones clínicas más frecuentes es la sintomatología depresiva que se asocia a
alteraciones del sueño, sensación de falta de energía, dificultad de concentración, disforia,
apatía, etc. Mientras que los episodios depresivos suelen ser más severos y transitorios en
usuarios de cocaína, estos son más frecuentes y duraderos en usuarios de MDMA (De la Torre y
cols., 2004). Es además característico que la llamada “depresión por cocaína” se asocie
fuertemente al deseo incontrolable de consumir más droga (“craving”), aun en usuarios
nuevos; algo que no se presenta en consumidores de MDMA, en quienes parece ser más usual
encontrar síntomas depresivos cuando el consumo de la droga se hace crónico o regular
(Lisazoain y cols., 2002).
2. MANIFESTACIONES CLINICAS ESPECÍFICAS
A. ÉXTASIS
En un porcentaje pequeño de pacientes, se ha reportado que la MDMA origina un
desorden de percepción alucinógeno persistente. A diferencia de las alucinaciones verdaderas
28
en que hay una percepción sin objeto sensorial, en el caso de los usuarios de MDMA, esto no
ocurre usualmente, de modo que el “éxtasis” no sería propiamente una sustancia alucinógena,
aunque existen descripciones de estos efectos en algunos casos de intoxicación aguda (Lorenzo
y Lizasoain, 2003; Baylen y Rosenberg, 2006).
La MDMA induce efectos psicológicos agudos importantes que parecen resaltar los
cambios centrales específicos que genera. Asi se reporta alteración de la percepción subjetiva
del tiempo e incapacidad para focalizarse en un pensamiento útil, conductas del tipo
desrealización-despersonalización, comportamiento imprudente y bizarro, vinculación
emocional inadecuada, palabras inapropiadas, delirios, paranoia (De la Torre y cols., 2004; Baylen y
Rosenberg, 2006). Estos efectos psicoactivos de MDMA suelen ser más intensos en mujeres y
tambien en personas que presentan una condición psiquiátrica preexistente y/o una
predisposición genética (Cole y Sumnall, 2003).
Tales diferencias de sexo en las manifestaciones clínicas de la MDMA son también
evidentes en las complicaciones cardiovasculares, las cuales son mayores en hombres que en
mujeres (Cole y Sumnall, 2003). Además es posible establecer diferencias según la forma
enantiomérica de la droga, asi se ha descrito que la actividad de la (S)-MDMA es consistente
con los efectos subjetivos y el desempeño psicomotor reportado en usuarios regulares de
“éxtasis”, mientras que el (R)-enantiómero correlaciona con los efectos cognitivos y del
humor experimentados en los días posteriores al uso de MDMA. Los estudios experimentales
han demostrado que el (S)-enantiómero es relativamente más potente en humanos que el (R)enantiómero (Pizarro y cols., 2004).
La MDMA es frecuentemente consumida en asociación con alcohol; esta combinación
alarga la duración de la euforia y provoca disociación entre la sedación subjetiva y objetiva. Es
decir que la MDMA revierte la sedación subjetiva inducida por el alcohol pero no reduce los
sentimientos de embriaguez; tampoco revierte las acciones del alcohol sobre las habilidades
psicomotoras (Hernández y cols., 2002).
La sudoración excesiva por la alta actividad física y el ambiente caluroso donde se
consume el “éxtasis” puede llevar a deshidratación severa, hay que considerar también que la
MDMA produce una distorsión de la sed. Paradójicamente tomar agua en exceso produce un
cuadro de hiponatremia con hemodilución y edema cerebral, lo que es agravado por la
29
liberación de hormona antidiurética. En este sentido las mujeres tienen mayor riesgo de
desarrollar síntomas y muerte por hiponatremia que los varones (Kalant 2001)
En los usuarios regulares de MDMA, algunos síntomas psicológicos tienden a ser
persistentes o crónicos, encontrándose principalmente: alteración de la memoria tanto verbal
como visual con una severidad dependiente de la intensidad del uso precedente, deficiencia de
la capacidad de ejecutar decisiones y razonamiento lógico deficiente (Kalant 2001).
El potencial de MDMA para producir adicción (dependencia) es controversial. Aun no hay
evidencia clara que sugiera que la MDMA origine un problema mayor de dependencia como
es definido en el Manual Diagnóstico y Estadístico de Desordenes Mentales (DSM) (Kalant,
2001). A partir de los estudios clínicos no se puede deducir que la MDMA tenga el patrón
típico de las drogas causantes de dependencia, ya que los consumidores no presentan ni
dependencia física (síndrome de abstinencia), ni dependencia psicológica (deseo compulsivo
de consumir la droga), aunque sí existen datos que confirman tolerancia farmacológica pues se
necesitan incrementar la dosis para conseguir los efectos subjetivos iniciales; adicionalmente
la evidencia sugiere que con el uso prolongado los efectos negativos aumentan constantemente
(Lorenzo y Lizasoain, 2003).
B. COCAÍNA.
La cocaína ejerce efectos locales importantes según la vía de administración que se utilice,
esto en función de su actividad como anestésico local e inductor de vasocontricción. Por
ejemplo, es común que los individuos quienes esnifan cocaína manifiesten de inicio
insensibilidad nasal, y posteriormente durante el consumo crónico desarrollen lesiones severas
de la mucosa nasal con pérdida de células olfatorias, epistaxis, atrofia, abscesos
subperiósticos, sinusitis crónica, necrosis del septum nasal y desintegración de los cartílagos
nasales (Balcells, 2001; Lisazoain y cols., 2002).
La acción del tipo anestésico local de la cocaína sumada a los ya descritos efectos
simpaticomiméticos también tiene repercusiones serias en la función cardiovascular. De ahí
que las complicaciones cardiovasculares asociadas al uso de cocaína son una causa mayor de
emergencias amenazantes de vida, abarcando un amplio espectro que incluye crisis
hipertensivas, infarto de miocardio, trombosis de arteria coronaria, insuficiencia cardíaca
30
congestiva, arritmias cardíacas, embolismo con isquemia obstructiva en diversos órganos y
tejidos (Vongpatanasin y cols., 1999).
La cocaína es una droga que por sus efectos sobre la conducta tiene mayor capacidad de
recompensa o refuerzo positivo (Caballero, 2005). Una característica particular que se desprende
de lo anterior es el llamado “priming” o apremio inmediato del uso de cocaína, que se
manifiesta por un intenso e incontrolable deseo de repetir el consumo de la droga una vez que
este se ha iniciado. En etapas de abstinencia tras consumo crónico, el equivalente de este
deseo compulsivo se conoce como “craving” o “apetencia” (Nestler, 2004).
En relación a la toxicidad por cocaína, una manifestación casi específica es la aparición de
microzoopsias o síndrome de Mangan, el cual consiste en un cuadro alucinatorio táctil en la
que el consumidor está convencido de que muchos insectos se mueven debajo de su propia
piel, por todo el cuerpo; esto se vive en un nivel tal de realismo que el sujeto llega a
pellizcarse o pincharse con agujas para “tratar de extraer” los cuerpos extraños (Castaño y cols.,
2000; Llopis, 2001; Lisazoain y cols., 2002). En algunos casos de intoxicación por cocaína aparece
una lentificación motora asociada con rigidez muscular especialmente en extremidades
superiores y en la mandíbula, además pueden aparecer tremores, corea y estereotipias motoras
que pueden asociarse a reacciones extrapiramidales como bradicinesia, acinesia, acatisia,
pseudoparkinsonismo e incluso catalepsia (Castaño y cols., 2000; Llopis, 2001; Roldán y Habal, 2004).
Las crisis convulsivas focales o generalizadas, incluso con estatus epiléptico son una de las
complicaciones mas reportadas tras el consumo de cocaína, particularmente en jóvenes cuando
es fumada o administrada por vía intravenosa (Roldán y Habal, 2004). Se ha comprobado una
disminución del umbral convulsivo por acción de la cocaína mediante mecanismos no bien
precisados (Balcells, 2001).
La frecuente combinación del consumo de cocaína y alcohol etílico incrementa el riesgo
de toxicidad aguda grave Se produce mayor hepatotoxicidad así como mayores efectos
simpaticomiméticos, además se reduce la sedación inducida por el alcohol pero la embriaguez
no es disminuída (Pastor y cols., 2003).
El uso crónico o a largo plazo de cocaína se asocia muy frecuentemente a complicaciones
cardiovasculares, como arritmias crónicas, endocarditis, miocarditis e hipertrofia ventricular
izquierda (Roldán y Habal, 2004). Por otro lado, la cocaína fumada en forma regular se asocia a
accesos crónicos de tos, disnea, lesiones térmicas, y en algunos casos a un cuadro conocido
31
como “pulmón de “crack”, caracterizado por infiltrados pulmonares, sangrado pulmonar,
obstrucción aérea, eosinofília, fiebre e insuficiencia respiratoria (Balcells, 2001).
Una característica del consumo de cocaína principalmente en su forma fumable es la
inducción de taquifilaxia, es decir la muy pronta necesidad de incrementar las dosis sucesivas
de la droga para obtener el efecto deseado; esto hace de la cocaína una poderosa droga
adictiva. Con el uso crónico se desarrolla un llamado efecto paradójico o tolerancia inversa,
que se caracteriza por la perdida de los efectos estimulantes y aumento de los efectos
indeseables; lo que puede explicar algunas de las muertes que ocurren después de consumir
dosis aparentemente bajas de cocaína (Llopis, 2001).
Clasicamente se concebía el síndrome de abstinencia por cocaína como una sucesión de
tres fases; la primera se caracterizaba por la presencia del “craving” y una ansiedad muy
marcada con agitación psicomotora, que progresivamente desaparecían; la segunda fase podía
durar varios meses y se caracterizaba por síntomas depresivos menores; en la tercera fase
parecen extinguirse los síntomas psicológicos y físicos pero persiste el riesgo de recaída ante
cualquier tipo de estímulo que evoque en la mente del individuo la euforia cocaínica (Gawin y
Kleber, 1986). Sin embargo en la actualidad se conoce que el cuadro de abstinencia por cocaína
tiene peculiaridades como, por ejemplo, que el cocainómano no busca necesariamente cocaína
durante el síndrome y el consumo puede no aliviar los síntomas de abstinencia, sino más bien
complicarlos (Caballero, 2005). La existencia de un cuadro típico de abstinencia asociada al
consumo de cocaína no ha sido observado en los diferentes estudios (Llopis, 2001).
En general se concuerda que el síndrome de abstinencia por cocaína se observa a las pocas
horas o días de dejar de consumir o disminuir la cantidad de consumo y suele durar varios
días. El síndrome de abstinencia, aunque es frecuente en las personas dependientes, no es una
condición necesaria ni suficiente para diagnosticar dependencia de cocaína (Llopis, 2001). La
mayoría de los investigadores afirman que el consumo regular de cocaína puede conducir a
una rápida dependencia psicológica (adicción), pero no a una dependencia física. Esta forma
de dependencia ha sido también denominada psicogenética, emocional, conductual o de
habituación. Los psicólogos precisan que se trata de un comportamiento aprendido de
búsqueda reiterada de la droga, caracterizado por un deseo ansioso o compulsivo, que la
persona puede percibir como necesidad de más droga (“craving”) (Caballero, 2005).
32
VII. PRINCIPALES ACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LA MDMA
Y LA COCAÍNA EN EL SISTEMA NERVIOSO.
1. NEUROTRANSMISORES MONOAMINERGICOS Y OTROS
Uno de los aspectos centrales de las acción farmacológica de la MDMA y la cocaína sobre
el sistema nervioso central y periférico es la modificación del funcionamiento sináptico en
vías específicas que involucran a los principales sistemas de neurotransmisores
monoaminérgicos; y aunque esto significa la manifestación de síntomas y signos muy
similares durante el consumo agudo, permite esencialmente comprobar cómo aspectos
químicos y farmacocinéticos de ambas drogas trascienden en diferencias sutiles de los
mecanismos moleculares que a la larga determinan complicaciones, secuelas o pronóstico
diferentes entre usuarios de MDMA y cocaína.
Las
alteraciones
neurotransmisores
provocadas
cerebrales
han
por
sido
MDMA
sobre
estudiados
los
principales
extensamente
en
sistemas
de
animales
de
experimentación, principalmente ratas, y se han podido establecer algunas conclusiones acerca
de los aparentes efectos agudos de la droga tanto a nivel del sistema de serotonina (5-HT),
dopamina (DA) y norepinefrina (NE), que se pueden resumir como sigue:
- Liberación y agotamiento de monoaminas: 5-HT, DA y NE (Lyles y Cadet, 2003; Green y cols.,
2003)
- Acción agonista sobre receptores de monoaminas (Vollenweider y cols., 2002).
- Disminución de la actividad de la enzima triptofano hidroxilasa (Green y cols., 2003).
- Disminución de la actividad de la enzima monoamino-oxidasa (MAO) (Green y cols., 2003).
Por otro lado, desde el punto de vista neuroquímico, la acción más importante de la
cocaína, y su metabolito: norcocaína, es el bloqueo del transportador de recaptura de
dopamina (DAT), es decir el lugar de la membrana presináptica encargado de retirar el
neurotransmisor de la sinapsis (Einhorn y cols., 1988; Volkow y cols., 1999). Sin embargo, la cocaína
bloquea también el transportador de recaptura de serotonina (SERT) y el transportador de
recaptura de norepinefrina (NET) (Sora y cols, 2001; Ravna y cols, 2003). Asimismo se ha
comprobado que la cocaína administrada en forma repetida inhibe parcialmente la liberación
de DA dependiente de impulso en neuronas de las vías de la adicción, lo cual estaría
33
relacionado a sus acciónes sobre los canales de Na+ (Einhorn y cols., 1988); esto se desarrollará
más adelante en esta revisión.
La administración de una dosis simple de MDMA o MDA a ratas provoca una rápida y
aguda liberación de 5-HT en el tejido cerebral, particularmente en el estriado y la corteza
media prefrontal, seguido luego por una disminución marcada durante las primeras horas;
pudiendo apreciárse una recuperación considerable hacia las 24 horas post administración.
(Gudelsky y Nash, 1996). Altas dosis de MDMA tienen un efecto bifásico sobre el funcionamiento
serotoninérgico, primero causando una disminución aguda seguida por una recuperación
parcial y luego una disminución crónica que se asocia con daño axonal. (Schmidt, 1990).
El transporte de serotonina a través del transportador de membrana (SERT) se realiza
movilizando también Na+ y Cl- en una reacción de un solo paso, mientras que el K+ es
transportado en dirección opuesta en un segundo paso (Rudnick y Wall, 1992). Los
transportadores de recaptura de DA, 5-HT y NE comparten un mecanismo funcional común,
usando un gradiente iónico como fuente de energía para la translocación de neurotransmisor
contra un gradiente de concentración. Por otra parte, el sistema de transporte de monoaminas
hacia la vesícula se realiza por un transportador vesicular (VMAT-2), el cual acopla el eflujo
de uno o más iones H+ a la captura de cada molécula de amina; esto es favorecido por la
acción de una bomba de H+ dependiente de ATP que acidifica el interior vesicular (Rudnick y
Wall, 1992).
Se ha postulado que la MDMA extracelular entra a las células en forma pasiva o mediante
SERT y luego ingresa a las vesículas sinápticas a través del transportador vesicular (VMAT)
para provocar el eflujo de serotonina hacia el citoplasma; antes que la serotonina
citoplasmática pueda ser oxidada por la MAO, el intercambio con la MDMA extracelular
catalizada por el transportador SERT conduce a la salida de serotonina desde la célula (Rudnick
y Wall, 1992).
En el caso de la cocaína, se ha establecido que esta tiene alta afinidad por DAT (IC50=0.30.8 µM), siendo un inhibidor puro de recaptura, sin efecto alguno sobre la liberación de DA
(Rothman y cols., 2001; Kiyatkin y cols., 2006). Como consecuencia del bloqueo de DAT, se produce
un gran aumento de la concentración sináptica de dopamina y de la transmisión
dopaminérgica, la cual junto con serotonina participan en los mecanismos de “reforzamiento”
y “recompensa” por cocaína. Los hallazgos actuales establecen que la capacidad de bloqueo
del transporte por DAT está inmersa en la estructura tridimensional del compuesto más que en
34
los grupos funcionales de la droga. Incluso si el nitrógeno amino es removido de la estructura
de la droga, esta puede todavía bloquear efectivamente el transporte de dopamina (Madras,
2002). Asimismo son importantes algunos residuos aminoácidos específicos del transportador
para la unión de la cocaína (Ravna y cols., 2003)
La movilización de MDMA a través de SERT, DAT y NET, es un proceso saturable,
estereoselectivo (mayor para la (+) MDMA), dependiente de la concentración de MDMA y al
parecer también de la temperatura corporal, pues se ha evidenciado que el incremento de
temperatura mejora el transporte de MDMA (Verrico y cols., 2007). La selectiva neurotoxicidad
de MDMA por
neuronas serotoninérgicas ha sido frecuentemente atribuída a la relativa
mayor afinidad de MDMA por el transportador SERT comparado con DAT, en función de lo
observado en ratas. Contrario a esto, según el estudio de Verrico y cols. (2007), la MDMA, en
células humanas, ha mostrado mayor afinidad por el transportador NET y menores afinidades
por SERT y DAT; es decir que en humanos la MDMA no tendría efectos selectivos en el
transportador de serotonina. Sin embargo en comparación a la liberación estimulada por
MDMA de DA y NE, la liberación de serotonina fue mucho mayor. La tabla 2, muestra
algunos valores de afinidad y velocidad de transporte máximo para MDMA, obtenidos del
estudio de Verrico y cols.
Tabla 2. Afinidades (Km, nM) y velocidad de transporte máximo (Vmax, fmol/min/106 cels) para MDMA y
monoaminas marcadas con tritio. La afinidad de (+) MDMA por los transportadores DAT, NET y SERT es mayor
que la de MDMA racémica y esta es mayor que la de (-)MDMA indicando un transporte estereoselectivo. La
afinidad de MDMA fue muy alta para NET incluso mayor que la misma norepinefrina. La afinidad de (+)MDMA
es igual que la de 5-HT por su transportador (SERT), mientras que la afinidad de MDMA racémica es
aproximadamente 50% más baja. La capacidad de SERT para transportar (±) MDMA fue 10 veces más baja que
para [H3]5-HT (Tomado de Verrico y cols., 2007).
35
La MDMA parecería tener la capacidad para modular el transportador SERT impidiendo
su internalización y degradación, como lo hace la misma serotonina. La mayor liberación de 5HT inducida por MDMA mejoraría la acumulación intracelular de MDMA y sus metabolitos
conduciendo a una adaptación neuronal terminal o a daño tóxico. En contraste a SERT, la
internalización de DAT es promovida por las anfetaminas y dopamina, reduciendo por tanto
la capacidad de transporte y disminuyendo la disponibilidad de DAT en la superficie celular
con lo que disminuye la probabilidad de daño (Verrico y cols., 2007).
Por su parte, la cocaína activa vías dopaminérgicas “reforzantes” o del placer en el sistema
límbico y el cerebro basal anterior, que en forma fisiológica dan soporte a conductas normales
de supervivencia, pero que por efecto de la droga se activan de modo intenso y anómalo dando
lugar a un placer distorsionado muy apetitivo, fuera del rango de las experiencias reforzantes
naturales, conduciendo al usuario a la adicción (Childress y cols., 1999; Kalivas, 2003).
El denominado “circuito neural básico de la recompensa de los mamíferos superiores” está
localizado en el área límbico-pálido-estriatal e incluye el área tegmental ventral (VTA), la
amígdala, el núcleo acumbens, el núcleo pálido ventral y la corteza prefrontal (Kalivas, 2003). La
figura 7 muestra esquemáticamente los circuitos cerebrales de recompensa de los mamíferos y
el lugar principal de acción de la cocaína.
La neurotransmisión dopaminérgica-glutamatérgica-gabaérgica entre el núcleo acumbens
(considerado el «lugar universal de las adicciones»), el área tegmental ventral («lugar de las
recompensas naturales») y la corteza prefrontal («lugar de las funciones ejecutivas») es crítica
para entender la alteración de los mecanismos cerebrales de la recompensa o placer en la
cocainomanía. Hay implicados en esa función al menos otros 4 sistemas de neurotransmisión
(serotonina, acetilcolina, NO y péptidos endógenos diversos) y 6 áreas cerebrales (sistema
mesolímbico, nucleo pálido ventral, amígdala, hipocampo, hipotálamo y núcleo pedúnculopontino tegmental) (Caballero, 2005).
Es conocido que la mayoría de drogas de abuso, estimulan preferencialmente la
transmisión de dopamina en la subdivisión cortical del núcleo acumbens. Por ejemplo, los
estudios in vivo con ratas han encontrado generalmente que luego de la administración
periférica de MDMA hay una importante liberación, dosis dependiente, de dopamina en el
estriado, hipocampo, el núcleo caudado y el núcleo acumbens (Yamamoto y Spanos, 1988). En
este caso, la participación del transportador DAT para la liberación de dopamina es
36
controversial; se sugiere que, en ratas, la MDMA entraría a la terminal dopaminérgica
mediante difusión y no a través del acarreador (O’Shea y cols., 2001). Además el incremento de
5-HT postsináptica por acción de la MDMA amplifica la respuesta de liberación de dopamina
extracelular; se ha demostrado que la 5-HT activa los receptores 5-HT2A, los cuales mejoran
importantemente la síntesis de dopamina y su liberación.
Fig. 7. Circuitos cerebrales de recompensa de los mamíferos (rata). Se indica los lugares donde actúan la
cocaína y otras sustancias de abuso. Las neuronas dopaminérgicas del area tegmental ventral (VTA) proyectan
sus axones sobre las células espinosas medianas del nucleo acumbens (Acc), desde donde salen varias
proyecciones, liberando GABA y opioides endógenos. Las neuronas espinosas reciben axones con glutamato
(GLU), procedentes de la córteza prefrontal (FCX), la amígdala (Amigd), etc; asi como proyecciones de otros
núcleos. VP: pálido ventral, ABN: Núcleo anterior del tálamo. LC: locus ceruleus, ICSS: componente
mielinizado de los circuitos de recompensa (Tomado de: Caballero, 2005).
La producción excesiva de DA y su liberación después de la administración de MDMA
resultan en niveles anormalmente altos de DA extracelular que pueden ser introducida hacia
las terminales serotoninérgicas vaciadas donde se formarían metabolitos tóxicos
contribuyendo al
daño axonal serotoninérgico (Lyles y Cadet, 2003).
Por otra parte, la
administración de MDMA disminuye la concentración de GABA extracelular en la sustancia
37
negra y el estriado de ratas, lo que también sería mediado por los receptores 5-HT2A/2C. Se
sugiere que la reducción de GABA mediada por MDMA aumentaría los efectos sobre la
síntesis de DA y su liberación, potenciando de este modo los efectos neurotóxicos de MDMA
(Yamamoto y cols., 1995).
La evidencia también sugiere que la MDMA incrementa la liberación de dopamina
parcialmente a través de un mecanismo mediado por impulso, lo que sería corroborado por la
observación de que la liberación aguda de dopamina inducida por MDMA en el estriado, a
diferencia del caso de serotonina, sería dependiente de calcio (Yamamoto, 1995).
La MDMA actúa además como un agonista indirecto monoaminérgico y muestra
relativamente altas afinidades por los adrenoreceptores α2 (3.6 µM), receptores 5-HT2 (5.1
µM), receptores muscarínicos M1 (5.8 µM), y receptores de histamina H1 (5.7 µM)
(Vollenweider y cols., 2002). En la figura 8 se esquematiza el efecto primario de la MDMA,
involucrando los principales receptores afectados. El agonismo del receptor 5-HT2A ha sido
asociado con los efectos alucinógenos de MDMA; sin embargo la afinidad de MDMA en el
receptor 5-HT2A humano es ligeramente
menor que para el receptor de rata, lo que
corresponde con la baja incidencia de alucinaciones inducidas por MDMA en humanos (Sadzot
y cols., 1989).
Fig. 8. Principales sistemas de receptores afectados por MDMA, de acuerdo a su afinidad por la droga. Los
datos presentados sugieren que el efecto primario de la MDMA es la liberación de 5-HT en el cerebro
mediante una interacción directa con el transportador SERT y con participación del transportador vesicular
VMAT (no mostrado aquí). Además se muestra la liberación de dopamina por mecanismos directos o
indirectos que aun siguen siendo estudiados. (Adaptado de: Vollenweider y cols., 2002)
38
Las acciones agonistas de MDMA en los adrenorreceptores α2 presinápticos, están también
implicadas en la liberación de 5-HT inducida por MDMA; la MDMA tiene una relativamente
alta afinidad por estos receptores y ellos están presentes en las terminales serotoninérgicas
(Yamamoto y cols., 1995). MDMA se une con menos afinidad a los receptores muscarínicos M2,
receptores adrenérgicos α1, receptores adrenérgicos β, receptores 5-HT1 y receptores
dopaminérgicos D1 y D2 (Lyles y Cadet, 2003); recientemente se ha descubierto que MDMA
también activa el receptor nicotínico α7 de acetilcolina, lo que potenciaría el efecto
dopaminérgico en la neurotoxicidad (Chipana y cols., 2006).
Adicionalmente, MDMA ha sido reportada para poseer alta afinidad (EC50 1.7 µM) y
eficacia por un receptor de trazas de amina, que está localizado dentro del citosol,
posiblemente sobre la membranas vesiculares. Ya que la MDMA es rápidamente transportada
y concentrada dentro de la terminal serotoninérgica, podría esperarse que tuviera actividad
intrínseca en el nuevo receptor; sin embargo su nivel de expresión en el cerebro de rata es
bajo, de modo que su relevancia a las acciones psicotrópicas de MDMA no es clara (Bunzow y
cols., 2001). Se ha postulado que una función de las aminas traza sería
actuar como
moduladores endógenos de los neurotransmisores aminérgicos clásicos y por tanto la
modulación inducida por MDMA de las aminas traza puede de este modo afectar también a las
monoaminas (Miller y cols., 2005; Zucchi y cols., 2006).
La cocaína a su vez interacciona con los receptores muscarínicos, antagonizando su efecto,
lo que se asociaría con síntomas de delirio y acciones cardiotóxicas (Flynn y cols., 1992). El
receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR) también es inhibido por la cocaína, comúnmente
se acepta que la cocaína entra al canal del receptor después de que este se ha abierto y bloquea
estéricamente el flujo iónico; se ha sugerido un mecanismo adicional en el cual la cocaína se
une a un sitio regulatorio inhibiendo la apertura del canal del receptor (Niu y cols., 1995).
La cocaína también se ha asociado a procesos de variación de sensibilidad en los
receptores dopaminérgicos. Como una consecuencia de la liberación aumentada de DA hay
una disminución en la sensibilidad de los autorreceptores D2 que regulan la generación del
impulso, con lo que el disparo neuronal se ve aumentado. Además se ha observado que los
receptores postsinápticos de DA parecen hacerse supersensibles a los efectos de la DA
extracelular; particularmente los receptores D1 (Kalivas y Duffy, 1998).
39
Por otro lado, el bloqueo de la captura de 5-HT en el rafe dorsal por la administración
aguda de cocaína produce un disparo neuronal espontáneo de 5-HT disminuido; esta
disminución parece ser el resultado de una mayor inhibición provocada por la estimulación
aumentada de los autorreceptores 5-HT1A que modulan el impulso. Se especula que el disparo
neuronal disminuido
resultaría
en liberación disminuida de 5-HT en las proyecciones
neuronales hacia áreas tales como el VTA y el núcleo acumbens, disminuyendo por lo tanto
la influencia inhibitoria de 5-HT, y aumentando la neurotransmisión de DA (Kalivas y Duffy,
1998). Rocha y cols. (2002), demostraron que los receptores 5-HT2C expresados en el VTA
participan importantemente en la supresión serotoninérgica de las respuestas conductuales
mediadas por DA a la cocaína.
La administración aguda de altas dosis de cocaína también eleva el contenido de glutamato
extracelular en el núcleo acumbens y el VTA, indicando su participación en los efectos de la
droga. Además se ha encontrado que dependiendo del tiempo de administración agudo o
crónico, la cocaína induce una modificación de la expresión génica de varios subtipos de
receptor de glutamato en el núcleo acumbens, el VTA y el estriado (Ghasemzadeh y cols., 1999).
Los datos de otros estudios indican que la activación específica de los receptores GABAB
atenúa los efectos de recompensa de cocaína aguda (Slattery y cols., 2005). También se ha
sugerido que la inhibición de los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) alfa 7 y beta2
es necesaria para prevenir el desarrollo de la sensibilización del aumento en los niveles de
dopamina extracelular en el estriado ventral, provocado por cocaína (Zanetti y cols., 2006).
Un conjunto importante de manifestaciones por el uso de MDMA o cocaína tienen que ver
con el aumento de actividad simpaticomimética, principalmente de un modo indirecto al
facilitar la acumulación de NE en la sinápsis tanto de vías nerviosas centrales como
periféricas. En el caso del bloqueo del transportador NET por cocaína a nivel periférico, esta
inhibición es casi cercana a lo máximo con dosis bajas de la droga; sin embargo el efecto final
de esta actividad es dependiente de mecanismos compensatorios reflejos que previenen
parcialmente una sobreactivación simpática excesiva, incluso con dosis bajas de la droga
(Vongpatanasin y cols., 1999; Tuncel y cols., 2002).
Los niveles de 5-HT, modificados por la MDMA, también dependen de otros factores
como la inhibición de la actividad de la triptofano hidroxilasa (TPH), la enzima limitante de la
síntesis de 5-HT, por acción directa de la droga. Stone y cols. (1987), demostraron que la
40
actividad de TPH declina en el neoestriado, corteza frontal, hipocampo e hipotálamo de rata
dentro de 15 minutos después de la administración de MDMA. Esta inhibición aun es
detectable 2 semanas después de una dosis simple de MDMA; al parecer un metabolito activo
de la droga sería el responsable de este efecto neuroquímico agudo. Se postula que una
quinona, producto del metabolismo de MDMA, se combinaría con grupos sulfhidrilo dentro de
las molécula de enzima TPH para desactivarla (Stone y cols., 1989).
MDMA también inhibe la enzima catabólica monoamino oxidasa (MAO). La potencia es
aproximadamente 10 veces mayor en MAO-A (IC50 = 44 µM) que en MAO-B en
preparaciones de homogenado de cerebro de rata. Tal inhibición reduce el metabolismo de 5HT y de dopamina dentro de las terminales nerviosas y por lo tanto contribuye a la
incrementada liberación de neurotransmisor activo por la MDMA (Leonardi y Azmitia, 1994).
Por otra parte, es importante destacar que la MDMA produce varios cambios de larga
duración al sistema serotoninérgico dependientes de la dosis administrada, el régimen de
dosificación, la especie y la cepa de los animales; estos cambios incluyen: disminución en la
densidad del transportador de recaptura de serotonina (SERT), disminución de los niveles de
5-HT y lesiones severas en los axones serotoninérgicos (Wallace y cols., 2001). Los datos
indicarían que son necesarias dosis altas o frecuentes de MDMA para producir este daño
neurotóxico (O’Shea y cols., 1998).
La mayoría de estudios sugiere que la MDMA causa principalmente cambios a largo plazo
en los axones serotoninérgicos que tienen sus cuerpos celulares en el núcleo del rafe dorsal.
Hay una pérdida neurotóxica de terminales nerviosas serotoninérgicas que se evidencia por la
disminución de 5-HT y su metabolito el ácido 5 hidroxiindolacético (5-HIIA), asi como la
menor densidad del transportador SERT (Boot y cols., 2002).
Mediante técnicas de inmunocitoquímica, ha sido posible ver los axones y terminales
serotoninérgicos en rebanadas de cerebro de animales expuestos a MDMA. Así, se ha
observado edema irregular y fragmentación de finos axones serotoninérgicos poco después de
un régimen neurotóxico de MDMA o MDA (O’Hearn y cols., 1988). Las mediciones tomadas 2 a
4 semanas después, también muestran una disminución persistente en los axones teñidos; los
cambios reflejan una marcada reducción en la densidad axonal serotoninérgica,
particularmente en la neocorteza, el estriado, y el tálamo, con reducciones más pequeñas en el
hipocampo, septum y amígdala. Las porciones terminales de axones fueron selectivamente
41
más vulnerables al daño inducido por MDMA, mientras que los cuerpos celulares no fueron
afectados (O’Hearn y cols., 1988). Las figuras 9 y 10 muestran algunas alteraciones en las
neuronas serotoninérgicas provocados por la MDMA y su metabolito, la MDA.
Aunque, en ratas, se ha evidenciado una considerable recuperación de los indicadores de
funcionamiento serotoninérgico un año después de la exposición a la droga, esto depende de
la severidad del daño inicial y de la cepa (Baggott y cols., 2001). Parece haber una velocidad más
rápida de recuperación entre las 18 horas y las 4 semanas, después de lo cual una velocidad de
recuperación más lenta fue observada (Battaglia y cols., 1988)
Por otro lado, Scheffel y cols. (1992), demostraron en estudios in vivo y en vitro que la
administración aguda de MDMA no afecta la densidad de receptores 5-HT2A y 5-HT2C ,
mientras que la administración intensa resulta en un 55 a 80% de disminución en la densidad
de los receptores 5-HT2 a las 24 horas post-tratamiento; no obstante este cambio empieza a
desaparecer después de 6 días . Esto podría reflejar una regulación compensatoria de los
receptores 5-HT2.
Fig. 9. Efecto de MDA en la degeneración aguda de axones serotoninérgicos, en rata. Terminales
axónicas, 1 día después de 4 dosis de MDA (20 mg/kg). Se aprecian enormes varicosidades,
engrosamiento irregular, y fragmentación de fibras. Cambios similares ocurren con MDMA. Escala
de la barra: 10 um. (Tomado de O’Hearn y cols., 1988)
42
Fig. 10. Efectos de MDMA y MDA en axones de serotonina en corteza motora frontal de rata, preparada por
inmunocitoquímica. Las imágenes se obtuvieron 2 semanas después de administrar MDMA o MDA (20
mg/kg) dos veces al día por 4 días. Se aprecia ablación de axones finos terminales y engrosamiento de las
fibras remanentes preterminales, con orientación predominantemente radial. Las lesiones son mayores con
MDA. (Microfotografías de campo oscuro, escala de la barra: 100 um, cortes sagitales) (Tomado de O’Hearn
y cols., 1988).
La depleción serotoninérgica y el daño neuronal han sido también demostrados en
primates no humanos, siendo los efectos más pronunciados que aquellos observados en
ratones. Estudios de análisis inmunocitoquímico, después de la administración de MDMA a
monos rhesus han demostrado que hay una marcada reducción en la densidad de axones
inmunorreactivos a serotonina a través de toda la parte frontal cerebral, algunos axones
aparecen hinchados y deformes; además la depleción de 5-HT es acompañada por una
significativa reducción (60%) en la concentración de 5-HIAA en el LCR (Ricaurte y cols., 1992).
También se ha evidenciado cambios similares a largo plazo en humanos, mediante
estudios con ligandos del transportador SERT y tomografía por emisión de positrones (PET) o
tomografía computada con emisión de fotón simple (SPECT) (Semple y cols., 1999). Asimismo
hay disminución en la densidad de receptores 5-HT2A que revierte durante la abstinencia,
indicando que existen mecanismos adaptativos de regulación a la baja y a la alta de los
43
receptores 5-HT2A (Reneman y cols., 2002). Se ha observado que las mujeres son más propensas
al daño serotoninérgico a largo plazo y por otro lado, parece que los usuarios de MDMA no
sufren reducciones en las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales (Reneman y cols., 2001)
(Reneman y cols., 2002).
En el caso de la cocaína, no se han reportado alteraciones a largo plazo de la concentración
de serotonina cerebral en humanos; sin embargo sí se ha encontrado evidencia de daño
persistente de las neuronas dopaminérgicas estriatales por la exposición crónica. Se ha
observado declinaciones en el transportador vesicular de monoaminas (VMAT-2), el
transportador DAT, y las concentraciones de DA. Al parecer el daño a las fibras estriatales de
la dopamina, junto a otros cambios neuronales, puede desempeñar un papel crucial en el
desarrollo de desordenes del humor y procesos motivacionales en personas dependientes
(Little y cols., 2003).
2. HIPERTERMIA Y ESTRÉS OXIDATIVO.
Uno de los efectos más importantes del uso de MDMA y cocaína es la alteración térmica
tanto central como periférica, que refleja la participación de algunos mecanismos moleculares
comunes, y que según recientes estudios parece ser un evento crucial en la toxicidad neuronal
aguda y a largo plazo, teniendo por lo tanto mucha trascendencia en las complicaciones y
secuelas derivadas del abuso de ambas drogas.
La temperatura corporal refleja un equilibrio fisiológico entre la actividad metabólica
generadora de calor de los distintos tejidos y la regulación ejercida por el cerebro a través de
áreas específicas del hipotálamo. Los ajustes térmicos regulados por el cerebro permiten una
adaptación eficiente frente a los cambios térmicos ambientales y durante el comportamiento
motivado (Kiyatkin y Brown, 2006). Las neuronas de la región preóptica medial del hipotálamo
tienen un intenso efecto inhibitorio sobre las respuestas termogénicas generadas por neuronas
de los núcleos paraventricular y dorsomedial. Todas estas señales hipotalámicas regulan a su
vez varias áreas del tronco encefálico y de la médula espinal destinadas al control de las
respuestas autonómicas termorregulatorias (Saper, 2006). La figura 11 permite una mejor
comprensión de esta regulación central de la temperatura.
44
Fig. 11. Regulación central de la temperatura en mamíferos (se muestra el cerebro de ratón). Los núcleos
hipotalámicos paraventricular y dorsomedial asi como el rafe pálido envían señales a las neuronas
preganglinares en la médula espinal para controla la termogénesis (producción y conservación de calor). Estas
vías son a su vez reguladas por señales inhibitorias del hipotálamo preóptico medial que responde a la
temperatura del área preóptica (Tomada de Saper, 2006).
Aunque generalmente se menciona a la hipertermia como un efecto de MDMA y cocaína,
las observaciones realizadas en animales de experimentación indican que las variaciones
térmicas reales son altamente dependientes la temperatura ambiental, de la dosis, y de la
especie o incluso cepa que es estudiada. Asi, según la cepa de rata, se ha visto que en
condiciones de temperatura ambiental (Ta) normal: 20-22ºC, la administración de MDMA
puede provocar una marcada respuesta hipertérmica (aproximadamente +1 ó +2ºC) (O’Shea y
cols., 1998), o una disminución similar de la temperatura. En general con mayores Ta, son más
probables las respuestas hipertérmicas (Malberg y Seiden, 1998). Asimismo se ha observado que
las ratas hembras son más susceptibles a los efectos hipertérmicos agudos de MDMA (Colado y
cols., 1995).
Los cambios en la temperatura corporal en ratones después de la administración de
MDMA a Ta de 20-22ºC son mucho más variables que aquellos observados en ratas (Green y
cols., 2003). Se han descrito fluctuaciones bifásicas hipertermia-hipotermia, principalmente con
dosis elevadas de MDMA; en piel se percibe de inicio hipotermia, por la vasoconstricción. En
45
humanos, a diferencia de roedores, la MDMA aumenta la temperatura corporal basal sin
mucha influencia de la temperatura ambiental, sin aparentes fluctuaciones bifásicas y por otro
lado, estos incrementos al parecer afectan más a varones que a mujeres (Freedman y cols., 2005).
La cocaína incrementa de forma muy rápida la temperatura cerebral induciendo cambios
regulatorios que generan fluctuaciones entre disminución y elevación térmica. Estos cambios
son más característicos en ratas y mamíferos pequeños. Esta droga es altamente efectiva en
alterar los mecanismos de ajuste autonómico frente al stress térmico y de percepción del calor,
conllevando un riesgo alto de hipertermia severa en ambientes calurosos (Mechan y cols, 2002).
La alteración de los mecanismos normales de disipación del calor, principalmente la
vasoconstricción cutánea, juega un papel importante en la dependencia del ambiente para las
modificaciones térmicas producidas por la MDMA y la cocaína; presumíblemente cuando el
animal es mantenido en un ambiente de baja temperatura la pérdida de este mecanismo es de
poca trascendencia y la hipertermia finalmente no ocurre (Mechan y cols, 2002).
En relación a los mecanismos térmorreguladores centrales alterados por la MDMA, se ha
postulado que la serotonina participa mediante los receptores 5-HT2 y, de forma importante,
participa la dopamina a través de los receptores D1 (Shankaran y Gudelski, 1999; Mechan y cols.,
2002). Los receptores espinales 5HT2A contribuyen a la vasoconstricción cutánea inducida
simpáticamente, participando neuronas parapiramidales del núcleo del rafé (Ootsuka y cols.,
2004). Asimismo la MDMA tiene una acción agonista adrenérgica α2 que contribuye a sus
efectos sobre la temperatura corporal, pero de una forma aun no bien precisada (Bexis y
Docherty, 2005).
Aunado al hecho de que la MDMA incrementa la actividad simpática involucrada en los
mecanismos termogénicos, la estimulación adrenérgica y endócrina inducida en si misma por
el ambiente festivo donde se consume la droga favorece los cambios producidos por esta
(Green y cols., 2003). Además, se ha visto que tras elevar la temperatura cerebral en ratas, la
MDMA incrementa la producción de interleucina 1 (IL-1), en una forma específica de región,
involucrando áreas termorreguladores y contribuyendo al mantenimiento de la hipertermia y la
neurotoxicidad subsiguiente (O´Shea y cols., 2005).
Si bien es cierto que el principal mecanismo de acción de la cocaína es la inhibición de la
recaptura de DA y que de este dependen varios efectos como la hiperactividad locomotora
generadora de calor muscular; se han observado varias inconsistencias entre este mecanismo y
46
el rápido desarrollo de algunos efectos incluyendo el aumento inicial de la temperatura
cerebral junto con la activación simpática. Es decir que dichos cambios iniciales
aparentemente ocurren antes de que la cocaína llegue al cerebro y bloquee la recaptura de DA;
lo cual aunado a otras evidencias, parece indicar que la cocaína actuando sobre canales de Na+
en ciertas terminales sensoriales aferentes de las paredes de los vasos sanguíneos, induciría
una activación metabólica cerebral elevando la temperatura local y promoviendo la liberación
de DA antes que ocurra el bloqueo del transportador DAT (Kiyatkin y Brown, 2006). La acción de
la cocaína en estas terminales aferentes sería sorprendentemente, la de activar los canales de
Na+, algo que aun no ha sido demostrado. Por otro lado se ha observado que la cocaína
actuando a nivel cerebral, mediante el conocido bloqueo de los canales de Na+ en neuronas
monoaminérgicas, induce el componente de disminución de la temperatura de las
fluctuaciones térmicas descritas (Kiyatkin y Brown, 2006).
Como fue mencionado previamente, la hipertermia inducida por drogas como la MDMA,
constituye un evento de máxima trascendencia asociado a la toxicidad neuronal. El nexo
parece ser la formación de radicales libres, la cual es marcadamente inhibida cuando se
previene la respuesta hipertérmica inducida por MDMA, es decir que el perfil neurotóxico de
la MDMA sería altamente dependiente de la temperatura corporal y de su metabolismo local y
sistémico (Colado y cols., 1998).
Mientras que la Ta elevada influye importantemente en la generación de calor por la
droga, queda claro que temperaturas ambientales bajas previenen el desarrollo de hipertermia
y por tanto de neurotoxicidad; esto ha sido demostrado por varios investigadores quienes han
encontrado también que grandes dosis de MDMA (o dosis repetidas) pueden sobrepasar los
efectos neuroprotectores de una baja Ta, lo que estaría relacionado a una mayor formación de
radicales libres de oxígeno que supera la capacidad de control local en el cerebro. Es decir
que la velocidad de formación de radicales libres sería la clave del proceso neurodegenerativo
(Broening y cols., 1995).
Sin embargo, se ha podido demostrar que en ratas con pocos días de nacidas, ni la MDMA,
ni la hipertermia asociada, producen efectos de toxicidad significativas en neuronas
serotoninérgicas (Broening y cols., 1995); aparentemente existe una falta de vulnerabilidad del
cerebro fetal o neonatal a la neurotoxicidad serotoninérgica inducida por MDMA. Esto parece
relacionarse al hecho de que el cerebro de rata joven tiene una alta actividad atrapadora de
47
radicales endógenos, sumada a menores concentraciones de DA. Así, aunque la densidad del
transportador SERT es mucho mayor en el cerebro neonatal que en adultos, posee mecanismos
protectores que se pierden con el desarrollo corporal (Aguirre y cols., 1998).
El metabolismo de la MDMA y la dopamina conduce a la formación de intermediarios
reactivos, especies reactivas de oxígeno (ROS), y/o productos de oxidación, que contribuyen a
la toxicidad de esta droga (Capela y cols., 2006). La formación sistémica de conjugados de
glutation (GSH) y N-acetilcisteína con N-metil-α-MeDA y α-MeDA induciría además una
competición entre los conjugados GSH y el mismo GSH por su transportador a nivel de la
barrera hematoencefálica (Jones y cols., 2005). Se sugiere que las terminales nerviosas 5-HT son
un sitio de formación incrementada de radicales libres, esta ocurre aparentemente tras la
activación del transportador SERT (Shankaran y cols., 1999).
La actividad normal de la neurona causa un cierto grado de estrés oxidativo; un aumento
sostenido en la actividad neuronal eleva el estrés oxidativo y se asocia a un elevado consumo
de energía que puede llevar al agotamiento de las fuentes de energía neuronales, esto afecta
distintos mecanismos que utilizan energía para mantener y reparar las neuronas. El estrés
oxidativo, produce un daño sobre los lípidos neurales, o peroxidación lipídica, asi como un
daño en las mitocondrias, que pueden desencadenar eventos de muerte celular apoptótica en
las neuronas (Sprague y Nichols, 1995; Baggott y cols., 2001).
Aunque es conocido que la cocaína también genera especies reactivas de oxígeno y
nitrógeno, en una forma favorecida por los efectos hipertérmicos de la droga, no se conoce la
trascendencia verdadera de la hipertermia y el estrés oxidativo en el daño neuronal a largo
plazo observado en los usuarios crónicos de cocaína.
3. OTRAS ACCIONES IMPORTANTES DE LA MDMA
Los estudios acerca de mecanismos adicionales por los cuales la MDMA causa daño
neuronal son diversos, aportando datos que sin ser concluyentes, están contribuyendo a
entender cada vez más la acción farmacológica de esta droga. Se ha evidenciado que la
MDMA regularía la expresión regional en el cerebro de varios genes tempranos como c-fos,
egr-1 y arc, entre otros, los cuales codifican para proteínas que pertenecen a la familia de
factores de transcripción, vías de señalización (fosfatasas, regulación de citoesqueleto) y
funciones sinápticas. Estos genes tempranos y especialmente aquellos controlados por
48
activación de kinasas podrían jugar roles importantes en la expresión de muchas conductas
que ocurren tras el consumo de MDMA (Salzmann y cols., 2005). La expresión localizada de
genes tempranos provocado por MDMA puede ser particularmente útil en mapear áreas
cerebrales asociadas con
efectos conductuales o funcionales específicos; por ejemplo la
inducción de Fos en el núcleo oral reticular pontino, un área relacionada con el control de los
músculos masticatorios, lo que se relaciona con la frecuente observación de bruxismo
reportado en sujetos que toman “éxtasis” (Stephenson y cols., 1999).
Algunos trabajos proponen que el neurotransmisor glutamato estaría involucrado en la
neurotoxicidad inducida por MDMA, y aunque se ha comprobado que la MDMA,
interaccionando con los sistemas serotoninérgico y dopaminergico, disminuye la liberación de
glutamato en el núcleo acumbens de ratas, es probable que en localizaciones específicas el
glutamato cumpla un papel crucial en la neurotoxicidad, principalmente asociada a la
alterqación de la bioenergética celular y la formación de radicales libres de oxígeno (Lyles y
Cadet, 2003). Se ha sugerido también que la MDMA tendría una acción directa para lesionar el
DNA nuclear, alterando el perfil del ciclo celular e induciendo procesos apoptóticos (Simantov y
Tauber, 1997).
En relación al efecto de la MDMA sobre la actividad de disparo neuronal, no se ha
observado diferencias en neuronas serotoninérgicas del núcleo del rafe dorsal, entre ratas
tratadas con MDMA y animales control (Gartside y cols., 1996). Los estudios en el núcleo
acumbens, una región del cerebro involucrada en las propiedades de recompensa de las drogas
de abuso, indican que la MDMA produce cambios persistentes en la excitabilidad de
membrana, impidiendo la inhibición por 5-HT y DA, del disparo neuronal (Obradovic y cols.,
1998).
Aunque se vienen haciendo nuevos descubrimientos en estudios experimentales, es difícil
hacer comparaciones directas entre los resultados obtenidos en animales y estudios en
humanos debido a variaciones en las dosis empleadas y a particularidades de la
farmacocinética en los animales de experimentación; además se ha comprobado que especies
diferentes e incluso cepas diferentes tienen diferentes susceptibilidades a la MDMA. Por
ejemplo a diferencia del daño selectívamente serotoninérgico, producido por la MDMA en
ratas, en el cerebro de ratón se ha demostrado un perfil muy diferente, es decir principalmente
hay pérdida neurotóxica a largo plazo de fibras dopaminérgicas (O’Callaghan y Miller, 1994).
49
Los hallazgos de estudios por imágenes en humanos, indican que la MDMA modula una
extensa red neural que incluye la amígdala y estructuras limbicas y paralímbicas relacionadas
que subyacen a los efectos emocionales de MDMA (Vollenweider y cols., 2002). Se propone que
muchos de los efectos reforzantes de MDMA están asociados directamente con la liberación
de dopamina. Algunas respuestas psicológicas como el humor positivo, la excitabilidad
emocional y el sentimiento de bienestar, inducidas por MDMA involucrarían principalmente
la participación de la dopamina (Liechti y cols., 2000). El incremento de dopamina se relaciona
importantemente con la mayor generación de radicales libres, que se pueden combinar con el
óxido nítrico para producir peroxinitritos nocivos a los tejidos cerebrales (Colado y cols., 2001).
Si asumimos que muchos de los efectos adversos agudos de la MDMA (particularmente
hipertermia) están linealmente relacionados a su concentración en sangre y que su cinética de
metabolismo es saturable, luego altas dosis pueden resultar en un desproporcionadamente alto
riesgo comparado a dosis más bajas. Un problema importante en humanos que ingieren
tabletas de “éxtasis” sintetizadas y comercializadas ilegalmente es que la dosis y pureza son
desconocidos, por otra parte muchos usuarios de “éxtasis”, consumen además otras drogas,
llevando a complicaciones adicionales que dificultan las conclusiones (Green y cols., 2003).
4. OTRAS ACCIONES IMPORTANTES DE LA COCAÍNA
A. ACCIÓN SOBRE CANALES IÓNICOS.
La cocaína bloquea la generación y conducción de impulsos eléctricos en tejidos excitables
como neuronas y músculo cardíaco mediante una acción directa sobre la membrana celular. La
cocaína bloquea los canales rápidos de sodio activados por voltaje, incrementando
gradualmente el umbral para la excitación y disminuyendo la velocidad de elevación del
potencial de acción; de esta forma la habilidad del tejido para generar un potencial de acción
es abolida, la conducción del impulso se enlentece y la probabilidad de propagación del
potencial de acción disminuye (Roldán y Habal, 2004).
Como se mencionó previamente, se ha encontrado evidencia de que la cocaína actuaría de
forma diferente sobre los canales de Na+ periféricos y centrales para regular algunos efectos
psicológicos y térmicos iniciales, característicos del uso de esta droga. Se ha propuesto que la
cocaína, en concentraciones logradas por una administración intravenosa, activaría o induciría
50
la activación de canales de Na+ periféricos probablemente ubicados en terminales aferentes de
nervios sensoriales, semejando de esta forma la acción de estímulos somato-sensoriales, para
provocar una activación cerebral metabólica con liberación fásica de DA. Sin embargo a nivel
cerebral la cocaína tiene una acción inhibitoria de las neuronas, interactuando directamente
con los canales de Na+ dependientes de voltaje; este mecanismo afectaría principalmente a las
neuronas monoaminérgicas debido a que poseen características favorables al mismo, como:
soma pequeño, y axón delgado no mielinizado con abundante arborización. Estas propiedades
específicas sobre los canales de Na+, parecen contribuir sustancialmente en los efectos de
“reforzamiento” de la cocaína y a las conductas motivadas que determinan la adicción por
esta droga (Kiyatkin y Brown, 2006).
Varios estudios han comprobado que la cocaína produce cambios en la conductancia
neuronal modulando canales activados por voltaje. En el núcleo del rafe dorsal y en otras áreas
de liberación de monoaminas, la cocaína induce una respuesta neuronal hiperpolarizante que
potenciaría los cambios de conductancia causados por DA y 5-HT mediante receptores
específicos. Asimismo la producción de AMPc que sigue a la estimulación del receptor D1
induce alteración de la actividad de canales de Na+ y Ca++ activados por voltaje en usuarios
crónicos de cocaína (Premkumar, 2005). Por otro lado, se ha demostrado que la cocaína es capaz
de bloquear selectívamente un canal de K+ dependiente de Ca++ en neuronas hipocampales; en
presencia de cocaína, las aperturas de canal son interrumpidas con cierres breves (bloqueo
fluctuante). El bloqueo de este canal por cocaína está involucrado en el ensanchamiento del
potencial de acción, lo cual lleva a facilitación de la liberación del transmisor; asimismo
mediante la alteración de las fases de repolarización y posthiperpolarización del potencial de
acción, se produce una modulación del disparo neuronal repetitivo (Premkumar, 2005).
B. MECANISMOS DE LA ADICCIÓN.
Los cambios neurofisiológicos característicos de la adicción incluyen la depleción de los
almacenes de DA, la hipersensibilidad de los receptores dopaminérgicos y los receptores α y β
adrenérgicos, la degeneración neurotóxica y otras alteraciones relacionadas con las
encefalinas, la serotonina, el glutamato y el GABA (Nestler, 2004). La apetencia (“craving”) o
deseo intenso de tomar cocaína que sufren los consumidores regulares, es un fenómeno que
resulta tanto de la capacidad de refuerzo positivo de la cocaína (el placer y la “euforia
51
cocaínica”) como de refuerzo negativo (la denominada “abstinencia motivacional” por la que
los estímulos placenteros habituales dejan de motivar). La instalación de estos dos procesos
oponentes en el cocainómano impulsa a la repetición compulsiva de ciclos de intoxicaciónapetencia que se producen con diferente gravedad y consecuencias en cada individuo (Caballero,
2005).
Una actividad nueva que genera una “recompensa” incrementa el disparo neuronal
dopaminérgico hacia la corteza prefrontal y la amígdala, dando lugar a un aprendizaje que
permitirá evocar esta activación dopaminérgica en otra ocasión cuando surja algún estímulo
vinculado a la primera experiencia; si se dá una nueva recompensa, la actividad de esta vía
neuronal será reforzada mediante la modificación de genes específicos. Esta “capacidad de
disparo aprendida” parece esencial para explicar el fenómeno de “craving” y otros que
caracterizan el proceso adictivo a la cocaína (Nestler, 2004).
La adicción no sólo estaría
asociada con la liberación alterada de DA inducida por la droga en el estriado o una respuesta
placentera aumentada a la droga, sino mas bien con una motivación incrementada para
procurar la droga (Wolf, 2002, Kalivas y Volkow, 2005)
Desde el punto de vista conductual, la adicción a cocaína puede entenderse como un
proceso de aprendizaje condicionado, complejo, que implica de manera crítica a la amígdala,
el núcleo acumbens, el área tegmental ventral (VTA) y la corteza prefrontal (Nestler 2004). El
núcleo acumbens (también llamado estriado ventral) desempeña un papel central en los
circuitos neuronales responsables de las conductas de motivación, dirigidos hacia un objetivo
-en otras palabras, el tipo de comportamientos que son la base de búsqueda compulsiva de
droga en los adictos. Los comportamientos dirigidos son producidos por proyecciones que
contienen glutamato que se originan en regiones límbicas (más importantemente, la amígdala
basolateral, el hipocampo y la corteza prefrontal) y convergen en un blanco postsináptico
común: la neurona espinosa mediana del núcleo acumbens. La salida de estas neuronas del
acumbens, a través de sus proyecciones al pálido ventral y al mesencéfalo ventral, es
responsable de la ejecución motora de estos comportamientos dirigidos (Wolf, 2002). Se
considera que las proyecciones desde la corteza prefrontal al núcleo acumbens y de este al
pálido ventral es la vía final común para la búsqueda de drogas (Kalivas y Volkow, 2005). En la
figura 12 se esquematiza la interrelación entre las estructuras involucradas en la adicción a
cocaína.
52
Las adaptaciones celulares en la inervación glutamaérgica prefrontal del núcleo acumbens
promueven el carácter compulsivo de búsqueda de la droga en adictos disminuyendo el valor
de las recompensas naturales, el control cognoscitivo (elección), y mejorando la impulsión
glutamaérgica en respuesta a estímulos asociados a la droga (Kalivas y Volkow, 2005).
Fig. 12. Circuitería neural involucrada en el desarrollo y expresión de la adicción indicando la
activación de conductas dirigidas al objetivo. Se distingue los lugares de presencia
preponderante de los neurotransmisores. PFC: Corteza prefrontal, NA: Núcleo acumbens, VTA:
Area tegmental ventral, VP: Pálido ventral (Tomado de Kalivas, 2004).
La corteza prefrontal es responsable de las funciones cognoscitivas relacionadas con la
memoria de trabajo y el planeamiento; está implicada en el control ejecutivo de la salida
conductual basado en valor del estímulo y el resultado previsto, y desempeña un papel crucial
en la adicción. Las entradas excitatorias de la corteza prefrontal, la amígdala basolateral, y el
hipocampo son integradas por la dopamina para determinar el nivel neto de la salida
excitatoria a las neuronas en el núcleo acumbens (Wolf, 2002).
Mientras que los efectos de recompensa que acompañan la administración aguda de la
mayoría de las drogas de abuso, dependen de la liberación incrementada de dopamina en el
acumbens, el reestablecimiento de la búsqueda de la droga requiere más bien la liberación de
53
dopamina en la corteza prefrontal y la amígdala, siendo además crucial una activación de los
eferentes glutamatérgicos dirigidos al acumbens. De modo que el desarrollo de la adicción
ocurre en una secuencia cronológica durante la cual diversas partes del circuito se hacen más
importantes (Childress y cols., 2002).
La vulnerabilidad a la recaída en la adicción de fase final persiste por años y resulta de
cambios celulares igualmente persistentes. Los cambios en la expresión génica, el contenido
proteínico y/o la función, a menudo se hacen mayores tras períodos más largos de la
abstinencia. Esta característica temporal es consistente con la posibilidad de que los cambios
temporales en la expresión proteíca, que median la transición a la adicción, pueden inducir
cambios que convierten la vulnerabilidad a la recaída desde temporal y reversible hacia la
forma permanente de la adicción (Kalivas y Volkow, 2005).
Las respuestas postsinápticas al glutamato en el núcleo acumbens de animales abstinentes
de cocaína revelan adaptaciones persistentes en las proteínas asociadas al receptor
postsináptico (densidad postsinaptica) que pueden alterar la señalización intracelular del
receptor de glutamato y el tráfico a la membrana. Esto incluye reducciones en proteínas de
andamiaje tales como PSD-95 y Homer (Kalivas y Volkow, 2005).
Recientemente, fue descubierto que el nivel basal reducido del glutamato extracelular en el
núcleo acumbens resulta de la actividad disminuída del intercambiador cistina-glutamato glial
como producto de la abstinencia a cocaína y el consecuente efecto reductor de las proteínas
Homer. La reducción en este intercambio puede relacionarse con la menor regulación del
autorreceptor inhibitorio mGluR2/3 por glutamato extracelular, lo que daría lugar a liberación
sináptica elevada de glutamato tras el impulso desde aferentes prefrontales, conduciendo asi a
una señal amplificada para conductas de búsqueda de droga (Kalivas, 2004). En la figura 13 se
explica este mecanismo.
Los receptores metabotrópicos del glutamato (mGluRs) son receptores acoplados a
proteína-G, expresados a través de todo el cerebro. Los mGluRs del grupo I se expresan a
menudo postsinápticamente, donde regulan la función del receptor de NMDA y AMPA y
median formas múltiples de la plasticidad (Kammermeier y Worley, 2007). La familia de proteínas
Homer, de andamiaje postsináptico, regula la función de mGluR 1/5 actuando como
adaptadores y facilitando el acoplamiento a efectores tales como el receptor inositol trifosfato.
La evidencia indica que las proteínas Homer juegan un papel esencial en el tráfico de
54
membrana de mGluR1α/5; el acoplamiento de mGluR1/5 al receptor de inositol trifosfato (IP3)
y el canal catiónico (Ca2+ o K+); el desarrollo de espinas, axones, y sinapsis; y la adicción a
drogas (Zhang y cols., 2007).
Fig. 13. Mecanismos potenciales que regulan la transmisión glutamatérgica en el núcleo acumbens,
involucrados en la búsqueda de droga. La cocaína produce cambios en la liberación de glutamato
extrasináptico. 1) las proteínas Homer-1bc disminuyen en el núcleo acumbens, reduciendo la señal del
receptor mGluR1 en células gliales; 2) lo anterior reduce la actividad del intercambiador cistinaglutamato; 3) hay menor glutamato extracelular y por tanto menor estímulo en los autoreceptores
mGluR2/3 presinápticos; 4) disminuye la regulación inhibitoria de la liberación sináptica de glutamato.
(Tomado de Kalivas, 2004)
La proteína Homer-1a puede reducir el acoplamiento de mGluR5 a efectores
postsinápticos; de este modo la alteración de la señalización de mGluR por cambios en la
expresión de Homer puede representar un mecanismo crítico para el ajuste fino de la fuerza
sináptica en neuronas del SNC. Los niveles de Homer-1a aumentan después de períodos de
estrés, lesión, o por experiencias nuevas como la llegada de drogas psicoestimulantes; otras
grandes proteínas Homer (1b, 1c, 2, y 3) se expresan constitutivamente y aumentan el
acoplamiento de mGluR5 a sus efectores (Kammermeier y Worley, 2007).
55
Zhang y cols. (2007), examinaron el efecto de la administración aguda de cocaína en la
expresión de la proteína Homer-1a en neuronas estriatales de rata in vivo e in vitro. Los
resultados mostraron que la cocaína aumentó fuertemente los niveles de la proteína Homer-1a
en el estriado; este acontecimiento fue mediado a través del receptor D1. La proteína Homer1a incrementada parece interrumpir la unión de entrecruzamiento de las proteínas Homer a
receptores mGluR del grupo I y receptores IP3 y de tal modo modifica la señalización
estimulada del mGluR grupo I. Desde una perspectiva funcional, la Homer-1a, una vez
inducida, compite con los isoformas Homer-1b/c y Homer-2a/b para desacoplar la conexión de
los receptores metabotrópicos del glutamato del grupo I (mGluRs) con los receptores de
inositol trifosfato.
VIII. ACCIÓN FARMACOLÓGICA DE MDMA Y COCAÍNA EN
EL CONTROL MOTOR.
Los efectos clínicos de ambas drogas, como fueron descritos previamente en esta revisión,
nos llevan inevitablemente a encontrar bastantes similitudes farmacológicas entre la MDMA y
la cocaína. Casi todos los reportes de usuarios de ambas drogas incluyen la percepción de
contracturas musculares, temblores, movimientos anormales y en general hiperactividad o
disfunción locomotora que en algunos casos agudos llega a manifestaciones graves como las
crisis convulsivas persistentes o crónicamente, en el contexto adictivo, se asocia a los
impulsos motores de búsqueda de droga.
En el caso de la MDMA, varios investigadores han demostrado, en animales de
experimentación, un sindrome serotoninérgico conductual que incluye síntomas motores
como: hiperactividad exploratoria, movimientos de la cabeza, hipertonicidad de las patas
delanteras, pararse en dos patas, etc (De Souza y cols., 1997; Shankaran y Gudelski, 1999). Esto en
humanos tiene una equivalencia particularmente grave debido a que se debe tener en cuenta el
contexto de euforia anímica y a menudo el ambiente de fiesta especial (“rave”) que supone
una inducción mayor a la actividad motora y a conductas de estereotipia y parafernalia que
son compartidas entre el grupo de usuarios. A su vez, la hiperactividad motora por cocaína, ha
56
sido descrita usualmente en términos de movimientos involuntarios anormales con tensión
muscular aumentada que además parece seguir un curso temporal característico durante una
intoxicación aguda, con un progresivo y marcado desarrollo de hipoactividad y estereotipia,
incluso pudiendo llegarse a la catalepsia. Con la cocaína durante exposición aguda, se ha
implicado primáriamente la participación de catecolaminas en las conductas motoras (Roldán y
Habal, 2004).
No obstante el sustento biológico de la respuesta locomotora a las drogas es
bastante más complejo y aún no se ha estudiado lo suficiente; la figura 14 permite ver el
fenómeno de sensibilización del los efectos motores por cocaína tras dosis repetidas.
Fig. 14. Actividad locomotora inducida por administración repetida de cocaína (20 mg/kg, IP) en
ratas entre los días 4 a 9 (los primeros 3 días recibieron solución salina). Se emplearon cámaras para
conteo mediante rayos lumínicos. Se observa un proceso de sensibilización, señalándose la diferencia
significativa, con los controles de solución salina (p<0.05) (Tomada de Hiroi y cols., 1997).
En un sentido químico se pueden establecer algunas diferencias estructurales que
trascienden en los efectos finales de las drogas. Así la forma racémica de MDMA y la
S(+)MDMA producen efectos hipertérmicos en ratones, mientras que R(-)MDMA no los
produce; asimismo MDMA racémica y ambos enantiómeros estimulan la actividad
locomotora, aunque el R(-)MDMA parece ser menos efectivo. Sin embargo no se debe olvidar
las diferencias de especie e incluso de cepa si se quiere generalizar estos hallazgos. De igual
57
manera, con cocaína hay diferencias de estereoisomería que influyen en los efectos motores,
se ha establecido que la L-cocaína tiene mayor actividad biológica (Pagliaro y Pagliaro, 2004).
Fármacocinéticamente es importante mencionar que la metabolización periférica y
cerebral de la MDMA da origen a varios intermediarios farmacológicamente activos, uno de
ellos, la 3,4 metilenodioxianfetamina (MDA) tiene efectos muy similares al “éxtasis”
(Caballero, 2005).
Norcocaína es uno de los varios metabolitos detectado después de la
administración de cocaína, el cual tiene actividad farmacológica importante a nivel
conductual, mediante mecanismos similares a la cocaína (Sun y Lau, 2001). Quizás más
interesante aun resulta entender que el procesamiento metabólico de ambas drogas genera un
fenómeno de estrés oxidativo, que lesiona diferentes tejidos y participa directamente en sus
efectos neurotóxicos a mediano y largo plazo. Luego de la administración de MDMA, la
utilización y la concentración de glucosa cerebral se incrementan, lo que se asocia a
glicogenólisis aumentada, y al parecer está vinculada a la hipertermia inducida por MDMA;
especulándose que la bioenergética celular alterada podría estar asociada con el estrés
oxidativo y la neurotoxicidad subsecuente (Darvesh y cols., 2002).
Mc Namara y cols. (1995), estudiaron la locomoción diaria en ratas que recibían MDMA,
en dosis múltiples, observando que la actividad locomotora total fue significativamente mayor
en ratas tratadas con MDMA comparada a animales control, durante el período de tratamiento
con la droga; esta actividad retornó a valores basales dentro de las 48 horas después de la
última administración de la droga. De este modo, la MDMA incrementa la actividad
locomotora en una forma dosis-dependiente y tiempo-dependiente. Parece ser que la MDA
tiene mayor potencia para inducir hiperlocomoción, aunque los mecanismos serían más
dependientes de dopamina que la MDMA (Bexis y Docherty, 2006).
Kalivas y Duffy (1993), encontraron que siguiendo un régimen de 5 días de 15 mg/kg de
cocaína, la actividad locomotora llegó a ser incrementada según lo evidenciado por los niveles
elevados 24 horas después de que el régimen fue terminado. Además, niveles similares de
actividad aumentada fueron observados 4, 10, y 20 días más adelante cuando la cocaína fue
probada otra vez.
Por otro lado, progresivamente se conoce más acerca del trismo y bruxismo asociados al
consumo de MDMA y cocaína, como por ejemplo la expresión de genes fos en lugares
cerebrales específicos, ya comentado previamente. Además se han encontrado algunos
58
mecanismos implicados como la alteración del reflejo de apertura mandibular
y la
participación de los adrenorreceptores α2; esto fue corroborado por Arrue y cols. (2004) en
estudios electromiográficos con ratas que recibieron MDMA. Un estudio similar efectuado por
Newton y cols. (1997), con cocaína, mostró que el “craving” en usuarios abstinentes se asocia
significativamente con un aumento de tensión muscular en los músculos masticatorios, lo cual
evidencia la participación de impulsos motores en los procesos de la adicción.
El aumento de la tensión muscular mandíbular en usuarios de “éxtasis” puede durar desde
pocos días a varias semanas. Esta parece ser dependiente de dosis y de las repeticiones de
administración; además no se afectaría por la tolerancia, más bien por el contrario parece
haber un fenómeno de sensibilidad. El alto predominio de comportamiento orofacial en
usuarios crónicos de estas drogas se vincula a posteriores desórdenes temporomandibulares y
deterioro de todo el sistema estomatognático (Winocur y cols., 2001).
Una de las complicaciones mas llamativas del consumo de MDMA y cocaína son las
convulsiones, las cuales pueden ocurrir en pacientes que nunca antes presentaron estos
cuadros e incluso con concentraciones plasmáticas bajas de la droga, no obstante sólo en el
caso de cocaína parece haber una relación directa con la dosis (Brown y cols., 1992). Se han
descrito crisis tónico-clónicas generalizadas y estatus epiléptico capaces de producir secuelas
neurológicas permanentes e incluso la muerte; las convulsiones son uno de los mayores
determinantes de mortalidad asociada a cocaína en humanos. Con el uso crónico de cocaína
ocurren cambios epileptógenos progresivos disminuyendo el umbral convulsivo y
aumentando la probabilidad de convulsiones clónicas. Las convulsiones secundarias a cocaína
son distintas a las causadas por psicoestimulantes como los análogos de anfetamina; las
principales diferencias son: 1) una menor duración de la actividad convulsionante de la
cocaína y 2) un distinto perfil de respuesta a los distintos fármacos anticonvulsionantes (Hanson
y cols., 1999). De los sitios de unión al SNC con los cuales la cocaína interactúa, los
transportadores de 5-HT y el receptor 5-HT2 parecen ser sitios directos y primarios
relacionados con las convulsiones inducidas por cocaína (Ritz y George, 1997).
La hiperactividad inducida por MDMA es compleja en términos neuroquímicos y hay
indudablemente componentes de serotonina y dopamina (McCreary y cols., 1999). En relación a la
participación de la serotonina, la liberación incrementada de este neurotransmisor en varias
regiones cerebrales se asocia a una aguda respuesta de hiperlocomoción dosis-dependiente.
59
Callaway y cols. (1990), reportaron que la MDMA produce un aumento en la actividad
locomotora que fue prevenido por el pretratamiento con fluoxetina, indicando que
la
liberación de 5-HT juega un papel clave en los efectos conductuales de la MDMA. Se ha
observado que el receptor 5-HT1B estaría implicado en la hiperactividad motora inducida por
MDMA (Mc-Creary y cols., 1999); asimismo parecen ser importantes los receptores 5-HT2A y por
otro lado el receptor 5-HT2B/2C parece normalmente tener una influencia inhibitoria (Bankson
y Cunningham, 2002).
En ratas, los antagonistas 5HT2A bloquean la hipermotilidad inducida por altas dosis de
MDMA (20 mg/kg), pero la hiperactividad inducida por una dosis baja de MDMA (3mg/kg)
no fue afectada; los receptores 5HT2A jugarían un rol permisivo en la activación inducida por
MDMA del sistema de DA. En particular, la liberación de DA y la hiperactividad evocada por
altas dosis de MDMA pueden ser bloqueadas por antagonistas 5 HT2A. Los datos en animales
indican que la hiperactividad locomotora inducida por MDMA parcialmente resulta de la
estimulación del receptor 5HT1B en bajas dosis y de la estimulación de DA mediada por el
receptor 5HT2A en dosis altas de MDMA. Según estudios con humanos, las propiedades como
estimulante de MDMA podrían por lo menos en parte estar directamente relacionadas con la
activación del receptor 5-HT2A (Vollenweider y cols., 2002).
La administración crónica (más de 24 días) de MDMA en ratas resultó en un incremento
en la intensidad de locomoción y conductas del sindrome de serotonina, sugiriendo
sensibilización a los efectos de la droga (Spanos y Yamamoto, 1989). En contraste Wallace y cols.
(2001), reportaron reducciones en la actividad locomotora una semana después de múltiples
dosis de MDMA administradas durante 1 día; los animales tratados con MDMA demostraron
reducciones significativas en la actividad comparada a animales control tanto de día como de
noche. Estas alteraciones fueron acompañadas por reducciones significativas en los niveles de
5-HT estriatales, aunque una conexión entre los dos hallazgos no fueron establecidos.
Los desórdenes del movimiento involucran varias condiciones neurodegenerativas,
mayormente afectando los ganglios basales. La MDMA deteriora los axones estriatales
dopaminérgicos en ratones; se ha encontrado que la MDMA produce alteraciones
ultraestructurales en las células estriatales, caracterizadas como verticilos membranosos,
positivos para ubiquitina y la proteína de shock caliente 70 (Ferrucci y cols., 2002).
60
Con la exposición repetida a dosis fijas de cocaína, los efectos estereotípicos y
locomotores muestran un aumento en su magnitud, es decir que ocurre sensibilización. Los
sistemas de DA que median los efectos locomotores de la cocaína parecen ser los mismos que
participan en sus efectos de reforzamiento, y ya que la sensibilización es un efecto de larga
duración habría una interacción entre la sensibilización y el reforzamiento en los procesos
neuroadaptativos que llevan al abuso de la cocaína (Lhuillier y cols., 2006).
Brown y Kiyatkin (2005), hicieron un estudio con ratas para evaluar la variación del efecto
locomotor de cocaína según la velocidad de administración por vía intravenosa. Los resultados
confirmaron que la velocidad rápida de la inyección aumenta la activación locomotora
inducida por cocaína, estos cambios no fueron semejantes a aquellos observados en las
temperaturas cerebral y periférica.
Varios estímulos ambientales que inducen activación locomotora también aumenta la
transmisión dopaminergica, mientras que los antagonistas de DA disminuyen la locomoción
espontánea.
Los antagonistas DA disminuyen la actividad de movimiento espontáneo y
bloquean la activación locomotora normalmente inducida
por inyecciones repetidas de
cocaína (Kiyatkin y Brown, 2006). Se ha establecido una estrecha relación entre la activación
locomotora
y los aumentos de temperatura cerebral y corporal
inducidos por retos
ambientales o por conductas motivadas. Mientras que esta correlación es cierta para drogas
estimulantes psicomotoras como MDMA, relaciones más complejas o incluso correlaciones
invertidas pueden encontrarse para otras drogas que son conocidas por aumentar la
transmisión dopaminérgica (por ejemplo cocaína). Brown y cols. (2007), observaron que
mientras que el bloqueo del receptor dopaminérgico disminuye la locomoción espontánea, las
temperaturas se incrementan significativamente sugiriendo activación cerebral metabólica bajo
condiciones de vasodilatación. En contraste la activación de receptores de DA disminuyó la
temperatura cutánea y tendió a disminuir las temperaturas cerebral y muscular a pesar de la
gran hiperlocomoción y la estereotipia. Mientras que estos resultados apoyan en rol de la DA
en la activación locomotora, se sugiere que habrían relaciones más complejas en la
hipertermia, incluyendo por ejemplo la participación de los canales de Na+ bloqueados por
cocaína (Kiyatkin y cols., 2006).
Los efectos conductuales agudos de MDMA incluyen hipertermia, la cual también está
relacionada a la temperatura ambiental, la hiperactividad y el sindrome conductual de
61
serotonina; la hiperactividad inducida por MDMA sería el resultado de la liberación de DA en
conjunción con 5-HT. Usando antagonistas de los receptores 5-HT1B y 5HT1D se demostró que
tales receptores participan en la respuesta de hiperactividad aguda inducida por una dosis baja
de la droga (3mg/kg) (Lyles y Cadet, 2003); ya que la serotonina esta involucrada en la regulación
de la temperatura, la hipertermia inducida por MDMA puede estar relacionada a los aumentos
en las concentraciones de 5-HT cerebral. Asimismo, la administración diaria de MDMA en
dosis crecientes a las ratas causa alteración significativa en los test conductuales que miden la
actividad locomotora espontánea y la habilidad o destreza motora (Lyles y Cadet, 2003)
Los individuos que utilizan “éxtasis” también a menudo se exponen de diversas formas, a
varios compuestos estructuralmente relacionados solos o en combinación. En un estudio
comparativo, efectuado con monos rhesus, para evaluar los efectos locomotores y térmicos de
MDMA, MDEA y MDA, se concluyó que mientras los tres compuestos estudiados producen
hipertermia, los efectos no dependen de la actividad locomotora elevada y se exhibe
diferencias entre los compuestos (Crean y cols., 2006).
Por otra parte Aberg y cols. (2007), han tratado de dilucidar si la exposición a MDMA
durante la adolescencia altera las respuestas posteriores a la cocaína; ellos compararon los
efectos de la droga, en ratas adolescentes y adultos, sobre la recompensa condicionada a
cocaína. Al inicio de los experimentos, las ratas adolescentes se encontraban en el día
postnatal (PND) 33 y las ratas adultas en el PND 60; cada rata fue tratada por 7 días con
MDMA (2 o 5 mg/kg/día o vehículo) y se midió la actividad locomotora. Las pruebas de
preferencia de lugar condicionada por cocaína (CPP) comenzaron cinco días más adelante. Las
ratas fueron entrenadas durante 3 días, por la mañana con solución salina y por la tarde con 10
mg/kg de cocaína en sesiones de 30 mín, y evaluadas en el cuarto día. La MDMA estimuló la
actividad en ambos grupos de la misma edad, pero con un mayor efecto en las ratas adultas.
La sensibilización a los efectos estimulantes locomotores de la dosis más baja de MDMA
ocurrió en ratas adultas y en ambos grupos a la dosis más alta. La cocaína produjo una CPP
significativa en ratas pretratadas con MDMA; en cambio, la CPP inducida por cocaína estuvo
disminuida en ratas adultas pretratadas; estos efectos siguieron siendo evidentes 2 semanas
más adelante en las reevaluaciones. De modo que, bajo las condiciones presentadas, la
MDMA aumentó la recompensa condicionada por cocaína en ratas adolescentes y la
disminuyó en ratas adultas. Estos resultados sugieren que la exposición a MDMA durante este
62
período de desarrollo crítico puede llevar a un mayor riesgo que durante la edad adulta y que
los adolescentes masculinos pueden ser particularmente vulnerables al riesgo del abuso de
estimulantes posterior al uso de MDMA (Aberg y cols., 2007).
Se han encontrado diferencias sexo-específicas en los efectos locomotores producidos por
MDMA; las ratas hembras tienen mayor activación conductual que los machos después de la
administración de MDMA y hasta 2 semanas posteriores. El mecanismo por el cual la MDMA
incrementa la actividad locomotora más en hembras es atribuído a efectos esteroides
gonadales sobre los mecanismos dopaminérgicos y serotoninérgicos a través de los cuales la
droga actúa (De la Garza, y Miczek, 2007).
Los estimulantes psicomotores, tales como las anfetaminas y la cocaína, producen efectos
conductuales que son caracterizados por variabilidad significativa entre los individuos. Esta
variabilidad es vista en ratas que reciben estas drogas en forma aguda o repetídamente; la
respuesta del animal a un ambiente nuevo puede ser un predictor importante de su respuesta a
drogas psicoestimulantes. Los estudios en ratas que reciben cocaína, sugieren que los sistemas
nigrostriatales y mesolímbicos de la dopamina que terminan en el estriado dorsal y el núcleo
acumbens, respectivamente, están relativamente sobreactivados en respondedores altos (HCR)
comparada a respondedores bajos (LCR); los animales con conteos de actividad debajo del
punto medio de la distribución son definidos como LCR, mientras que aquellos con conteos
por encima de este son HCR. Al parecer la variación en la función de uno de los blancos
celulares primarios de la cocaína, el transportador de la dopamina (DAT), juega un papel
significativo (Gulley y cols., 2003).
Gulley y cols (2003), observaron que en contraste con las diferencias en la función basal
de DAT en ratas LCR y HCR, una dosis 10 mg/kg de cocaína redujo el aclaramiento de DA
solamente en el NAc de ratas HCR. Además, con un tratamiento sucesivo de cocaína, se
desarrolla sensibilización locomotora en ratas LCR y esto parece asociado a una capacidad
creciente de la cocaína para inhibir la depuración de DA. En ratas HCR no hubo evidencia de
sensibilización locomotora y esto fue paralelo a una falta de cambio en la inhibición inducida
por cocaína de la función de DAT; mientras que en ratas que recibieron 20 mg/kg de cocaína,
el comportamiento fue más uniforme a través de individuos, pero todavía separables en
categorías de LCR/HCR. La figura 15 corresponde al estudio de Gulley y cols., mostrando los
efectos de la cocaína en la actividad locomotora de ratas con alta o baja respuesta a cocaína.
63
Fig. 15. Efectos de cocaína (10mg/kg y 20mg/kg) en la actividad locomotora de ratas de alta o baja respuesta
a cocaína (HCR y LCR, respectívamente). Se aprecia los movimientos de exploración y levante en dos patas
(rearing) tras la administración de la droga luego del intervalo B2. La exploración se expresa según la fracción
del intervalo que las ratas mostraban la conducta. El símbolo * indica diferencia hacia B2 y # indica
diferencia entre grupos, p <0.05 (Tomado de Gulley y cols., 2003).
Además, reexaminando las ratas 7 días después con solución salina o cocaína (10 o 20
mg/kg), se encontró que las ratas LCR y HCR exhibieron cambios similares en la locomoción,
pero hubo efectos únicos que dependieron de la dosis de la cocaína dada en el primer y
segundo días de la prueba. De este modo, los resultados contradicen varias explicaciones
probables para las diferencias individuales en el comportamiento inducido por cocaína y
destacan la influencia de una sola exposición de la cocaína en respuestas del comportamiento
subsecuentes a la droga (Gulley y cols., 2003).
Aunque la investigación sobre las acciones de los derivados de la anfetamina se ha
centrado principalmente en los sistemas serotoninérgico y dopaminérgico, hay evidencia
también para la implicación del sistema noradrenérgico, particularmente a nivel periférico.
64
Los usuarios de MDMA tienen niveles de catecolaminas elevados en el plasma, que pueden
deberse a la hiperactividad noradrenérgica. Usando radiotelemetría en ratas, Bexis y Docherty
(2006), evaluaron los efectos de MDMA, MDEA y MDA en la actividad locomotora;
encontrando que estos efectos pueden ser explicados, por lo menos en parte, en términos de
afinidades
diferentes
para
los
subtipos
del
adrenorreceptor
α,
particularmente
adrenorreceptores α1A, α1D y α2A. Hay evidencia de que los adrenorreceptores α2A median la
inhibición de la locomoción, y los resultados de este trabajo mostraron que las acciones
locomotoras de MDMA son de hecho inhibidas por acciones agonistas del adrenorreceptor
α2A. En la figura 16 muestra el curso temporal de la actividad locomotora evaluada en el
estudio de Bexis y Docherty, mientras que en la tabla 3 se aprecia estos resultados expresados
como area bajo la curva. Los tres derivados de la anfetamina causaron un aumento en la
actividad locomotora, pero este solamente alcanzó significancia para MDA. Sin embargo, el
antagonista de adrenoceptor α2A, BRL 44408 aumentó las acciones locomotoras de MDMA de
modo que estas llegaron a ser significatívamente diferentes de los efectos del vehículo (Bexis y
Docherty, 2006).
Fig. 16. Curso temporal de la actividad locomotora en ratas, después de la administración de MDMA, MDA,
MDEA y un antagonista adrenérgico α2A (BRL). MDA sola, produce una respuesta locomotora significativa
que es casi igualada por MDMA cuando se combina con BRL (Tomado de Bexis y Docherty, 2006).
65
Actividad locomotora
Area bajo la curva
Vehículo
MDMA
MDEA
MDA
BRL
BRL y MDMA
793 ± 78
2923 ± 742
3316 ± 631
9126 ± 876 *
771 ± 57
7596 ±1970 *
Tabla 3. Valores de area bajo la curva para la actividad locomotora inducida por MDMA,
MDEA y MDA, asi como el antagonista adrenérgico α2A: BRL 44408, y su combinación
con MDMA; 0-350 min. después de la inyección IP. Los valores son las medias ± desviación
estandar (n=6-9), * indica diferencia significativa respecto del vehículo, p < 0.05. (Tomado
de Bexis y Docherty, 2006).
La exposición crónica a cocaína conduce a cambios prominentes y duraderos en el
comportamiento, que caracterizan un estado de adicción; un sustrato importante para estas
acciones son el estriado dorsal, el núcleo acumbens y el caudado-putamen. Varios estudios
sugieren que en dichas localizaciones, la regulación transcriptional por los productos del gen
∆fosB, cuya expresión es inducida por cocaína, desempeña un papel crítico en respuestas
conductuales evocadas por la droga (Hiroi y cols., 1997).
Los psicoestimulantes como las anfetaminas y la cocaína activan, en áreas cerebrales
específicas, una kinasa regulada por señal extracelular (ERK), la cual es un componente
esencial de una vía de señalización implicada en la plasticidad sináptica y los efectos a largo
plazo de drogas de abuso. Valjent y cols. (2006), investigaron el papel de la activación de
ERK en la sensibilización conductual inducida por la administración repetida de
psicoestimulantes en ratones, usando SL327, un inhibidor selectivo de MAP-kinasa/ERK
kinasa (MEK), la enzima que activa selectivamente ERK. Los resultados demuestran que ERK
tiene una contribución de menor importancia en los efectos locomotores agudos de
psicoestimulantes o en la expresión de respuestas sensibilizadas, no obstante es crucial para la
adquisición de la sensibilización locomotora y de la respuesta locomotora condicionada por
psicoestimulantes. La figura 17 muestra el papel de ERK en la sensibilizacion locomotora.
66
Fig. 17. Efecto de SL327 (inductor de la inhibición de ERK) sobre la actividad locomotora inducida por Danfetamina (2mg/kg) o cocaína (20mg/kg) en ratones. El curso del efecto durante varios días, indica que la
kinasa ERK tiene un rol importante en la sensibilización inducida por estas drogas. Este efecto aun se
mantiene cuando se readministra la droga luego de 10 días. Además el dia 16 se observa que una vez
sensibilizado el animal el bloqueo de ERK no tiene efecto (Tomado de Valjent y cols., 2006).
Los componentes del complejo de señalización del receptor metabotrópico del grupo I del
glutamato, tales como mGluR1, mGluR5, receptores de IP3 (IP3R), y las proteínas sinápticas de
andamiaje que las interrelacionan (proteínas Homer-1bc), se expresan altamente en el estriado.
Aunque mGluR1/5 ha sido implicado para ser modulador crítico de la transmisión sináptica
glutamatérgica y no glutamatérgica en el estriado, sus contribuciones a las tareas complejas
mediadas por el estriado durante la ejecución de movimientos voluntarios, el mantenimiento
de la postura del cuerpo, y las tareas complejas motoras tales como la coordinación, el
aprendizaje motor, y las respuestas a los psicoestimulantes no están bien entendidas. Tappe y
Kuner (2006), demostraron que la sobreexpresión estriatal de Homer-1a, un modulador
negativo (inducido por anfetaminas y cocaína) del complejo de señalización mGluR1/5Homer-1b/c-IP3R, altera las tareas motoras complejas, incluyendo el aprendizaje motor. Los
hallazgos demuestran que la sobreexpresión de Homer-1a, sería responsable de las
alteraciones en la función motora y la estereotipia inducida por la droga.
Uno de los aspectos más interesantes de este estudio es la observación que la expresión de
Homer-1a, en neuronas espinosas medianas estriosomales, modula la hiperactividad motora
67
así como la inducción de genes relacionados a la plasticidad en el estriado, producidas por la
administración aguda de un psicoestimulante. Se propone que la modulación inducida por
Homer-1a de la señalización de mGluR1/5 en estriosomas tiene un mayor impacto en la función
que la modulación en la matriz. Varios estudios han revelado que la matriz y los estriosomas
demuestran un alto grado de especificidad funcional en términos de conectividad aferenteeferente así como procesando las entradas de señal. De este modo, un cambio selectivo en las
proteínas de anclaje del receptor de glutamato en los estriosomas afectaría significativamente
el funcionamiento motor, incluyendo conductas de reforzamiento inducidas por drogas.
Existiría un nexo directo entre la estereotipia motora inducida por estimulantes psicomotores y
el grado por el cual la activación de estriosomas excede a la activación de la matriz (Tappe y
Kuner, 2006).
IX. ACCIÓNES DE MDMA Y COCAÍNA EN LA UNIÓN
NEUROMUSCULAR.
La unión neuromuscular (NM) es la sinapsis entre la terminal axonal de una motoneurona
con la placa motora terminal, la región altamente excitable de la membrana plasmática de una
fibra muscular responsable de la iniciación de los potenciales de acción a través de la
superficie muscular, y que causa en última instancia la contracción. La acetilcolina, sintetizada
y almacenada en vesículas dentro de la terminal nerviosa es el neurotransmisor primario de
dicha sinapsis (Yong y Sine, 2004). Los estudios en relación a los efectos de MDMA y cocaína
en la unión NM no son muchos, y a pesar de algunos avances que se han hecho ultimamente,
quedan muchos aspectos por aclarar, sobre todo considerando los recientes descubrimientos
logrados acerca de la fisiología normal de la unión NM y el músculo esquelético. En este
sentido se incluye a continuación una breve revisión de algunos aspectos importantes de la
unión NM.
Aproximadamente 80% de la acetilcolina sintetizada dentro de las terminales nerviosas es
cargada activamente en vesículas; el resto permanece en solución en el axoplasma. Las
proteínas de la membrana vesicular son imprescindibles para el proceso de liberación del
transmisor. La sinapsina I es una fosfoproteína que sirve para anclar las vesículas a los
68
elementos del citoesqueleto, como los filamentos de actina, en las terminales nerviosas.
Sinaptotagmina, sinaptofisina, sinaptobrevina, entre otras, son proteínas vesiculares de la
membrana, implicadas en el acople de las vesículas a los sitios de liberación y la formación
del poro del fusión que permite la salida de acetilcolina (Bowman, 1993).
Cuando la neurona motora alcanza una fibra múscular pierde su envoltura de mielina y se
divide en muchas ramas terminales que se dirigen hacia una depresión especializada del
sarcolema, la membrana postsináptica. En el lado muscular de la unión, la membrana de la
fibra muscular forma pliegues post-unión que se corresponden con engrosamientos de la
membrana presináptica (zonas activas); las crestas o espacios entre los dobleces contienen los
receptores nicotínicos de acetilcolina (Shalini y cols., 1994).
De forma fisiológica, ocurre una liberación espontánea o cuántica de acetilcolina que
conduce a pequeños transientes de despolarizaciones de aproximadamente 0.5mV, este es el
llamado potencial miniatura de la placa terminal, el cual no es capaz de provocar contracción
muscular. En cambio el impulso nervioso evoca una liberación cuántica enorme
(aproximadamente 300 cuantos) de acetilcolina dando origen al potencial de placa terminal
que acciona el acoplamiento de la excitación y la contracción muscular (Shalini y cols., 1994).
Las moléculas de acetilcolina liberadas en respuesta a impulsos nerviosos se unen a los
receptores nicotínicos en un sitio de reconocimiento específico, provocando cambios
conformacionales que dan lugar a la apertura del canal iónico del receptor, por el que fluye
principalmente una corriente entrante de Na+. Cuando el potencial de placa alcanza un umbral
crítico, se produce un potencial de acción, el cual se propaga a través de la superficie muscular
hacia los túbulos transversos (túbulos T), induciendo la liberación de Ca++ del retículo
sarcoplásmico, para iniciar la contracción muscular. La acción de la acetilcolina se termina
cuando la enzima acetilcolinesterasa degrada el neurotransmisor (Bowman, 1993). La figura 18
muestra la unión NM y el acoplamiento excitación-contracción.
Una parte de la acetilcolina liberada actúa sobre la membrana presináptica de las
terminales nerviosas para aumentar la disponibilidad del transmisor, es decir que estimularía la
movilización de las vesículas hacia una posición de mayor disponibilidad para el siguiente
impulso nervioso. Bowman (1993), propone que los receptores nicotínicos de la membrana
presináptica o pre-unión pueden de alguna manera estar acoplados a los canales de Ca++
activados por voltaje para permitir un ingreso adicional de Ca++ que mejora la movilización y
69
fusión vesiculares. En la membrana pre-unión también existe modulación por receptores
muscarínicos.
La actividad sináptica en la unión neuromuscular da estabilidad a los receptores
nicotínicos de la unión permitiendo extender su tiempo de vida (varios días) e inhibiendo la
formación de receptores en regiones fuera de la unión (menor tiempo de vida), de modo que la
región quimiosensible se confina con eficacia sólo a la membrana de la placa motora terminal.
Cuando una fibra muscular es denervada, la región fuera de la placa terminal conserva sus
receptores por muchos días o semanas y puede adquirir receptores adicionales. El aumento en
el número de receptores es responsable para la sensibilidad creciente, del músculo
crónicamente denervado, a la acetilcolina y agonistas relacionados, aunque estos receptores
tendrían características diferentes que semejan a los receptores fetales (Bowman, 1993). Por otra
parte, se han encontrado subunidades nicotínicas neuronales del subtipo α7 en el músculo
esquelético de pollo y rata durante el desarrollo y la denervación, sin embargo sus
características funcionales y farmacológicas parecen ser atípicas (Tsukeni y cols., 2002).
Cada receptor nicotínico muscular consiste de cinco subunidades proteicas, que atraviesan
la membrana de lado a lado. Dos de las subunidades son designadas alfa (α), específicamente
del subtipo α1, mientras que las otras tres son designadas beta (β), delta (δ) y gamma (γ) en el
feto, el recién nácido y el músculo denervado, o epsilon (ε) en el músculo normal del adulto;
las cinco subunidades se acomodan alrededor de un poro central o canal iónico. Cada
subunidad consiste de una cadena de aminoácidos que forman una hélice y cruzan la
membrana cuatro veces de un lado al otro (Bowman, 1993). Ver la figura 19.
La activación del receptor por un agonista requiere que sus dos sitios de reconocimiento
estén ocupados; estos dominios de unión al ligando son bolsillos especializados de residuos
hidrofóbicos y aromáticos, ubicados en la porción extracelular de la proteína, exactamente en
las interfaces entre una subunidad α y otra adyacente (Sine, 2002). Se sugiere que el puente de
hidrógeno interdominio vinculado al triptofano 149 de la subunidad α participa de forma
importante para la interacción con la acetilcolina. Asimismo, en la cara principal del sitio de
unión, hay residuos invariantes de ácido aspártico en la posición 89 de la subunidad α, que
forman un contacto altamente conservado cerca de residuos de tirosina-148 y tirosina-150, así
como del triptofano-149 de la subunidad α (Yong y Sine, 2004).
70
Fig. 18. Unión Neuromuscular y acoplamiento excitación-contracción. Se aprecia de forma esquemática los
pliegues de la unión en cuyas crestas se localizan los receptores nicotínicos. Estos al recibir la acetilcolina
liberada desde la terminal axónica por el impulso electrico, modifican la excitabilidad de la membrana
adyacente generando un potencial que se trasnmite hacia los túbulos T para inducir una corriente de Ca++, la
cual a su vez provoca salida de Ca++ desde el RS, favoreciendo asi la contracción muscular. (Adaptado de:
Aschcroft. 2006. Nature, 440, pag: 443).
Fig. 19. Estructura y disposición del receptor nicotínico muscular. El receptor nicotínico es una
glicoproteína heteropentamérica membranal (recuadro). Las dos subunidades α del receptor llevan cada
una un sitio de reconocimiento que se une a la acetilcolina. A la derecha se muestra la toplogia de las
subunidades M1, M2, M3, y M4. (Obtenido en www.weizmann.ac.il/sb/)
71
El receptor nicotínico está presente en la unión NM, tanto en localización postsináptica
como presinaptica y desde esta última, la actividad eléctrica puede propagarse en dirección
retrógrada a lo largo de la unidad motora, contribuyendo a la generación de fasciculaciones y
calambres. Klingler y cols. (2005), proponen que algunas de las características clínicas tales
como acidosis metabólica, hiperkalemia, elevación de creatinina kinasa, hipertermia, y
rabdomiólisis en usuarios ilícitos de MDMA podrían ser el resultado de una acción primaria
de la droga en el músculo esquelético. Estos autores reportaron que el receptor nicotínico de
acetilcolina en el músculo puede actuar como uno de los blancos fisiológicos de la MDMA, es
decir que la MDMA tendría propiedades agonistas del receptor nicotínico, lo que contribuiría
a los síntomas musculares descritos por los usuarios de la droga.
Klingler y cols. (2005), realizaron un estudio en tejido muscular humano y con cultivos
celulares para determinar si la MDMA puede causar algunos de sus efectos adversos actuando
directamente en el músculo esquelético. Uno de sus objetivos fue evaluar la actividad de la
MDMA en los receptores nicotínicos de acetilcolina en la unión NM.
Cuando el MDMA fue aplicado a células musculares cultivadas se produjeron picos de
Ca++ intracelular y señales de acidificación. Estos efectos fueron prevenidos con α
Bungarotoxina, lo que llevó a suponer que el músculo esquelético sería un blanco para
MDMA a través de los receptores nicotínicos (de unión NM o incluso de zonas extra-unión).
Utilizando células embrionarias de riñón humano (HEK-293) transfectadas con cDNA del
receptor estudiado se registraron corrientes de membrana; al comparar las corrientes activadas
por acetilcolina y MDMA se evidenció la acción de MDMA como agonista del receptor
nicotínico. Este efecto de MDMA fue inhibido de forma completa y reversible por
Pancuronio, un bloqueador de receptores nicotínicos (Klingler y cols., 2005).
La figura 20 muestra los registros de corriente del estudio de Klingler y cols., donde se
aprecia que una concentración de 1000 µM de MDMA produce una corriente, por el canal del
receptor nicotínico, de aproximadamente 200 pA. Con el objeto de inferir el posible efecto de
esta corriente en el voltaje a nivel muscular, podemos hacer un cálculo simple empleando un
valor de la resistencia (R) eléctrica muscular de 30 MΩ, (este valor es aproximado y considera
la R de membrana sináptica y la R en serie dada por los pliegues de la zona sináptica),
obteniendo un valor de 6 mV, que de forma análoga a los potenciales postsinápticos
excitatorios, puede sumarse a otras despolarizaciones para alcanzar el umbral de disparo de
72
potenciales de acción propagantes; lo cual sería favorecido por las características intrínsecas
de la membrana muscular de la sinápsis y la disposición de canales de Na+ adyacentes (Martin,
1994). Si bien esto puede darnos a entender que efectívamente la MDMA tiene una acción
agonista mayor sobre el nAChR, debemos tener presente que la concentración empleada fue
de casi 100 veces superior a aquella encontrada habitualmente en el plasma humano de
usuarios, y por lo tanto se debe tomar las conclusiones de este estudio, sólamente como una
evidencia de la actividad agonista de la MDMA, haciendo necesarios más estudios en
condiciones que permitan conocer mejor la acción real de esta droga en el organismo humano.
Fig. 20. Efecto agonista de la MDMA en los receptores nicotínicos. Registros de Patch-clamp en celulas
HEK293 que expresan el receptor. A. Corrientes activadas por Acetilcolina y diferentes concentraciones
de MDMA. B. Curva dosis-respuesta de las corrientes activadas por MDMA. C. Inhibición completa y
reversible del efecto de MDMA por Pancuronio, un inhibidor de receptores nicotínicos. El potencial de
mantenimiento fue de 40 mV (Tomado de Klingler y cols., 2005).
73
Un efecto directo de MDMA sobre el nAChR, podría causar efectos nocivos en los
músculos que reaccionan anormalmente a las drogas nicotínicas, particularmente el músculo
con una alta densidad de receptores extra-unión estaría predispuesto a tales efectos; como se
mencionó, esto ocurre en procesos generalizados de denervación como atrofia muscular
espinal, distrofia muscular progresiva (y otras enfermedades neuromusculares hereditarias); o
en cualquier proceso de amplia regeneración muscular. La ingestión de “éxtasis” también
puede ser peligrosa en pacientes con síndromes miotónicos ya que la membrana hiperexcitable
de la fibra muscular aumenta el efecto de agentes nicotínicos en el músculo (Klingler y cols.,
2005).
Como se indicó previamente, durante el desarrollo muscular o la denervación se
expresarían en músculo, los receptores nicotínicos del tipo α7 cerebral (Tsukeni y cols., 2002). El
reciente descubrimiento de que MDMA activa eficientemente al receptor nicotínico α7 podría
tener alguna relevancia a nivel muscular, pero esto aún no ha sido estudiado (Chipana y cols.,
2006). Asimismo, aun no se conoce la trascendecia del efecto de MDMA en receptores
nicotínicos pre-unión, cuya importancia modulatoria de la liberación de acetilcolina ya ha sido
evidenciada; asimismo en la membrana pre-unión habría receptores muscarínicos de
acetilcolina, cuya importancia en los efectos de MDMA se desconoce (Bowman, 1993).
Por otro lado, la cocaína, debido a sus propiedades anestésicas bloquea la conducción
nerviosa mediante una interacción directa con los canales de Na+ dependientes de voltaje.
Aunque la sensibilidad de las fibras nerviosas motoras es mínima en comparación a las fibras
de pequeño calibre; altas dosis de cocaína o largos tiempos de exposición aguda podrían tener
efectos motores o tónicos importantes, algo que también sería facilitado por la mayor acidez
del medio o los efectos vasoconstrictores de cocaína (Raymond y cols., 1987).
Esto ha sido valorado ampliamente en el músculo cardíaco, sin embargo se desconoce
mucho sobre el efecto y trascendencia de la cocaína en los canales de Na+ de músculo
esquelético. Pagala y cols. (1991), estudiaron en ratones, las respuestas de tensión de una
preparación nervio frénico-diafragma luego de estimulación nerviosa y muscular a 37ºC; la
cocaína provocó reducción, dependiente de concentración, en la amplitud del potencial de
acción nervioso, el potencial de acción muscular y en la respuesta de tensión a un estímulo
nervioso simple, siendo mayor la reducción en la amplitud de estas respuestas a los estímulos
nerviosos repetitivos. Al parecer la cocaína altera la función del músculo esquelético
74
reduciendo la excitabilidad de las membranas del músculo y del nervio, aunque la respuesta
de contracción muscular final no muestra grandes alteraciones.
Desde hace varios años se conoce que la cocaína inhibe a los receptores nicotínicos
musculares de una forma no competitiva, pero este conocimiento no ha podido ser integrado
de un modo completamente coherente con las otras acciones sistémicas que determinan las
manifestaciones clínicas observadas en los usuarios de cocaína (Ulrich y cols., 1998).
Los resultados de muchos estudios condujeron a un mecanismo comúnmente aceptado por
el cual los cationes orgánicos inhibitorios, incluyendo entre otros a la atropina y la cocaína,
entran al canal del receptor después de que este se ha abierto y bloquean estéricamente el flujo
iónico transmembrana. Además se ha sugerido que podría ocurrir la unión de inhibidores a las
formas cerradas del canal (Niu, y cols., 1995). La cocaína se uniría, con una gran afinidad por la
forma cerrada del canal, a un sitio regulatorio específico, desviando el equilibrio hacia la
forma cerrada, e inhibiendo por lo tanto su conducción iónica. Si la afinidad del antagonista
por la conformación de canal abierto fuera igual o mayor que para la conformación del canal
cerrado no ocurriría una inhibición del receptor (Krivoshein y Hess, 2004). En este punto serán
necesarias mayores investigaciones para definir la acción de la cocaína y sus metabolitos en
los receptores nicotínicos bajo distintas circunstancias que modifiquen el equilibrio de unión.
En el estudio de Niu y cols. (1995), empleando una técnica de fotólisis de pulso láser sobre
receptores nicotínicos clonados en una línea celular, se determinó que la constante de
disociación aparente de la cocaína para la forma del receptor-canal cerrado es de ~50 µM.
Además se observó que las concentraciones elevadas de la forma abierta del receptor-canal
disminuyen la afinidad del receptor por la cocaína en 6 veces.
La velocidad de reacción del receptor con la cocaína es por lo menos 30 veces más lenta
que la velocidad de apertura del canal, dando por resultado una disminución inducida por
cocaína en la concentración de los canales abiertos sin una disminución concomitante de
velocidad de apertura o cierre del canal. La velocidad de cierre del canal aumenta 1.5 veces en
tanto la concentración de la cocaína aumenta de 20 a 60 µM; con concentraciones mayores la
velocidad permanece constante (Niu, y cols., 1995).
La figura 21, permite observar, a partir de los datos de Niu y colaboradores, como la
forma abierta del canal-receptor nicotínico disminuye la afinidad de este por la cocaína
75
Fig. 21. Respuestas de corriente en Whole-Cell evocadas por carbamilcolina (20 µM) en la ausencia (a) y
presencia de 60 µM de cocaína (b y c). En b se preincubó la cocaína por 70ms y en c por 200 ms. La
carbamoilcolina aumenta el número de canales-receptor nicotínico abiertos, esta forma del receptor
disminuye su afinidad por la cocaína (Tomado de Niu y cols., 1995).
Por otra parte, debido a su similaridad estructural con la atropina, la cocaína inhibe
competitivamente a los receptores muscarínicos; se ha demostrado que la (-) cocaína
interactúa con sitios de reconocimiento primario y alostéricos en los receptores muscarínicos
(Flynn y cols., 1992). La importancia de este efecto a nivel muscular aun no ha sido descrita;
como tampoco se tiene mucho conocimiento acerca del efecto de la cocaína sobre receptores
nicotínicos presinápticos (pre-unión) o en músculos con alteraciones subyacentes en los
receptores musculares.
Mientras que en algunas sinapsis neuronales se ha demostrado que luego de la
administración de MDMA, y mediante acciones de tipo serotoninérgico, disminuye la
expresión de la sinaptotagmina IV, a la vez que aumenta la expresión de sinaptotagmina I,
alterando por tanto la liberación de neurotransmisores; se desconoce la relevancia de la
MDMA en las vesículas de la unión NM. En este sentido, falta aclarar el papel de la cocaina,
sobre todo por que se ha descubierto que la activación de los receptores dopaminérgicos D1 o
la exposición a la cocaína aumentan la expresión de sinaptotagmina IV en neuronas (Simantov,
2004).
76
X. EFECTOS DIRECTOS DE MDMA Y COCAÍNA SOBRE EL
MUSCULO ESQUELETICO.
Uno de los efectos adversos más prominentes por el uso agudo y crónico tanto de la
MDMA como la cocaína es la desregulación de los mecanismos termogénicos a nivel cerebral
y periférico, involucrando en humanos esencialmente al músculo esquelético. Varios autores
usan denominaciones como “hipertermia maligna” o “sindrome neuroléptico maligno” para
referirse a tales alteraciones; aunque otros prefieren no hacerlo, debido a que, como ya lo
hemos descrito en este documento, el cuadro térmico por el consumo de estas drogas, muestra
singularidades que van desde las fluctuaciones bifásicas hasta el establecimiento de cuadros de
hipo o hipertermia, que dependen de distintos factores y mecanismos no bien precisados; esto
es notable sobre todo con la MDMA. En algunos casos la hipertermia es muy significativa y se
asocia con rabdomiólisis, es decir un daño directo al músculo esquelético (Kalant 2001; Cole y
Sumnall, 2003). De aquí que la participación muscular en los mecanismos y las consecuencias de
la hipertermia asociada al consumo de MDMA y cocaína cobran un interés particular; la
figura 22 muestra la variación térmica producida en el músculo esquelético por acción de la
MDMA.
Fig. 22. Efectos de MDMA (40 mg/Kg) sobre la temperatura del músculo esquelético, en ratas. Los
valores representan la media ± desviación estandar, para cada período de 30 minutos. Se señala la
diferencia significativa con el grupo control (p<0.005) (Tomado de Rusyniak y Sprague, 2005).
77
Aunque hay muchas semejanzas entre la presentación clínica y la fisiopatología de los
distintos síndromes hipertérmicos inducidos por drogas o fármacos, existen algunas
diferencias importantes. El síndrome de serotonina ocurre típicamente dentro de pocas horas
del consumo o abuso de un agente serotoninérgico, es característico observar cambios
conductuales, tremores, hiperreflexia entre otros síntomas. En cambio, el sindrome
neuroléptico maligno (SNM) ocurre luego de horas o días en un paciente que toma un agente
neuroléptico, siendo más probable encontrar rigidez muscular y alteración de conciencia, este
cuadro responde bien a fármacos dopaminérgicos. Por otro lado la hipertermia maligna (HM)
tiene una presentación súbita con gran rigidez muscular, mayor elevación térmica,
mioglobinuria
y
rabdomiólisis,
asociándose
principalmente
a
defectos
genéticos
predisponentes (Wappler y cols., 2001; Rusyniak y Sprague, 2005). En cualquier caso, la intensidad y
duración de la hiperpirexia son indicadores del riesgo de mortalidad por falla multiorgánica,
hay pocos sobrevivientes si la temperatura basal corporal excede los 42ºC (Hall y Henry 2006).
La sobreposición de las características clínicas entre la hipertermia inducida por MDMA o
cocaína y el SNM, el síndrome serotonérgico y la HM e incluso el golpe de calor severo
indican que estas entidades patológicas podrían compartir vías comunes asociadas a las
consecuencias de la hipertermia extrema (Hall y Henry, 2006).
El control central de la termorregulación mediado por la 5-HT y la dopamina son
mecanismos primarios de la hipertermia. La sobreactividad simpaticomimética periférica, así
como el hipermetabolismo muscular aunado a una disipación deficiente del calor por factores
endógenos y ambientales
también juegan un papel importante. Una vez que ocurre la
hipertermia, el requerimiento de Ca2+ para el acoplamiento de la excitación y la contracción se
reduce, de modo que la hipertermia por si misma puede causar un cierto grado de contracción
muscular con un aumento consiguiente en la producción de calor y la demanda metabólica
(Hall y Henry, 2006).
La serotonina también tiene acciones periféricas sobre el músculo esquelético, aunque no
son bien conocidas. Se ha evidenciado que el receptor 5-HT2A se expresa en músculo de ratas
y humanos, exclusivamente en la membrana plasmática y no en los túbulos transverso; la
serotonina a través de estos receptores estimularía la captura y la utilización de glucosa por el
músculo, además en mioblastos produciría una regulación a la alta de los genes involucrados
en la diferenciación miogénica (Wappler y cols., 2001).
78
La hipertermia maligna (HM) es considerada como una enfermedad hipermetabólica en la
que se han identificado varias mutaciones en el gen del receptor de rianodina tipo 1 (RyR1)
del músculo esquelético, lo que altera la homeostasis del Ca2+ y condiciona un fenotipo
susceptible a HM. En individuos susceptibles a HM la concentración de reposo de Ca2+ es
similar a la de individuos no susceptibles, pero durante la actividad contráctil hay un aumento
significativo del Ca2+ intracelular (Censier y cols., 1998). La fisiopatología de la HM implica una
liberación incontrolada de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico (escape de Ca2+) que conduce
a la activación de vías bioquímicas de la producción de energía (Ali, 2003).
Behan y cols. (2000), hicieron un estudio estructural del músculo esquelético en tres casos
fatales de hiperpirexia asociada con el abuso de MDMA. Se encontraron daños locales severos
que incluyeron: edema severo de las fibras musculares, en algunos casos bastante localizado,
edema endomisial, vacuolización difusa y bandas de contracción que separaban segmentos de
miofibrillas edematosas. A nivel ultraestructural todos los organelos intracelulares presentaron
edema y las miofibrillas estaban separadas por lagos de fluído, no se encontraron exudados
inflamatorios. Behan postuló que el metabolismo aerobio es agotado por la rigidez intensa y
las contracciones repetitivas; la glicogenólisis entonces es iniciada y seguida por la
movilización de ácidos grasos libres, cuando éstos se agotan, la integridad de la membrana no
puede ser mantenida, ocurriendo edema de la fibra. Hay una fuente inadecuada de sustratos de
alta energía, necesaria para la recaptura de iones Ca2+, del retículo sarcoplásmico y este llega a
ser agujereado, acumulándose iones Ca2+ en la mitocondria y activando proteasas que
conducen a la necrosis de la fibra. Todos los efectos descritos son empeorados por la subida
inexorable de la temperatura basal causada por la actividad del músculo y su estado
hipermetabólico acompañante.
La rabdomiólisis es un síndrome en el cual la desintegración del músculo esquelético da
lugar a la liberación de grandes cantidades de componentes tóxicos del músculo hacia el
plasma, saturando la función renal y dañando su estructura. La etiología de la lesión múscular
esquelética es absolutamente diversa, incluyendo la tensión muscular y la isquemia muscular
excesivas, los defectos genéticos, y daños tóxicos o físicos directos. La rabdomiólisis inducida
por drogas se puede dividir en un efecto miotóxico primario o directo y un efecto secundario.
Los efectos secundarios de toxinas son debido a factores predisponentes de riesgo tales como
79
compresión local del músculo en el coma, convulsiones prolongadas, trauma, y anormalidades
metabólicas (Coco y Klasner, 2004).
Las características clínicas de la rabdomiólisis se extienden desde la debilidad muscular
hasta la insuficiencia renal aguda fulminante peligrosa para la vida. La tríada clásica de
síntomas de la rabdomiólisis es: lesión severa del músculo esquelético, orina pigmentada por
mioglobina, y disfunción renal; sin embargo, en la rabdomiólisis inducida por drogas pueden
darse presentaciones subclínicas. Durante la rabdomiólisis, una cantidad sustancial de líquido
puede acumularse dentro de los músculos afectados causando presiones elevadas en los
compartimientos de las fascias; además se libera el potasio intracelular provocando una
hiperkalemia significativa. En las fases iniciales de la rabdomiólisis, el calcio se acumula
dentro del músculo con una hipocalcemia resultante; durante las fases posteriores, el calcio se
moviliza desde el tejido múscular necrótico y resulta en hipercalcemia (Coco y Klasner, 2004).
La liberación de la enzima creatina kinasa (CK) hacia el suero, puede alcanzar niveles
elevados en cientos o miles de veces lo normal. Por lo tanto la CK sérica total es el indicador
sérico más sensible de la rabdomiólisis. La función de CK es convertir el fosfato de creatina
del miocito hacia grupos fosfato de alta energía (trifosfato de adenosina) usados en reacciones
que requieren energía; la presencia de CK aumentada en riñones junto con la mioglobina
indican lesión severa (Coco y Klasner, 2004).
Las proteínas respiratorias basadas en el grupo hemo: mioglobina y hemoglobina pueden,
bajo ciertas condiciones (como pH ácido), exhibir actividad enzimática similar a peroxidasa,
por la que se puede inducir la oxidación de biomoléculas. Es decir que estas proteínas del
hemo están implicadas en el “estrés oxidativo” que toma parte en la patología de varios
estados de enfermedad, incluyendo la rabdomiólisis. Tales reacciones ocurren in vivo, en
modelos animales y humanos involucrando la producción de un compuesto ferrihemato y es
este y los radicales asociados, los que inician procesos tales como la peroxidación lipídica y la
generación de moléculas bioactivas como los isoprostanos (Reeder y Wilson, 2005). El
ferrihemato (compuesto muy nefrotóxico) causa un deterioro directo de la función renal,
debilitación de los mecanismos tubulares renales de transporte, y muerte celular (Coco y Klasner,
2004).
Algunos de los mecanismos directos de la rabdomiólisis son la inhibición del metabolismo
del Ca2+ en el retículo sarcoplásmico, disminución de la producción del trifosfato de adenosina
80
causando la alteración de las membranas de la célula, y alteraciones en el metabolismo de los
carbohidratos. Cuando los mecanismos termorreguladores de la producción y de la disipación
del calor fallan, el miocito no puede mantener su función y se destruye (Coco y Klasner 2004).
La cocaína y el “éxtasis” pueden causar un efecto indirecto sobre el tejido muscular,
mediante vasoconstricción e isquemia del tejido; además se ha demostrado que la
rabdomiólisis por estas drogas puede también estar potenciada por el estado de hipertermia y
de hiperactividad, que aumentan las necesidades energéticas. La cocaína también tiene una
probable acción tóxica directa en el metabolismo muscular que favorecería la compresión de
extremidades por el edema intrafibra, y sería agravada por la hiperpirexia y la actividad
motora incrementada incluso con convulsiones repetidas. Las concentraciones elevadas de
catecolaminas pueden producir un aumento de las concentraciones de Ca2+ intracelular lo que
participa en el proceso de hiperactividad e inducción de daño celular, como fue referido
previamente (Van der Woude, 2000, Balcells, 2001).
Pagala y cols. (1993), evaluaron si la cocaína puede actuar directamente en el músculo
esquelético aislado de rata, aumentando la salida de CK. Se emplearon un músculo de
sacudida rápida (extensor digitorum longus o EDL), y un músculo de sacudida lenta (soleus).
Los resultados indican que la cocaína puede actuar directamente en el músculo esquelético y
aumentar la salida de CK especialmente del músculo lento como el soleus, pero no del
músculo de rápido como el EDL.
Brazeau y cols. (1995) también hicieron un estudio similar con ratones, investigando
además la formación de radicales libres y su participación en la peroxidación lipídica. Se
midieron la CK, los niveles totales del glutation múscular, y la peroxidacion lipídica después
de una dosis aguda de cocaína intravenosa (40 mg/kg). Se encontraron niveles de creatina
kinasa séricos elevados significativamente hasta en cinco veces, mientras que la peroxidación
lipídica fue elevada 100% en el músculo gastrocnemius de animales tratados con cocaína
luego de 4 horas en comparación a los controles; estas diferencias no fueron tan marcadas a
las 8 y 12 horas. Por tanto se ha sugerido que el daño severo con peroxidación lipídica puede
ocurrir en el músculo esquelético después de una sola dosis de cocaína intravenosa en los
ratones (Brazeau y cols., 1995). Los estudios clinicos en humanos también encuentran elevaciones
significativas de CK en usuarios de cocaína (Counselman y cols., 1997).
81
Los tejidos altamente dependientes de oxígeno, tales como el músculo cardiaco, músculo
esquelético y liso, el sistema nervioso central y periférico, el riñón, y las células beta
pancreáticas, son especialmente susceptibles a defectos de la fosforilación oxidativa, que se
realiza en las mitocondrias. La fosforilación oxidativa defectuosa da por resultado un potencial
de membrana interna mitocondrial insuficiente para la síntesis del ATP. Los tejidos humanos
pueden enfrentar esta deficiencia estimulando la biosíntesis mitocondrial; sin embargo, sobre
cierto umbral de carencia del ATP se produce muerte celular; varias drogas inhiben o
desacoplan la fosforilación oxidativa, y por lo tanto reducen la viabilidad de la célula. En este
sentido, se ha encontrado evidencia de que la cocaína inhibe el complejo I,
y la
metanfetamina inhibe el complejo IV de las enzimas de la cadena de transporte de electrones
(Fosslien y cols., 2001).
El DNA mitocondrial tiene un índice mucho más alto de mutaciónes que el DNA nuclear
debido a que carece de histonas y se expone a los radicales de oxígeno (ROS) generados por
la cadena de transporte del electrones, además el sistema de reparación del DNA mitocondrial
es limitado (Fosslien y cols.,
2001). Esto hace a la mitocondria y a la célula muscular,
susceptibles a un daño considerable cuando se someten a la acción de cocaina o MDMA que
ademas de aumentar la demanda energética celular, alteran la fosforilación oxidativa y
probablemente provocan importantes lesiones celulares directas.
En relación a los mecanismos periféricos de generación de calor, el tejido adiposo pardo
(TAP) a través de la actividad de la proteína desacoplante 1 (UCP1), es responsable de la
termogénesis no tremorizante, un componente principal de la llamada termogénesis facultativa
en humanos recién nacidos y en pequeños mamíferos; en el músculo esquelético también
puede darse esta forma facultativa de producción de calor. Como se sabe, la fosforilación
oxidativa es llevada a cabo por el movimiento de protones a hacia la matriz mitocondrial
mediante la sintasa de ATP; en el caso del TAP, la presencia de la proteína desacoplante 1
(UCP1) permite una ruta alternativa única de la entrada de tales protones, es decir que esta
proteína desacopla la oxidación de los sustratos energéticos de la producción de ATP y esto
provoca la pérdida de energía potencial como calor (Argyropoulos y cols., 2002). Es asi que
durante la termogénesis de desacoplamiento en el TAP, la velocidad de producción de calor
depende de, y se limita por, la velocidad de oxidación del sustrato (Argyropoulos y cols., 2002)
82
Las UCPs pertenecen a una superfamilia de proteínas que incluye el acarreador del
oxoglutarato y las proteínas acarreadoras de ADP/ATP, cada una consistente de ~300
aminoácidos y todos tienen estructuras secundarias similares. Como la mayoría de las
proteínas acarreadoras mitocondriales, las UCPs son codificadas por el DNA nuclear y usan
mecanismos de traslado específicos. Recientemente se ha identificado nuevos homólogos de
UCP1 (las proteínas UCP2, UCP3, UCP4 y UCP5) expresados en el tejido adiposo pardo,
músculo esquelético, tejido adiposo blanco, cerebro y otros tejidos. Los genes descubiertos
muestran identidad de aminoácidos mayor al 50% con el UCP1 prototípico (Mills y cols., 2003).
Es notoria la expresión predominante de UCP3 en el músculo esquelético. Los estudios
indican que hay una dependencia según el tipo muscular en la regulación de la expresión de
UCP2 y UCP3 (estas se incrementan más en músculos rápidos que en músculos lentos) y los
ácidos grasos libre tienen un rol regulatorio. Los ácidos graso libres son un importante
mediador del aumento significativo de UCP3 en el músculo esquelético durante el ayuno;
ocurriendo lo mismo en el corazón (Argyropoulos y cols., 2002).
A partir de estudios en animales, se puede establecer que UCP1 es termogénica, mientras
que UCP3 (y posiblemente UCP2) desempeña papeles significativos en la oxidación de ácidos
grasos, utilización de glucosa a nivel muscular, distribución de sustratos energéticos, la
producción de especies reactivas de oxígeno e incluso apoptosis y envejecimiento. Los
estudios en humanos adultos proporcionan evidencia poco concluyente para una implicación
de UCP1, 2, y 3 en la termorregulación; sin embargo, se sugiere que UCP2 y UCP3 participan
en la utilización de sustratos en el músculo, de forma más importante en el ayuno, la ingesta
de grasas o el ejercicio físico (Argyropoulos y cols., 2002).
Los ratones knockout a UCP-3 tienen temperaturas básales normales y se adaptan
apropiadamente a la exposición al frío, sugiriendo que la función de UCP-3 no es regular la
temperatura corporal bajo condiciones fisiológicas normales. Mills demostró que la UCP-3 es
requerida para la elevación de la temperatura esquelética y central que se asocia a la
administración de MDMA (Mills y cols., 2003). Se ha establecido que el desacoplamiento de la
actividad de la cadena de transporte de electrones mitocondrial en la síntesis del ATP, produce
un escape de protones a través de la membrana interna mitocondrial
hacia la matriz
mitocondrial con generación de calor (Skulachev y cols., 1998). Como se comentó previamente,
los miocitos dependen de la fosforilación oxidativa y la hidrólisis de enlaces fosfato de alta
83
energía de la fosfocreatina en la formación del ATP, de modo que las alteraciones en la
concentración de la fosfocreatina o del ATP pueden dar lugar a necesidades energéticas que
exceden la producción del ATP, lo que conduce en última instancia a la rabdomiólisis (Curry y
cols., 1989). La figura 23 muestra el efecto de la MDMA sobre el ATP intracelular.
Fig. 23. Efectos in vivo de la MDMA sobre el ATP intracelular. Los valores representan la media ± DE, para
cada período de 30 minutos, entre la media del período basal. La disminución del ATP, indica una alteración
de la fosforilación oxidativa mitocondrial. (Tomado de Rusyniak y Sprague, 2005)
Sprague y cols. (2003) han realizado varios estudios sobre la termogénesis a nivel
muscular, observando que el retiro de la glándula pituitaria o de la tiroides previene la
hipertermia inducida por MDMA y genera una respuesta hipotérmica paradójica; además
demostraron que el hipertiroidismo crónico en ratas refuerza los efectos hipertérmicos de
MDMA y aumenta los niveles de la proteína UCP3 en músculo esquelético de una manera
lineal según los niveles de TH circulantes. Puesto que las ratas tratadas con MDMA presentan
niveles circulantes de hormona tiroidea T4 elevados los autores proponen que la hipertermia en
este caso, implicaría una interacción compleja entre el eje hipotálamo-pituitario-tiroideo y el
sistema nervioso simpático, con participación importante de los receptores adrenérgicos α1 y
β3. La figura 24 muestra algunos datos del estudio de Sprague y colaboradores sobre este
aspecto. Las propiedades inhibitorias termogénicas del bloqueo del receptor α1 y β3 en el
84
músculo esquelético de ratas tratadas con MDMA sugieren un papel de
las proteínas
desacoplantes y de la termogénesis no tremorizante. La UCP-3, al igual que UCP-1, es
regulada por receptores β3 a través de la norepinefrina y las hormonas tiroideas (Rusyniak y
Sprague, 2005).
Es decir que la termogénesis inducida por la MDMA in vivo implicaría a la proteína UCP3
y el desacoplamiento de la fosforilación oxidativa (Sprague y cols., 2003). En ratas, las acciones
de la tiroides y el sistema nervioso simpático dan lugar a una activación sinérgica aguda de las
proteínas desacoplantes, con aumentos correspondientes en la respiración hasta el 450% en
tejido adiposo pardo y 35% en el músculo esquelético (Zaninovich y cols., 2003).
Fig. 24. Correlación lineal entre los niveles plasmáticos de hormona T4, proteína desacoplante muscular
UCP3, y la magnitud de la hipertermia inducida por MDMA. Se indican determinaciones en grupos de rata
con hipotermia, eutermia e hipertermia. Hay una relación directa entre los niveles de T4 y la expresión de
UCP3; y entre esta y el cambio térmico inducido por MDMA. (Tomado de Sprague y cols., 2007).
Junto con la activación de receptores adrenérgicos β3, la norepinefrina actúa como un
agonista en receptores α1, lo que aumenta la termogénesis mediado por grasa parda. Los
agonistas de los receptores α1 también median la vasoconstricción de los vasos sanguíneos
cutáneos afectando la disipación del calor y contribuyendo a la hipertermia inducida por
MDMA. El sistema nervioso simpático es el regulador principal de la movilización de grasa
85
en el músculo esquelético humano y el tejido adiposo blanco; la activación de receptores β3 en
el músculo esquelético lleva a la liberación de ácidos grasos libres, los cuales son requeridos
para la activación de las UCP (Zhao y cols., 1997). Además, los receptores α1 y β3, participan en
la lipólisis del tejido adiposo blanco y la liberación de ácidos grasos hacia la circulación
sanguínea (Sprague y cols., 2007).
Sprague y cols. (2007), sugieren que la UCP3 sería el nexo molecular entre la hormona
tiroidea y la hipertermia, siendo necesario unos niveles incrementados de NE, y de ácidos
grasos libres para lograr el efecto termogénico; también se ha sugerido la participación de las
ROS. Los estudios de estos autores sugieren que, aunque la hipertermia inducida por MDMA
parece resultar de niveles crecientes de NE y de ácidos grasos libres, la susceptibilidad esta
determinada en última instancia por la regulación tiroidea de la termogénesis dependiente de
UCP3.
Por su parte, la descarga simpática incrementada, dirigida a la circulación del músculo
esquelético humano es muy importante para los efectos de la cocaína en este sistema,
principalmente debido a la inducción de vasoconstricción y algunos cambios metabólicos
significativos (Jacobsen y cols., 1997). La regulación adrenérgica de las arteriolas y las vénulas en
el músculo esquelético utiliza adrenorreceptores α1 y α2; siendo predominante la acción de
receptores α2 en las arteriolas precapilares (Faber, 1988). La administración de cocaína causa
una respuesta exagerada del tipo simpaticomimético con un agotamiento rápido del glicógeno
muscular, y la acumulación de ácido láctico, esto es exacerbado si además se ejercita los
músculos, lo que puede tener relevancia por la hiperactividad motora asociada al consumo de
cocaína (Ojuka y cols., 1996). Kelly y cols. (1995) compararon la respuesta fisiológica en ratas a
un desafío de ejercicio (30 minutos) y cocaína (5 mg/kg) en animales condicionados a cocaína
(20 mg /Kg, administrados dos veces al día por 14 días) con aquellos que recibieron sólo
cocaína aguda. Aunque para la mayoría de los parámetros no había diferencia entre las
respuestas de los grupos crónicos y agudos de la cocaína en reposo o al desafío de cocaínaejercicio, los animales condicionados por cocaína tuvieron una mayor elevación en la
norepinefrina (P < 0.059) y epinefrina (P < 0.001) en respuesta al desafío de cocaína-ejercicio
que el grupo de cocaína-aguda.
El ejercicio vigoroso se considera dañino al músculo esquelético, y en casos extremos
puede también provocar rabdomiólisis. Este daño del músculo inducido por ejercicio, es
86
explicado por disturbios metabólicos o mecánicos locales, hay alteraciones estructurales y
funcionales. Por otra parte, las demandas metabólicas exageradas inducidas por el ejercicio
podrían también contribuir a la temperatura del cuerpo creciente que puede agravar los
disturbios metabólicos en el músculo esquelético. Considerando que la MDMA es consumida
con frecuencia en ambientes calientes con acceso limitado a líquidos y con actividad motora
excesiva, los efectos hipertérmicos no-controlados pueden acumularse deletéreamente.
Duarte y cols. (2005), investigaron la influencia de la administración de MDMA en la
temperatura corporal y la histología del músculo soleus en ratones ejercitados y no-ejercitados.
El porcentaje de las fibras dañadas en los grupos de ratones estudiados que demuestran por lo
menos uno de los signos de alteración (cambios en el patrón de estriación, vacuolización
sarcoplásmica, necrosis segmental o núcleo central) se muestran en la tabla 4. Su incidencia
fue insignificante en músculos control, el grupo de solo ejercicio demostró alteraciones más
patológicas en un cierto plazo, con diferencias significativas a los controles 24 h (13.6%) y 48
h (19.1%) después de ejercicio. La administración de MDMA también dio lugar a daño de la
fibra que estaba en tendencia elevada a las 24 y 48 h comparados al grupo control (Duarte y
cols., 2005).
Grupos
Control
MDMA
Ejercicio
MDMA y ejercicio
Tiempo después de la inyección
1.5 horas
25.5 horas
49.5 horas
2.6 ± 0.37
6.9 ± 1.37
7.6 ± 0.33
33.1 ± 3.1abc
2.8 ± 0.41
24.3 ± 3.99a
13.6 ± 1.48a
50.6 ± 6.71abc
2.5 ± 0.52a
35.1 ± 1.92a
19.1 ± 4.26a
36.4 ± 4.73ab
Los resultados son dado como medias ± DE
a
P < 0.05 contra grupo control
b
P < 0.05 contra grupo ejercicio
c
P < 0.05 contra grupo MDMA
Tabla 4. Variación temporal del porcentaje de fibras musculares esqueléticas de ratón mostrando por lo
menos una alteración estructural (cambios en el patrón de estriación, vacuolización sarcoplásmica, necrosis
segmental o núcleo central) luego de la administración de MDMA (10mg/kg), con y sin ejercicio muscular
(correr 90 minutos a 900m/h). (Tomado de Duarte y cols., 2005).
87
La MDMA produjo el daño más extenso de la fibra muscular, que ocurre inmediatamente
después del ejercicio (33.1%), todavía persistiendo en 24 h (50.6%) y 48 h después del
ejercicio (36.4%). Entre los signos patológicos, las alteraciones del patrón de estriación fueron
encontradas solamente en menos de 1% de las fibras, sin embargo, hubo ocurrencia triple (no
significativa) en ambos grupos ejercitados (con y sin MDMA). También la necrosis
segmentaria fue encontrada raramente (hasta 1.2%) solamente en los grupos que recibieron
MDMA y ejercicio, los núcleos centrales como un signo general de degeneración fueron
encontrados a un grado similar (hasta casi el 9%) en el grupo de solo ejercicio y en el grupo de
MDMA, pero fueron más numerosos (el 13%) en el grupo de MDMA más ejercicio. La
alteración más frecuente que contribuye a los datos demostrados en la tabla 4, fue la
vacuolización sarcoplásmica. El ejercicio por sí mismo no provocó mucha de esta
característica morfopatológica; sin embargo la administración de MDMA conduce a un
aumento en la incidencia (26%) de vacuolas sarcoplásmicas (Duarte y cols., 2005).
En los grupos tratados con MDMA, especialmente en aquellos músculos que además
habían sido ejercitados se encontró un ensanchamiento edematoso del retículo sarcoplásmico y
un edema intra fibra que en algunos casos fue asociado a una desnaturalización de las
proteínas contráctiles; estas zonas se asemejaron a necrosis que comenzaba en el nivel
ultraestructural. Asimismo, los músculos tratados con MDMA fueron infiltrados por células
mononucleares en el intersticio edematoso (Duarte y cols., 2005).
La MDMA y el ejercicio por si mismos pueden incrementar la temperatura corporal, pero
en conjunción no tienen un efecto acumulado. Sin embargo la MDMA y la actividad física
concomitante si se acumularon severamente en relación a toxicidad sobre el músculo
esquelético llevando a rabdomiólisis. La condición hipertérmica asociada al ejercicio fue
esperada puesto que la producción de calor durante las contracciones musculares sobrepasa la
capacidad corporal de disipación de temperatura elevada, aunque podría esperarse que
ejercitando los músculos sea mayor la producción de calor inducida por MDMA, los
resultados indican que la termorregulación en animales que recibieron MDMA y ejercicio fue
bastante competente para prevenir un estado incluso más alto de la temperatura durante el
ejercicio (Duarte y cols., 2005).
En la figura 25, se observa las curvas de temperatura corporal en ratones durante las
primeras 7 horas después de recibir MDMA con y sin ejercicio muscular, según el estudio de
88
Duarte y colaboradores. Las figuras 26 y 27 muestran micrografías de las lesiones
morfológicas musculares producidas por la MDMA y el ejercicio en dicho estudio.
Fig. 25. Variación de la temperatura corporal en grupos de ratones durante las primeras 7 horas después de
recibir MDMA con y sin ejercicio muscular. * p < 0.05 entre los grupos ejercicio y MDMA + ejercicio
(Tomado de Duarte y cols., 2005).
El tipo de lesiones observadas en el estudio de Duarte y cols. podría estar, por lo menos en
gran parte, atribuida a la hipertermia. Tales daños se extienden a la mitocondria, el retículo
sarcoplásmico y la fluidez de las membranas lipídicas, haciendo que estas estructuras sean
susceptibles a la debilitación adicional con edema mitocondrial que conduce a una pérdida de
control respiratorio y al desacoplamiento de la fosforilación como consecuencias inmediatas.
Algunos otros mecanismos de daño muscular asociado a la MDMA más ejercicio serían: una
depresión en la captura de Ca2+ en el retículo sarcoplásmico y la hinchazón mitocondrial por
sobrecarga citoplásmica de calcio; asimismo las proteasas activadas por calcio pueden inducir
miofibrinolisis y necrosis focal. Los disturbios homeostáticos que resultan del agotamiento de
la energía y de la permeabilidad iónica creciente de las membranas pueden explicar el edema
intrafibra. Sumado a esto hay una reacción inflamatoria con invasión de células
mononucleares (leucocitos), de modo que parece evidente que la toxicidad de MDMA sobre
89
las fibras musculares las hace estructuralmente aún más vulnerables durante el ejercicio (Duarte
y cols., 2005).
Fig. 26. Lesiones morfológicas musculares por MDMA y ejercicio en ratones. A: Micrografía de luz de
una sección transversal de músculo esquelético control, 25.5 horas después de inyección salina,
mostrando una morfología normal. B: Después de la administración de MDMA se aprecia abundante
vacuolización en las fibras. Magnificación original 755X (Tomado de Duarte y cols., 2005).
Fig. 27. Lesiones morfológicas musculares por la MDMA y el ejercicio en ratones. A: Micrografia
electrónica de una sección muscular de un ratón, que recibió MDMA y fue sometido a ejercicio muscular
(25.5 horas después de la inyección). Se observan dos fibras con edema intracelular e hinchazón
mitocondrial; la fibra superior derecha muestra desintegración de proteinas contráctiles (magnificación
7700X) B: Micrografía de luz, mostrando otras fibras con infiltración mononuclear y expansión del
espacio intersticial (magnificación 650X) (Tomado de Duarte y cols., 2005).
90
En relación a las acciones de la cocaína sobre la contractilidad del músculo esquelético,
Sato y cols. (1995), evaluaron si las concentraciones tóxicas de cocaína alteran la respuesta in
vitro del
músculo humano susceptible a HM (HMS) a las contracturas inducidas por
halotano. Se empleó clorhidrato de la cocaína en concentraciones equivalentes a las del plasma
en pacientes con intoxicación por cocaína. La cocaína por si sola no afectó la tensión basal del
músculo en los grupos susceptible y no susceptible a HM. El efecto total de la cocaína en la
contracción muscular en presencia de halotano al 1% fue insignificante en ambos grupos, ver
figura 28. Por lo tanto, la cocaína no tiene efectos de contracción en el músculo esquelético de
pacientes HMS, incluso en niveles tóxicos, no tiene un efecto directo en la contractilidad del
músculo esquelético, esto ha sido corroborado por otro estudio in vivo con músculo humano
(Weisshorn y cols., 2002).
Fig. 28. Efectos de cocaína sobre la contractura muscular en humanos. Trazos representativos de contracturas
durante la administración de Halotano 1% en tiras musculares de pacientes no susceptibles (A, B) y
susceptibles a HM (C, D). La cocaína reduce la altura de las sacudidas en ambos grupos; pero no hay cambios
en la tensión basal, además el halotano no provocó contracturas en ningun caso (Tomado de Sato y cols., 1995).
Por otro lado, Fiege y cols. (2003) comprobaron que la MDMA induce HM en cerdos
genéticamente susceptibles. Se evaluaron parámetros clínicos de hipertermia maligna (PCO2
venosa central > 75 mmHg, pH venoso < 7.20, y elevación de temperatura mayor a 2ºC) en
cerdos susceptibles o no a HM, que recibieron dosis ajustadas para generar concentraciones
91
equivalentes a aquellas vistas en pacientes fallecidos por consumo agudo de MDMA
(aproximadamente 1000 ng/ml que correspondería a ±6 tabletas de “éxtasis”); no obstante sus
resultados no han podido ser replicados en humanos.
A su vez, Klingler y cols. (2005), evaluaron en músculo esquelético humano, si la MDMA
incrementa el Ca++ citoplasmático e induce contracturas en fibras de individuos normales e
individuos con susceptibilidad a HM (MHS). El nivel sérico promedio encontrado en los
sujetos estudiados fue de 0.40 mg/l. La MDMA en concentración 100uM (valor sérico más
alto reportado en usuarios) no fue capaz de inducir contracturas por si misma, pero si
disminuyó las concentraciones de cafeína y halotano necesarias para producir contracturas,
principalmente en músculo no susceptible a HM. Asimismo MDMA no estimuló directamente
la liberación de Ca++ desde vesículas aisladas de retículo sarcoplásmico. Las figuras 29 y 30
muestran los datos correspondientes, del estudio de klingler y colaboradores.
Fig.29. Curvas dosis-respuesta para MDMA y succinilcolina (SCh); se evalúa contracturas inducidas por
cafeína y halotano en tiras musculares de personas no susceptibles (A y B) y susceptibles a HM (C y D). La
MDMA o la SCh fue agregada al baño 10 min antes de la cafeína o el halotano. Tanto MDMA como SCh
desviaron la curva hacia la izquierda (Tomado de Klingler y cols., 2005)
92
Fig. 30. Liberación de calcio desde
vesículas de RS, bajo estimulación de
rianodina, halotano, SCh y MDMA.
Se aprecia la mayor afinidad de la
rianodina por el canal RYR1. La
MDMA no libera calcio desde
vesículas de RS. (Tomado de Klingler
y cols., 2005).
Los estudios en relación a los efectos directos de la MDMA y la cocaína sobre el músculo
esquelético no son muchos, si se compara con la frecuente investigación que se hace respecto
de las acciones de estas drogas, sobre todo cocaína, en el tejido cardiovascular. Sin embargo,
algunas conclusiones de los trabajos con músculo cardíaco nos pueden aproximar hacia
algunas presunciones de lo que puede también ocurrir en el músculo esquelético y que
seguramente orientara futuros estudios.
Por ejemplo es interesante, analizar las frecuentes alteraciones contráctiles e hipertróficas
que sobre el miocardio ventricular tiene la cocaína. Se ha descrito que las especies reactivas de
oxígeno juegan un papel esencial en estas alteraciones; Moritz (2003) demostró que la
administración de cocaína induce la liberación temprana de especies reactivas de oxígeno que
desempeñan un papel importante en el desarrollo y la progresión de la disfunción ventricular
observada con el abuso crónico de cocaína (Moritz y cols., 2003). Se ha observado también que
estos radicales libres en tejido cardiaco conducen a la activación de la transducción de
diversos genes tempranos inmediatos, algunos vinculados a respuestas inflamatorias (Hargrave y
cols., 2003).
La administración aguda de cocaína inicia cambios celulares y genéticos en el corazón
que, si son manifestados repetitivamente, causan déficits cardiacos similares a aquellos vistos
en procesos isquémicos, incluyendo remodelación miocárdica (Lattanzio y cols., 2005).
El efecto citotóxico directos de la cocaína en miocitos cardiacos fetales ha sido también
muy estudiado, demostrándose una acción citotóxica directa que puede inducir apóptosis en
93
estas células fetales (Xiao y cols., 2000). La exposición prenatal a cocaína induce un aumento en
la expresión y la activación, a nivel miocárdico, de la proteína de unión al elemento respuesta
a AMPc (CREB), un factor transcripcional que regula la expresión génica. Uno de estos genes,
cuya expresión es alterada (gen PKC-ε) aumentaría la suceptibilidad de ratas machos a futuras
lesiones de isquemia/reperfusión a nivel miocárdico (Bae y cols., 2005). Es probable que
participen distintos mecanismos en las lesiones asociadas a la isquemia miocárdica; una de
ellos fue estudiado hace poco y establece que la cocaína puede producir una acción inhibitoria
en los canales de K+ sensibles a ATP en los miocitos cardiacos de ratas adultas, alterando así
el precondicionamiento isquémico (Wu y cols., 2006).
Si a nivel del músculo esquelético, la cocaína provoca la formación importante de especies
reactivas de oxígeno, la activación de genes tempranos con repercusión sobre las proteínas
musculares, la inhibición de canales de potasio o alteraciones significativas por exposición
prenatal; es parte de lo que aún queda por ser estudiado.
Tomita y cols. (1993) demostraron en músculos ventriculares de rata, que la cocaína en
una concentración de 50 µM puede alterar directamente la capacidad del retículo
sarcoplásmico (RS) de liberar y acumular Ca2+ (Tomita y cols., 1993). Tsushima y cols. (1996)
pudieron comprobar que la cocaína bloquea directamente y de forma voltaje-dependiente, el
canal-receptor de rianodina cardiaco (RYR2) en el retículo sarcoplásmico impidiendo por
tanto la liberación del Ca2+. Este efecto parece ser exclusivo del músculo cardíaco ya que no
ha sido reportado en el músculo esquelético.
Otro rasgo diferencial importante entre ambos tejidos es la respuesta al conocido bloqueo
por cocaína de los canales de Na+ dependientes de voltaje. Estos canales son la base de la
conducción rápida en el corazón y el músculo esquelético; sin embargo en ambos tejidos
existen características particulares de este canal en sus residuos aminoácidos que hacen variar
la respuesta del canal a diferentes voltajes y que explica porque los canales de Na+ cardiacos
se abren y cierran con potenciales más negativos que los canales de Na+ del músculo
esquelético, lo que a su vez determina la mayor sensibilidad de los canales del corazón al
bloqueo por anestésicos como lidocaína o cocaína (Li y cols., 2002).
En la figura 31 se aprecia curvas para comparar la actividad de la lidocaína en canales de
Na+ de músculo cardiaco y músculo esquelético.
94
Fig. 31. Comparación de la actividad de lidocaína en canales de Na+ de músculo cardiaco humano (hH1) y
músculo esquelético de rata (µ1). Se aprecian curvas de relación corriente-voltaje y activación estado-estable.
A: los canales de Na humanos se abren y cierran en potenciales más hiperpolarizantes, B: Se aprecia una
desviación hacia la izquierda de la curva hH1. (Tomado de Li y cols., 2002)
A nivel cardíaco también se ha visto que MDMA altera importantemente la homeostasis
mitocondrial y la transcripción génica (Tiangco y cols., 2005). Gesi y cols. (2002), realizaron un
estudio para analizar si los efectos de la MDMA sobre el miocardio son realzados por la
exposición concomitante de ruido intenso. A nivel ultraestructural se encontró un significativo
incremento de mitocondrias alteradas, asi como una disminución en el umbral de la dosis de
MDMA necesaria para alterar la ultraestructura del miocardio, y un aumento en las
alteraciones miocárdicas producidas por dosis altas de MDMA.
La cocaína es capaz de modificar covalententemente algunas proteínas a través de una
reacción en la cual el éster metílico de la cocaína acila el grupo ε-amino de residuos de lisina.
Esta reacción es altamente específica in vitro, porque ningún otro aminoácido reacciona con
cocaína. Se ha encontrado proteínas covalentemente modificadas en el plasma de roedores y
humanos crónicamente expuestos a la cocaína; estas proteínas endógenas modificadas son
inmunogénicas, lo que podría explicar algunos efectos autoinmunes de la cocaína y
proporcionar un nuevo acercamiento bioquímico a las acciones a largo plazo de la misma. No
obstante la modificación proteica por cocaína in vivo no ha sido de la magnitud esperada,
principalmente en proteínas plasmáticas, donde, a pesar de la abundancia de la albúmina y la
95
macroglobulina α2, parece que la accesibilidad de sus residuos de lisina impide una
modificación importante por la cocaína. Asimismo la cocaína altera sólamente algunas
proteínas en membranas de la corteza cerebral de la rata in vitro, donde resulta de interés
particular la posibilidad de que la modificación covalente de uno o más de los receptores o los
transportadores de neurotransmisor que se unen a cocaína contribuya a algunos de los efectos
a largo plazo de la droga (Deng y cols., 2002). En un sentido similar, se desconoce si la cocaína
modifica las proteínas del músculo esquelético.
Prevost y cols. (1995) evaluaron
si la administración crónica de cocaína altera la
expresión de las isoformas de miosina en el músculo soleus de rata. Ellos encontraron que las
muestras de los animales que recibieron
solución salina crónica y cocaína aguda solo
contenían miosina lenta; sin embargo, las muestras del grupo que recibió cocaína crónica
contenían miosina lenta y otras dos o tres isoformas de miosina y las cadenas pesadas
asociadas IIa y IIx. Por lo tanto, se concluyó que la administración crónica de cocaína causa
un cambio en la expresión de la miosina de isoformas lentos a isoformas rápidos.
Recientemente se ha visto que la cocaína también puede alterar estructuralmente a la
actina, aunque el estudio se hizo solo en tejido nervioso cerebral. Toda y cols (2006)
observaron que el ciclaje de la actina entre la forma polimerizado (F, por filamentoso) y las
formas despolimerizadas en el citoesqueleto de neuronas del núcleo acumbens es alterado
tanto por la administración aguda de cocaína como por la abstinencia tras uso crónico, de
forma reversible o persistente, respectívamente. El incremento de F-actina produce además
cambios en el contenido o estado de fosforilación de las proteínas de unión de la actina
(ABPs). Estos cambios al parecer son importantes en la formación de filopodios y trascienden
en los comportamientos de búsqueda de droga asociados a la adicción. Si estos cambios en la
actina, inducidos por cocaína, ocurren en otros tejidos, incluyendo el músculo esquelético, es
algo que se deberá investigar en el futuro.
96
XI. CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS
CONCLUSIONES
1. En animales asi como en personas, las drogas MDMA y cocaína producen un aumento
significativo de la tensión muscular y una disfunción motora generalmente acompañada
con hiperactividad, que en ocasiones puede manifestarse como crisis convulsivas severas.
Ambas drogas muestran variabilidad de estereoisomería en sus distintos efectos pudiendo
generalizarse que la S(+)MDMA y la R(-)cocaína tienen mayores efectos farmacológicos,
de acuerdo a su afinidad por los receptores de monoaminas.
2. Las manifestaciones motoras asociadas al consumo o administración de la MDMA, se
correlacionan primáriamente con la disfunción del sistema serotoninérgico cerebral,
inducida por esta droga. En el caso de la cocaína los signos y síntomas motores involucran
esencialmente la participación cerebral de dopamina. En ambos casos las interrelaciones
de vías y neurotransmisores con las drogas y sus metabolitos activos, para la respuesta
motora, son bastante más complejas y aun no se conocen completamente.
3. La estimulación locomotora inducida por MDMA y cocaína se manifiesta de forma
variable entre especies, entre cepas y entre individuos de una misma especie. La
administración repetida de estas drogas tiende a producir sensibilización de las
manifestaciones motoras y a generar cambios genéticos persistentes con adaptaciones en
los receptores membranales y la señalización intracelular, que se vincularían a
manifestaciones de adicción.
4. Aunque de forma aparentemente opuesta, tanto la MDMA como la cocaína interaccionan
con los receptores nicotínicos de acetilcolina en la unión neuromuscular tanto pre como
postsinápticos. Se ha evidenciado que la MDMA podría actuar como agonista, mientras
que la cocaína se comporta como antagonista en estos receptores, sin embargo estos
conocimientos aun no han podido ser integrados con las acciones locales y sistémicas de
ambas drogas, que repercuten en la función e integridad del músculo esquelético.
5. El uso agudo o crónico de MDMA y cocaína pueden producir una desregulación de los
mecanismos termogénicos a nivel cerebral y periférico, involucrando de forma importante
97
al músculo esquelético tanto en los mecanismos de origen como en la repercusión de la
hiperpirexia.
6. La afectación térmica por MDMA y cocaína, aunque más frecuentemente se manifiesta
como hipertermia, muestra singularidades que incluyen fluctuaciones bifásicas entre
hipotermia e hipertermia; estas parecen depender de la temperatura ambiental y de los
niveles plasmáticos de la droga. Un efecto farmacológico directo e indirecto de ambas
drogas es la generación de especies reactivas de oxígeno, lo que es favorecido por la
hipertermia y se asocia a toxicidad tisular sistémica con significativas consecuencias a
nivel cerebral.
7. La estimulación motora y las acciones térmicas de la MDMA y la cocaína pueden
provocar lesiones intracelulares acumulativas que llevan al desarrollo de rabdomiólisis,
con riesgo grave para la vida. En el caso de la MDMA se ha comprobado un daño directo
al músculo que se hace mayor cuando este es ejercitado. Algunas particularidades del
músculo esquelético lo hacen menos susceptible a las acciones directas severas de la
cocaína, que si ocurren con más frecuencia en el músculo cardíaco.
8. El desacoplamiento mitocondrial mediado por la proteína UCP1 en la grasa parda y
favorecido por drogas como MDMA, juega un rol importante en la generación de calor en
mamíferos inferiores. En personas adultas, la proteína UCP3, expresada principalmente en
músculos rápidos, e inducida por MDMA, parece ser crucial para los efectos hipertérmicos
y de lesión directa en el músculo esquelético. La expresión de UCP3 es regulada por el
sistema simpático y la hormona tiroidea, mientras que su activación es influenciada por los
ácidos grasos libres.
9. Debido a las diversas influencias orgánicas e incluso ambientales, que en el organismo
vivo modulan las acciones farmacológicas de la MDMA y la cocaína sobre el músculo
esquelético, los efectos de ambas drogas en este tejido deben ser estudiados bajo un
criterio integrador de las funciones celulares y sistémicas corporales en el contexto del
ambiente de consumo de la droga. Es también importante tener en cuenta el grupo
poblacional afectado, la adulteración de la droga consumida y el consumo concurrente de
otras drogas.
98
PERSPECTIVAS
1. Se debe considerar como prioritario el esclarecimiento de la exacta interrelación espacial y
temporal entre los neurotransmisores serotonina y dopamina a nivel cerebral cortical y
subcortical durante la exposición aguda y crónica de MDMA y de cocaína, asi como el
papel de otros neurotransmisores como norepinefrina, glutamato y GABA durante estos
eventos.
2. Es necesario profundizar la investigación sobre la bioenergética celular tanto a nivel
neuronal como muscular para poder comprender mejor la mayor demanda de energía
forzada por el uso de drogas como MDMA y cocaína, asi como su vinculación a la
generación de calor y el daño celular.
3. La expresión de genes tempranos inducida por ambas drogas es un campo amplio en el que
se debe promover mayor investigación, no sólo para esclarecer el número y tipo de genes
involucrados, sino también para determinar el papel de cada uno en los mecanismos
directos de producción de lesiones celulares.
4. Teniendo en cuenta que, la cocaína induce manifestaciones motoras que no se diferencian
grandemente de lo generado por la MDMA, a pesar de que la cocaína por si misma no
produce contracturas musculares, es bloqueador del receptor nicotínico y sus efectos sobre
los canales de Na+ musculares no son significativos, se hace muy necesario profundizar la
investigación para dilucidar el mecanismo exacto de la acción de la cocaína en la actividad
motora final y en el músculo esquelético.
5. De forma similar a como se ha hecho con MDMA, sería conveniente hacer estudios sobre
los efectos del uso de cocaína concomitante con la inducción de una intensa actividad
física para evaluar el posible daño muscular y su relevancia en los mecanismos
generadores de calor.
6. Los próximos estudios deberán evaluar la trascendencia de la regulación, por MDMA o
cocaína, de los receptores presinápticos en la unión neuromuscular. Asimismo será muy
destacable el conocimiento futuro que tengamos sobre la participación de receptores
nicotínicos atípicos en el músculo normal y bajo distintas fisiopatologías, asi como la
participación de receptores musculares de serotonina entre otros probables.
99
7. Por otra parte se debiera estudiar los efectos de MDMA y cocaína en la expresión y
modificación de proteínas membranales, asi como proteínas de las vesículas de
neurotransmisores en la región presináptica de las terminales axonales en la unión
neuromuscular. Existe evidencia de alteraciones inducidas en sinapsis neuronales pero no
se ha hecho estudios en la unión NM. Además se debe ampliar los estudios en músculo
esquelético de la acción de ambas drogas sobre la expresión y función de las proteínas
contráctiles miosina y actina.
8. En relación a cómo participa el Ca2+ en la actividad o lesiones musculares promovidas por
MDMA y cocaína, es algo que aun se desconoce. Se debe dirigir mayores estudios hacia
los canales tipo L del sarcolema asi como a los canales de rianodina del retículo
sarcoplásmico; es necesario mayor información que permita comprender como el Ca2+ se
integra en las lesiones musculares que inducen hipertermia y rabdomiólisis. También sería
útil evaluar el calcio en el contexto de distintos condiciones de actividad metabólica
muscular.
100
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