Fármacos antimaníacos

Fármacos antimaníacos
E. PITA CALANDRE, J. MANZANARES IRIBAS
1. INTRODUCCION
A lo largo de casi cuatro décadas, el único medicamento
conocido efectivo en el tratamiento y la profilaxis de los en­
fermos con trastornos bipolares fue el carbonato de litio, ya
que los antipsicóticos, aunque útiles para tratar los episodios
maniacos, son ineficaces como profilácticos en el trastorno
bipolar. Recientemente ha podido comprobarse que dos fár­
macos antiepilépticos, la carbamazepina y el ácido valproi­
co, poseen también actividad antimaniaca tanto aguda como
profiláctica en el trastorno bipolar y en la ciclotimia. Asimis­
mo, se encuentran en estudio en calidad de antimaniacos
otros medicamentos entre los que se cuentan el verapamil,
el clonazepam y la clonidina (Shaw, 1988).
el mecanismo de la acción antimaniaca del litio no se ha po­
dido establecer aún con exactitud.
3. Farmacocinética
Siendo un ion monovalente, el litio se absorbe muy bien
por vía oral y difunde con facilidad por el líquido extracelu­
lar, acumulándose lentamente en algunos tejidos. Se elimi­
na íntegramente por vía renal mostrando una curva de
eliminación trifásica: una primera fase rápida de 6-12 h. de
duración, una fase más lenta de 20-24 horas (que es la que
se establece como vida media de eliminación del fármaco)
y una fase muy lenta durante la cual acaba por eliminarse
por completo del organismo y que dura unos 10-14 días (Bal­
dessarini, 1990).
11. CARBONATO DE LITIO
1. Datos generales
4. Toxicidad y reacciones adversas (Schou, 1988)
La capacidad de litio para tratar los episodios maniacos
fue descubierta por Cade en 1949 (Baldessarini, 1990); no
obstante, su uso no se popularizó debido a la elevada toxici­
dad de este ion. Algunos años más tarde pudo comprobarse
que dicha toxicidad guardaba una' estrecha correlación con
los niveles séricos del litio, llegando a constituir el tratamien­
to de elección de los trastornos bipolares a través del control
periódico de la litemia (Saiz Ruiz, 1988). El litio es eficaz tanto
en el tratamiento agudo como en la profilaxis de los episo­
dios maniacos, mostrando también cierta capacidad para re­
ducir la incidencia de presentación de los episodios
depresivos.
El litio es un ion cuya toxicidad aguda es muy elevada;
cursa con síntomas gastrointestinales tales como náuseas, vó­
mitos y diarrea que en los casos más graves pueden condu­
cir a la deshidratación del enfermo; asimismo se evidencian
temblor y fasciculaciones musculares que pueden progresar
a convulsiones francas; a nivel mental se inician los sínto­
mas con estupor, progresando hasta el estado de coma que
acaba con la muerte del sujeto. El grado de intoxicación se
encuentra directamente relacionado con los niveles séricos
del litio (suelen ser letales concentraciones de 4-5 mEq/I.),
si bien el hecho que que aun después de eliminar el ion me­
diante hemodiálisis la recuperación del sujeto sea lenta su­
giere que son las concentraciones intracelulares del mismo
las responsables de los síntomas tóxicos. Entre 1,2 y 1,5
mEq/1. suelen aparecer síntomas tóxicos leves (náuseas, sen­
sación de malestar, temblor, etc.) que se intensifican a medi­
da que aumentan los niveles. Dado que el litio es un ion que
el riñón intercambia fácilmente por el sodio, la intoxicación
se produce con mayor facilidad en aquellos pacientes con
restricción de la ingesta de sodio como es habitual en los hi­
pertensos y los que padecen insuficiencia cardiaca.
Entre las reacciones adversas del litio destacan las si­
guientes:
- Toxicidad tiroidea: debido a que el litio interfiere la unión
de los grupos tirosilos con el iodo, no es infrecuente que los
pacientes tratados con litio muestren bocio, habitualmente
difuso y eutiroideo; solo una escasa proporción de sujetos
2. Efectos farmacológicos y mecanismos de acción
Entre los efectos producidos por el litio a nivel de la neu­
rotransmisión central se encuentran la capacidad de antago­
nizar la hipersensibilidad de los receptores dopaminérgicos
inducida por los antipsicóticos, la facilitación de la neurotrans­
misión colinérgica y la capacidad de inhibir el metabolismo
del fosfatidil-inositol-difosfato, acciones que se han postula­
do que podrían guardar relación con su actividad antima­
niaca (Bunney y Garland-Bunney, 1987; Baraban y cols.,
1989). Ejerce, asimismo, un efecto facilitador serotoninérgi­
ca que se ha relacionado con su relativa capacidad antide­
presiva (Bunney y Garland-Bunney, 1987). A pesar de todo,
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Fármacos antimaniacos
llega a manifestar hipotiroidismo. También se han observa­
do algunos casos, poco frecuentes, de hipertiroidismo
(Schou, 1988).
- Toxicidad renal: el litio antagoniza el efecto de la ADH
a nivel de la adenilciclasa renal, de forma que la mayoría de
los sujetos tratados muestran un síndrome de poliuria­
polidipsia más o menos acusado que, aunque no suele ser
grave, puede resultar francamente molesto; sólo en conta­
dos casos, en los que se hace imperativa la interrupción del
tratamiento, llega a provocar diabetes insípida renal ADH­
resistente; estos efectos indeseables pueden minimizarse ad­
ministrando el fármaco en dosis única diaria (Plenge y cols.,
1982; Bowen y cols., 1991). La administración crónica de
litio también puede originar alteraciones morfológicas rena­
les pero no se ha descrito ningún caso de insuficiencia renal
por este motivo (Schou, 1988).
- Temblor: es un síntoma muy frecuente, calculándose que
afecta a un 40% de los pacientes que reciben litio; habitual­
mente se trata de un temblor fino, que aparece predominan­
temente en reposo y que no interfiere sustancialmente el
funcionalismo del enfermo; en aquellos casos en que resul­
ta incapacitante puede tratarse mediante la administración
de ¡3-bloqueantes.
- El litio posee potencial teratógeno, pudiendo originar
malformaciones cardiacas (síndrome de Ebstein); por otra
parte, su administración en un periodo más avanzado de la
gestación se asocia a la aparición de bocio neonatal. En con­
secuencia, el uso de carbonato de litio se encuentra contrain­
dicado durante el embarazo, debiendo ser sustituido por
fármacos alternativos o por terapia electroconvulsiva siem­
pre que ello sea posible ("Drug Interactions and Adverse Drug
Reactions", 1986).
-No es infrecuente que el litio pueda originar leucocito­
sis a expensas de un aumento de los polimorfonucleares neu­
trófilos; es de carácter benigno, por lo que no requiere la
suspensión de la terapia.
5. Indicaciones
- Trastorno bipolar: el carbonato de litio es extremadamen­
te útil en el tratamiento de la manía, contribuyendo también
a espaciar las recidivas de episodios maniacos sucesivos así
como, aunque en menor grado, la presentación de episodios
depresivos; está indicado, por lo tanto, como antimaniaco
agudo y como profiláctico en los pacientes bipolares consti­
tuyendo, en la actualidad, el tratamiento de elección para este
tipo de enfermos (Hirschfeld y Cross, 1987); entre los facto­
res predictores de probable mala respuesta al litio se encuen­
tran la ausencia de antecedentes familiares, que la
enfermedad curse con síntomas mixtos (manía y depresión)
y que el sujeto se manifieste como ciclador rápido (4 o más
episodios an uales) .
-Depresión mayor recurrente: tanto los antidepresivos he­
terocíclicos como el litio son efectivos en la profilaxis del tras­
torno unipolar; los primeros, no obstante, presentan la ventaja
de ser utilizados como tratamiento antidepresivo de entra­
da, por lo que resulta más fácil mantener dicha terapia en
lugar de sustituirla por la administración de litio (Prien, 1987).
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Rev. Asoc. Esp. Neuropsiq. Vol. XII, Suplemento 1, 1992
También se benefician del uso del litio los pacientes esqui­
zoafectivos.
-Episodios depresivos refractarios: aunque carece de efec­
to antidepresivo directo, la asociación del litio a los antide­
presivos, tanto heterocíclicos como IMAOs, mejora la
respuesta en un porcentaje apreciable de pacientes con de­
presiones refractarias (Brotman y cols., 1987; Fein y cols.,
1988; Dinan y Barry, 1989; Ontiveros y cols., 1991; Cowen
y cols., 1991; Austin y cols., 1991).
-Otras indicaciones:
a) El litio puede ser utilizado como medicación coadyu­
vante en el tratamiento de la esquizofrenia refractaria, ha­
biendo encontrado algunos autores un buen nivel de
respuesta en un 30-50% de estos pacientes (Donaldson y
cols., 1983); también se ha sugerido que podría ser utilizado
como medicamento alternativo en esquizofrénicos que no
toleran los antipsicóticos por p~.esentar akatisia de forma re­
currente (Shalev y colso, 1987).
b) Una indicación específica del litio es el tratamiento pro­
filáctico de la cefalea de Hartan, tant episódica como cróni­
ca, frente a la cual se considera como fármaco de primera
elección (Manzoni y cols., 1983).
6. Interacciones medicamentosas (Hansten y Horn, 1990)
-Diuréticos: la administración continuada de diuréticos
aumenta las concentraciones séricas de litio, potenciando su
toxicidad. Esta interacción se ha documentado sobre todo
en relación a los diuréticos tiazídicos, aunque también se han
referido algunos casos con otros tipos de diuréticos, tales co­
mo la furosemida, la indapamida y el ácido etacrínico. Su
mecanismo de acción se atribuye al hecho de que, al forzar
los diuréticos la excreción de Na +, se incrementa de forma
compensatoria la reabsorción de litio en el túbulo renal.
-AINEs: se ha descrito una potenciación de la toxicidad
del litio, mediada a través de un aumento en sus concentra­
ciones séricas, con diversos tipos de analgésicos antiinflama­
torios no esteroideos entre los que se incluyen la
fenilbutazona, el naproxen, el ibuprofen, el piroxicam y el
diclofenac. Estos fármacos reducen el aclaramiento renal del
litio; se ha estipulado que en la excreción del litio se encuen­
tran involucradas las prostaglandinas y que, en consecuen­
cia, el efecto inhibidor de la síntesis de prostaglandinas
originado por los AINEs sería el factor causal de esta inte­
racción.
-Antagonistas del calcio: la administración conjunta de
litio con verapamil o con diltiazem a originado cuadros de
neurotoxicidad. Se desconoce el mecanismo causal de esta
interacción, sobre la que se requiere mayor documentación,
si bien se cree que podría deberse a un sinergismo de acción
a nivel de la neurotransmisión central.
-Antagonistas de la ECA: al igual que la anterior, se tra­
ta de una interacción sobre la que existen todavía pocas re­
ferencias por ser de descripción muy reciente pero parece
que la utilización simultánea del litio con estos medicamen­
tos puede aumentar los niveles séricos y la toxicidad clínica
del primero; se desconoce el mecanismo de acción.
-Antipsicóticos: se han descrito diversos casos de neuro­
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Fármacos antimaniacos
toxicidad y extrapiramidalismos severos en pacientes bipo­
lares tratados simultáneamente con litio y haloperidol o con
litio y tioridazina; el mecanismo de acción no ha podido ser
precisado, aunque se ha propuesto que podría ser debido
a un efecto inhibidor combinado sobre la adenilciclasa a ni­
vel nigroestriataI. Esta combinación, sin embargo, puede re­
sultar muy útil en numerosos sujetos por lo que no se
contraindica su utilización sistemática; se recomienda, no obs­
tante, controlar cuidadosamente la posibilidad de aparición
de síntomas tóxicos incipientes, especialmente en aquellos
casos en los que existen factores predisponentes entre los que
se cuentan dosis elevadas de ambos medicamentos, presen­
cia de síntomas maniacos agudos, historia de reacciones ex­
trapiramidales previas, daño cerebral pre-existente, uso
concomitante de neurolépticos con anticolinérgicos y la exis­
tencia de trastornos fisiológicos asociados (infección, fiebre
o deshidratación).
Otra clase de interacción que puede producirse entre es­
tos dos tipos de medicamentos, preferentemente con la clor­
promazina, es la reducción en los niveles plasmáticos (y, por
lo tanto, de su efectividad) de ambos fármacos; en el caso
de litio, cuya concentración sérica se cuantifica rutinariamente,
es fácil de detectar pero no sucede lo mismo con los neuro­
lépticos, por lo que hay que estar alerta ante una posible,
y aparentemente inexplicada, disminución de la respuesta
terapéutica.
-Carbamazepina: el uso conjunto de litio y carbamaze­
pina puede dar lugar a cuadros de neurotoxicidad (confu­
sión, inquietud, vértigo, ataxia, etc.) en presencia de
concentraciones terapéuticas de ambos medicamentos. Se
desconoce el mecanismo causal de esta interacción de la que
sólo se han descrito algunos casos. Puesto que la carbama­
zepina y el litio ejercen un efecto antimaniaco sinérgico no
se encuentra contraindicada esta asociación, recomendán­
dose únicamente mantenerse alerta ante la posible aparición
de síntomas tóxicos.
-Sodio: tanto el litio como el sodio son cationes mono­
valentes que pueden ser intercambiables. El uso de medica­
mentos cuya composición incluye el sodio, tales como el
bicarbonato sódico, facilita la excreción del litio, reduciendo
sus niveles séricos y su efectividad.
- Teofilina: este fármaco, a través de un mecanismo de
acción no dilucidado, incrementa el aclaramiento renal del
litio, de forma que disminuye su eficacia clínica.
Rev. Asoc. Esp. Neuropsiq. Vol. XII, Suplemento 1, 1992
pleja cinética del ion, éstas deben de medirse siempre 12 ho­
ras después de la ingesta del fármaco ya que, de lo contra­
rio, se corre el riesgo de obtener cifras que, en apariencia,
resultan excesivamente bajas o elevadas y pueden inducir a
realizar reajustes innecesarios y potencialmente peligrosos de
la pauta terapéutica previamente establecida (Amdisen,
1980).
Con el fin de evitar niveles post-ingesta indebidamente al­
tos que pueden originar síntomas tóxicos leves y transitorios
(fundamentalmente síntomas de intolerancia gastrointestinal
o temblor) suele administrarse el medicamento en dos o tres
tomas diarias. Este proceder habitual, sin embargo, ha sido
cuestionado durante los últimos años al constatarse que el
uso de una dosis única nocturna calculada para alcanzar ni­
veles terapéuticos 12 horas más tarde suele ser suficiente,
a pesar de la fluctuación que se produce en las concentra­
ciones séricas del medicamento, para mantener una respuesta
clínica adecuada y reduce apreciablemente la toxicidad re­
nal del litio (Plenge y cols., 1982; Bowen y cols., 1991).
III. CARBAMAZEPINA
1. Datos generales
La carbamazepina, descubierta en 1957, se introdujo inicial­
mente como fármaco efectivo frente a la neuralgia de trigémi­
no y como antiepiléptico. En 1971 se utiliza por primera vez
en el tratamiento de la psicosis maniaco-depresiva (Takezaki y
cols., 1971), considerándose hoy como el segundo antimania­
co de elección para aquellos pacientes que no responden o
no toleran el carbonato de litio (Kravitz y Fawcett, 1987).
2. Efectos farmacológicos y mecanismo de acción
La carbamazepina ejerce diversos efectos a nivel central,
entre los que destaca su capacidad para bloquear los cana­
les de Na +, que se han relacionado con su actividad anti­
comicial (MacDonald, 1989). Sin embargo, no se conoce con
exactitud su mecanismo de acción en lo que a su actividad
antimaniaca se refiere, si bien se ha postulado que podría
ser debida a su capacidad para inhibir el fenómeno del "kind­
ling" a nivel amigdalar (Castañeda Sáez de Jaúregui y An­
chústegui Melgarejo, 1989).
7. Uso clínico
3. Farmacocinética
A pesar de su elevada toxicidad aguda, que es fácilmente
controlable mediante el control de los niveles séricos del fár­
maco tal y como se indicó previamente, el carbonato de litio
es un medicamento fácil de dosificar ya que, al no experi­
mentar fenómenos de biotransformación hepática, la varia­
bilidad interindividual en la dosificación es escasa,
alcanzándose concentraciones terapéuticas en la gran ma­
yoría de los casos con dosis comprendidas entre 800 y 1.200
mg. diarios.
Se admiten como concentraciones terapéuticas del litio el
rango comprendido entre 0,4-1,2 mEq/I.; debido a la com-
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Es un fármaco que se absorbe bien por vía oral, aunque
de forma lenta y errática. Se elimina fundamentalmente por
biotransformación hepática, siendo su principal metabolito,
la carbamazepina,10,11,epóxido, farmacológicamente activo
tanto en lo que se refiere a eficacia terapéutica como a neu­
rotoxicidad (Kerr y Levy, 1989). Posee una gran capacidad
de autoinducción enzimática, de ahí que su vida media de
eliminación cuando se administra de forma crónica sea sus­
tancialmente inferior a la detectada tras la administración de
una dosis única (Morselli, 1989).
Fármacos antimaniacos
4. Toxicidad y reacciones adversas (Gram y Jensen, 1989)
La toxicidad aguda de la carbamazepina es, fundamen­
talmente, de carácter neurotóxico; en casos de intoxicación
leve los síntomas más frecuentes consisten en la aparición
de vértigo, diplopia y cefaleas; se trata de efectos típicamen­
te dosis-dependientes que desaparecen al reducir la dosis o
al dividirla en varias tomas diarias, ya que pueden depender
de la aparición de picos plasmáticos postingesta; sólo en ca­
sos de sobredosificación masiva (con niveles superiores a 20
mg/l.) se produce un síndrome cerebeloso extrapiramidal que
suele acompañarse de arritmias cardiacas y puede llegar a
producir la muerte del sujeto.
Las reacciones adversas de la carbamazepina son poco fre­
cuentes, encontrándose entre las mismas las siguientes:
-Reacciones de hipersensibilidad de carácter dermatoló­
gico: son especialmente comunes los casos de urticaria y de
dermatitis maculopapulares o morbiliformes; no obstante,
puede también producir cuadros más graves como síndro­
me de Stevens-Johnson (eritema multiforme), dermatitis ex­
foliativa y lupus eritematoso diseminado, si bien se trata de
casos muy raros.
-Alteraciones hematológicas: es frecuente la leucopenia,
por lo general transitoria aunque ocasionalmente persisten­
te, que no requiere la suspensión del tratamiento; son ex­
cepcionales la agranulocitosis o la anemia aplásica,
habiéndose descrito menos de 50 casos en la literatura
mundial.
-Otras reacciones adversas: como reacción característica
de hipersensibilidad, de presentación extremadamente rara,
puede originar hepatitis granulomatosa, de evolución poten­
cialmente letal si no se diagnostica a tiempo. lípicamente la
carbamazepina estimula la actividad de la ADH a nivel renal
(constituye uno de los tratamientos de elección de la diabe­
tes insípida nefrogénica), por lo que puede dar lugar a la apa­
rición de retención de líquido con reducción de la
osmolaridad plasmática e hiponatremia dilucional.
5. Indicaciones
- Trastorno bipolar: la carbamazepina es efectiva tanto en
el tratamiento agudo de la manía como en su profilaxis; se
calcula que su eficacia es similar a la del litio. En la actuali­
dad se piensa que existen grupos de pacientes que respon­
den preferentemente al litio, otros que responden
preferentemente a la carbamazepina, aquellos que respon­
den a la combinación de ambas sustancias y los que no res­
ponden al tratamiento con ninguno de los dos fármacos.
Como predictores de buena respuesta a la carbamazepina
se consideran la ausencia de antecedentes familiares de tras­
tornos afectivos, la gravedad severa de la manía, la coexis­
tencia con trastornos de conducta y que se trate de sujetos
cicladores rápidos (Prien y Potter, 1990).
-Catatonia: el hecho de que las benzodiazepinas se ha­
yan revelado útiles en el tratamiento agudo del estupor ca­
tatánico actuando de una forma muy similar a la que ejercen
en el tratamiento de los estados de mal epilépticos, condujo
a la idea de utilizar la carbamazepina con la misma finalidad,
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Rev. Asoc. Esp. Neuropsiq. Vol. XII, Suplemento l, 1992
habiéndose referido algunos casos de resolución rápida del
síndrome (Rankel y Rankel, 1988).
-Agresividad y hostilidad: la carbamazepina ha demos­
trado repetidamente ser útil en el tratamiento coadyuvante
de los pacientes esquizofrénicos y esquizoafectivos que mos­
traban niveles elevados de excitabilidad o frecuentes episo­
dios de violencia (Hakola y Laulumaa, 1982; Luchins, 1983;
Klein y cols., 1984; Herrera y cols., 1987; Wetterling, 1987;
Dose y cols., 1987), por lo que en la actualidad se emplea
con relativa frecuencia con esta finalidad.
-Otras indicaciones no psiquiátricas: como es bien sabi­
do, la carbamazepina es un anticomicial muy efectivo, activo
frente a un amplio espectro de epilepsias, especialmente las
crisis parciales complejas (Smith y cols., 1987). Constituye,
asimismo, el tratamiento de elección de la neuralgia del tri­
gémino típica (Rall y Schleifer, 1990). Finalmente, ha demos­
trado también ser eficaz en el tratamiento de algunos tipos
de distonías agudas paroxísticas de origen extrapiramidal.
6. Interacciones medicamentosas (Hansten y Horn, 1990)
-Litio: ya se mencionó en el apartado correspondiente
a este fármaco su interacción ocasional con la carbamazepi­
na; su prevalencia se estima en un 12% de los sujetos
tratados.
-Antituberculosos: tanto la eritromicina como la isonia­
zida inhiben la metabolización hepática de la carbamazepi­
na, aumentando sus concentraciones plasmáticas y, en
consecuencia, su toxicidad. Se recomienda evitar la admi­
nistración conjunta de ambos tipos de medicamentos.
-Antidepresivos: se ha comprobado que la carbamaze­
pina induce el metabolismo de la imipramina y, probablemen­
te, de otros antidepresivos heterocíclicos, disminuyendo su
efecto lo que hace necesario aumentar la dosis de los mis­
mos. Por otra parte, se ha descubierto recientemente que la
fluoxetina puede inhibir el metabolismo de la carbamazepi­
na y facilitar su toxicidad.
-Haloperidol: de manera similar a lo que sucede con los
antidepresivos, la carbamazepina induce la metabolización
hepática del haloperidol y reduce su efecto, aunque no en
todos los sujetos que presentan esta interacción se eviden­
cian síntomas de deterioro clínico.
-PropoxiEeno: este fármaco inhibe el metabolismo oxi­
dativo de la carbamazepina, potenciando por ello su acúmulo
en el organismo y su toxicidad.
-Otros: la carbamazepina puede estimular el metabolis­
mo de diversos medicamentos no psicótropos, entre los que
se incluyen los anticonceptivos orales, los corticoides, el da­
nazol, el mebendazol y las hormonas tiroideas.
7. Uso clínico
En general se admite que el rango terapéutico de la car­
bamazepina en el tratamiento de los trastornos afectivos es
el mismo que se aplica cuando se utiliza en calidad de antie­
piléptico, debiendo de procurarse que los niveles plasmáti­
cos se mantengan entre 5-12 mg/1. Dado que este fármaco
25
Fármacos antimaniacos
interacciona con gran número de medicamentos, a nivel de
fenómenos de inducción y de inhibición enzimática, se re­
comienda controlar sus concentraciones plasmáticas perió­
dicamente, sobre todo cuando se realiza algún reajuste
terapéutico.
La asociación del carbonato de litio con la carbamazepina
reviste particular interés porque su sinergismo no se limita
únicamente a la eficacia terapéutica, sino que también tien­
den a contrarrestarse algunos de los efectos indeseables de
ambos fármacos, concretamente las alteraciones de la serie
blanca, ya que el litio origina leucocitosis y la carbamazepi­
na leucopenia (Kramlinger y cols., 1990) y su acción a nivel
renal, puesto que el litio antagoniza y la carbamazepina faci­
lita la actividad renal de la ADH (Vieweg y cols., 1987).
IV. ACIDO VALPROICO
1. Datos generales:
La eficacia antiepiléptica del ácido valproico (anteriormente
denominado ácido n-di-propil-acético o ácido propil­
pentanoico) se descubrió en 1963 de forma accidental al uti­
lizarse esta sustancia como disolvente de otros fármacos po­
tencialmente anticomiciales, comprobándose en poco tiempo
que era efectivo frente a un amplio espectro de epilepsias.
A principios de los años 80 se iniciaron diversos estudios en­
caminados a establecer su potencial terapéutico en la ma­
nía, siendo considerado hoy como agente de tercera elección
en el tratamiento del trastorno bipolar.
2. Efectos farmacológicos y mecanismos de acción
Se sabe que el ácido valproico es un fármaco de acción
gabérgica, ya que su administración incrementa la concen­
tración cerebral de GABA, especialmente a nivel de los si­
naptosomas, si bien el mecanismo por el que produce este
efecto no está bien dilucidado, habiéndose involucrado tan­
to un aumento en la actividad de la glutámico-decarboxilasa,
enzima responsable de la síntesis de este neurotransmisor,
como una inhibición de diversas enzimas relacionadas con
la degradación del mismo (Rogawski y Porter, 1990). La in­
vestigación de su capacidad antimaniaca se basó en la hipó­
tesis de que esta podría estar mediada por un déficit de
neurotransmisores inhibidores en el SNC (Fawcett, 1989); no
obstante, no se sabe con certeza si el efecto agonista gabér­
gico del ácido valproico se encuentra realmente ligado a su
actividad antimaniaca.
3. Farmacocinética
El ácido valproico se absorbe muy bien por vía oral, tanto
administrado en forma de sal sódica como en forma de ami­
da (valpromida). Se biotransforma extensamente a nivel he­
pático siguiendo múltiples vías metabólicas y se sabe que
algunos de sus metabolitos son farmacológicamente activos
(Zaccara y cols., 1988). Su vida media de eliminación es de
12-15 horas en el sujeto adulto.
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Rev. Asoc. Esp. Neuropsiq. Vol. XII, Suplemento 1, 1992
4. Toxicidad y reacciones adversas (Dreifus, 1989)
El ácido valproico es un medicamento singularmente des­
provisto de toxicidad aguda relevante; de hecho, en los ca­
sos descritos como intento de suicidio a través de su ingesta,
la mayoría de los pacientes se recuperaron incluso con con­
centraciones 20 veces superiores a las referidas como tera­
péuticas.
Puede originar efectos indeseables con relativa frecuencia,
aunque la mayoría de los mismos revisten escasa gravedad
y rara vez implican la suspensión del tratamiento. Entre ellos
se encuentran los siguientes:
-La intolerancia gastrointestinal es bastante común, fun­
damentalmente náuseas, vómitos y gastralgias; estos efec­
tos pueden minimizarse utilizando comprimidos de
recubrimiento entérico o utilizando valpromida como alter­
nativa al valproato sódico.
-Otro efecto indeseable frecuente es el aumento del ape­
tito y del peso que, en los sujetos adultos, puede ser muy
mal tolerado.
-También puede originar temblor, si bien con mucha me­
nor frecuencia que el litio y generalmente leve.
- En algunos casos altera la contextura del cabeJJo, ha­
ciéndolo más fino y rizado; ocasionalmente puede facilitar
también la pérdida del mismo, aunque no suele llegar a ori­
ginar alopecia.
- Entre las reacciones de carácter idiosincrático destaca
la hepatitis, que puede ser mortal si no se detecta a tiempo
y que se atribuye a la producción de un metabolito tóxico,
el 4-en-vpa; esta afectación se da con mayor frecuencia en
lactantes sometidos a politerapia, siendo excepcional en los
adultos (prevalencia 1:45.000). Se han descrito, asimismo,
algunos casos de pancreatitis aguda de evolución también
potencialmente mortal. Finalmente, al ácido valproico esti­
mula la producción de amonio, pudiendo producir, en ca­
sos excepcionales, estupor con hiperammonemia, aunque
es mucho más frecuente la existencia de hiperammonemia
clínicamente asintomática.
5. Indicaciones
- Trastorno bipolar: el ácido valproico es eficaz en el tra­
tamiento agudo de la manía (Pope y cols., 1990), así como
en la profilaxis de las recidivas en el paciente maniaco de­
presivo, si bien, de forma similar al litio y la carbamazepina,
su efectividad es mayor en la prevención de las fases mania­
cas que la de las depresivas (Fawcett, 1989). También ha de­
mostrado utilidad en el tratamiento a largo plazo de los sujetos
cicladores rápidos (Calabrese y Delucchi, 1990).
-Otras indicaciones no psiquiátricas: el ácido valproico
es un anticomicial de amplio espectro, eficaz en el tratamiento
de todos los tipos de crisis incluidas las ausencias típicas del
pequeño mal y los espasmos infantiles frente a los cuales re­
sultan inefectivos otros antiepilépticos (Bourgeois, 1989).
También se ha utilizado recientemente con éxito en el trata­
miento de diversos tipos de síndromes cefalálgicos paroxísti­
cos y crónicos (Serensen, 1988; Hering y cols., 1989;
Mathew, 1990).
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Fármacos antimaniacos
6. Interacciones medicamentosas (Bourgeois, 1988;
Mattson y Cramer, 1989)
En general, las interacciones que se han descrito con el
ácido valproico son aquellas que se producen en relación a
otros antiepilépticos, existiendo muy escasas referencias res­
pecto a otros tipos de fármacos.
-Tanto el fenobarbital como la primidona, la fenitoína y
al carbamazepina, debido a su capacidad de inducción enzi­
mática, reducen sustancialmente las concentraciones plasmá­
ticas del ácido valproico y acortan su vida media, haciendo
necesario aumentar la dosis y, ocasionalmente, reducir el in­
tervalo de dosificación.
- Por su parte, el ácido valproico inhibe, a través de pro­
cesos de competición por el mismo sustrato enzimático, la
degradación del fenobarbital y de la etosuximida, aumentan­
do sus niveles séricos; este tipo de interacción está muy bien
documentada en el caso del fenobarbital, con el que frecuen­
temente se han dado casos de toxicidad que han obligado
a reducir su dosificación, mientras que en relación a la eto­
suximida únicamente se ha descrito en casos esporádicos.
-También se sabe que el valproato puede inhibir la de­
gradación de la carbamazepina,10,11,epóxido, efecto que es
más acentuado en el caso de la valpromida que del valproa­
to sódico; se han descrito, debido a ello, casos de toxicidad
por carbamazepina en presencia de niveles plasmáticos te­
rapéuticos del fármaco progenitor.
-la clorpromazina y, probablemente, otras fenotiazinas
pueden inhibir moderadamente la degradación metabólica
del ácido valproico, potenciando su efecto.
-la aspirina desplaza al ácido valproico de su unión a
las proteínas plasmáticas y, simultáneamente, altera su me-
Rev. Asoc. Esp. Neuropsiq. Vol. XII, Suplemento 1, 1992
tabolización, inhibiendo su ,s-oxidación y facilitando la pro­
ducción deI4-en-vpa, lo que puede conllevar mayor riesgo
de toxicidad por valproato; en consecuencia, la asociación
a largo plazo de ambos medicamentos está contraindicada.
7. Uso clínico
la experiencia internacional con el ácido valproico en el
tratamiento de los trastornos bipolares es relativamente limi­
tada, motivo por el cual se considera como agente de tercera
elección, tras el carbonato de litio y la carbamazepina. En ge­
neral, como ya se comentó previamente, ha podido compro­
barse que es efectivo tanto en el tratamiento agudo como
profiláctico de la manía, habiéndose obtenido resultados fa­
vorables cuando se ha administrado en pacientes maniaco­
depresivos y en enfermos con trastorno esquizoafectivo (Ha­
yes, 1989). Se considera especialmente eficaz en el tratamiento
de los cicladores rápidos, habiéndose sugerido recientemente
que su efectividad sería similar a la de la carbamazepina en
este contexto (Calabrese y Delucchi, 1989). También se ha
utilizado en combinación con el carbonato de litio, aunque se
requieren mayor número de datos para confirmar el sinergis­
mo de esta asociación (McElroy y cols., 1989).
Su rango terapéutico, en calidad de anticomicial, se en­
cuentra establecido entre 50-100 mg/l.; por el momento no
está claro si su capacidad antimaniaca guarda relación con
las concentraciones plasmáticas alcanzadas (Van Valkenburg
y cols., 1990); no obstante, se recomienda controlar dichos
niveles dada la gran variabilidad interindividual requerida en
la dosificación y debido a la posibilidad de interacciones cuan­
do se administra asociado a otros medicamentos.
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