Xenobióticos

INTERACCIONES DIETA−XENOBIÓTICOS
3º DE NUTRICIÓN HUMANA Y DIETÉTICA
Mecanismo de acción de los Xenobióticos. Ciclo intraorgánico
TEMA 1
INTRODUCCIÓN
Hay medicamentos que no deben tomarse en ayunas para evitar interacciones, retraso en su absorción,
lesiones a nivel del aparato digestivo
Por ejemplo la aspirina y el ibuprofeno: haría falta que se ingirieran con algún alimento para evitar que hagan
daño al estómago, mientras que con el paracetamol no hace falta.
Hay medicamentos que pueden aumentar o disminuir el apetito, mientras que los minerales no se deben tomar
en ayunas, porque pueden tener un efecto lesivo, aunque tampoco deben de tomarse con cualquier alimento,
ya que alimentos ricos en fibra pueden tener un efecto quelante disminuyendo su absorción.
Xenobiótico: es cualquier sustancia química ajena al organismo de un ser vivo.
Las interacciones pueden tener cualquier sentido:
Un alimento puede disminuir la absorción o el efecto de cualquier tratamiento farmacológico. El calcio
presente en la leche, puede formar un complejo insoluble con las tetraciclinas que son unos antibióticos,
disminuyendo por tanto su absorción.
Un tratamiento farmacológico o un determinado fármaco puede disminuir la absorción o el efecto de los
nutrientes presentes en el alimento. Las resinas de intercambio iónico son sustancias que captan los ácidos
biliares, por lo que el organismo al tener que sintetizar mas ácidos y al hacerlo a través del colesterol, éste
bajara su concentración, pero puede afectar a los alimentos grasos, disminuyendo también la absorción de las
vitaminas liposolubles por ejemplo.
También son considerados xenobióticos diferentes tóxicos, pesticidas, contaminantes del medio ambiente,
plantas medicinales,
Fármaco: es toda sustancia que se utiliza para tratar, paliar, prevenir y/o diagnosticar una enfermedad en
humanos o en animales.
Farmacología: es la ciencia que estudia los fármacos. Dentro de la farmacología hay diferentes disciplinas:
• Farmacodinámica: es la parte de la farmacología que estudia la relación entre la concentración de los
fármacos en su lugar de acción y los efectos que produce.
• Farmacocinética: es la parte de la farmacología que estudia el ciclo intraorgánico de los fármacos, es
decir, su absorción, distribución, metabolismo y excreción.
• Farmacología clínica: estudia el uso racional de los fármacos en distintas situaciones patológicas
atendiendo a criterios de eficacia y seguridad.
Además de estas tres hay otras: toxicología, fármaco genética, fármaco económica,.
1
Los fármacos pueden tener:
• Acción especifica: son consecuencia de la interacción del fármaco con receptores específicos, es
decir, los distintos fármacos actúan con unos determinados órganos diana que tiene unos receptores
específicos, por ejemplo el receptor gaba con el que actúan ciertos antibióticos, la aspirina baja la
fiebre porque actúa inhibiendo la enzima cox.
Por tanto un fármaco es mejor cuanto más específico es, es decir, cuando tenga menos efectos secundarios.
• Acción inespecífica: son consecuencia de las propiedades físico−químicas del fármaco: los antiácidos
no se unen a un receptor, por sus características recubre el estómago bajando el pH, los laxantes, las
resinas de intercambio iónico, los antisépticos,..
No es lo mismo fármaco que medicamento, el fármaco es el principio activo, el medicamento es toda
sustancia medicinal y sus asociaciones y combinaciones al uso en humanos o animales.
La amoxicilina sería el fármaco, mientras que la amoxicilina + ácido clabulanico es el medicamento.
La especialidad farmacéutica es el medicamento de composición e información definidas preparado para su
uso medicinal inmediato, dispuesto y acondicionado para su dispensación al público.
TEMA 2
ACCIONES DE LOS XENOBIÓTICOS EN EL ORGANISMO. DIANA DE LOS XENOBIÓTICOS
Los xenobióticos pueden tener dos tipos de acciones en el organismo:
Específicas: están mediados por receptores o actúan por su acción sobre dianas en el organismo.
Inespecíficas: no están mediados por receptores o por dianas, sino por sus características físico−químicas.
La mayor parte de los fármacos ejercen acciones que son específicas, es decir, que el fármaco actúa sobre
algún sistema del organismo, los mecanismos son muy variados, tanto como las funciones celulares, pudiendo
abrir canales iónicos de receptores,
MEDIADORES ENDÓGENOS
La mayor parte de los fármacos modifican funciones propias del organismo, aumentando o disminuyendo la
frecuencia cardiaca, la presión arterial, es decir, actúan sobre receptores que modifican o modulan el efecto de
determinadas sustancias que fabrica el organismo de manera natural, se denominan mediadores endógenos y
son hormonas, neurotransmisores, factores locales,
• Neurotransmisores: aseguran la comunicación entre neuronas que pueden estar en el SNC o SNP,
también la comunicación entre las células musculares y las neuronas, la característica es que las
células están muy próximas, denominando sinapsis al especio entre las células. Son neurotransmisores
la acetilcolina, la dopamina, la noradrenalina, serotonina,
• Hormonas: intervienen cuatro tipos de comunicación:
• Transmisión endocrina: hay unas células que liberan una hormona a la sangre y estas hormonas actúan
sobre células alejadas de la liberadora. A este grupo pertenece la insulina.
• Transmisión neurocrina: la hormona la libera una neurona, se trata de hormonas del hipotálamo y que
liberan hormonas en la neurohipofisis. A este grupo pertenecen la oxitocina y la vasopresina.
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• Transmisión paracrina o autocrina: en la paracrina la célula que libera la hormona está muy próxima a la
célula diana, la autocrina es la misma célula que libera la hormona que actúa sobre si misma como diana. A
este grupo pertenece la histamina.
◊ Factores locales: son las hormonas de la transmisión paracrina y autocrina.
DIANAS DE LOS MEDIADORES
Actúan sobre receptores celulares específicos, que son proteínas presentes las
membranas celulares. También hay receptores intracelulares citosolicos o nucleares.
⋅ Reconocimiento: el mediador se une con el receptor, pudiendo cambiar la
conformación del receptor, produciéndose una:
⋅ Transducción: transducción de la señal, que son todos los fenómenos
bioquímicos que desencadena el reconocimiento, produciéndose una:
⋅ Respuesta: cuando el receptor se une con el mediador se produce la
respuesta, pudiéndose producir un cambio en la permeabilidad de la
membrana para un determinado ión, una actuación sobre enzimas, aumentar o
disminuir la síntesis de una proteína
Hay dos tipos de fármacos:
⋅ Fármacos que producen una actuación del receptor: actúan de forma similar a
como actúan los mediadores endógenos, es lo que llaman
fármacos−agonistas.
⋅ Fármacos que producen una inactivación del receptor: si no lo inactivan,
bloquean la recepción, se denominan fármacos agonistas.
Hay algunos fármacos que no actúan sobre receptores propiamente dichos.
LUGAR DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS
⋅ Sobre receptores.
⋅ Sobre enzimas: hay fármacos que actúan sobre enzimas que pueden
modificar funciones biológicas. Inhibidores enzimáticos ! ibuprofeno, aines,
imaos.
⋅ Sobre bombas iónicas: son proteínas de membrana que sacan un ión por otro.
Omeprazol.
⋅ Sobre moléculas transportadoras: situadas generalmente en la membrana
celular. Fluoxetina (prozac).
TEMA 3
CICLO INTRAORGÁNICO DE LOS XENOBIÓTICOS
Se conoce como ciclo intraorgánico a todos los procesos que sufren los xenobióticos
desde que ingresan en el organismo hasta que se eliminan: absorción, distribución,
metabolismo, excreción.
PASO DE BARRERAS BIOLOGICAS
⋅ Características de la membrana celular: en su estructura posee una matriz
lipídica con proteínas, las cuales pueden tener funciones tales como
transporte, receptores, función estructural, atendiendo a la disposición de las
proteínas en la membrana, tendremos proteínas periféricas y proteínas
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transmembrana que tienen dominio extracelular, transmembrana e
intracelular, por ejemplo casi todos los receptores.
Mecanismo de transporte:
⋅ Difusión pasiva: a través de la membrana a favor de gradiente de
concentración. Puede influir el peso molecular y el mas limitante es la
polaridad. Las apolares pasa mejor, pero casi todos los xenobióticos son
ácidos o bases débiles, así que también influye el pH. Es el mecanismo mas
importante de difusión de los xenobióticos transmembrana, sobre todo los
suministrados por vía enteral y los inhalados.
⋅ Filtración: es el paso de sustancias a través de poros, siendo el factor mas
limitante es el peso de las moléculas. En el interior de los poros suele haber
carga positiva, por lo que pasan mejor a su través las que tienen carga
negativa o nula. Es importante en la filtración glomerular. Va a ir siempre a
favor de gradiente.
⋅ Difusión facilitada: la sustancia pasa con un transportador. Es un proceso
saturable, por lo que puede dar lugar a fenómenos de competición, siendo
más fácil para el que tenga mayor concentración. No consume energía.
Importante para la reabsorción y excreción del túbulo renal, también por el
paso de la barrera hematoencefálica.
⋅ Transporte activo: consume energía procedente del ATP, ya que es un
proceso en contra de gradiente. Se puede parar, inhibiendo la síntesis de
ATP.
⋅ Transporte por paso de pares de iones: utilizado por los xenobióticos que
suelen ser electrolitos fuertes muy ionizados, formando un par iónico con
alguna sustancia de la membrana.
⋅ Pinocitosis: la membrana forma una invaginación, rodea al fármaco que se
libera posteriormente al interior celular.
TEMA 4
ABSORCIÓN DE XENOBIÓTICOS
Cuando administramos bien voluntaria o involuntariamente un xenobiótico, lo
primero que ha de ocurrir es que se absorba, es decir, la llegada del xenobiótico a la
sangre (puede ocurrir a través de la piel, aparato digestivo, respiratorio,.), una vez en
la sangre puede metabolizarse, pero la mayor parte va a distribuirse, pudiendo quedar
muy restringido a algunos tejidos o que sea una distribución muy homogénea, pero
siempre en equilibrio entre la concentración de la sangre y los tejidos. Dentro del
tejido podrá metabolizarse.
El principal órgano metabolizador de los xenobióticos es el hígado.
El riñón filtra la sangre para excretar sustancias, pudiendo excretar el xenobiótico tal
cual o los metabolitos resultantes. La mayor parte de los xenobióticos se excretan por
la orina, pero hay otras vías de excreción como son la bilis, el sudor, la respiración,
ABSORCIÓN
Cuando se administra un xenobiótico, su concentración plasmática es igual a 0,
subiendo su concentración a medida que pasa el tiempo, hasta que se alcanza una
concentración máxima y a partir de esa concentración máxima ira disminuyendo de
manera gradual debido a la metabolización, hasta que llega a desaparecer del plasma.
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⋅ Concentración mínima eficaz (CME): es la concertación mínima a partir de la
cual vamos a tener un efecto farmacológico.
⋅ Concentración mínima tóxica (CMT): es la concertación mínima a partir de
la cual vamos a tener efectos nocivos o tóxicos.
Para conseguir un efecto farmacológico, deberá mantenerse la concentración del
fármaco entre estos dos valores, a esto se le conoce como intervalo de seguridad.
CMT
Intervalo de seguridad
CME
Hay factores, entre ellos los alimentos, que aumentan o disminuyen estos valores.
Cuanto más grande sea el intervalo de seguridad, el fármaco será más efectivo.
Cualquier xenobiótico o alimento que aumente la excreción o el metabolismo de un
fármaco o xenobiótico, bajará la concentración mínima eficaz.
En caso contrario, cualquier xenobiótico o alimento que disminuya la excreción o el
metabolismo de un fármaco o xenobiótico, aumentara la concentración mínima
tóxica.
La absorción de los fármacos va a depender de la vía por la que llega al organismo:
⋅ Parenteral, intravenosa: no hay absorción, ya que se introduce el xenobiótico
directamente a la sangre, por tanto se puede decir que se trata de una
absorción del 100%.
⋅ Parenteral, extravascular. Endotelios capilares: los capilares del músculo o la
piel son vasos pequeños que tienen pocas capas, la absorción es bastante
rápida y buena, salvo las formas de absorción retardadas.
⋅ Oral. Epitelio gástrico, intestinal y cólico: es una capa de células mucho más
gruesas, encontrando muchos xenobióticos que son inestables en medio
acido, degradándose con facilidad.
⋅ Sublingual y bucal. Epitelios bucales: es una absorción rápida para sustancias
liposolubles.
⋅ Nasal, son fármacos que se depositan en la mucosa nasal. Epitelio nasal.
⋅ Ocular: epitelio de la cornea y conjuntiva.
⋅ Transpulmonar: junto con la oral es la mas importante, no es importante para
la aplicación de fármacos pero si para contaminantes. Epitelio del tracto
respiratorio y de los alvéolos.
⋅ Rectal. Epitelio rectal. Es una absorción mala, estando cada vez más en
desuso.
⋅ Dérmica o cutánea: epidermis (piel), siendo los fármacos liposolubles los
mejores que se absorben en este medio.
Tipo de
Vía de
Lugar de absorción
estrato
administración
Parenteral,
No hay absorción.
intravenosa
Parenteral,
Subcelular
Endotelios capilares.
extravascular
Oral
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Unicelular
Epitelio gástrico,
intestinal y cólico.
Sublingual y bucal
Nasal.
Ocular
Tranpulmonar.
Epitelios bucales.
Epitelio nasal
Epitelio de la cornea y
conjuntiva.
Epitelio del tracto
respiratorio y de los
alvéolos.
Epitelio rectal.
Rectal
Pluricelular Dérmica o cutánea Epidermis (piel).
CLASIFICACIÓN DE LAS VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
⋅ Enterales: oral, sublingual (restringida para fármacos liposolubles) y rectal
(sobre todo utilizada en niños para fármacos irritantes de la mucosa gástrica).
⋅ Tópicos: piel, oftálmica y ótica, estas vías se utilizan para administrar
fármacos cuya acción va a ser local. Dentro de este grupo también
encontramos la vía transdérmica (con la idea de acción sistémica, como la
aplicación de hormonas (THS), opiáceos (fentanilo utilizado en pacientes con
cáncer) y la nicotina, es decir sustancias liposolubles).
⋅ Mucosas se utiliza esta vía cuando se quieren efectos locales en la mucosa:
nasal, inhalatoria (−adrenérgicos), vaginal (antifúngicos), vesical,
⋅ Parenteral (con absorción): intradérmica, subcutánea, intramuscular, SNC
(epidural, subcoracoidea), intraarticular, intraósea, intracardiaca, intrapleural,
⋅ Parenteral (sin absorción): intravenosa e intraarterial.
Biodisponibilidad: es el porcentaje de la dosis administrada que llega intacta al
torrente circulatorio.
Bd= absorción no intravenosa · 100/ absorción intravenosa
La biodisponibilidad es muy dependiente de la vía de administración, en primer lugar
la mayor biodisponibilidad la presenta la vía intravenosa, debido a su modo de
administración, a continuación la vía intramuscular y sublingual, seguidas por la oral
y por último la rectal.
Además de la vía de administración, la preparación farmacéutica también influye en
la absorción, las soluciones en general tienen una absorción mejor, a continuación las
cápsulas y por último los comprimidos.
VÍA ORAL
Es en la que mayor interacciones fármaco−alimentos, se van a encontrar.
Los factores que influyen por vía oral son:
⋅ El pH: que se va modificando a lo largo del tubo digestivo, encontrando los
valores más bajos en el estómago, aumentando a lo largo del intestino. El pH
actúa de dos maneras:
⋅ El pH condiciona el grado de ionización, de manera que los xenobióticos que
sean ácidos débiles se absorberán mejor en el estómago, caso contrario a los
xenobióticos que sean bases débiles que se absorberán mejor en el intestino.
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⋅ El pH podría alterar la estabilidad de determinadas sustancias, por ejemplo la
ampicilina se degrada en el estómago (es un antibiótico similar a la
amoxicilina, que a su vez es mas estable en medio ácido, luego no se
degrada), la eritromicina es otro antibiótico que es estable en medio ácido.
Hay fármacos que se activan en medios ácidos como es por ejemplo el omeprazol,
que se trata de un prefármaco, pues es un metabolismo el que actúa.
⋅ El vaciado gástrico: va a limitar el grado de absorción y la velocidad de
absorción de los fármacos que se absorben en el intestino, si se produce un
retraso en el vaciado, al permaneces mas tiempo en el estómago. Si se acelera
el vaciado gástrico, ocurrirá lo contrario, ya que pasaran al intestino con
mayor rapidez.
⋅ Motilidad intestinal: sobre todo es importante para los fármacos que se
absorben en el intestino, lo que disminuye la motilidad intestinal aumenta la
absorción del fármaco, la influencia de la dieta es importante sobre todo en
dietas ricas en fibras.
⋅ Alimentos: van a hacer que el fármaco permanezca más o menos tiempo en el
estómago, influyendo en su absorción. Hay alimentos que limitan la
absorción de los fármacos, por ejemplo el calcio de los lácteos va a formar
con las tetraciclinas (antibióticos) unos complejos insolubles, si se
administran estas tetraciclinas con lácteos, se reduce su absorción en un 10%,
también alimentos que compiten con los mecanismo de transporte en la
absorción de algunos fármacos. Alimentos o condimentos que aumenta la
secreción gástrica, haciendo que los fármacos inestables en medio acido se
degraden con mas facilidad.
Metabolismo presistémico: se debe al metabolismo debido a distintas causas que
pueden sufrir los fármacos antes de absorberse. Importante el metabolismo intestinal,
ya que en las paredes hay muchos enzimas que participan en la degradación de los
xenobióticos, como el citocromo P−450, tres familias de enzimas isoformas una de
las cuales CYP3A4 es muy importante en el metabolismo de los fármacos,
interviniendo en el 20−30% de los fármacos. El zumo de pomelo inhibe el CYP3A4,
pudiendo causar toxicidad.
Primer paso hepático: una parte de la dosis se metaboliza en el hígado, antes de pasar
a la circulación sistémica.
Microflora bacteriana: digoxina y vitamina k, los antibióticos destruyen la flora
bacteriana y pueden interferir e la producción de vitamina K.
⋅ Interacciones con alimentos: los zumos de frutas pueden disminuir la
absorción de algunos antibióticos como la penicilina y derivados
(amoxicilina). La leche disminuye la absorción de las tetraciclinas. Algunos
fármacos se absorben mejor en presencia de grasas como el fármaco
antimicótico griseofulvina.
Como norma general es indistinto tomar fármacos y alimentos, pero depende.
Los fármacos muy liposolubles mejor en grasas, los aines excepto el paracetamol
mejor con comida.
Algunos fármacos disminuyen la absorción de algunos nutrientes: las resinas de
intercambio iónico como la colestiramina porque pueden disminuir la absorción de
vitaminas liposolubles sobre todo la vitamina D de la dieta.
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TEMA 5
DISTRIBUCIÓN DE XENOBIÓTICOS
La absorción no se hace de forma homogénea en todos los tejidos, estando
condicionada a unos factores como son:
⋅ Características físico−químicas: pH, grado de ionización. Los fármacos
pequeños y liposolubles se distribuyen mejor porque pueden atravesar
fácilmente las barreras.
⋅ Unión a proteínas plasmáticas: los fármacos en la sangre viajan unidos sobre
todo a proteínas como la albúmina. A mayor unión menor absorción.
⋅ Flujo sanguíneo de los tejidos: tejidos muy vascularizados facilitan la llegada
del fármaco.
⋅ Existencia de tropismo (igualdad, afinidad). Liposolubles a grasas.
⋅ Existencia de barreras especiales: hematoencefálica, placentaria.
UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Los fármacos fundamentalmente suelen unirse a la albúmina, − glicoproteína ácida
y lipoproteínas plasmáticas. La unión más importante es la que se produce con la
albúmina.
La unión fármaco−albúmina suele ser de gran afinidad, uniéndose en regiones
especificas de la albúmina y no son necesarias altas concentraciones del fármaco para
unirse.
Hay tres grupos de fármacos cuya unión a la albúmina es muy importante:
anticoagulantes, AINES, benzodiazepinas (ansiolíticos).
La albúmina es muy especifica, por tanto puede existir competitividad, interfiriendo
entre varios fármacos o fármacos y alimentos.
Los − glicoproteína ácida oscila su concentración en sangre muchísimo, en
procesos inflamatorios aumenta en 100. Los fármacos que se unen suelen ser básicos.
Esta muy alterada en embarazo.
FLUJO SANGUÍNEO
Los tejidos más vascularizados son el hígado y el riñón, después el corazón y el
cerebro (pero poco debido a la barrera hematoencefálica), músculo esquelético en
reposo y por último la piel, el hueso y el tejido adiposo.
Barreras que separan el sistema nervios de la sangre:
⋅ Hematoencefálica: separa el sistema nervioso de la sangre, es la menos
permeable que hay en el organismo, pasaran bien pequeñas sustancias y
sustancias liposolubles o que tengan un transportador especifico. La mayoría
de los fármacos son ácidos y bases débiles y tienen un peso medio−alto, por
lo que no pasaran por esta barrera. En ocasiones han de suministrarse vía
punzón, en infecciones del sistema nervioso.
⋅ Plexo coroideo: separa sangre que del líquido cefalorraquídeo, es más
permeable que la primera, ya que esta formada por una capa de células
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epiteliales, sin dejar poros entre ellas.
⋅ Placentaria: aparece en el 4º mes, pone en contacto la sangre fetal con la
sangre materna, es mucho mas permeable que la hematoencefálica, auque
pasan bien fármacos liposolubles, también el resto de los fármacos.
⋅ Volumen de distribución: es el volumen en el que se disuelve un fármaco
cuando se ha alcanzado el equilibrio de distribución. Cuanto más alto sea,
más se queda en el plasma.
Volumen de distribución = dosis administrada (mg) / [ ] plasmática (mg/ml)
El valor del volumen de distribución depende del fármaco, de la persona y de la unión
a proteínas plasmáticas, de esta manera, a mayor unión menor volumen de
distribución. En tejido adiposo se puede acumular fármaco liposoluble, por tanto su
volumen de distribución será menor.
TEMA 6
METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS
La eliminación de un xenobiótico consta de dos procesos que pueden ocurrir de
forma secuencial o de forma simultánea. Hay fármacos que se eliminan directamente
sin la necesidad de metabolizarlos.
La mayor parte de los xenobióticos por su tamaño, son sustancias que se podrán
filtrar en el riñón, pudiendo ser eliminados por la orina. Al tener un carácter apolar se
reabsorberán en el túbulo. El metabolismo tiene como objetivo producir sustancias
polares que puedan excretarse con mayor facilidad, para ello el organismo dispone de
sistemas enzimáticos que están especializados en la metabolización de sustancias
exógenas, estos sistemas también metabolizan sustancias endógenas como sustancias
esteroideas como hormonas, vitamina D y retinoides como la vitamina A.
El metabolismo de los xenobióticos es un proceso que va atener lugar en dos fases.
REACCIONES DE FASE I
Son lo que se llama comúnmente como reacciones de funcionalización, lo que hacen
es transformar desde el punto de vista químico a una sustancia para que pueda sufrir
otras reacciones, la mayor parte son reacciones oxidativas, aunque también hay
reacciones de reducción y de hidrólisis.
⋅ Oxidación: el 80 % de los xenobióticos van a sufrir oxidación, va a tener
lugar sobre todo en el hígado, aunque también en la mucosa intestinal, en el
riñón y en el pulmón. Estas reacciones las llevan a cabo un sistema de
enzimas conocidas como citocromo p−450.
⋅ Reducción: son menos importantes, las llevan a cabo los mismos sistemas
enzimáticos (citocromo p−450), precisa bajas concentraciones de oxígeno.
⋅ Hidrólisis: las llevan a cabo esterasas y proteasas, las esterasas las
encontramos en el plasma y las proteasas son enzimas ubicuas y las
encontramos en plasma, pueden ser ectoenzimas (enzimas de la membrana
celular) o proteasas que van a hidrolizar péptidos o toxinas de reptiles e
insectos que sean peptídicos, siendo mas inespecíficas que el resto.
Citocromo p−450 (CYP450)
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Todos los enzimas de esta familia son homoproteínas que cuando se combinan,
cuando están reducidas absorben a 450 mn.
Son enzimas que se encuentran en el retículo endoplasmático liso y su mecanismo de
acción es el siguiente: en primer lugar la molécula de hierro presente en la enzima ha
de estar en forma de Fe 3+, atrapándose el sustrato al citocromo férrico, formándose
el complejo citocromo−xenobiótico reducido. Un electrón es transferido al átomo Fe,
pasando éste a su estado ferroso (Fe2+), esta transferencia se lleva a cabo a través de
NADPH. El complejo al combinarse con oxígeno, se forma un complejo
citocromo−xenobiótico−oxígeno, que sufrirá una segunda reducción por acción del
NADPH. Este intermediario pierde una molécula de agua dejando un complejo
(FeO)3+ que directamente oxida el sustrato, por último el fármaco se libera oxidado,
quedando de nuevo el citocromo en forma de Fe3+.
El citocromo p−450 engloba varias familias. Hay muchos citocromos P, pero en el
metabolismo de los xenobióticos encontramos a las familias 1, 2 y 3 (CYP1, CYP2 y
CYP3).
Dentro de Cada familia encontramos subfamilias que se denomina con letras y dentro
de las subfamilias encontramos isoformas que se denomina con número. Cuando se
habla del metabolismo de un xenobiótico que se realiza a través del citocromo p, la
enzima se denomina con el número de familia, subfamilia y la isoforma:
CYP2C9
Todas son proteínas caracterizadas químicamente, funcional y estructuralmente.
Familia
Subfamilia
A
Isoforma
1,2
B
1
1
Familia 1: son pocos los fármacos que se metabolizan por estas enzimas, es
importante en el metabolismo de hidrocarburos, de contaminantes ambientales y
algunos tóxicos. Cafeína y teofilina.
Familia 2: es mas importante, las enzimas de esta familia sobre todo las de la clase B
y C (CYP2C9), metabolizan varios xenobióticos.
Los fármacos no tienen especificidad fármaco−enzima, la mayor parte pueden
metabolizarse por enzimas diferentes, lo que su hay es enzimas preferentes.
Esta familia presenta polimorfismos genéticos, en diferentes individuos encontramos
la misa enzima con diferencias estructurales pequeñas, con funcionalidad diferente,
por tanto el metabolismo de los fármacos también será diferente.
Es importante sobre todo en fármacos con margen de seguridad pequeños.
Familia
2
Subfamilia
A
Isoforma
6,7,13
B
6
10
C
8,9,18,19
D
6
E
1
F
1
G
1
Familia 3: es cuantitativamente más importante en el metabolismo de los fármacos,
hay dos isoenzimas que participan en el metabolismo de más del 50% de los fármacos
la CYP3A4 y la CYP3A5. Aunque no sea la ruta principal todos los xenobióticos se
metaboliza por estas familias en alguna fase.
Este hecho hace que sean protagonistas en muchas interacciones, debido a reacciones
de competición. Si a un individuo se le aplican dos fármacos y uno tiene mucha
afinidad por la enzima lo que hará es inhibir la enzima.
Las fumarocumarinas son compuestos presentes en el zumo de pomelo que inhibe al
citopcromo p−450 dando lugar a una inhibición irreversible del CYP3A4.
Nos encontramos con fármacos y contaminantes ambientales que actúan como
inductores de la enzima, que aumenta su actividad, es decir, aumenta su metabolismo,
disminuyendo la acción de los fármacos.
Familia
3
Subfamilia
A
Isoforma
3,4,5,7
REACCIONES DE FASE II
Son conocidas también como reacciones de conjugación, su objetivo es obtener
sustancias mas polares para facilitar la excreción por orina o por bilis. Son reacciones
hepáticas de enzimas citoplásmicas, aunque hay enzimas que también se encuentran
en el retículo. Tiene lugar con metabolitos resultantes de la fase I, aunque puede darse
reacción de fase II sin necesidad de la fase I. Da lugar a sustancias bastante polares y
solubles en agua eliminándose bien por la orina y bilis.
⋅ Glucurunosil transferasa (UGTs): UGT1 y UGT2: transfieren ácido
glucurónico a algún metabolito procedente de la fase I, pero también pueden
actuar sobre xenobióticos y sustancias endógenas que no han sufrido reacción
previa. Esteroides (fármacos como hormonas), morfina que no se oxida sin
no se conjuga directamente con el ácido glucurónico (morfina 6 glucurónico
que es mas activa que la propia morfina. Es una reacción muy rápida).
⋅ Gluaction transerasa (GSTs): transfieren glucation (formado por Glu − Cys −
Gly) a diferentes sustancias y son importantes en procesos de destoxificación.
⋅ Sulfotransferasas y metiltrnsferasas: transfieren grupos sulfato y grupos
metilo.
Los metabolitos por tanto resultantes de la fase I o II, son sustancias más reactivas o
polares pero inactivas, pudiendo ser más tóxicos o incluso más activos (por ejemplo
los metabolitos del paracetamol).
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TEMA 7
EXCRECCIÓN DE XENOBIÓTICOS
Excreción: es el paso del xenobiótico o de sus metabolitos desde el organismo hacia
el exterior a través de los fluidos biológicos, principalmente la orina y la bilis
(excreción renal y hepática).
No son las únicas vías, pero si las mas importantes, encontramos otras como la vía
gástrica (heces), mamaria, pulmonar, salivar, cutánea, lagrimas, vaginal,
La utilización de una u otra vía dependerá de 3 factores:
◊ El peso molecular del fármaco: peso molecular bajo (<200) se eliminará por la orina,
mientras que los de peso molecular alto (>200) lo hacen a través de la bilis. La
aspirina por ejemplo al tener un peso de 180 KD se excretara por orina.
◊ De la presencia de grupos polares: a mayor grupos polares pasa peor por las
membranas.
◊ De la capacidad del fármaco para ionizarse.
EXCRECCIÓN RENAL
La excreción renal se lleva a cabo por los mismos mecanismos por los que ocurre la
filtración glomerular para eliminar la orina.
⋅ Difusión pasiva: por diferencia de presión entre los capilares sanguíneos y el
interior de la cápsula de bowman. Se filtran casi todas las moléculas con
excepción de: las que se encuentran unidas a proteínas plasmáticas y aquellas
de peso molecular elevado, que pasan a través de los poros intracelulares
presentes en los capilares del glomérulo renal. La aspirina se une a un 99% a
proteínas plasmáticas, el 1% restante es el que ejerce su acción y conforme se
va eliminado se va desuniendo de las proteínas.
⋅ Secreción tubular: pasan directamente de la circulación sanguínea a la luz del
túbulo. No se hace por difusión pasiva, si no a través de transportadores, por
tanto se trata de transporte activo: OAT (organic anion transporter), OATP
(organic ainon transporter protein), MRP (multidrog resistance protein), OCT
(organic cation transporter).
El transportador OAT1 lo utilizan los aines o la amoxicilina, el OCT1, el aciclovir.
Dos sustancias que compitan por un transportador van a producir competición, si hay
uno con más afinidad que otro, aumenta la concertación plasmática del otro, pudiendo
producir toxicidad. Provenecit + amoxicilina: el provenecit tiene mayor afinidad que
la amoxicilina, por tanto si se administran juntos se alcanzaran grandes cantidades del
provenecit en la orina, encontrando altas concentraciones de amoxicilina en el
plasma.
⋅ Reabsorción tubular: de los 180 litros del agua filtrada en el riñón, solo se
eliminan unos 2 litros. Lo mismo ocurre con los xenobióticos, la mayor parte
se elimina por difusión pasiva, el que una sustancia se reabsorba o no
depende de:
⋅ Liposolubilidad del compuesto: a mayor liposolubilidad, más apolar, por
tanto más cantidad se reabsorbe.
12
⋅ pH de la orina: al variar el pH de la orina, varia el grado de ionización, los
xenobióticos que sean ácidos débiles se reabsorberán mejor cuando el pH de
la orina sea mayor o mas alcalino, las bases se reabsorberán mejor a pH mas
bajos.
La orina tiene un pH de 6,3, en función de lo que se ingiera este pH variara, por
ejemplo legumbres y verduras son alcalinizantes, por el contrario las carnes son
alcalinizantes.
EXCRECCIÓN BILIAR
Por bilis se eliminan:
⋅ Fármacos o sus metabolitos de elevado peso molecular.
⋅ Fármacos o sus metabolitos que presenten grupos polares o grupos
glucoronato o sulfato añadidos durante el metabolismo.
⋅ Fármacos sin capacidad de ionizarse con una simetría de grupos lipofilos o
hidrófilos que favorecen la secreción biliar.
⋅ Compuestos órgano metálicos.
La excreción se realiza a través de transporte activo por medio de transportadores
(OATP, MRP), hay fármacos que tiene las dos secreciones, se puede producir
simultáneamente en un porcentaje determinado.
EXCRECCIÓN A TRAVÉS DE LA LECHE MATERNA
En principio cualquier medicamento administrado a la madre puede atravesar el
endotelio de los capilares sanguíneos hacia las células alveolares o secretoras.
El mecanismo es la difusión pasiva.
El que aparezca un xenobiótico en más o menos concentración depende:
⋅ Peso molecular (<200KD).
⋅ Del grado de ionización: el pH de la leche es ligeramente más ácido que la
sangre, por tanto los básicos pasarán con más facilidad.
⋅ De la liposolubilidad del xenobiótico.
⋅ De su unión a proteínas plasmáticas.
Pero la biodisponibilidad en el niño no es la misma que en la madre, ya que el
xenobiótico ha de sufrir absorción, metabolismo,
Hipoglucemiantes orales, antineoplasivos, inmunosupresores, cloranfenicol son
ejemplos de fármacos prohibidos durante el la lactancia.
Hay fármacos que se permiten y otros que se recomienda vigilar la aparición de
efectos secundarios.
Hay otras vías importantes como la pulmonar que se utiliza en la eliminación de
fármacos volátiles o el alcohol, la saliva que se utiliza para eliminar teofilina o
fenitoina, por eso se pueden coger muestras de saliva para monitorizar la
concentración sanguínea de un fármaco.
También encontramos el sudor, semen, aunque son vías secundarias.
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PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS RELACIONADOS CON LA
EXCRECIÓN
Aclaración renal (clr) de una sustancia: se define como el volumen de plasma del cual
se elimina esa sustancia a su paso por el riñón utilizando mecanismos de filtración
glomerular, reabsorbiecion tubular y excreción tubular.
Aclaración de creatinina: su valor normal está comprendido entre 100−130ml/min,
valores por debajo de este intervalo indican una filtración glomerular insuficiente por
parte del glomérulo y valores superiores indica una filtración anormalmente elevada.
TEMA 8
GRUPOS FARMACOLÓGICOS
Antiinflamatorios no esteroideos AINES (aspirina, paracetamol, ibuprofeno) o
fármacos antirreumáticos son inhibidores de la cox. El ácido araquidónico se
transforma en prostaglandinas (PG) y tromboxanos (TX) y esta transformación se
realiza a través de la encima cox. Las PG y los TX participan en la inflamación, en la
estimulación de las fibras de dolor, de la fiebre, También participan en la protección
de la mucosa gástrica, las PG también hacen que el flujo de sangre que llega al riñón
sea el correcto.
Ácido araquidónico
PG TX
La cox (ciclooxigenasa) se encuentra en la mayoría de las células y se han descrito
dos isoformas:
Cox 1: es una enzima constitutiva, es decir, es la encargada de mantener unos niveles
constantes de PG y TX para mantener la homeostasis, crecimiento,
Cox 2: es inducible, es decir, en condiciones normales se encuentra en cantidades casi
indetectables en la mayoría de los tejidos y solo se expresa para producir PG y TX en
tejidos inflamados.
Los AINES son inhibidores de ambos tipos de ciclooxigenasa.
AINES
◊ Salicilatos:
⋅ AAS (ácido acetil salicílico)
⋅ Derivados del ácido salicílico: salicilato de benzilo, acetilsalicilato de lisina,
sulfasalicina.
⋅ Paraamino fenoles.
⋅ Derivados pirazólicos.
⋅ Derivados del ácido propiónico.
⋅ Oxicams.
⋅ Derivados del ácido acético.
Efectos farmacológicos:
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• Las PG estimulan los receptores del dolor, por eso los aines al inhibir
su síntesis tienen acción analgésica.
• Antitérmica: porque las PG actúan sobre el hipotálamo, estimulando
la secreción de la interleuquina que provoca la fiebre.
• Antiinflamatoria: porque las PG están mediando mecanismos
patogénicos de la inflamación, provocando edemas, que los
macrófagos vayan a las zonas inflamadas,
• No todos solo algunos tienen acción uricosúrica: los salicilatos
(aspirina) o metamizol (nolotil) favorecen la eliminación del ácido
úrico.
• Algunos como el ácido acetil salicílico tiene acción antiagregante,
inhibiendo la agregación de las plaquetas, importante en la
arteriosclerosis.
Reacciones adversas:
• Gastrointestinales: a causa de las PG que tienen un efecto protector
de la mucosa gástrica (inhibiendo la producción de HCL), favorecen
la secreción de mucosa.
No todos los aines tienen el mismo riesgo, la aspirina es la que mas riesgo
tiene, ya que además de ser un ácido, inhibe la producción de PG,
multiplicándose su efecto si se ingiere alcohol y mitigándose con la presencia
de comida.
• Renal: las PG asegura el flujo renal y el flujo sanguíneo en el riñón.
Las PG ejercen un efecto vasodilatador en caso de insuficiencia
cardiaca o renal, por eso con pacientes con estas patologías no se
deben de ingerir aines.
• Hipersensibilidad: alergia, cada vez es mas frecuente a los aines, el
metamizol es el que mas reacciones provoca, pudiendo ser urticaria e
incluso shock anafiláctico.
• Bronco espasmo: los leucotrienos (LT) provocan broncoespasmos y
son sintetizados a partir del ácido araquidónico, si se corta la síntesis
de PG o TX por la administración de aines, a partir del ácido
araquidónico se sintetizarán más leucotrienos, provocando
broncoespasmos. El aine que más produce este efecto es el
ibuprofeno.
• Reacciones hematológicas: con daño medular, sobre todo con el
metamizol.
Ácido araquidónico
X aines
LT PG TX
ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO: es un aine clásico, tiene todos los efectos
vistos antes, se utiliza para procesos agudos o crónicos (a dosis bajas por su
efecto antiagregante). Cuando se toma durante periodos largos se asocia a
fármacos protectores de la mucosa como antiácidos y PG sintéticas.
No se administra en niños menores de 16 años porque puede producir el
síndrome de reyne.
15
Los fármacos que producen alcalinización de la orina van a favorecer su
eliminación disminuyendo su efecto.
PARACETAMOL: no es un anie clásico, no es antiinflamatorio, es
analgésico y antitérmico, no produce daño intestinal porque estimula la
síntesis de PG en el estómago (en otras zonas lo inhibe).
El efecto adverso más importante es la toxicidad hepática cuando se
metaboliza en el hígado, dando lugar a un producto tóxico que provoca lesión
hepática.
La presencia de alimento va a disminuir la absorción, sobre todo si se trata de
alimentos ricos en pectinas (manzana), por eso es mejor ingerirlo en ayunas.
METAMIZOL: es analgésico y antitérmico, también antiinflamatorio, es útil
sobre todo en dolores de tipo cólico porque relaja la musculatura lisa. Se
asociaron la aparición de reacciones alérgicas y hematológicas, debiéndose
consumir con alimentos.
IBUPROFENO Y NAPROXENO: son analgésicos, antiinflamatorios y
antitérmicos, dentro de los aines clásicos son los antiinflamatorios que menos
lesión gástrica provocan, pero siempre han de consumirse en presencia de
alimento.
PEROXICAM (FELDENE): también presenta acción antitérmica,
antiinflamatoria y analgésica, además de antiagregante, con una sola toma al
día es suficiente. Su desventaja es que e el 70% de los pacientes provoca
lesión gástrica, por eso ha de consumirse con alimento.
INHIBIDORES DE LA COX 2
La cox 1 es la que provoca protección gástrica, por eso aparecieron los
inhibidores selectivos de la cox 2, que se supone serian útiles en pacientes
inflamatorios crónicos. Celecoxi3 y Rofecoxi 3. Se retiraron porque provocan
problemas cardiovasculares.
FÁRMACOS ANTIARTRÍTICOS
Cuando una persona tiene una enfermedad reumática surgen unos fármacos
antiinflamatorios que tienen una ventaja frente a los aines y es que frena el
desarrollo de la enfermedad.
• Metatrexato: es un antagonista del ácido fólico, es antiinflamatorio y
también inmunosupresor, utilizándose en enfermedades inflamatorias
como la artritis reumatoide y en el tratamiento contra el cáncer. Tiene
reacciones adversas como problemas gástricos, alopecia, aumento de
las transaminasas, teniendo que monitorizar su concentración para
que no se salga del margen terapéutico. Al ser antagonista del ácido
fólico, lo que se hace es administrar la vitamina.
• Indometacina: disminuye la absorción del ácido fólico, por eso se
dan suplementos de ácido fólico, espaciando además la
administración de ambos.
16
INMUNOSUPRESORES
Se utilizan para deprimir la respuesta del sistema inmune.
• Ciclosporina: es un antibiótico aislado de un hongo, es
inmunosupresor porque inhibe la actividad de la fosfatasa de la
calcineurina que es imprescindible para la proliferación de los
linfocitos T. Se utiliza en:
• Los transplantes: para prevenir el posible rechazo.
• Enfermedades autoinmunes: nuestro organismo lucha contra células
del propio organismo:
• Uveítis: es una inflamación de una de las capas del ojo (úvea),
perdiendo agudeza visual. Puede ser producida por tóxicos, pero en
su mayor parte es una enfermedad autoinmune.
• Soriasis grave: el organismo forma anticuerpos contra células de la
piel, provocando inflamación.
• Artritis reumatoide: asociada a aines o glucocorticoides.
• Enfermedad de Crohn.
• Síndrome nefrótico.
Se administran por vía oral o intravenosa, se une en un 99% a proteínas
plasmáticas y se metaboliza en el hígado.
Es necesario monitorizarlo por su estrecho margen terapéutico y por la gran
variedad que existe intra e interindividual.
Reacciones adversas: nefrotoxicidad, hipertensión arterial (50% de los
pacientes), síntomas neurológicos, disminución de la secreción de insulina
(diabetes secundaria), altera el metabolismo de los lípidos aumentando el
colesterol y los triglicéridos, hepatotoxicidad con elevación de las
transaminasas y también hipopotasemia e hipomagnesemia, debiendo
suplementar con dichos minerales en la dieta.
Interacciones con la dieta:
⋅ Interacciona con el zumo de pomelo y en general con los cítricos, ya que
inhibe al citocromo p−450.
⋅ Disminuye la absorción de K y Mg, por eso es importante suplementar dietas
con bajas concentraciones de estos minerales.
⋅ Aumenta el colesterol y los triglicéridos.
⋅ Hipérico: es una hierba que se utiliza para el tratamiento de la depresión,
inhibe el metabolismo de la ciclosporina, aumentando su concentración
sanguínea, pudiendo dar lugar a efectos secundarios.
⋅ Echinacea: es otra planta que se utiliza para reforzar al sistema inmune, que
también inhibe el metabolismo de la ciclosporina.
Se recomienda ingerir con alimentos
• Glucocorticoides: entre otros encontramos prednisona, budesonida e
hidrocortisona. Tienen un efecto antiinflamatorio e inmunodepresor.
Su principal problema son sus efectos secundarios, al ser inmunosupresores
aumentan el riesgo de padecer infecciones bacterianas. Además también
pueden causar:
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• Sdme de Cushing: es una hipersecreción de cortisol, produciéndose
sobre todo si se administran dosis superiores a 100 mg/día o durante
más de 2 semanas.
• Miopatías.
• Daños musculares.
• Úlceras pépticas.
• Alteraciones psicológicas.
• Osteoporosis.
• Retraso en el crecimiento de los niños, etc...
Indicaciones:
• Enfermedades inflamatorias: infi1traciones por ej en artritis
reumatoide, enfermedades renales, afectaciones dermatológicas...
• Shock anafiláctico, prevención de las reacciones de rechazo
asociados ciclosporina,...
• Transplantes de órganos (asociados a ciclosporina).
• Enfermedades autoinmunes: anemia, miastenia grave, lupus
eritematoso sistémico...
• Asma: como tratamiento preventivo de la crisis.
Interacciones con la dieta:
⋅ Regaliz: interacciona porque provoca de por si el aumento del cortisol y
disminuye la eliminación de glucocorticoides.
⋅ Hidratos de carbono: los glucocorticoides disminuyen la tolerancia a la
glucosa.
⋅ Lípidos: producen hiperlipemia, aumentando la concentración plasmática de
colesterol y triglicéridos.
⋅ Los corticoides alteran la disposición de calcio y vitamina D por afectación
de la actividad de la osteocalcina, aumentando por tanto el riesgo de
osteoporosis.
FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE EL SISTEMA CARDIOVASCULAR
ANTICOAGULANTES ORALES
Son fármacos que hacen que la sangre circule más líquida de lo normal,
inhiben la coagulación sanguínea (importante sobre todo en riesgo de
trombosis).
En el hígado se sintetizan los factores de coagulación (II, VII, IX y X y las
proteínas C y S), para que estos factores sean funcionales precisan de la
vitamina K, los anticoagulantes orales son fármacos antivitamina K, no
funcionando bien la cascada de la coagulación.
En España se utiliza el ACENOCUMAROL comercializada con el nombre
de SINTRON® 4 mg o SINTRON® 1 mg.
En EEUU se utiliza la WARFARINA comercializada con el nombre de
ALDOCUMAR® y COUMADINE® .
Parámetros farmacocinéticos
ACENOCUMAROL WARFARINA
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biodisponibilidad
T.max (h)
UPP(%)
Metabolitos activos
T ½ eliminación (h)
Aparición de efectos (días)
Desaparición de efectos (días)
>60
1−3
99
no
8−11
1,5−3
2
100
0,3−4
99
Si
31−51
1,5−3
2−5
Se unen mucho a proteínas plasmáticas, presentando muchas interacciones,
sobre todo con otros fármacos. Tienen un efecto lento, desapareciendo en
2−3 días.
Si hay una situación urgente, es decir, que se precise un efecto rápido lo que
se hace es administrar heparina y el anticoagulante oral.
Si la situación no es urgente se le aplica directamente el anticoagulante oral.
¿Quiénes deben tomar anticoagulantes orales?
• Pacientes que ya han sufrido una trombosis o una embolia.
• Personas con una o más válvulas enfermas en el corazón.
• Personas con válvulas cardíacas artificiales (mecánicas o biológicas).
• Personas con hipertrofia ventricular o dilatación en el corazón.
• Pacientes con fibrilación auricular.
El riesgo de administrar anticoagulantes orales serán sobre todo las
hemorragias si nos pasamos con la dosis, si nos quedamos cortos los trombos,
por eso lo que se hace es un control periódico, monitorizando el tiempo de
protombina (TP), ajustándose la dosis.
INR (Intemational nonnalised ratio) = TP / TPCISI
INR 2.00−3.00 en pacientes que se les administra anticoagulantes orales.
INR 2.50−3.50 en pacientes con prótesis valvulares mecánicas o
tromboembolismos previos durante el tratamiento.
El control anticoagulante se hace en los hospitales o en los centros de salud o
mediante coagulómetros portátiles pero siempre bajo supervisón médica.
Los riesgos del tratamiento:
⋅ Hemorragias
• H. mayores: no son frecuentes si se administra la dosis correcta. En
caso de producirse son hemorragias cerebrales, subdural,
retroperitoneal...
• H. menores: son mas frecuentes, cuando se producen, lo que hay que
hacer es ir al médico para que ajuste la dosis. Las hemorragias mas
frecuentes son: hematuria, gingirrogagias (sangre en encías), sangre
en las heces, esputo en la sangre y hematomas. Las hemorragias
oculares y vaginales no se han relacionado con la administración o
sobredosificación.
19
⋅ Otros:
• Hemorragias.
• Necrosis cutánea.
• Caída del cabello.
• Riesgo de fracturas.
Los grupos de riesgo:
• La edad (>75 años).
• HTA incontrolada.
• Anemia severa.
• INR > 3
• Insuficiencia renal.
• Alcoholismo.
Los factores que pueden modificar el INR son:
• Alimentación:
• Dieta equilibrada sin cambios bruscos, para que no varié la dosis de
fármaco.
• Alimentos ricos en vitamina K ! Ingesta homogénea
Alimentos ricos en vitamina K (100g de alimento crudo)
Judía verde
40
Espárragos
57
Brócoli
175
Espinacas
415
Col
729
Café
38
Té verde
712
• No ingerir bebidas alcohólicas de alta graduación ya que alteran la
absorción del fármaco.
20
• Medicamentos: al unirse con proteínas plasmáticas tiene mayor
riesgo de interacciones:
• Medicamentos que aumentan el efecto anticoagulante: salicilatos y
derivados, AINES´s inhibidores de la cox−2, hipoglucemiantes
orales, sulfamidas, cloranfenicol, corticoides orales, tetraciclinas,
anticonceptivos orales, antiácidos, vacuna antigripal,
• Medicamentos que disminuyen el efecto anticoagulante: barbitúricos,
paracetamol, resinas cambiadores de iones, vitamina K, estrógenos,
colestiramina, fenitroina,
• Interacciones con plantas medicinales: Hipúrico, Gingko biloba,
Sauce, Castaño de Indias, Ajo, Abedul, Matricaria
Fármacos adecuados en algunas situaciones frecuentes en atención primaria:
• Dolor: paracetamol (max 2g/día), matamizol (max 1500mg/día).
• Fiebre: paracetamol (max 2 g/día).
• Dolor articular: calor seco, pomada antiinflamatoria.
• Diarrea: rehidratación, loperamida
• Infección bacteriana: amoxicilina, eritromicina, cefuroxima,
levofloxacino,
Actividad física: evitar los deportes de riesgo.
Situaciones especiales:
• Anticonceptivos orales y métodos anticonceptivos: cuando se
administran anticonceptivos orales y dispositivos intrauterinos, los
anticoagulantes están contraindicados.
• Anticoagulantes orales y embarazo: presentan alto riesgo de
malformaciones fetales, realizar una prueba de embarazo si hay un
retraso de más de 1 semana. Si se planea quedar embarazada suprimir
la administración de anticoagulante oral por heparina
• Anticoagulantes orales y vacunas: utilizar siempre la vía subcutánea
para la vacuna antigripal o la vacuna antitetánica.
• Anticoagulantes orales y cuidado dental: si se va al dentista
suspender la administración con anticoagulante por heparina.
• Tratamiento temporal: suspender la dosis de la antevíspera
• Tratamiento crónico: acudir a un servicio especializado. Y en caso
necesario profilaxis con antibióticos
CONCLUSIONES
⋅ El tratamiento con AO ha de ser controlado siempre por un médico
especializado, realizando controles periódicos del INR.
⋅ El paciente no debe cambiar nunca la dosis por su cuenta.
⋅ La TA sistólica debe mantenerse por debajo de los 95 mmHg.
⋅ El paciente no debe tomar ningún medicamento nuevo sin antes consultarlo y
el farmacéutico debe estar atento a las interacciones con otros fármacos que
dispense al paciente.
⋅ El AO debe tomarse siempre a la misma hora.
⋅ La vía intramuscular esta totalmente prohibida en pacientes en tratamiento
anticoagulante.
⋅ Si aparecen hemorragias o hematomas sin motivo se debe realizar un control
del INR adicional.
21
ANTIHIPERTENSIVOS
Son fármacos que disminuyen la presión arterial, hay muchos fármacos que
tienen esta acción, los grupos farmacológicos más característicos son:
• −bloqueantes: son principalmente el atenolol y el propanolol.
Disminuyen la fuerza y la frecuencia cardiaca, con lo cual
disminuyen el gasto cardíaco mediante el bloqueo de receptores
−adrenérgicos en el corazón y en los vasos sanguíneos.
Tienen efectos secundarios: aumento de insulina, aumento de la
glucogenolísis (diabetes tipo II), disminución del flujo sanguíneo,
broncoconstricción, pesadillas, depresión, hipotensión ortostática (el
mecanismo que hace que hace que nos llegue sangre al cerebro cuando nos
levantamos bruscamente)...
Son útiles para prevenir las complicaciones CV del paciente con HTA.
• Diuréticos: incrementan la pérdida de agua y sodio (por el riñón), con
la consiguiente reducción del volumen plasmático.
Existen varios tipos en función del lugar sobre el que actúan en la nefrona:
• Tiazidas clorotiazina: son los diuréticos más potentes, incluso con un
paciente que presente insuficiencia renal.
• Diuréticos del asa furosemida.
• Diuréticos ahorradores de K+: espironolactona.
Los dos primeros favorecen la pérdida de K+, dando lugar a hipopotasemias,
por ello surgen los terceros.
Los efectos secundarios frecuentes que producen son: hipopotasemias,
hipomagnesemia, hiperuricemia, hiperlipemia, hiperglucemia (a dosis
elevadas), impotencia, disminución de la libido, hipotensión ortostática.
• IECAs: encontramos entre otros captopril y enalapril. Disminuyen
los niveles de AII y aldosterona e incrementan los de bradiquinina,
que a su vez genera NO (óxido nutricio, que es un factor dilatador).
Renina ! angiotensina I angiotensina II ! aldosterona
ECA
! reabsorción de H2O y Na2+
Los IECAs inhiben la enzima ECA, invirtiéndose el efecto de la angiotensina
II y la aldosterona, disminuyendo la reabsorción de agua y sodio.
Pueden dar lugar a tos seca que no se elimina con antitusivos.
• ARAII: losartan. Son antagonistas de la angiotensina II, utilizándose
en pacientes a los que no se les puede administrar IECAs.
Efectos secundarios: hipotensión ortostática. No producen tos.
• Antagonistas del Ca2+: son principalmente el nifedipino, verapamilo
y diltiazen.
22
Por bloqueo de estos canales reducen la contractibilidad en vasos sanguíneos
periféricos, exclusivamente cuando existe una resistencia elevada.
Disminuyen la hipertensión arterial sin presentar repercusiones sobre el
metabolismo.
No afectan a la glucosa, ni al K+, ni al Mg, ni a los lípidos.
Efectos secundarios a los que dan lugar: problemas cardíacos, reflujo
gastroexofágico, estreñimiento (verapamilo), cefalea, rubor facial, mareos, no
presentan hipotensión ortostática.
Interacciones con la dieta:
• Regaliz−antihipertensivos: el regaliz produce retención de agua y
sodio, provocando de por si hipopotasemia. Disminuye el
metabolismo de estrógenos, anticonceptivos.
• Antagonistas del Ca2+: zumo de pomelo.
• Hipopotasemia (diuréticos tiazídicos y diuréticos del asa): sobre todo
con los tiazólicos en dietas pobres en potasio.
GLUCOSIDOS DIGITÁLICOS
Dentro de este grupo encontramos la digoxina. Se utiliza para el tratamiento
de la insuficiencia cardiaca. Inhibe la enzima ATPasa, aumentando la
capacidad del músculo cardiaco para contraerse durante la sístole. El efecto
depende de la concentración de potasio en sangre. La hipopotasemia aumenta
el efecto, aumentando también su toxicidad.
Efectos secundarios:
• Cardíacos: produce alteraciones importantes e incluso paro cardíaco.
• Gastrointestinales: nauseas, vómitos, diarrea
• Neurológicos: cefalea, fatiga, delirio, desorientación
• Visuales: visión borrosa, escotomas (pérdida de visión en la parte
lateral del ojo), alteración en la percepción de los colores.
• Endocrinos: hiperestrogenismo, ginecomastia (hombres), galactorrea
(secreción en el pecho, tanto en hombres como e mujeres)
Al tener un margen terapéutico muy estrecho es importante la
monitorización. Si se pasa en la dosis administrada, se produce la
denominada intoxicación digitálica, pudiendo corregirse con la
administración de K+ y anticuerpos antidigoxina (esto se realizaría en el
hospital).
Interacciones con la dieta:
• Digoxina−hipérico: aumenta el metabolismo de la digoxina,
disminuyendo su efecto y aumentando por tanto el fracaso
terapéutico.
• Digoxina−regaliz: el regaliz produce de por si hipopotasemia,
aumentando la toxicidad de la digoxina.
• Digoxina−laxantes antraquinonicos (presentes en la cáscara sagrada,
aloe, frángula, ruibarbo): porque estos laxantes también producen
hipopotasemia.
23
IMAOS
Son inhibidores de la monoamino oxidasa (enzima MAO), enzima que
participa en el metabolismo de las catecolaminas (se encarga de degradarlas).
Iproniazida, tranilcipromina, clorglina.
Se utilizan para el tratamiento de la depresión, fobias, neurosis de ansiedad
(se pueden considerar de 1ª elección) o la narcolepsia.
Efectos secundarios:
• Pueden producir episodios de agitación, excitación o euforia que
pueden dar lugar a temblores, insomnio...
• Efectos anticolinérgicos,
• Hepatotoxicidad
• Neuropatía periférica
• Hipotensión
• Aumento del apetito y del peso.
Interacción con la dieta:
• Alimentos que contienen tiramina como quesos, embutidos,
chocolate, vino, etc.... la tiramina es una sustancia simpático
mimética, una sustancia que provoca hipertensión arterial, activa el
sistema simpático. Se degrada a través de la MAO, si se aplican
IMAOS, se activa el sistema simpático aumentando la concentración
de tiramina, pudiendo producirse crisis hipertensivas graves.
TEMA 9
INTERACCIONES DIETA−XENOBIÓTICOS
Los alimentos satisfacen necesidades normales de los individuos, que deben
ser adecuadamente cubiertas para mantener el estado de salud.
Los medicamentos (fármacos) son necesarios cuando por circunstancias
anormales (patológicas) se hace necesario forzar al organismo para volver al
estado de salud.
Por tanto los alimentos y los fármacos realizan funciones diferentes, los
fármacos son sustancias químicas que van a metabolizarse en el organismo
por los mismos sistemas que las sustancias químicas aportadas por los
alimentos.
Alimentos y fármacos cubren distintos tipos de necesidades, pero se pueden
influir, disminuyendo o aumentando la eficacia de un tratamiento
farmacológico.
Una dieta adecuada debe acompañar a todo tratamiento farmacológico.
Sea tu alimento tu mejor medicamento (Hipócrates)
INTERACCIONES MEDICAMENTOS ALIMENTOS
24
Posibilidades de interacciones medicamentos alimentos:
Cuando el sustrato que se va a ver afectado negativamente es el fármaco, se
denomina interacción de los alimentos sobre el fármaco (IAM):
• Modificación de la respuesta farmacológica debida a la ingesta
conjunta de alimentos y medicamentos.
• Modificación de la respuesta farmacológica debida a un estado de
desnutrición o malnutrición por parte del paciente.
Cuando el sustrato que se va a ver afectado negativamente es el nutriente, se
denomina interacción de los fármacos sobre el alimento (IMA):
• Modificación de la utilización normal de los nutrientes debida a la
administración de fármacos.
La interacción puede se reciproca, viéndose afectado tanto los medicamentos
como los alimentos.
Los posibles efectos de los alimentos en la actividad de fármacos:
• Cuantitativos:
• Potenciación de lo actividad farmacológica, por tanto existirá un
riesgo de toxicidad.
• Disminución de la actividad farmacológica, por tanto existirá un
riesgo de ineficacia del tratamiento.
• Cualitativos :
• Retraso en la aparición de los efectos farmacológicos: el fármaco
tarda más tiempo en ejercer su efecto. Esto será importante sobre
todo cuando se precisa un efecto inmediato.
• Respuesta farmacológica distinta (inesperada) a la propia del
medicamento.
Posibles efectos de los fármacos en la utilización de los nutrientes:
• Inducción de deficiencias nutricionales generalizadas.
• Inducción de deficiencias nutricionales específicas (vitaminas, en una
determinado nutriente).
Interacciones medicamentos alimentos por el mecanismo de acción.
Posibilidades de interacciones medicamentos alimentos
• Interacciones fisicoquímicas: suelen ser interacciones mutuas, el
mecanismo es debido o un efecto físico o químico que evita la
utilización tanto del xenobiótico como del nutriente.
Suelen ser recíprocas: afectan a la absorción del fármaco y del nutriente.
Se denominan también interacciones in Vitro porque pueden reproducirse en
un tubo de ensayo.
¿Qué puede ocurrir?:
• Formación de precipitados o complejos insolubles.
• Cambios en el pH del medio: uno de los dos puede hacerlo, si el
alimento influye en el pH, modificará la absorción del fármaco y
viceversa.
25
• Barreras físicas, adsorbentes: parafinas, fibra,
• Interacciones farmacocinéticas: ambas sustancias coinciden en la
absorción. La interacción afecta o la absorción, distribución
metabolismo o excreción del fármaco o el nutriente.
⋅ En la absorción es donde se van a producir la mayor parte de las
interacciones:
• Los alimentos influyen en el vaciado gástrico, la motilidad y las
secreciones gastrointestinales, al hacerlo pueden afectar a la
absorción del fármaco (retraso o aceleración. Potenciación o
disminución) (pudiendo ser temporal), por eso algunos fármacos
deben tomarse en ayunas o con alimentos para que se absorban
mejor.
• Los fármacos actúan sobre el sistema digestivo (anorexígenos,
eméticos, los que modifican el pH, alteran la motilidad, las
secreciones gastrointestinales, lesionan la mucosa), que afecta a la
absorción de los nutrientes.
• Competición por los transportadores a través de la mucosa: si el
fármaco o el nutriente presentan similar estructura química,
competirán por el transportador.
⋅ En la distribución: los fármacos se distribuyen unidos a albúmina plasmática:
• Puede establecerse una competición por la unión a la albúmina
plasmática, ya que es una proteína bastante inespecífica,
produciéndose sobre todo en interacciones
medicamento−medicamento.
• En la malnutrición proteico energética se produce hipoalbuminemia,
por eso responden de forma no esperada con los tratamientos
farmacológicos.
⋅ En la metabolización:
• La dieta puede inducir o inhibir los sistemas enzimáticos que utilizan
los fármacos en su metabolismo.
• La inducción del metabolismo del fármaco puede reducir su efecto
farmacológico o reducir sus efectos secundarios al estar menos
tiempo circulando en el organismo.
• La inhibición del metabolismo del fármaco puede potenciar su efecto
farmacológico o potenciar los efectos secundarios al estar más
tiempo circulando por el organismo.
• Las vitaminas actúan como coenzimas de muchos sistemas
enzimáticos que metabolizan los fármacos, por eso el tratamiento
farmacológico puede inducir un déficit funcional al estar elevadas las
necesidades de vitaminas al ser utilizadas en más procesos de lo
normal.
• La acción farmacológica puede inhibir el metabolismo intermediario
de un determinado nutriente (fármaco antinutriente, inhibidores de la
dihidrofolatoreductasa, que transforma los folatos en su forma
activa).
⋅ En la excreción:
• La dieta puede modificar el pH de la orina, lo que implica que se
modifica la excreción renal del fármaco en función de la forma
ionizada.
• Muchos fármacos alteran la excreción renal de minerales,
aumentándola o disminuyéndola. Diuréticos que producen
hiperexcrección de Na, Mg, Ca o por ejemplo producir
26
hipopotasemia.
♦ Interacciones farmacodinámicas: fármaco y nutriente
presentan en el organismo un efecto agonista o antagónico
(anticoagulantes y vitamina K que es un procoagulante).
POBLACIONES Y SITUACIONES DE RIESGO PARA LAS
INTERACCIONES
Las interacciones no siempre van a tener una importancia clínica,
aunque haya un sector de la población y situaciones en las que si la
tenga.
♦ Tratamientos crónicos o prolongados: va a ser lo mas
problemático.
♦ Fármacos con margen terapéutico estrecho o cuya acción sea
dependiente de una concentración plasmática sostenida. Si se
produce una interacción, nos salinos del margen terapéutico
o se desestabiliza la concentración plasmática.
♦ Personas de edad avanzada, sobre todo por:
♦ El uso de medicamentos, que además suelen ser tratamientos
prolongados.
♦ Estar la capacidad de absorción y metabolización reducida,
por el proceso de envejecimiento biológico.
♦ El estado nutricional inadecuado.
♦ Niños:
♦ Su capacidad de detoxificación es reducida.
♦ Situaciones fisiológicas que presenten requerimientos
nutricionales elevados:
♦ Crecimiento.
♦ Embarazo.
♦ Lactancia.
"La importancia del problema de las interacciones fármaco −
nutriente ha de relativizarse cuando la acción del fármaco tenga lugar
específicamente sobre nutrientes en los que no exista problema
dietético" Daphne A. Roe (1989)
Consecuencias de la deficiencia vitamínica inducida por los
tratamientos farmacológicos: la pobreza o los hábitos alimentarios
inadecuados dan lugar a un grupo de población con una deficiencia
vitamínica con o sin sintomatología clínica. Este déficit contribuye a
la prevalencia de la enfermedad provocando que se aplique la terapia
farmacológica que puede pecipitar una deficiencia vitamínica con
sintomatología o una alteración de la metabolización del fármaco,
dando lugar a una alteración del efecto farmacológico o una
toxicidad farmacológica.
ANTECEDENTES HISTÓRICOS AL ESTUDIO DE LAS
INTERACCIONES DIETA−XENOBIÓTICO
En 1927 Burrows y Farr formulan la primera sospecha de una
interacción fármaco − nutriente: aceite mineral (que se utilizaba
como laxante) + vitaminas liposolubles.
27
Más tarde en 1939 Curtis y Balmer confirman que el aceite mineral
disminuye la absorción del −caroteno. Aunque se citan no tuvieron
gran relevancia.
En 1963 Blackwell y colaboradores describen crisis hipertensivas
graves debidas a la interacción entre medicamentos IMAO y aminas
biógenas. La enzima MAO metaboliza aminas como la tiramina, al
ingerir IMAO se inhibe la enzima, que al no metabolizarse las
aminas aumentan su concentración en el organismo desencadenando
las crisis convulsivas.
Calendario del interés en las interacciones dieta xenobiótico:
Sobre los años 60 la preocupación era conocer cómo la dieta puede
influir sobre la biodisponibilidad de los fármacos (absorción).
¿Deben los medicamentos tomarse antes o después de las comidas?,
problema que deberían resolver los farmacólogos que estudiaban
sobre todo las interacciones de los alimentos sobre los
medicamentos.
Años mas tarde el interés se centraba en conocer cómo el consumo
de fármacos influye en la utilización de la dieta, respondiendo a
preguntas como: ¿Algunos efectos adversos de los fármacos pueden
explicarse como consecuencia de una interacción en el estado
nutritivo? (anticonceptivos orales pueden inducir un déficit de
vitamina B6 ya que participa en el metabolismo de estos
anticonceptivos, los efectos adversos serian producidos por el déficit
de dicha vitamina) o ¿Puede la desnutrición explicar la ineficacia del
fármaco? (esto se vio a partir de que se observó que la respuesta
farmacológica estaba disminuida en personas con mal nutrición).
Esto serían problemas que interesan sobre todo a los nutriólogos que
estudiarían las interacciones de los fármacos sobre los nutrientes,
siendo los objetivos la desnutrición y biodisponibilidad de fármacos
y la importancia del problema en grupos de población vulnerables.
Algunos efectos adversos del tratamiento farmacológico
Fármacos
Efectos adversos
Fatiga, anorexia, alteraciones
Glicósidos cardiotónicos
psicológicas
Hipocalemia, disfunción nerviosa,
Diuréticos tiazídicos
arritmia
Depresión, sequedad bucal,
Antihipertensivos
diarrea
Anticoagulantes
Hemorragias
Hipnóticos
Psicosis
Antidepresivos ticíclicos
Confusión mental
Fenilbutazona
Ulcera péptica, hipertensión
Efectos que puedan deberse también a un déficit en vitaminas sobre
28
todo del complejo B o hidrosolubles sobre todo B6 o folatos.
La ampliación del interés a otros componentes de ambos miembros
del binomio, dieta y fármacos:
♦ Componentes no nutritivos de la dieta, a través de la
alimentación: se reciben unos 50 nutrientes, el resto son
componentes no nutritivos que cada vez cobran más
importancia.
♦ El entorno alimentario: consumo de alcohol, tabaquismo,
♦ Las dietas en su conjunto (dieta total, tratamientos culinarios,
hábitos alimentarios).
♦ Xenobióticos: no solo los medicamentos, sino también
sustancias ajenas al organismo en las interacciones.
Buscar cómo prevenir las interacciones dieta xenobiótico y sus
consecuencias.
Interacciones dieta xenobiótico para incluir todos los componentes
del binomio dieta xenobióticos.
Siendo labor de los farmacólogos, nutriólogos, médicos, toxicólogos,
enfermeros, etc.
Tendrá por tanto un ámbito multifactorial.
Las interacciones y sus ámbitos de actuación:
♦ Interacciones alimentos − medicamentos.
♦ Interacciones nutriente − fármaco: sustancia química,
sustancia química.
♦ Interacciones dieta − xenobiótico: abarcaría un concepto mas
amplio.
Más factores a tener en cuenta:
♦ Suplementos minerales y vitamínicos. Nuevas funciones de
las vitaminas:
♦ Uso cada vez más frecuente.
♦ Automedicación. Al no requerir receta medica ni
seguimiento medico.
♦ Dosis farmacológicas: ¿nutrientes o xenobióticos? ¿Se tratan
como una cosa u otra?
♦ El entorno alimentario: aditivos, contaminantes, alcohol,
tabaco.
♦ Las interacciones medicamentosas: los medicamentos son
sustancias químicas y tienen actividad biológica, por lo que
pueden interaccionar entre sí.
♦ Las interacciones son mayoritariamente perjudiciales:
algunas veces inocuas y raramente beneficiosas.
Situaciones patológicas posiblemente asociadas a una deficiencia
vitamínica marginal prolongada. Nuevas funciones de las
vitaminas
Vitamina C
Cataro común
29
Cáncer
Enfermedad cardiovascular
Dolores articulares
Hipersensibilidad
Inmunodeficiencia
Hipercolesterolemia
Niacina
Esquizofrenia
Síndrome premenstrual
Vitamina B6
Esquizofrenia
Alteraciones de la memoria
Malformaciones congénitos
Hiperhomocisteina
Folatos
Enfermedad cardiovascular
Cáncer
Vitamina A (incluido el
−caroteno)
Vitamina D
Vitamina E
Cáncer
Osteoporosis
Anemia hemolítica
Enfermedad cardiovascular
Cáncer
Esto serían relaciones de las vitaminas con posibles patologías
asociadas a una deficiencia.
Acción de la dieta o del estado nutricional sobre los xenobióticos
TEMA 10
IMPACTO DE LA MALNUTRICIÓN EN LA ACCIÓN
FARMACOLÓGICA
La malnutrición por defecto (ayuno, estrés metabólico) o la
malnutrición por exceso (obesidad), producen unos cambios
bioquímicos y fisiopatológicos, dichos cambios producen
modificaciones en la farmacocinética de los fármacos, pudiendo
modificar la absorción, distribución, metabolismo y excreción, que
tendrá repercusiones en la acción farmacológica de los
medicamentos.
MALNUTRICIÓN POR DEFECTO O DESNUTRICIÓN
30
"La malnutrición es un trastorno de la composición corporal
caracterizado por un exceso de agua extracelular, déficit de potasio y
déficit de masa muscular, asociado frecuentemente a una
disminución del tejido graso e hipoproteinemia, que interfiere con la
respuesta normal del huésped frente a su enfermedad y tratamiento"
Sitges,1996
El estado nutricional va a influir en la respuesta del organismo y va a
ocasionar una serie de cambios que afectaran a la farmacocinética de
los fármacos.
Tipos de malnutrición por defecto:
♦ Déficit crónico de ingesta de energía y nutrientes, también
ayuno o inanición. Se manifiesta en forma de Marasmo y
Kwashlorkor o también ligado a la pobreza o secundario a
enfermedades como cáncer o sida.
♦ Estrés metabólico: es consecuencia de lesiones traumáticas,
quemaduras extensas, sepsis (infección generalizada) o
cirugía mayor.
Aunque la epidemiología es diferente se puede decir que la
desnutrición es frecuente en enfermos hospitalizados (presentan
frecuentemente una malnutrición por defecto).
Fisiopatología metabólica del ayuno y el estrés (cambios
bioquímicos−fisiopatológicos)
Fisiología metabólica
Gasto energético
Combustible primario
Cuerpos cetónicos
Hormonas
contrarreguladoras
Agua corporal total
Proteolísis
Glucogenolísis
Lipólisis
Depósitos corporales
(músculo esquelético y
grasa)
Proteínas viscerales
Pérdida de peso
Marco típico
Ayuno
Disminuido
Lípidos
Presentes
Estrés
Aumentado
Mixto
Ausentes
Niveles basales
Aumentadas
Disminuida
Disminuida
Aumentada
Aumentada
Aumentada
Aumentada
Acelerada
Acelerada
Reducidos
Reducidos
Preservadas
Aumentadas en
hígado y
sistema inmune
Gradual
Acelerada
Hambre y
Paciente
enfermedades crónicas hospitalizado
El estrés metabólico se produce como consecuencia de una agresión
grave, como respuesta para recuperar lo antes posible la normalidad,
31
por eso se vuelve hipermetabólico, aumentando el metabolismo para
favorecer la recuperación.
En ayuno los cambios se producen sobre todo para preservar la
energía, disminuyendo su actividad, metabolicamente se comporta de
diferente manera.
ALTERACIONES FARMACOCINÉTICAS EN LA
MALNUTRICIÓN POR DEFECTO
• Efectos de la malnutrición sobre el tracto gastrointestinal:
♦ Hipoclorhidria o disminución de la secreción de HCl.
♦ Retraso en el vaciado gástrico: debido a que no llegan
alimentos al estómago, no se estimula la motilidad,
permaneciendo más tiempo en contacto con la mucosa
gástrica.
♦ Alteración del tiempo de tránsito: puede aumentarse
(diarreas) o disminuirse (si no hay alimento).
♦ Atrofia de la mucosa: la mucosa es un epitelio que se esta
renovando continuamente, al no haber materiales para
hacerlo se pierde su capacidad de absorción.
♦ Insuficiencia pancreática.
♦ Maldigestión.
♦ Proliferación bacteriana.
Todos estos efectos dan lugar a malabsorción de los
fármacos y nutrientes, pudiendo provocar una ineficacia
farmacológica, pudiendo provocar un retraso en el efecto
farmacológico.
Fármacos que se pueden ver afectados por ejemplo el
cloranfenicol, cloroquina, tetraciclina, rifampicina,
anticonvulsivantes. Sobre todo es importante como factor
crítico para fármacos con margen terapéutico estrecho siendo
más problemático en niños.
Al estar afectada la vía oral se puede emplear la vía
intramuscular: la biodisponibilidad por vía intramuscular en
pacientes desnutridos parece ser normal para algunos
fármacos antimicrobianos (penicilina, tobramicina,
estreptomicina), pudiendo cambiar la vía de administración,
aunque hay autores que opinan que esta vía es impredecible
cuando:
◊ El edema es acentuado (porque el volumen de
distribución del fármaco es distinto).
◊ La vasoconstricción importante: no llegando
concentración suficiente a la circulación sanguínea.
◊ Se forman hematomas: en el lugar de la inyección
pueden acumularse líquidos no llegando el fármaco a
la zona.
Además se puede decir que esta vía aumenta el riesgo de
32
infección pudiendo causar la muerte al estar bajas las
defensas.
♦ Efectos de la malnutrición sobre la composición corporal:
◊ Cambios en el perfil de proteínas plasmáticas.
◊ Hipoalbuminemia.
◊ Menor concentración de −l−glucoproteína ácida
(que transporta fármacos básicos).
◊ Cambios en la distribución de fluidos corporales.
Aumenta el agua extracelular.
Como consecuencia se producen alteraciones en la
distribución de fármacos:
◊ Se altera la unión fármaco−proteína: la fracción libre
del fármaco (activa, metabolizable y excretable)
aumenta, pudiendo producirse efectos adversos o
tóxicos, pero lo que suele ocurrir es que se
metaboliza eliminándose rápidamente disminuyendo
la eficacia.
◊ Se modifica el volumen de distribución del fármaco:
disminuyendo la eficacia farmacológica.
◊ La alteración en la unión fármaco−proteína se ha
descrito en fármacos como el cloranfenicol,
penicilina, sulfametoxazol, sulfafurazol,
gentamicina, cloxacilina, flucloxacilina,
estreptomicina, etambutol, isoniazida,
paraaminosalicilato, rifampicina, fenitoína, digoxina,
cloroquina, dicumarol, fenilbutazona. .
dihidroxicumarina, diazepam, warfarina, que se
metabolizan más rápidamente.
◊ Al metabolizarse mas rápidamente se reduce la
eficacia terapéutica. Pudiendo necesitarse un
aumento de la dosis tras valoración de la función
hepática y renal.
◊ Sin trascendencia en fármacos con escasa unión a
proteínas
◊ Efectos de la malnutrición sobre la capacidad
metabólica:
♦ Disfunción hepática.
♦ Falta de coenzimas (vitaminas) y sustratos (aminoácidos)
para la biotransformación (Fases I y II) de fármacos.
♦ Falta de enzimas para el metabolismo oxidativo.
♦ Disfunción cardiaca: porque no llega suficiente flujo
sanguíneo, por tanto mediadores u oxígeno, afectando por
tanto las reacciones de biotransformación.
Consecuencia:
◊ Alteraciones en la metabolización de fármacos: por
tanto fármacos que se biotransforman por la fase II
(fenazona, cloroquina, metronidazol, paracetamol,
salicilatos, sulfadiazina, cloranfenicol, isoniazida) o
33
los que se eliminan por el metabolismo oxidativo
(teofilina, acetanilida, metronidazol, fenobarbital).
◊ El aclaramiento del fármaco está deteriorado y tiende
a acumularse, (aumenta la semivida).
◊ Es necesario prestar atención especial a la dosis y al
intervalo de administración, ya que está más tiempo
en el organismo aumentando el tiempo de
administración.
4. Efectos de la malnutrición sobre la función renal:
◊ Disminuye la tasa de filtración glomerular.
◊ Disminuye el flujo plasmático renal.
◊ Disfunción renal.
◊ Déficit mineral y electrolítico que afecta a la funcion
renal, sobe todo en fármacos de naturaleza
inorgánica como el carbonato de litio que depende
del balance de electrolitos.
Como consecuencia se producen:
◊ Alteraciones en la excreción de los fármacos.
◊ Se retrasa la aclaración del fármaco. Riesgo de
toxicidad al eliminarse peor.
◊ Esta descrito sobre todo en penicilina,
aminoglucósidos (gentamicina y tobramicina),
cefoxitina, tetraciclinas, metotrexato (utilizado en el
tratamiento contra el cáncer).
IMPACTO DE LA MALNUTRICIÓN EN LA ACCIÓN
FARMACOLÓGICA
◊ Esta poco estudiado.
◊ Desconocemos las repercusiones sobre el efecto
terapéutico y la toxicidad.
◊ Debe esperarse mayor gravedad en los efectos
adversos o tóxicos de la terapia farmacológica en los
pacientes desnutridos (el fármaco se absorbe menos,
pero también se metaboliza y excreta más
lentamente).
◊ Puede ser necesario reajustar las dosis
farmacológicas.
TEMA 11
OBESIDAD Y TRATAMIENTOS
FARMACOLÓGICOS
ALTERACIONES EN LA RESPUESTA
FARMACOLÓGICA EN PACIENTES OBESOS
♦ El paciente obeso va a presentar especialmente alteraciones
de tipo farmacocinético.
El parámetro más alterado es el volumen de distribución de
algunos fármacos, especialmente de los fármacos
34
liposolubles (al tener más tejido graso, tendrán más
superficie para almacenarse y acumularse).
Se va a alterar también la eliminación del fármaco, al tener
más tiempo de distribución. Por otro lado como los fármacos
liposolubles tienen tendencia a acumularse, las dosis de
choque en tratamientos crónicos tenderán a ser más altas
(sobre todo las primeras dosis).
Los fármacos a los que más afecta la obesidad son:
◊ La teofilina: broncodilatador, que se usa para el
asma.
◊ Propanolol: se utiliza como antihipertensivo,
antianginoso, antiarrítmico y en la insuficiencia
cardiaca.
◊ Lidocaína: que es antiarrítmico.
◊ Casi todas las benzodiacepinas: que son fármacos
que se utilizan como ansiolíticos y antihipnóticos.
♦ Desde el punto de vista farmacodinámico la obesidad va a
afectar poco al tipo de efecto farmacológico, pero si a la
eficacia del tratamiento, pudiendo tener una eficacia más
restringida, sobre todo los fármacos utilizados para tratar
enfermedades cardiovasculares y alteraciones metabólicas
como el tratamiento con antihipertensivos que serán menos
eficaces en obesos.
Los tratamientos de la insuficiencia cardiaca, el tratamiento
de alteraciones metabólicas como las dislipemias
(hipercolesterolemias o hipertrigliceridemias) o los fármacos
antidiabéticos, también responden peor en obesos.
La obesidad suele ir acompañada de hipertensión,
insuficiencia cardiaca, diabetes mellitus tipo 2, dislipemias,
si además el obeso es fumador aumenta la problemática.
En general todos los tratamientos farmacológicos en
pacientes obesos serán más efectivos si el obeso deja de
fumar y realiza ejercicio cardiovascular.
LEPTINA Y OBESIDAD
La obesidad es un aumento de la cantidad de tejido adiposo y
un aumento de lípidos en células no adiposas (acumulación
ectopica de lípidos).
La cantidad de tejido adiposo esta regulado por la ingesta, si
tenemos un aporte energético mayor que la energía que
gastamos, ese exceso se almacena en forma de tejido
adiposo.
El órgano más importante para la regulación es el propio
35
tejido adiposo blanco (que es un órgano endocrino, es la
glándula que más hormonas produce para regular el
metabolismo energético).
La leptina es una hormona, una señal de saciedad, cuando
aumenta la cantidad de tejido adiposo se produce un aumento
de leptina, que llega al hipotálamo (parte del sistema
nervioso central que regula y coordina todos los aspectos del
metabolismo). La leptina estimula la síntesis de hormonas
que cortan el apetito que por otro lado inhiben la síntesis de
hormonas que estimulan el apetito como el neuropeptido y la
MSH, regulando de esta manera la ingesta, produciendo
sensación de saciedad.
También provoca una activación del sistema nervioso
simpático, activando la lipólisis, que va a producir una
disminución de la cantidad de lípidos en tejido adiposo y
otros tejidos.
Al disminuir el tejido adiposo se deja de producir leptina,
aumentando el apetito y cerrándose el ciclo. Esto hace que el
peso se mantenga estable.
Podemos encontrar varios casos:
♦ Un individuo normal: se alimenta bien, come pescado, fruta,
tiene una cantidad de tejido adiposo normal que libera leptina
en concentraciones normales, consiguiendo que la cantidad
de grasa en tejidos magros se mantenga a niveles constantes
y normales.
♦ Individuo un poco más gordo: comienza a comer patatas
fritas, hamburguesas, aumentando de esta manera su tejido
adiposo, produciendo más leptina, teniendo además más
lípidos. En principio sus tejidos magros responden bien a la
señal de la leptina, aunque no activa al 100% la lipólisis en
los tejidos magros. Posiblemente desarrollara una resistencia
a la insulina de adulto.
♦ Individuo gordo: se alimenta a base de grasas, hidratos de
carbono simples, etc, aumentando de esta manera su tejido
adiposo. Con ello se produce un aumento en la síntesis de
leptina, en sus tejidos magros se acumulan mas cantidad de
grasa. La actividad termogénica normal es incapaz de
eliminarlos, a partir de una cierta cantidad de leptina se
produce una resistencia, no afectando la leptina, no provoca
respuesta. Esto hace que el tejido adiposo expulse lípidos a la
sangre, captando grasa otros tejidos. A esto se le conoce
como obesidad visceral (en barriga, zona lumbar,).
♦ Si se continua comiendo, la grasa se acumula en tejido
subcutáneo y visceral, la leptina se sintetiza en mayor
cantidad y los lípidos sanguíneos son mayores, la sobrecarga
de leptina es tan alta que aunque existe la resistencia se
produce algo de actividad, disminuyendo un poco la cantidad
36
de lípidos en tejidos magros.
La leptina también tiene acción periférica (de manera
autocrina) y actúa a nivel de los tejidos magros, por acción
directa estimula la termogénesis.
Aunque no esta claro cuando y a qué nivel se produce la
resistencia a la leptina, pudiendo ser a nivel del cerebro, de la
barrera hematoencefálica,
Contenido en los distintos tejidos:
◊ En el páncreas la concentración de grasa es mínima
en condiciones normales, mientras que en obesidad
es mayor.
◊ En el hígado en condiciones normales hay una cierta
cantidad de grasa, pero en obesidad es mucho mayor.
◊ En el corazón la cantidad de grasa en condiciones
normales es mínima también y en obesidad la
cantidad es suficiente para provocar problemas
severos.
◊ El músculo no va a tener en condiciones normales,
pero en obesidad se presenta en un 5%.
Estos resultados se obtuvieron en animales de
experimentación, aunque en humanos no es tan espectacular,
si se produce este hecho.
Cuando empiezan a aparecer triglicéridos por ejemplo en el
páncreas o en el corazón, aparece la palmitoil coenzima A,
que es fuente de un lípido: la ceramida, que tiene un efecto
apoptotico (apoptosis = muerte celular). El resultado es que
se produce la muerte de las células en el páncreas, dejando
de se funcional o provocar una cardiopatía hisquemica en el
corazón.
Desde el punto de vista de los tratamientos farmacológicos se
esta intentando transformar la capacidad de las células para
quemar grasas, experimentalmente se administran dosis de
leptina muy altas y lo que se observa es que la expresión de
proteínas UCP es mayor (que se interpreta como la capacidad
termogénica), pero en cuanto se interrumpe el tratamiento,
las UCP desaparecen rápidamente.
La leptina a nivel de los adipositos estimula una serie de
factores que estimulan la génesis de las mitocondrias (lugar
donde se produce por ejemplo la −oxidación, metabolismo
de HC,), con tratamientos con leptina aumentan las
mitocondrias, pero cuando se deja de el tratamiento
desaparecen, volviendo al estado anterior.
Por tanto la respuesta lipolítica de las células con
tratamientos farmacológicos es de tipo transitorio.
37
Acción de los xenobióticos sobre la dieta o el estado
nutricional
TEMA 12
FÁRMACOS QUE ALTERAN EL ESTADO
NUTRICIONAL
Los fármacos pueden afectar al estado nutricional del
individuo a través de la alteración de los procesos de ingesta,
absorción, metabolismo (afectando solo a las vitaminas) y
excreción (hace sobre todo referencia a los minerales) de los
nutrientes.
Pueden darse tres situaciones:
♦ Fármacos que provocan cambios en el apetito:
◊ Incrementando la ingesta.
◊ Disminuyendo la ingesta.
◊ Fármacos que alteran la percepción gustativa u
olfativa.
◊ Fármacos que provocan náuseas y vómitos.
FÁRMACOS QUE INCREMENTAN LA
INGESTA
Son generalmente fármacos utilizados en psiquiatría,
que mejoran la función psicológica y conductual,
provocando un aumento del apetito. Encontramos
benzodiazepinas, fenotiazenas, antidepresivos
triciclitos (amitriptilina) o terapias con
antidepresivos triciclitos e IMAOs. Con estos
tratamientos se pueden llegar a producir aumentos de
peso importantes, no obstante en algunos pacientes
provocan somnolencia, apatía y falta de interés por la
comida.
También antihistamínicos H1, antiserotoninérgicos
(astemizol, pitotifeno, ciproheptadina),
hipoglucemiantes orales, anticonceptivos orales,
estrógenos.
Por tanto el tratamiento con estos fármacos habría
que vigilar el peso y la alimentación, debido a que
pueden provocar obesidad al aumentar el apetito.
FÁRMACOS QUE DISMINUYEN LA INGESTA
Son más problemáticos, siendo más difícil de evitar.
⋅ Fármacos anorexígenos de acción central:
son estimulantes del SNC. Se han utilizado
38
en la terapia de la obesidad, pero no son
recomendables por los efectos adversos, ya
que pueden crear dependencia, taquicardia e
insomnio. Encontramos anfetaminas,
fenfluramina, teofilina, cafeína.
⋅ Interferón : se utiliza en niños de forma
crónica.
⋅ Fármacos anorexígenos de acción periférica:
no actúan en el SNC, sino a nivel periférico,
enlenteciendo el vaciado gástrico,
aumentando la sensación de saciedad,
dejando de ingerir alimentos.
Salbutanol, levo−dopa, antihistamínicos.
⋅ Fármacos que producen anorexia por inducir
un déficit nutricional: diuréticos, antiácidos
(hidróxidos de Ca y Mg), fenitoina,
sulfasalazina, estos últimos antifolatos.
⋅ Fármacos que producen trastornos
gastrointestinales (dolor calambres),
provocan un malestar que disminuye el
apetito. Aspirina, antiinflamatorios
noesteroideos, suplementos de hierro (sobre
todo los inorgánicos, al tolerarse mal,
provocan molestias, disminuyendo la
ingesta).
FÁRMACOS QUE ALTERAN LA PERCEPCIÓN
GUSTATIVA U OLFATIVA
⋅ Provocan la pérdida del gusto (ageusia).
⋅ Disminuyen la sensación al gusto
(hipogeusia).
⋅ Provocan sensaciones gustativas anormales
o desagradables (disgeusia).
⋅ Provocan alucinaciones gustativas
(pantogeusia).
⋅ Provocan xerostomia (sequedad de boca):
pueden recomendarse chicles o limón que
alivian el problema.
Fármacos que alteran la percepción gustativa
Ácido
Clofibrato
Insulina
Oxifedrina
acetilsalicílico
Ácido
Laurelsulfato
diazácido
Penicilamina
etacrínico
sódico
Ampicilina
Dinitroenol
Licomicinas Propanfelina
Carbonato de
Anfetaminas Estreptomicina
Tetraciclina
litio
Anfotericina B Fenindiona
Maprobamato Zidobudina
Captoprilo
Fenitoina
Meticidina
Metromidazol
Cloremiramina
39
FÁRMACOS QUE PROVOCAN NÁUSEAS Y
VÓMITOS
Muchos fármacos provocan nauseas o vómitos, en la
mayoría de los casos transitorios, en otros casos es
posible modificar el tratamiento. Estos casos no
revisten problemática nutricional al revertir los
efectos a los días.
Algunos fármacos provocan vómitos severos y
permanentes, pudiendo afectar a la ingesta y la
absorción de nutrientes como quimioterípicos
citotóxicos en el tratamiento contra el cáncer:
altretamina, carbopletino, carmustina, cisplatino,
ciclosfamida, docarbacina, doctomicina,
daunorubicina, doxorubicina, epirubicina,
idorubicina, ifosfamida, irinotecam, lomustina,
mecloretamina, fomustina, mecloretamina,
mitoxantrona, pentostatina, esteptozocina.
También los antiretrovirales utilizados contra el sida
provocan estos efectos, aunque no se sabe si es a
causa de la enfermedad o por el tratamiento en si.
FÁRMACOS QUE ALTERAN LA FUNCIÓN
GASTROINTESTINAL
⋅ Fármacos que provocan esofagitis:
doxiciclina, sulfato ferroso potasico,
tetraciclina. Se puede evitar la esofagitis
tomando los medicamentos con abundante
agua o usando formas orales liquidas,
disminuyendo el tiempo de contacto con el
esófago.
⋅ Fármacos que inducen pancreatitis:
asparaginasa, azatioprina, didonosina,
estrógenos, furosemida, diuréticos tiazídicos,
valproato. Tras descartar que la pancreatitis
no sea debida a otros factores (alcoholismo,
cálculos biliares) debe sustituirse el
tratamiento farmacológico.
⋅ Fármacos que provocan colitis: antibióticos
(al desequilibrar la flora bacteriana, se puede
desplazar, aumentando la flora patógenas
pudiendo dar lugar a colitis). Se trata con
metronidazol o vancomicina.
⋅ Fármacos que provocan diarrea: sorbitol (es
vehiculo en algunas formulaciones por
ejemplo líquidas de aminofilina, teofilina,
acetoaminofeno, provocando la diarrea por
un fenómeno osmótico). Antiácidos,
laxantes. Se recomienda interrumpir el
40
tratamiento o ajustar la dosificación.
FÁRMACOS QUE DISMINUYEN LA
MOTILIDAD GASTROINTESTINAL
Alteran la absorción de nutrientes: puede ocurrir que
se disminuya la motilidad, estando mas tiempo en el
estomago degradándose a causa de los ácidos o que
se vea aumentada la motilidad, disminuyendo el
tiempo, disminuyendo por tanto su absorción.
⋅ Opiáceos
⋅ Fármacos anticolinergicos.
Se recomienda la utilización de laxantes en caso de
una intoxicación o la interrupción del tratamiento
farmacológico en caso de que los laxantes no hagan
efecto.
FÁRMACOS QUE AFECTAN A LA ABSORCION
DE NUTRIENTES
⋅ Fármacos eméticos.
⋅ Fármacos que modifican el pH o las
secreciones gastrointestinales.
⋅ Fármacos que lesionan la mucosa intestinal.
⋅ Fármacos que inducen hiperperistaltismo o
constipación.
⋅ Fármacos que inhiben específicamente la
absorción de determinados nutrientes.
Fármaco
Mecanismo
Efecto
Inhibe la
Malabsorción de
Cimetidina
secreción acida
gástrica
vitamina B12
Forman
Malabsorción de
Antiácidos
complejos
fósforo
insolubles
Bicarbonato
Malabsorcion de
Alcalinizante
sódico
folatos
Malabsorción de
Aceites
minerales
Solubilización
vitaminas
(laxantes)
liposolubles
Alteran el
transito
Laxantes en
gastrointestinal, Malabsorción
general
alteran la
mucosa
Colchicina
Daña la mucosa Malabsorción
Hipolipemiantes Impiden la
Malabsorción de
(colestiramina, reabsorción de vitaminas
colestipol)
las sales biliares liposolubles,
B12, folatos,
41
calcio, hierro y
zinc
RELEVANCIA CLÍNICA DE LAS
INTERACCIONES QUE AFECTAN AL ESTADO
NUTRICIONAL
La influencia del fármaco sobre el estado nutricional
puede hacerse evidente desde el punto de visto
clínico cuando:
⋅ El fármaco se emplea de forma crónica, se
mal utiliza o se abusa de él.
⋅ El paciente presenta una limitación en los
mecanismos de compensación (presenta una
situación limite):
⋅ Ingesta habitual insuficiente o marginal.
⋅ Aumento en los requerimientos nutricionales
debido a un estado catabólico.
⋅ Absorción, metabolismo y excreción
precarios o alterados por las patologías.
En muchos casos las manifestaciones clínicas de la
interacción se atribuyen al proceso patológico
primario (a la enfermedad en si), obviando y no
evitando la posibilidad de una interacción (por eso
estas interacciones al no estudiarse no se corrigen, en
caso de hacerlo se podrían evitar y por tanto mejorar
la situación).
TEMA 13
INTERACCIONES FÁRMACOS−VITAMINAS
Las interacciones de fármacos con vitaminas se han
descrito mucho y la mayor parte son de tipo
metabólico, debido al papel que desempeñan las
vitaminas en el metabolismo.
ÁCIDO FÓLICO
Anticonvulsivantes + Folatos
[Fenitoina, Denobarbital, Primidona,
Carbamazepina, Valproato] + Folato
Se utilizan en el tratamiento de la epilepsia, por tanto
se trata de un tratamiento crónico. Cuando se
producen estos tratamientos crónicos se ha
observado que entre el 21−92% de los pacientes
presentan una deficiencia de folatos y un 0,78%
presenta una anemia megaloblástica por déficit de
folatos.
42
El mecanismo de esta interacción aun esta en duda y
además estos fármacos son de diferente naturaleza,
es decir, son diferentes moléculas, lo único que
tienen en común es que son anticomvulsivantes. Hay
varias hipótesis:
⋅ Debido al propio mecanismo de acción
anticomvulsivante (grandes dosis de fólico
tiene efecto convulsivante), aunque no es la
mas defendida.
⋅ Reducción en la absorción por inhibición de
la peptidasa intestinal (que rompe los
residuos glutámicos, no pudiendo absorber
los folatos).
⋅ Interacción de tipo metabólica:
⋅ Depleción por uso de los folatos en la
hidroxilación de los anticomvulsivantes.
⋅ Depleción por síntesis de citocromo p450
para la metabolización del fármaco
(fenitoina).
⋅ Se reducen estos fármacos por NADPH, que
además es necesario para reducir los folatos
(para que sean activos los folatos, por tanto
como el NADPH se utiliza para metabolizar
los fármacos encontramos a los folatos
oxidados, no siendo activos).
⋅ Inhibición de ciertas actividades enzimáticas
como la metionina sintasa.
Terapia alternativa: anticonvulsivante + suplemento
de acido fólico.
Aunque hay que tener precaución porque cuando se
ha hecho esto se ha favorecido la crisis. En caso de
que se desarrolle anemia, se debe tratar con
precaución.
VALPROATO
El valproato es un fármaco utilizado en la epilepsia,
tiene dos efectos, teratogénico y hepotóxico. El
tratamiento en humanos puede producir defectos del
tubo neural con una incidencia del 1−2% de las
embarazadas.
En animales de experimentación se utiliza como
modelo de inducción de teratogenesis. La terapia
crónica puede inducir deficiencia de folatos y
también puede producir hepatotoxicidad. Por efecto
del valproato se inhibe la vía de la metionina sintasa,
que hace que el folato ceda su grupo metilo a la
metionina que provoca que el 5metilTHF circule en
sangre. Para que el folato pueda adicionar el grupo
43
glutámico ha de perder el grupo metil, cediéndose a
la metionina, si esta inhibido no puede captar
glutámico, no participando en otras reacciones.
También puede hacer que la concentración de la
vitamina B6 este por debajo de lo normal. El déficit
de folato provoca un aumento de la homocisteína.
INHIBIDORES DE LA DIHIDROFOLATO
REDUCTASA
Inhibidores de la dihidrofolato reductasa +
Folatos
[Pirimetamina, Trimetoprim, Metotrexato] + Folatos
Estos fármacos inhiben la enzima dihidrofolato
reductasa que activa los folatos. Estos fármacos
además tienen afinidad por bacterias o células
cancerosas, pero también puede inhibir la enzima en
células normales, provocando la deficiencia de
folatos.
Folatos oxidados Folatos reducidos
Inactivos DHFR Activos
Los antineoplásicos pueden inducir deficiencia de
folatos en poblaciones de riesgo.
Si se administra suplementos de folatos se
complicaría la acción del fármaco, ya que su acción
es precisamente inhibir la enzima, es el mecanismo
buscado.
VITAMINA B6
Isoniazida + Vitamina B6
Isoniazida + Piridoxal Fosfato = Hidrazona
La isoniazida se utiliza en la terapia antituberculosa.
El fármaco ejerce una acción "antivitamina B6" ya
que se combina con el piridoxal fosfato formando
hidrazonas, lo que da lugar a:
⋅ Una inhibición de enzimas B6 dependientes.
⋅ Excreción renal de vitamina B6, por tanto
puede inducir una:
⋅ Deficiencia de vitamina B6.
Por ello, en general, cuando se utiliza la isoniazida
en el tratamiento antituberculoso, suelen prescribirse
44
también suplementos de piridoxina. Sin embargo, la
ingesta elevada de piridoxina, p.ej. en pacientes que
se automedican suplementos vitamínicos con el
objeto de mejorar su salud cuando sufren
tuberculosis, reducirá la eficacia de la terapia con
isoniazida.
La interacción se puede aprovechar de forma
beneficiosa, ya que la isoniazida produce
convulsiones a dosis muy altas, por tanto si se han
administrado dosis muy altas de isoniazida, puede
reducirse el riesgo de aparición de este efecto tóxico
si se administra piridoxina de forma inmediata.
La hidralazina (antihipertensivo) y la penicilamina
(artritis reumatoide) presentan el mismo tipo de
interacción.
Aniodarona + Vitamina B6
La aniodarona se utiliza como cardiotónico
(antiarrítmico), presenta como efecto secundario la
fotosensibilización por inhibición de la síntesis de
melanina. La administración conjunta de vitamina
B6 evita la fotosensibilización provocada por el
fármaco sin alterar su efecto terapéutico.
L−dopa + Vitamina B6
La dopamina y la L−dopa se utiliza para tratar el
parkinson. La dopamina se administra por vía oral
pero no es capaz de atravesar la barrera
hematoencefálica, por ello se emplea la L−dopa que
la atraviesa con mayor facilidad.
La L−dopa es metabolizada a dopamina a través de
la dopa descarboxilasa, enzima que requiere al
piridoxal fosfato como cofactor. Esta reacción ocurre
en el cerebro y en los tejidos periféricos.
La descarboxilación periférica de L−dopa a
dopamina provoca que una menor cantidad del
fármaco alcance el cerebro y pueda ejercer su acción
y además produce varios efectos secundarios.
L−dopa Dopamina SNC
dopa descarboxilasa Efectos terapéuticos
piridoxal fosfato
L−dopa Dopamina SNP
45
dopa descarboxilasa Efectos tóxicos
piridoxal fosfato
Como el cofactor de la aminoácido descarboxilasa es
el piridoxal fosfato, una mayor ingesta de piridoxina
aumentará la actividad del enzima y agravará los
efectos secundarios del tratamiento con L−dopa,
además de reducir su efecto terapéutico.
La interacción se manifiesta con dosis tan bajas
como 5 mg de vitamina B6, por ello, el uso de
suplementos de vitamina B6 y la ingesta de la misma
en enfermos de Parkinson tratados con L−dopa debe
mantenerse por debajo de 2 mg diarios.
Sin embargo, esta complicación dejó de ser un
problema cuando se introdujo un inhibidor de la
descarboxilasa (la carbidopa), que se administra en
forma concomitante con objeto de reducir la
descarboxilacíón periférica de la L−dopa. Dicho
inhibidor no compite con el piridoxal fosfato.
Por tanto hay que evitar dar suplementos de vitamina
o dietas ricas en B6 ya que se favorecería la
descarboxilación periférica aumentando los efectos
tóxicos y disminuiría la descarboxilación central
disminuyendo los efectos terapéuticos.
INTERACCIONES A NIVEL DE LA ABSORCIÓN
Aceite mineral y las vitaminas liposolubles
En 1927 Burrows y Farr sospecharon por primera
vez que se podían producir interacciones entre los
fármacos y los nutrientes cuando demostraron que la
ingesta de aceite mineral (parafina liquida), utilizado
a menudo por los ancianos como ayuda para la
acción intestinal, altera la absorción de las vitaminas
liposolubles.
En 1939 Curtís y Balmer confirmaron esta
observación al estudiar los efectos del aceite mineral
en la absorción de los −carotenos.
El aceite mineral solubiliza y atrapa los −carotenos
así como otras vitaminas liposolubles y como no se
absorbe se elimina con las vitaminas captadas, no
siendo utilizadas.
Neomicina y las vitaminas liposolubles
46
La neomicina es un antibiótico que junto con las
sales biliares es capaz de formar precipitados no
absorbibles que se eliminan con las heces, se
utilizaba en el tratamiento de la hipercolesterolemia,
ya que como el hígado forma sales biliares a partir
de colesterol, su utilización disminuiría su
concentración plasmática. Sin embrago, también
reduce la absorción de otros compuestos lipófilos
como las vitaminas liposolubles. Por este motivo ya
no se utiliza como tratamiento.
La colestiramina y otras resinas captadoras de sales
biliares producen efectos similares.
Colestiramina + Vitamina B12
La colestiramina también parece reducir la absorción
de vitamina B12 ya que se une al factor intrínseco
que normalmente favorece la absorción de la
vitamina.
Aspirina + Vitamina C
En la terapia crónica con dosis terapéuticas de
aspirina o fármacos que contienen salicilatos puede
reducir la biodisponibilidad metabólica de la
vitamina C. El mecanismo de la interacción parece
producirse a nivel de la absorción, ya que la aspirina
podría inhibir competitivamente el transporte activo
sodio dependiente por el que se absorbe la vitamina
C a nivel intestinal. Por esto, la terapia crónica con
aspirina puede resultar problemática en pacientes
cuyo estatus corporal en vitamina C se encuentre
disminuido o no sea el adecuado. Sería el caso de los
pacientes con artritis reumatoide, en los que se aplica
terapia crónica con el analgésico y en los que muy
frecuentemente la concentración de vitamina C en
sangre se encuentra por debajo de lo normal.
Colestiramina + Folatos
La colestiramina forma un enlace iónico con los
folatos, impidiendo su absorción.
Bicarbonato sódico + Folatos
El bicarbonato sódico reduce la absorción de folatos
porque induce cambios en el pH intestinal.
Sulfasalazina, Fenobarbital, Fenitoína + Folatos
Sulfasalazina, fenobarbital y fenitoína inhiben la
47
peptidasa intestinal, impidendo así la absorción del
ácido fólico.
Digoxina + Vitamina D
Dosis altas de vitamina D producen una
hipercalcemia, que deprime la bomba sodio−potasio
del miocardio que bloquea la repolarización del
músculo cardiaco. Esto se ve potenciado por los
efectos secundarios tóxicos de la digoxina.
Etinilestradiol + Vitamina C
La vitamina C potencia los efectos secundarios
tromboembólicos del etinilestradiol. Cuando se toma
un exceso de vitamina C se aumenta la
biodisponibilidad y se disminuye la metabolización
del etinilestradiol, potenciando los efectos tóxicos.
Aceites marinos + Vitamina E
Los aceites marinos altamente insaturados, ricos en
AGP n−3, se usan en megadosis para prevenir la
ECV. La duda esta en saber si el estrés oxidativo de
los AGP puede provocar una deficiencia en vitamina
E, esto se debe a observaciones en animales de
experimentación.
PABA + Vitamina D
PABA (paraaminobenzoico) es utilizado como filtro
solar, este y otros filtros como los pantalla total
pueden reducir e incluso inhibir la síntesis cutánea
de vitamina D.
Anticoagulantes cumáricos y Vitaminas
liposolubles
Cumarina, dicumarol + Vitamina K
La vitamina K es necesaria para la síntesis de
factores de la coagulación, por tanto hay llevar un
control en la ingesta de la vitamina en pacientes
tratados con estos fármacos.
Anticoagulantes cumarinicos + Vitamina C
La vitamina C también participa en la coagulación,
disminuyendo el tiempo de protombina.
Anticoagulantes cumarinicos + Vitaminas A, D y E
48
Se trata de una interacción agonista (favorece) a
dosis elevadas de dichas vitaminas, aunque no se
conoce el mecanismo.
TEMA 14
INTERACCIONES FÁRMACOS−MINERALES
Biodisponibilidad de minerales: es la eficacia con la
que un suplemento o un preparado farmacológico
vehiculiza el mineral al organismo, permitiendo que
éste realice sus funciones específicas o sea
almacenado en el organismo. Es el medio de
aprovechamiento real del mineral o preparado
farmacológico.
La biodisponibilidad de los minerales:
⋅ Disminuye con muchos fármacos.
⋅ Disminuye con la edad.
⋅ Disminuye en la malnutrición por defecto.
⋅ Disminuye al perder funcionalidad e
integridad el intestino delgado.
Estos cuatro primeros puntos, sobre todo en edad
avanzada.
⋅ Depende de la forma química en la que se
encuentre el mineral. Por ejemplo el hierro
se absorbe mejor en su forma hemo, es decir,
mejor si esta en estado ferroso.
⋅ Depende de la solubilidad en el tubo
digestivo, es decir, la zona donde se absorba
mejor la forma soluble del mineral en el
tracto digestivo.
⋅ Disminuye por efecto de oxalatos, ácido
fítico, fibra, taninos, cafeína, proteína, grasa
(el exceso de proteína y grasa disminuyen la
velocidad del tránsito), velocidad de tránsito
alta, síndromes de malabsorción,
precipitación por alcalinización.
EFECTO DE LOS FÁRMACOS EN LA
BIODISPONIBILIDAD DE MINERALES
Mayoritariamente encontramos:
⋅ Efectos de los fármacos en la absorción:
⋅ El fármaco forma un complejo con el
mineral inhibiendo la absorción de ambos
(antibióticos + Ca, Fe, Mg, Zn).
⋅ El fármaco altera la absorción de vitaminas e
inhibe la absorción de minerales de forma
indirecta (aceite mineral + vitamina D +
49
calcio).
⋅ El fármaco altera la acidez (antiácidos + Fe).
⋅ El fármaco daña la mucosa intestinal
(quimioterápicos + minerales).
⋅ Efecto de los fármacos en la excreción:
⋅ El fármaco incrementa la pérdida urinaria de
minerales (diuréticos + Na, K, Cl, Mg, Ca).
⋅ El fármaco disminuye la excreción urinaria
de minerales (tiazidas + Ca).
En menor medida:
⋅ Efectos de los fármacos en la utilización: el
fármaco altera el metabolismo de los
nutrientes, imponiendo mayores
requerimientos nutricionales (fenobarbital +
Vitamina D + Ca, el fenobarbital disminuye
la absorción de vitamina D, por tanto la
absorción de Ca, ya están relacionados).
Interacciones de los fármacos sobre la
biodisponibilidad de minerales:
◊ Disminución de la absorción: EDTA−Na, isoniazida,
resinas iónicas, antiácidos.
◊ Disminución de la absorción: clofibrato,
colestiramina.
◊ Aumento en la absorción de hierro: alopurinol
◊ Malabsorción de Fe, Ca, Mg: antiinfecciosos
◊ Malabsorción de K: neomicina, antiinflamatorios,
fenolftaleina.
◊ Hiperexcreccion de Ca, Zn, Mg: naproxeno,
diuréticos.
◊ Hipopotasemia: diuréticos.
◊ Hiponatremia e hiperexcreción de Ca y K:
esteroides.
Tetraciclinas + Calcio
Se produce por la formación de un precipitado
insoluble y por tanto no absorbible entre el calcio y
la tetraciclina.
Las características de la interacción son:
⋅ Se trata de una interacción mutua (IAM e
IMA).
⋅ Este precipitado se puede formar al mezclar
ambos productos en un vaso o en el
estómago, sin que intervengan efectos
fisiológicos, relacionados o no con la ingesta
de alimentos. Se trata pues de una
interacción de tipo fisicoquímico y puede
producirse sin necesidad de que intervengan
50
procesos fisiológicos del organismo. Por esta
razón se denomina también interacción in
vitro.
⋅ La interacción depende del tipo de
tetraciclinas: la tetraciclina, oxitetraciclina y
metaciclina precicpitan con el calcio,
mientras que la doxiciclina no.
⋅ También se produce con otros cationes, no
solo con el calcio, sino con todos los que se
encuentran en forma de cationes divalentes
como Mg, Fe, Zn, Al, Co, Cu, Ni.
⋅ La solución es evitar que las tetraciclinas se
ingieran junto con alimentos ricos en calcio
(leche, derivados lácteos, frutos secos,
cacao, chocolate, caviar), dejando transcurrir
como mínimo unas dos horas entre las
ingesta de ambos.
⋅ El problema es que se suelen ingerir
suplementos de minerales, por ejemplo de
hierro, tomándose conjuntamente, por ello
cuando se toman suplementos hay que
ingerirlos separados de las tetracilcinas.
⋅ Se ha estudiado la posibilidad de interacción
con otro tipo de antibióticos:
⋅ Leche + Cefalexina, Penilina V:
produciéndose una disminución en la
absorción del antibiótico.
⋅ Leche + Aminoglucósidos (gentamicina)
disminuyen el riesgo de efectos secundarios
nefrotóxicos y ototóxicos debidos a estos
antibióticos.
Antiácios + Fósforo
Son hidróxidos de aluminio y magnesio que junto
con el fósforo forman fosfatos de aluminio y
magnesio insolubles, provocando una depleción de
fósforo.
Penicilamina + Ca, Fe, Zn
La penicilamina junto con el calcio, hierro y zinc
forma complejos insolubles disminuyendo la
absorción de dichos minerales.
Fibra + Minerales
La fibra secuestra los minerales e impide su
absorción. Aunque algunas fibras solubles como la
oligofructosa, inulina, lactulosa son utilizadas como
prebióticos estimulando la absorción de calcio,
magnesio y hierro, al aumentar su solubilidad.
51
Café, Té + Fe
Los taninos forman complejos insolubles son el
hierro, aunque también se produce con el calcio. La
interacción del café con el calcio disminuye la
biodisponibilidad del calcio, aumentando el riesgo de
osteoporosis en la edad adulta.
Diuréticos
Son los que mas afectan a los minerales:
⋅ Diuréticos tiazídicos: son también
tratamiento de elección en hipertensión.
Incrementan la excreción de Na, K, Mg, Zn.
Como suele haber en exceso la excreción de
sodio no suele ser peligrosa, pero el zinc se
ha asociado su ausencia con la anorexia en
edad avanzada.
⋅ Diuréticos ahorradores de potasio: reducen
su excreción, pudiendo producir una
hiperpotasemia. Espironolactona,
triamtereno, amilorida. Además incrementan
la excreción de Na, Ca.
⋅ Diuréticos del Asa de Henle: furosemida,
bumetamida, torsemida. Incrementan la
excreción de Na, K, Ca, Mg, Zn.
La sal (NaCl) y las sales de Litio
Las sales de Litio se utilizan en los trastornos
maníaco depresivos, el sodio compite con el litio e el
mecanismo de reabsorción tubular, si tenemos:
◊ Una dieta hipersódica + Li, se produce un aumento
en la excreción de litio, disminuyendo el efecto
farmacológico.
◊ Si tenemos una dieta hiposódica + Li, se produce una
excreción de litio, aumentando los efectos tóxicos.
El control en la ingesta de sal n la terapia es la
solución a esta interacción. El mismo tipo de
interacción se produce con la cafeína y las sales de
litio.
Vitamina C y el Hierro
Aunque estamos hablando de una interacción
nutriente − nutriente, al utilizarse en suplementos
vitamínicos y minerales y muchas veces es necesario
administrarlos en dosis farmacológicas para tratar
una patología, se podría hablar de interacción
fármaco− fármaco o fármaco−nutriente.
52
En este caso la interacción es positiva, en el sentido
de que la vitamina C favorece la absorción del
hierro. El hierro sólo se absorbe si se encuentra en
estado de oxidación II, el ácido ascórbico, por su
carácter reductor, puede facilitar la transformación
del hierro II a hierro II, favoreciendo por tanto su
absorción. Por ello, seria interesante acompañar a la
terapia con suplementos de hierro con una dieta de
alimentos ricos en vitamina C.
Magnesio y relajantes musculares
El magnesio tiene por si mismo una cierta capacidad
de relajación muscular y ello explica su efecto
agonista con fármacos como succinilcolina,
tubocurarina y decametonio.
Potasio y diuréticos natriureticos (ahorradores de
potasio)
K + espironolactona
Disminuye la eliminación de potasio, pudiendo
provocar hiperpotosemia o arritmias cardíacos.
TEMA 15
TABAQUISMO Y ALCOHOL
A pesar de las prohibiciones y recomendaciones, el
tabaquismo es de las primeras causas de mortalidad
y enfermedad. El alcohol es bastante consumido por
la mayor parte de la población.
ALCOHOL
El consumo excesivo del alcohol, considerándose
como consumo excesivo más de 48g/día de etanol,
puede tener:
⋅ Efectos agudos:
⋅ Estimulación del SN simpático: aumento en
la frecuencia cardíaca, vasodilatación
periférica.
⋅ Intolerancia al alcohol
⋅ Efectos crónicos:
⋅ Esofaguitis y gastritis.
⋅ Alteraciones hepáticas.
⋅ Malnutrición.
⋅ Interacciones xenobióticos − alcohol.
⋅ Pancreatitis.
⋅ Cardiopatía alcohólica.
53
⋅ Hipertensión arterial.
⋅ Debilidad muscular y miopatías.
⋅ Efectos sobre el SNC.
⋅ Síndrome alcohólico fetal.
⋅ Cáncer.
En cambio el consumo moderado:
⋅ Estudios recientes de los años 90, muestran
un claro efecto protector del consumo
moderado de alcohol en la incidencia de
enfermedad coronaria, con un descenso del
40% en la tasa de enfermedad entre los
bebedores moderados con respecto a los no
bebedores.
⋅ Parece ser un efecto del alcohol, no de la
bebida alcohólica.
⋅ El mecanismo: se postula que el alcohol
pueda incrementar la concentración de
HDL−colesterol o que inhiba la agregación
plaquetaria.
IMPACTO DEL CONSUMO EXCESIVO Y
PROLONGADO DE ALCOHOL SOBRE EL
ESTADO NUTRITIVO
Cuando se consume alcohol la ingesta de otros
nutrientes es insuficiente debido al consumo de
calorías vacías, es decir, contribuye a la energía pero
no vehiculiza ningún otro nutriente.
El etanol puede inducir malabsorción de nutrientes
debido a una interacción específica, a la lesión de la
mucosa digestiva que puede provocar o a la
alteración del metabolismo de algunos nutrientes y
fármacos.
El Síndrome de Wernicke Korsakoff produce un
déficit de tiamina y alcoholismo crónico, la actividad
hepática esta alterada, se produce una anemia
reciente, recordándose lo pasado. También se
produce deficiencia de folatos y vitamina B12
El etanol se metaboliza por diferentes vías,
interaccionando con distintos nutrientes, una de ellas
es la de la alcohol deshidrogenasa que metaboliza el
etanol a acetaldehído, que sufrirá una serie de
oxidaciones hasta que los metabolitos resultantes
ingresan el ciclo de krebs, obteniendo las 7 kcal/g.
Esta enzima presenta diferencias en función de la
edad, sexo, raza, siendo más efectiva en hombres que
en mujeres.
NAD NADH2
54
Etanol Acetaldehído
Alcohol deshidrogenasa
Cuando el consumo de alcohol es muy elevado se
pone en marcha el sistema microsomal de oxidación
del etanol o MEOS, siendo el cofactor el NADP.
Este sistema suele estar inducido en alcohólicos, por
eso presentan una mayor tolerancia al alcohol que
una persona no alcohólica. El sistema MEOS
también metaboliza otras sustancias ajenas al
organismo.
O2+NADPH2 NADP
Etanol Acetaldehído + 2H2O
Sistema microsomal de
oxidación del etanol (MEOS)
Hay otras dos vías pero son minoritarias a la hora de
metabolizar el etanol:
Una se activa para eliminar el peróxido de
hidrógeno, por la acción de una catalasa, que
utilizará cualquier sustancia para eliminar el exceso
de peróxido, siendo el etanol utilizado también.
H2O2 H2O
Etanol Acetaldehído
Catalasa
Una la última cuarta vía, también minoritaria, es la
que esterifica el etanol con ácidos grasos, pasando a
reacciones de peroxidación, aunque no se sabe hasta
que punto puede tener relevancia para la salud.
NAD NADH2
Etanol esteres etílicos reacciones de
Esterasa de ácidos grasos peroxidación
Acetaldehído!Acetato!Acetil CoA!Ciclo ácidos
tricarboxílicos!!!!7Kcal/g
⋅ La alcohol deshidrogenasa necesita de
vitaminas B1, B2, niacina y ácido
pantoténico, pudiendo suponer un aumento
55
de los requerimientos nutricionales, al estar
usandolas la enzima.
⋅ La alcohol deshidrogenasa también
transforma el retinol a retinal, compuestos
que participan en la visión, por tanto si la
enzima se esta utilizando en el metabolismo
del alcohol y no en el del retinol, se podría
producir ceguera nocturna.
⋅ El acetaldehído inhibe el metabolismo de
folatos, B1, B6, vitamina D, ya que no se
consiguen las formas metabólicas activas,
pudiendo ser los alcohólicos más
susceptibles a las fracturas óseas.
INTERACCIONES ALCOHOL−FÁRMACOS
⋅ El sistema MEOS es utilizado por los
fármacos para su metabolismo:
⋅ El consumo agudo de alcohol inhibe el
metabolismo del fármaco al competir por el
sistema (paracetamol, aumentando los
metabolitos y los efectos tóxicos).
⋅ El consumo crónico de alcohol induce el
metabolismo de los fármacos.
⋅ El disulfiram inhibe el metabolismo del
acetaldehído, acumulándose, provocando
enrojecimiento, cefaleas, náuseas, vómitos,
debilidad, vértigo, hipotensión, visión
borrosa y convulsiones (Efecto Antabús),
siendo se utilidad en el tratamiento del
alcoholismo.
⋅ El alcohol puede potenciar o antagonizar el
efecto farmacológico
⋅ El etanol es depresor del sistema nervioso
central (potencian los efectos de analgésicos,
anticonvulsivantes, antihistamínicos,
antipsicóticos, ansiolíticos, hipnóticos,
antieméticos).
⋅ El etanol inhibe la gluconeogénesis
(potencia el efecto hipoglucemiante de
insulina e hipoglucemiantes orales).
⋅ El alcohol inhibe la hemostasia (potencia el
efecto de los anticoagulantes).
⋅ El alcohol es hipotensor (potencia el efecto
de vasodilatadores).
TABAQUISMO Y NUTRIENTES
ANTIOXIDANTES
Esta menos estudiado que el alcohol. Comparando
con no fumadores:
⋅ Los Fumadores:
◊ Presentan una concentración sanguínea de ácido
56
ascórbico, −caroteno, −caroteno y criptoxantina
un 25% menor.
◊ Ingieren un 16% menos de vitamina C y un 17%
menos de −caroteno.
⋅ Los Ex Fumadores:
◊ Presentan una concentración sanguínea de
−caroteno, −caroteno y criptoxantina un 16−22 %
menor.
◊ Ingieren un 2% menos de vitamina C y un 4% menos
de −caroteno.
Las asociaciones descritas en fumadores activos
también se observan en fumadores pasivos.
La asociación entre tabaquismo y vitamina E y
carotenoides no provitamina A (luteína, zeaxantina y
licopeno) en la actualidad no se ha definido tan
claramente.
¿Por qué el tabaco compromete la situación de los
nutrientes antioxidantes?
El humo del tabaco contiene radicales libres y
sustancias oxidantes. La dieta de los fumadores es
más pobre en antioxidantes
Esto se vio en varios estudios, entre ellos los de
Margetts y col, que demostraron que los fumadores
(>20 cigarrillos/día) consumían un 25% menos de
frutas (menor ingesta de vitamina C y carotenoides).
Algunos países proponen ingestas dietéticas de
referencia más altas para los fumadores (+35
mg/día).
Los fumadores constituyen una cohorte distinta de
los no fumadores:
⋅ Fumadores: Tabaquismo + Mayor consumo
de alcohol, café + Menor actividad física.
⋅ No Fumadores: Hábitos de vida en general
más saludables (ejercicio físico, dietas más
variadas, bajo consumo de alcohol, café.
INTERACCIONES TABACO−FÁRMACOS
La nicotina y los hidrocarburos aromáticos del
tabaco se comportan como inductores enzimáticos
del Citocromo P450, que conduce a una reducción de
la semivida plasmática de los fármacos que sufren
metabolismo hepático, pudiendo producir una
reducción de la eficacia farmacológica o aumento del
efecto farmacológico o tóxico.
57
Los componentes del tabaco tienen actividades
farmacológicas que pueden antagonizar o potenciar
los efectos de los fármacos:
⋅ La nicotina aumenta la tensión arterial y el
colesterol plasmático.
⋅ El tabaco:
⋅ Empeora la úlcera gástrica.
⋅ Disminuye la tolerancia al dolor.
⋅ Aumenta la glucemia.
⋅ Induce la hormona antidiurética.
Interacciones dieta−xenobióticos en situaciones
específicas
TEMA 16
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS EN
LA NUTRICIÓN ARTIFICIAL
Un porcentaje elevado de pacientes hospitalizados
presenta malnutrición (25% al 60% al ingreso). La
instauración de un soporte nutricional adecuado es
determinante para la evolución de la enfermedad.
Cuando la vía oral no es posible o no resulta
suficiente, el soporte nutricional puede hacer a través
de:
⋅ Nutrición enteral.
⋅ Nutrición parenteral.
NUTRICIÓN ENTERAL
Se entiende por nutrición enteral la administración
por vía digestiva de los nutrientes necesarios para
conseguir un soporte nutricional adecuado, bien por
vía oral o bien mediante una sonda u ostomía.
⋅ Está indicada siempre que pueda utilizarse el
tracto digestivo como primera elección.
⋅ La nutrición enteral es más sencilla, más
fisiológica y presenta menos complicaciones
que la nutrición parenteral.
⋅ Permite preservar la integridad del tracto
digestivo.
⋅ Se administra sola o en combinación con
dieta oral o nutrición parenteral.
⋅ Se puede administrar en el entorno
hospitalario, en instituciones o en el
domicilio.
Características y tipos de nutrición enteral:
⋅ Tipos de fórmulas:
⋅ Fórmulas enterales: completas, en las que se
58
incluyen todos los nutrientes y la energía.
⋅ Dietas poliméricas (en donde la proteína esta
enteras), normoproteicas, hiperproteicas,
normocalóricas, hipocalóricas, hipocalóricas.
⋅ Dietas oligoméricas: se hidroliza la proteína
para que no haya que digerirlas.
⋅ Fórmulas especiales para determinadas
patologías.
◊ Suplementos nutricionales: completos o no,
indicados para complementar la dieta oral.
Proteicos, energéticos, especiales para determinadas
patologías.
⋅ Formas de administración:
⋅ Vía oral.
⋅ Sonda: nasogástrica, nasoduodenal,
nasoyeyunal, siendo la nasogastrica la mas
frecuente.
⋅ Ostomía: es una intervención quirúrgica para
abrir una vía directa al estomago o al
intestino, se suele practicar cuando se tiene
que mantener la nutrición enteral durante
mas de 4 semanas, es decir, largos periodos
de tiempo, para evitar las molestias de la
sonda por la nariz.
⋅ Administración continua o intermitente.
INTERACCIONES EN LA NUTRICIÓN
ENTERAL
Para la administración de fármacos y agua en
nutrición enteral suele utilizarse una entrada
adicional en la propia sonda o en la línea de
administración.
La administración de fármacos en pacientes con
nutrición enteral presenta dos problemas prácticos:
⋅ La necesidad de administrar el medicamento
a través de la sonda, que se puede obstruir,
pudiendo formar un precipitado con el
fármaco y la solución enteral, obstruyendo la
sonda.
⋅ La administración conjunta de fármacos y
preparados de nutrición enteral puede dar
lugar a interacciones entre ambos.
Las interacciones descritas para alimentos
convencionales también son aplicables a la
nutrición enteral.
⋅ Obstrucción de la sonda: la sonda utilizada
59
en la nutrición entera1 puede obstruirse por
efecto de:
⋅ Fenómenos de adsorción entre fármaco,
sonda y componentes de la fórmula. Por
ejemplo puede adherirse el fármaco a las
paredes de la sonda, reduciendo la luz. Es el
caso de la teofilina.
⋅ Formación de precipitados o aumento de la
viscosidad debidas a alteraciones del pH o
por la administración se soluciones de
fármacos de pH extremos (inferiores a 4 o
superiores a 10). Fenitoína, Cefalexina,
Cimetidina y warfarina forman complejos
con las proteínas, antiácidos, haloperidol,
zidovudina, fluoxetina, modifican el pH.
⋅ Formación de complejos insolubles entre el
fármaco y minerales presentes en la formula
enteral. Fenitoína, ciprofloxacino.
⋅ Fórmulas enterales elaboradas con proteínas
completas (caseína).
⋅ En administración continua.
⋅ Cuando el diámetro de la sonda es muy
pequeño, por ejemplo los usados en
pediatría.
⋅ Por una técnica inadecuada de
mantenimiento y lavado de la sonda.
⋅ Incompatibilidad de las formas
farmacéuticas
Se produce cunado la manipulación de la forma
farmacéutica para su administración a través de la
sonda tiene como consecuencia una modificación de
la eficacia y/o tolerancia del fármaco.
Preferentemente se usan formulaciones
farmacéuticas líquidas, pero cuando no existen, se
trituran las formulaciones sólidas.
No deben triturarse, por tanto no son indicadas para
la nutrición enteral:
◊ Formas farmacéuticas de cubierta entérica.
◊ Formas farmacéuticas de liberación retardada.
◊ Formas farmacéuticas de absorción sublingual.
◊ Comprimidos efervescentes.
◊ Cápsulas que contienen gránulos.
◊ Cápsulas gelatinosas que contienen líquidos, se
podría utilizar una jeringuilla extraer el liquido y
ponerlo en la nutrición enteral.
⋅ Interacciones: algunas interacciones pueden
conducir a una menor tolerancia al soporte
nutricional:
⋅ Fármacos de osmolaridad elevada, si no se
60
diluyen pueden provocar diarrea.
Formulaciones parenterales, ibuprofeno,
aciclovir, codeína, valproato, fluoxetina.
⋅ preparaciones con sorbitol (excipiente
habitual en formas liquidas). Cantidades
elevadas de sorbitol producen aerofagia,
distensión abdominal, espasmos y diarrea.
⋅ Fármacos de modifican la motilidad
gastrointestinal:
⋅ Fármacos que disminuyen la motilidad
gastrointestinal: anticolinérgicos,
antihistamínicos, antidepresivos, tricíclicos,
antiparkinsonianos, opiáceos, antiácidos.
⋅ Fármacos que estimulan la motilidad
intestinal (pueden producir diarrea).
Metodopramida, cisaprida, domperidona.
⋅ Fármacos que modifican la flora bacteriana
intestinal. Antibióticos.
NORMAS GENERALES PARA LA
ADMINISTRACIÓN DE MEDICAMENTOS EN
LA NUTRICIÓN ENTERAL
◊ Si es posible, administrar el medicamento por vía
oral, conservando la forma farmacéutica original. Si
no es posible, el medicamento se administra a través
de la sonda o la ostomía.
◊ Utilizar preferentemente fórmulas farmacéuticas
líquidas. Si no se dispone de ellas, triturar las formas
farmacéuticas sólidas.
◊ Asegurarse de que se puede modificar la forma
farmacéutica.
◊ Preparar cada medicación por separado.
◊ Diluir la forma farmacéutica en 10−20 ml de agua.
Aquellas que presenten elevada osmolaridad o alto
contenido en sorbitol deben diluirse más.
◊ No añadir medicamentos a las fórmulas enterales y
evitar su administración conjunta.
◊ Administrar los medicamentos inmediatamente
después de su preparación.
◊ Lavar la sonda antes y después de la administración
de cada fármaco.
◊ Interrumpir la dieta (1−2 horas) antes y después de la
administración de los fármacos cuando existan
interacciones descritas con los componentes de la
nutrición enteral.
NUTRICIÓN PARENTERAL
Se entiende por nutrición parenteral la
administración por vía intravenosa de los nutrientes
necesarios para conseguir un soporte nutricional
adecuado.
61
⋅ Las fórmulas de nutrición parenteral
contienen dextrosa, aminoácidos, grasas
emulsionadas, electro1ttos, vitaminas y
elementos traza. Aproximadamente 38
aditivos individuales
⋅ Tipos de fórmulas:
⋅ 2 en 1 son soluciones de dextrosa y
aminoácidos sin grasa.
⋅ "3 en 1" son emulsiones con dextrosa,
aminoácidos y grasa. Como emulsionante lo
que se suele utilizar es lecitina de huevo.
⋅ Los pacientes que necesitan nutrición
parenteral también suelen necesitar
medicación (antibióticos, analgésicos,
agentes gastrointestinales, agentes
cardiovasculares, electrolitos).
⋅ La medicación suele administrarse también
por vía endovenosa.
Interacciones: la administración conjunta de
fármacos y nutrición parenteral puede provocar:
⋅ Que la formulación parenteral se
desestabilice:
⋅ La estabilidad de las fórmulas "2 en1"
depende básicamente de la luz y la
temperatura.
⋅ La estabilidad de las fórmulas "3 en 1"
depende de la luz, la temperatura, las
interacciones con los agentes emulsionantes,
el pH.
⋅ Los precipitados o las partículas de tamaño
superior a 6 m pueden provocar
alteraciones graves en el paciente.
⋅ Los precipitados pueden obstruir el catéter.
⋅ Interacciones específicas entre los fármacos
y determinados componentes de la fórmula
parenteral.
NORMAS GENERALES PARA LA
ADMINISTRACIÓN DE MEDICAMENTOS EN
LA NUTRICIÓN PARENTERAL
◊ Por norma general no se deben administrar los
medicamentos junto con la nutrición parenteral.
◊ Sí se pueden administrar los fármacos junto con la
nutrición parenteral cuando:
⋅ Se haya comprobado la compatibilidad y
estabilidad con la fórmula parenteral
específica durante 24 horas.
⋅ El fármaco sea eficaz cuando se administra
de forma continua.
⋅ La dosis de fármaco se mantienen constante
durante 24 horas.
62
⋅ La nutrición parenteral se infunde de forma
constante.
⋅ Se indique adecuadamente la forma y dosis
del fármaco para evitar problemas si hay que
interrumpir la administración de nutrición
parenteral pero se debe continuar la
administración del fármaco. Es el caso de la
famotidina, ranitidina, insulina, antibióticos
(con formulaciones 2 en 1 y 3 en 1.
La heparina, aminofilina, hidromorfina y
ácido clorhídrico con formulaciones 2 en 1.
No se pueden mezclar en la nutrición
parenteral bicarbonato sódico (forma
precipitados con casi todo), albúmina,
multivitaminas (son poco estables, dándose
aparte), sedantes, sulfatos y fosfatos (forman
precipitados).
⋅ Vías alternativas para la administración de
fármacos:
• .Vía oral
• Vía endovenosa a través de catéteres
multicanal.
• vía endovenosa a través de un único
catéter alternando fármaco/nutrición
parenteral.
TEMA 17
TERAPIA FARMACOLÓGICA EN
GERIATRIA
Los efectos tóxicos de los medicamentos y
los problemas derivados del consumo de
fármacos tienen importantes consecuencias
médicas sobre el paciente anciano y
marcadas repercusiones económicas sobre el
sistema sanitario. Por ejemplo, el 30% de los
ingresos hospitalarios de ancianos pueden
llegar a relacionarse con reacciones adversas
o intoxicaciones por fármacos, con el
agravante de que dichas situaciones pueden
generar en el paciente anciano frágil
situaciones de incapacidad potencialmente
evitables, como son la depresión, las caídas,
el inmovilismo, los cuadros confusionales,
las fracturas de cadera. etc.
Todo esto no se restringe al ámbito
hospitalario, sino que también se produce en
el ámbito comunitario.
63
Algunos estudios muestran que hasta el 35%
de los ancianos que viven en la comunidad
presentan reacciones adversas a fármacos y,
de ellos, el 29% utiliza por esta razón el
sistema sanitario (atención médica, visitas al
servicio de urgencias u hospitalización). Este
fenómeno alcanza cifras aún más elevadas
en los pacientes institucionalizados (aquellos
que viven en residencias), entre los que 2 de
cada 3 presentan este tipo de
complicaciones.
El problema es especialmente grave si
consideramos las elevadas tasas de consumo
de fármacos en los ancianos. En EE UU la
población mayor de 65 años supone un 15%
del total, pero son responsables del consumo
de un tercio de los fármacos prescritos.
Cifras similares se manejan en España,
donde la población mayor de 65 años es del
17%, pero en la que se concentra cerca del
40% del gasto farmacéutico, gasto que puede
superar porcentajes del 70−80% en algunos
grupos farmacológicos. Esto se ha
justificado siempre por la realidad de que los
ancianos tienen con mayor frecuencia
enfermedades crónicas y pluripatología.
¿Todos los ancianos?
No hay que ser geriatra, ni médico, ni estar
vinculado a la profesión sanitaria para darse
cuenta de la diferencia, a veces abismal, que
puede existir entre un anciano de 70 años y
otro de 90 años, e incluso entre dos ancianos
de la misma edad. Este hecho se relaciona
con la conocida heterogeneidad del propio
proceso de envejecimiento, que va a generar
una gran dispersión en las características de
cada individuo cuando se ha hecho anciano.
Es esta heterogeneidad la que hace pensar
que la diferencia entre dos pacientes no
reside tanto en la edad que tienen como en la
forma en la que han envejecido. Esta
diferente forma en que ha envejecido cada
uno se expresa clínicamente en su situación
funcional, que puede medirse a través de una
serie de evaluaciones del grado de
independencia del individuo para realizar las
actividades de la vida diaria (básicas e
instrumentales) y el grado de eficacia con
que realiza determinadas tareas. Esto es una
64
medida indirecta de la capacidad que aún
posee el anciano de desenvolverse en su
hábitat y de responder determinadas
situaciones de "estrés", entre las que juega
un papel primordial la enfermedad. Así, nos
encontraremos ancianos de 80 años con una
reserva fisiológica aún considerable para
enfrentarse a los requerimientos orgánicos,
psíquicos y sociales de la enfermedad y otros
que se mantienen en una delgada e inestable
línea de equilibrio desde la que les
precipitará hacia el deterioro funcional
eventos aparentemente banales, como un
proceso gripal o una intoxicación leve por
una benzodiazepina.
VARIACIONES FARMACOCINÉTlCAS
EN EL ANCIANO
Uno de los aspectos más importantes en los
que la terapéutica en Medicina Geriátrica
difiere de la utilizada por otras
especialidades médicas es que debe dar
respuesta a las necesidades de pacientes en
los que la farmacocinética es diferente a la
de otros grupos de edad. Esto se refleja en
cada uno de los componentes del proceso
LADME.
• Absorción: esta etapa es la que se ve
menos afectada por el
envejecimiento. Aunque la
superficie del intestino delgado
disminuye con el envejecimiento y
también hay cambios en el pH
gástrico que aumenta ligeramente,
los cambios en la absorción suelen
ser escasos consecuencias clínicas.
Existe escasa información sobre fármacos de
liberación retardada en ancianos, así como
sobre la absorción a través de las vías
enterales, transdérmica, e inhalatoria, ya que
los estudios sobre nuevos fármacos que
utilizan estas vías casi nunca incluyen
ancianos.
• Distribución: en el anciano se
producen una serie de cambios en su
composición corporal que se deben
principalmente a que el porcentaje
de peso corporal correspondiente a
la grasa a un 18 al 36% en los
65
varones, y del 33 al 45% en las
mujeres, mientras que el agua
corporal total disminuye un 10−15%
entre los 20 y los 80 años. Esto se
traduce en una variación del
volumen de distribución, que está
aumentado para los fármacos
liposolubles, como las
benzodiazepinas, y disminuido para
los fármacos hidrosolubles, como la
digoxina. Es junto con la alteración
que afecta al aclaramiento, tiene
importantes repercusiones en la vida
media del fármaco y en su
concentración estable.
Otro aspecto que puede afectar a la
distribución de los fármacos en el anciano es
la variación en el grado de unión a proteínas
plasmáticas. Con la edad hay un discreto
descenso de la albúmina sérica y un aumento
de −glicoproteína ácida, que no parece
repercutir en una disminución de la unión a
proteínas en el anciano sano. ¿Qué ocurre
con el anciano con enfermedad aguda o
malnutrición, situaciones estas últimas
relativamente frecuentes en el anciano
frágil?
En este caso puede haber una disminución
de la concentración de albúmina sérica que
puede potenciar los efectos de los fármacos
por aumento de su fracción libre, en tanto
que se ponen en marcha los mecanismos
excretores y metabólicos de compensación.
Un problema derivado de lo anterior es el
hecho de que los niveles de fármacos en
sangre suelen medirse como concentración
total (sin diferenciar la proporción que va
unida a proteínas y la que está libre). La
fenitoína es uno de los ejemplos más
frecuentes por su alta afinidad por la
albúmina, pero también es el caso de otros
fármacos de uso frecuente en los ancianos,
como los antidiabéticos orales, la warfarina
o los antiinflamatorios no esteroideos,
incluyendo la aspirina.
Por tanto hay que ser cauto al interpretar
estos datos en los ancianos, y más aún al
adoptar decisiones terapéuticas basadas en
dichos datos. Si a esto se añade el problema
66
del intervalo terapéutico, que habitualmente
está dado para sujetos no ancianos, la
necesidad de precaución queda fortalecida.
• Metabolismo hepático: la masa
hepática y el flujo sanguíneo
hepático disminuyen con la edad. La
reducción de este último (reducción
del 25% al 47% en personas entre
los 25 y los 90 años) condiciona,
sobre todo, la eliminación de
fármacos de aclaramiento rápido que
se administran por vía intravenosa,
como la lidocaína.
Por otro lado hay que tener en cuenta las
alteraciones estrictamente relacionadas con
el metabolismo. En este sentido, aunque la
expresión de los enzimas del CYP, que
intervienen en la fase I del metabolismo, no
parece disminuir con la edad, sí se reduce el
metabolismo hepático global de muchos
fármacos, lo que contribuye a que la
eliminación disminuya en un 30−40%.
Teóricamente, las dosis de mantenimiento
deberían reducirse en la misma proporción,
pero la velocidad de metabolismo hepático
de los fármacos varía mucho de unas
personas a otras, lo que obliga a la titulación
individual. Es el caso de algunos
psicofármacos como el diazepam, la
amitriptilina o el clordiazepóxido. En
contraste, las reacciones de fase II se afectan
menos por el envejecimiento. Por tanto, los
fármacos que sólo son sustrato de reacciones
de fase II no suelen tener vida media más
prolongada en el anciano.
En los ancianos, el metabolismo
presistémico de algunos fármacos orales
(labetalol, propanolol, verapamilo) es menor,
con el consiguiente aumento de su
biodisponibilidad. Por tanto, las dosis
iniciales de estos agentes deben reducirse en
alrededor del 31 % sin embargo, el efecto de
primer paso de otros fármacos
metabolizados por el hígado (imipramina,
amitriptilina, morfina, meperidina) no se
altera.
Muchos fármacos producen metabolitos
activos con concentraciones clínicamente
importantes, como sucede con las
67
benzodiazepinas (diazepam,
clordiazepóxido), algunos antidepresivos
(amitriptilina, imipramina), los
antipsicóticos (clorpromacina, tioridacina,
risperidona) y los analgésicos opiáceos
(morfina, meperidina, propoxifeno). La
acumulación de metabolitos activos
(N−acetilprocainamida,
morfina−6−glucurónido) aumenta el riesgo
de toxicidad en los ancianos, debido a la
disminución del aclaramiento renal.
La aparente variabilidad del metabolismo en
los ancianos reside probablemente en el
hecho de que la edad es sólo uno de los
factores que afectan al metabolismo de los
fármacos. En realidad, la tasa de
metabolismo de un fármaco puede verse
afectada por otras medicaciones o
condiciones que inducen o inhiben el
metabolismo como, por ejemplo, el
tabaquismo, el consumo de alcohol,
modificaciones en la dieta, la cafeína, los
procesos víricos y otros factores
desconocidos.
• Excreción renal: quizás el cambio
farmacocinético más importante que
ocurre en la edad avanzada es, desde
el punto de vista práctico, el que se
produce en la eliminación renal de
los fármacos. Existe una reducción
en la eliminación renal que se debe
al declinar de la filtración
glomerular y de la función tubular.
Fármacos que dependen de la
función glomerular (gentamicina) y
otros que dependen de la secreción
tubular (penicilina) exhiben una
importante reducción de su
excreción en pacientes ancianos.
La excreción renal de un fármaco se
correlaciona con el aclaramiento de
creatinina (CrCl), por lo que resulta útil
determinar dicho parámetro a la hora de
establecer las dosis de mantenimiento. A
partir de los 30 años, el CrCl desciende una
media de 8ml/min/1,73m2/decenio en
alrededor de las dos terceras partes de las
personas. Sin embargo los niveles séricos de
creatinina se mantienen en límites normales
porque los ancianos tienen menos masa
68
corporal magra (músculo) y producen menos
creatinina. Al producirse menos creatinina
de origen muscular, la disminución de su
aclaramiento renal puede no verse reflejada
en los valores de creatinina sérica.
Las implicaciones clínicas dependen de la
contribución de la eliminación renal a la
eliminación sistémica total y al índice
terapéutico del fármaco. Aunque el mejor
método para conocer el CrCl es mediante la
recolección de orina durante 12−24 horas,
este método presenta problemas logísticos
(incontinencia, etc.), que lo hacen inviable
en muchos casos. Por ello se han
desarrollado fórmulas para aproximarse a su
valor a partir de la creatinina sérica.
Una de las más utilizadas es la de
Cockcroft−Gault:
CrCl (ml/mn) = (14O−edad)(peso
corporal)/(72)(creatinina sérica)
Edad: años, peso corporal: Kg, creatinina
sérica: mg/dl
En la mujer, el valor obtenido se multiplica
por 0,85 ya que se estima que para igual
peso y cifras séricas de creatinina el CrCl es
un 85% del observado en el varón. Aunque
esta fórmula se ha validado para pacientes
ambulatorios y hospitalizados, algunos
estudios sugieren que puede no ser
demasiado exacta para ancianos más
frágiles. La alteración del CrCl tiene dos
consecuencias cínicamente relevantes: la
vida media de los fármacos con excreción
renal se prolonga y los niveles séricos se
elevan. En el caso de fármacos con amplio
margen terapéutico (penicilina) esto tiene
poca importancia clínica, pero en aquellos
con un intervalo estrecho (digoxina,
cimetidina, aminoglucósidos), las reacciones
adversas son muy probables si no se procede
a un ajuste de la dosis. La digoxina es quizás
el fármaco que más a menudo provoca
reacciones adversas en el anciano,
especialmente cuando las dosis exceden
0,125 mg/día
Dado que la función renal es dinámica, si un
69
paciente contrae una enfermedad aguda, se
deshidrata o está recuperándose de una
deshidratación, será necesario ajustar las
dosis de mantenimiento de los fármacos.
Además, la función renal puede seguir
disminuyendo con la edad, por lo que hay
que revisar periódicamente las dosis de
fármacos administrados.
VARIACIONES FARMACODINÁMICAS
EN EL ANCIANO
La farmacodinamia en el anciano se conoce
peor que la farmacocinética. Así, los efectos
bioquímicos de los fármacos y su
mecanismo de acción, en relación con el
proceso de envejecimiento, se desconocen
en gran medida. En el anciano, el efecto de
una misma concentración de un fármaco en
el lugar de acción puede ser mayor o menor
que en el adulto joven. Esta diferencia puede
deberse a cambios en la interacción
fármaco−receptor, a alteraciones en el
mecanismo de transducción o a la falta de
adaptación de las respuestas homeostáticas.
En los pacientes frágiles hay que añadir las
diferencias debidas a eventuales patologías
orgánicas.
Por ejemplo, los pacientes ancianos son más
sensibles al efecto sedante de las
benzodiazepinas pero menos a los de los
agonistas (isoproterenol) y antagonistas
13−adrenérgicos (propanolol). Con la edad,
la sedación que provocan las
benzodiazepinas aumenta de forma
clínicamente importante. Para lograr una
sedación aguda segura y eficaz, la dosis de
midazolam administrada a los ancianos debe
reducirse en un 30%. En el polo opuesto se
encuentran los fármacos que actúan sobre
receptores −adrenérgicos, ya que en los
ancianos hay una desensibilización de estos
receptores, responsable, en parte de la
disminución del efecto cronotrópico positivo
del isoproterenol.
Casos similares pueden producirse con otros
fármacos de uso extendido como la
flurosemida o la dopamina.
CONSIDERACIONES ESPECIALES
70
CUANDO SE PRESCRIBE A ANCIANOS
• La historia farmacológica: son
bastantes los aspectos a tener en
cuenta cuando se prescribe a
pacientes ancianos, pero es de
especial importancia la realización
de una historia farmacológica
detallada. Hay que preguntar al
paciente sobre todos los fármacos
que consume. Una vez ha
proporcionado los nombres de
manera espontánea hay que indagar
sobre grupos farmacológicos de uso
frecuente en ancianos y que, a veces,
ellos no consideran un tratamiento
farmacológico por ejemplo: ¿toma
usted "algo" para la hipertensión
arterial?, si le duele la cabeza ¿Qué
pastillas toma? Hay que conseguir
información también sobre
productos que se adquieren sin
receta médica y que el paciente
puede olvidar mencionar: productos
de herbolario, laxantes, suplementos
nutritivos y vitamínicos, infusiones
y tisanas. Es bueno también
preguntar por fármacos prescritos
por otros especialistas que el
paciente puede considerar
información irrelevante y no
proporcionarla de forma espontánea.
Finalmente, comprobar que la dosis,
la frecuencia y la forma de
administración se están realizando
de la forma adecuada. Esto es
especialmente importante en los
fármacos que tienen una vía de
administración diferente de la vía
oral como, por ejemplo, los
inhaladores y los parches
transdérmicos.
Es recomendable que el paciente acuda a la
consulta llevando los envases de todos 1os
medicamentos que toma y repasar con él
lentamente cada uno de ellos. Esto da
además la oportunidad de retirar los que ya
no son necesarios (es frecuente que olviden
suspender un tratamiento pautado, por
ejemplo los ciclos de corticoides o de
antibióticos). También se debe interrogar
siempre sobre reacciones alérgicas y otras
71
reacciones adversas a fármacos que haya
padecido el paciente y sobre síntomas o
signos cuya aparición en el tiempo pueda
tener relación con la introducción,
modificación de la dosis o retirada de un
fármaco.
• Adherencia al tratamiento: a pesar
de conocer de forma adecuada todos
los cambios farmacológicos del
envejecimiento las interacciones de
los distintos fármacos y su relación
con la enfermedad a tratar, el
geriatra puede no lograr su objetivo
último si no consigue la adherencia
o cumplimiento terapéutico por
parte del paciente. La no adherencia
al tratamiento ocurre en un tercio de
los pacientes ancianos y el mal
cumplimiento (no tomar la
medicación tal y como se ha
prescrito) alcanza hasta a los dos
tercios de los pacientes de edad
avanzada. El incumplimiento
terapéutico, o la ausencia de éste, no
son exclusivos de los ancianos, pero
sí más frecuentes en ellos por la
suma de una serie de factores que lo
condicionan. Entre ellos destaca el
número de fármacos que consumen,
con una relación inversamente
proporcional entre este número y el
buen cumplimiento. Otro factor
condicionante a tener en cuenta es el
olvido de la toma del fármaco,
suponiendo este hecho (la toma de
menos dosis de la prescrita) el 90%
de los problemas de adherencia al
tratamiento. Olvido que es más
frecuente en el grupo de ancianos
que padece cualquier grado de
deterioro cognitivo. Factores que en
otros países condicionan de manera
relevante el cumplimiento
terapéutico, como es el caso del
factor económico (coste de los
fármacos), en España no parecen
condicionar el buen cumplimiento
del tratamiento. Curiosamente,
estudios americanos muestran que se
cumple mejor un tratamiento caro,
probablemente al percibirse como
72
más eficaz.
Un factor determinante para mejorar la
adherencia al tratamiento es la explicación
muy clara por parte del médico o el
farmacéutico no sólo de la forma en que hay
que tomar el fármaco, sino también de los
objetivos que se pretende lograr con él. Si el
paciente cree, por ejemplo, que un
antihipertensivo es para la lumbalgia y ve
que no le alivia el dolor hay una alta
probabilidad de que abandone el tratamiento
porque piensa que es ineficaz. Una
consecuencia seria derivada de todo lo
anterior es que, en ausencia de la respuesta
terapéutica perseguida, el médico asuma que
el cumplimiento ha sido correcto sin serio y
se incrementen las dosis o se asocien
fármacos para conseguir el efecto deseado.
Es evidente que esta conducta aumenta el
riesgo de reacciones adversas de forma
notable.
Otro problema de adherencia lo representa la
dieta, que puede interferir o modificar la
respuesta terapéutica. Es frecuente en el caso
de los diuréticos o de los hipoglucemiantes.
La dosis inicial que se prescribe de estos
fármacos puede hacerse durante el ingreso
hospitalario, situación en la que la dieta se
controla de manera estricta. Cuando el
paciente regresa a su ambiente, con mucha
menos supervisión, el cumplimiento de la
dieta sin sal o para diabéticos se hace menos
riguroso, siendo frecuentes los reingresos
por insuficiencia cardiaca o hiperglucemias
al quedarse corta la dosis de diuréticos e
hipoglucemiantes respectivamente en la
nueva situación.
Sencillas estrategias, como asociar la toma
de un fármaco con un sonido determinado,
con la llamada diaria de un familiar, etc,
pueden mejorar el cumplimiento en algunos
casos. La correcta observancia de este grupo
de medidas puede llegar a mejorar la
adherencia hasta en un 80−90% de los casos,
siendo los pilares fundamentales la elección
del fármaco indicado con posología más
sencilla (una única dosis diaria...), del
esquema terapéutico más simple (sólo los
fármacos estrictamente imprescindibles) y
una dará explicación de la misma al
73
paciente, cerciorándonos de su correcta
comprensión por parte de éste.
• Limitaciones en el conocimiento
sobre seguridad y eficacia de los
fármacos en ancianos: en una
correcta farmacoterapia del anciano
convergen muchos factores que
interaccionan entre sí: la
comorbilidad, las condiciones
ambientales, la variabilidad genética
y los efectos fisiológicos del
envejecimiento. Aunque el uso
juicioso de los fármacos puede
profundamente la mortalidad y
morbilidad de muchas enfermedades
del anciano, el uso apropiado de la
medicación está dificultado por la
ausencia de datos sobre aspectos
relevantes para dicho uso apropiado
en esta población, que es aún más
evidente en el anciano por encima
de los 85 años. Habitualmente estos
pacientes no participan en ensayos
clínicos, llegando a ser en muchas
ocasiones explícitamente excluidos
por razones de edad por los
protocolos de esos ensayos,
incluidos aquellos destinados a tratar
enfermedades o síntomas
mayoritariamente presentes en este
grupo de edad. Extrapolar a los
ancianos resultados obtenidos en
adultos, en cuanto a dosis y
reacciones adversas, no es lo más
apropiado, aunque en más ocasiones
de las deseables sea la única opción
disponible en ausencia de datos.
• Limitaciones de los estudios
observacionales: aunque se asume
que los ancianos responden de
manera diferente a los fármacos, es
difícil confirmar esta aserción con
los datos de los ensayos clínicos. Por
ejemplo, el 48% de los ensayos
clínicos randomizados para
prevención del IAM (infarto agudo
de miocardio) excluyen pacientes
mayores de 75 años, a pesar de que
el 37% de los pacientes que son
dados de alta de un hospital con el
diagnóstico de IAM tienen más de
74
70 años. Otro ejemplo es el del
Systolic Hypertension in the
Elder1yProgram, el estudio de HTA
más importante realizado en
ancianos. De los ancianos que
incluye, el 95% son independientes
actividades de la vida diaria (algo
que no se corresponde con la
realidad de la población). Por tanto,
los resultados obtenidos en los
ensayos clínicos están sesgados o
distorsionados respecto a la
población anciana, bien porque
pocos ancianos o bien porque los
ancianos incluidos no responden al
perfil de los que finalmente tomarán
el fármaco (son ancianos jóvenes:
menores de 75−80 años, o están
sanos o son más autónomos que la
población general de su edad).
• Prejuicios de selección, el
infratratamiento en el anciano: a
pesar de que cuando se considera el
tema de la prescripción
farmacológica en los ancianos uno
de los tópicos más habituales es el
del sobretratamiento, lo cierto es que
uno de los problemas más habituales
que se dan en este grupo de
población es justamente el opuesto
el infratratamiento. Infratratamiento
que curiosamente se centra en el
subgrupo de población anciana en el
que existe una mayor potencialidad
de beneficio terapéutico.
Existen evidencias que muestran cómo los
conocimientos, creencias y actitudes del
medico sobre los riesgos y beneficios de la
fármacoterapia influyen a la hora de
prescribir fármacos "arriesgados" a los
pacientes ancianos. Esto tiene dos
consecuencias importantes: una, que los
ancianos "elegidos" para recibir ese tipo de
fármacos son los más sanos y por tanto los
que quizás menos se beneficien del
tratamiento y otra, que los ancianos suelen
recibir menores dosis (muchas veces
infraterapéuticas) o formulaciones menos
potentes que los adultos.
Un ejemplo muy ilustrativo es el de la
anticoagulación en pacientes con fibrilación
75
auricular para prevenir el ictus. A pesar de
que existe consenso sobre la capacidad de la
warfarina para prevenir de manera segura
2/3 de los ictus en pacientes con fibrilación
auricular, muchos médicos se muestran
reticentes a indicar esta recomendación a los
pacientes ancianos. Otros ejemplos abarcan
desde el uso de antidepresivos en pacientes
con diagnóstico de depresión mayor o el de
analgésicos potentes en pacientes con dolor
diario de origen oncológico.
Esto apoya de nuevo la necesidad de
estudios en ancianos que aporten datos útiles
en el proceso de toma de decisiones.
REACCIONES ADVERSAS
RELACIONADAS CON LA EDAD: LA
POLIFARMACIA
Alrededor de la tercera parte de las
hospitalizaciones relacionadas con los
fármacos y la mitad de las muertes por esta
causa afectan a personas mayores de 60
años.
Independientemente del número de fármacos
que consuman, los pacientes ancianos
padecen mayor número de reacciones
adversas.
Esta mayor susceptibilidad puede deberse a
cambios farmacocinéticos o
farmacodinámicos relacionados con el
envejecimiento, o a que los fármacos
agraven otros trastornos. Pero
fundamentalmente el riesgo de reacción
adversa a un fármaco aumenta de forma
exponencial con el número de medicamentos
administrados, lo que se debe en parte a que
la polifarmacia refleja la presencia de
muchas enfermedades, pero también a que la
polifarmacia expone al paciente al riesgo de
una mayor probabilidad de que se produzcan
interacciones entre fármacos y
enfermedades, o entre unos fármacos y
otros.
• Interacciones fármaco−enfermedad:
es la exacerbación de una
enfermedad por un fármaco. Pueden
aparecer en todos los grupos de
76
edad, pero son especialmente
importantes en los ancianos, debido
a la mayor prevalencia de
enfermedades y a la dificultad para
diferenciar las reacciones
farmacológicas adversas, a veces
sutiles, de los efectos de la
enfermedad. Los anticolinérgicos
son un buen ejemplo de estas
interacciones (ej: con el glaucoma,
la hiperplasia benigna de próstata, la
enfermedad de Alzheimer, la
sequedad ocular o la xerostomía).
• Interacciones entre fármacos: son
numerosísimas, pero son pocos los
estudios prospectivos efectuados en
los ancianos. Se ha demostrado que
alrededor del 40% de los pacientes
ambulatorios de edad avanzada
están en una situación de riesgo de
desarrollar interacciones
farmacológicas, siendo el 27% de
estas interacciones potencialmente
graves. Debe tenerse en cuenta que
la inhibición del metabolismo de un
fármaco por la acción de otro no
parece modificarse con la edad. El
efecto del envejecimiento en la
inducción del metabolismo de los
fármacos es variable.
La administración simultánea de fármacos
de toxicidad similar puede dar lugar a
reacciones adversas graves en los ancianos.
Por ejemplo, la administración asociada de
agentes anticolinérgicos como los
antiparkinsonianos, antidepresivos
tricíclicos, antipsicóticos, antiarrítmicos y
antihistamínicos de venta libre, puede
inducir o empeorar la sequedad de boca, los
trastornos de las encías, la visión borrosa, el
estreñimiento, la retención urinaria y el
delirium al potenciarse mutuamente.
EJERCICIOS
⋅ En relación al tratamiento farmacológico en
los ancianos, ordena, en orden decreciente,
los siguientes componentes en cuanto a su
grado de afectación.
⋅ Metabolismo hepático.
⋅ Absorción.
⋅ Excreción.
77
⋅ Distribución.
Excreción, metabolismo hepático,
distribución y absorción.
⋅ En qué consisten los cambios que se
producen con la edad en :
Distribución: aumenta el volumen de
distribución de los fármacos liposolubles y
disminuye el de los hidrosolubles.
Metabolismo: se produce una disminución
del metabolismo de los fármacos.
Excreción: se produce también una
disminución a causa de un enlentecimiento
de la filtración glomerular y de la secreción
tubular.
⋅ Supongamos un anciano que ha perdido 8
Kg de peso en el último mes y que presenta
desnutrición. Comenta qué ocurre si
mantiene la misma posología de:
⋅ Un fármaco que se une en un 99% a
proteínas plasmáticas: al disminuir las
proteínas plasmáticas el fármaco libre estar
en mayor concentración, disminuyendo la
posología.
⋅ Un fármaco liposoluble: al disminuir el
tejido adiposo habría que disminuir la dosis
al liberarse fármaco almacenado en dicho
tejido.
⋅ En general la dosis de ansiolíticos/sedantes
(tipo benzodiacepinas) que se debe
administrar a un anciano, debe ser:
⋅ Mayores que en adulto joven.
⋅ Menores que en el adulto joven.
¿Por qué?
Menores que en un adulto joven porque son
más sensibles a los receptores GABA.
⋅ Indica cómo se puede contribuir a disminuir
el número de reacciones adversas a
medicamentos en los ancianos. Revisando el
tratamiento periódicamente.
⋅ ¿Cuál es el tratamiento de elección para un
episodio de estreñimiento transitorio en un
anciano?
⋅ Laxante tipo Plantago.
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⋅ Un fármaco muy eficaz de reciente
comercialización.
⋅ Dieta especial.
⋅ Preparado farmacológico de metilcelulosa.
Dieta especial rica en agua y fibra.
⋅ Y en el caso de un episodio de pirosis.
Dieta también.
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