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No 19.
EVOLUCIÓN DE LOS COLOIDES
SINTÉTICOS EN LA TERAPIA DE
REEMPLAZO DE VOLUMEN EN
EL PERIOPERATORIO
Dra. Míriam de Nadal
Hospital Universitari Vall d'Hebron.
1 . - I NTR O D U CCI Ó N ���������������������������������������������������������������������������������������� 3
2 . - AS P ECTOS GEN ERAL ES D E LOS COLOIDES��������������������������������������������� 4
3. - A L M I D ON ES�������������������������������������������������������������������������������������������� 5
3.1 . Ca rac te rísticas :��������������������������������������������������������������������������������� 5
3. 2 . H
EA de te rce ra ge ne rac ión y ca ra cter í sti ca s di ferenci a l es
d e los ac tuales produc tos ����������������������������������������������������������������� 6
3. 3 P e rfil de se guridad de los HEA������������������������������������������������������������7
B e nefic io/riesgo de los H EA en el pa ci ente cr í ti co ����������������������������� 8
Be nefic io/riesgo de los H EA en el pa ci ente qui r úrgi co ����������������������� 9
4.- GELATINAS����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 10
5. - CO NC LU SI O N ES�������������������������������������������������������������������������������������� 12
6 . - B I BL I O GRAFÍ A��������������������������������������������������������������������������������������� 14
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ISSN: 1888-3761
INFOCOLLOIDS no 19: EVOLUCIÓN DE LOS COLOIDES SINTÉTICOS EN LA TERAPIA DE REEMPLAZO
DE VOLUMEN EN EL PERIOPERATORIO
EVOLUCIÓN DE LOS COLOIDES SINTÉTICOS
EN LA TERAPIA DE REEMPLAZO DE
VOLUMEN EN EL PERIOPERATORIO
Dra. Míriam de Nadal
Hospital Universitari Vall d'Hebron.
1.- INTRODUCCIÓN
La administración de fluidos en el periodo perioperatorio continúa siendo un tema controvertido.
La ausencia de recomendaciones claras sobre el
tipo de fluidoterapia, junto al debate entre cristaloides/coloides y sobre los distintos tipos de
coloides, puede generar cierta confusión respecto cual sería la mejor estrategia para el reemplazo de volumen. Por un lado, nos enfrentamos a la
falta de información sobre los efectos a largo
plazo de la administración intraoperatoria de
coloides y a sus potenciales efectos secundarios
descritos en el paciente crítico. Por otro lado,
debemos tener en cuenta las recientes revisiones sobre fluidoterapia perioperatoria, donde
se recomienda evitar la sobrehidratación y
guiar de forma estricta la administración de
fluidos en base a objetivos hemodinámicos [1] .
En este aspecto, aun existiendo una clara heterogeneidad entre las definiciones que los diferentes estudios dan a los términos restrictivo y
liberal, revisiones sistemáticas recientes indican
que una fluidoterapia restrictiva podría mejorar
los resultados postoperatorios, sobre todo desde
el punto de vista de reducción de complicaciones
respiratorias [2‑3] . El posible papel que pueden
jugar los coloides en la reducción global de la
cantidad de fluidos, mayoritariamente en las
intervenciones que cursan con hipovolemia,
sigue todavía vigente.
Los coloides sintéticos son sustancias polidispersas, es decir, formadas por partículas de diferentes pesos moleculares. La capacidad de los
coloides para expandir el volumen plasmático
está directamente relacionada con la presión
coloidosmótica; si es mayor que la del plasma,
la expansión del volumen plasmático superará
al volumen perfundido. Las soluciones cristaloides, en cambio, poseen un volumen de distribución igual al volumen del líquido extracelular con
una rápida difusión al espacio intersticial. Esta
mayor eficiencia en la expansión de volumen
confiere a los coloides una resucitación más
precoz y un aumento de la perfusión tisular en
comparación con los cristaloides [4] .
La mayor eficiencia en la expansión de
volumen confiere a los coloides una
resucitación más precoz que con los
cristaloides.
A parte de sus efectos oncóticos, la presencia de
estas moléculas en el espacio vascular puede tener
también efectos secundarios, que dependerán
principalmente de la integridad del endotelio vascular. En pacientes sépticos, donde las endotoxinas
provocan una disrupción de la integridad del
mismo, la distribución de los coloides puede hallarse alterada favoreciendo la extravasación de coloides y su acumulación en el espacio extravascular [5] .
Según algunos autores, esto podría explicar los
resultados adversos descritos en pacientes sépticos en los cuales se administraban algunas preparaciones de hidroxietilalmidones [6] .
3
3
Los hidroxietilalmidones (HEA) son coloides sintéticos que difieren en su peso molecular medio,
sustitución molar y ratio C2/C6, permaneciendo
en el tejido reticuloendotelial un tiempo prolongado. Entre las diferentes generaciones de
almidones existen unas claras diferencias en
términos de efectos sobre la coagulación o
sobre la función renal. La tercera generación
de HEA poseen unas características farmacocinéticas que confieren una menor acumulación plasmática y mayor grado de excreción
renal [6] . Los coloides sintéticos deben considerarse fármacos y su prescripción debe regirse
teniendo en cuenta su indicación, toxicidad y respuesta terapéutica [7] . Como todos los fármacos,
los coloides tienen una dosis, unas indicaciones, unas contraindicaciones y unos efectos
secundarios. Esta revisión tiene por objetivo
actualizar el conocimiento sobre los distintos
tipos de coloides sintéticos, particularmente los
mas usados en la actualidad como son gelatinas y
almidones, su indicación en la reposición de volumen y sus efectos secundarios, con un especial
énfasis en su perfil de seguridad.
2.- ASPECTOS GENERALES DE LOS COLOIDES
El término coloide se aplica a todas aquellos
fluidos que contienen partículas de gran peso
molecular que una vez administrados ejercen
una presión oncótica en el espacio intravascular. Los coloides pueden ser sintéticos (gelatinas, dextranos e hidroxietilalmidones) o naturales (albúmina). Los coloides sintéticos están
disponibles en diferentes formulaciones que
les hacen variar en sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas [8] . Los almidones proceden de la amilopectina del almidón,
las gelatinas proceden de la degradación del
colágeno animal y los dextranos son polisacáridos obtenidos de la sucrosa. Actualmente, los
dextranos se hallan en desuso por sus efectos
secundarios a nivel de alteraciones en la coagulación, función renal y reacciones alérgicas.
Los coloides sintéticos, a diferencia de la albúmina, están compuestos por partículas de diferentes pesos moleculares, es decir son sustancias
polidispersas. Los coloides sintéticos son sistemas con una alta dispersión molecular, de ahí
que hablemos de peso molecular medio. El peso
molecular medio se puede expresar como peso
molecular medio en número (MWn) que es el
4
peso molecular medio de todas las moléculas
oncóticamente activas o, más frecuentemente,
por el peso molecular medio en peso (MWw) que
es la media de los pesos moleculares y, por
tanto, está más influido por la presencia de
moléculas de alto peso molecular [8] . Cuanto más
alto sea el cociente MWw/MWn mayor será la
polidispersión de las moléculas. Las moléculas
con peso molecular (PM) menor de 55.000
(umbral de filtración de los glomérulos) son
rápidamente eliminadas por vía renal, ejerciendo por tanto su efecto oncótico durante
menos tiempo. Las moléculas de menor PM (4560 kDa) son las primeras que se van a eliminar
vía renal y gracias a las moléculas de mayor
PM, que requieren de la hidrólisis enzimática
de las amilasas plasmáticas, permiten alargar
la duración de la permanencia intravascular
del coloide [8] .
INFOCOLLOIDS no 19: EVOLUCIÓN DE LOS COLOIDES SINTÉTICOS EN LA TERAPIA DE REEMPLAZO
DE VOLUMEN EN EL PERIOPERATORIO
3.- A LMIDONES
3.1. Características:
Los almidones son polisacáridos naturales modificados que proceden de la amilopectina del almidón de
maíz o de la patata. La amilopectina está constituida
por cadenas de glucosa ramificadas, análogas al
glucógeno humano, que son rápidamente hidrolizadas por la amilasa plasmática por lo que, para conseguir un efecto clínico más prolongado, es preciso
modificar químicamente su estructura. En los
hidroxietilalmidones (HEA) se ha modificado la
amilopectina sustituyendo los radicales hidróxilos de los carbonos C2 y C6 de las moléculas de
glucosa por radicales hidroxietilo (Figura 1).
Estos cambios de la estructura confieren las
características farmacocinéticas a los almidones.
Así, a mayor grado de sustitución molar (SM)
(número de grupos hidroxietilo dividido por el
número de moléculas de glucosa) y a mayor
grado de sustitución en la posición C 2 (relación
C 2 /C 6), mayor resistencia a su degradación por la
amilasa y, por tanto, efecto clínico más prolongado. Es decir, un almidón con una SM de 0,4 y
relación C2 /C6 de 9, tiene un efecto mucho
más prolongado que otro con GS 0,45 y relación C2 /C6 de 6.
El primer HEA se produjo en USA en 1970. Desde
entonces, y con el objetivo de mantener su eficacia
volémica y mejorar en cuanto a sus posibles
C6
C5
o
C4
C1
C3
C2
Figura 1. Hidroxietilalmidones (HEA). Sustitución de los
hidroxietilos en las moléculas de glucosa en las posiciones C2 y C6 [8].
efectos secundarios, se han desarrollado varias
generaciones de HEA difiriendo en su peso molecular medio (MW), sustitución molar (SM) y relación
C2/C6. Los HEA se identifican mediante tres
números, por ejemplo HEA 6% 130/0,4.
El primer número indica la concentración de la
solución, característica determinante del efecto
expansor inicial: las soluciones de HEA al 6% son
isooncóticas mientras que las soluciones al 10% son
hiperoncóticas, con efecto expansor que excede
considerablemente el volumen infundido (alrededor
de un 145%). La concentración de los HEA puede
ser al 6% y al 10% y determina el efecto volémico
inicial de la solución. Los HEA al 6% son isooncóticos in vivo; 1 litro de solución remplaza 1
litro de sangre perdida. El aumento del volumen
plasmático intravascular es equivalente al volumen
perfundido. Los HEA al 10% son hiper-oncóticos; su
efecto volémico excede al volumen infundido de la
solución, aproximadamente un 145%. El segundo
número es el peso molecular (MW) medio expresado en quilodaltons (KDa) y el tercero y mas significativo es el índice de sustitución molar (SM). Un
grado de SM de 0,4 indica que existen 4 residuos
hidroxietil por cada 10 subunidades de glucosa. Los
almidones con este nivel de sustitución se denominan tetra-almidones, del mismo modo otros niveles
de sustitución también se denominan hexa-almidones (0,6) o penta-almidones (0,5).
Una menor hidroxietilación favorece una
menor acumulación plasmática y tisular,
disminuyendo los efectos secundarios
fundamentalmente a nivel de coagulación y
función renal.
Los productos de degradación de los almidones
antiguos con grado de SM elevado se acumulan en
el plasma, a diferencia de la nueva generación de
tetra-almidones. A lo largo de las generaciones el
índice de SM ha ido disminuyendo, se ha evidenciado
5
5
Tabla 1: Características de las soluciones de hidroxietilalmidones (HEA) (9)
Concentración y solvente
Peso molecular medio (kDa)
Sustitución molar
Ratio C2/C6
4,5:1
HEA 670/0,75
6% balanceada
670
0,75
HEA 600/0,7
6% salina
600
0,7
5:1
HEA 450/0,7
6% salina
480
0,7
5:1
6% salina
200
0,62
9:1
6% salina
200
0,5
5:1
6% salina
130
0,42
6:1
6% balanceada
130
0,42
6:1
130
0,4
9:1
HEA 200/0,62
HEA 200/0,5
HEA 130/0,42
HEA 130/0,42
HEA 130/0,4
10% salina
10% balanceada
6% salina
10% salina
HEA 130/0,4
6% balanceada
130
0,4
9:1
HEA 70/0,5
6% balanceada
70
0,5
3:1
que una menor hidroxietilación disminuye la protección frente a la degradación enzimática, pero
favorece una menor acumulación plasmática y
tisular y en consecuencia la disminución de los
efectos secundarios especialmente a nivel de la
coagulación y función renal.
Por último, y como se ha detallado anteriormente y
sin aparecer en la numeración del producto, el
patrón de hidroxietilación (C2/C6) también tiene un
impacto significativo en las propiedades farmacocinéticas. La relación C2/C6 también determina la
vida media circulante, ya que a mayor proporción
de grupos hidroxietilos en la posición del C2 frente al C6 de las moléculas de glucosa, más lenta
será la degradación enzimática. La tabla 1 resume
las características de los diferentes presentaciones
de HEA.
3.2. H
EA de tercera generación y
características diferenciales
de los actuales productos
El desarrollo de nuevos HEA ha permitido mejorar
sus propiedades farmacológicas y su seguridad
manteniendo la eficacia volémica de las generaciones anteriores. La tercera generación de HEA, los
tetra-almidones, se desarrollaron con un peso
molecular menor (0,4) con el objetivo de intensificar su degradación y minimizar la retención en
6
los tejidos. Estos HEA de bajo peso molecular se
degradan mas precozmente que los HEA antiguos,
proporcionando una concentración mayor de partículas oncóticamente activas, favoreciendo una
menor acumulación plasmática y tisular. En consecuencia, presentan menos efectos secundarios,
especialmente a nivel de la coagulación y función
renal. Una pequeña proporción de los actuales HEA
sigue difundiendo al espacio intersticial, desde
donde se redistribuye y se elimina. Otra fracción es
captada por el sistema retículo-endotelial, donde
se degrada más lentamente.
Es importante destacar que tanto el grado de acumulación plasmática como tisular dependerá de la
estructura, del tipo específico de HEA y de sus propiedades físico-químicas. Aunque los primeros HEA
comercializados derivaban de la amilopectina extraída del almidón del maíz, posteriormente se han
desarrollado otros productos derivados de la
patata. Ambas soluciones, basadas en materiales
distintos, poseen diferencias estructurales, que
pueden alterar su bioequivalencia y afectar sus
propiedades farmacocinéticas [9] (Figura 2). Estas
diferencias se centran básicamente en la presencia
de fosfato esterificado en los almidones derivados
de la patata y un ratio C2/C6 distinto [10] (ver Tabla 2).
Como se ha comentado anteriormente, un ratio C2/
C6 elevado contrarresta la hidrólisis por la amilasa
plasmática, retardando la degradación. En cambio, el
INFOCOLLOIDS no 19: EVOLUCIÓN DE LOS COLOIDES SINTÉTICOS EN LA TERAPIA DE REEMPLAZO
DE VOLUMEN EN EL PERIOPERATORIO
Tabla 2: Diferencias fisicoquímicas entre los HEA 130/0,4 derivados del maíz y los HEA 130/0,42 derivados de la
patata
Sustitución molar
Ratio C2/C6
Grado de enramado
HEA 130/0,4 derivado del maíz (1)
HEA 130/0,42 derivado de la patata (2)
0,41
0,45-0,46
9,05:1
6,9-7,7
6,6% mol%
4,8-5,1 mol%
Fosfato libre
-
34-84 ppm
Fosfato total
15 ppm
205-290 ppm
(1): Voluven® (Fresenius Kabi, Bad Homburg, Germany). (2): Venofundin® (B Braun, Melsungen, Germany), Vitahes® (Serumwerk Bernburg; vBernburg, Germany) o PlasmaVolume
Redibag® (Baxter, Unterschleißheim, Germany). ppm: partes por millón. Modificado de Sommermeyer y col. [10].
PM medio ligeramente superior de los productos
derivados de la patata puede retardar su eliminación.
resto cadenas lineares de amilosa (B). El grado de
enramado del almidón derivado de la patata es pues
inferior al almidón del maíz.
El almidón derivado del maíz (HEA 130/0,4) está
principalmente compuesto por amilopectina enramada (aproximadamente un 98%) (A). El almidón
derivado de la patata (HEA 130/0,42) es una mezcla
heterogénea de amilopectina (sobre un 75%) y el
Existen datos clínicos y experimentales que
demuestran que el HEA 6% 130/0,4 derivado del
maíz podría tener efectos biológicos distintos
comparado con el HEA 6% 130/0,42 derivado de
la patata, con un aumento del flujo sanguíneo a
nivel de la microcirculación y una potencial
reducción de la inflamación pulmonar [11] .
A
3.3 Perfil de seguridad de los HEA
En la última década se han publicado diversos estudios describiendo efectos adversos con la administración de HEA (12-15). A raíz de estos trabajos, en
Octubre del 2013 el comité de fármaco vigilancia
(PRAC) de la Agencia Europea del Medicamento
(EMA) concluyó que los HEA no deben usarse en
pacientes sépticos, quemados o en pacientes críticos por el riesgo aumentado de lesión renal y mortalidad, pero que pueden seguir usándose para
tratar la hipovolemia causada por sangrado agudo
siempre y cuando se tomen las medidas pertinentes para reducir los riesgos potenciales y se lleven
a cabo más estudios al respecto [16] . Para entender
el origen y las consecuencias de esta recomendación es importante diferenciar los estudios de
B
Figura 2. Diferencias en la estructura de la amilopectina (A) (cadenas enramadas) y la amilopectina amilosa (B)
(cadenas largas).
Es importante diferenciar los estudios de
beneficio/riesgo realizados en la UCI y los
realizados en el perioperatorio en el paciente
quirúrgico.
7
Balance hídrico (% peso)
30
CRYSTMAS
CRISTAL
CHEST
6S
20
Resucitación
inicial
Mantenimiento
Recuperación
10
0
Tiempo
Figura 3. Fluidoterapia en el paciente crítico
La recomendación de la PRAC se fundamentó principalmente en estudios comparativos en paciente
crítico, diseñados específicamente para evaluar los
efectos del HEA versus el correspondiente cristaloide. Los dos estudios más importantes fueron el
estudio 6S y el estudio CHEST. El estudio 6S [14]
evaluó el HEA 6% 130/0,42 derivado de la patata
con una solución de Ringer acetato versus Ringer
acetato y el estudio CHEST [15], el HEA 6% 130/0,4
derivado del maíz en una solución salina versus
salino. El primer estudio describe un aumento de
mortalidad en los pacientes tratados con HEA, no
corroborado en el estudio CHEST, y ambos concluyen que la administración de HEA puede provocar
o agravar una insuficiencia renal aguda en un
grado significativamente mayor que la administración de cristaloide.
ellas es la indicación y el momento de la administración del coloide. Los datos basales de inclusión
de los pacientes no son indicativos de hipovolemia
ni de inestabilidad hemodinámica, sugiriendo que
en el momento de inclusión se hallaban en fase de
post resucitación (Figura 3). El estudio CRYSTMAS [17], en cambio, comparó durante las primeras
horas de ingreso en pacientes inestables con hipovolemia documentada, el HEA 6% 130/0,4 derivado del maíz en una solución salina versus salino sin
hallar diferencias en la incidencia de insuficiencia
renal entre ambos grupos. Otro trabajo en pacientes en shock hipovolémico, el estudio CRISTAL [18],
no halló diferencias en la mortalidad a los 28 días
entre el uso de coloides y cristaloides y sí menor
mortalidad a los 90 días en el grupo coloides. Tampoco hubo diferencias entre los grupos a nivel de la
función renal. Estas diferencias parecen indicar
que la administración de HEA en pacientes con
hipovolemia y la fase de resucitación precoz no
presenta los riesgos descritos cuando su administración se realiza en fase de mantenimiento y
en pacientes sin indicadores de hipovolemia.
Tanto el estudio 6S como el estudio CHEST han
sido criticados por varias razones. La primera de
Otras de las críticas realizadas al estudio 6S y CHEST
han sido la falta de algoritmos de resucitación y la
beneficio/riesgo realizados en la UCI (paciente
crítico) y los realizados en el perioperatorio en el
paciente quirúrgico.
ENEFICIO/RIESGO DE LOS HEA EN EL
B
PACIENTE CRÍTICO
8
INFOCOLLOIDS no 19: EVOLUCIÓN DE LOS COLOIDES SINTÉTICOS EN LA TERAPIA DE REEMPLAZO
DE VOLUMEN EN EL PERIOPERATORIO
incorrecta dosificación del HEA, llegando en algunos casos a dosis mayores de las permitidas. Durante el 2013, varios metaanálisis sobre seguridad de
los HEA en pacientes críticos [19‑23] incluyeron estos
dos grandes estudios. La revisión del comité del
estudio CHEST reevaluó la cantidad de diuresis y la
necesidad de terapia de remplazo renal tras la
administración de HEA 6% 130/0,4 y concluyó que
no existían suficientes datos para elaborar una conclusión definitiva [19] . En cambio, otro metaanálisis
describe que los coloides aumentan el uso de terapia de sustitución renal y transfusión [20] . Una nueva
edición de la revisión sistemática elaborada por la
Cochrane sobre el efecto de los HEA en la función
renal, sigue recomendando la no administración de
estos coloides en todo tipo de paciente crítico, tanto
séptico como no séptico [23] . En general, los principales hallazgos descritos fueron que los pacientes
asignados al grupo HEA tendrían un riesgo mayor
de mortalidad y de someterse a terapia de sustitución renal. Cabe resaltar que ninguna de estas
revisiones sistemáticas tuvo en cuenta la gran
heterogeneidad de los estudios incluidos, en referencia tanto a las diferentes poblaciones de
pacientes como a los distintos tipos de HEA (particularmente en términos de peso molecular,
coeficiente de sustitución, material de procedencia y concentración).
Esta prohibición puede conllevar a una
administración de grandes cantidades de
cristaloides, albúmina y/o concentrado
de hematíes.
En resumen, a pesar de las críticas recibidas y de las
deficiencias metodológicas descritas en los estudio
principales en los que se basó la recomendación de
la PRAC, esta fue incorporada por la EMA y actualmente los HEA no deben usarse en pacientes sépticos, quemados o en pacientes críticos por el riesgo
aumentado de lesión renal y mortalidad. Algunos
autores advierten que esta prohibición puede
conllevar una administración de grandes cantidades de cristaloides, albúmina y/o concentrados
de hematíes en el futuro, y sugieren realizar un
seguimiento teniendo en cuenta estas consideraciones [24].
BENEFICIO/RIESGO DE LOS HEA EN EL
PACIENTE QUIRÚRGICO
En el paciente quirúrgico también se ha revisado la seguridad renal de los HEA sin hallar los
efectos secundarios descritos en el paciente
crítico. Los dos últimos metaanálisis en pacientes
en el contexto perioperatorio [25, 26] vienen a apoyar
los resultados de la revisión de Van der Linden [6] ,
que evaluó también específicamente su uso en
pacientes quirúrgicos y no halló aumento de riesgo de complicaciones. En cambio, describen que el
uso de HEA 130/0,4 en el intraoperatorio se asoció a una disminución significativa de los pacientes transfundidos [27] .
El primer metaanálisis, publicado en 2013, tiene
además en cuenta la procedencia del almidón (maíz
o patata) y evalúa exclusivamente los estudios realizados con HEA derivado del maíz en pacientes
quirúrgicos [25]. Los autores concluyen que actualmente no existe evidencia de que este producto
produzca cambios en la creatinina plasmática, el
aclaramiento de creatinina o la incidencia de insuficiencia renal aguda. Tal como se ha detallado anteriormente, ambas soluciones poseen diferencias
estructurales, que pueden alterar su bioequivalencia y afectar sus propiedades farmacocinéticas [9].
La otra revisión sistemática en pacientes exclusivamente quirúrgicos, publicada en 2014, tampoco
halla un aumento de mortalidad ni de insuficiencia
renal aguda con la administración de HEA comparado con otros coloides o cristaloides [26].
Estas revisiones centradas sólo en el contexto
perioperatorio incluyen, en comparación con las
realizadas en paciente crítico, un número significativamente menor de pacientes. Esto es debido a
que los estudios en pacientes quirúrgicos son relativamente pocos si se comparan a los realizados en
paciente crítico. Además, como la mayoría fueron
realizados antes de la sospecha de efectos a largo
plazo de los HEA, el seguimiento de los pacientes
es relativamente corto. Ambos factores podrían
explicar en parte los diferentes resultados entre
9
pacientes quirúrgicos y críticos, pero varios
autores apuntan que la principal diferencia sería
el tipo de población estudiada y la patología subyacente [5, 6]. Tanto el shock séptico como la hipoxia
pueden degradar el glicocálix, resultando en la
extravasación de moléculas grandes y fluido al
espacio extravascular. En condiciones normales, el
glicocálix endovascular actúa como una barrera
selectiva para intercambio de fluidos y moléculas
entre el espacio intravascular y el intersticio y su
degradación provoca un edema tisular inmediato [7].
La extravasación de HEA, junto al aumento de
requerimiento de aumento de volumen en pacientes sépticos, podría provocar una pérdida de su
función oncótica intravascular creando una necesidad adicional de fluidoterapia y una gran cantidad
de HEA extravascular. Ambas circunstancias
podrían haber contribuido al aumento de mortalidad tardía observada en el estudio 6S.
4.- GELATINAS
Las gelatinas, a diferencia de los almidones que
tienen una procedencia vegetal, proceden de la
degradación del colágeno animal. La obtención a
partir de huesos de bovinos (incluidas vértebras)
plantea la duda de la transmisión de priones [28].
Las gelatinas las hay de varios tipos, las dos más
usadas son la gelatina poligelina 3,5% (Hemoce®) y
la gelatina succinilada 4% (Gelafundina®). El peso
molecular medio de estas gelatinas es aproximadamente de 30-35 KD, menor a los otros coloides. Las
poligelinas están dispersas en una solución electrolítica que contiene Na+ 145, K+ 5.1, Ca++ 6.25, y
Cl− 145 mmol/l. En caso de infundir volúmenes
elevados pueden incrementar el calcio sérico [28].
Las gelatinas succiniladas están dispersas en soluciones que generalmente contienen Na+ 154, K+
0.4, Ca++ 0.4, y Cl −120 mmol/l.
10
(alrededor de un 70-80%) y a consecuencia de su
rápido paso al espacio intersticial, filtración glomerular y anclaje a proteasas tienen una duración
de acción menor a los HEA, requiriendo mayor
volumen para ejercer el mismo efecto [28] (Tabla 3).
El volumen de expansión de las gelatinas es
menor que el volumen infundido, alrededor
del 70-80%, requiriendo mayor volumen
para ejercer el mismo efecto que los HEAs.
En cuanto a sus propiedades farmacocinéticas,
todas las gelatinas tienen un poder de expansión
de volumen similar y una vida media de aproximadamente 2,5 horas. Al cabo de 24 horas post administración, el 13% permanece en el espacio intravascular, el 16% en el espacio intersticial, el 71% se
ha aclarado vía renal y una pequeña proporción
queda anclada a las proteasas del sistema retículo
endotelial.
Respecto a los efectos secundarios de las gelatinas, el principal son las reacciones alérgicas. A
pesar de que Gelafundina ®, por haber eliminado
los enlaces de urea, muestra una menor incidencia de reacciones anafilácticas-anafilactoides
que Hemocé ® (0,345% vs 0,852%), es mayor
que los HEA (0,058%) [29, 30] . Clásicamente, se
suponía que las gelatinas no alteraban de forma
significativa la coagulación. Sin embargo, estudios con tromboelastografía demuestran que
pueden alterar la función plaquetaria y la polimerización de fibrina [31] .
Debido a su menor peso molecular, su efecto oncótico es menor al de otros coloides. El volumen de
expansión es menor que el volumen infundido
Los efectos sobre la función renal han sido mucho
menos estudiados que los almidones. A diferencia
de estos últimos, se han realizado pocos estudios
INFOCOLLOIDS no 19: EVOLUCIÓN DE LOS COLOIDES SINTÉTICOS EN LA TERAPIA DE REEMPLAZO
DE VOLUMEN EN EL PERIOPERATORIO
Tabla 3. Características de las soluciones de gelatina.
Gelatina succinilada 4% (Gelafundina®)
Gelatina poligelina 3,5% (Hemoce®)
Concentración (%)
4.0
3.5
PM Medio (KDaltons)
30
35
Efecto volémico inicial (%)
70
70
Efectividad volémica (horas)
1-3
1-3
Osmolaridad (mOsm/L)
274
301
aleatorizados comparativos entre gelatinas y cristaloides. Un estudio en pacientes críticos describe que su uso también puede asociarse con el
riesgo de insuficiencia renal aguda [12]. Una revisión sistemática recient e evaluó los estudios comparativos entre gelatinas, albúmina y cristaloides,
incluyendo más de 3000 pacientes críticos y quirúrgicos [32]. Los autores no hallan diferencias en la
mortalidad o disfunción renal, aunque el periodo
de estudio fue inferior a 24 horas en a mayoría de
los estudios. En cambio, describen diferencias significativas en cuanto a la necesidad de productos
alogénicos y reacciones adversas (principalmente
A pesar de llevar más de 60 años
utilizándose, su eficacia y seguridad no
puede evaluarse con fiabilidad.
prurito) en el grupo de gelatinas. Los autores concluyen que a pesar de llevar más de 60 años
utilizándose, su eficacia y seguridad no puede
evaluarse con fiabilidad en algunos tipos de
pacientes por falta de evidencia, sugiriendo la
necesidad de poder establecerla.
11
5.- CONCLUSIONES
• Los coloides sintéticos deben considerarse fármacos y su
prescripción debe regirse teniendo en cuenta su indicación,
toxicidad y respuesta terapéutica. Los hidroxietilalmidones
(HEA) poseen un mayor efecto oncótico y menos incidencia
de reacciones alérgicas que las gelatinas. El desarrollo de
nuevos HEA ha permitido mejorar sus propiedades farmacológicas favoreciendo una menor acumulación plasmática y tisular. En comparación con los almidones, las gelatinas han
sufrido un menor desarrollo en los últimos años y sido
menos estudiadas.
• El contexto clínico del paciente y la integridad de la membrana
vascular son factores determinantes a la hora de escoger el
tipo de fluido para el remplazo de volumen. En el paciente crítico, y tras las últimas recomendaciones, las soluciones cristaloides balanceadas parecen ser las indicadas para tratar la
hipovolemia absoluta o relativa. Sin embargo, en la resucitación
aguda de la depleción de volumen y cuando su administración
se limita a una estabilización hemodinámica inmediata, la
seguridad de los HEA y de las gelatinas todavía no ha sido
suficientemente demostrada.
• En el paciente quirúrgico, en condiciones de euvolemia y con integridad del glicocálix, la infusión de coloides permitiría mantener
mejor la expansión plasmática que los cristaloides. Esto podría
explicar los beneficios de los coloides en la terapia dirigida por objetivos durante cirugía mayor. En pacientes quirúrgicos con hipovolemia o shock, los coloides restauran el volumen intravascular y
la perfusión tisular más rápidamente que los cristaloides. En el
12
INFOCOLLOIDS no 19: EVOLUCIÓN DE LOS COLOIDES SINTÉTICOS EN LA TERAPIA DE REEMPLAZO
DE VOLUMEN EN EL PERIOPERATORIO
contexto perioperatorio, la toxicidad cualitativa asociada a los
HEA no ha sido demostrada y todavía hay menos evidencia con
otros coloides sintéticos como las gelatinas.
• La prohibición absoluta de los coloides sintéticos puede conllevar una administración de grandes cantidades de cristaloides, albúmina y/o concentrados de hematíes, siendo necesarios nuevos estudios prospectivos teniendo en cuenta todos
estos puntos. Otros aspectos importantes en la fluidoterapia,
como la carga clorhídrica o la severidad de la alteración fisiopatológica subyacente, también deberían ser tenidos en cuenta
para futuros estudios, tanto en el paciente crítico como en el
quirúrgico.
13
6.- B IBLIOGRAFÍA
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INFOCOLLOIDS no 19: EVOLUCIÓN DE LOS COLOIDES SINTÉTICOS EN LA TERAPIA DE REEMPLAZO
DE VOLUMEN EN EL PERIOPERATORIO
FICHA TÉCNICA
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas. 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Voluven® y Volulyte®
6% solución para perfusión. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Voluven® 6%: 1000 ml de solución para perfusión contienen: Poli (O-2-hidroxietil) almidón:
60,00 g (Sustitución molar: 0,38-0,45; Peso molecular medio: 130.000 Da). Cloruro de sodio: 9,00 g. Electrolitos: Na+: 154 mmol; Cl-: 154 mmol. Osmolaridad teórica: 308
mosmol/l. pH: 4,0-5,5. Acidez titulable: < 1,0 mmol NaOH/l. Volulyte® 6%: 1000 ml de solución para perfusión contienen: Poli (O-2-hidroxietil) almidón 60,00 g (Sustitución
molar: 0,38-0,45; Peso molecular medio: 130.000 Da). Acetato sódico trihidrato: 4,63 g. Cloruro sódico: 6,02 g. Cloruro potásico: 0,30 g. Cloruro magnésico hexahidrato: 0,30 g.
Electrolitos: Na+: 137,0 mmol/l; K+: 4,0 mmol/l; Mg++: 1,5 mmol/l; Cl-: 110,0 mmol/l; CH3COO -: 34,0 mmol/l. Osmolaridad teórica: 286,5 mosm/l. Acidez titulable: < 2,5 mmol NaOH/l.
pH: 5,7-6,5. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Solución para perfusión. Solución transparente o ligeramente opalescente, incolora a ligeramente amarilla. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1. Indicaciones terapéuticas. Tratamiento de la hipovolemia causada por hemorragia aguda cuando el tratamiento sólo con cristaloides no se considere suficiente (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4). 4.2. Posología y forma de administración. Para perfusión intravenosa. El uso de soluciones de hidroxietil-almidón (HEA) se debe restringir a la fase inicial de restauración del volumen y no se deben utilizar durante más de 24 h. Los primeros 10-20 ml se
deben perfundir lentamente y bajo estrecha vigilancia del paciente para detectar lo antes posible cualquier reacción anafiláctica/anafilactoide. La dosis diaria y la velocidad de
perfusión dependen de la pérdida de sangre del paciente, del mantenimiento o restablecimiento de la hemodinámica y de la hemodilución (efecto dilución). La dosis máxima
diaria es de 30 ml/kg de Voluven® o Volulyte® 6%. Se debe utilizar la dosis efectiva más baja posible. El tratamiento debe ser guiado por una monitorización hemodinámica
continua, para que la perfusión se detenga en cuanto se hayan alcanzado los objetivos hemodinámicos adecuados. No se debe exceder la dosis máxima diaria recomendada.
Población pediátrica: Los datos en niños son limitados por tanto, no se recomienda el uso de medicamentos que contengan hidroxietil-almidón en esta población. Para las instrucciones de uso referirse al epígrafe 6.6. 4.3. Contraindicaciones. - Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. - Sepsis.
- Pacientes quemados. - Insuficiencia renal o terapia de reemplazo renal. - Hemorragia intracraneal o cerebral. - Pacientes críticos (normalmente ingresados en la unidad de
cuidados intensivos). - Hiperhidratación. - Edema pulmonar. - Deshidratación. - Hiperpotasemia grave (Volulyte® 6%). - Hipernatremia grave o hipercloremia grave. - Insuficiencia hepática grave. - Insuficiencia cardiaca congestiva. - Coagulopatía grave. - Pacientes trasplantados. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo. Debido al
riesgo de reacciones alérgicas (anafilácticas/anafilactoides), el paciente se debe monitorizar estrechamente y la perfusión se debe iniciar a velocidad baja (ver sección 4.8).
Cirugía y trauma: No hay datos robustos de seguridad a largo plazo en pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos y en pacientes con trauma. Debe valorarse cuidadosamente el beneficio esperado del tratamiento frente a la incertidumbre con respecto a la seguridad a largo plazo. Se deben considerar otras opciones de tratamiento disponibles.
La indicación para la reposición de volumen con HEA se tiene que valorar cuidadosamente, y es necesaria una monitorización hemodinámica para el control del volumen y de la
dosis (ver también sección 4.2.). Se debe evitar siempre una sobrecarga de volumen debido a una sobredosis o a una perfusión demasiado rápida. Se debe ajustar cuidadosamente la dosis, en particular en pacientes con problemas pulmonares y cardiocirculatorios. Se deben controlar estrechamente los electrolitos séricos, el equilibrio hídrico y la
función renal. Los medicamentos que contienen hidroxietil-almidón están contraindicados en pacientes con insuficiencia renal o terapia de reemplazo renal (ver sección 4.3). Se
debe interrumpir el tratamiento con hidroxietil-almidón al primer signo de daño renal. Se ha notificado un incremento de la necesidad de terapias de reemplazo renal hasta 90
días después de la administración de hidroxietil-almidón. Se recomienda un seguimiento de la función renal en los pacientes durante al menos 90 días. Se debe tener especial
precaución al tratar a pacientes con insuficiencia hepática o con trastornos de la coagulación sanguínea. En el tratamiento de pacientes hipovolémicos, también se debe evitar
una hemodilución grave como consecuencia de la administración de altas dosis de soluciones de hidroxietil-almidón. En el caso de administración repetida, se deben controlar
cuidadosamente los parámetros de coagulación sanguínea. Interrumpir el uso de hidroxietil-almidón al primer signo de coagulopatía. No se recomienda el uso de medicamentos
que contengan hidroxietil-almidón en pacientes sometidos a cirugía a corazón abierto en asociación con bypass cardiopulmonar, debido al riesgo de hemorragia excesiva. En el
caso de Volulyte®, se debe prestar especial atención a pacientes con anomalías electrolíticas como hipercalemia, hipernatremia, hipermagnesemia e hipercloremia. En alcalosis
metabólica y en aquellas situaciones clínicas en que deba evitarse una alcalinización, deben ser elegidas soluciones salinas como un producto similar que contenga HES 130/0,4
en una solución de cloruro sódico 0,9% en lugar de soluciones alcalinizantes como Volulyte® 6%. Población pediátrica: Los datos en niños son limitados por tanto, no se recomienda el uso de medicamentos que contengan hidroxietil-almidón en esta población (ver sección 4.2). 4.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción. En el caso de Volulyte®, no se conocen interacciones con otros medicamentos o productos nutricionales hasta la fecha. Se debe prestar atención a la administración
concomitante de medicamentos que pueden causar retención de sodio o de potasio. En el caso de Voluven® 6%, no se han realizado estudios de interacciones. En relación al
posible aumento de la concentración de amilasa sérica durante la administración de hidroxietil-almidón y su interferencia con el diagnóstico de pancreatitis, ver la sección 4.8.
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia. Embarazo. No se dispone de datos clínicos sobre el uso de Voluven® y Volulyte® 6% durante el embarazo. Existen datos limitados de
estudios clínicos sobre el uso de una dosis única de HEA 130/0,4 (6%) en mujeres embarazadas sometidas a cesárea con anestesia raquídea. No se ha detectado ninguna influencia negativa de HEA 130/0,4 (6%) en NaCl 0,9% en la seguridad de las pacientes; tampoco se detectó ninguna influencia negativa sobre los neonatos (ver sección 5.1). Estudios
en animales con un producto similar que contiene HES 130/0,4 en una solución de cloruro sódico 0,9% no indican efectos perjudiciales respecto al embarazo, desarrollo embriofetal, parto o desarrollo postnatal (ver sección 5.3). No se ha observado evidencia de teratogenicidad. Volulyte® 6% o Voluven® 6% deben ser utilizados durante el embarazo
sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Lactancia. Se desconoce si el hidroxietil almidón se excreta a través de la leche materna humana. No se ha
estudiado la excreción del hidroxietil-almidón en la leche de animales. La decisión sobre continuar/discontinuar la lactancia o continuar/discontinuar la terapia con Voluven® o
Volulyte® 6% se debe tomar teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de la terapia con Voluven® o Volulyte® 6% para la mujer. No se dispone
actualmente de datos clínicos sobre el uso de Voluven® 6% en mujeres en periodo de lactancia. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. Voluven®
o Volulyte® 6% no ejerce influencia sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria. 4.8. Reacciones adversas. Las reacciones adversas se dividen en: muy frecuentes
(≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10.000, < 1/1000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir
de los datos disponibles). Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Raras (a dosis elevadas): Con la administración de hidroxietil almidón pueden aparecer alteraciones de
la coagulación sanguínea dependiendo de la dosis. Trastornos del sistema inmunológico. Raras: Los medicamentos que contienen hidroxietil-almidón pueden dar lugar a reacciones anafilácticas/anafilactoides (hipersensibilidad, síntomas leves de gripe, bradicardia, taquicardia, broncoespasmo, edema pulmonar no cardíaco). En el caso de que aparezca una reacción de intolerancia la perfusión se debe interrumpir inmediatamente e iniciar el tratamiento médico de emergencia apropiado. Trastornos de la piel y del tejido
subcutáneo. Frecuentes (dosis dependiente): La administración prolongada de altas dosis de hidroxietil-almidón puede causar prurito (picor) que es un efecto indeseable conocido de los hidroxietil almidones. El picor puede no aparecer hasta semanas después de la última perfusión y puede persistir durante meses, en el caso de Volulyte®. Exploraciones complementarias. Frecuentes (dosis dependiente): La concentración del nivel de amilasa sérica puede aumentar durante la administración de hidroxietil almidón y puede
interferir con el diagnóstico de la pancreatitis. La amilasa elevada es debido a la formación de un complejo enzima-sustrato de amilasa y hidroxietil-almidón sujeto a una baja
eliminación y no debe considerarse diagnóstico de pancreatitis. Frecuentes (dosis dependiente): A altas dosis los efectos de dilución pueden dar lugar a la correspondiente dilución de los componentes de la sangre tales como los factores de coagulación y otras proteínas plasmáticas y a una disminución del hematocrito. Trastornos hepatobiliares.
Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles): Daño hepático. Trastornos renales y urinarios. Frecuencia no conocida (no puede estimarse a
partir de los datos disponibles): Daño renal. Notificación de sospechas de reacciones adversas. Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento
tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas
de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, http://www.notificaram.es. 4.9. Sobredosis. Como con todos los
sustitutos de volumen, la sobredosificación puede dar lugar a una sobrecarga del sistema circulatorio (ej. edema pulmonar). En este caso, se debe interrumpir inmediatamente
la perfusión y si fuera necesario se debe administrar un diurético. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. Ver Ficha Técnica completa. 6. CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS. 6.1. Lista de excipientes. Hidróxido sódico (para ajuste de pH). Ácido clorhídrico (para ajuste de pH). Agua para preparaciones inyectables. 6.2. Incompatibilidades.
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no se debe mezclar con otros productos. En el caso de Voluven®, si en casos excepcionales se necesitara realizar
una mezcla con otros medicamentos, se tiene que tener un especial cuidado en lo que se refiere a la compatibilidad (enturbiamiento o precipitación), inyección aséptica y una
buena mezcla. 6.3. Periodo de validez. a) Caducidad del producto en su envase comercial: Para Voluven®- Botella de vidrio: 5 años, Bolsa Freeflex: 3 años, Bolsa de PVC: 2 años.
Para Volulyte®- Frasco de vidrio: 4 años, Bolsa Freeflex: 3 años. b) Caducidad después de la primera apertura del envase: Se debe utilizar el producto inmediatamente después
de abrir el envase. 6.4. Precauciones especiales de conservación. Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. No congelar. 6.5. Naturaleza y
contenido de los envases. Frascos de vidrio incoloro tipo II con tapón de caucho halobutilo y cápsula de aluminio. Para Volulyte®: 1 x 250 ml, 10 x 250 ml; 1 x 500 ml, 10 x 500 ml.
Y para Voluven®: 10 x 250 ml, 10 x 500 ml. Bolsa de poliolefina (Freeflex) con sobrebolsa. Para Volulyte®: 1 x 250 ml, 20 x 250 ml, 30 x 250 ml. 35 x 250 ml, 40 x 250 ml. 1 x 500 ml,
15 x 500 ml, 20 x 500 ml. Y para Voluven®: 10 x 250 ml, 20 x 250 ml, 40 x 250 ml, 10 x 500 ml, 15 x 500 ml, 20 x 500 ml. Bolsa de PVC: 25 x 250 ml, 15 x 500 ml. Es posible que
no todos los tamaños de envase sean comercializados. 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. Para un solo uso. Para uso inmediato tras apertura del frasco o bolsa. No utilizar pasada la fecha de caducidad. La solución no utilizada se debe eliminar. Utilizar únicamente soluciones transparentes y libres de partículas y
envases intactos. Retirar la sobrebolsa de la bolsa de poliolefina (freeflex) y bolsa de PVC previamente a su uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los
materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. FRESENIUS
KABI DEUTSCHLAND GmbH. 61346 Bad Homburg v.d.H. Alemania. 8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Voluven® 6%: 64.001. Volulyte® 6%: 70228.
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Voluven® 6%: Fecha de la primera autorización: agosto 1999. Fecha de la última revalidación: Agosto 2004. Volulyte® 6%: Noviembre 2008. 10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO. 01/2014. 11. RÉGIMEN DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN.
Voluven® 6% y Volulyte®. Medicamento sujeto a prescripción médica. Uso hospitalario. Excluido de la financiación del SNS.
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El tándem
perfecto
HidroxiEtilAlmidón 130/0,4/6%
Solución Polielectrolítica Balanceada
HidroxiEtilAlmidón 130/0,4/6%
Solución Salina al 0,9%
HidroxiEtilAlmidón 130/0,4/6%
Solución Polielectrolítica Balanceada
2186 Ed.: Abril 2014
HidroxiEtilAlmidón 130/0,4/6%
Solución Salina al 0,9%