Depresión en cáncer
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Cuadernos Monograficos Psicobioquímica Número 2 ◊ 2013 DEPRESIÓN EN CÁNCER La depresión en pacientes oncológicos al final de la vida. J. L. Guinot. entre estrés y depresión en Relación varones con cáncer metastásico. Estudio preliminar. P.T. Sánchez, J.M. Sánchez y M. De Lamo y A. Salvador Deterioro cognitivo asociado al tratamiento oncológico. A. Blasco, C. Caballero y C. Camps Psicofarmacología de la depresión. A. Sánchez Niveles séricos de IL‐6 y depresión en varones con cáncer de pulmón no microcítico avanzado. J.M. Sánchez, P.T. Sánchez, G. Peiró, R. Sirera, M. De Lamo, C. Corbellas, C. Caballero, A. Blasco y C. Camps "Melancholia, en su primero significado, quiere decir, y significa uno de los cuatro humores, que naturalmente se engendra en el hígado, para nuestra nutrición: Este de su temperamento es frió y seco." Del Libro de la Melancholia. Del Dr. Andrés Velazquez. Sevilla, 1585. EDITA GI‐PBQC. Valencia. www.psicobioquimica.org Contacto: secretaria@psicobioquimica.org ISSN: 2254-917X ©Copyright 2013 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica Obra donada al Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica. Autor: Carlos Codoñer Título: El Faro de nuestros pensamientos VII. Dimensiones: 35 x 50 cm. Procedimiento: Técnica Mixta sobre Cartón 350g. CUADERNOS MONOGRAFICOS DE PSICOBIOQUÍMICA GRUPO ESPAÑOL DE INVESTIGACIÓN COOPERATIVA EN PSICOBIOQUIMICA CLÍNICA COMITÉ EDITORIAL DIRECTORA: DRA. GEMA PEIRÓ. DEP. PSICOLOGÍA BÁSICA, CLÍNICA Y PSICOBIOLOGÍA. UNIV. JAUME I CASTELLÓN. COORDINADORA CIENTÍFICO – TÉCNICA: JULIA M. SÁNCHEZ. GRUPO DE PATOLOGÍA OXIDATIVA. DEP. BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR. FACULTAD DE MEDICINA. UNIV. VALENCIA. INCLIVA, VALENCIA. COMITÉ DE REDACCIÓN MIGUEL DE LAMO. CENTRO DE DIAGNÓSTICO BIOMÉDICO. ANÁLISIS CLÍNICOS. CONSORCIO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO, VALENCIA. RUBÉN PALOMO. SERVICIO DE RADIOFÍSICA HOSPITALARIA. HOSP POLITÉCNICO Y UNIVERSITARIO LA FE, VALENCIA. LAURA ROVIRA. DEP. BIOLOGÍA CELULAR Y PARASITOLOGÍA, UNIV. VALENCIA. PEDRO T. SÁNCHEZ. UNIDAD DE PSICOLOGÍA CLÍNICA, DEP. HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO, VALENCIA. ASESORES EN ONCOLOGÍA MÉDICA DR. CARLOS CAMPS. SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA. CONSORCIO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO, VALENCIA. DR. JAIME SANZ ORTIZ. SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA. HOSPITAL MARQUÉS DE VALLDECILLA, SANTANDER. DR. JUAN A. VIRIZUELA. SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA. HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN MACARENA, SEVILLA. ASESORES EN BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR DR. GUILLERMO SÁEZ TORMO. CATEDRÁTICO DEL DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR, UNIVERSIDAD DE VALENCIA Y JEFE DE SECCIÓN BIOQUÍMICA CLÍNICA Y LÍQUIDOS BIOLÓGICOS. SERVICIO DE ANÁLISIS CLÍNICOS‐CDBI. CONSORCIO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO, VALENCIA. 1 CUADERNOS MONOGRAFICOS DE PSICOBIOQUÍMICA GRUPO ESPAÑOL DE INVESTIGACIÓN COOPERATIVA EN PSICOBIOQUIMICA CLÍNICA NÚMERO 2 AÑO 2013 ÍNDICE CONTENIDO 1. LA DEPRESIÓN EN PACIENTES ONCOLÓGICOS AL FINAL DE LA VIDA. JOSE L. GUINOT ............. 5 2. RELACIÓN ENTRE ESTRÉS Y DEPRESIÓN EN VARONES CON CÁNCER METASTÁSICO. ESTUDIO PRELIMINAR. PEDRO T. SÁNCHEZ, JULIA M. SÁNCHEZ, MIGUEL DE LAMO Y ALICIA SALVADOR ................................................................................................................................................... 14 3. DETERIORO COGNITIVO ASOCIADO AL TRATAMIENTO ONCOLÓGICO. ANA BLASCO, CRISTINA CABALLERO, CARLOS CAMPS ....................................................................................................... 26 4. PSICOFARMACOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN. ANTONIO SÁNCHEZ ..................................................... 37 5. NIVELES SÉRICOS DE IL‐6 Y DEPRESIÓN EN VARONES CON CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO AVANZADO. JULIA M. SÁNCHEZ, PEDRO T. SÁNCHEZ, GEMA PEIRÓ, RAFAEL SIRERA, MIGUEL DE LAMO, CRISTINA CORBELLAS, CRISTINA CABALLERO, ANA BLASCO, CARLOS CAMPS ............. 53 3 CM de Psicobioquímica, 2013; 2: 5 ‐ 13. ISSN:2254-917X LA DEPRESIÓN EN EL PACIENTE ONCOLÓGICO EN LA FASE FINAL DE LA VIDA José Luis Guinot Jefe Clínico de Oncología Radioterápica. Fundación Instituto Valenciano de Oncología (IVO) Vicepresidente de la Asociación Viktor E. Frankl. Valencia E‐mail: jlguinot@comv.es RESUMEN El diagnóstico de cáncer puede motivar una actitud de pérdida que conduce a depresión, pero no todo paciente con cáncer se deprime, pues una depresión mayor se encuentra sólo en 5‐26% de pacientes con cáncer avanzado. Mantener la esperanza es imprescindible para mirar adelante, la única forma de salir de la depresión. Cuando se acerca el final de la vida se pasa por fases que pueden llevar a la depresión. Hay tres pilares para ayudar a cambiar la actitud del paciente y pasar de la depresión a la aceptación. La mirada al pasado valorizando lo vivido, una atención al presente resolviendo las cuestiones físicas, emocionales, sociales y espirituales, y una mirada al futuro que deje surgir la esperanza según las convicciones de cada persona. Esa labor es ineludible, pues la actitud no hará desaparecer la tristeza pero sí la angustia, y permitirá que se recuerde esa experiencia con serenidad. PALABRAS CLAVE: Depresión, cáncer, fase terminal, final de la vida, actitud. http://www.psicobioquimica.org/cancer_depresion_1.html ©Copyright 2013 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica 5 LA DEPRESIÓN EN EL PACIENTE ONCOLÓGICO EN LA FASE FINAL DE LA VIDA INTRODUCCIÓN La depresión, como dice el psiquiatra Luis Rojas Marcos, “es el ladrón de la felicidad más 1 peligroso, pues lo primero que nos arrebata es la esperanza y la ilusión de vivir” . Si desaparece la esperanza, ¿para qué seguir viviendo? Y es que sin esperanza, la vida pierde cualquier sentido, la ilusión de vivir se desvanece, el motor para arrancar cada día se detiene, y aunque el corazón siga latiendo, se puede decir que se vive una muerte adelantada. “Todo hombre no vive más que por lo que espera”, afirma el escritor Giovanni Papini. La idea de suicidio aparece cuando el mundo que nos rodea desaparece, se deja de tener un motivo, un sentido para vivir un día más. Todo este panorama en el que la espiral de la visión se va encerrando en uno mismo progresivamente hasta tener la sensación de que el resto desaparece, es lo propio de la depresión. Tanto de la intrínseca, en la que mecanismos bioquímicos cerebrales se desajustan, como en la extrínseca, cuando es el entorno el que desajusta nuestra capacidad de reacción ante la adversidad. El paciente oncológico experimenta el impacto del cáncer como si un meteorito cayera de pronto sobre las aguas de su océano vital, provocando un tsunami que arrastra todo lo construido hasta ese momento. Cuando el cáncer aparece en la vida de una persona, una avalancha de ideas inunda el corazón y la mente, convirtiéndola en protagonista de una historia que hasta entonces pertenecía a otros. El miedo, la angustia, el sufrimiento, la depresión, la muerte, lo inevitable, la inseguridad, el dolor, la incertidumbre, se adueñan de su casa y su persona. La palabra cáncer sigue acompañada de un halo de emociones muy difíciles de manejar. Por más que la sociedad está comenzando a romper ese tabú, existe una conspiración de silencio social, además de la conspiración de silencio entre paciente y familiares en la que nadie quiere hablar abiertamente del tema. El cáncer supone una ruptura biográfica, un cambio brutal en la vida, que conlleva la necesidad de un cambio. La vida nunca será la misma, aunque no tiene por qué ser peor. Es el planteamiento vital que se adopte el que permitirá salir, quizás con secuelas, pero reforzado, para seguir viviendo la vida que queda por delante. Para afrontar el cáncer se necesita vencer el miedo con la esperanza: “No hay una forma exacta de calibrar las posibilidades de cada persona, ni deberíamos intentarlo, porque jamás podremos ser exactos, y eso privará a la gente de su esperanza, y la esperanza es el único antídoto 2 contra el miedo” . ACTITUDES ANTE EL DIAGNÓSTICO DE CÁNCER Eso no evita que algunos pacientes y familiares puedan adoptar una actitud que les lleve a la depresión. Ante situaciones de crisis los psicólogos hablan de cuatro actitudes distintas, que se 3 pueden aplicar a las personas ante el diagnóstico de un cáncer : 6 J. L. Guinot Desafío, cuando el paciente acepta su situación y mantiene un espíritu de lucha, sin necesidad de apoyarle explícitamente. Amenaza, cuando siente que la enfermedad es algo ajeno a ellos y que les amenaza la vida continuamente, lo que les provoca una reacción de ansiedad. Pérdida, si se sienten derrotados por la situación, piensan que no pueden hacer nada por evitarlo, lo que les induce a un estado depresivo. Negación, cuando el paciente no acepta la realidad, y entra en un estado de confusión, con una reacción de evitación, huye e incluso rechaza los tratamientos. Conocer estas actitudes resulta esencial para entender a la persona a la que vamos a atender, pues se ha demostrado que la actitud de lucha contribuye a una mejor calidad de vida e incluso una más larga supervivencia. Una de las labores más importante de un profesional de la salud es ayudar a enfocar el cáncer con la actitud más adecuada. LA DEPRESIÓN EN LA ENFERMEDAD AVANZADA Por tanto el estado depresivo puede ser una de las posibles reacciones ante el diagnóstico de cáncer. Pero no se refiere a una depresión como tal. De hecho es un tópico pensar que todo paciente con cáncer se deprime, en absoluto es así, pues una depresión mayor se encuentra sólo entre el 5 y 4 26% de pacientes con cáncer avanzado . Pero hemos de ser conscientes que las dos reacciones emocionales más frecuentes son la angustia y la depresión. Y hay que preverlas para prevenirlas o tratarlas. Y para ello, además de los apoyos farmacológicos adecuados, se requiere mantener viva la esperanza de que se puede hacer algo más. Siempre se puede hacer algo más. Hace falta tener objetivos, comenzando por la curación. También en situaciones avanzadas, con pocas probabilidades. Los médicos usamos porcentajes para decidir escoger nuevos tratamientos. La probabilidad estadística nos resulta imprescindible para avanzar científicamente. Pero un diez por ciento de probabilidad de curación, por bajo que sea, supone que hay alguien que tiene la posibilidad de estar en ese 10%. Y cuando miramos a la cara a esa persona concreta, la pregunta es siempre la misma ¿está ella en ese porcentaje? Mientras no lo sepamos, hemos de trabajar para que ese paciente adopte una actitud de lucha, pues ¿por qué no puede ser él? Aunque las probabilidades sean pequeñas, siempre existe alguna posibilidad, y merece la pena intentarlo. Pero incluso en situaciones paliativas, cuando la curación ya no es posible según la experiencia médica, también podemos tener un objetivo y un proyecto: Se trata de conseguir calidad de vida, aliviar los síntomas, el tratamiento paliativo. Es uno de los grandes avances de la oncología. Comprender que hay que seguir tratando al paciente cuando ya no podemos curarlo. Es una visión holística de la medicina, en la que la persona pasa a ocupar el primer lugar, por delante del diagnóstico de enfermedad. Los cuidados paliativos y la atención domiciliaria han hecho progresar a la Oncología tanto como los nuevos fármacos o la tecnología punta. http://www.psicobioquimica.org/cancer_depresion_1.html ©Copyright 2013 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica 7 LA DEPRESIÓN EN EL PACIENTE ONCOLÓGICO EN LA FASE FINAL DE LA VIDA LA DEPRESIÓN AL FINAL DE LA VIDA Siempre hay por tanto un motivo para mirar adelante, que es la única forma de salir de la depresión. Tras la fase de intención curativa hay una fase paliativa, que puede durar meses e incluso años, con los nuevos fármacos que están tratando de convertir al cáncer en una enfermedad crónica, con la que se puede convivir aunque no se cure. El dilema que se nos plantea es lo que ocurre en la mente de la persona cuando llega al final de su vida. Cuando el cáncer progresa, llega una fase sintomática, en la que predomina la búsqueda del alivio de los síntomas progresivos e invalidantes, y por fin una fase terminal, que puede durar días o semanas, antes de llegar a una fase de agonía, que supone las últimas horas que preceden a la muerte 5 en una enfermedad consuntiva como el cáncer. En esas últimas fases la visión del tiempo cambia . Deja de haber futuro. Es a lo largo de ese periodo cuando la persona enferma y con ella sus familiares, se dan cuenta o preguntan abiertamente sobre su pronóstico. Comprenden que no se van a curar, y sin decirlo en voz alta muchas veces, piensan en la muerte. La Dra Kübler‐Ross describió magistralmente las fases por las que pasa una persona ante el 6 diagnóstico de muerte . Cuando uno sabe que va a morir, pasa por una reacción inmediata de negación, no es posible, no me puede tocar a mí. Con frecuencia se reacciona con ira, o con sensación de injusticia, con rabia, como peleando contra lo imposible. Se busca una negociación, un pacto interior, se reza, se modifican hábitos para intentar cambiar el destino. Y por fin se comprende la inevitabilidad de la realidad y se entra en un estado de depresión, se aísla, no se quiere hablar con nadie, se hunde en sus pensamientos de fin de la vida. Dice la Dra Kübler‐Ross que la mayoría de los pacientes a los que ella acompañó acabaron llegando a una quinta fase de aceptación. No todos los pacientes con cáncer que he visto llegar al final de su vida aceptan la realidad, algunos siguen rechazando con rabia hasta el final, pero sorprende cómo muchos dejan de pelear y se dejan llevar. La depresión de la que ella habla es una depresión reactiva, ante una situación adversa que no se puede cambiar. Y explica que en la fase terminal y agónica se da una depresión “preparatoria”, en la que la persona va desconectándose de lo que le rodea, deja de hablar, se va encerrando en sí misma y abandona toda lucha. PILARES PARA CAMBIAR LA ACTITUD DEL PACIENTE Si para vencer la depresión se necesita una dosis de esperanza, ¿dónde queda la esperanza cuando aparentemente no queda nada por hacer? Son tres los pilares para ayudar a cambiar la actitud del paciente y que pueda pasar de la depresión a la aceptación. La mirada al pasado, al presente y al futuro. a) Chochinov y Breitbart, dos prestigiosos psiquiatras de centros oncológicos de Canadá y 7 EEUU, hablan de la “terapia de dignidad” . Cuando la vida llega a su fin, es el momento de mirar atrás, de reconocer lo vivido, de rescatar del pasado las experiencias vividas 8 J. L. Guinot que han dado sentido a la vida. En un estudio comparativo de 326 pacientes demuestran su utilidad para mejorar la calidad de vida, su bienestar espiritual y disminuir la tristeza y la depresión (Anexo I). En toda vida hay cosas para olvidar, errores de los que pedir perdón, conflictos para perdonar, y es esencial dar oportunidad a borrar ese sentimiento de culpa que pesa como una losa. Y de igual modo hay cosas hermosas que recordar, experiencias que han valido la pena, algo bueno que se deja como legado a los hijos o a la sociedad. Esa coherencia, esa honestidad, incluso en una vida sencilla, es algo que permanece para siempre. Dice Viktor Frankl: “en el pasado nada está irrevocablemente perdido, todo se deposita allí y nadie puede robarnos esa riqueza que hemos cosechado y guardado en los graneros del pasado. Lo que se ha hecho ya no puede deshacerse, ha sido preservado para la eternidad al depositarse en el 8 pasado” . Un diálogo sincero con el paciente en fase terminal lleva a rescatar los valores de la vida vivida que permiten dar un sentido al final. b) El segundo pilar para apoyarse en esa situación límite es el presente, el entorno que rodea al paciente, la atención que se le presta y el amor que se le da junto a los cuidados más completos que tengamos para solucionar los síntomas. Y esta atención implica cuidados físicos para aliviar el dolor y llegar a la sedación ante síntomas refractarios con una atención integral de enfermería. Implica cuidados emocionales que sólo se consiguen con la compañía de los seres queridos, pues el calor humano es lo que más acerca a la vida. Implica cuidados sociales dejando los problemas resueltos, claras las últimas voluntades. E implica cuidados espirituales, dando la oportunidad de hablar sobre el sentido de la vida y de la muerte, si así lo desea el paciente, con apoyo de un sacerdote o algún ministro religioso, para que exprese sus dudas y miedos. c) Y el tercer pilar supone una mirada al futuro, una puerta abierta a lo que va a ocurrir. La muerte es una incógnita, no tenemos una respuesta, lo que la convierte en un misterio. Quien es creyente y tiene una esperanza por su fe en una vida diferente más allá, necesita ser reforzado en su creencia pues siempre surgen dudas ante el final. De igual modo quien se considera no creyente, que no espera que haya nada más, lo que al fin y al cabo es también una creencia, pues nadie puede asegurar una cosa u otra, necesita ser aliviado del miedo a lo desconocido. Cada persona tiene sus propias convicciones, también los profesionales de la salud que estamos al lado del paciente, y no se trata de darles las nuestras en esos momentos, sino en reforzarles las suyas para ahuyentar el miedo. Me gusta transmitir a los pacientes en fase terminal que no deben tener miedo, que si temen el dolor físico, tenemos analgésicos suficientes para que no sufra, si temen ahogarse, o sufrir, tenemos sedación adecuada para el momento necesario, si temen a lo que pueda ocurrir después, no hay razón para imaginar nada malo, si temen a la soledad, que no vamos a abandonarles hasta el último instante. http://www.psicobioquimica.org/cancer_depresion_1.html ©Copyright 2013 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica 9 LA DEPRESIÓN EN EL PACIENTE ONCOLÓGICO EN LA FASE FINAL DE LA VIDA CUIDAR TODAS LAS DIMENSIONES DE LA PERSONA AL FINAL DE LA VIDA Por tanto en el paciente oncológico en la fase final de la vida la depresión puede aparecer cuando se descuidan esos aspectos, por lo que debe valorarse el cuidado de todos los síntomas, no 9 sólo los físicos . Si la persona solo ve el presente con sus pérdidas y el futuro que se desvanece con sus miedos, puede anclarse en la fase depresiva, encerrarse en sí mismo y dejar de vivir por haber perdido la esperanza. Algunos familiares preguntan qué hacer con esa persona que se hunde y no quiere saber nada de nadie. No hay que olvidar que los familiares pueden experimentar los mismos síntomas 10 depresivos a medida que se acerca el final . Lo primero es tratar de comprenderlo, y respetar su postura. Pero a continuación, por el amor que se le tiene, es necesario decirle que se le respeta, que se le va a atender igual, pero que si se encierra en sí mismo está sufriendo más y sobre todo está haciendo sufrir más a los que le quieren. Por supuesto que hay que pasar esa fase, hay que llorar, hay que desahogarse, pero si se queda ahí, va a perder la vida que aún le queda por vivir. Es claro que va a vivir menos, que queda poco tiempo, pero precisamente por eso tiene la oportunidad de vivirlo con intensidad, día a día presente a presente. No sabemos si habrá otra vida “después” de esta vida, es cuestión de fe, pero lo que sabemos 11 seguro es que hay vida “antes” de la muerte . Si le inunda la depresión, ya ha dejado de vivir, está muriendo antes de morir. El cáncer nos da una oportunidad que no da una muerte súbita o un accidente. Nos da tiempo. A veces no demasiado, pero suficiente para poder aprovecharlo como el más importante de nuestra vida. Es la etapa final, como el último acto de la obra de mi vida, donde se desvela el argumento, el significado de lo que ha sido la vida. Si no invitamos a que la persona saque de su recuerdo los momentos más importantes la abocamos a vivir un presente de frustración por las pérdidas progresivas que supone la enfermedad. Si no le damos un entorno adecuado y unos cuidados paliativos bien aplicados, el dolor, el malestar físico, le impedirán sentirse bien y la depresión será inevitable. Si no tiene la compañía imprescindible de personas que le hagan sentirse amado, la soledad será el sufrimiento más terrible, la más terrible de las pobrezas, como decía Madre Teresa de Calcuta. Si no atendemos sus necesidades sociales y espirituales, la preocupación y el miedo le quitarán la paz. DEPRESIÓN Y EUTANASIA La depresión en el paciente con cáncer incurable podría llevar a una demanda de eutanasia. El Dr. Marcos Gómez Sancho, del Hospital del Sabinal para pacientes terminales, en Canarias, cuenta que “la Medicina Paliativa es el mejor antídoto de la eutanasia. En nuestra experiencia, solamente un enfermo ha solicitado de forma reiterada la práctica de la eutanasia, después de haber cuidado a más de 2600 pacientes durante algo más de 5 años. Sin embargo, fueron muchos los que hicieron esta demanda cuando llegaron a nuestra Unidad por primera vez. Después de una cuidadosa atención, un buen control de síntomas, buen soporte emocional al enfermo y la familia, etc. la solicitud de 10 J. L. Guinot 12 eutanasia ha quedado en una anécdota” . En realidad la demanda de eutanasia es una petición de ayuda, de que no se puede más y se necesita otro tratamiento. CONCLUSIÓN La depresión al final de la vida depende en gran medida de cómo ha sido la vida del individuo. “Morir no puede ser jamás ningún fracaso, puesto que es una necesidad para uno mismo y para los demás... El fracaso peor y más lamentable es morirse sin haber sabido vivir. No es tan importante cuán pronto o tarde se extinga una vida sino lo mucho o poco que su impronta ha empapado a los demás y 13 viceversa” . Y esa depresión no se trata con fármacos, no es una cuestión puramente bioquímica, sino existencial. Lo único que tenemos en nuestra mano es tratar de cambiar la actitud con la que esa persona se enfrenta a su situación terminal. “Cuando ya no existe ninguna posibilidad de cambiar el destino, entonces es necesario salir al 14 encuentro de este destino con la actitud acertada” . Pero esa labor es ineludible, no sólo para los psicólogos sino para toda persona dispuesta a compartir ese periodo duro pero único de la vida del paciente. La actitud no hará que desaparezca la tristeza pero sí la angustia, y permitirá que con el paso del tiempo se recuerde esa experiencia con serenidad. http://www.psicobioquimica.org/cancer_depresion_1.html ©Copyright 2013 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica 11 LA DEPRESIÓN EN EL PACIENTE ONCOLÓGICO EN LA FASE FINAL DE LA VIDA ANEXO I: 5 Protocolo de Preguntas de Terapia Dignidad 12 1. Cuéntame un poco acerca de su historia de vida, especialmente de las partes que más recuerda o cree que son las más importantes. ¿Cuándo te sentiste más vivo? 2. ¿Hay cosas específicas que usted quiere que su familia sepa de usted, y hay cosas concretas que querría que ellos recordaran? 3. ¿Cuáles son las funciones más importantes que ha jugado en la vida (roles familiares, los roles profesionales, de servicio comunitario, etc.)? 4. ¿Por qué eran tan importantes para ti y qué crees que has logrado en esos roles? 5. ¿Cuáles son sus logros más importantes, y de qué te sientes más orgulloso? 6. ¿Hay cosas específicas que usted siente todavía necesidad de decir a sus seres queridos o cosas que te gustaría tener tiempo para decir una vez más? 7. ¿Cuáles son sus esperanzas y sueños para sus seres queridos? 8. ¿Qué ha aprendido acerca de la vida que usted quiere transmitir a los demás? 9. ¿Qué consejo o palabras de orientación desearía transmitir a su (hijo, hija, esposo, esposa, padres, otros)? 10. ¿Hay palabras o tal vez incluso instrucciones que le gustaría ofrecer a su familia para ayudarlos a prepararse para el futuro? 11. En la creación de este registro permanente, ¿hay otras cosas que le gustaría incluir? J. L. Guinot BIBLIOGRAFÍA 1. Rojas Marcos, Luis. Nuestra incierta vida normal. Ed. Santillana, 2004. 2. Armstrong, Lance. Mi vuelta a la vida. Ed. RBA. Barcelona, 2000. 3. Guinot, José Luis. Entre el miedo y la esperanza. Alianza Editorial. Madrid, 2004 4. Miovic M, Block S. Psyquiatric disorders in advanced cáncer. Cancer 2007 Oct 5; 110(8):1665‐76. 5. Van Laarhoven HW, Schilderman J, Verhagen CA, Prins JB. Time perception of cancer patients without evidence of disease and advanced cancer patients in a palliative, end‐of‐life‐care setting. Cancer Nurs. 2011 Nov‐Dec;34(6):453‐63. 6. Kübler‐Ross, Elisabeth. Sobre la muerte y los moribundos. Ediciones Grijalbo, Barcelona 1994. 7. Chochinov HM, Kristjanson LJ, Breitbart W, et al. The effect of dignity therapy on distress and end‐of‐life experience in terminally ill patients: a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2011 August ; 12(8): 753–762. 8. Benigno Freire, José. Acerca del hombre en Viktor Frankl. Editorial Herder. Barcelona 2002. 9. Qaseem A, Snow V, Shekelle P, et al. Evidence‐based interventions to improve the palliative care of pain, dyspnea, and depression at the end of life: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2008 Jan 15;148(2):141‐6. 10. Tang ST, Chang WC, Chen JS et al. Course and predictors of depressive symptoms among family caregivers of terminally ill cancer patients until their death Psychooncology. 2012 Jul 27. doi: 10.1002/pon.3141. [Epub ahead of print]. 11. Guinot, José Luis. Al final de este viaje. Alianza Editorial. Madrid 2011. 12. Gómez Sancho, Marcos. Cuidados paliativos e intervención psicosocial en enfermos terminales. ICEPSS. Las Palmas 1994. Pag 417. 13. Rodríguez, Pepe. Morir es nada. Ediciones B. Barcelona, 2002. 14. Frankl, Viktor E. Ante el vacío existencial. Hacia una humanización de la psicoterapia. Ed. Herder. Barcelona 2003. http://www.psicobioquimica.org/cancer_depresion_1.html ©Copyright 2013 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica 13 CM de Psicobioquímica, 2013; 2: 14 ‐25. ISSN:2254-917X RELACIÓN ENTRE ESTRÉS Y DEPRESIÓN EN VARONES CON CANCER METASTÁSICO. ESTUDIO PRELIMINAR. Pedro T. Sánchez1, Julia M. Sánchez2, Miguel De Lamo3 y Alicia Salvador4 1 Unidad Psicología Clínica, Departamento Hospital General Universitario de Valencia. 2 Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Facultad de Medicina. Universidad de Valencia. INCLIVA. 3 Servicio de Análisis Clínicos. Centro de Diagnóstico Biomédico Consorcio Hospital General Universitario de Valencia. 4 Departamento de Psicobiología. Universidad de Valencia. E‐mail: sanchez_pedher@gva.es RESUMEN En este estudio examinamos la relación entre los niveles de cortisol salivar matutino y escalas de estrés percibido y depresión. Sesenta pacientes varones (30 diagnosticados de depresión y 30 sin depresión) con cáncer metastásico en tratamiento quimioterápico ambulatorio y veinte acompañantes varones fueron evaluados y entrevistados. Encontramos una relación significativa entre el diagnóstico psicológico, los niveles bajos de cortisol y las puntuaciones altas en estrés y depresión. Se esperaba que los pacientes con depresión tuvieran más experiencias negativas influyendo en los mecanismos de retroalimentación del cortisol, y reduciendo su nivel salival. La respuesta obtenida podría reflejar una mayor sensibilidad de los receptores de glucocorticoides relacionada con el cuadro depresivo, con el proceso de estrés psicobiológico o con el propio proceso inflamatorio. PALABRAS CLAVE: Estrés, Depresión Clínica, Cortisol Salivar, Cáncer Metastásico. http://www.psiccobioquimica.org/cancer_depresion_1.html ©Copyright 2013 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica 14 RELACIÓN ENTRE ESTRÉS Y DEPRESIÓN EN VARONES CON CANCER METASTÁSICO INTRODUCCIÓN La relación entre el estrés, la depresión y el cáncer ha generado en los últimos años un importante número de estudios. Esto nos ha permitido acumular datos sobre la implicación del 1 sistema dopaminérgico y otros complejos procesos bioquímicos como la inflamación . Se ha sugerido en el contexto oncológico que la relación entre el estrés y la depresión podría basarse en el proceso inflamatorio a través de la acción de las interleucinas proinflamatorias. Esta teoría se basa en la capacidad de las interleucinas proinflamatorias de interactuar con los Sistemas Endocrino, Noradrenérgico, Serotoninérgico y Dopaminérgico; y que tanto el estrés, como la depresión y la inflamación son capaces de activar y modificar el equilibrio sistémico de las citocinas. Las mayores evidencias del rol de las interleucinas en la depresión proceden de la administración de interferon‐γ en el Sarcoma de Kaposi o de la interleucina 2 en cáncer metastásico que se asocian tanto 2 a cambios afectivos como comportamentales que incluyen el desarrollo de episodios depresivos . El estrés parece jugar un papel importante en el desencadenamiento y evolución de los trastornos depresivos dado que los glucocorticoides se encuentran entre los principales mediadores 3,4 de los efectos inmunosupresores generados por los estresores , pudiendo ejercer también su acción en el cerebro atravesando la barrera hematoencefálica. La expectativa de la presente investigación era clarificar algunos aspectos de la relación entre el estrés psicobiológico y la depresión en el contexto del cáncer metastásico en varones. Para ello, diseñamos un estudio basado en la evaluación paralela de tres grupos de varones (pacientes con cáncer y depresión clínica, pacientes con cáncer sin depresión clínica y un grupo control compuesto por acompañantes) con edades similares, buscando diferencias en los niveles de estrés entre los tres grupos. Pensábamos que los sujetos control (acompañantes) reflejarían un proceso de estrés agudo (en relación al impacto de la quimioterapia), mientras que los pacientes con cáncer reflejarán un proceso de estrés crónico (padecimiento). Elegimos determinar el nivel de cortisol salival matutino por dos razones: la existencia de referencias en relación con el estrés y la depresión y por su relevancia 5 como indicador de la activación del eje hipotálamo‐pituitario‐adrenal (HPA) . Esperábamos que los pacientes con depresión tuvieran más experiencias negativas capaces de influir en los mecanismos de retroalimentación del cortisol, reduciendo su nivel salival. 15 P.T. Sánchez, J.M. Sánchez, M. De Lamo y A. Salvador METODOLOGÍA 1. PARTICIPANTES Incluimos 80 varones con una edad media de 58.58 años (95% CI 55.76 ‐ 61.31). La muestra clínica incluía dos subgrupos de 30 pacientes reclutados consecutivamente siguiendo el orden de entrada en el estudio. La adscripción se realizó en base al cumplimiento o no de los criterios diagnósticos para depresión F32 de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE‐10), confirmada a través de una entrevista clínica. Conformamos tres grupos: Grupo 1: 30 pacientes con cáncer avanzado (estadio IV) que cumplían criterios CIE‐ 10 para depresión F32. Grupo 2: 30 Pacientes con cáncer avanzado (estadio IV) que no cumplían criterios CIE‐10 para depresión F32. Grupo 3 (control): 20 varones sanos (cuidadores o acompañantes de pacientes en tratamiento con quimioterapia) que no cumplían criterios CIE‐10 para depresión F32. Criterios de Inclusión: Grupos Clínicos (1 y 2), Pacientes voluntarios, Varones, entre 45 y 75 años de edad, en tratamiento ambulatorio con quimioterapia al menos un mes, con diagnóstico oncológico de Cáncer Avanzado Metastásico (Estadio IV). Grupo Control, Acompañantes, voluntarios, Varones, entre 45 y 75 años de edad. 2. PROCEDIMIENTO 2.1. INSTRUMENTOS A todos los participantes (muestra clínica y control) se les realizó una breve entrevista clínica siguiendo los criterios de depresión de la CIE‐10, y se les administró las siguientes escalas: PSS10 y MADRS. PSS10: Se utilizó la versión española 2.0 de Remor (2006) de la Perceived Stress Scale 10 ítems de Cohen, Kamarck & Mermelstein (1983). Se trata de una escala autoplicada que evalúa el nivel de estrés percibido durante el último mes, consta de 10 ítems tipo Likert de cinco alternativas. Puntuación 0 – 40. La PSS evalúa el componente cognitivo emocional del estrés, percepción de control o descontrol ante las dificultades. MADRS: Escala de Depresión Clínica de Montgomery Asberg versión española de Lobo et al. (2002) de la Montgomery Asberg Depression Rating Scale de Montgomery & Asberg (1979). Escala heteroaplicada de 10 ítems. Puntuación 0 – 60. Valora y cuantifica los síntomas depresivos más habituales, contempla tanto la sintomatología cognitiva como la fisiológica. Clasifica los casos probables estableciéndose el punto de punto de corte en 15. http://www.psicobioquimica.org/cancer_depresion_1.html ©Copyright 2013 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica 16 RELACIÓN ENTRE ESTRÉS Y DEPRESIÓN EN VARONES CON CANCER METASTÁSICO 2.2. MUESTRAS DE CORTISOL SALIVAR A todos los participantes (muestra clínica y control) se les citó a las nueve de la mañana en ayunas, para la realización simultánea de la toma de muestra de saliva y el protocolo psicológico. Para la muestra clínica se aprovechó los días fijados para la extracción protocolizada de sangre periférica en ayunas (que se realiza a la 8.30 de la mañana). Al grupo control se le citó aprovechando esos mismos días. Se anotó la hora de recogida de las muestras, siendo el intervalo real entre las 8.45 y las 9.30 horas. La muestra salivar fue codificada numéricamente y almacenada a ‐80 ºC en menos de dos horas hasta su análisis. La determinación se realizó en bloque una vez finalizada la recogida total de muestras, mediante el KIT comercial DRG cortisol ELISA SLV 2930. La lectura de las placas se realizó con un densitómetro óptico Multiscan EX Termo Labsystem, a una longitud de onda de 450 nm. Este método permite la detección de niveles de cortisol en saliva desde 0 ng/ml hasta 80 ng/ml. La determinación analítica fue realizada en el Laboratorio del Departamento de Bioquímica y Biología molecular de la Universidad de Valencia. Donde después de descongelar y centrifugar las muestras se realizó la determinación de cada una de ellas por duplicado, siendo el resultado final asignado a cada código la media de los dos pocillos por sujeto. Con el programa informático GraphPad Prism v.5.0 se construyó la curva patrón con los valores de absorbancia de los estándares y se interpolaron los resultados obtenidos en la muestra para la determinación del Cortisol, mostrando la curva resultante que los parámetros bioquímicos no estaban alterados. 2.3. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Utilizamos el paquete estadístico Statgraphics Plus 5.1, El análisis estadístico de los resultados obtenidos en las pruebas psicológicas y bioquímicas incluyó inicialmente numerosas pruebas paramétricas y no paramétricas en función de las relaciones entre variables que se analizaron. En este trabajo presentamos las pruebas paramétricas: Análisis de Varianza (ANOVA), Diferencia Mínima Significativa (LSD) de Fisher para medias, Prueba de Rangos Múltiples, Verificación de Varianza, Regresión Simple y Durbin Watson para los residuos, y la Prueba t para comparar las medias y el intervalo de confianza para la diferencia entre las medias. 17 P.T. Sánchez, J.M. Sánchez, M. De Lamo y A. Salvador RESULTADOS A. SINTOMATOLOGÍA DEPRESIVA Los resultados obtenidos en la MADRS muestran diferencias entre los tres grupos. El Grupo de pacientes con Depresión y Cáncer presenta una puntuación mucho más elevada en esta prueba que los grupos de pacientes con Cáncer sin depresión y que el Grupo Control. La prueba clasifica a la muestra como tres grupos homogéneos entre sí que presentan diferencias en las medias. GRÁFICA 1. PUNTUACIONES EN DEPRESIÓN SEGÚN MADRS. Medias y 95,0% de Fisher LSD 30 MADRS 0_60 25 20 15 10 5 CONTROL CANCER+DEPRESION CANCER 0 GRUPO Realizamos una ANOVA para determinar la existencia de diferencias estadísticamente significativas entre las medias obtenidas por los 3 grupos de la muestra (Anova F: 52.91, P: 0.00001). Las diferencias obtenidas en la Prueba de Múltiples Rangos (95% Fisher LSD), confirmaron la asignación de los sujetos a los diferentes grupos y la inexistencia de contaminación para sintomatología depresiva en el grupo de cáncer sin depresión y en el grupo de control. B. ESTRÉS PERCIBIDO Analizando las puntuaciones obtenidas en la PSS10 encontramos la existencia de diferencias significativas entre los tres grupos en los niveles de estrés (Gráfica 2). El estrés percibido es significativamente mayor en el grupo de pacientes diagnosticados con cáncer y depresión. Los resultados obtenidos en la ANOVA por los 3 grupos de la muestra (Anova F: 12.43, P: 0.00001). Los resultados obtenidos en la Prueba de Múltiples Rangos (95% Fisher LSD), confirmaron que las diferencias obtenidas en las medias de los tres grupos son estadísticamente significativas. http://www.psicobioquimica.org/cancer_depresion_1.html ©Copyright 2013 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica 18 RELACIÓN ENTRE ESTRÉS Y DEPRESIÓN EN VARONES CON CANCER METASTÁSICO GRÁFICA 2. PUNTUACIONES OBTENIDAS EN LA PSS‐10. Medias y 95,0% de Fisher LSD 24 PPS10 0_40 22 20 18 16 14 CONTROL CANCER+DEPRESION CANCER 12 GRUPO C. CORTISOL SALIVAR La prueba muestra la existencia de una diferencia significativa en los niveles de Cortisol entre los tres grupos, siendo el Grupo Control el que presenta los niveles más altos y el Grupo Depresión y Cáncer los más bajos. TABLA 1. ESTADÍSTICOS DE NIVELES DE CORTISOL (ng/ml). Grupo Media±SD Cáncer 25,37±14,24 Cáncer 15,78±12,45 + depresión 19 Sesgo Estandarizado Mín. Máx. Rango Curtosis Estandarizada ‐0,110811 7,22 47,1 39,97 ‐1,63763 1,9262 4,51 42,3 37,83 ‐0,853473 Control 36,92±7,49 ‐4,08991 16,4 43,1 26,71 4,30822 Total 24,66±14,59 ‐0,414794 4,51 47,1 42,68 ‐2,95589 P.T. Sánchez, J.M. Sánchez, M. De Lamo y A. Salvador La prueba clasifica a la muestra como tres grupos homogéneos que presentan entre sí medias con diferencias estadísticamente significativas con un nivel de confianza del 95% (ver Gráfica 3). La ANOVA muestra diferencias estadísticamente significativas entre las medias de los tres grupos (Anova F: 18.12 P: 0.00001). GRÁFICA 3. NIVELES DE CORTISOL (ng/ml). Medias y 95,0% de Fisher LSD 42 CORTISOL ng_ml 37 32 27 22 17 CONTROL CANCER+DEPRESION CANCER 12 GRUPO D. RELACIÓN ENTRE ESTRÉS PERCIBIDO Y SINTOMATOLOGÍA DEPRESIVA Para establecer la posible existencia de Correlación entre las dos pruebas psicológicas (PSS10 y MADRS) utilizamos un análisis de Regresión Simple no lineal entre las puntuaciones de las pruebas (variable dependiente PSS10, variable independiente MADRS). Se eligió este modelo por proporcionar un mejor ajuste (ver Gráfica 4). GRÁFICA 4. CORRELACIÓN MEDIANTE REGRESIÓN SIMPLE NO LINEAL Gráfico del Modelo Ajustado PPS10 0_40 = exp(2,344 + 0,142056*sqrt(MADRS 0_60)) 30 PPS10 0_40 25 20 15 10 5 0 0 10 20 30 MADRS 0_60 40 50 http://www.psicobioquimica.org/cancer_depresion_1.html ©Copyright 2013 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica 20 RELACIÓN ENTRE ESTRÉS Y DEPRESIÓN EN VARONES CON CANCER METASTÁSICO Realizamos una ANOVA obteniendo p= 0.00001 que muestra la existencia de una relación estadísticamente significativa con un nivel de confianza del 95%. El Coeficiente de Correlación p= 0.681009 indica una relación moderadamente fuerte entre las variables. La R‐ Cuadrada 46,3773% no es muy grande, pero el estadístico de Durbin Watson p= 0.0183 muestra una correlación significativa al IC 95%. Se verificó por tanto que ambas escalas presentaban una correlación significativa. E. RELACIÓN ENTRE LOS NIVELES DE CORTISOL SALIVAR Y LA DEPRESIÓN CLÍNICA Anteriormente hemos revisado la relación entre los niveles de cortisol y los 3 grupos de la muestra donde los resultados muestran la existencia de una relación inversa entre el cortisol y la depresión clínica. Nos planteamos ahondar en esta relación a través de los resultados cuantitativos obtenidos en la escala MADRS. Esta escala acumula la presencia de síntomas ordenando cuantitativamente su incidencia. Independientemente del diagnóstico psicopatológico, el punto de corte transforma el test en una prueba binaria separando a los casos probables de los casos improbables, dándonos una medida más amplia para evaluar los niveles de depresión. Tomando la totalidad de la muestra (80 sujetos), inicialmente utilizamos el punto de corte 25 que 6 en un trabajo anterior en nuestro contexto obtenía una sensibilidad del 70.37% y una especificidad del 86.30%. Posteriormente se repitió el análisis utilizando el punto de corte 15 recomendado por los autores 7 que validaron la versión española , siendo los resultados similares. Realizamos la prueba t de student para comparar las medias y el intervalo de confianza para la diferencia entre las medias. Ambos resultados P = 0,0365431 e intervalo (0,533025‐16,0712), muestran la existencia de diferencias estadísticamente significativas para un nivel de confianza del 95%. La repetición del mismo análisis con la prueba t de student utilizando como punto de corte 15 presentó un nivel de significación estadística similar: P = 0,00277869 e intervalo de confianza (3,63546‐16,8117. Encontramos una relación inversa entre los niveles de cortisol salivar y la depresión clínica medida a través de la MADRS. DISCUSIÓN El objetivo principal de este estudio preliminar era corroborar la impresión clínica de la existencia de una relación entre el estrés psicobiológico y la depresión clínica en el contexto de varones con cáncer metastásico avanzado. Las diferencias obtenidas en este estudio confirman que hay diferencias estadísticamente significativas entre los tres grupos estudiados, tanto el estrés percibido y los niveles de cortisol salival. Desde una perspectiva psicobiológica parece clara la existencia de una relación entre estrés y 8 depresión , aunque su compleja interacción dista mucho de estar clarificada. Para explicarla se han planteado hipótesis muy variadas incluyendo las evidencias sobre cambios inmunológicos e inflamatorios en la relación entre estos procesos, la presencia de atrofia neuronal y pérdida de células especialmente en el hipocampo asociadas al incremento de glucocorticoides, el papel del NPY 21 P.T. Sánchez, J.M. Sánchez, M. De Lamo y A. Salvador (Neuropeptide Y system), o la función del sistema CRF en la fisiología de la ansiedad y la depresión 2,9‐ 11 . Las escalas utilizadas en la presente investigación son bastante habituales en las investigaciones sobre estrés y depresión. La MADRS ha mostrado en el contexto oncológico su sensibilidad y especificidad y una importante correlación (kappa) con el criterio clínico identificando correctamente 12‐13 al 92% de los pacientes clínicamente deprimidos . La PSS también se ha utilizado para evaluar el 14‐15 estrés percibido en pacientes con cáncer y en sus cuidadores principales . Los resultados que podemos encontrar en la literatura sobre los niveles matutinos bajos de cortisol salivar presentan una amplia variabilidad. Concretamente, la presencia de niveles más bajos de cortisol salivar matutino (que en controles) han sido descritas en pacientes con cáncer y 16 depresión , pero también en estudiantes con alto estrés percibido por experiencias previas de 17‐18 pérdidas relevantes o por inducción experimental de un estado de ánimo disfórico . Por otra parte, en pacientes con depresión los niveles bajos de cortisol salivar matutino se han asociado a menor 19 descanso nocturno, mayor nivel de depresión y niveles más altos de sufrimiento . Por el contrario, otros estudios encuentran resultados erráticos. 20 En este sentido, se ha sugerido que una “desincronización” del ritmo circadiano comparado con el de personas sanas puede estar asociada a una pobre retroalimentación del sistema de control hormonal, se hipotetiza que puede funcionar normalmente hasta un límite determinado, y que podría volverse errático en situaciones de inducción de estrés. Es cierto, que numerosos trabajos que utilizan como referencia el patrón diurno del cortisol no encuentran estas diferencias. Estos resultados plantean una inconsistencia que podría ser más aparente que real en la medida que asumamos la variabilidad inherente en los niveles de cortisol (intra e intersujeto), en las técnicas utilizadas en muchos de estos trabajos (p.e. ELISA) o las diferentes valoraciones psicológicas utilizadas. El incremento matutino de cortisol esperado en nuestra muestra como consecuencia de un aumento de la liberación de ACTH en relación al elevado estrés no se constata; la menor respuesta de cortisol podría reflejar una mayor sensibilidad de los receptores de glucocorticoides relacionada con el cuadro depresivo, con el proceso de estrés psicobiológico o con el propio proceso inflamatorio. Planteábamos en la introducción que en el contexto oncológico la inflamación puede constituir un puente entre el estrés y la depresión. La inflamación es un proceso bioquímico que puede ser originado por numerosos factores endógenos o exógenos, de hecho cualquier fenómeno inmunológico capaz de afectar a la estabilidad del sistema puede ser considerado como un estresor y al proceso global denominarlo como estrés inflamatorio. http://www.psicobioquimica.org/cancer_depresion_1.html ©Copyright 2013 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica 22 RELACIÓN ENTRE ESTRÉS Y DEPRESIÓN EN VARONES CON CANCER METASTÁSICO CONCLUSIÓN Resumiendo, la presente investigación, pretende contribuir modestamente a la literatura con datos sobre la existencia de una relación bidireccional entre el estrés percibido, el estrés biológico (cortisol) y la depresión en el contexto del cáncer metastásico en varones. También consideramos necesario un estudio más amplio que incluya un grupo de pacientes con depresión y sin cáncer para confirmar los resultados. LIMITACIONES DEL ESTUDIO Los resultados del presente trabajo presentan a nuestro entender tres limitaciones: la primera es de carácter estadístico derivada del número muestral definitivo, que limita su potencia. La segunda hace referencia a la no presencia de un grupo control de pacientes con depresión pero sin cáncer. Y la tercera vino derivada de la imposibilidad de controlar la ingesta de psicofármacos por los sujetos de toda la muestra, aunque algunos autores no encuentran diferencias valorando la ingesta o no de psicofármacos. AGRADECIMIENTOS La realización de esta investigación ha sido financiada íntegramente con los fondos obtenidos por el Premio Cáncer 2006 del Departamento Valencia Hospital General Universitario a una investigación anterior sobre el Proceso de Comunicar el Diagnóstico y el Pronóstico en Oncología, cedidos por el Grupo de Estudios Oncológicos de dicho Hospital. 23 P.T. Sánchez, J.M. Sánchez, M. De Lamo y A. Salvador BIBLIOGRAFÍA 1. 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Hospital General Universitario de Valencia E‐mail: blasco_ana@gva.es RESUMEN Gracias a los avances en medicina, los supervivientes de cáncer son hoy una realidad. Esta población, presenta unos problemas definidos físicos, psicológicos y sociales. Los cambios pueden ser positivos, relacionados con el desarrollo y crecimiento personal tras la enfermedad o negativos asociados con una mayor dificultad para el ajuste psicológico. Algunos pacientes presentan deterioro cognitivo, generalmente de carácter leve, pero que produce característicamente problemas de concentración y memoria, relacionado con el tratamiento de quimioterapia, el término anglosajon que lo define es “chemobrain”, y en algunos casos repercute en el ajuste psicológico y social, por lo que reconocer los cambios asociados puede mejorar la calidad de vida de nuestros pacientes en todas sus dimensiones. PALABRAS CLAVE: Supervivientes de cáncer, deterioro cognitivo, neurotoxicidad, quimioterapia, chemobrain, calidad de vida. http://www.psicobioquimica.org/cancer_depresion_1.html ©Copyright 2013 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica 26 DETERIORO COGNITIVO ASOCIADO AL TRATAMIENTO ONCOLÓGICO INTRODUCCIÓN El número de largos supervivientes de cáncer es cada vez mayor, y se prevé que su número se eleve considerablemente en función del diagnóstico más precoz y de la mayor eficacia de los tratamientos oncológicos. Esta población de largos supervivientes, presenta unas secuelas específicas directamente relacionadas con el tipo de tumor, la agresividad de los tratamientos recibidos así como 1‐3 el impacto del diagnóstico en el paciente . Los datos más actuales, ponen de manifiesto una supervivencia a los 5 años del 65%, dependiendo de la localización tumoral y de la extensión de la enfermedad, e incluso por encima del 70% en tumores como el cáncer de mama, próstata, Colorrectal, melanoma, cérvix, útero, testículo, 4 Hodgkin, vejiga y tiroides . Datos de los registros españoles, dan una supervivencia a los 5 años del 52% en mujeres y del 40% en varones. A esto hay que añadir los datos supervivencia en niños, que es del 70% a los 5 años. Con estos datos, se estima, que en España existen cerca de 1.500.000 5‐7 supervivientes, con un incremento del 50% en 2020 . LARGOS SUPERVIVIENTES: DEFINICIÓN Y CARACTERÍSTICAS Pese a que como hemos visto su número aumenta de forma significativa, no disponemos de una definición consensuada del superviviente de cáncer. Según el NCI (National Cancer Institut) sería 8 “toda persona diagnosticada de cáncer, desde el momento del diagnóstico y durante toda su vida” . Este concepto general, que englobaría a todos los pacientes oncológicos cobra relevancia en los últimos años, con el creciente interés en las secuelas derivadas del diagnóstico y los tratamientos recibidos en el cada vez mayor grupo de pacientes supervivientes, lo que ha llevado a definir el concepto de largo superviviente de cáncer. Tampoco disponemos de una definición consensuada, aunque en la mayoría de los estudios se define como aquella persona que permanece en remisión completa (ausencia de enfermedad tumoral) 5 años después de establecerse el diagnóstico o 2 años después de finalizar el tratamiento. Este periodo de 5 años, se podría acortar (a 2 años) en los tumores agresivos de edades tempranas como ciertos tumores infantiles, tumores testiculares o 9 linfomas agresivos . El diagnóstico de cáncer es una experiencia estresante que impacta de forma significativa en todas las esferas de la vida de los pacientes, no solo en el momento del diagnóstico sino que puede mantenerse durante muchos años, incluso en aquellos pacientes que han superado la enfermedad 10‐11 . Este desajuste psicológico se ha intentado explicar desde el concepto del Trastorno de Estrés 12 Postraumático , de forma que el impacto que el diagnóstico produce en el paciente un reajuste de 10, 13‐14 roles lo que conlleva aparición de ansiedad, depresión, distrés emocional, etc . Las principales características diferenciales de la experiencia de sufrir un cáncer radican en que no se puede definir una delimitación temporal clara, ni un factor estresante único (diagnóstico, 27 A. Blasco, C. Caballero y C. Camps pronóstico, alteración imagen corporal, disminución de autonomía), además de que la amenaza del cáncer se proyecta en el futuro del paciente, lo que puede llevar al desarrollo de temores 15‐16 . anticipados, lo que dificulta el desarrollo personal y social del superviviente DETERIORO COGNITIVO ASOCIADO AL TRATAMIENTO ONCOLÓGICO Pero no todas las secuelas de la esfera cognitivo‐emocional están producidas por el impacto del diagnóstico y los trastornos psicológicos asociados. En los últimos años, se presta cada vez más importancia a la toxicidad producida por los tratamientos, bien aguda o de aparición tardía. Destaca, especialmente la aparición de un deterioro cognitivo asociado a la administración de tratamientos oncológicos. Los primeros casos detectados se relacionaron con las secuelas neurocognitivas aparecidas en 17,18 niños con leucemias linfoblástica aguda . En estos pacientes, tratados con radioterapia craneal y quimioterapia sistémica e intratecal, se detectan alteraciones neurocognitivas y alteraciones en los estudios de imagen. Las alteraciones neurocognitivas que se alteran por orden de magnitud son el coeficiente intelectual verbal, capacidad aritmética, coeficiente intelectual manipulativo, coeficiente 19‐20 ; aunque en la intelectual total, la capacidad de lectura y de escritura a lo largo del tiempo mayoría de los estudios las medidas del coeficiente intelectual total están dentro de los límites de la 18,21‐22 normalidad . La causa principal de estas alteraciones se considera que es la radioterapia craneal, que se relacionó con el riesgo más alto de morbilidad cognitiva a largo plazo en los niños más pequeños. Se observan disminuciones sobre la puntuación de CI entre los 2 y los 5 años posteriores al diagnóstico, atenuándose entre los 5‐10 años, para estabilizarse los valores del CI 23‐25 entre los 20‐40 años después del diagnóstico , aunque también se detectan en pacientes con quimioterapia intratecal, siendo la edad del paciente durante el tratamiento un factor de riesgo 26 independiente . Estas secuelas cognitivas se han visto también en supervivientes de tumores del SNC 27‐28 . La mayor eficacia de los tratamientos hace que veamos en consultas un número creciente de supervivientes, y son muchos los que refieren problemas de memoria y dificultades de concentración, los anglosajones lo denominan “chemofog” (niebla, confusión mental) o “chemobrain”, términos que ponen de manifiesto la estrecha relación entre la quimioterapia y la aparición de sintomatología. Aunque son pocos los estudios sobre estos problemas, se estima que entre el 15 y el 50% de los pacientes tratados con quimioterapia presentan alteraciones 29‐30 compatibles . Las alteraciones neurológicas descritas con mayor frecuencia en pacientes tratados con quimioterapia son trastornos visuales, de memoria semántica, de aprendizaje, de concentración, 31 razonamiento, atención, de coordinación motora y habilidad visoespacial , que aparecen ya durante los tratamientos y persisten pese a su finalización, lo que se traduce en dificultades para 32 seguir conversaciones, lecturas o asuntos que requieran concentración y atención . 28 DETERIORO COGNITIVO ASOCIADO AL TRATAMIENTO ONCOLÓGICO MECANISMO DE PRODUCCIÓN Aunque no son bien conocidos los mecanismos que producen estas alteraciones, se han postulado cinco posibles mecanismos de producción de deterioro cognitivo secundario a 29,33 quimioterapia : TABLA 1. POSIBLES MECANISMOS DE PRODUCCIÓN DE DETERIORO COGNITIVO SECUNDARIO A QUIMIOTERAPIA 1. Efectos neurotóxicos directos: los citostáticos al atravesar la barrera hematoencefálica, pueden producir la muerte celular. 2. Cambios hormonales inducidos, pueden interferir en la secreción hormonal, facilitando los problemas cognitivos, sabemos que la quimioterapia altera los niveles de testosterona y estrógenos, consideradas hormonas neuroprotectoras 3. Daño oxidativo: la quimioterapia disminuye la capacidad antioxidante de las células y con ello incrementa el daño del ADN. 4. Disregulación del sistema inmune secundario a la liberación de citoquinas 5. Fenómenos de coagulación en pequeños vasos del sistema nervioso central, daños vasculares, fenómenos de autoinmunidad. 29 A. Blasco, C. Caballero y C. Camps En la tabla 2 aparecen, otros factores que pueden alterar las funciones cognitivas en los 34‐36 pacientes con cáncer y actúan como factores de confusión . TABLA 2. OTROS FACTORES QUE PUEDEN ALTERAR LAS FUNCIONES COGNITIVAS EN LOS PACIENTES CON CÁNCER • Menopausia • Impacto de los procedimientos quirúrgicos • Procedimientos anestésicos • Fármacos prescritos (opioides, benzodiacepinas….) • Predisposición genética • Tratamientos hormonales • Estado emocional (ansiedad, depresión, astenia) • Comorbilidad • Edad • Síndromes paraneoplásicos • Alteraciones analíticas (anemia, hipercalcemia) Entre los agentes quimioterápicos asociados con mayor frecuencia al desarrollo de deterioro cognitivo, destacan metrotexate, Doxorrubicina, 5‐fluorouracilo, BCNU, cisplatino, o citarabina. Podrían actuar directamente sobre zonas del hipocampo, una de las escasas áreas del cerebro en las que se produce la neurogénesis. Las nuevas neuronas generadas en el hipocampo son importantes para la memoria y el aprendizaje, precisando de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). 37,38 Estos fármacos podrían actuar reduciendo los niveles de BDNF en el hipocampo . 30 DETERIORO COGNITIVO ASOCIADO AL TRATAMIENTO ONCOLÓGICO SÍNTOMAS Los trastornos que aparecen suelen ser sutiles y en la mayoría de los pacientes suelen desaparecer con el tiempo, aunque en algunos casos se convierten en una secuela importante. Se cree que entre el 15 y el 50% de los pacientes en tratamiento quimioterápico lo experimentan. TABLA 3. ALTERACIONES PRESENTES EN EL DETERIORO COGNITIVO CARACTERÍSTICO DEL CHEMOBRAIN • Memoria • Aprendizaje • Concentración • Razonamiento • Función ejecutiva • Atención • Habilidad visoespacial Estas alteraciones, se ven reflejadas en cambios en las pruebas de imagen, así se ha demostrado en mujeres con cáncer de mama que un año después del tratamiento con quimioterapia, el cerebro de las supervivientes presenta una disminución de su volumen respecto a 39 las pacientes que no habían recibido quimioterapia . TRATAMIENTO La poca información existente sobre esta entidad, así como el desconocimiento de su mecanismo de producción, hace que solo podamos establecer hipótesis terapéuticas en base a los escasos conocimientos de los que disponemos. Así se han barajado como posibles tratamientos: antioxidantes, terapias cognitivas, eritropoyetinas, y psicoestimulantes como el metilfenidato con 31,40‐42 resultados dispares . Entre los fármacos más prometedores destacan: Modafinilo, un neuroestimulante con propiedades neuroprotectoras indicado para el tratamiento de la narcolepsia, puede mejorar el estado de alerta y la concentración, encontrando incremento en la memoria y atención tras su 31 A. Blasco, C. Caballero y C. Camps 43 administración en mujeres con cáncer de mama y la Fluoxetina (ISRS), que actuaría mejorando la 38 proliferación celular del hipocampo y la memoria alteradas por el 5‐fluorouracilo . Además de los tratamientos farmacológicos, el abordaje desde el campo de la psicología también ha obtenido resultados como se muestra en siguiente tabla: TABLA 4. INTERVENCIONES NO FARMACOLÓGICAS Entrenamiento en adaptación en 44 memoria y atención (MAAT) 45 Meditación RESULTADOS Útil en mujeres con cáncer de mama Mejora rendimiento y satisfacción del paciente Mejoría verbal y de calidad de vida Sensación subjetiva de mejoría Reduce el déficit cognitivo Favorece la atención y el control mental CONCLUSION Los hallazgos de las investigaciones más recientes, nos indican que el término “chemobrain” no sea el más correcto, pues los cambios cognitivos pueden aparecer en pacientes con cáncer en cualquiera de las opciones de tratamiento (cirugía, radioterapia, quimio e incluso con algunas terapias dirigidas), por lo que se propondría como término más adecuado “cancerbrain” o deterioro cognitivo asociado al cáncer. Estos estudios, ponen de manifiesto que estamos ante una entidad real y no un trastornos 46 psicosomático; así Kesler , en un estudio en el que comparó 25 mujeres con cáncer de mama tratadas con quimioterapia con 19 mujeres con cáncer de mama que no recibieron quimioterapia y 18 controles sanos de mujeres, realizando RNM funcional para determinar que parte del cerebro se activaba cuando las mujeres realizaban una tarea de clasificación de tarjetas; demostró que las mujeres que fueron tratadas con quimioterapia presentaban una reducción significativa de la función en la corteza prefrontal, el área del cerebro responsable de habilidades como resolución de problemas, memoria de trabajo y multitarea. Este grupo presentaba más errores y menor velocidad de procesamiento. Además encontraron una correlación significativa entre la reducción en la activación de la corteza prefrontal lateral caudal izquierda y mayor severidad de la enfermedad. 32 DETERIORO COGNITIVO ASOCIADO AL TRATAMIENTO ONCOLÓGICO Hallazgos similares a otros estudios en los que se relaciona la disfunción cognitiva con alteraciones 47 cerebrales orgánicas . Aunque se pensaba que estas alteraciones revertían en los años posteriores al fin del tratamiento, los datos más recientes indican que pueden persistir incluso muchos años después de 48 haber finalizado los tratamientos oncológicos . Los estudios realizados hasta la fecha no encuentran correlaciones entre la disfunción referida por los pacientes y los resultados de las pruebas de función cognitiva, lo que podría justificarse por la baja sensibilidad de los test para detectar defectos sutiles en la función cognitiva, o que aunque los pacientes noten estos defectos, su función se mantenga dentro de los parámetros de normalidad para la población general, con lo que en cualquiera de los casos estaríamos infraestimando la incidencia del trastorno. Todavía quedan muchas cuestiones por resolver; desconocemos el porcentaje real de pacientes que padecen estas alteraciones, extrapolando los datos de otras muestras diferentes de nuestra población. Desconocemos el mecanismo de acción y los agentes desencadenantes. Desconocemos cual es la población de riesgo y si existen factores predisponentes que permitan realizar intervenciones precoces o selección de tratamientos. El éxito cada vez mayor de los tratamientos oncológicos hace que el número de largos supervivientes crezca día a día; se requiere un mayor conocimiento de los efectos secundarios de los tratamientos recibidos para asegurar una mayor calidad de vida en nuestros pacientes. Son necesarios estudios bien diseñados, con controles adecuados que nos permitan detectar el papel que la quimioterapia tiene en el deterioro cognitivo, si se asocia con un trastorno orgánico, siendo los pacientes sometidos a tratamientos adyuvantes la población más adecuada para estos estudios, en los que además sería conveniente asociar a los test psicológicos pruebas de imagen que permitan detectar el trastorno orgánico asociado al funcional. BIBLIOGRAFÍA 1. Craft A, Pearson A. Three decades of chemotherapy for child‐ hood cancer: from cure “at any cost” to cure “at least cost”. Cancer Surv; 8: 605‐629. 1989 2. Hawkins M, Kingston J, Wilson L. Late deaths after treatment for childhood cancer. 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PALABRAS CLAVE: Depresión, Psicofarmacologia, Antidepresivos http://www.psicobioquimica.org/cancer_depresion_1.html ©Copyright 2013 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica 37 PSICOFARMACOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN INTRODUCCIÓN La era de los tratamientos farmacológicos en psiquiatría para los trastornos psicóticos, ansiosos y afectivos se inicia en los años 50 del siglo pasado. En los trastornos del humor con el descubrimiento de los antidepresivos tricíclicos (ADT), inhibidores no selectivos de la recaptación de aminas, y de los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs). En la década de los 70 aparecen los llamados AD atípicos, heterocíclicos o de segunda generación. Es a partir de la mitad de la década de los 80 que son desarrolladas nuevas familias de fármacos más selectivos y que supusieron una revolución en el tratamiento de la depresión. Primero con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y sucesivamente con inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa (RIMA), inhibidores de la recaptación de dopamina y noradrenalina (IRND), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRNS) llamados por eso también antidepresivos duales, noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos (NaSSA), inhibidores de la recaptación de noradrenalina (IRN), y recientemente un agonista melatoninérgico. También en los años 60 empieza a ser utilizada la sal de litio en el tratamiento y prevención de los trastornos bipolares y como coadyuvante en el tratamiento de las depresiones resistentes. La aparición de los fármacos antidepresivos sustituyó a las terapias biológicas de gran difusión durante la primera mitad del siglo pasado como eran los comas insulínicos, las terapias convulsivas o las conocidas “curas de sueño”. Actualmente pervive la terapia electroconvulsiva, de elección en depresiones graves resistentes a la farmacoterapia o en las que ésta estaría contraindicada. El origen de los IMAOs comienza con la observación del efecto euforizante en algunos pacientes de la isoniazida y la iproniazida, fármacos antituberculosos que se empezaron a utilizar a finales de la década de los 40 y en la década de los cincuenta. De hecho la iproniazida puede ser considerada el primer fármaco antidepresivo de uso masivo aunque fue retirada pocos años después por sus potenciales efectos secundarios graves. La iproniazida dio paso a fármacos con potencia inhibidora de la MAO mucho mayor como la fenelzina y la tranilcipromina, éstos, ya si, fármacos indicados para el tratamiento de la depresión. El primer antidepresivo tricíclico (ADT), la imipramina, nace de la investigación de agentes antihistamínicos y de la evidencia de la eficacia del primer agente antipsicótico, la clorpromazina, molécula con quien comparte algunas características estructurales. Poco después de los primeros ensayos con imipramina fue presentado otro fármaco similar, la amitriptilina, y posteriormente clomipramina, nortriptilina y otros. La aparición de los primeros fármacos antidepresivos supuso una revolución en el tratamiento de la depresión y su uso, IMAOS y AD tricíclicos se mantuvo durante tres décadas hasta la aparición de los primeros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. La monoaminoxidasa es un enzima metabolizador de serotonina, noradrenalina y dopamina por lo que su inhibición provoca un incremento de estos neurotransmisores en el espacio sináptico. Los AD tricíclicos inhiben la recaptación de noradrenalina y serotonina, bloquean otros neuroreceptores (muscarínicos, adrenérgicos e histamínicos) y actúan sobre los canales de sodio. Estas dos últimas acciones son responsables de sus efectos adversos, sus contraindicaciones y el riesgo letal en caso de sobredosis. El uso de IMAOS irreversibles comporta importantes y molestas restricciones dietéticas y el riesgo de crisis hipertensivas potencialmente graves. 38 A. J. Sánchez En los años setenta, nuevos antidepresivos, conocidos como heterocíclicos, aportaron una relativa mayor selectividad sobre la neurotransmisión, lo que suponía menores efectos secundarios y menor potencial de toxicidad, pero no mayor eficacia que los AD tricíclicos: maprotilina (inhibidor de la recaptación de noradrenalina), mianserina (bloqueo de autoreceptores alfa 2), trazodona (bloqueo de los receptores de serotonina 2A e inhibidor, menos potente, de la recaptación de serotonina) y otros. En las décadas siguientes el arsenal farmacoterapeútico de la depresión se va incrementando progresivamente a partir de una política de investigación racional de nuevos fármacos. La confirmación de las hipótesis monoaminoérgicas en el tratamiento de la depresión con la implicación de los neurotransmisores serotonina y noradrenalina, permitió la búsqueda de fármacos que actuaran específicamente sobre uno de ellos o sobre ambos. Así surge el primer AD inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), la fluoxetina, seguido en poco tiempo por fluvoxamina, paroxetina, sertralina y citalopram. Posteriormente los RIMA, moclobemida, (inhibidores reversibles de la MAO), y el bupropion (inhibidor de la recaptación de serotonina y dopamina). En los 90, mirtazapina (noradrenérgico y serotoninérgico específico, NaSSA), reboxetina (inhibidor de la recaptación de NA), venlafaxina y más tarde duloxetina (llamados duales por su doble acción inhibidora de la recaptación de noradrenalina y serotonina), y en este siglo la agomelatina (agonista de la melatonina). Los AD surgidos en las tres últimas décadas han desplazado en la prescripción habitual a los AD tricíclicos y los IMAOS por la menor incidencia de efectos adversos y la ausencia de riesgos asociados a éstos. Sin embargo la eficacia en la respuesta al tratamiento no ha variado significativamente. Triciclicos Tetraciclicos ISRS IRSN IRN Amitriptilina Maprotilina Fluoxetina Venlafaxina Reboxetina Clomipramina Mianserina Fluvoxamina Duloxetina Imipramina Trazodona Paroxetina Desvenlafaxina Nortriptilina Sertralina Doxepina Citalopram Escitalopram RIMA IMAO IRND AM Mirtazapina Moclobemida Fenelzina Bupropion Agomelatina Tranilcipromina NaSSA Como ya se ha mencionado el otro gran aporte de la AD tricíclicos fue que el estudio de su actividad permitió establecer las primeras teorías etiopatogénicas de la depresión. La teoría http://www.psicobioquimica.org/cancer_depresion_1.html ©Copyright 2013 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica 39 PSICOFARMACOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN monoaminérgica implica básicamente a tres neuromediadores cerebrales: noradrenalina, serotonina y dopamina. Actualmente la investigación se dirige hacia otros objetivos para explicar el mecanismo de acción de los AD: modificaciones en la neurona postsipnática, factores que influyen en la transcripción de la señal psotsináptica, factores neurotróficos (BDNF), expresión génica. También se mantienen prometedoras líneas de investigación sobre el papel de otros neuromediadores en la regulación de los estado de humor (neuroquininas, citocinas, glutamato, sistema GABA) en la búsqueda de nuevas dianas de acción AD mas rápidas y eficaces. Las teorías de la depresión centradas en la depleción de NA o 5‐HT implicaban la posibilidad de distinguir entre depresiones noradrenérgicas y serotoninérgicas, en función de los síntomas predominantes, con la utilidad clínica de facilitar una elección racional del tipo de AD adecuado. Los estudios clínicos basados en esta teoría no mostraron claros resultados, pero en los últimos años la aparición de nuevos AD noradrenérgicos y de los AD duales ha propiciado un renacido interés en ella. SINDROME DE DEFICIT SINDROME DE DEFICIT SEROTONINA NORADRENALINA Animo deprimido Animo deprimido Ansiedad Problemas de concentración Pánico Deficiencia memoria de trabajo Fobia Lentitud en el procesamiento de la información Obsesiones y compulsiones Debilitamiento de la atención Ansia de comer, bulimia Retraso psicomotor Fatiga De acuerdo a la hipótesis de las monoaminas en la depresión, una deficiencia de serotonina, noradreanalina o dopamina llevaría a la depresión. Todos los antidepresivos actúan de una u otra manera aumentando la disponibilidad de uno o más neurotransmisores en la sinapsis. Sin embargo se considera que el efecto antidepresivo no está directamente ligado al aumento del NT sino a la regulación a la baja de sus receptores postsinápticos lo que explicaría el retardo en su acción terapeútica, al resultado de modificaciones en la expresión génica y al incremento en la síntesis de diversas proteínas y entre ellas una que interviene en la neurogénesis, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) Los fármacos llamados antidepresivos han demostrado su eficacia no solo en el trastorno del humor por el que son conocidos sino también en un amplio espectro de otros trastornos: Trastorno de 40 A. J. Sánchez ansiedad generalizada, Crisis de pánico, Trastornos fóbicos (Fobia social, Agora y claustrofobia), Trastorno obsesivo‐compulsivo, Trastorno por estrés postraumático, Trastorno somatomorfo, Bulimia, dolor neuropático, deshabituación tabáquica. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACION DE SEROTONINA Los ISRS tienen en común una más intensa inhibición de la recaptación de serotonina que los AD tricíclicos y una baja o nula afinidad por otros receptores. La carencia de actividad sobre los canales de sodio evita los riesgos letales de la sobredosis por alteración de la conducción cardiaca, y los hace seguros en el tratamiento de la depresión en pacientes cardiópatas. Como la inhibición de la recaptación se produce en todas las vías y receptores serotoninérgicos se explican no solo sus efectos positivos (acción sobre el receptor 5HT1A) sino también los negativos (receptores 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 Y 5HT4). Los efectos secundarios de los ISRS son debidos a la estimulación de todas las vías serotoninérgicas en médula espinal, sistema gastrointestinal y cerebro, y no están relacionados con su efecto antidepresivo a nivel central. Generalmente se producen durante las dos primeras semanas y tienden a atenuarse con el tiempo. Suele ser conveniente iniciar el tratamiento con dosis bajas e incremento posterior para minimizar sus efectos. Especial interés por su frecuencia y persistencia es la disminución de libido o placer sexual, anorgasmia y/o retraso en la eyaculación. Se ha valorado que afecta entre el 10% y el 60% de los pacientes. Hay que considerar al mismo tiempo que una reducción del deseo sexual suele ser un síntoma acompañante de la propia depresión. Ha sido descrita una mayor incidencia de la disfunción sexual para paroxetina, venlafaxina (a dosis bajas actúa fundamentalmente como ISRS), escitalopram y sertralina. ISRS Efectos adversos Agitación, Ansiedad, Temblor, Mareo, Cefalea, Alteración del sueño, Disfunción sexual (principalmente anorgasmia), Nauseas, Sequedad de boca, Sudoración, Riesgo de hiponatremia, mayor en ancianos, En ancianos se han descrito hemorragias digestivas en combinación con AINES. Aunque todos los ISRS comparten mecanismos de acción y efectos adversos la práctica clínica nos muestra que hay pacientes que responden a uno u otro de ellos o que toleran mejor sus efectos secundarios. También los diferencian otras características como bloqueos de la recaptación http://www.psicobioquimica.org/cancer_depresion_1.html ©Copyright 2013 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica 41 PSICOFARMACOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN noradrenérgica, dopaminérgica, antagonismos muscarínicos, acciones sobre el receptor sigma, inhibición enzimática del citocromo P450 y su distinta farmacocinética. Fluoxetina Paroxetina Sertralina Citalopram Fluvoxamina Escitalopram Semivida (h) 48‐72 20 24‐26 33 15‐20 25‐30 Id. metabolito 4‐16 días NP 66 horas NP NP Rango dosis 20‐60 10‐60 50‐200 10‐40 50‐300 10‐20 Modificación de semivida de ancianos No Si No No/Si No Si Insuficiencia renal +/‐ + +/‐ +/‐ +/‐ +/‐ Insuficiencia hepática + + + +/‐ + + De todo ello interesa resaltar aquí las siguientes características diferenciales: Citalopram y su enantiómero escitalopram son los más selectivos en su acción puramente serotoninérgica. Paroxetina y fluoxetina tienen una débil acción sobre la recaptación de noradrenalina e inhibición sobre enzimas del citocromo P450 (CYP 2D6 y 3A4). Paroxetina tiene acciones antagonistas muscarínicas. Sertralina provoca una inhibición debil de la recaptación de dopamina. Fluvoxamina ejerce una acción inhibitoria del citocromo P450 (CYP 1A2 y 3A4). Farmacocinéticamente los ISRS tienen una vida media similar lo que permite una única dosis diaria. Significativamente fluoxetina y sertralina poseen un metabolito activo de semivida más prolongada lo que disminuye el riesgo en estos dos fármacos de síndrome de discontinuación. Paroxetina es el único ISRS que ve modificada su vida media en ancianos lo que aconsejaría en caso de prescripción el uso de dosis menores y todos son relativamente seguros en insuficiencia renal y hepática no severas, aconsejándose en estos casos valorar una reducción de dosis.. En insuficiencia renal es común la elección en primer término de sertralina. 42 A. J. Sánchez INTERACCIONES ISRS Conocer las posibles interacciones por inhibición, inducción metabólica o sumación de efectos es uno de los retos principales en la prescripción de fármacos hoy en día dado que muchos pacientes están polimedicados. No podemos aquí hacer mención a todas las interacciones posibles por lo que nos limitaremos a citar las más habituales. CYP 450 1A2. Sustratos: clomipramina, imipramina, duloxetina, agomelatina, propanolol, cafeína, haloperidol, antipsicoticos atípicos, teofilina, warfarina. Inhibidor potente fluvoxamina. 2C9. Sustratos: diacepan, ADT, warfarina, fenitoina, tolbutamida. Inhibidores: fluoxetina, fluvoxamina, sertralina. 2D6. Sustratos: ADT, antipsicóticos, codeina, donepezilo, metadona, tramadol, warfarina, venlafaxina, propanolol, verapamilo. Inhibidores potentes: paroxetina y en menor grado fluoxetina y sertralina. 3A4. Sustratos: alprazolam, triazolam, diazepan, antipsicóticos atípicos, carbamazepina, codeina, metadona, progesterona, omeprazol, donepezilo… Inhibidores: fluoxetina y fluvoxamina. Un IMAO (incluido los reversibles RIMA) no debe administrarse tras la interrupción de un AD previo hasta transcurridas dos semanas de la suspensión. Este intervalo debe aumentarse a tres semanas en el caso de la imipramina y la clomipramina y a cinco semanas con la fluoxetina ya que su semivida, metabolito activo, es más prolongada. La interacción del IMAO con otro AD puede dar lugar a un síndrome serotoninérgico potencialmente mortal. Se han descrito casos de síndrome serotoninérgico con el uso conjunto de tramadol con paroxetina, fluoxetina y sertralina, y parece haber también un aumento del riesgo de convulsiones. La combinación de casi todos los AD podría provocar riesgo de síndrome. serotoninérgico por lo que deben ser usadas con precaución. Este riesgo parece ser mayor en el caso del uso combinado de ISRS, principalmente la fluvoxamina, con duloxetina y velanfaxina. También se desaconseja el uso concomitante de fluvoxamina con reboxetina. La combinación de ISRS y mirtazapina o trazodona se considera segura. http://www.psicobioquimica.org/cancer_depresion_1.html ©Copyright 2013 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica 43 PSICOFARMACOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN El síndrome se caracteriza por síntomas y signos cardiovasculares, abdominales, nerviosos (pseudomanía, logorrea, euforia, disforia, confusión, cefalea, agitación o sedación…), sudoración profusa e hipertermia. Es potencialmente letal. Las intervenciones terpeúticas principales son la retirada del fármaco(s) y medidas generales de apoyo. Entre los fármacos que han dado lugar al síndrome, generalmente en combinación, están los ISRS, venlafaxina, trazodona, IMAO, litio, triptófano, peptidina, anfetaminas, selegilina y tramadol. SINDROME SEROTONINERGICO Dolor abdominal, Diarrea, Sudoración profusa, Fiebre, Taquicardia Elevación presión arterial, Alteraciones psicopatológicas (p. ej. Delirium) Mioclonias, Incremento de la actividad motora, Irritabilidad, Hostilidad Alteraciones del estado de ánimo. Hiperpirexia, colapso cardiovascular y muerte. TRICICLICOS Y HETEROCICLICOS Los AD tricíclicos ejercen su acción terapéutica a través del bloqueo de las bombas de recaptación de serotonina y de noradrenalina, con mayor o menor potencia de cada una de ellas según el fármaco, pero el bloqueo de otros receptores es la causa de sus efectos secundarios. El bloqueo de receptores colinérgicos muscarínicos (su acción anticolinérgica) causa sequedad de boca, estreñimiento, retención urinaria y visión borrosa por alteración del reflejo de acomodación; el de receptores adrenérgicos alfa1 hipotensión ortostática y mareo; el de receptores histamínicos (H1) la sedación y el aumento de peso, y el bloqueo de los canales de sodio puede causar arritmias cardiacas y parada en sobredosis. También se comprobó que disminuían el umbral convulsivo. Esta afinidad por receptores causantes de efectos adversos es compartida por los AD tetracíclico maprotilina y mianserina a pesar de los diferentes, entre sí y respecto a los AD tricíclicos, mecanismos de acción antidepresiva: en el caso de la maprotilina inhibición del bloqueo de la recaptación de noradrenalina, y en el de la mianserina antagonismo alfa2 (aumenta la neurotransmisión noradrenérgica) más antagonismo 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 (incrementa la neurotransmisión serotoninérgica). La mirtazapina un AD más reciente tiene el mismo mecanismo de acción que la mianserina incluyendo su antagonismo de receptores histamínicos lo que explica la incidencia de sedación y el posible aumento del apetito. Entre las acciones de la trazodona se incluyen efectos antihistamínicos (sedación) y bloqueo alfa1 (hipotensión). 44 A. J. Sánchez En general en los ensayos clínicos la incidencia de abandono temprano por la aparición de un efecto adverso ha sido del 5‐10% con placebo, del 10‐20% para los ISRS y del 30‐35% con los ADT (Schatzberg et al, 2006). TRICICLICOS Y TETRACICLICOS Efectos adversos Efectos anticolinérgicos (receptores muscarínicos): Sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa, retención urinaria ‐ dificultad para iniciar la micción. Efectos antihistamínicos (receptores histamina): Aumento del apetito – aumento de peso, sedación Efectos cardiovasculares (receptores adrenérgicos): Hipotensión ortostática, taquicardia, alteraciones de la conducción cardiaca (arritmias, bloqueos), Sudoración La acción anticolinérgica de los AD tricíclicos y tetracíclicos puede suponer un riesgo en pacientes con Glaucoma de ángulo cerrado por lo que su uso está contraindicado. Las alteraciones de la conducción cardiaca suponen un riesgo mortal en sobredosis. Todos los AD pueden presentar síntomas de síndrome de discontinuación si se retiran de forma brusca y el riesgo es mayor cuanto más corta es su vida media. Generalmente los síntomas aparecen 48 horas después de la última dosis, su intensidad máxima suele darse en el 4‐5º día y puede durar hasta 2 semanas. La intervención terapéutica consiste en reintroducir el fármaco y retirarlo de forma gradual. Se han descrito para paroxetina, venlafaxina y fluvoxamina. SINDROME DE DISCONTINUACION (paroxetina, venlafaxina, fluvoxamina) Mareo, Nauseas, Vómitos, Fatiga, Letargo, Sintomatología catarral (algias, escalofríos), Alteraciones sensoriales Alteraciones del sueño, Ansiedad, Irritabilidad, Crisis de llanto. BUPROPION http://www.psicobioquimica.org/cancer_depresion_1.html ©Copyright 2013 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica 45 PSICOFARMACOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN El bupropion es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina y dopamina con un metabolito activo con mayor potencia en la recaptación que el fármaco en sí y que además se concentra en el cerebro. Es un fármaco activador, incluso estimulante, por lo que tiene una indicación más precisa en aquellas depresiones que cursan con apatía, fatiga y dificultades de concentración. Entre sus efectos adversos no parece estar el aumento de peso ni la disfunción sexual, posiblemente por la ausencia de acción sobre la serotonina por lo que podría ser una alternativa a los ISRS en pacientes que las padezcan. Como AD se ha comercializado en su forma de liberación retardada. Está indicado en el tratamiento de la deshabituación tabáquica aunque en este caso es más eficaz el bupropion de liberación inmediata por su diferente farmacocinética. Se ha señalado el riesgo de convulsiones sobre todo con dosis altas, por encima de 450 mgrs/día (Davidson, 1989). Es un débil inhibidor del enzima CYP450 por lo que sus interacciones tienen escasa relevancia clínica, aunque se han descrito toxicidad por la administración de bupropion y fluoxetina (Ciraulo y Shader, 1990) y con AD tricíclicos (Shad y Preskorn, 1997). BUPROPION IRND < disfunción sexual, no sedación, no aumento de peso, no síndrome de discontinuación, no efectos adversos cardiovasculares. En insuficiencia renal o hepática: < dosis. Efectos adversos: Cefaleas, nauseas, sequedad de boca, insomnio, sudoración, estreñimiento. Convulsiones. REBOXETINA La reboxetina es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina. De forma similar a lo que sucede con los ISRS respecto a la serotonina, la estimulación de todo el sistema noradrenérgico es la causante de los efectos adversos que puede ocasionar al inicio de su tratamiento y que se atenúan con el tiempo. El síndrome seudocolinérgico, sequedad de boca. estreñimiento, retención urinaria, no se debe a acción sobre receptores muscarínicos sino a una reducción del tono parasimpático correlativa a la estimulación del tono simpático. REBOXETINA IRN 46 Efectos adversos: temblor, alteración de la presión sanguínea, taquicardia, síndrome seudoanticolinérgico: sequedad de boca, estreñimiento y retención urinaria Interacciones: Riesgo de hipopotasemia (diuréticos, tiazidas, topiramato) A. J. Sánchez VENLAFAXINA La venlafaxina fue el primer AD llamado dual: inhibidor de la recaptación de serotonina y, con menor potencia de noradrenalina, sin afinidad apreciable sobre receptores muscarínicos e histaminérgicos, por lo que debía conservar la eficacia antidepresiva de los ADT sin sus molestos efectos adversos. Se ha propuesto que a dosis de 75‐150 mgrs se comporta como un ISRS aumentando progresivamente su potencia noradrenérgica al incrementar la dosis. A dosis elevadas tiene una débil afinidad dopaminérgica. Venlafaxina es sustrato y a la vez inhibidor débil de la enzima 2D6 del citocromo P450 pero sus posibles interacciones no son clinicamente relevantes. Venlafaxina puede producir un incremento sostenido de la presión arterial en relación con la dosis (mayor riesgo a dosis de 300mgrs/día o superiores) por lo que es prudente un control de la TA antes de iniciar el tratamiento y un seguimiento de la misma en pacientes con dosis de venlafaxina elevadas. Recientemente ha sido aprobada en España la DESVENLAFAXINA un metabolito activo de la venlafaxina que aporta ventajas interesantes: Es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina y serotonina más potente que la venlafaxina. No se metaboliza hepáticamente por lo que es un fármaco de elección en insuficiencia hepática. No es sustrato de las enzimas CYP 450 por lo que carece de interacciones. VENLAFAXINA IRSN A bajas dosis se comporta como un ISRS, siendo su acción noradrenérgica proporcional al aumento de la dosis. No influye en la conducción cardiaca, no reduce el umbral convulsivo. Efectos adversos: nauseas, mareos, somnolencia, insomnio, alteración de la sexualidad, cefaleas, sequedad de boca, estreñimiento, sudoración. Puede aumentar la presión arterial, puede presentar síntomas de discontinuación. Insuficiencia hepática y renal < dosis http://www.psicobioquimica.org/cancer_depresion_1.html ©Copyright 2013 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica 47 PSICOFARMACOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN DULOXETINA La duloxetina es un fármaco dual más “puro” pues ejerce su acción inhibitoria de la recaptación serotoninérgica y noradrenérgica desde dosis bajas. Se ha sugerido que muestra una mayor afinidad sobre la recaptación de NA que sobre la 5HT (Engleman et al, 1998). Tiene también una débil acción dopaminérgica así como sobre los receptores muscarínicos, alfa1 adrenérgicos, histamínicos, y opiáceos. Duloxetina puede causar efectos adversos más intensos que los ISRS que como en el caso de éstos son transitorios y tienden a atenuarse con el tiempo. La incidencia de disfunción sexual es baja y no se han descrito incrementos del peso con su uso. Estudios de control de tensión arterial en pacientes tratados con duloxetina 60 mg/día y placebo no encontraron diferencias significativas, sin embargo se ha señalado la posibilidad de respuestas hipertensivas con los IRNS, por lo que es prudente el seguimiento de la TA si se administran dosis elevadas. DULOXETINA IRSN Efectos adversos: nauseas, mareos, sequedad de boca, somnolencia, estreñimiento, fatiga. No alteración de la función sexual, no aumento de peso, no influye en la conducción cardiaca. Puede aumentar la presión arterial. Contraindicado en insuficiencia hepática y renal grave. TRAZODONA Trazodona es un fármaco serotoninérgico con un doble mecanismo de acción: inhibe la recaptación de serotonina de forma mas debil que los ISRS y los IRNS, y es un potente antagonista del receptor 5HT2A de la neurona postsináptica, característica esta última que puede reducir los efectos adversos provocados por de la estimulación de dicho receptor por los ISRS. Trazodona tiene propiedades bloqueadoras de receptores alfa1 e histaminérgicas pudiendo causar hipotensión y provocando sedación. Trazodona comparte con las fenotiazinas la posibilidad de suprimir el comportamiento de autoestimulación y los efectos de las anfetaminas (Schatzberg et al, 2006). Un efecto adverso poco frecuente de la trazodona es el priapismo que puede ser de larga duración, requerir intervención quirúrgica y dejar secuelas en la erección. 48 A. J. Sánchez TRAZODONA ASIR (antagonista del receptor serotoninégico 2A e inhibidor de la recaptación de serotonina) Antagonista del receptor H1: sedación. Antagonismo 5HT2A: aumenta la tolerancia a los ISRS (insomnio, nerviosismo, disminución del deseo sexual) Por sus efectos antimuscarínicos puede ser usado en hipertrofia de próstata, glaucoma de ángulo cerrado, estreñimiento grave. Riesgos: síncope en el anciano, arritmias, priapismo. MIRTAZAPINA Mirtazapina es un fármaco de acción dual serotoninérgica y noradrenérgica a través del bloqueo de los receptores alfa2. El antagonismo H1 (histamina) produce sedación, somnolencia y aumento del apetito y el bloqueo de receptores 5HT3, 5HT2A Y 5HT2C evita los efectos adversos de nauseas, ansiedad y disfunción sexual causados por la estimulación serotoninérgica además de contribuir a su efecto sedante. El efecto noradrenérgico de mirtazapina parece ser dependiente de la dosis y aumenta significativamente con dosis mayores de 15 mgrs/día, por lo que si se usa en combinación con otro AD y con el objetivo de tratar el insomnio es preferible utilizar dosis bajas. Mirtazapina no parece causar efectos clinicamente significativos sobre el umbral convulsivo ni sobre el sistema cardiovascular. La sedación causada por mirtazapina, trazodona y entre los ADT, fundamentalmente, amitriptilina los hace indicados para tratar el insomnio como alternativa a los hipnóticos y BZD. http://www.psicobioquimica.org/cancer_depresion_1.html ©Copyright 2013 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica 49 PSICOFARMACOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN MIRTAZAPINA NaSSA (antidepresivo noradrenérgico y serotoninérgico específico) Antagoniza los auto y heteroreceptores alfa 2 serotoninérgicos, H1, 5HT3, 5HT2A, 5HT2C. Efectos adversos: somnolencia, aumento de peso, aumento del apetito, sequedad de boca, cefalea, reducción de la libido. Insuficiencia renal o hepática < dosis Contraindicado en IAM AGOMELATINA La agomelatina es un agonista de receptores de melatonina y tiene el efecto de aumentar la liberación de noradrenalina y dopamina probablemente por antagonismo del receptor 5HT2C en el cortex prefrontal. Por su acción melatoninérgica contribuye a la regulación de los ritmos circadianos, pero al no tener efecto sedante se aconseja su toma en la cena o incluso a media tarde. Sus efectos adversos más frecuentes son cefaleas, mareos y nerviosismo. Especial atención merece el seguimiento de la función hepática dado que en ensayos clínicos se ha observado un posible aumento de las transaminasas séricas por encima de tres veces su rango normal. Es sustrato del CYP 1A2 por lo que debe evitarse su asociación con fluvoxamina. Es habitual combinarlo buscando una potenciación antidepresiva con otros ISRS. POSIBLES COMBINACIONES AD Podemos usar distintos criterios para combinar con fines terapéuticos los distintos AD buscando potenciar su eficacia o reducir sus efectos adversos para mejorar la tolerabilidad. Un primer criterio de combinación podría ser el de la acción sobre distintos neurotransmisores, así los ISRS en combinación con la reboxetina (IRN) o con maprotilina (tetracíclico de acción NA) nos permite actuar sobre las vias serotoninérgica y noradrenérgica. Si en lugar de reboxetina añadimos a un ISRS el bupropión estaremos potenciando noradrenalina, serotonina y dopamina. La combinación de un ISRS con un IRN (o IRND) podría disminuir los efectos secundarios sobre la sexualidad de los ISRS. En la 50 A. J. Sánchez combinación de ISRS y mirtazapina estaremos potenciando la vía serotoninérgica, con un doble mecanismo de acción, más el efecto de esta última sobre la noradrenalina. La reboxetina o el bupropión utilizados junto a la trazodona (ASIR) y la mirtazapina (NaSSA) también permite actuar sobre NA y 5HT mas el efecto dopaminérgico en el caso del bupropión. Si combinamos venlafaxina o duloxetina con trazodona estaremos potenciando la transmisión de serotonina por dos mecanismos de acción diferentes, y en el caso de la mirtazapina añadiriamos una potenciación doble NA y 5HT con dos acciones farmacológicas distintas. Por último la trazodona con un ISRS potencia la transmisión de serotonina y puede aumentar la tolerabilidad al ISRS por el bloqueo de receptores 5HT postsinápticos de la primera. BIBLIOGRAFÍA 1. Stahl, Stephen M. (2008) Sthal’s Essential Psychopharmacology. 3ª ed. New York. Cambridge University Press. Del mismo autor traducida al español (2002) Psicofarmacología esencial. 2ª ed. Barcelona. Ed. Ariel. 2. Lopez‐Muñoz F y Alamo C (eds) (1998). Historia de la neuropsicofarmacología. Madrid. Ed. Eurobook. 3. Schatzberg AF y Nemeroff CB (eds) (2006). Tratado de psicofarmacología. Barcelona. Ed. Masson. 4. Azanza JR. (2011). Guía práctica de farmacología del sistema nervioso central. 13 ed. Barcelona. Ed. Gumbao. http://www.psicobioquimica.org/cancer_depresion_1.html ©Copyright 2013 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica 51 CM de Psicobioquímica, 2013; 2: 53 ‐ 62. ISSN:2254-917X NIVELES SÉRICOS DE IL‐6 Y DEPRESIÓN EN VARONES CON CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO AVANZADO. Julia M. Sánchez*1 7, Pedro T. Sanchez*2 7, Gema Peiró3 7, Rafael Sirera 4, Miguel de Lamo5 7, Cristina Corbellas 2, Cristina Caballero6, Ana Blasco6 y Carlos Camps6. 1 Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Facultad de Medicina. Universidad de Valencia. INCLIVA. 2 Unidad Psicología Clínica, Departamento Hospital General Universitario de Valencia. 3 Departamento de Psicología Clínica. Universidad Jaume I de Castellón. 4 Departamento de Biotecnología. Universidad Politécnica de Valencia. 5 Servicio de Análisis Clínicos. Centro de Diagnóstico Biomédico Consorcio Hospital General Universitario de Valencia. 6 Servicio de Oncología. Consorcio Hospital General Universitario de Valencia. 7 Grupo de Investigación en Psicobioquímica Clínica. GI‐PBQC. *Ambos autores han contribuido por igual a la redacción de este manuscrito E‐mail: sanchez_pedher@gva.es http://www.psicobioquimica.org/cancer_depresion_1.html ©Copyright 2013 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica 53 RELACIÓN ENTRE ESTRÉS Y DEPRESIÓN EN VARONES CON CANCER METASTÁSICO RESUMEN En el presente estudio examinamos desde el punto de vista psicopatológico, basado en los criterios diagnósticos de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE‐10), si existe una asociación entre depresión y los niveles séricos de la IL‐6 en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estadio avanzado. 59 pacientes varones en tratamiento ambulatorio con quimioterapia en el Servicio de Oncología Médica, que cumplimentaron el consentimiento informado y estaban diagnosticados de Cáncer de Pulmón No Microcítico en estadios avanzados (IIIB y IV) según la clasificación TNM fueron evaluados y analizada su sangre. Los resultados obtenidos en el presente estudio confirman que sí existen diferencias estadísticamente significativas en los niveles de IL‐6 entre los grupos estudiados y que podemos establecer una asociación entre ambas variables. PALABRAS CLAVE: Depresión Clínica, IL‐6, Varones, Cáncer de Pulmón No Microcítico Avanzado 1. INTRODUCCIÓN En esta última década hemos llevado a cabo diversas investigaciones en torno al desarrollo de la depresión en pacientes con cáncer. La depresión es uno de los síndromes psicopatológicos más habituales entre la población general con una prevalencia anual que en nuestro país alcanza el 3.9% y una prevalencia de vida del 10.5% 1. En el caso de pacientes con enfermedades donde el proceso inflamatorio juega un papel central en la patogénesis, la prevalencia es claramente superior. En pacientes con cáncer en estadios avanzados la prevalencia es del 37,2% 2 y en el caso del cáncer de pulmón llega al 50% 3. Hemos sugerido en trabajos anteriores 4‐5 que existe una relación entre los procesos inflamatorios, el estrés y la depresión, dado que comparten muchos mecanismos etiológicos. En los últimos años se han ido acumulando los datos procedentes de meta‐análisis sobre la existencia de un incremento sérico de las citoquinas proinflamatorias y especialmente de la Interleucina 6 (IL‐6) 6‐10. Además, se ha observado una relación entre la concentración sérica y la severidad de los síntomas depresivos. En este sentido síntomas tan habituales como la fatiga, el insomnio, o la hostilidad han sido asociados con la actividad inflamatoria. Aunque las mayores evidencias del rol de las interleucinas en la depresión proceden del tratamiento de pacientes oncológicos con interferón‐α (IFN‐α) en el Sarcoma de Kaposi o de la IL‐2 en cáncer metastásico, su administración se asocia tanto a cambios afectivos como comportamentales que 54 J. Sánchez, P.T. Sánchez et al. incluyen el desarrollo de episodios depresivos11‐12. Se ha referido al interferón‐α como un modelo clínico de la depresión inducida por citoquinas, dado que el IFN‐α es un potente inductor de citoquinas proinflamatorias (IL‐6, IL‐1β y TNF), y que la depresión inducida por IFN‐α responde bien al tratamiento antidepresivo clásico. Desde el punto de vista radiodiagnóstico, mediante la tomografía por emisión de positrones (PET) se observa que el IFN‐α genera una alteración metabólica de ganglios basales; así mismo, gracias a la Resonancia Magnética RM, se pueden detectar unas alteraciones morfológicas de la corteza cingulada anterior cuya actividad está aumentada13. En los modelos actuales se considera que un incremento de las interleucinas proinflamatorias, independientemente de su origen, se ve correlacionado con incrementos en la Noradrenalina, Serotonina, Dopamina, Cortisol, Hormona Liberadora de Corticotropina (CRH) y Corticotropina (ACTH), junto con un descenso de la Hormona Liberadora de Gonadotropina (GnRH) y de la actividad de las llamadas Células Asesinas Naturales (Natural Killer cells o NK). En pacientes con depresión se ha observado la existencia de un perfil bioquímico a nivel endocrino e inmunológico similar al observado en el estrés. De hecho, numerosos datos avalan que el estrés juega un rol importante en el desencadenamiento y evolución de los trastornos depresivos. En este sentido, algunos autores han señalado14‐15 que los glucocorticoides se encuentran entre los principales mediadores de los efectos inmunosupresores generados por los estresores, pudiendo ejercer también su acción en el cerebro atravesando la barrera hematoencefálica. Además, existe evidencia experimental y clínica que relaciona los cambios en el eje HPA con cambios en el sistema inmune, así como en el sistema serotoninérgico asociados con la depresión16‐18. En el presente estudio tratamos de determinar desde el punto de vista psicopatológico19, basado en los criterios diagnósticos de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE‐10), si existe una asociación entre depresión y los niveles séricos de la IL‐6 en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estadio avanzado. El resultado esperado es que el diagnóstico de depresión esté relacionado con una elevación en la concentración de IL‐6 en el plasma sanguíneo. 2. MÉTODOS 1. RECLUTAMIENTO DE PACIENTES Y MUESTRAS BIOLÓGICAS Se incorporaron a la investigación 59 pacientes varones con una edad media de 61.3 años (IC95%, 59.5‐63.1), en tratamiento ambulatorio con quimioterapia en el Servicio de Oncología Médica, que cumplimentaron el consentimiento informado y estaban diagnosticados de Cáncer de Pulmón No Microcitico en estadios avanzados (IIIB y IV) según la clasificación TNM del American Joint Committee Cancer (AJCC). Previamente a la sesión de quimioterapia, se realizó en ayunas una analítica de sangre periférica y una entrevista por parte de un Psicólogo Clínico en el mismo Servicio de Oncología. http://www.psicobioquimica.org/cancer_depresion_1.html ©Copyright 2013 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica 55 RELACIÓN ENTRE ESTRÉS Y DEPRESIÓN EN VARONES CON CANCER METASTÁSICO Las muestras sanguíneas fueron codificadas, se procedió a la separación del suero y fueron almacenadas a ‐80º para su posterior análisis. La determinación se realizó una vez finalizada la recogida total de las muestras. El protocolo psicológico constaba de una Entrevista Clínica semi‐estructurada basada en la Comprehensive Psychiatric Rating Scale (CPRS) recogiéndose 20 síntomas relatados por el propio paciente y 6 observados por el psicólogo para poder realizar el diagnóstico siguiendo los criterios clínicos de la CIE‐10. Además les pasó la Escala de Depresión Clínica de Montgomery Asberg (MADRS) 20‐21. Tras la entrevista clínica se informó a los pacientes que se procedería a realizar otra entrevista psicopatológica a los 3 meses para comprobar la evolución de su estado de ánimo. Transcurridos los 3 meses, se volvió a entrevistar a 25 pacientes; de los 34 restantes, 23 pacientes habían fallecido y 11 no acudieron a la cita por empeoramiento en su estado físico. Se utilizaron como grupo control las muestras séricas congeladas de 80 varones sanos. 2. ESCALA MADRS A todos los participantes se les pasó la versión española 21de la MADRS. Se trata de una escala hetero‐aplicada de 10 ítems ampliamente utilizada tanto a nivel nacional como internacional. Puntuación 0 – 60. Valora y cuantifica los síntomas depresivos más habituales, contempla tanto la sintomatología cognitiva como la fisiológica y es especialmente sensible a los cambios evolutivos. Clasifica los casos probables estableciéndose el punto de corte en 15. 3. DETERMINACIÓN DE IL‐6 La determinación de la IL‐6 se realizó mediante un inmunoensayo ELISA sandwich de doble anticuerpo. Cada muestra se determinó por triplicado. Para ello, se procedió a la sensibilización de la placa con una solución de anticuerpo monoclonal anti‐IL que se dejó incubar durante toda la noche. A la mañana siguiente se realizó el bloqueo (PBS‐ Caseína) y se incubó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se prepararon los estándares y transcurrido el tiempo de incubación, se realizó la adición de las muestras y se dejó incubar la placa a temperatura ambiente durante 24 horas. Posteriormente se procedió a la adición del anticuerpo secundario, que lleva unida la biotina. Se dejó incubar durante 2 horas a temperatura ambiente. Se procedió a la adición del anticuerpo terciario (Estreptavidina‐HRP) y se incubó durante 30 minutos a 37ºC. Por último se procedió al revelado de la placa (Solución de revelado Ref. P‐9187, Sigma‐Aldrich®) y se incubó en oscuridad a temperatura ambiente durante 30 minutos. 56 J. Sánchez, P.T. Sánchez et al. Se utilizó ácido sulfúrico 3.6 N para parar la reacción y se realizó la lectura de la placa inmediatamente en el densitómetro óptico Biorad a una λ= 490nm con referencia de 620nm. 4. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Los datos obtenidos se analizaron estadísticamente mediante el paquete estadístico Statgraphics Plus (versión 5.1). El análisis estadístico de los resultados obtenidos en las pruebas psicológicas y bioquímicas incluyó inicialmente numerosas pruebas paramétricas. Se realizó el análisis de comparación de varianzas mediante ANOVA, el test LSD (Diferencia Mínima Significativa) de Fisher para las medias y el test de Levene para la homogeneidad de las varianzas. 3. RESULTADOS Se analizaron un total de 164 muestras, 80 pertenecientes al grupo control y 84 a pacientes con cáncer. Se han divido estos últimos en dos grupos: positivos (cumplen criterios de Depresión) y negativos (No cumplen criterios de Depresión). Los resultados obtenidos para la IL‐6 se muestran en la siguiente tabla. TABLA 1. NIVELES DE IL‐6 (pg/ml) Y TEST LSD DE FISHER (IC95%). Grupo Número de casos Media±SD Límite Inferior Límite Superior Control 80 4.35±1.82 1.80 6.90 Negativos 60 12.06±2.10 9.12 15.00 Positivos 24 24.44±3.33 19.79 29.08 Total 164 10.11 http://www.psicobioquimica.org/cancer_depresion_1.html ©Copyright 2013 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica 57 RELACIÓN ENTRE ESTRÉS Y DEPRESIÓN EN VARONES CON CANCER METASTÁSICO Gráfica I ‐ Niveles de IL‐6 (pg/ml) Y Test LSD de Fisher (IC95%) Como podemos observar, obtenemos diferencias estadísticamente significativas con un nivel de confianza del 95,0% entre los tres pares de grupos analizados (Control‐Negativo, Control‐Positivo y Negativo‐Positivo). El test de Levene nos devuelve un valor de p=0,000043857 (***p<0.001). En resumen, los resultados muestran que los sujetos del grupo control sano presentan un nivel de IL‐6 más bajo que los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico. Y que los pacientes que no cumplen criterios de depresión (negativos) muestran niveles más bajos que los pacientes que cumplen criterios de Depresión (positivos) Dado el pequeño tamaño de las submuestras (43 + 16 entrevista basal; 17 + 8 entrevista a los 3 meses) se decidió realizar un análisis de la posible existencia de cambios evolutivos entre la primera entrevista (basal) y la entrevista realizada a los tres meses, mediante pruebas no paramétricas dando como resultado la no existencia de diferencias estadísticamente significativas. 4. DISCUSIÓN El objetivo principal de este estudio era confirmar la existencia de una relación entre los niveles séricos de IL‐6 y el diagnóstico de depresión clínica en el contexto de varones con cáncer de pulmón no microcítico avanzado. Los resultados obtenidos en el presente estudio confirman que sí existen diferencias estadísticamente significativas en los niveles de IL‐6 entre los tres grupos estudiados y que podemos establecer una asociación entre ambas variables. Esta relación confirma los datos obtenidos por estudios con muestras de diferentes patologías y en diferentes tipos de cáncer 6 ‐ 10, 22 ‐ 25. Aunque la relación entre depresión e inflamación parece clara, queda por resolver qué papel juega el estrés en la misma, dado que diversos estudios sugieren que la relación entre estrés y depresión podría ser la base de los cambios inmunológicos e inflamatorios observados 26 ‐31. 58 J. Sánchez, P.T. Sánchez et al. La inflamación es un proceso bioquímico complejo que puede ser originado por numerosos factores, tanto endógenos como exógenos. Cualquier fenómeno inmunológico capaz de afectar a la estabilidad del sistema puede ser considerado como un estresor. El proceso global se denomina estrés inflamatorio. Para poder contribuir a la clarificación de esta relación depresión – inflamación, especialmente en el contexto oncológico, consideramos fundamental responder en las próximas investigaciones a algunas de las cuestiones metodológicas recogidas en la literatura sobre las variables que más incidencia pueden tener en nuestros estudios. Edad: Numerosos estudios muestran que los niveles de IL‐6 tienden a elevarse con la edad, independientemente de la existencia de una patología diagnosticada6, 32‐33. Sin embargo, encontramos intervalos muy amplios en algunos estudios. Sexo: Los estudios que mezclan mujeres y hombres dan resultados poco claros, donde no se puede determinar hasta qué punto el peso de esta variable puede tener efecto en el resultado obtenido6. Por otra parte, es importante recordar que las mujeres suelen presentar sintomatología depresiva más elevada. Diagnóstico de Depresión: Aunque cada vez más se utilizan los criterios clínicos (CIE‐10, DSM‐IV) obtenidos mediante entrevistas clínicas estructuradas o semi‐estructuradas, todavía tienen un peso importante en muchos estudios oncológicos la evaluación exclusiva mediante escalas, a pesar de los reiterados estudios que muestran la poca fiabilidad de algunas de las más utilizadas 19, 34‐35 . En resumen, consideramos fundamental la realización de estudios evolutivos, centrados en un solo diagnóstico oncológico, controlando las variables de sexo, edad, y el tratamiento de quimioterapia para clarificar los datos sobre la evolución que tienen los niveles séricos de las diversas citoquinas y en especial la IL‐6 en cada tipo de cáncer. Por último, si analizamos los niveles séricos de IL‐6 publicados en la literatura, encontramos grandes variaciones, no pudiendo llegar a unos valores de referencia claros. Esperamos que los avances en las técnicas analíticas utilizadas permitan desarrollar protocolos estandarizados y homologados, superando las dificultades que presentan los ELISAs para realizar tiene para hacer ensayos interlaboratorios. 5. BIBLIOGRAFÍA 1. Haro JM, Palacin C, Vilagut G, Martinez M, Bernal M, Luque I, Codony M, Dolz M, Alonso J. Prevalencia de los trastornos mentales y factores asociados: resultados del estudio ESEMeD‐ Espana. Med Clin (Barc) 2006; 126: 445‐451. 2. Aragonès E, Aresté A, Esteban M, OsanzS,MasdéuR,Piñol JL. "Prevalença i factorsassociats a la depressiómajor en pacientsambcànceravançat en atencióprimària," Butlletí 2008; 26: 3, 1. http://www.psicobioquimica.org/cancer_depresion_1.html ©Copyright 2013 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica 59 RELACIÓN ENTRE ESTRÉS Y DEPRESIÓN EN VARONES CON CANCER METASTÁSICO 3. Neron S, Correa JA, Dajczman E, Kasymjanova G, Kreisman H, Small D. 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Ayudarle a cambiar de actitud frente a la enfermedad, de negativo a positivo. Entenderle y respetarle más allá de sus ideas políticas y religiosas. Algo innovador y sorprendente y bien recibido. Improasistencia en el Hospital. El Improasistente, forma parte del equipo multidisciplinar con lo que visita a los pacientes se determina bajo la supervisión del equipo médico, de enfermería, Psicólogo, y el supervisor de planta. La visita a cada Hospital se realiza una vez por semana en horario de 9 a 13 horas. El equipo de cada hospital consta de 2 Improasistentes. ¿ Quienes son los Improasistentes ?. El equipo actual de Improasistentes, consta de 3 profesionales y 6 voluntarios. Los Improasistentes son formados por la Asociación mediante cursos y prácticas que se realizan en los Hospitales, siempre bajo la supervisión de un profesional. ¿ En que Hospitales estamos actualmente ?. Hospital Arnau de Vilanova ( Oncología, Cardiología, Infecciosos ). Hospital La Fe Campanar ( Cuidados Paliativos ). Hospital La Fe Nueva ( Oncología ). Hospital IVO ( Oncología ). Hospital Padre Jofré ( Hospital de día y Taller de Teatro ). Hospital Psiquiátrico de Betera ( Taller de teatro y Danza para los internos ). Hospital de Manises ( Oncología ). Hospital de Mislata ( Cuidados Paliativos ). ¿ Que más puede aportar Improasistencia ? Los profesionales de Improasistencia, además de realizar su servicio en los hospitales y formar a sus voluntarios, realiza Cursos específicos a profesionales de la Sanidad. Cursos de Comunicación, Como dar malas noticias, Respiro psicológico etc. Adaptando también los cursos a las necesidades que se nos requiera. Más información y donativos : www.improasistencia.org NORMAS DE PUBLICACIÓN PARA LOS AUTORES La Revista Cuadernos Monográficos de Psicobioquímica publica artículos de carácter básico o aplicado que contribuyan al conocimiento de un tema específico en cualquier ámbito clínico de la salud humana, incluyendo abordajes desde la Psicología, Biología, Química, Bioquímica, Radiofisica, Farmacia y Medicina. Aunque la revista publica preferentemente revisiones o actualizaciones encargados directamente por el comité editorial a especialistas de reconocido prestigio. Y trabajos de investigación realizados por los miembros del GI-PBQC. Acepta considerar para su posible publicación, artículos de investigación originales, estudios de caso o informes breves de investigación. También serán consideradas las reflexiones sobre el tema designado en cada número en forma de Cartas al Director. Los manuscritos deberán de ser inéditos y no haber sido presentados simultáneamente a otra revista. Se asume que todos los autores han dado su conformidad expresa para la valoración y difusión del trabajo. Una vez aceptado para su publicación, los derechos quedarán en copropiedad de Cuadernos Monográficos de Psicobioquimica y los autores, que podrán utilizar su material parcial o totalmente citando la procedencia. Las opiniones expresadas en los trabajos son responsabilidad exclusiva de los autores. Las actividades descritas en los trabajos publicados se ajustarán a los criterios bioéticos de la declaración de Helsinki. Los autores asumen la responsabilidad de obtener el permiso cuando deseen reproducir parte de material (figuras, etc.) procedente de otras publicaciones. El envío del manuscrito debe hacerse mediante email, adjuntando una copia del manuscrito en archivo de Word o PDF. Todos los manuscritos deben enviarse a secretaria@psicobioquimica.org desde donde se confirmará en el menor plazo posible la recepción del artículo, asignándoles un código. El proceso de revisión del artículo implica a 2 revisores. La evaluación será doblemente anónima (para el revisor y para el autor). Los revisores enviarán una valoración sobre el manuscrito, aconsejando o no su publicación. El comité editorial enviará al autor responsable un email sobre la decisión editorial en el menor tiempo posible. El Consejo de Redacción se reserva el derecho a rechazar los trabajos que no considere apropiados y de proponer modificaciones cuando lo considere necesario. Asimismo, no se hace responsable del material rechazado una vez comunicada esta decisión a los autores. Los trabajos remitidos a los autores para la introducción de modificaciones deben ser devueltos a la redacción de la revista en el plazo de 15 días; en caso contrario, el Consejo de Redacción no garantiza su publicación. En la publicación on-line del artículo figurarán las fechas de recepción y de aceptación definitiva del manuscrito. 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