Neumonitis lúpica. Enfoque fisiopatológico: rituximab una

Caso Clínico
NEUMONITIS LÚPICA. ENFOQUE FISIOPATOLÓGICO:
RITUXIMAB UNA ALTERNATIVA TERAPÉUTICA EFECTIVA?
Urioste Correa V.1, CampoloGirard V.2
Resumen
Abstract
Palabras clave: lupus eritematoso sistémico, poliserositis, neumonitis lúpica, síndrome de
distres respiratorio agudo severo, rituximab.
Keywords: systemic lupus erythematosus, polysertosis, lupus pneumonitis, acute
-severe respiratory distress symptom, rituximab
Mujer de 17 años de edad con antecedentes de obesidad. Dos semanas previas a la
internación comienza con cuadro de coriza, tos y disnea progresiva. Deteriora cuadro respiratorio, sobreagregándose dolor precordial atípico y poliartralgias. Consulta
en nosocomio de lugar de origen donde se realiza tomografía de tórax sin contraste
evidenciando patrón intersticio alveolar bilateral en alas de mariposa, adenomegalias axilares y derrame pleuropericárdico. Posteriormente derivada a esta institución
para diagnóstico y tratamiento. Se arriba a diagnóstico de lupus eritematoso sistémico (LES). Evoluciona con síndrome de distrés respiratorio agudo severo (SDRA), requiriendo ventilación invasiva. Se decide iniciar tratamiento inmunomodulador con
esteroides y anti-CD20; luego de 48 hs del inicio se constata mejoría lográndose su
extubación.
Female, 17 years old with obesity. Two weeks before her admission to the clinic, she
starts with symptoms of coriza, cough and progressive dyspnoea. Her respiratory
problems worsen, adding atypical precordial pain and polyathralgia. She goes to a
clinic in the area where she is performed a thorax tomography without contrast
discovering bilateral interstitial alveolar pattern in butterfly wings, axillary adenomegaly and pleuropericardial bleeding. Afterwards, she is referred to an institution
for diagnosis and treatment. The diagnosis is systemic lupus erythematosus (SLE). It
evolves with acute – severe respiratory distress syndrome (ARDS) requiring invasive
ventilation. It is decided to initiate immunomodulatory treatment with steroids and
anti – CD20; after 48 hs there is evidence of improvement in the patient’s condition
succeeding in extubation.
NEFROLOGÍA ARGENTINA 2015;13(2):105-104
Caso Clínico
Paciente de sexo femenino y 17 años de edad, con antecedentes patológicos de obesidad y episodios de artralgias de características inespecíficas en los últimos meses. Refiere comenzar
con cuadro de compromiso de vías aéreas superiores caracterizado por coriza, odinofagia y tos seca de 15 días de evolución, a
lo cual se sobreagrega disnea en CF I-II. Por dicho motivo, recurre a facultativo quien indica tratamiento sintomático y antibioticoterapia. Al no mostrar respuesta y con progresión de
la disnea, registros febriles (38°C) y tos húmeda con expectoración hemoptoica, concurre a nosocomio de lugar de origen,
donde se constata dificultad respiratoria, disnea CF IV, dolor
precordial atípico y poliartralgias. Se toman cultivos (hemocultivos [HC] y esputo) y se efectúa TAC de tórax sin contraste
donde se observa infiltrado pulmonar difuso intersticioalveolar
con distribución en “alas de mariposa”, derrame pleuropericárdico, adenopatías axilares bilaterales, con mediastino de anatomía conservada. Se decide su derivación a Servicio de Cuidados
Intensivos de esta institución para diagnóstico precoz y tratamiento oportuno.
Al ingreso, se encuentra taquipneica, con regular tolerancia al
decúbito dorsal, utilización de músculos accesorios e hipoxemia
constatada por oxímetro de pulso. En el examen físico presen-
1. Servicio de Terapia Intensiva.
2. Servicio de Nefrología y Terapia Intensiva.
Clínica Pasteur. Neuquén, Rep. Argentina.
Correspondencia: Vicente Campolo Girard | Servicio de Terapia Intensiva y Nefrología. Clínica Pasteur. Rioja 36, Neuquén, Rep. Argentina |
tel: +452994422470 | terapiacp@gmail.com
ta hipoventilación bibasal asociada a rales crepitantes. Se solicita laboratorio con LDH, serologías para Hanta virus, HIV, hepatitis B y C, hemocultivos, urocultivo y laboratorio inmunológico (crioglobulinas), ANCA P y C, anti-ADN, ANA, complemento, ENA. De manera empírica, se decide iniciar tratamiento antibiótico con ampicilina sulbactam y claritromicina.
Evoluciona con mayor dificultad respiratoria e hipoxemia refractaria a oxigenoterapia convencional, requiriendo soporte
con ventilación no invasiva (VNI). Se utiliza interfase tipo total face con mala tolerancia a la misma. Persistentemente febril.
Ante la progresión tórpida del cuadro, se decide instrumentar
la vía aérea e iniciar asistencia respiratoria mecánica (ARM)
para reducir consumo tisular de O2 (VO2) y optimizar disponibilidad (DO2).
Dado que presenta parámetros ventilatorios, gasométricos y radiológicos compatibles con SDRA severo, se decide estrategia
de ventilación protectiva (Vt 6 ml/kg, presión plateau<30 cm).
Se realiza ecografía abdominal donde se evidencia líquido libre en fondo de saco de Douglas y quiste ovárico izquierdo no
complicado, y ecocardiograma Doppler color que informa FEy
70%, derrame pleural moderado sin repercusión hemodinámica, ventrículo izquierdo de dimensiones normales con función
sistólica conservada. Sin alteraciones de la motilidad parietal,
aurícula izquierda de dimensiones normales. Cavidades derechas de dimensiones y funcionamiento conservados. Derrame
pericárdico leve a moderado. Sin HTP. Función diastólica
conservada.
Persiste con parámetros ventilatorios de SDRA con una compliance estática 19 cmH2O, plateau 30 cm H2O, PaFi 150.
Dada la recurrencia de episodios febriles y tras evidenciarse un
aumento progresivo de glóbulos blancos (GB) en sucesivos laboratorios, se decide suspender antibioticoterapia y tomar nuevamente cultivos (HC × 2, urocultivo, minibal). En conse127
Revista NEFROLOGÍA ARGENTINA
cuencia se decide iniciar tratamiento empírico con linezolid e
imipenem.
Se reciben resultados de laboratorio inmunológico: anti-ADN
65 (positivo mayor a 60); ANA 1/320 homogéneo (negativo
menor a 1/60); C3 27 (VN 80-120); C4 5 (VN 20-40). De
esta manera, se confirma sospecha diagnóstica de LES con neumonitis y poliserositis. Se repite ecografía pleuropulmonar: derrame pleural bilateral, imagen de consolidación basal derecha
subyacente; y ecografía abdominal: mayor evidencia de ascitis.
Se decide iniciar tratamiento con metilprednisolona 1000 mg
por tres días consecutivos e hidroxicloroquina. A las 72 hs de
iniciada terapéutica con esteroides persiste con similares características de afección respiratoria, con leve mejoría de los parámetros ventilatorios (compliance estática 24 ml/cm H2O, presión plateau 24 cmH2O; PaFiO2 140).
Continúa bajo sedación y relajación neuromuscular, se repite
ecografía pleural y ecocardiograma para valorar poliserositis,
los cuales informan persistencia del derrame pleural bilateral
asociado a atelectasia pasiva y derrame pericárdico.
Ante la persistencia del compromiso respiratorio severo y la refractariedad al tratamiento, con resultados de cultivos negativos, se contempla asociar a tratamiento esteroideo terapéutica
inmunosupresora planteándose el de uso ciclofosfamida vs. rituximab. Dada la edad de la paciente y los efectos colaterales de
la ciclofosfamida sobre la esfera gonadal se decide iniciar rituximab. Recibe 1000 mg.
En los días sucesivos se evidencia mejoría de los parámetros
ventilométricos, mejorando compliance estática y PaFiO2, con
un incremento paulatino de esta última hasta un valor superior
a 300. Se progresa weaning y el séptimo día postratamiento con
anti-CD20; ante dicha mejoría, se decide su extubación.
Evoluciona lúcida, con cuadriparesia moderada a severa en
contexto de polineuropatía de paciente crítico (tratamiento miorrelajante, esteroides), la cual revierte progresivamente.
Hemodinámicamente estable, bien prefundida, eupneica, con
adecuada mecánica ventilatoria y oxigenación (oximetría de
pulso: SatO2 99% al aire ambiental), afebril.
Se decide su pase a sala general donde al quinceavo día de haber
recibido la primera dosis de rituximab se administra la segunda
(1000 mg). Es externada a las 48 hs siguientes.
En la actualidad, conocemos que el lupus es una enfermedad
autoinmune1 multisistémica, clínicamente heterogénea, y se
han establecido once criterios de los que se requieren 4 para
arribar al diagnóstico.
Desde un punto de vista epidemiológico, es una enfermedad
que afecta fundamentalmente a mujeres jóvenes. Presenta una
prevalencia entre 20 a 150 casos/100000 habitantes; es particularmente alta en Brasil, con una tasa de sobrevida a 10 años
del 70%2.
Al ser una entidad sumamente heterogénea, presenta diferencias significativas en cuanto a los órganos comprometidos y a la
gravedad de la enfermedad3.
El compromiso pulmonar por el lupus es ampliamente variado
37-45
; la pleuritis es la manifestación más frecuente (17-60%), y
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ocurre en la mayoría de los pacientes en algún punto de la evolución de la enfermedad. La neumonitis aguda se caracteriza por presentarse con cuadro de tos, disnea, dolor pleurítico,
hipoxemia y fiebre y ocurre entre el 1 y el 4% de los pacientes
con LES. A nivel radiológico se observan radioopacidades unio bilaterales. Las características histológicas suelen ser inespecíficas, incluyendo daño de la pared alveolar y necrosis, infiltración de células inflamatorias, edema, hemorragias y membranas
hialinas. Puede observarse microangeítis que compromete capilares con desarrollo de trombos de fibrina e infiltración con
neutrófilos necróticos. Al ser una entidad poco frecuente, el tratamiento óptimo no está totalmente estipulado. La mayoría de
los pacientes suelen responder satisfactoriamente a los corticoides, no obstante en muchas oportunidades suele tener un curso
fulminante y eventualmente fatal, por lo cual sería una evolución donde el tratamiento con agentes citotóxicos y/o inmunosupresores sería plausible.
La heterogeneidad del LES ocurre a distintos niveles. Por una
parte, son extremadamente variables los factores desencadenantes o potencialmente vinculados a su desarrollo (genéticos, ambientales, inmunorreguladores, hormonales, epigenéticos). Por
otra, como ya mencionamos, la repercusión se da sobre distintos órganos (riñón, corazón, pulmón, piel, cerebro, etc.) conllevando muy diferentes formas de presentación y evolución. No
obstante, el lazo entre factores desencadenantes y órganos afectados está dado por una vía fisiopatológica común, la alteración
del sistema inmune.
Este hecho es de vital importancia, ya que conocer en primera
instancia los elementos de la respuesta inmune que se encuentran implicados en su desarrollo nos permite estimar las consecuencias sobre los distintos órganos afectados, la evolución y el
pronóstico, y dirigir el tratamiento, tratando de identificar inclusive distintos targets que sean potenciales blancos para nuevas estrategias terapéuticas. Sabemos que el sistema inmune posee dos brazos efectores: una respuesta inmune innata y una respuesta inmune adaptativa. La primera se caracteriza por generar
una respuesta inmediata ante la exposición a un patógeno, de
carácter no específico, presentando efectores celulares competentes previo a la infección y que brindan una respuesta estereotipada sin generar memoria inmunológica. La segunda, se desarrolla luego de un período de tiempo desde el inicio de la infección, es antígeno específica y genera la proliferación clonal
de un tipo celular y desarrollando memoria. En el LES se describen alteraciones en diferentes niveles de ambas ramas efectoras de la inmunidad, siendo las de mayor relevancia: la pérdida de la tolerancia a autoantígenos, la hiperactividad de linfocitos B (LB) con sobreproducción de anticuerpos (ATC), y
la alteración en la regulación por linfocitos T (LT); y tal vez la
piedra angular en todo el proceso es la pérdida de la tolerancia
a autoantígenos con la producción de anticuerpos antinúcleo.
El LB es uno de los principales efectores de la respuesta inmune adaptativa, con capacidad de expresar un vasto repertorio de
inmunoglobulinas contra un amplio espectro de patógenos, y
de actuar como célula presentadora de antígenos (CPA) al LT.
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
Durante su desarrollo desde la stem cell hematopoyética adquiere especificidad antigénica mediante un proceso de reordenamiento, resultando en la expresión de receptores de membrana antígeno específicos. Alguno de ellos pueden tener especificidad por antígenos propios. Para evitar un fenómeno de autoinmunidad, la tolerancia de las células B se da por procesos
pasivos y/o activos. En la tolerancia pasiva el control de replicación de LB inmaduros autorreactivos en la médula ósea o en
el tejido linfoide periférico se da por mecanismos de anergia o
apoptosis; en la tolerancia activa son los LT CD 4 reguladores
quienes suprimen la activación del sistema inmune y previenen
la autorreactividad patológica16,17. La activación del LB mediada por antígenos requiere de una segunda señal brindada por
un LT cognado con igual especificidad antigénica y la participación de citoquinas como interferón gamma e IL 418; de esta manera el LB naif progresa a través del ciclo celular y se promueve
la expansión clonal. Cuando los LB son estimulados por antígenos, algunos son convertidos en células plasmáticas secretantes de inmunoglobulinas que caracterizan a la respuesta inmune
humoral; otros migran hacia folículos linfoides donde se unen
y conforman centros germinales. A este nivel sufren una intensa proliferación pudiendo diferenciarse tanto en células plasmáticas como en células B de memoria, en presencia de una apropiada coestimulación CD 40 o B719. De esta manera se forman
los anticuerpos que se unen a los antígenos formando inmunocomplejos. Estos son removidos de la circulación por su interacción con receptores celulares para la porción Fc y generan la
activación del complemento, lo cual resulta en el reclutamiento de efectores leucocitarios y el desarrollo de inflamación. Por
otro lado, cuando el LB actúa como CPA, el antígeno internalizado y procesado es presentado al LT mediante MHC clase
II, que en el marco de una coestimulación apropiada, conduce
a una cascada de eventos que lleva a la activación del LT, la liberación de citoquinas inflamatorias y el reclutamiento de más células B19,20.
En el LES se observa una expansión desregulada de linfocitos
autorreactivos21-23, probablemente vinculada a anomalías en relación a: factor mitogénico MDM (murino doble minuto)-2,
BLyS o BAFF (factor activador de células B) y APRIL (ligando
de inducción de proliferación A).
Una de las alternativas terapéuticas disponibles destinadas a lograr inmunomodular una respuesta inmune anómala es el rituximab. Este es un anticuerpo monoclonal quimérico antiCD20. El CD20 es una molécula de superficie celular de 33-37
kDa de peso molecular que puede funcionar como canal de calcio. Se expresa en la superficie de las células pre-B y B maduros,
pero no en stem cells, células pro-B ni células plasmáticas, por lo
cual estas últimas no estarían afectadas por su acción. Su efec-
to genera una profunda depleción de subtipos B. En estudios in
vitro se ha observado una depleción de células B mediada por
mecanismos de citotoxicidad celular dependiente de ATC, citotoxicidad dependiente del complemento, o apoptosis. In vivo
se ha visto que el grado de depleción de células B varía según
polimorfismos del alelo IIIA FcR (gamma), lo que sugiere que
la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos constituiría
uno de los mecanismos principales de acción. Tokunaga y colaboradores reportaron un downregulation de CD40 y CD80
mediada por rituximab, sugiriendo que este efecto sobre la coestimulación de células B tendría implicancias en la remisión
sostenida del LES.
La depleción de LB es significativa al cabo de varios días sin
afectar otras células. Por otra parte, no se ha observado un efecto significativo sobre las inmunoglobulinas plasmáticas, lo cual
correlacionaría con una tasa de complicaciones infecciosas relativamente baja y sugiere la existencia de un mecanismo de
acción independiente de la disminución en la producción de
autoanticuerpos.
Corticoides, drogas inmunosupresoras y agentes citotóxicos
pueden ser eficaces en la terapéutica de la neumonitis lúpica,
pero hasta la actualidad no se dispone de trials (ensayos) terapéuticos que brinden evidencia sustancial al momento de seleccionar un tratamiento; si bien hay estudios de mayor envergadura y con seguimientos mas prolongados, no hay ninguno
controlado o doble ciego.
Aunque la mayor experiencia en cuanto al tratamiento sugiere
el uso de ciclofosfamida, siempre se debe tener presente los potenciales efectos adversos de la misma, como mielosupresión,
cistitis hemorrágica, neumonitis intersticial, infecciones, neoplasias y daño gonadal con la consecuente infertilidad.
El uso de rituximab, si bien aprobado inicialmente para el tratamiento de linfoma no Hodgkin29, se ha extendido a la artritis reumatoidea30 y al lupus, particularmente en pacientes con
nefropatía lúpica31-36. Dado que surge como una estrategia terapéutica potencialmente beneficiosa en el manejo del lupus con
compromiso sistémico severo y/o cuando otras opciones de tratamiento han sido inefectivas, en nuestro caso optamos por esta
herramienta siguiendo el esquema descripto para tratamiento
de la AR.
Aún estamos bajo una intensa penumbra a la hora de definir el
momento de inicio y el esquema óptimo. Es entonces necesaria mayor información surgida de trials clínicos para implementar su uso de manera extendida, particularmente en la neumonitis lúpica.
No obstante, esperamos que al corto plazo podamos plasmar en
esta cruzada la frase de Virgilio: “felix qui potuit rerum cognoscere causas”.
129
Revista NEFROLOGÍA ARGENTINA
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