LOPINAVIR (+ RITONAVIR)

LOPINAVIR (+ RITONAVIR)
KALETRA (Abbott)
GRUPO TERAPÉUTICO
- Grupo anatómico: (J) TERAPIA ANTIINFECCIOSA USO SISTÉMICO.
- Grupo específico: J05AE. ANTIVIRALES. Inhibidores de la proteasa.
INDICACIÓN AUTORIZADA
Tratamiento de adultos y niños mayores de dos años infectados por el VIH-I, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
ANTECEDENTES
Las innovaciones farmacológicas en el tratamiento antirretroviral del SIDA han ido en la
línea de la combinación de varios fármacos (los "cócteles" antirretrovirales formados por
hasta seis fármacos), en el desarrollo de mecanismos de acción diferentes y en la reducción de la inducción de resistencia viral.
El objetivo básico es atacar pronto y con fuerza al SIDA, usando politerapia para maximizar la eficacia y minimizar la aparición de resistencias. Sin embargo, existen importantes
limitaciones de orden práctico que impiden usar la fuerza terapéutica máxima, principalmente de tipo económico y toxicológico. Esto obliga a individualizar la terapia en función
de la carga viral, el recuento de CD4 y los antecedentes de resistencias y de reacciones
adversas al tratamiento previo.
El tratamiento de la infección primaria, es decir, la referida al período de 4 a 7 semanas
de rápida replicación viral que se produce inmediatamente tras la exposición al VIH, resulta esencial. La cuestión de si puede abortarse la evolución posterior del proceso mediante un tratamiento antirretroviral enérgico en este período no ha podido someterse
aún a ensayo clínico, pero se recomienda que los pacientes en esta situación sean sometidos durante seis meses al régimen de al menos dos inhibidores nucleosídicos de transcriptasa y un inhibidor de proteasa. También se obtienen buenos resultados con una asociación de tres inhibidores de retrotranscriptasa, dos nucleosídicos y uno no nucleosídico.
Se están ensayando con buenos resultados combinaciones de hasta seis antitirretrovirales con estructuras y mecanismos difere ntes.
En cualquier caso, el objetivo de la terapia antirretroviral es maximizar la supresión de la
replicación del VIH, previniendo así el desarrollo de resistencia viral, así como restaurar
la función inmunológica y mejorar la sintomatología clínica del paciente. Teniendo en
cuenta que la evolución del VIH hacia la resistencia puede ocurrir con niveles plasmáticos
de 50 a 500 copias/ml de ARN del VIH, el estándar terapéutico para una mejor supresión
de la replicación viral ha evolucionado hacia un nivel que asegure unos niveles plasmáticos inferiores a 50 copias/ml.
El primer grupo disponible de fármacos activos contra VIH fueron los inhibidores de la
transcriptasa inversa. Los primeros eran análogos de los nucleótidos naturales (INTI,
inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa), con capacidad de impedir la síntesis de DNA viral a partir de la cadena de ARN infectante. Actúan como finalizadores de
cadena: la transcriptasa inversa los incorpora como eslabones en la cadena de DNA en
formación, pero es incapaz de unir a ellos el eslabón siguiente. Obstaculizan así la incorporación del DNA viral a la dotación genética de la célula infectada. La zidovudina fue el
primer medicamento anti-SIDA, el más experimentado y se considera todavía la base del
tratamiento.
Como consideración muy general, hay dos perfiles distintos de efectos adversos dentro del
grupo: la zidovudina y (con menor intensidad) la lamivudina tienen toxicidad hematológica
(anemia y neutropenia) y gastrointestinal (náuseas). Didanosina, zalcitabina y estavudina
presentan, en grados diferentes, riesgo de neuropatía periférica y pancreatitis. Por su parte,
abacavir produce reacciones hipersensibilidad en un 3% de los pacientes. El criterio de tratar
de evitar la asociación de fármacos del mismo perfil tóxico no rige para la lamivudina, que tiene una toxicidad comparativamente baja (es en cambio muy susceptible a la resistencia viral,
pero la resistencia no es cruzada con la zidovudina). La asociación zidovudina/lamivudina es
más potente que la zidovudina sola sin la indicencia de efectos indeseables empeore demasiado.
Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI) tienen la peculiaridad de su estructura química, muy alejada de los nucleósidos antirretrovirales. Los
dos fármacos actualmente disponibles son la nevirapina y el efavirenz. No parecen
presentar resistencia cruzada con los derivados nucleosídicos (zidovudina, especialmente), aunque la resistencia frente a la propia nevirapina aparece de forma relativamente
rápida, salvo que se utilice asociado con otros antirretrovirales (dos es el número mínimo
recomendado).
Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa se unen al enzima en una zona relacionada pero diferente de la utilizada por los derivados nucleosídicos. Este es el
motivo por el que los derivados no nucleosídicos son capaces de evitar la aparición de resistencia asociada a la mutación de la zona de fijación de los inhibidores nucleosídicos.
Los inhibidores de la proteasa interfieren una etapa vital en el ensamblaje de nuevos viriones y la diseminación del virus. Una particularidad de la dotación genética del VIH es
codificar muchas de sus proteínas vitales como precursores que tienen que ser recortados tras la síntesis para obtener las cadenas proteicas útiles. El corte de las cadenas precursoras está catalizado por una proteasa específica. Entre los componentes virales que
no se forman sin la proteasa están la propia proteasa, la transcriptasa inversa y varias
proteínas estructurales.
Los inhibidores de la proteasa imitan la estructura química de los puntos de la cadena
peptídica donde el enzima produce los cortes, bloqueando así la acción. La potencia antiviral es superior a la de los inhibidores de la transcriptasa inversa, pero son también muy
susceptibles a las resistencias.
De los cuatro comercializados hasta ahora en España, el indinavir parece el mejor en
términos de relación eficacia/riesgo. El ritornavir es igual de potente pero tiene una incidencia superior de efectos adversos y el saquinavir (que fue el primer fármaco del
grupo) es menos eficaz in vivo debido a la baja biodisponibilidad. La eficacia clínica de
nelfinavir parece ser similar al indinavir y superior a saquinavir, en tanto que es mejor
tolerado que ritonavir. También la incidencia de interacciones es menor que con ritonavir
y saquinavir. Una de sus aparentes ventajas es que no parece existir resistencia cruzada
con otros inhibidores de la proteasa o, en el caso de haberla, no parece que sea completa. Esto permitiría, en el caso de que realmente llegue a confirmarse tal condición, que
nelvinafir se convirtiese en el inhibidor de prosteasa de primera elección.
Como parte de una terapia triple con dos INTI, el amprenavir parece ser menos eficaz
que el indinavir en pacientes tratados anteriormente con antirretrovirales (pero no con
inhibidores de la proteasa).No obstante, las cepas virales resistentes a amprenavir aisladas en clínica no parecen mostrar en general por el momento resistencia cruzada con
otros inhibidores de la proteasa, aunque se aprecia una cierta tendencia en el caso del
ritonavir. Presenta un bajo índice de interacciones clínicamente significativas con otros
antirretrovirales (salvo ritonavir).
Sin embargo, por el momento, es indinavir el fármaco del grupo que mejor balance eficacia/toxicidad (incluyendo interacciones) presenta, y por tanto es el elegible como primer tratamiento, siempre en combinación con uno o dos inhibidores de la retrotranscriptasa.
En este panorama aparece en España el lopinavir, aunque con la peculiaridad de ir asociado a ritonavir.
ACCIÓN Y MECANISMO
El lopinavir es un nuevo inhibidor de la proteasa del VIH que ha sido formulado conjuntamente con otro medicamento del mismo grupo, el ritonavir. Esta asociación no responde a un planteamiento de tipo farmacodinámico sino farmacocinético. Es decir, no se
ha buscado una combinación de diferentes mecanismos de acción o de perfiles de resistencia viral, sino algo mucho más simple aunque no por ello menos eficaz: la obtención
de niveles séricos de lopinavir muy superiores a los que se obtendrían si este fármaco
fuese administrado en solitario.
Todos los inhibidores de la proteasa del VIH son susceptibles de provocar interacciones
con diversos fármacos, como consecuencia de su capacidad de inhibir ciertas rutas metabólicas y, más concretamente, diversos isoenzimas del complejo citocromo P450 (CYP).
De todos ellos, el ritonavir es el que es capaz de provocar más interacciones.
En este sentido, el ritonavir es un potente inhibidor de los isoenzimas 3A (CYP3A) y 2D6
(CYP2D6), considerados como los más implicados en la metabolización hepática de medicamentos. Incluso el ritonavir es susceptible de actuar como inductor sobre el isoenzima
3A.
Atendiendo a esta propiedad del ritonavir y considerando que el lopinavir presenta unas
propiedades farmacocinéticas inapropiadas para su utilización en clínica, se consideró su
utilización conjunta, aunque el ritonavir está presente en la formulación en cantidades
subterapéuticas,
como simple potenciador
farmacocinético. En este
sentido, la administración
conjunta de lopinavir con ritonavir (en una proporción
de 4:1) permite obtener una
biodisponibilidad del lopinavir entre 50 y 100 veces superior a la observada tras la
administración de lopinavir
en solitario.
ASPECTOS MOLECULARES
Lopinavir es un inhibidor de
la proteasa del VIH-1. Estructuralmente se trata de
un
peptidomimético,
que
actúa como un señuelo bioquímico para el enzima.
Su estructura molecular presenta claras similitudes con
otros inhibidores de la proteasa, especialmente con ritonavir.
EFICACIA CLÍNICA
La eficacia y la seguridad de la combinación lopinavir/ritonavir ha sido demostrada en
ensayos clínicos controlados, tanto en pacientes tratados anteriormente con otros fármacos inhibidores de la proteasa, como en aquellos no tratados. No obstante, los datos más
consistentes y a más largo plazo proceden de estudios realizados sobre pacientes no
tratados previamente con otros inhibidores de la proteasa.
En un estudio clínico doblemente ciego y con distribución aleatoria de pacientes, realizado sobre un conjunto de 653 pacientes no tratados con anterioridad con antirretrovirales,
se comparó la asociación lopinavir/ritonavir en dosis de 400/100 mg/12 h frente al nelf inavir (N), en dosis de 750 mg/8 h. Todos los pacientes recibieron inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (estavudina y lamivudina).
A las 24 semanas de tratamiento, la proporción de pacientes con menos de 400 copias de
ARN viral (VIH) fue del 79% con lopninavir/ritonavir y del 71% con nelfinavir. El aumento
medio del recuento de linfocitos T CD4 fue de 154 células/mm3 con lopinavir/ritonavir y
de 150 con nelfinavir.
En otro estudio doblemente ciego y aleatorizado, llevado a cabo sobre 98 pacientes no
tratados anteriormente con antirretrovirales, la asociación lopinavir/ritonavir en dosis de
200-400/100 mg/12 h (asociados a estavudina y lamivudina) dio lugar a un porcentaje
de pacientes con menos 400 copias de ARN viral del 91% al cabo de 48 semanas de tratamiento. El porcentaje de pacientes con menos 75 copias de ARN viral fue del 75%.
La asociación lopinavir/ritonavir también ha sido estudiada en pacientes anteriormente
tratados con agentes antirretrovirales, tanto inhibidores de la proteasa como de la transcriptasa inversa. En este sentido, en un ensayo clínico doblemente ciego y aleatorizado,
se empleó la asociación junto nevirapina (y lamivudina/estavudina) en 70 pacientes
anteriormente tratados con un inhibidor de la proteasa pero no con inhibidores de la
transcriptasa inversa. Utilizando el criterio de análisis por intención de tratar (que considera a los pacientes cuyos datos se han perdido como si fueran fracasos terapéuticos), el
75% de los pacientes presentaron niveles inferiores a 400 copias de ARN viral al cabo de
24 semanas de tratamiento.
En otro ensayos clínico, en este caso abierto, se estudiaron los efectos de dos dosis lopinavir/ritonavir (400/100 y 533/133 mg/12 h) asociados a efavirenz (y la asociación lamivudina/estavudina) en 57 pacientes que anteriormente habían recibido con diversos
inhibidores de la proteasa (pero no inhibidores de la transcriptasa inversa). Según el
análisis por intención de tratar, las proporciones de pacientes con menos de 400 copias
de ARN viral a las 24 semanas de tratamiento fueron del 69% (400/100) y 82%
(533/133). Asimismo, los correspondientes incremento en el recuento de linfocitos T CD4
fueron de 148 (400/100) y 41 (533/133) células/mm3 .
Los efectos adversos de la asociación lopinavir/ritonavir son moderados y los más frecuentemente descritos consisten en diarrea, dolor abdominal, astenia, cefalea, náuseas y
vómitos. Algunos estudios realizados a lo largo de 48 semanas de tratamiento no registraron ninguna suspensión por efectos adversos.
En cuanto a las pautas de desarrollo de resistencia viral (VIH) al lopinavir, los datos clínicos actualmente disponibles, muy limitados, parecen indicar que existe resistencia cruzada entre lopinavir y ritonavir, indinavir y nelfinavir, no habiéndose detectado los misma
con amprenavir y saquinavir.
El mecanismo de aparición de resistencia se asocia con la mutaciones que conducen a la
modificación de aminoácidos en ciertas posiciones de la cadena de la proteasa. Las más
implicadas son las posiciones 10, 20, 53, 54, 63, 71, 82 y 84, siempre especialmente peligrosas las mutaciones en 20 y 53.
ASPECTOS INNOVADORES
En los últimos cinco años el tratamiento del SIDA y específicamente el tratamiento antirretroviral ha experimentado un importante avance. Son numerosos los pacientes cuya
evolución clínica ha podido ser controlada o, al menos, estabilizada.
No obstante, los estudios clínicos de cohortes indican que al menos un 60% de los pacientes infectados por el VIH son parcial o totalmente refractarios al primera tratamiento
antirretroviral. Lo peor es que la segunda línea de tratamiento antirretroviral suele producir aun peores resultados.
Esto indica claramente la extremada necesidad de encontrar nuevos fármacos y estrategias terapéuticas capaces de hacer frente a este problema. Las líneas de actuación en
esta materia son fundamentalmente:
- Desarrollo de fármacos antirretrovirales de nuevos mecanismos de acción.
- Análisis de la resistencia del VIH y desarrollo de fármacos capaces de bloquear diferentes vías de resistencia viral.
- Generalización de la realización de pruebas clínicas de resistencia al VIH.
- Establecimiento de estrategias nuevas de combinación de los fármacos antirretrovirales actualmente disponibles. En este sentido, la utilización de regímenes duales de
inhibidores de la proteasa está abriendo nuevas e interesantes perspectivas terapéuticas.
Es importante recalcar que la asociación lopinavir/ritonavir no ha buscado una combinación de diferentes mecanismos de acción o de perfiles de resistencia viral, sino algo mucho más simple aunque no por ello menos eficaz: la obtención de niveles séricos de lopinavir muy superiores a los que se obtendrían si este fármaco fuese administrado en solitario.
Sin duda, disponer de otras alternativa más en el campo de los antirretrovirales es sie mpre una buena noticia y constituye una herramienta de diversificación farmacológica que
ayuda a controlar la extraordinaria capacidad de mutación que presenta el VIH. Dada la
limitada experiencia clínica disponible, resulta aún prematuro definir el papel terapéutico
del lopinavir.
El día 20 de marzo de 2001 la Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida para toda la Comunidad Europea para Kaletra®, basada en el dictamen favorable y en el informe de evaluación realizado por el Comité de Especialidades Farmacéuticas (CPMP) emitidos el día 14 de diciembre de 2000.
OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA
Fármaco
Indinavir
Ritonavir
Saquinavir
Nelfinavir
Amprenavir
Especialidad
Crixivan
Norvir
Invirase
Viracept
Agenerase
Laboratorio
Merck Sharp Dohme
Abbott
Roche
Roche
Glaxo Smith Kline
Año
1996
1996
1996
1998
2001
COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIE NTO
Indicación:
Dosis y coste (ptas)
Dosis diaria adultos
Coste diario adultos
Coste anual adultos
LOPINAVIR1
400/100 mg/12 h
4.951
1.807.188
AMPRENAVIR
1200 mg/12 h
3.251
1.186.736
INDINAVIR
800 mg/8 h
1.850
675.080
NELFINAVIR
750 mg/8 h
2.055
749.893
SAQUINAVIR
600 mg/8 h
1.900
693.200
VALORACIÓN
LOPINAVIR (+RITONAVIR)
KALETRA (Abbott)
Grupo Terapéutico (ATC): J05AE. ANTIVIRALES. Inhibidores de la proteasa.
Indicaciones autorizadas: Tratamiento de adultos y niños mayores de dos años infectados por el VIH-I, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras,
♣♣
pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.
Reduce la incidencia de resistencias microbianas.
⇑
BIBLIOGRAFÍA
-
-
-
1
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CPMP/4530/01.
European
Agency
for
the
Evaluation
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Kempf DJ, Isaacson JD, King MS, Brun SC, Xu Y, Real K, Bernstein BM, Japour AJ, Sun E, Rode
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Se refiere a la asociación Lopinavir/Ritonavir