biologia tumoral

BIOLOGIA TUMORAL
„
CURSO DE ONCOLOGIA MOLECULAR
Dr. José Mordoh. Oncología Molecular, 2011
Orquesta. Bruno Brudovic
EL TUMOR SE COMPORTA
COMO UN ORGANISMO
AUTONOMO
LOCURA, de Francis Hammond
Proliferación
No proliferación
Melanoma Primario. Ki67 + MART-1 + gp100
MANTENIMIENTO DE
SEÑALIZACION
PROLIFERATIVA
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1) Mutaciones somáticas activan vías río
abajo (BRAF activa señalización MAP
kinasa)
2) Disrupción circuitos negativos
(mutaciones en ras; PTEN fosfatasa)
EVADIENDO SUPRESORES
TUMORALES
„
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„
1) La proteína Rb detecta señales stress
extracelulares
2) La proteína p53 detecta stress
intracelular
3) Ratones quiméricos para Rb mutados ó
ratones KO para p53 se desarrollan
normalmente (?)
Maestría en Biología
Molecular Médica –
Dr. José Mordoh 2011
Maestría en Biología
Molecular Médica –
Dr. José Mordoh 2011
EVADIENDO INHIBICION
POR CONTACTO
„
„
1) Merlin (producto gen NF2) une
receptores tirosina kinasa a moléculas
adhesión, como las E-caderinas
2) La proteína LKB1 (AMP kinasa) organiza
la estructura epitelial y mantiene la
integridad tisular. Está mutada en el
sindrome Peutz-Jeghers (poliposis
intestinal)
CADHERINS AND THEIR ROLE
IN CANCER METASTASIS
MBMM 2011
Cadherin is composed of a single protein chain that
folds into a series of domains. On the outside of the
cell, there are five compact domains. Calcium ions,
shown here as blue spheres, bind at
the junction between the domains. They provide
stability and are essential for proper adhesive
function. The adhesive site is in the uppermost
domain and relies on a key tryptophan amino acid,
shown here in red. Inside the cell, there is a small
domain that interacts with catenins and other
proteins that bind to the cytoskeleton. This region
is shown as a schematic here, with the cell
membrane in green. Coordinates for the
extracellular region were taken from entry 1l3w
at the Protein Data Bank (www.pdb.org).
MBMM 2011
Cadherins extend from the surface of the cell and attach to cadherins on a
neighboring cell. Here, a portion of an adherens junction is shown, with
cadherin molecules in red. The two cell membranes are shown in light
green, and the cadherin molecules are linked in the space between the two
cells. Just inside each cell, catenin molecules (in green) link the cadherins
to actin filaments (in blue).
MBMM 2011
MBMM 2011
EVADIENDO INHIBICION
POR CONTACTO
„
„
1) Merlin (producto gen NF2) une
receptores tirosina kinasa a moléculas
adhesión, como las E-caderinas
2) La proteína LKB1 (AMP kinasa) organiza
la estructura epitelial y mantiene la
integridad tisular. Está mutada en el
sindrome Peutz-Jeghers (poliposis
intestinal)
RESISTIENDO LA MUERTE
CELULAR
TELOMEROS Y TELOMERASA
INDUCCION
ANGIOGENESIS
Angiogénesis
VEGF
Trombospondina
Tumours attract a blood supply
By secreting tumour angiogenesis factors
(Mis-use of a normal mechanism)
MBMM 2011
Angiogenesis - via divisions and movement
Of VE cells : hence VEGF
MBMM 2011
Zee et al. Nat. Rev. Urol. 7, 69-82, 2010
ACTIVACION DE LA
METASTASIS
TRANSICION EPITELIOMESENQUIMAL
„
Mecanismo mediante el cual células
epiteliales transformadas adquieren la
capacidad de invadir, resistir la apoptosis,
y diseminarse
Klymkowsky + S avagner, Am.J. Pathol. 174, 1588, 2009
MBMM 2011
Metastasis: formation of secondary tumours
MBMM 2011
Metastasis: formation of secondary
tumours
MBMM 2011
Metastasis is a an inefficient process
MBMM 2011
MBMM 2011
Hipoxia
(HIF-1)
Transcripciòn genes
(angiogenesis, metab. anaerobio
Sobrevida celular, invasión)
-tumores con alta estabilización de HIF-1
Mayor probabilidad de mts y menor
sobrevida
-se identificó una “signature de hipoxia
epitelial” como predictor independiente
de mts en cáncer de mama
Genes targets de HIF-1 como LOX y
CXCR4 median la mts
MBMM 2007
REPROGRAMACION DEL
CIRCUITO ENERGÉTICO
PET /fluor-deoxiglucosa)
INMUNOEDICION TUMORAL
The Three Es of Cancer
From cancer immunosurveillance to tumor escape
MICROAMBIENTE
TUMORAL
Introducción
Modelos de heterogeneidad tumoral en melanoma humano
vs
Células stem tumorales
(cancer stem cells)
Plasticidad fenotípica
(Phenotypic Plasticity)
TERAPIAS MOLECULARES
FIN