Quimioterápicos y antibióticos

Quimioterápicos y antibióticos
B. Joseph Guglielmo, PharmD
e1
PENICILINAS
Las penicilinas comparten un núcleo químico común (ácido 6-aminopenicilánico) que contiene un anillo
lactámico β esencial para su actividad biológica.
Acción antimicrobiana y resistencia
El paso inicial en la acción de la penicilina es la unión del fármaco a receptores (proteínas de unión a
penicilina). Las proteínas de los diferentes microorganismos varían en número y capacidad para un fármaco
determinado. Después de que las penicilinas se unen a los receptores, se inhibe la síntesis del peptidoglucano
por el bloqueo de la transpeptidación. La acción bactericida final consiste en eliminar a un inhibidor de las
enzimas autolíticas en la pared celular que activa las enzimas y conduce a la lisis celular. Los
microorganismos que producen lactamasas β (penicilinasas) son resistentes a ciertas penicilinas porque
rompen el anillo lactámico β e inactivan el fármaco. Sólo los patógenos que sintetizan peptidoglucano en
forma activa (en el proceso de multiplicación) son sensibles a los antibióticos lactámicos β. Los
microorganismos que no se multiplican o carecen de paredes celulares no son sensibles.
La resistencia microbiana a las penicilinas se debe a cuatro factores: 1) producción de lactamasas β, por
ejemplo, estafilococos, gonococos, especies de Haemophilus y microorganismos coliformes, incluidas
bacterias productoras de lactamasas β de amplio espectro; 2) ausencia de proteínas de unión a penicilina o
disminución de la afinidad de la proteína de unión con penicilina por los receptores de antibióticos lactámicos
β (p. ej., neumococos resistentes, estafilococos resistentes a meticilina, enterococos) o impermeabilidad de la
envoltura celular; 3) falta de activación de enzimas autolíticas en la pared celular (“tolerancia”, p. ej.,
estafilococos, estreptococos del grupo B), y 4) formas deficientes de pared celular (L) o micoplasmas que no
sintetizan peptidoglucanos.
Penicilinas naturales
Las penicilinas naturales incluyen penicilina G para administración parenteral (cristalina acuosa o benzatínica
G) u oral (penicilina G y fenoximetil-penicilina [penicilina V]). Son más activas contra patógenos
grampositivos y sensibles a hidrólisis por lactamasas β. Se utilizan en: 1) infecciones por neumococos
sensibles y con sensibilidad moderada, de acuerdo con el sitio de infección (empero, en la actualidad hasta
30 a 35% de las cepas muestra resistencia intermedia o elevada a la penicilina); 2) estreptococos (incluidos
los estreptococos anaerobios); 3) meningococos; 4) estafilococos que no producen lactamasa β;
5) Treponema pallidum y otras espiroquetas; 6) Propionibacterium acnes y otros bacilos grampositivos;
7) clostridios distintos de la especie difficile; 8) actinomicetos, y 9) casi todos los anaerobios grampositivos.
Véase el cuadro 30-4.
Farmacocinética y administración
La distribución extracelular de la penicilina es amplia después de su administración parenteral. Se encuentran
concentraciones más bajas en ojos, próstata y sistema nervioso central. Sin embargo, cuando están
inflamadas las meninges y la dosificación es apropiada, penetran de manera adecuada en el líquido
cefalorraquídeo.
Como la penicilina benzatínica permite la liberación prolongada, se obtienen concentraciones continuas del
fármaco en sangre y tejidos.
La fenoximetil-penicilina (penicilina V) es la penicilina oral de elección por su biodisponibilidad superior.
Aunque se elimina por vía renal, la mayor parte de la eliminación se lleva a cabo por secreción
tubular.
Usos clínicos
Casi todas las infecciones por microorganismos sensibles responden a la penicilina G acuosa en dosis diarias
de 1 a 2 millones de unidades por vía intravenosa cada 4 a 6 h. En las infecciones que ponen en peligro la
vida (meningitis, endocarditis) se necesita una dosis mayor (18 a 24 millones de unidades por vía
intravenosa) cada 4 h.
La penicilina V está indicada en infecciones menores, como faringitis estreptocócica y celulitis. La sífilis
requiere inyecciones semanales de penicilina benzatínica, 2.4 millones de unidades intramusculares durante
una a tres semanas, según sea el estadio de la enfermedad (cuadro 30-10).
Penicilinas de amplio espectro
Las penicilinas de amplio espectro comprenden a las aminopenicilinas: ampicilina y amoxicilina, y la
ureidopenicilina piperacilina (disponible sólo en combinación con el inhibidor de la lactamasa β, tazobactam).
Las lactamasas β estafilocócicas y de otras bacterias pueden destruir a estos fármacos. Si bien este grupo de
penicilinas es más activo contra ciertos bacilos gramnegativos, su actividad contra las bacterias grampositivas
es bastante similar a la de las penicilinas naturales.
Actividad antimicrobiana
La ampicilina y la amoxicilina son activas contra la mayor parte de las cepas de Proteus mirabilis, Listeria y
cepas de Haemophilus influenzae no productoras de lactamasa β, pero no contra la mayor parte de los
microorganismos gramnegativos. Ambos fármacos son efectivos contra neumococos sensibles a penicilina y
Enterococcus faecalis; no obstante, ya existen cepas de E. faecalis resistentes a la ampicilina.
La ticarcilina y la piperacilina ya no se comercializan. Sin embargo, como se encuentran en el mercado la
piperacilina-tazobactam y ticarcilina-clavulanato, es importante conocer el espectro de acción de la
piperacilina y la ticarcilina.
La piperacilina es activa contra Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella. De manera similar a la ampicilina, la
piperacilina es activa contra E. faecalis y neumococos. Las penicilinas de amplio espectro inhiben a muchos
anaerobios, aunque no a todos. La ampicilina y la amoxicilina carecen de actividad contra cepas de
Bacteroides fragilis que producen lactamasa β, a diferencia de la piperacilina, que es activa contra muchas de
estas cepas.
Farmacocinética y administración
La ampicilina puede administrarse por vía oral o parenteral. La amoxicilina se prefiere a la ampicilina en el
tratamiento oral de infecciones por su mejor biodisponibilidad oral y menor frecuencia de dosificación. Ya se
ha aprobado el uso de una tableta de amoxicilina de liberación prolongada una vez al día para la faringitis
estreptocócica en niños menores de 12 años.
La piperacilina (en combinación con el tazobactam) se administra por vía intravenosa y en las infecciones por
P. aeruginosa se necesita una dosis mayor (200 a 300 mg/kg/día).
En el cuadro 30-11 se resumen los ajustes posológicos necesarios en caso de enfermedad renal.
Usos clínicos
La amoxicilina se administra por vía oral en infecciones menores, como exacerbaciones de bronquitis crónica,
sinusitis u otitis. La ampicilina se emplea por vía intravenosa en neumonías, meningitis, bacteriemia o
endocarditis.
La amoxicilina también se utiliza para la profilaxis de endocarditis. Debido al incremento en las
concentraciones séricas y aumento de secreciones respiratorias, este medicamento es valioso en el
tratamiento de neumococos sensibles y con sensibilidad moderada a la penicilina. En general, cuando las
concentraciones de amoxicilina son superiores a la concentración inhibidora mínima (MIC) para neumococos
de sensibilidad intermedia durante más de 40% del intervalo posológico (que puede lograrse con una dosis
de 40 mg/kg/día en adultos), los índices de curación bacteriológica son óptimos. Se ha comprobado que un
curso ambulatorio de tres días con amoxicilina (80 a 90 mg/kg/día en dos dosis) es equivalente a los
antibacterianos parenterales en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad.
Penicilinas combinadas con inhibidores de la lactamasa β
La adición de inhibidores de la lactamasa β (ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam) impide la inactivación
de la penicilina original por lactamasas β bacterianas. Los productos disponibles son: amoxicilina, 250, 500 u
875 mg, más ácido clavulánico, 125 mg; amoxicilina, 1 g, más ácido clavulánico, 62.5 mg; ampicilina, 1 g,
más sulbactam, 0.5 g, y ampicilina, 3 g, más sulbactam, 1 g; ticarcilina, 3 g, más clavulanato 100 mg; y
piperacilina, 3 g, más tazobactam, 0.375 g, y piperacilina, 4 g, más tazobactam, 0.5 g. La primera
formulación se administra por vía oral y las demás por vía intravenosa. En general, los inhibidores de la
lactamasa β inactivan con eficacia a las lactamasas β producidas por Staphylococcus aureus, H. influenzae,
Moraxella catarrhalis y B. fragilis. En cambio, la eficacia de los inhibidores de la lactamasa β es variable e
impredecible en las lactamasas β generadas por ciertos bacilos aerobios gramnegativos, como Enterobacter.
De los fármacos parenterales disponibles, la piperacilina-tazobactam tiene el espectro de actividad más
amplio. Al igual que las preparaciones de ampicilina-sulbactam, las de piperacilina-tazobactam son activas
contra enterococos sensibles a la ampicilina. Su actividad in vitro contra P. aeruginosa, Serratia y especies de
Klebsiella es mayor que los preparados de amoxicilina-ácido clavulánico, ticarcilina-clavulanato o ampicilinasulbactam. Si bien piperacilina-tazobactam y ticarcilina-clavulanato a veces tienen actividad in vitro, su
utilidad clínica es dudosa en el tratamiento de los microorganismos productores de lactamasa β de amplio
espectro.
Como las formulaciones de amoxicilina-ácido clavulánico son más costosas que la amoxicilina sola y producen
intolerancia digestiva, se limitan al tratamiento de los casos resistentes de sinusitis y otitis y para profilaxis
de infecciones por mordeduras de animales y seres humanos. Las preparaciones de ampicilina-sulbactam,
ticarcilina-clavulanato y piperacilina-tazobactam se utilizan en el tratamiento de infecciones polimicrobianas,
como peritonitis por una víscera rota, osteomielitis en un paciente diabético u osteomielitis traumática.
Como ya se describió, cuando se utiliza piperacilina-tazobactam o ticarcilina-clavulanato en el tratamiento
de las infecciones por Pseudomonas, la dosis es de 200 a 300 mg/kg/día de piperacilina (o ticarcilina).
En presencia de cepas de Pseudomonas con escasa sensibilidad a piperacilina-tazobactam, el tratamiento con
estos fármacos puede acompañarse de un incremento de la mortalidad. Las infecciones que no se deben a
Pseudomonas pueden tratarse con dosis más bajas (100 a 200 mg/kg/día).
Penicilinas antiestafilocócicas
La oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina y nafcilina son hasta cierto punto resistentes a la destrucción por
lactamasas β producidas por estafilococos. Son menos activas que las penicilinas naturales contra las
bacterias grampositivas no estafilocócicas. Sin embargo, son útiles en algunas infecciones estreptocócicas
como las de piel y tejidos blandos por estreptococos del grupo A.
Estos agentes se eliminan sobre todo de manera extrarrenal, por lo que no es necesario ajustar la dosis en
caso de nefropatía.
Toxicidad y efectos secundarios
Todas las penicilinas pueden inducir reacciones alérgicas variables, desde reacciones graves mediadas por
IgE, como anafilaxia y broncoespasmo, hasta reacciones sin mediación de IgE, como eritema maculopapular.
Asimismo, todas las penicilinas en dosis excesivas, en especial en caso de nefropatía, se han relacionado con
convulsiones.
De las penicilinas orales, la más asociada con diarrea es la amoxicilina-clavulanato. La nafcilina a grandes
dosis puede causar leucopenia moderada. La oxacilina tiene una mayor frecuencia de efectos hepatotóxicos
que otros fármacos de esta misma clase. Las dosis elevadas de penicilina, en particular de piperacilina (con
tazobactam), inhiben la agregación plaquetaria y causan hipopotasiemia puesto que se fija al potasio en el
riñón.
Peterson LR. Penicillins for treatment of pneumococcal pneumonia: does in vitro resistance really matter?
Clin Infect Dis. 2006 Jan 15;42(2):224–33. [PMID: 16355333]
Tam TH et al. Outcomes of bacteremia due to Pseudomonas aeruginosa with reduced susceptibility to piperacillin-tazobactam: implications on the appropriateness of the resistance breakpoint. Clin Infect Dis. 2008
Mar 15;46(6):862–7. [PMID: 18279040]
CEFALOSPORINAS
Las cefalosporinas, que se relacionan desde el punto de vista estructural con las penicilinas, consisten en un
anillo lactámico β unido a un anillo de dihidrotiazolina. Las sustituciones de grupos químicos les confieren
propiedades farmacológicas y actividad antimicrobiana variable.
El mecanismo de acción de las cefalosporinas es análogo al de las penicilinas: 1) unión a proteínas específicas
para penicilina, 2) inhibición de la síntesis de la pared celular y 3) activación de enzimas autolíticas en la
pared celular. La resistencia a las cefalosporinas se debe a penetración deficiente del fármaco en las
bacterias, ausencia de proteínas de unión a penicilina o degradación por lactamasas β.
Las cefalosporinas se han dividido en cuatro grandes grupos o “generaciones” (cuadro 30-5) de acuerdo con
su actividad antibacteriana: la primera generación de cefalosporinas es activa contra microorganismos
aerobios grampositivos y algunos microorganismos gramnegativos extrahospitalarios (P. mirabilis,
Escherichia coli, especies de Klebsiella); las de segunda generación tienen un espectro un poco mayor contra
bacterias gramnegativas y algunas son activas contra anaerobios gramnegativos; y las de tercera generación
son activas contra numerosas bacterias gramnegativas. No todas las cefalosporinas se ajustan a este
ordenamiento, y hay excepciones a la división de los fármacos en clases específicas. Sin embargo, esta
clasificación generacional de cefalosporinas es útil para su análisis. La cefepima se considera un fármaco de
cuarta generación porque es más estable contra la lactamasa β mediada por plásmidos y no tiene capacidad
(o muy poca) para inducir lactamasas β. La cefepima se compara de manera favorable con la ceftazidima en
cuanto a su actividad en gramnegativos. No obstante, su estabilidad contra la lactamasa β mediada por
plásmidos proporciona protección más adecuada para especies de Enterobacter y Citrobacter. La acción
contra grampositivos de la cefepima se aproxima a la de la cefotaxima o la ceftriaxona. Ninguno de los
fármacos disponibles en la actualidad tiene actividad contra enterococos. El ceftobiprol, una cefalosporina de
quinta generación que aún no ha recibido aprobación, tiene actividad excepcional contra Staphylococcus
aureus y E. faecalis resistentes a la meticilina; además, su espectro de actividad gramnegativa es similar al
de la cefepima.
Cefalosporinas de primera generación
Actividad antimicrobiana
La actividad in vitro de estas cefalosporinas tiene cobertura para cocos grampositivos, incluidos neumococos
sensibles a penicilina, S. viridans, estreptococos hemolíticos del grupo A y S. aureus. Al igual que las
cefalosporinas de segunda, tercera y cuarta generaciones, no tienen actividad contra enterococos ni
estafilococos resistentes a la meticilina. Su actividad contra H. influenzae es mala y los estreptococos
resistentes a la penicilina (con resistencia intermedia y alta) también lo son a las cefalosporinas de primera
generación. Entre las bacterias gramnegativas suelen ser sensibles E. coli, Klebsiella pneumoniae y
P. mirabilis. Por lo regular son sensibles los cocos grampositivos anaerobios, no así B. fragilis.
Farmacocinética y administración
ORAL
La cefalexina, la cefradina y el cefadroxilo se absorben por lo general en forma adecuada. En virtud de la vida
media más prolongada de este último, puede administrarse dos veces al día en lugar de cuatro.
INTRAVENOSA
Es preferible la cefazolina porque su vida media más prolongada permite dosis menos frecuentes. La dosis se
debe ajustar en caso de nefropatía.
INTRAMUSCULAR
La cefazolina puede administrarse por vía intramuscular; empero, se prefiere la vía intravenosa por su
dosificación a intervalos de 8 h.
Usos clínicos
Los fármacos orales se utilizan para el tratamiento de las infecciones urinarias y algunas veces para
infecciones leves de la piel y el tejido blando (p. ej., celulitis, abscesos del tejido blando). Sin embargo,
la mayor frecuencia de S. aureus extrahospitalario ha reducido su utilidad en algunas de estas
infecciones.
Las cefalosporinas intravenosas de primera generación son los fármacos de elección para la mayor parte
de la profilaxis en procedimientos quirúrgicos limpios. No obstante, los hospitales con un elevado índice de
infecciones posoperatorias del sitio quirúrgico por cepas resistentes a meticilina deben anticipar el uso
de otros fármacos, como la vancomicina. Las cefalosporinas de segunda generación cefoxitina y cefotetán
poseen actividad extendida contra anaerobios y son mejores que los de primera generación como profilaxis
de las intervenciones colorrectales o histerectomía.
Las cefalosporinas de primera generación no penetran de manera adecuada en el líquido cefalorraquídeo, son
menos potentes que las de segunda y tercera generaciones y no pueden utilizarse para el tratamiento de la
meningitis.
Cefalosporinas de segunda generación
Las cefalosporinas de segunda generación son un grupo heterogéneo con diferencias individuales notables en
cuanto a actividad, farmacocinética y toxicidad. En general, tienen actividad contra microorganismos
gramnegativos que son inhibidos por fármacos de primera generación, pero tienen un espectro más amplio
contra gramnegativos. Por lo regular, Proteus y Klebsiella positivos al indol (incluidas las cepas resistentes a
las cefalosporinas de primera generación) son sensibles, al igual que las cepas de M. catarrhalis y Neisseria.
La cefuroxima es activa contra H. influenzae, incluidas las cepas que producen lactamasa β, pero tiene poca
actividad contra Serratia y B. fragilis. Por el contrario, la cefoxitina y el cefotetán son activos contra
numerosas cepas de B. fragilis y algunas cepas de Serratia. Estos fármacos suelen tener menor actividad
contra microorganismos grampositivos que las cefalosporinas de primera generación (una excepción es la
cefuroxima). Los fármacos de segunda generación no tienen actividad contra P. aeruginosa.
Farmacocinética y administración
ORAL
Sólo el cefaclor, la cefuroxima axetilo y el cefprozilo pueden suministrarse por vía oral. La cefuroxima axetilo
se desesterifica en cefuroxima después de absorberse; su vida media más prolongada permite dosificarla dos
veces al día y la absorción aumenta cuando se toma con alimentos (lo que no sucede con muchos otros
antibióticos orales).
INTRAVENOSA E INTRAMUSCULAR
Por las diferencias en la vida media farmacológica y su unión a proteínas, los valores séricos máximos y los
intervalos posológicos varían en forma considerable en este grupo de fármacos (cuadro 30-6). Los fármacos
con vidas medias más cortas (cefoxitina) requieren dosis más frecuentes que los agentes con vidas medias
más prolongadas (p. ej., cefuroxima). La dosis se debe ajustar en caso de nefropatía.
Usos clínicos
En ocasiones se utilizan cefprozilo y cefuroxima axetilo para el tratamiento de sinusitis y otitis media en
pacientes que no responden a fármacos más establecidos, por su actividad contra cepas de H. influenzae y
M. catarrhalis, productoras de lactamasa β.
Gracias a su actividad contra B. fragilis, la cefoxitina y el cefotetán se pueden suministrar en el tratamiento
de infecciones anaerobias mixtas como peritonitis y diverticulitis. No obstante, puesto que muchas cepas de
B. fragilis y microorganismos intestinales gramnegativos son resistentes, es preferible administrar otros
fármacos en el caso de una infección intraabdominal grave. La cefoxitina y el cefotetán son útiles en la
profilaxis de las operaciones colorrectales, histerectomía vaginal o abdominal y apendicectomía, gracias a su
actividad moderada a intensa contra B. fragilis.
CEFALOSPORINAS DE TERCERA Y CUARTA GENERACIONES
Actividad antimicrobiana
La mayor parte de estos fármacos tiene actividad contra estafilococos (cepas no resistentes a la meticilina),
pero en menor grado que para las cefalosporinas de primera generación. Sin embargo, la ceftazidima posee
actividad notablemente débil contra S. aureus y neumococos. Si bien es inactiva contra los enterococos, la
mayor parte de las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones inhibe a casi todos los estreptococos
(la ceftazidima es una excepción a esta regla). La ceftriaxona y la cefotaxima proporcionan la protección
antineumocócica más segura. Una ventaja importante de estas cefalosporinas es su protección más amplia
contra gramnegativos. Además de los microorganismos que anulan a las demás cefalosporinas, siempre son
activas contra Serratia marcescens, Providencia, Haemophilus y Neisseria, incluidas las cepas que producen
lactamasas β. La ceftazidima se distingue del resto de los fármacos de tercera generación en que actúa
contra P. aeruginosa. Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter y las cepas de Pseudomonas distintas de la
especie aeruginosa tienen sensibilidad variable a las cefalosporinas de tercera generación, en tanto que
Listeria siempre es resistente. La actividad contra B. fragilis es variable. A diferencia de los fármacos de
tercera generación, la cefepima (única cefalosporina de cuarta generación disponible en la actualidad) es
activa contra Enterobacter y Citrobacter, posee actividad comparable a la de la ceftazidima contra
P. aeruginosa y es similar a la ceftriaxona contra grampositivos.
La cefpodoxima proxetil, cefdinir, cefditorén pivoxil, cefixima y ceftibutén (los únicos fármacos orales de este
grupo) son más activos que la cefuroxima axetil contra los patógenos gramnegativos. No obstante, ninguno
de estos fármacos es igual a las cefalosporinas parenterales de tercera generación contra dichos patógenos.
Todas las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones son activas contra Streptococcus pyogenes
(estreptococo del grupo A). La cefpodoxima proxetil, el cefditorén pivoxil y el cefdinir tienen actividad contra
S. aureus sensible a meticilina, en tanto que el ceftibutén posee escasa actividad (ninguno es activo contra
cepas resistentes a la meticilina). El cefdinir, el cefditorén pivoxil y la cefpodoxima proxetil son activos contra
cepas de Streptococcus pneumoniae (neumococos) sensibles a penicilina, pero el ceftibutén ejerce una
actividad marginal. Ninguna de las cefalosporinas orales es segura en el tratamiento de S. pneumoniae con
sensibilidad intermedia o resistente a la penicilina. Al igual que otros integrantes de esta clase, dichos
fármacos no son eficaces contra enterococos ni Listeria monocytogenes.
Farmacocinética y administración
Los agentes intravenosos se distribuyen en el líquido extracelular y alcanzan una concentración en el líquido
cefalorraquídeo que excede la necesaria para inhibir a los microorganismos patógenos sensibles. La semivida
de estos fármacos varía, por lo que las necesidades posológicas difieren (cuadro 30-6). La ceftriaxona se
elimina principalmente por vía biliar y no se requiere ajuste posológico en caso de nefropatía. Los demás
fármacos se eliminan a través del riñón y la dosis se debe ajustar en caso de problemas renales.
Usos clínicos
Debido a su penetración en el líquido cefalorraquídeo y su potente actividad in vitro, es posible utilizar
cefalosporinas de tercera generación, por vía intravenosa para el tratamiento de meningitis por neumococos,
meningococos, H. influenzae y bacilos entéricos gramnegativos sensibles. En pacientes de edad mayor con
meningitis es necesario combinar las cefalosporinas de tercera generación con ampicilina o trimetoprimsulfametoxazol en tanto se excluye L. monocytogenes como patógeno causal. Se ha utilizado ceftazidima
para el tratamiento de meningitis por Pseudomonas; la dosis debe estar en los límites superiores de la
posología recomendada, ya que las concentraciones de estos fármacos en líquido cefalorraquídeo sólo
alcanzan 10 a 20% de los valores séricos. En sujetos neutropénicos, febriles, suelen administrarse en forma
empírica ceftazidima o cefepima. Está indicada la ceftriaxona en casos de gonorrea, chancroide y las formas
más graves de la enfermedad de Lyme. En virtud de su semivida prolongada y dosificación una vez al día, la
ceftriaxona es una opción atractiva para el tratamiento parenteral de pacientes externos con infecciones por
microorganismos sensibles.
La cefepima es útil para cepas resistentes a cefalosporinas de tercera generación, como Enterobacter y
Citrobacter. Si bien este fármaco tiene mayor espectro de actividad que otros fármacos de tercera
generación, un metaanálisis demostró que su uso incrementó la mortalidad por cualquier causa en
comparación con otros lactámicos β. Aunque no se ha establecido con claridad el mecanismo de este
incremento, se ha sugerido la presencia de neurotoxicidad y efectos farmacodinámicos inadecuados.
El cefdinir, el cefditorén pivoxil y la cefpodoxima proxetil son los mejores fármacos orales de tercera
generación para neumococos y S. aureus. Con anterioridad, la cefixima se encontraba disponible sólo en
forma de suspensión oral, pero en Estados Unidos ya existen tabletas de 400 mg desde 2008. La importancia
de esta presentación radica en que es el único fármaco oral aprobado por los Centers for Disease Control and
Prevention (CDC) para tratar la gonorrea urogenital o rectal no complicada.
Efectos secundarios de las cefalosporinas
Alergia
Las cefalosporinas son sensibilizantes y provocan diversas reacciones de hipersensibilidad, entre ellas
anafilaxia, fiebre, exantemas, nefritis y anemia hemolítica. La frecuencia de alergia cruzada a IgE entre
cefalosporinas y penicilinas es de 5 a 10%. Las personas con antecedente de anafilaxia con penicilinas no
deben recibir cefalosporinas. Se desconoce la probabilidad de reactividad cruzada no mediada por IgE entre
penicilinas y cefalosporinas, pero es probable que sea baja. Las alergias a una cefalosporina específica
pueden extenderse o no a toda esta clase de fármacos.
Toxicidad
La ceftriaxona se ha vinculado con un síndrome de lodo biliar dependiente de la dosis y colelitiasis por
precipitación del agente cuando se excede su solubilidad en la bilis. La administración prolongada de 2 g/día
o más es un factor de riesgo para esta complicación. La cefepima tiene un mayor índice de efectos
neurotóxicos, en especial cuando se utilizan grandes dosis y existe una nefropatía concomitante.
Noel GJ et al. A randomized, double-blind trial comparing ceftobiprole medocaril with vancomycin plus ceftazidime for the treatment of patients with complicated skin and skin-structure infections. Clin Infect Dis.
2008 Mar 1;46(5):647–55. [PMID: 18225981]
Romano A et al. Cross-reactivity and tolerability of cephalosporins in patients with immediate hypersensitivity to penicillins. Ann Intern Med. 2004 Jul 6;141(1):16–22. [PMID: 15238366]
Yahav D et al. Efficacy and safety of cefepime: a systemic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2007
May;7(5):338–48. [PMID: 17448937]
Monobactámicos
El aztreonam es el único monobactámico comercializado y recibe su nombre en virtud de su anillo lactámico β
monocíclico resistente a numerosas lactamasas β. El aztreonam es activo contra microorganismos
gramnegativos (incluido Pseudomonas), pero no tiene actividad contra patógenos grampositivos o
anaerobios; es similar a la ceftazidima en cuanto a su actividad contra gramnegativos. Por tanto, casi
siempre tiene actividad intensa contra E. coli, Klebsiella, Proteus y Pseudomonas sp, pero es impredecible
contra Acinetobacter, Enterobacter y Citrobacter sp. Los usos clínicos de este fármaco son limitados por la
disponibilidad de cefalosporinas de tercera generación con cobertura más amplia y mínima toxicidad.
A pesar de la similitud estructural del aztreonam con la penicilina, la reactividad cruzada es restringida; en
consecuencia, puede utilizarse en la mayoría de los pacientes con alergia a la penicilina mediada
por IgE.
Carbapenémicos
Esta clase de fármacos se relaciona desde el punto de vista estructural con antibióticos lactámicos β. El
imipenem (primer fármaco de este tipo) tiene amplio espectro de actividad que incluye a casi todos los
bacilos gramnegativos (incluida P. aeruginosa) y microorganismos grampositivos y anaerobios, con excepción
de Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia y Enterococcus faecium, así como S. aureus y
S. epidermidis resistentes a la meticilina. La semivida del imipenem es de 1 h. En caso de nefropatía se debe
ajustar la dosis.
El meropenem y el doripenem son similares al imipenem en cuanto a su espectro de actividad y
farmacología. Un dato muy importante es que los carbapenémicos son los fármacos más confiables para el
tratamiento de la infección por E. coli y Klebsiella sp productoras de lactamasa β de amplio espectro. Ambos
generan con menos frecuencia convulsiones que el imipenem, aunque el riesgo con este último es bastante
bajo si la dosis se ajusta en caso de nefropatía. Tanto el meropenem como el doripenem producen menos
náusea y vómito que el imipenem, una característica importante cuando deben utilizarse dosis elevadas,
como sucede en el tratamiento de las infecciones por Pseudomonas en pacientes con fibrosis quística. La
dosis común del meropenem es de 1 a 2 g intravenosos cada 8 h. Es necesario ajustar la dosis en caso de
nefropatía. El doripenem (500 mg a 1 g por vía IV cada 8 h) se administra en el tratamiento de las
infecciones intraabdominales y la pielonefritis. A diferencia del meropenem, el doripenem no ha recibido
autorización para el tratamiento de infecciones hospitalarias graves.
El ertapenem es similar a los demás carbapenémicos en cuanto a su actividad contra aerobios grampositivos
y anaerobios, pero es menos activo contra Pseudomonas y Acinetobacter. Dada su semivida prolongada
(4 h), se puede administrar una sola vez al día. La dosis regular es de 1 g intravenoso cada 24 h y es
necesario ajustar la dosis en caso de nefropatía.
Los carbapenémicos, por lo general, no deben utilizarse como tratamiento de primera línea, a menos que el
patógeno sea resistente a múltiples fármacos y se conozca su sensibilidad a ellos. En pacientes hospitalizados
por tiempo prolongado con posible infección por microorganismo resistente a múltiples fármacos, es
razonable el uso empírico de los carbapenémicos. (No se debe emplear el ertapenem cuando se sospecha
Pseudomonas y Acinetobacter.) Pseudomonas puede desarrollar resistencia a los carbapenémicos con
rapidez. Al parecer, en pacientes neutropénicos febriles, el uso de imipenem o meropenem aislados es tan
eficaz como el tratamiento combinado. Asimismo, en ciertas infecciones polimicrobianas, como peritonitis e
infecciones pélvicas, los carbapenémicos son tan eficaces como el tratamiento combinado.
Los efectos adversos más frecuentes de los carbapenémicos son diarrea, reacciones en el sitio de infusión y
eritemas cutáneos. Las convulsiones, náusea y vómito son más frecuentes con el imipenem. Los individuos
alérgicos a las penicilinas también pueden serlo a imipenem y meropenem. Aunque los estudios iniciales
sugerían reactividad cruzada hasta de 50% entre penicilina e imipenem en sujetos con reacciones mediadas
por IgE confirmadas ante penicilina, los datos más recientes señalan que es mucho menor.
Baughman RP. The use of carbapenems in the treatment of serious infections. J Intensive Care Med. 2009
Jul–Aug;24(4):230–41. [PMID: 19617229]
Doripenem (Doribax)—a new parenteral carbapenem. Med Letter Drugs Ther. 2008 Jan 28;50(1278):5–7.
[PMID: 18219262]
Mandell L. Doripenem: a new carbapenem in the treatment of nosocomial infection. Clin Infect Dis. 2009
Aug 15;49(Suppl 1):S1–3. [PMID: 19619016]
Romano A et al. Brief communication: tolerability of meropenem in patients with IgE-mediated hypersensitivity to penicillins. Ann Intern Med. 2007 Feb 20;146(4):266–9. [PMID: 17310050]
GRUPO DE LA ERITROMICINA (MACRÓLIDOS)
Los macrólidos son un grupo de compuestos relacionados en forma estrecha, distinguibles por un anillo
macrocíclico de lactona al que se unen varios azúcares.
Actividad antimicrobiana
Las eritromicinas inhiben la síntesis de proteínas por unión a la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos.
Por lo general son bacteriostáticas y en ocasiones bactericidas en microorganismos grampositivos, incluidos
casi todos los estreptococos y corinebacterias. Como en el caso de las penicilinas, en la actualidad la tasa de
resistencia de S. pneumoniae (15 a 50%) a los macrólidos se ha incrementado, e informes recientes indican
aumento de la resistencia de estreptococos del grupo A en algunos centros. El neumococo resistente a la
eritromicina también lo es a la azitromicina y claritromicina. Chlamydia, Mycoplasma, Legionella y
Campylobacter son sensibles.
Farmacocinética y administración
Los preparados para uso oral incluyen eritromicina base y las sales estearato, estolato y etilsuccinato de
eritromicina. Las eritromicinas se eliminan sobre todo por vía extrarrenal, por lo que no es necesario ajustar
la dosis en caso de problemas renales.
Se dispone de azitromicina para uso intravenoso, en particular para el tratamiento de la legionelosis.
Usos clínicos
Los macrólidos son eficaces en el tratamiento de infecciones por Legionella, Mycoplasma, Ureaplasma,
Corynebacterium (incluida la difteria) y Chlamydia (infecciones oculares y respiratorias). Son coadyuvantes
útiles en la farmacoterapia de afecciones estreptocócicas y neumocócicas en pacientes alérgicos a la
penicilina. La eritromicina base oral se utiliza con neomicina en la profilaxis de operaciones de colon. Cuando
se administra en fase temprana, la eritromicina suele acortar el curso de la enteritis por Campylobacter. Las
eritromicinas son eficaces contra ciertas Bartonella sp (angiomatosis bacilar) y Rhodococcus sp. Datos in
vitro sugieren que los macrólidos tienen efecto directo en la función de los neutrófilos y la producción de
citocinas relacionadas con la inflamación; por tal razón también se han valorado sus efectos antiinflamatorios.
El efecto antiinflamatorio mejor demostrado de los macrólidos (azitromicina) es la prevención de las
exacerbaciones de la fibrosis quística. También se ha identificado una relación potencial entre las infecciones
por clamidias y la angiopatía coronaria y se presupone que el beneficio de los macrólidos fue secundario a su
actividad contra las clamidias. Sin embargo, en otros estudios grandes ulteriores no se ha observado tal
beneficio.
Efectos secundarios
Después de la administración oral o intravenosa pueden aparecer náusea, vómito y diarrea. Las eritromicinas
(en particular el estolato) pueden causar hepatitis colestásica aguda (fiebre, ictericia, deterioro de la función
hepática), tal vez como reacción de hipersensibilidad. La hepatitis recurre cuando se administra de nueva
cuenta el fármaco. Cuando se administran dosis grandes de eritromicina (4 g por día o más) se produce
deterioro auditivo reversible, en especial en pacientes con problemas renales o hepáticos. Sin embargo, se ha
publicado ototoxicidad con dosis altas de todos los fármacos. La eritromicina intravenosa prolonga en
ocasiones el intervalo QT y causa taquicardia helicoidal, con mayor frecuencia en mujeres. Las eritromicinas
(y la claritromicina) pueden incrementar los efectos de los anticoagulantes orales, digoxina, teofilina y
ciclosporina, por inhibición del citocromo P450. Algunas publicaciones indican incremento del riesgo de
muerte por acontecimientos cardiacos con la eritromicina, en particular en sujetos que reciben de manera
concomitante inhibidores del citocromo P450 3A4.
AZÁLIDOS
La estructura de los azálidos (azitromicina, claritromicina y otros) se relaciona en forma estrecha con la de
los macrólidos. Su actividad es similar a la de la eritromicina en casi todos los microorganismos y un poco
mayor in vitro que la de esta última en H. influenzae (azitromicina > claritromicina > eritromicina). También
tienen actividad contra Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum y Haemophilus ducreyi. Además,
tales fármacos tienen actividad in vitro contra varios patógenos poco comunes, entre ellos micobacterias
atípicas (Mycobacterium avium-intracellulare, Mycobacterium chelonei, Mycobacterium fortuitum,
Mycobacterium marinum), Toxoplasma gondii, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori y Borrelia
burgdorferi.
La azitromicina y la claritromicina son más estables en ácidos que la eritromicina, se concentran dentro de
las células y los tejidos y su semivida terminal es prolongada, hasta alcanzar una concentración hística
elevada que persiste por varios días. Se presume que las concentraciones elevadas de estos agentes superan
la alta frecuencia de resistencia in vitro con neumococos (30%), pero las observaciones clínicas han
confirmado que la resistencia in vitro se relaciona con fracaso clínico. La azitromicina y la claritromicina están
aprobadas para el tratamiento de faringitis estreptocócicas, infecciones no complicadas de la piel y
exacerbaciones bacterianas agudas de bronquitis crónica. Debido a su semivida prolongada, en el tratamiento
oral de los pacientes ambulatorios con azitromicina se administra una dosis al día por cinco días (500 mg el
primer día y 250 mg los días 2 a 5). La claritromicina suele administrarse en dosis de 250 a 500 mg por vía
oral, dos veces al día, aunque está aprobada una formulación de liberación extendida que se prescribe en
dosis única diaria de 1 000 mg para la sinusitis aguda y las exacerbaciones agudas de bronquitis crónica. Los
azálidos son más costosos que la eritromicina; sin embargo, en virtud de su dosificación menos frecuente y
mejor tolerancia, son preferibles en la mayoría de los pacientes.
La azitromicina se utiliza como dosis única de 1 g para el tratamiento de infecciones genitales por clamidias;
si bien es más costosa que el régimen farmacológico con doxiciclina por siete días, la seguridad del
tratamiento adecuado supervisado determina que es preferible en la mayoría de los sujetos. La azitromicina
también puede utilizarse en dosis única (1 g) para el tratamiento de chancroide, y esta dosis es tan eficaz en
la uretritis no gonocócica en varones y la sífilis en incubación, como la administración de doxiciclina por siete
días. Pese a que en la farmacoterapia de la gonorrea se emplea una dosis de 2 g de azitromicina, su eficacia
es menor que la obtenida con ceftriaxona. Además, con esta dosis es frecuente la intolerancia digestiva. Una
sola dosis de azitromicina (20 mg/kg, dosis máxima de 1 g) es eficaz en el tratamiento del tracoma y reduce
en grado considerable dicho trastorno en las áreas endémicas. La dosis de 1 g de azitromicina también es
eficaz contra el cólera grave. El espectro de cobertura de los macrólidos (en particular su amplitud atípica)
proviene de su actividad en casos leves a moderados de neumonía adquirida en la comunidad; empero, las
cepas resistentes a la penicilina también suelen serlo a estos fármacos. Las dosis semanales de 1 200 mg de
azitromicina son eficaces para prevenir las infecciones por el complejo Mycobacterium avium en pacientes
con VIH y una dosis de 500 mg diarios es útil en infecciones pulmonares por el complejo M. avium en
individuos sin VIH. La azitromicina también es eficaz en el tratamiento de la disentería por Shigella resistente
a fármacos múltiples y Campylobacter. La azitromicina (500 mg semanales) es tan eficaz como la penicilina
benzatínica en la profilaxis de infecciones estreptocócicas en reclutas militares y es adecuada en dosis de
250 mg al día para la profilaxis del paludismo (aunque inferior a la doxiciclina en Plasmodium falciparum
resistente a múltiples fármacos). Se ha utilizado claritromicina para tratar infecciones por el complejo
M. avium, por lo general combinada con otros fármacos (p. ej., rifabutina y etambutol), y puede
administrarse en forma diaria (500 mg dos veces al día) o tres veces a la semana (1 000 mg) para el
tratamiento intermitente. La claritromicina oral (500 mg dos veces al día por seis meses), combinada con
otros fármacos, es eficaz para infecciones diseminadas por M. chelonei. Este antibiótico también suele
administrarse en regímenes combinados para tratar infecciones por H. pylori. Se han obtenido tasas de
curación mayores a 80 a 90% cuando se administra claritromicina con omeprazol y amoxicilina. El uso
indiscriminado de macrólidos ha propiciado el aumento de la resistencia bacteriana. Un estudio prospectivo
con asignación al azar de voluntarios sanos que recibieron tratamiento con azitromicina o claritromicina
demostró la proliferación rápida de estreptococos resistentes a macrólidos, los cuales persisten hasta seis
meses después del tratamiento. Más aún, se estableció que la claritromicina (pero no la azitromicina)
también incrementa la proporción del fenotipo resistente a macrólidos, lincosamidas y estreptogramina B.
Los efectos adversos de la azitromicina y la claritromicina son similares a los de la eritromicina, pero las
molestias gastrointestinales, que son los efectos secundarios principales, son menos comunes con los
azálidos. Se han notificado aumentos de enzimas hepáticas y toxicidad coclear reversible. El efecto de la
claritromicina en el sistema del citocromo P450 es similar al de la eritromicina. La azitromicina carece de
interacciones farmacológicas o en todo caso sólo son mínimas.
Malhotra-Kumar S et al. Effect of azithromycin and clarithromycin therapy on pharyngeal carriage of macrolide-resistant streptococci in healthy volunteers: a randomized, double-blind, placebo-controlled study.
Lancet. 2007 Feb 10;369(9560):482–90. [PMID: 17292768]
Robenshtok E et al. Empiric antibiotic coverage of atypical pathogens for community acquired pneumonia in
hospitalized adults. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan 23;(1):CD004418. [PMID: 18254049]
CETÓLIDOS
La telitromicina (el único cetólido disponible) tiene estructura similar respecto de los macrólidos, pero su
espectro de actividad es más amplio. La telitromicina ofrece actividad contra neumococos resistentes a la
penicilina y los macrólidos, y es igual de eficaz que la azitromicina contra patógenos atípicos y H. influenzae.
La dosis es de 800 mg diarios por vía oral y no es necesario ajustarla en caso de insuficiencia renal o
hepática. Cuando se aprobó la telitromicina, su toxicidad en el tubo digestivo alto y los trastornos visuales
(más frecuentes en mujeres que en varones) fueron los efectos secundarios más comunes; sin embargo, en
fecha reciente se ha vinculado con hepatotoxicidad grave que deriva en trasplante de hígado y muerte. La
telitromicina también exacerba la miastenia grave. La inhibición del citocromo P450 por la telitromicina se
aproxima a la inducida por la eritromicina y debe anticiparse aumento en las concentraciones séricas de
warfarina y otros fármacos cuando se administran de manera simultánea. La hepatotoxicidad grave de este
fármaco limita de manera notoria su empleo en el tratamiento ambulatorio de vías respiratorias. Además,
carece de indicación manifiesta.
Clay KD et al. Brief communication: severe hepatotoxicity of telithromycin: three case reports and literature
review. Ann Intern Med. 2006 Mar 21;144(6):415–20. [PMID: 16481451]
Ross DB. The FDA and the case of Ketek. N Engl J Med. 2007 Apr 19;356(16):1601–4. [PMID: 17442902]
TETRACICLINAS
Las tetraciclinas son un grupo grande de fármacos con estructuras químicas, actividad antimicrobiana y
propiedades farmacológicas básicas comunes.
Actividad antimicrobiana
Las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas y son bacteriostáticas para muchas bacterias grampositivas y
gramnegativas. Inhiben con solidez el crecimiento de Mycoplasma, rickettsias, Chlamydia, espiroquetas y
algunos protozoarios (p. ej., amebas). Su actividad antineumocócica se aproxima a la de los macrólidos;
inhiben a casi todas las cepas de H. influenzae. Las tetraciclinas también tienen actividad moderada contra
algunos enterococos resistentes a vancomicina. La doxiciclina y la minociclina pueden emplearse además
para el tratamiento de infecciones estafilocócicas, incluidas las originadas por muchas cepas resistentes a
meticilina. Hay diferencias notables in vitro entre las tetraciclinas en relación con los estafilococos. El
estafilococo resistente a la tetraciclina conserva casi siempre su sensibilidad a la doxiciclina y la minociclina.
La utilidad de las tetraciclinas en el tratamiento de las infecciones por aerobios gramnegativos es mínima.
Sin embargo, la minociclina es bastante confiable contra S. maltophilia.
Farmacocinética y administración
La biodisponibilidad oral varía de acuerdo con el fármaco. La absorción se atenúa por productos lácteos, geles
de hidróxido de aluminio (antiácidos) y quelación con cationes divalentes, por ejemplo, Ca2+ o Fe2+. La
quelación es menos problemática con la doxiciclina y la minociclina en comparación con la tetraciclina. En
consecuencia, es necesario administrar la tetraciclina cuando menos 2 h antes o después de recibir cationes
multivalentes. La biodisponibilidad oral es moderada con las tetraciclinas y mayor con doxiciclina y
minociclina (95% o más). La liposolubilidad de estas dos últimas explica su penetración en líquido
cefalorraquídeo, próstata, lágrimas y saliva.
Las tetraciclinas se metabolizan sobre todo en el hígado y se excretan por la bilis. No es preciso adecuar la
dosis de la doxiciclina en caso de insuficiencia renal, pero las demás tetraciclinas se deben evitar o
administrar en una dosis menor.
Se dispone de algunas tetraciclinas (doxiciclina, minociclina) de aplicación parenteral en dosis similares a las
orales, para sujetos incapaces de consumir fármacos orales.
Usos clínicos
Las tetraciclinas son los fármacos de elección en infecciones por Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia,
Ehrlichia, microorganismos Vibrio y algunas espiroquetas. Las infecciones de transmisión sexual en las que
Chlamydia pueda desempeñar alguna función (endocervicitis, uretritis, proctitis y epididimitis) deben tratarse
con doxiciclina por siete a 14 días. La enfermedad inflamatoria pélvica suele tratarse con doxiciclina y
cefoxitina o cefotetán. También responden a la doxiciclina otras infecciones por clamidias (psitacosis,
linfogranuloma venéreo, tracoma) e infecciones de transmisión sexual (granuloma inguinal). Otros usos
incluyen el tratamiento de acné, infecciones respiratorias, enfermedad de Lyme, fiebre recidivante,
brucelosis, muermo, tularemia (a menudo combinada con estreptomicina), cólera, neumonía micoplásmica,
actinomicosis, nocardiosis, paludismo e infecciones por M. marinum y Pasteurella sp. (de manera
característica después de mordeduras de animales), así como profilaxis del paludismo (incluido P. falciparum
resistente a múltiples fármacos). También se han empleado en combinación con otros fármacos en amebosis,
paludismo por especies falciparum y úlceras recurrentes por H. pylori. La doxiciclina debe ponderarse como
posible tratamiento empírico de neumonías leves a moderadas en pacientes ambulatorios, por su actividad
casi siempre adecuada contra neumococos, H. influenzae y microorganismos Chlamydia, Legionella y
Mycoplasma. Las tetraciclinas se consideran cada vez más una alternativa para el tratamiento de infecciones
de piel y tejidos blandos que se originan en la comunidad, por la presencia de S. aureus resistente a
meticilina; los aislados resistentes a doxiciclina a veces conservan la sensibilidad a minociclina. La minociclina
y la doxiciclina son mejores que la tetraciclina para tratar dicho microorganismo; las cepas resistentes a
doxiciclina a menudo se inhiben con minociclina. La minociclina tiene eficacia semejante a la doxiciclina para
el tratamiento de uretritis y cervicitis no gonocócicas.
Efectos secundarios
ALERGIA
Rara vez se presentan reacciones de hipersensibilidad con fiebre o exantemas.
EFECTOS SECUNDARIOS GASTROINTESTINALES
Son comunes diarrea, náusea y anorexia. Debe evitarse la administración de tetraciclinas (en particular
doxiciclina y minociclina) al acostarse, por el riesgo de erosión esofágica.
HUESOS Y DIENTES
Las tetraciclinas se unen al calcio depositado en huesos y dientes en crecimiento y causan fluorescencia,
cambios de coloración, displasia del esmalte, deformación o inhibición del crecimiento. Por consiguiente, no
deben suministrarse tetraciclinas a mujeres embarazadas o lactantes, o niños menores de ocho años de
edad.
DAÑO HEPÁTICO
Las tetraciclinas pueden deteriorar la función hepática e incluso causar necrosis del hígado, sobre todo en
casos de hepatopatía preexistente.
EFECTOS RENALES
La demeclociclina puede ocasionar diabetes insípida nefrógena y se ha utilizado para el tratamiento de la
secreción inapropiada de hormona antidiurética. Las tetraciclinas, en particular la tetraciclina, pueden
aumentar las concentraciones de nitrógeno ureico sanguíneo (BUN) por su actividad antianabólica.
OTROS
Las tetraciclinas (en especial la demeclociclina) inducen fotosensibilización, principalmente en personas de
tez clara. La minociclina causa reacciones vestibulares (mareo, vértigo, náusea, vómito) en 35 a 70% de los
pacientes después de dosis diarias de 200 mg; se ha considerado asimismo como causa de neumonitis por
hipersensibilidad.
GLICILCICLINAS
La tigeciclina (un derivado de la tetraciclina) es un antibacteriano parenteral para el tratamiento de
infecciones nosocomiales. Tiene actividad contra casi todas las bacterias grampositivas, incluidos los
estafilococos resistentes a meticilina y enterococos resistentes a vancomicina; asimismo, es activa contra
bacilos gramnegativos aerobios resistentes a múltiples fármacos, entre ellos Acinetobacter, Enterobacter y
Citrobacter, así como E. coli productora de lactamasa β de espectro amplio y Klebsiella. Sin embargo, carece
de actividad (o tiene muy poca) contra Pseudomonas, y sólo ejerce acción limitada contra Proteus. En
cambio, posee actividad anaerobia excelente contra B. fragilis y otros anaerobios grampositivos. Se
administra por vía intravenosa con dosis de impregnación de 100 y 50 mg de mantenimiento cada 12 h. Este
fármaco se distribuye en los compartimientos profundos con un gran volumen de distribución y una
concentración sérica reducida. En vista de la concentración sérica tan reducida de la tigeciclina, se debe
emplear con precaución en los sujetos con bacteriemia. Este compuesto se elimina principalmente por vía
biliar y excreción fecal, con semivida de 30 a 40 h. Se recomienda ajustar las dosis a 25 mg cada 12 h en
pacientes con hepatopatía C en la clasificación de Child-Turcotte-Pugh. La tigeciclina se acompaña de efectos
indeseables similares a los de las tetraciclinas; son comunes los efectos secundarios del tubo digestivo alto.
Si bien se aprobó para infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos e intraabdominales, es probable
que en el futuro tenga una función en el tratamiento de ciertos patógenos gramnegativos resistentes,
incluidos los productores de lactamasa β de amplio espectro (ESBL). Sin embargo, en la actualidad y tras
considerar su concentración sérica baja, la tigeciclina no debe utilizarse en pacientes con septicemia.
Gardiner D et al. Safety and efficacy of intravenous tigecycline in subjects with secondary bacteremia:
pooled Results from 8 phase III clinical trials. Clin Infect Dis. 2010 Jan 15;50(2):229–38. [PMID: 20025527]
Ruhe JJ et al. Tetracyclines as an oral treatment option for patients with community onset skin and soft tissue infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 2007
Sep;51(9):3298–303. [PMID: 17576834]
Slover CM et al. Tigecycline: a novel broad-spectrum antimicrobial. Ann Pharmacother. 2007
June;41(6):965–72. [PMID: 17519296]
CLORANFENICOL
Actividad antimicrobiana
El cloranfenicol tiene actividad contra ciertas rickettsias. Se une a la subunidad 50S de los ribosomas e inhibe
la síntesis de proteínas. Si bien es activo contra S. pneumoniae, H. influenzae y Neisseria meningitidis, se
utiliza muy poco por su toxicidad y la disponibilidad de agentes alternativos.
Farmacocinética y administración
El cloranfenicol se distribuye con amplitud en los tejidos, incluidos los ojos y el líquido cefalorraquídeo; se
metaboliza en el hígado y menos de 10% se excreta por la orina sin modificar. Por lo tanto, no es necesario
ajustar la dosis en presencia de afecciones renales. Este fármaco puede acumularse en individuos con
hepatopatía y es necesario vigilar sus concentraciones.
Usos clínicos
El cloranfenicol es una alternativa ocasional para tratamientos más estandarizados de: 1) infecciones
meningocócicas, por H. influenzae o neumocócicas del sistema nervioso central; 2) infecciones anaerobias o
mixtas del SNC, como absceso cerebral, y 3) infecciones por rickettsias en sustitución de las tetraciclinas,
sobre todo en mujeres embarazadas en quienes está contraindicado este último fármaco.
Efectos secundarios
En dosis mayores de 50 mg/kg/día, el cloranfenicol suele inducir alteraciones reversibles de la maduración de
eritrocitos en el transcurso de una a dos semanas. También se vincula con anemia aplásica irreversible en
1:40 000 a 1:25 000 cursos terapéuticos.
AMINOGLUCÓSIDOS
Los aminoglucósidos son un grupo de bactericidas que comparten características químicas, antimicrobianas,
farmacológicas y tóxicas. En la actualidad, este grupo incluye estreptomicina, neomicina, kanamicina,
amikacina, gentamicina, tobramicina, sisomicina, netilmicina, paromomicina y espectinomicina. Todos estos
fármacos inhiben la síntesis bacteriana de proteínas porque suprimen la función de la subunidad 30S del
ribosoma bacteriano. La resistencia depende de: 1) deficiencia del receptor ribosómico (mutante
cromosómico); 2) destrucción enzimática del fármaco (resistencia transmisible notoria desde el punto de
vista clínico con mediación de plásmidos) por acetilación, fosforilación o adenilación, o 3) falta de
permeabilidad a la molécula del fármaco o de su transporte activo a través de membranas celulares. La
resistencia puede ser cromosómica (p. ej., los estreptococos suelen ser impermeables a los aminoglucósidos)
o mediada por plásmidos (como en las bacterias entéricas gramnegativas). Las bacterias anaerobias son
resistentes a los aminoglucósidos porque el transporte a través de la membrana celular es un proceso
dependiente de oxígeno que requiere energía.
Todos los aminoglucósidos pueden ser ototóxicos (toxicidad coclear y vestibular) y nefrotóxicos, aunque en
diferentes grados, y además se acumulan en caso de nefropatía, por lo que debe adecuarse la dosis cuando
existe disfunción renal (cuadro 30-7).
En los últimos años se han utilizado con menos frecuencia los aminoglucósidos por su gran toxicidad y
disponibilidad de fármacos menos tóxicos (p. ej., cefalosporinas, quinolonas, carbapenémicos, combinaciones
de inhibidores de lactamasa β). Por lo regular se administran para el tratamiento de microorganismos
gramnegativos resistentes sensibles sólo a los aminoglucósidos o en dosis bajas combinados con fármacos
lactámicos β o vancomicina por su efecto sinérgico (p. ej., enterococos, Streptococcus viridans resistente a
penicilina, endocarditis derecha por S. aureus, infección de válvulas prostéticas por S. aureus y
S. epidermidis). Aunque in vitro los aminoglucósidos muestran actividad contra muchas bacterias
grampositivas, nunca deben emplearse solos para el tratamiento de infecciones por estos microorganismos,
ya que la experiencia clínica al respecto es mínima y se dispone de alternativas menos tóxicas. Los
aminoglucósidos son inferiores a los lactámicos β como fármacos únicos para el tratamiento de infecciones
por Pseudomonas.
Propiedades generales de los aminoglucósidos
Debido a la similitud de los aminoglucósidos, sus propiedades se resumen de forma sinóptica.
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y EXCRECIÓN
Los aminoglucósidos no se absorben en el tubo digestivo. Después de su inyección parenteral, tienen difusión
limitada en ojos, próstata, bilis, sistema nervioso central y líquido cefalorraquídeo.
Su semivida en el suero es de 2 a 3 h en pacientes con función renal normal. Su excreción se realiza casi por
completo por filtración glomerular. Los aminoglucósidos se eliminan con facilidad por hemodiálisis o
hemofiltración continua.
DOSIS Y EFECTO DE LA DISFUNCIÓN RENAL
En individuos con función renal normal que padecen infecciones por gramnegativos, la cantidad de amikacina
es de 15 mg/kg/día en dosis diaria única; la de gentamicina, tobramicina o netilmicina es de 5 mg/kg por
inyección una vez al día. Una dosis diaria grande de gentamicina, tobramicina, netilmicina o amikacina es tan
eficaz (y no más nefrotóxica) que las dosis habituales cada 8 a 12 h. Cuando se administran dosis diarias
únicas no se requieren valores máximos. Es posible que en pacientes con composición corporal y función
renal normales que reciben dosis diarias únicas no se detecten las concentraciones mínimas de
aminoglucósidos. Algunos clínicos recomiendan vigilar las concentraciones séricas 12 a 18 h después de la
dosis y prolongar el intervalo cada 48 a 72 h en pacientes con concentraciones elevadas de aminoglucósidos;
otros sugieren conservar el intervalo posológico pero disminuir la dosis. En pacientes con nefropatía,
sobrecarga de volumen u obesidad, la eliminación o volumen de distribución del antibiótico se alteran. En
enfermos con función renal o composición corporal anormales no se recomiendan dosis diarias únicas y se
sugiere vigilar las concentraciones de aminoglucósidos para guiar la dosificación. Con dosis más regulares
son aconsejables valores máximos mayores de 6 μg/ml en el tratamiento de infecciones graves por
gramnegativos, incluida la neumonía. Los valores mínimos superiores a 2 μg/ml se han acompañado de
mayor incidencia de nefrotoxicidad. En sujetos cuya composición corporal es normal deben seguirse los
regímenes con dosis diarias únicas como se indica en el cuadro 30-7. Se recomiendan dosis reducidas de
gentamicina (1 mg/kg cada 8 h) cuando se utiliza en forma sinérgica con lactámicos β o vancomicina en el
tratamiento de infecciones importantes por grampositivos (p. ej., endocarditis enterocócica). Si bien las
normas del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) consideran que las cepas de bacterias con una
MIC de 1 a 4 μg/ml son “sensibles”, se ha observado que la probabilidad de obtener un buen resultado con
aminoglucósidos en estas infecciones es mínima. El incremento de las dosis de estos fármacos para mejorar
las posibilidades de éxito terapéutico podría vincularse con mayor riesgo de ototoxicidad y nefrotoxicidad.
EFECTOS SECUNDARIOS
Todos los aminoglucósidos pueden causar ototoxicidad y nefrotoxicidad. La ototoxicidad puede ser irreversible
y es acumulativa; se presenta en forma de hipoacusia (daño coclear) y se observa primero con tonos de alta
frecuencia o con daño vestibular que se manifiesta por vértigo y ataxia. Al parecer, la amikacina tiene mayor
toxicidad coclear que la gentamicina, tobramicina o netilmicina. Los efectos nefrotóxicos son más frecuentes
que los ototóxicos y se acompañan por una concentración sérica progresiva de creatinina, eliminación
reducida de ésta o ambas. Por lo general, los efectos nefrotóxicos son reversibles y ocurren con la misma
frecuencia con gentamicina, tobramicina, amikacina y netilmicina.
En dosis muy altas (casi siempre relacionadas con irrigación de un peritoneo inflamado) los aminoglucósidos
pueden ser neurotóxicos y tener un efecto parecido al del curare, con bloqueo neuromuscular que causa
parálisis respiratoria.
Estreptomicina
La dosis habitual de estreptomicina es de 15 a 25 mg/kg/día (alrededor de 1 g/día) divididos en una o dos
aplicaciones intramusculares. También puede proporcionarse por vía intravenosa, si se administra durante
30 a 60 min. La estreptomicina se vincula con todos los efectos secundarios característicos de los
aminoglucósidos; empero, tiene mayor toxicidad vestibular y quizá menor nefrotoxicidad en comparación con
la gentamicina.
La resistencia se desarrolla con tanta rapidez y se ha tornado tan amplia que este fármaco sólo tiene unas
cuantas indicaciones específicas: peste y tularemia; endocarditis por E. faecalis o Streptococcus viridans
(junto con penicilina o vancomicina) en cepas sensibles a valores altos de estreptomicina, esto es, ≤2 000
μg/ml (en estos casos puede sustituirse la gentamicina por estreptomicina); tuberculosis activa cuando no es
posible utilizar otros fármacos menos tóxicos; y brucelosis aguda (en combinación con tetraciclina).
Neomicina, kanamicina y paromomicina
Estos aminoglucósidos se relacionan en forma estrecha y tienen actividad y resistencia cruzada completa
similares. Se ha abandonado su uso sistémico por ototoxicidad y nefrotoxicidad.
La neomicina (a menudo en combinación con bacitracina y polimixina) es un componente de diversos
ungüentos y cremas de venta libre. Aunque dicha combinación farmacológica tiene cobertura para los
estafilococos, estreptococos y bacterias gramnegativas más comunes, su eficacia en aplicación tópica es
dudosa.
Durante la preparación para una operación electiva de intestino, una opción consiste en administrar 1 g de
neomicina por vía oral cada 6 a 8 h el día anterior a la intervención (combinada con 1 g de eritromicina) para
reducir la flora intestinal. La neomicina o la kanamicina pueden precipitar reacciones alérgicas cuando se
aplican en forma tópica en la piel o los ojos.
La paromomicina, que se relaciona de manera estrecha con la neomicina y la kanamicina, se absorbe mal
después de su administración oral; suele utilizarse en especial para el tratamiento de amebosis intestinal
asintomática, y en dosis de 25 a 30 mg/kg/día divididos en tres tomas durante siete días para el tratamiento
de la giardiosis durante el embarazo. Una dosis oral de 500 mg tres o cuatro veces al día tiene eficacia
marginal en la criptosporidiosis de pacientes con VIH/sida.
Amikacina
La amikacina es un derivado semisintético de la kanamicina. Tiene resistencia parcial a las enzimas que
inactivan la gentamicina y la tobramicina. Inhibe muchas bacterias entéricas gramnegativas (incluidas varias
cepas resistentes a gentamicina de microorganismos Proteus, Enterobacter y Serratia). Con la inyección de
500 mg de amikacina cada 12 h (15 mg/kg/día) se obtienen concentraciones séricas máximas de 10 a
30 μg/ml. Además del régimen farmacológico para infecciones importantes por gramnegativos, la amikacina
suele incluirse con otros fármacos para el tratamiento de los complejos M. avium y M. fortuitum.
Al igual que todos los aminoglucósidos, la amikacina es nefrotóxica y ototóxica (en particular para la porción
auditiva del octavo par). En los pacientes con nefropatía es necesario vigilar la concentración del fármaco.
Gentamicina
Con dosis de 5 mg/kg/día de este aminoglucósido se alcanzan concentraciones séricas adecuadas para lograr
un efecto bactericida contra casi todos los microorganismos gramnegativos. Los enterococos a menudo son
resistentes; sin embargo, la adición de gentamicina a fármacos que actúan contra la pared celular (como
penicilina o vancomicina) se relacionan con mejor acción bactericida contra estos patógenos.
Indicaciones, dosis y vías de administración
La gentamicina se emplea en infecciones graves por bacterias gramnegativas. La dosis habitual es de
5 mg/kg/día por vía intravenosa una vez al día. En la endocarditis por S. viridans o E. faecalis se combinan
dosis sinérgicas más bajas de gentamicina (3 mg/kg/día) con penicilina o ampicilina. En el tratamiento
sinérgico de la endocarditis por S. viridans es tan eficaz una dosis diaria de 3 mg/kg como las dosis diarias
divididas. En caso de nefropatía la dosis debe adecuarse, como ya se describió.
Tobramicina
La actividad antibacteriana, efectos adversos y propiedades farmacológicas de la tobramicina son similares a
los de la gentamicina y además posee una resistencia cruzada parcial. Es más activa que la gentamicina
contra P. aeruginosa pero mucho menos activa cuando se utiliza de manera sinérgica con penicilina contra la
endocarditis enterocócica. La dosificación es igual que la de la gentamicina. La tobramicina también se
administra en aerosol (300 mg dos veces al día) en individuos con fibrosis quística; mejora la función
pulmonar y disminuye las colonias de Pseudomonas sin toxicidad y con mínima selección de cepas
resistentes.
La netilmicina comparte muchas características con la gentamicina y la tobramicina y puede suministrarse en
dosis similares. Es menos ototóxica y nefrotóxica que los otros aminoglucósidos.
Cosgrove SE et al. Initial low-dose gentamicin for Staphylococcus aureus bacteremia and endocarditis is
nephrotoxic. Clin Infect Dis. 2009 March 15;48(6):713–21. [PMID: 19207079]
Drusano GL et al. Back to the future: using aminoglycosides again and how to dose them optimally. Clin
Infect Dis. 2007 Sep 15;45(6):753–60. [PMID: 17712761]
Prescott WA Jr et al. Extended-interval once-daily dosing of aminoglycosides in adult and pediatric patients
with cystic fibrosis. Pharmacotherapy. 2010 Jan;30(1):95–108. [PMID: 20030477]
POLIMIXINAS
Las polimixinas (colistina y polimixina B) son polipéptidos básicos que ejercen acción bactericida contra
ciertos bacilos aerobios gramnegativos, incluido Pseudomonas. Por su distribución hística deficiente y
toxicidad elevada (en especial nefrotoxicidad y neurotoxicidad), su uso sistémico se limita a infecciones por
microorganismos gramnegativos resistentes a múltiples fármacos que sólo son sensibles a polimixinas. Se ha
utilizado la colistina con frecuencia cada vez mayor en el tratamiento de Acinetobacter baumanii y
P. aeruginosa con resistencia múltiple. La colistina es más eficaz que otros antibacterianos para el
tratamiento de P. aeruginosa resistente a múltiples fármacos en pacientes con cáncer. La experiencia más
reciente sugiere que este fármaco se acompaña de menor nefrotoxicidad y neurotoxicidad de la descrita con
anterioridad. Es preciso ajustar la dosis en presencia de nefropatía.
Hachem RY et al. Colistin is effective in treatment of infections caused by multidrug-resistant
Pseudomonas aeruginosa in cancer patients. Antimicrob Agents Chemother. 2007 June;51(6):1905–11.
[PMID: 17387153]
Munoz-Price LS et al. Acinetobacter infection. N Engl J Med. 2008 Mar 20;358(12):1271–81.
[PMID: 18354105]
Sarkar S et al. Resurgence of colistin use. Am J Health Syst Pharm. 2007 Dec 1;64(23):2462–6.
[PMID: 18029951]
FÁRMACOS ANTITUBERCULOSOS
En el tratamiento de la tuberculosis y otras infecciones micobacterianas surgen problemas especiales, ya que
los microorganismos son intracelulares, tienen periodos prolongados de inactividad metabólica y tienden a
desarrollar resistencia a cualquier medicamento. En consecuencia, para retrasar el surgimiento de esta última
se instituye tratamiento farmacológico combinado. Los agentes de primera línea, que se emplean cada vez
con mayor frecuencia en combinación para el tratamiento de todas las tuberculosis, son isoniazida,
etambutol, rifampicina y pirazinamida.
Véase en el capítulo 9 el análisis de estos fármacos.
FÁRMACOS ALTERNATIVOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS
Los fármacos que se mencionan a continuación suelen considerarse sólo en casos de resistencia
farmacológica (clínica o de laboratorio) a los fármacos de primera línea.
La capreomicina se administra por vía intramuscular en dosis de 15 a 30 mg/kg/día (dosis máxima, 1 g).
Las toxicidades mayores incluyen ototoxicidad (vestibular y coclear) y nefrotoxicidad. Si es necesario
utilizarla en pacientes de edad avanzada, la dosis no debe ser mayor de 750 mg.
La clofazimina es un colorante de la fenazina que se usa para el tratamiento de la lepra y tiene actividad
in vitro contra el complejo M. avium y M. tuberculosis. Se administra por vía oral en dosis diaria única de
100 mg para el tratamiento de la enfermedad por el complejo M. avium. Aún no se establece su eficacia
clínica en la farmacoterapia de la tuberculosis. Los efectos secundarios comprenden náusea, vómito, dolor
abdominal y cambio en la coloración de la piel.
La cicloserina es un bacteriostático que se prescribe en dosis de 15 a 20 mg/kg (sin exceder 1 g) por vía
oral. Se ha utilizado en regímenes farmacológicos repetidos y en el tratamiento primario de M. tuberculosis
muy resistente. Puede provocar diversas disfunciones del sistema nervioso central y reacciones psicóticas.
La etionamida, al igual que la cicloserina, es bacteriostática y se administra por vía oral en dosis de 15 a
20 mg/kg (dosis máxima, 1 g). Se ha utilizado en farmacoterapia combinada, pero se tolera mal con
irritación gástrica intensa.
Las fluoroquinolonas (ofloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina y moxifloxacina) tienen actividad in vitro
contra M. tuberculosis con MIC de 0.25 a 2 μg/ml. Se ha demostrado que estos fármacos son eficaces para el
tratamiento de la tuberculosis en pacientes que no pueden recibir isoniazida, rifampicina y pirazinamida;
sin embargo, en algunas series se ha descrito el surgimiento rápido de resistencia. Las dosis incluyen
ciprofloxacina, 750 mg por vía oral dos veces al día; ofloxacina, 400 mg orales dos veces al día; y
levofloxacina, 750 mg por vía oral una vez al día.
Dye C. Doomsday postponed? Preventing and reversing epidemics of drug-resistant tuberculosis. Nat Rev
Microbiol. 2009 Jan;7(1):81–7. [PMID: 19079354]
RIFAMICINAS
Además de su utilidad como fármaco de primera línea para el tratamiento de la tuberculosis, la rifampina se
emplea como auxiliar en la farmacoterapia de infecciones por S. aureus. Cuando se usa como monoterapia,
se vincula con surgimiento rápido de estafilococos resistentes. Sin embargo, su adición a otros
antiestafilocócicos de primera línea mejora los resultados en el tratamiento de prótesis. La rifaximina (un
derivado de la rifamicina) no se absorbe, alcanza concentraciones muy altas en heces y tiene amplio espectro
de actividad antibacteriana que incluye microorganismos grampositivos y gramnegativos aerobios y
anaerobios. Su uso se ha aprobado en mujeres no embarazadas y personas ≥12 años de edad para el
tratamiento de diarrea del viajero no invasora (200 mg tres veces al día por tres días); no debe utilizarse
cuando hay fiebre o diarrea sanguinolenta. Las rifamicinas tienen de manera consistente una potente acción
in vitro contra Clostridium difficile; algunos estudios pequeños sugieren que la rifaximina es útil en este
sentido, sobre todo en pacientes con enfermedad recidivante. Otros posibles usos son profilaxis de la diarrea
del viajero (200 mg/día) y tratamiento de la encefalopatía hepática (400 mg dos veces al día). Se tolera bien
y es segura.
Adachi JA et al. Rifaximin: a novel nonabsorbed rifamycin for gastrointestinal disorders. Clin Infect Dis. 2006
Feb 15;42(4):541–7. [PMID: 16421799]
Garey KW et al. Rifamycin antibiotics for treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea. Ann
Pharmacother. 2008 Jun;42(6):827–35. [PMID: 18430792]
Perlroth J et al. Adjunctive use of rifampin for the treatment of Staphylococcus aureus infections: a systematic review of the literature. Arch Intern Med. 2008 Apr 28;168(8):805–19. [PMID: 18443255]
SULFONAMIDAS Y FÁRMACOS ANTIFOLATO
Actividad antimicrobiana
Las sulfonamidas son análogos estructurales del ácido p-aminobenzoico (PABA) y compiten con este último
para bloquear su conversión en ácido dihidrofólico. Inhiben a microorganismos que utilizan PABA en la
síntesis de folatos y pirimidinas. Las células animales y ciertos microorganismos resistentes (p. ej.,
enterococos) utilizan folato exógeno y en consecuencia no se afectan con las sulfonamidas.
El trimetoprim y la pirimetamina son compuestos que inhiben la conversión del ácido dihidrofólico en ácido
tetrahidrofólico por bloqueo de la enzima dihidrofolato reductasa. Estos dos fármacos suelen utilizarse en
combinación con otros fármacos (casi siempre sulfonamidas) para prevenir o tratar varias infecciones
bacterianas y parasitarias. En dosis altas, todos inhiben la dihidrofolato reductasa en mamíferos; desde el
punto de vista clínico, esto sólo es problemático en el caso de la pirimetamina. Para no suprimir la médula
ósea, este último fármaco se administra en forma concurrente con ácido folínico (leucovorina).
Las sulfonamidas rara vez se emplean solas en el tratamiento de una infección bacteriana; cuando se
combinan con otros fármacos, son útiles en la farmacoterapia de toxoplasmosis y neumocistosis.
La combinación de trimetoprim (una parte) con sulfametoxazol (cinco partes) es bactericida para
microorganismos gramnegativos como E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Salmonella y Shigella, aunque ha
surgido resistencia considerable. Es activa asimismo contra muchas cepas de Serratia, Providencia,
S. maltophilia, B. cepacia (con anterioridad Pseudomonas cepacia) y Burkholderia pseudomallei, pero no
contra P. aeruginosa. No tiene actividad contra anaerobios y enterococos, pero inhibe la mayor parte de
Nocardia y S. aureus (incluido S. aureus resistente a la meticilina), y alrededor de 50% de S. epidermidis,
M. catarrhalis, H. influenzae, H. ducreyi, L. monocytogenes y algunas micobacterias atípicas.
Farmacocinética y administración
El trimetoprim-sulfametoxazol se absorbe bien desde el tubo digestivo y se distribuye de manera amplia en
tejidos y líquidos, incluido el líquido cefalorraquídeo; alcanza concentraciones séricas similares con la
administración intravenosa u oral. Es necesario ajustar la dosis en caso de nefropatía (depuración de
creatinina ≤50 ml/min).
Usos clínicos
A continuación se resumen las indicaciones actuales para las sulfonamidas.
INFECCIONES DE VÍAS URINARIAS
Las bacterias coliformes, que son la causa más común de infecciones de vías urinarias, se inhiben en forma
moderada con las sulfonamidas, aunque ha surgido resistencia amplia de E. coli. Un curso terapéutico corto
(tres días) con trimetoprim-sulfametoxazol de doble potencia oral (160 mg de trimetoprim más 800 mg de
sulfametoxazol) administrado dos veces al día es eficaz para el tratamiento de infecciones de vías urinarias
bajas en mujeres con síntomas de menos de una semana de duración. Como el trimetoprim se concentra en
la próstata, en la prostatitis aguda es eficaz y se debe administrar una tableta de doble potencia de
trimetoprim-sulfametoxazol, dos veces al día por 14 a 21 días. En la prostatitis crónica está indicada la
farmacoterapia por seis a 12 semanas. Si se toma en cuenta la tendencia a la resistencia, suele dudarse del
uso sistemático de trimetoprim-sulfametoxazol para el tratamiento empírico de infecciones de vías urinarias.
En áreas en que la resistencia de E. coli es mayor de 10 a 20% deben utilizarse fármacos alternativos para la
farmacoterapia empírica. En razón del número cada vez mayor de casos de S. aureus resistente a meticilina
adquirido en la comunidad (caMRSA), se ha recomendado el uso de trimetoprim-sulfametoxazol como
fármaco de elección para el tratamiento de dicha bacteria. Estudios epidemiológicos demuestran que los
antibacterianos tienen una función menor en el tratamiento de infecciones cutáneas y de tejidos blandos por
caMRSA. No obstante, trimetoprim-sulfametoxazol conserva una excelente cobertura de este patógeno y se
usa a menudo en el tratamiento de estas infecciones adquiridas en la comunidad. Se requieren estudios
clínicos con grupo testigo para aclarar mejor la utilidad de este fármaco en el tratamiento de caMRSA.
INFECCIONES PARASITARIAS
El trimetoprim-sulfametoxazol es eficaz para la profilaxis y tratamiento de neumonía por Pneumocystis e
infecciones por Cyclospora e Isospora belli. En la terapéutica de la neumonía por Pneumocystis se
administran 15 a 20 mg/kg/día de trimetoprim y 75 a 100 mg/kg/día de sulfametoxazol divididos en tres o
cuatro dosis por vía intravenosa u oral (de acuerdo con la gravedad de la enfermedad) por tres semanas. La
dosis profiláctica es de 160 mg de trimetoprim más 800 mg de sulfametoxazol todos los días o tres veces por
semana. (Cuando se administra en forma diaria también es una profilaxis eficaz para la encefalitis
toxoplásmica.) Se ha tratado con éxito la infección por I. belli en presencia de VIH/sida con 160 mg de
trimetoprim más 800 mg de sulfametoxazol por vía oral cuatro veces al día por 10 días, seguidos de la
administración dos veces al día durante tres semanas. La ciclosporosis se trata con éxito con 160 mg de
trimetoprim y 800 mg de sulfametoxazol dos veces al día por siete a 10 días. También se administra
sulfadiazina con pirimetamina para tratar y prevenir recurrencias de toxoplasmosis.
OTRAS INFECCIONES BACTERIANAS
Las sulfonamidas son los fármacos de elección en infecciones por Nocardia. El trimetoprim-sulfametoxazol se
distribuye con amplitud en tejidos, penetra en el líquido cefalorraquídeo y se ha utilizado para el tratamiento
de meningitis por bacilos gramnegativos, aunque en la actualidad se prefieren las cefalosporinas de tercera
generación. Si bien en ocasiones se utiliza para tratar infecciones de vías respiratorias en pacientes externos,
el patrón creciente de resistencia de S. pneumoniae ha reducido su utilidad.
El trimetoprim-sulfametoxazol también es eficaz en infecciones por Enterobacter, B. pseudomallei
(melioidosis), S. maltophilia o B. cepacia; en combinación con rifampicina para erradicar el estado de
portador nasofaríngeo de estafilococos; en la profilaxis de la enfermedad meningocócica cuando predominan
cepas sensibles; para profilaxis antibacteriana en receptores de trasplantes de órganos o pacientes con
enfermedad granulomatosa crónica; en el tratamiento de meningitis por L. monocytogenes; y tal vez para
tratar la granulomatosis de Wegener pulmonar.
LEPRA
Se utilizan en forma amplia ciertas sulfonas (véase más adelante).
Efectos secundarios
Se observan reacciones adversas a las sulfonamidas (por lo general exantema o alteración gastrointestinal
menores) en 10 a 15% de los pacientes que no tienen VIH/sida; asimismo, hasta en 50% de los enfermos
con VIH/sida (de manera predominante exantema, fiebre, neutropenia y trombocitopenia, con frecuencia lo
bastante graves para suspender el tratamiento). Estos fármacos tienen efectos secundarios (consecutivos en
parte a hipersensibilidad y en parte a toxicidad directa) de tal magnitud que deben considerarse siempre que
aparezcan signos o síntomas inexplicables en un paciente que tal vez los recibió.
EFECTOS SECUNDARIOS SISTÉMICOS
Se han notificado casos de fiebre, eritemas cutáneos, urticaria; náusea, vómito o diarrea; estomatitis,
conjuntivitis, artritis, meningitis aséptica, dermatitis exfoliativa; depresión de la médula ósea,
trombocitopenia, anemia hemolítica (en deficiencia de G6PD) o anemia aplásica, granulocitopenia, reacciones
leucemoides; hepatitis, poliarteritis nudosa, vasculitis, síndrome de Stevens-Johnson; hiperpotasiemia
reversible y muchas otras. En virtud del riesgo del síndrome de Stevens-Johnson, los pacientes con exantema
consecutivo al uso de trimetoprim-sulfametoxazol ya no deben recibir este medicamento.
Los enfermos positivos a VIH que no toleran el trimetoprim-sulfametoxazol suelen desensibilizarse. Se ha
informado una tasa de éxito de 70% con la administración de 0.004 mg de trimetoprim más 0.02 mg de
sulfametoxazol en suspensión oral y aumento de la dosis 10 veces cada hora hasta lograr una dosis final de
160 mg de trimetoprim más 500 mg de sulfametoxazol.
TRASTORNOS DE VÍAS URINARIAS
Las sulfonamidas antiguas eran relativamente insolubles y podían precipitarse en la orina. Las sulfonamidas
que se utilizan con amplitud en la actualidad (sulfametoxazol) son muy solubles y no se justifican las
advertencias anteriores para incrementar el consumo de líquidos. Las sulfonamidas se han relacionado con
nefritis intersticial. Los sujetos con toxoplasmosis que reciben sulfadiazina en dosis altas están predispuestos
a la cristaluria.
Proctor RA. Role of folate antagonists in the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. Clin Infect Dis. 2008 Feb 15;46(4):584–93. [PMID: 18197761]
SULFONAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA LEPRA
Varios fármacos relacionados de manera estrecha con las sulfonamidas (p. ej., dapsona) se han empleado
con eficacia en el tratamiento prolongado de la lepra. A menudo es posible suprimir las manifestaciones
clínicas de la lepra lepromatosa y tuberculoide con la prolongación del tratamiento durante varios años.
Cuando menos 5 a 30% de los microorganismos Mycobacterium leprae son resistentes a dapsona, de tal
manera que se aconseja el tratamiento inicial combinado con rifampicina. La dapsona, 100 mg diarios, es
eficaz para el tratamiento de la neumonía leve a moderada por Pneumocystis en presencia de sida, en
combinación con trimetoprim, 20 mg/kg/día divididos en cuatro dosis. En dosis de 50 a 100 mg diarios o
100 mg dos o tres veces a la semana es eficaz en la infección por Pneumocystis jiroveci (antes
Pneumocystis carinii) y, combinada con pirimetamina, 50 mg por semana, previene la encefalitis por
Toxoplasma en individuos infectados con VIH.
Absorción, metabolismo y excreción
Todas las sulfonas se absorben bien en el intestino, se distribuyen en forma amplia en todos los tejidos y
tienden a retenerse en piel, músculo, hígado y riñones. La piel leprosa contiene 10 veces más medicamento
que la normal. Las sulfonas se excretan por la bilis y se resorben en el intestino, con prolongación
consecuente de las concentraciones sanguíneas terapéuticas. La excreción urinaria es variable; el fármaco se
observa en orina sobre todo conjugado con ácido glucurónico.
Dosis y vías de administración
En la sección sobre lepra del capítulo 33 (Infecciones por bacterias y clamidias) se incluyen las
recomendaciones.
Efectos secundarios
Las sulfonas pueden ocasionar cualquiera de los efectos secundarios comentados para las sulfonamidas. Son
comunes anorexia, náusea y vómito. Es posible que ocurran hemólisis, metahemoglobinemia o
agranulocitosis. Antes de iniciar el tratamiento con dapsona es necesario determinar las concentraciones de
G6PD. Cuando no se toleran las sulfonas pueden sustituirse con clofazimina.
Bacitracina
Este polipéptido tiene actividad selectiva contra bacterias grampositivas. Debido a la nefrotoxicidad grave que
implica su administración sistémica, se ha limitado a la aplicación tópica en lesiones superficiales, por lo
general en combinación con polimixina o neomicina.
Mupirocina
La mupirocina (antes conocida como ácido seudomónico) es un antibiótico natural producido por
Pseudomonas fluorescens; tiene actividad contra casi todos los cocos grampositivos, incluidos S. aureus
sensible y resistente a meticilina, y la mayor parte de los estreptococos (pero no enterococos). Su uso tópico
es eficaz para eliminar el estado de portador nasal de estafilococos en la mayoría de los pacientes hasta por
tres meses después de su aplicación en las narinas dos veces al día durante cinco días. Sin embargo, los
microorganismos recurren (50% al final del primer año), y cuando se utiliza la mupirocina durante meses
suelen surgir microorganismos resistentes. A pesar del empleo hospitalario mínimo de este fármaco, se han
observado índices altos de resistencia en cepas de S. aureus resistentes a meticilina en pacientes quirúrgicos
trasladados a la unidad de cuidados intensivos. Tales hallazgos sugieren que el empleo de la mupirocina es
limitado. La aplicación durante cinco días al mes hasta por un año disminuye las colonias de estafilococos, lo
que a su vez reduce el riesgo de infecciones estafilocócicas recurrentes de la piel. Estudios recientes han
demostrado la disminución de infecciones pulmonares posoperatorias por estafilococos en sujetos con
colonias de estos microorganismos tratados con mupirocina. Se desconoce si es más eficaz que el
trimetoprim-sulfametoxazol o la dicloxacilina junto con rifampicina para erradicar estafilococos en portadores
nasales. El otro uso importante de la mupirocina es el tratamiento de impétigo; es útil en la enfermedad leve.
Clindamicina
La clindamicina tiene actividad contra microorganismos grampositivos, entre ellos S. pneumoniae,
Streptococcus viridans, estreptococos del grupo A y S. aureus, aunque se ha descrito resistencia en todos
ellos. Los neumococos o estafilococos con mecanismo de resistencia basado en eliminación suelen tratarse de
forma eficaz con clindamicina. No obstante, también son resistentes a clindamicina las cepas con resistencia
a metilasa ribosómica (alrededor de 10% de las cepas). Asimismo, los enterococos y casi todos los patógenos
S. epidermidis son resistentes. Sin embargo, la mayor parte de las cepas de S. aureus resistentes a
meticilina adquiridas en la comunidad (caMRSA) son hoy en día sensibles a la clindamicina. En los casos en
que los aislados de caMRSA presentan resistencia a los macrólidos, pero sensibilidad a la clindamicina, se
recomienda efectuar una prueba microbiológica adicional (prueba “D”) para confirmar la eficacia de este
último fármaco. Por lo general se administra una dosis de 0.15 a 0.3 g por vía oral cada 6 h. Se distribuye
ampliamente en tejidos, pero no en el líquido cefalorraquídeo. Su excreción principal no es renal. En la
actualidad, la clindamicina se recomienda como opción para la profilaxis contra endocarditis después de
algunos procedimientos dentales en los pacientes alérgicos a la amoxicilina. Puede suministrarse
clindamicina, 300 mg por vía oral dos veces al día por siete días, como alternativa al metronidazol para el
tratamiento de las vaginosis bacterianas. Asimismo, es eficaz la aplicación tópica de una crema vaginal al 2%
una o dos veces al día por siete días. La clindamicina tiene actividad contra casi todos los anaerobios,
incluidos Prevotella, Clostridium, Peptococcus, Peptostreptococcus y Fusobacterium. Sin embargo, hasta 25%
de las cepas de Bacteroides es resistente, por lo que debe considerarse alguna otra opción en caso de una
infección grave por estos microorganismos. A menudo se utiliza para el tratamiento de infecciones menos
graves por anaerobios (p. ej., neumonía por aspiración, infecciones pélvicas y abdominales), muchas veces
combinada con otros fármacos (aminoglucósidos, cefalosporinas, fluoroquinolonas). Los individuos con
infecciones hospitalarias deben recibir clindamicina, 600 a 900 mg (20 a 30 mg/kg/día) por vía intravenosa
cada 8 h. También se ha utilizado en la osteomielitis estafilocócica, en especial en niños. Puesto que los
modelos hísticos han demostrado que la clindamicina reduce de manera considerable la producción de
toxinas, conviene agregar clindamicina a la penicilina en el tratamiento del choque tóxico por estreptococos
del grupo A. La clindamicina combinada con primaquina es eficaz en la neumonía por Pneumocystis y de
utilidad en combinación con la quinina en el caso de paludismo por Plasmodium falciparum. Si bien la
clindamicina es útil para tratar el absceso cerebral, no es eficaz en la meningitis.
Los efectos secundarios comunes son diarrea, náusea y exantema cutáneo. La administración de clindamicina
y otros antibióticos se ha relacionado con colitis por antibióticos; ésta se debe a una toxina necrosante
producida por Clostridium difficile. Dicho microorganismo es resistente a los antimicrobianos, cuya presencia
lo selecciona y favorece tanto su crecimiento como la producción de toxina. Es interesante señalar que la
cepa hipervirulenta más reciente de C. difficile no se relaciona con la clindamicina. En su lugar, las personas
que han recibido fluoroquinolonas tienen un riesgo mayor. C. difficile suele ser sensible al metronidazol o
vancomicina por vía oral (véase más adelante) y puede tratarse con estos fármacos.
Metronidazol
El metronidazol es un antiprotozoárico (cap. 35, Infecciones por protozoarios y helmintos) que también es
activo contra la mayor parte de los bacilos anaerobios gramnegativos (p. ej., Bacteroides, Prevotella,
Fusobacterium), además de Clostridium sp, pero posee actividad mínima contra numerosos anaerobios
grampositivos y microorganismos microaerofílicos. Se absorbe bien por vía oral y se distribuye con amplitud
en los tejidos. Penetra bien en el líquido cefalorraquídeo y alcanza concentraciones similares a las séricas. El
fármaco se metaboliza en el hígado, de modo que es necesario disminuir las dosis en casos de insuficiencia
hepática o disfunción biliar graves.
El metronidazol se utiliza para el tratamiento de la amebosis y la giardiosis (cap. 35, Infecciones por
protozoarios y helmintos), así como en los siguientes casos:
1. La vaginitis por Trichomonas vaginalis responde a una sola dosis de 2 g o 250 mg por vía oral cada 8 h
durante siete a 10 días. La vaginosis bacteriana responde a 500 mg cada 12 h durante siete días.
Asimismo, es eficaz la crema vaginal de metronidazol (0.75%) aplicada dos veces al día por cinco días.
2. En infecciones anaerobias puede suministrarse metronidazol por vía oral o intravenosa, 500 mg tres
veces al día (30 mg/kg/día). En cambio con la clindamicina o las cefalosporinas de segunda generación,
el metronidazol tiene actividad contra la totalidad de las cepas de B. fragilis.
3. El metronidazol es menos costoso y tiene la misma eficacia que la vancomicina oral para el tratamiento
de la colitis por C. difficile y constituye el fármaco de elección en los casos leves a moderados. Se
recomienda una dosis de 500 mg por vía oral cada 8 h. Cuando no es posible administrar fármacos por
vía oral, se puede intentar el metronidazol intravenoso a la misma dosis, pero su eficacia por esta vía no
se ha comprobado y suele ser menos eficaz respecto de la vía oral. Por el surgimiento de enterococos
resistentes a la vancomicina como patógenos importantes y a la función de la vancomicina oral en la
selección de estos microorganismos resistentes, en la afectación por C. difficile debe utilizarse
metronidazol como tratamiento de primera línea. Aunque el metronidazol y la vancomicina tienen la
misma eficacia en el tratamiento de la enfermedad leve a moderada por C. difficile, la vancomicina oral
es superior al metronidazol en casos graves.
4. Preparación del colon antes de una operación intestinal.
5. Tratamiento de un absceso cerebral, a menudo en combinación con penicilina o cefalosporina de
tercera generación.
6. En combinación con claritromicina y omeprazol para el tratamiento de la infección por H. pylori.
Los efectos secundarios incluyen estomatitis, náusea y diarrea. El consumo de alcohol durante la
administración de metronidazol puede causar una reacción similar a la del disulfiram. Con el uso prolongado
en dosis altas puede presentarse neuropatía periférica reversible. El metronidazol suele reducir el
metabolismo de la warfarina y es necesario ajustar las dosis de esta última. Asimismo, es carcinógeno en
ciertos modelos de animales y mutágeno para algunas bacterias, pero hasta la fecha no se ha comprobado
en el ser humano incidencia importante de afecciones malignas.
Jones JC et al. Mupirocin resistance in patients colonized with methicillin-resistant Staphylococcus aureus in
a surgical intensive care unit. Clin Infect Dis. 2007 Sep 1;45(5):541–7. [PMID: 17682986]
Patel M et al. Prevalence of inducible clindamycin resistance among community- and hospital-associated
Staphylococcus aureus isolates. J Clin Microbiol. 2006 Jul;44(7):2481–4. [PMID: 16825368]
Zar FA et al. A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea, stratified by disease severity. Clin Infect Dis. 2007 Aug 1;45(3):302–7. [PMID: 17599306]
Vancomicina
Este medicamento es bactericida para casi todos los microorganismos grampositivos, en particular
estafilococos y estreptococos, y bacteriostático en la mayor parte de los enterococos. Si bien la vancomicina
es activa contra estafilococos, los destruye con mayor lentitud en comparación con la nafcilina. Aunque la
vancomicina conserva su actividad contra estafilococos y estreptococos, han surgido cepas de enterococos
(en particular E. faecium) resistentes a este antibiótico. En pacientes que reciben tratamiento prolongado con
vancomicina se ha observado S. aureus con sensibilidad intermedia y muy resistente. La vancomicina no se
absorbe en el tubo digestivo. Sólo se administra por vía oral para el tratamiento de enterocolitis vinculada
con antibióticos. Para lograr un efecto sistémico es necesario suministrarla por vía intravenosa (20 a 30
mg/kg/día divididos en dos o tres dosis). La vancomicina se excreta sobre todo por los riñones. En caso de
nefropatía, la semivida llega hasta 8 días. La vancomicina se elimina por hemodiálisis de flujo alto y
hemofiltración arteriovenosa continua, por lo que es necesario aumentar la dosis. En individuos con
insuficiencia renal, el intervalo posológico depende de su concentración mínima. Cuando la concentración
mínima desciende a 10 a 15 μg/ml es necesario repetir la dosis. Las normas más recientes sugieren utilizar
dosis mayores cuando la concentración mínima es mayor de 15 μg/ml en el tratamiento de la neumonía por
S. aureus resistente a la meticilina transmitida por el respirador. Sin embargo, no se ha comprobado que
exista una relación entre esta concentración mínima y la eficacia. Las dosis mayores (≥4 g diarios) tienen
efectos nefrotóxicos leves.
Las indicaciones para la vancomicina parenteral incluyen las siguientes: 1) infecciones estafilocócicas graves
en sujetos alérgicos a penicilina, infecciones por S. aureus y S. epidermidis resistentes a meticilina, e
infecciones graves (neumonía, meningitis) por S. pneumoniae con resistencia muy alta. Ningún estudio
clínico ha sugerido que la vancomicina sea mejor que los fármacos alternativos, como linezolida y
daptomicina; en cambio, algunos sí han sugerido que es menos eficaz. El fracaso de la vancomicina en el
tratamiento de las infecciones graves por S. aureus resistente a la meticilina se ha vinculado con las cepas
que poseen una MIC de 2 μg/ml; en estos casos se recomienda utilizar otro antimicrobiano. 2) Infecciones
enterocócicas graves en pacientes alérgicos a la penicilina o por enterococos resistentes a esta última.
3) Otras infecciones por grampositivos en enfermos alérgicos a la penicilina, por ejemplo, endocarditis por
Streptococcus viridans. 4) Profilaxis quirúrgica en enfermos alérgicos a la penicilina. 5) Infecciones por
grampositivos con resistencia a múltiples fármacos, es decir, Corynebacterium jeikeium. 6) Profilaxis de
endocarditis en individuos alérgicos a la penicilina. En casos de enterocolitis vinculada con antibióticos se
instituye tratamiento con vancomicina, 0.125 g por vía oral cuatro veces al día. Se prefiere este fármaco al
metronidazol oral en el tratamiento de casos graves por C. difficile.
Algunas veces aparece tromboflebitis después de la inyección intravenosa. Este fármaco rara vez es ototóxico
cuando se administra en forma concomitante con aminoglucósidos o eritromicinas intravenosas en dosis
altas; tiene potencial nefrotóxico si se utiliza con aminoglucósidos. Algunos estudios sugieren que las dosis
mayores de vancomicina pueden relacionarse con incremento de la incidencia de nefrotoxicidad. La venoclisis
rápida o en dosis altas (1 g o más) puede inducir hiperemia difusa (“síndrome del hombre rojo”), que suele
evitarse si se prolonga el tiempo de aplicación a 1 a 2 h, se reduce la dosis o se administra antes un
antagonista de la histamina, como hidroxizina.
Deresinkski S. Counterpoint: Vancomycin and Staphylococcus aureus-an antibiotic enters obsolescence. Clin
Infect Dis. 2007 Jun 15;44(12):1543–8. [PMID: 17516396]
Lodise TP et al. Larger vancomycin doses (at least four grams per day) are associated with an increased
incidence of nephrotoxicity. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Apr;52(4):1330–6. [PMID: 18227177]
Rybak MJ et al. Vancomycin therapeutic guidelines: a summary of consensus recommendations from the
Infectious Diseases Society of America, the American Society of Health-System Pharmacists, and the Society
of Infectious Diseases Pharmacists. Clin Infect Dis. 2009 Aug 1;49(3):325–7. [PMID: 19569969]
Soriano A et al. Influence of vancomycin minimum inhibitory concentration on the treatment of
methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis. 2008 Jan 15;46(2):193–200.
[PMID: 18171250]
ESTREPTOGRAMINAS
La quinupristina/dalfopristina es una de las estreptograminas aprobadas y es una combinación de dos
derivados sintéticos de la pristinamicina (quinupristina y dalfopristina) en proporción de 30:70 que se
administra por vía intravenosa. Es bactericida e inhibe la síntesis de proteínas al unirse a los ribosomas
bacterianos. Su aplicación clínica principal es el tratamiento de las infecciones por grampositivos, en especial
S. aureus y S. epidermidis resistentes a meticilina, y enterococos, incluido E. faecium resistente a la
vancomicina. La combinación no es muy activa contra E. faecalis. La dosis recomendada es de 7.5 mg/kg/
dosis intravenosa cada 8 h. Además de flebitis con la administración periférica, los principales efectos
secundarios son artralgias y mialgias que se resuelven tras suspender el medicamento. La eliminación es
sobre todo hepática; las estreptograminas inhiben el sistema del citocromo P450 e incrementan las
concentraciones de ciclosporina y otros fármacos. Con el advenimiento de la linezolida y la daptomicina, las
indicaciones para este fármaco son muy limitadas.
OXAZOLIDINEDIONAS
Las oxazolidinedionas constituyen una clase de antibacterianos de los cuales el único fármaco disponible es la
linezolida, que es activa sobre todo contra patógenos grampositivos aerobios, incluidos los neumococos
resistentes a penicilina, estafilococos resistentes a meticilina y enterococos (E. faecalis y E. faecium sensible
y resistente a vancomicina). La linezolida es bacteriostática para todos estos patógenos. Sin embargo, se han
reconocido enterococos resistentes a la linezolida y la vancomicina y S. aureus resistente a la linezolida. La
biodisponibilidad oral de la linezolida es completa, con concentraciones séricas casi idénticas a las observadas
con la administración intravenosa. El fármaco se elimina principalmente por mecanismos no renales. Su
principal toxicidad es la supresión de médula ósea con el tratamiento prolongado, en particular de la línea
plaquetaria. Otros efectos secundarios incluyen neuropatía y toxicidad mitocondrial con el empleo a largo
plazo. La linezolida es un inhibidor leve de la monoaminooxidasa; aunque el uso simultáneo de inhibidores
selectivos de recaptación de serotonina puede conducir al síndrome de serotonina, la mayoría de los
pacientes puede recibir ambos fármacos de manera segura. En el tratamiento de la neumonía por S. aureus
resistente a meticilina, los estudios sugieren mejor respuesta clínica con linezolida en comparación con la
vancomicina. Sin embargo, es necesario confirmar estos hallazgos mediante estudios prospectivos con grupo
testigo. Uno de los problemas más inquietantes es la notificación cada vez más frecuente de enterococos y
estafilococos resistentes a la linezolida, lo que refuerza el concepto de utilizar este fármaco con prudencia.
DAPTOMICINA
La daptomicina es un lipopéptido bactericida con un espectro de actividad similar al de la linezolida o la
quinupristina-dalfopristina. Este espectro incluye al estafilococo resistente a la meticilina y el enterococo
resistente a la vancomicina; no obstante, las MIC son mucho menores para el primero que para el segundo.
La biodisponibilidad oral de la daptomicina es reducida, por lo que sólo se encuentra en presentación
parenteral. Su semivida farmacológica prolongada permite la administración una vez al día (4 mg/kg cada
24 h en infecciones cutáneas y tejidos blandos y 6 mg/kg cada 24 h en el tratamiento de la bacteriemia y
endocarditis derecha); es necesario adecuar la dosis en caso de nefropatía. Se han suministrado hasta
10 mg/kg por día en el tratamiento de infecciones graves, en particular por enterococo. Su principal efecto
secundario es la miopatía reversible dependiente de la dosis que se observa luego de siete días de
tratamiento. La daptomicina no puede utilizarse en el tratamiento de infecciones de vías respiratorias porque
se une al agente tensoactivo pulmonar, lo que resulta en concentraciones mínimas del fármaco libre en las
secreciones pulmonares.
Fowler VG Jr et al. S. aureus Endocarditis and Bacteremia Study Group. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med. 2006 Aug
17;355(7):653–65. [PMID: 16914701]
Herrmann DJ et al. Linezolid for the treatment of drug-resistant infections. Expert Rev Anti Infect Ther. 2008
Dec;6(6):825–48. [PMID: 19053895]
Seaton RA. Daptomycin: rationale and role in the management of skin and soft tissue infections.
J Antimicrob Chemother. 2008 Nov;62(Suppl 3):iii15–23. [PMID: 18829721]
TELAVANCINA
La telavancina es el primer lipoglucopéptido autorizado para el tratamiento de infecciones cutáneas y de
tejidos blandos causados por bacterias grampositivas resistentes. Este fármaco tiene actividad bactericida
dependiente de la concentración y una semivida de 7.5 h, con efecto antibiótico posterior de 4 a 6 h, lo que
permite la administración una vez al día. Los efectos secundarios más frecuentes son trastorno gustativo,
náusea, cefalea, orina espumosa y lesión renal reversible. La telavancina será una opción más a la linezolida
y la daptomicina para el tratamiento de infecciones cutáneas y de tejidos blandos por bacterias
resistentes.
Saravolatz LD et al. Telavancin: a novel lipoglycopeptide. Clin Infect Dis. 2009 Dec 15 15;49(12):1908–14.
[PMID: 19911938]
QUINOLONAS
Las quinolonas son análogos sintéticos del ácido nalidíxico con espectro de actividad bactericida muy amplio.
Estos fármacos suprimen la síntesis bacteriana de DNA por bloqueo de la enzima DNA girasa.
Las quinolonas iniciales (ácido nalidíxico, ácido oxolínico, cinoxacina) no alcanzaban concentraciones
antibacterianas sistémicas después de su administración oral, de modo que sólo eran útiles como antisépticos
urinarios. Los derivados de la fluoroquinolona más recientes (ciprofloxacina, levofloxacina, gemifloxacina y
moxifloxacina) tienen actividad antibacteriana más potente, proporcionan valores sanguíneos e hísticos útiles
en clínica y su toxicidad es baja.
Actividad antimicrobiana
Se utilizan varias fluoroquinolonas. Con algunas excepciones, su espectro de actividad es similar. En general,
estos fármacos poseen actividad moderada a excelente contra Enterobacteriaceae, pero también son activos
contra otras bacterias gramnegativas, como Haemophilus, Neisseria, Moraxella, Brucella, Legionella,
Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia, Vibrio y Aeromonas. En la última década aumentó de manera
considerable la resistencia de E. coli, y algunos centros informan tasas hasta de 20 a 30%. La ciprofloxacina
y la levofloxacina son los únicos fármacos con actividad contra P. aeruginosa, pero la resistencia gradual de
este microorganismo a las fluoroquinolonas ha limitado su aplicación. Ninguno de estos fármacos posee
actividad confiable contra S. maltophilia o B. cepacia o contra algunos patógenos del aparato genital como
Mycoplasma hominis, U. urealyticum y Chlamydophila pneumoniae. M. tuberculosis es sensible a las
quinolonas, al igual que M. fortuitum y Mycobacterium kansasii.
Por lo regular, las fluoroquinolonas son menos potentes contra microorganismos grampositivos respecto de
los gramnegativos. La gemifloxacina, la levofloxacina y la moxifloxacina tienen mayor actividad en
grampositivos, incluidos neumococos y cepas de S. aureus y S. epidermidis, incluso en algunas cepas
resistentes a meticilina. Sin embargo, el surgimiento de cepas de estafilococos resistentes ha limitado el uso
de estos fármacos en la monoterapia de las infecciones que ocasionan. El empleo de fluoroquinolonas para el
tratamiento de tuberculosis en Sudáfrica se ha vinculado con el surgimiento de enfermedad invasiva por
S. pneumoniae no sensible a la levofloxacina. Las quinolonas antiguas inhiben de manera moderada a los
enterococos, incluidos E. faecalis, S. pneumoniae, estreptococo de los grupos A, B y D y estreptococo
viridans. T. pallidum y Nocardia son resistentes.
La moxifloxacina posee actividad modesta contra numerosos anaerobios, como B. fragilis y los anaerobios
bucales, y se ha aprobado para el tratamiento de las infecciones intraabdominales. Sin embargo, se han
publicado índices cada vez mayores de resistencia anaeróbica. La moxifloxecina ofrece también la
protección más confiable contra M. tuberculosis.
Farmacocinética y administración
Las fluoroquinolonas se absorben bien por vía oral, se distribuyen con amplitud en líquidos y tejidos
corporales, y se concentran dentro de las células; unen algunos metales pesados; por consiguiente, su
absorción se inhibe cuando se administran con hierro, calcio y otros cationes multivalentes. La
biodisponibilidad oral de las fluoroquinolonas es óptima cuando se administran 1 h antes o 2 h después de los
alimentos. Su semivida sérica varía de 4 h (ciprofloxacina) a 12 h (moxifloxacina). Con la administración oral
de 500 mg, el valor sérico máximo de la ciprofloxacina es de 2.5 μg/ml, que es inferior al de otras quinolonas
(4 a 6 μg/ml); sin embargo, la potencia ligeramente mayor de la ciprofloxacina in vitro en la mayor parte de
los microorganismos gramnegativos compensa esta característica. Varias fluoroquinolonas pueden
suministrarse por vía intravenosa y proporcionar valores séricos altos que varían de 4 a 9 μg/ml (cuadro
30-8). Casi todas se eliminan por vías renal y no renal mixtas. Como resultado, en presencia de nefropatía,
se acumula una cantidad pequeña. Las excepciones son ofloxacina y levofloxacina, cuya eliminación es sobre
todo renal.
Usos clínicos
Las infecciones de vías urinarias por microorganismos gramnegativos resistentes a trimetoprimsulfametoxazol han propiciado que las quinolonas se consideren fármacos de elección en áreas con
resistencia de E. coli a trimetoprim-sulfametoxazol >10 a 20%.
Gracias a su penetración eficiente en el tejido prostático, las quinolonas son eficaces en el tratamiento de
prostatitis bacteriana y constituyen una alternativa al trimetoprim-sulfametoxazol (las dosis en la prostatitis
son las mismas que en infecciones de vías urinarias, pero deben administrarse durante seis a 12 semanas).
Las quinolonas se aprobaron para el tratamiento de ciertas infecciones de transmisión sexual. La ofloxacina,
300 mg orales dos veces al día por siete días, es tan eficaz como la doxiciclina, 100 mg por vía oral dos veces
al día por siete días, para el tratamiento de cervicitis, uretritis y proctitis por C. trachomatis. Asimismo, es
útil en la uretritis no gonocócica por U. urealyticum. La ciprofloxacina no es eficaz para el tratamiento de
infecciones por clamidias ni de uretritis no gonocócicas. En Estados Unidos, los CDC han dejado de
recomendar el uso de estos fármacos para el tratamiento de gonorrea por la prevalencia cada vez mayor de
gonococos resistentes a quinolonas; en su lugar aconsejan el empleo de ceftriaxona y algunas cefalosporinas
orales para la farmacoterapia de Neisseria gonorrhoeae.
La enfermedad inflamatoria pélvica se debe casi siempre a C. trachomatis, N. gonorrhoeae,
Enterobacteriaceae o anaerobios. Como resultado de la elevada tasa de N. gonorrhoeae resistente a
fluoroquinolonas, los regímenes farmacológicos que incluyen estos fármacos se recomiendan como
farmacoterapia alternativa sólo en pacientes que no toleran la ceftriaxona, cefoxitina o cefotetán
parenterales. En pacientes ambulatorios puede utilizarse tratamiento oral con ofloxacina, 400 mg dos veces
al día (o levofloxacina, 500 mg una vez al día) por 14 días, con o sin metronidazol, en casos seleccionados
pueden administrarse 500 mg orales dos veces al día por 14 días, si el riesgo de la gonorrea es bajo. La
epididimitis en varones jóvenes (<35 años de edad) por lo general es causada por Chlamydia y gonococos.
Si bien la ceftriaxona intramuscular más doxiciclina oral constituyen la farmacoterapia de elección para la
epididimitis aguda, puede administrarse levofloxacina, 500 mg por vía oral una vez al día (u ofloxacina,
300 mg por vía oral dos veces al día) por 10 días. Las fluoroquinolonas se han empleado con éxito en el
tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos, así como de osteomielitis por
microorganismos gramnegativos. La ciprofloxacina, 500 a 750 mg por vía oral dos veces al día cuando menos
por seis semanas, es un tratamiento eficaz para la otitis externa maligna.
Las quinolonas constituyen uno de los pocos fármacos orales activos contra Campylobacter, pero su
resistencia se ha incrementado. Además, tienen actividad contra los principales patógenos bacterianos que se
vinculan con diarrea (Salmonella, Shigella, E. coli toxígena); en consecuencia, se han utilizado para el
tratamiento de la diarrea del viajero y la diarrea aguda doméstica. La norfloxacina, la ciprofloxacina y la
ofloxacina suelen ser eficaces para la erradicación del estado de portador crónico de Salmonella cuando se
continúa el tratamiento por cuatro a seis semanas.
Se ha utilizado ciprofloxacina para erradicar meningococos de portadores nasofaríngeos.
Las fluoroquinolonas son eficaces para la profilaxis contra las infecciones por gramnegativos en el paciente
neutropénico y se ha utilizado ciprofloxacina intravenosa combinada con algún lactámico β para el
tratamiento de la neutropenia febril.
La gemifloxacina, la levofloxacina y la moxifloxacina se denominan en ocasiones “fluoroquinolonas
respiratorias” por su actividad contra neumococo, incluidas las cepas resistentes a penicilinas, y las bacterias
respiratorias atípicas. No obstante, su espectro tan amplio contra los aerobios gramnegativos indica que se
deben reservar para el tratamiento de los casos resistentes o pacientes de alto riesgo, como aquellos que
sufren otras enfermedades o que han recibido algún lactámico β en fecha reciente. Una afección en la que
está indicada la ciprofloxacina para el tratamiento de infecciones de vías respiratorias inferiores es la fibrosis
quística, en la cual el patógeno predominante es P. aeruginosa. No obstante, la tasa creciente de resistencia
a la ciprofloxacina ha limitado el uso de este fármaco para dicha indicación.
Se ha administrado ciprofloxacina en combinación con otros fármacos para el tratamiento de infecciones por
el complejo M. avium; ciprofloxacina, levofloxacina, ofloxacina y moxifloxacina suelen ser eficaces para tratar
la tuberculosis resistente a múltiples fármacos.
Efectos secundarios
Los efectos secundarios más notables de las quinolonas son náusea, vómito y diarrea. Algunas veces se
observa cefalea, mareo, convulsiones, insomnio, alteraciones de la función hepática y eritema cutáneo, así
como lesiones más graves como nefropatía aguda, hipoglucemia (en especial con gatifloxacina, que se ha
retirado del mercado estadounidense) y anafilaxia. Las fluoroquinolonas prolongan el intervalo QT; se debate
si esta alteración se relaciona en mayor grado con alguna de ellas. Tales fármacos deben emplearse con
cautela en sujetos que reciben antiarrítmicos como amiodarona o personas con antecedentes de QT
prolongado. En algunos sujetos que reciben dosis fijas de warfarina se ha observado prolongación del tiempo
de protrombina y del INR después de la administración de ciprofloxacina, pero esta interacción es
impredecible y modesta. Algunas publicaciones notifican tendinitis y roturas tendinosas con fármacos de la
quinolona. No se comprenden los mecanismos que causan este efecto adverso. Se sabe que las
fluoroquinolonas disminuyen la colágena tipo I, elastina e integrina β1, además de inhibir la proliferación
celular y la síntesis de la sustancia básica de la matriz (metabolismo de fibroblastos). Sin embargo, por ahora
se desconoce el mecanismo real de esta complicación, aunque es bien sabido que los factores de riesgo
incluyen uso concomitante de corticoesteroides y edad >60 años. La FDA aprobó la colocación de una
advertencia en recuadro sobre el riesgo de tendinopatía. En pacientes que presentan síntomas
musculoesqueléticos mientras reciben fluoroquinolonas debe suspenderse el tratamiento.
Van Bambeke F et al. Multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae infections: current and future therapeutic options. Drugs. 2007;67(16):2355–82. [PMID: 17983256]
Von Gottberg A et al. Group for Enteric, Respiratory and Meningeal Disease Surveillance in South Africa
(GERMS-SA). Emergence of levofloxacin-non-susceptible Streptococcus pneumoniae and treatment for multidrug-resistant tuberculosis in children in South Africa: a cohort observational surveillance study. Lancet.
2008 Mar 29;371(9618):1108–13. [PMID: 18359074]
PENTAMIDINA Y ATOVACUONA
La pentamidina y la atovacuona son fármacos antiprotozoáricos que se utilizan sobre todo para el tratamiento
de la neumonía por Pneumocystis. La pentamidina se analiza en los capítulos 31, Infección por VIH y sida, y
35, Infecciones por protozoarios y helmintos. La atovacuona inhibe el transporte mitocondrial de electrones
y tal vez el metabolismo del folato. Las dosis sólidas se absorben mal y deben administrarse con alimentos
para incrementar al máximo su biodisponibilidad. La suspensión tiene absorción muy superior y es preferible
sobre todo en individuos de alto riesgo (con diarrea o absorción deficiente). Su actividad es moderada para
P. jiroveci. En estudios clínicos comparativos de trimetoprim-sulfametoxazol y pentamidina para el
tratamiento de neumonía por Pneumocystis en el sida, la atovacuona (750 mg orales tres veces al día por
tres semanas) fue menos eficaz que ambos fármacos pero se toleró mejor. Se ha utilizado asimismo para
profilaxis en individuos con sida en dosis de 1 500 mg diarios. Los principales efectos secundarios son
exantema, náusea, vómito, diarrea, fiebre y anormalidades de las pruebas de función hepática. El uso de la
atovacuona se limita a personas con infecciones por Pneumocystis leves a moderadas que no responden a
otros tratamientos o no los toleran.
ANTISÉPTICOS URINARIOS
Estos fármacos tienen actividad antimicrobiana en la orina, pero carecen de algún efecto antibacteriano
sistémico (o éste es muy leve). Su utilidad se limita al tratamiento y prevención de infecciones de vías
urinarias.
Nitrofurantoína
Este fármaco tiene actividad contra los patógenos urinarios grampositivos comunes E. faecalis y
Staphylococcus saprophyticus, aunque sólo inhibe alrededor de 50% de E. faecium. También se usa contra
E. coli y Citrobacter, si bien su actividad contra Proteus, Serratia y Pseudomonas es deficiente. Después de la
administración oral se absorbe casi la mitad de la dosis, pero las concentraciones séricas son muy bajas y no
se detectan valores hísticos. Las concentraciones urinarias son de 200 a 400 μg/ml, bastante más altas que
las MIC de microorganismos sensibles. Sin embargo, cuando existe nefropatía, casi siempre existe una
concentración urinaria subterapéutica y el fármaco se acumula en el suero. La nitrofurantoína se utiliza de
manera exclusiva en el tratamiento o profilaxis de la cistitis en pacientes con una función renal normal, en
vista de su concentración sérica reducida, su penetración mínima en los tejidos y su eliminación renal. No se
puede administrar para el tratamiento de la pielonefritis o la prostatitis.
La dosis diaria promedio en infecciones de vías urinarias es de 100 mg por vía oral cuatro veces al día, con
los alimentos. El preparado en macrocristales puede proporcionarse en dosis de 100 mg dos veces al día. La
dosis diaria única de 50 a 100 mg suele evitar infecciones recurrentes de vías urinarias en mujeres.
La nitrofurantoína oral provoca náusea y vómito. Se tolera mejor la formulación cristalina que los preparados
anteriores. En pacientes con deficiencia de G6PD es posible la anemia hemolítica. Otros efectos secundarios
son exantemas cutáneos y, rara vez, neuropatía periférica. Pueden presentarse reacciones pulmonares de
hipersensibilidad agudas y crónicas; con el uso prolongado se ha observado fibrosis pulmonar.
Fosfomicina
La fosfomicina trometamina es un derivado del ácido fosfónico que tiene utilidad para el tratamiento de
infecciones no complicadas de vías urinarias. Su espectro de actividad incluye E. coli, E. faecalis y otros
patógenos urinarios gramnegativos aerobios, pero no P. aeruginosa. La fosfomicina se expende en sobres de
3 g y es útil para el tratamiento de los microorganismos mencionados con dosis únicas. Al igual que la
nitrofurantoína, no debe administrarse en casos de infecciones sistémicas. Sin embargo, las concentraciones
mayores en orina permiten utilizarla en bacteriurias no complicadas. En cambio, la fosfomicina disódica para
aplicación intravenosa se encuentra disponible en Europa, y podría ser de utilidad en el tratamiento de
infecciones más graves. Los efectos secundarios que se notifican con mayor frecuencia son diarrea, cefalea y
náusea.
Falagas ME et al. Fosfomycin: use beyond urinary tract and gastrointestinal infections. Clin Infect Dis. 2008
Apr 1;46(7):1069–77. [PMID: 18444827]
ANTIMICÓTICOS
Rara vez se instituye tratamiento antimicótico empírico, excepto en pacientes neutropénicos febriles y otros
de alto riesgo. La farmacoterapia se reserva para situaciones en que se observan levaduras o mohos en
preparaciones de KOH o se piensa que los microorganismos aislados son patógenos. Se dispone de pruebas
de sensibilidad antimicótica estandarizadas para especies de Candida que predicen el resultado clínico final.
En cambio, por lo general, no están disponibles pruebas de sensibilidad para la mayor parte de los
hongos; los resultados in vitro de estos patógenos predicen con menor exactitud los resultados clínicos
finales.
Anfotericina B
La anfotericina B inhibe in vitro varios microorganismos que provocan infecciones micóticas sistémicas en el
ser humano, entre ellos Aspergillus, Histoplasma, Cryptococcus, Coccidioides, Candida, Blastomyces,
Sporothrix y otros, y puede utilizarse para su tratamiento. Pseudallescheria boydii y Fusarium son casi
siempre resistentes a este fármaco.
No hay consenso sobre la forma en que debe administrarse la anfotericina B convencional ni en cuanto a la
dosis y duración del tratamiento. No se requiere una dosis de prueba, ya que es en extremo raro que induzca
anafilaxia. La dosis diaria de anfotericina B en casi todas las infecciones micóticas varía de 0.3 a 0.7 mg/kg,
aunque las causadas por Aspergillus y Mucor suelen tratarse con 1 a 1.5 mg/kg diarios.
En la meningitis criptocócica y tal vez en la candidosis sistémica es útil el tratamiento combinado con
flucitosina. La anfotericina B puede tener cierto beneficio en la meningoencefalitis por Naegleria.
Asimismo, se ha utilizado en forma profiláctica para prevenir infecciones micóticas invasoras en receptores de
trasplante de médula ósea, aunque otros fármacos son menos tóxicos y pueden ser más eficaces. Aún no se
determina si en pacientes febriles que no responden a los antibióticos de amplio espectro es mejor el uso
profiláctico de antimicóticos que el tratamiento empírico temprano.
En enfermos con catéteres de Foley que sufren candiduria, las irrigaciones vesicales con anfotericina B
reducen el número de colonias; no obstante, la eficacia de esta irrigación es marginal y rara vez se erradica
por tiempo prolongado la afección.
Ni las nefropatías ni las hepatopatías modifican la disposición farmacocinética de la anfotericina. El fármaco
se concentra en pulmones, hígado, bazo y riñones con penetración mínima en piel o tejido adiposo; no se
elimina con la hemodiálisis.
La administración intravenosa de anfotericina B suele causar escalofrío, fiebre, vómito y dolor de cabeza.
Como regla, las venoclisis administradas por 1 a 2 h son tan bien toleradas como las que se administran por
4 a 6 h; sin embargo, los sujetos que presentan efectos secundarios relacionados con la venoclisis se
benefician cuando se disminuye la velocidad de administración. Es posible incrementar la tolerancia al reducir
de manera temporal la dosis o mediante la premedicación con paracetamol y difenhidramina. La adición de
25 mg de hidrocortisona a la venoclisis atenúa la incidencia de temblores y la meperidina (25 a 50 mg) es
eficaz para suprimirlos una vez que inician. La administración intravenosa central elimina la posibilidad de
tromboflebitis. Asimismo, son comunes las alteraciones electrolíticas (hipopotasiemia, hipomagnesiemia,
acidosis tubular renal distal). El daño renal se puede reducir con sodio complementario. Por lo tanto, se
recomienda administrar 0.5 a 1.0 L de solución salina al 0.9% antes de la infusión de anfotericina B.
La nefrotoxicidad de la anfotericina condujo al desarrollo de productos de anfotericina B con base lipídica. Los
fármacos de uso más frecuente son el complejo lipídico de anfotericina B (ABLC) y anfotericina B liposómica
(L-AmB). La formación de complejos de anfotericina B con lípidos permite administrar dosis más altas (3 a
6 mg/kg, de acuerdo con la preparación y la especie de hongo). La dosis de 10 mg/kg/día de anfotericina
liposómica no es mejor que la de 3 mg/kg/día para el tratamiento de infecciones invasivas por hongos; sin
embargo, la primera se relaciona con incremento significativo de nefrotoxicidad. Las formulaciones lipídicas
son muy eficaces para el tratamiento de leishmaniosis visceral. Los cursos cortos (cinco a 10 días) con dosis
bajas (2 a 4 mg/kg al día, de acuerdo con la preparación utilizada) son muy eficaces para erradicar el
parásito, tal vez por la distribución del fármaco en su principal sitio de invasión, el sistema reticuloendotelial.
Estos preparados se acompañan de menor nefrotoxicidad que la anfotericina B convencional. La anfotericina
liposómica es un poco menos nefrotóxica que la ABLC. Los efectos secundarios relacionados con la venoclisis
son variables; la anfotericina liposómica se tolera mejor. Esta última es igual o mejor que la anfotericina B
convencional en la neutropenia febril, sobre todo para prevenir infecciones emergentes por Candida.
El costo de los productos lipídicos es mucho mayor que el de la anfotericina B convencional. La disponibilidad
de la anfotericina de base lipídica, equinocandinas y triazoles aportó opciones adicionales para la prevención
y terapéutica de las infecciones micóticas.
Cornely OA et al. Liposomal amphotericin B as initial therapy for invasive mold infections: a randomized trial
comparing a high-loading dose regimen with standard dosing (AmBiLoad Trial). Clin Infect Dis. 2007 May
15;44(10):1289–97. [PMID: 17443465]
Mohr J et al. Current options in antifungal pharmacotherapy. Pharmacotherapy. 2008 May;28(5):614–45.
[PMID: 18447660]
Walsh TJ et al. Infectious Diseases Society of America. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines
of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2008 Feb 1;46(3):327–60. [PMID: 18177225]
Nistatina
La nistatina tiene un espectro amplio de actividad antimicótica, pero se utiliza casi de manera exclusiva para
el tratamiento de infecciones superficiales por Candida. Es muy tóxica para su administración sistémica y no
se absorbe bien en las mucosas ni en el tubo digestivo. Se dispone de varios preparados, incluidos una
suspensión oral (100 000 unidades/ml) y ungüentos, geles y cremas (100 000 unidades/g). Para la
candidosis bucal se prescribe una suspensión de 500 000 U para “enjuagar y tragar” y se repite cuatro veces
al día cuando menos durante dos días después de la resolución de la infección. Las infecciones de la piel se
tratan con crema o ungüento, 100 000 unidades, aplicados en el área afectada dos veces al día en tanto
se resuelve la infección.
Flucitosina
La flucitosina inhibe algunas cepas de Candida, Cryptococcus, Aspergillus y otros hongos. Las dosis orales de
3 a 8 g diarios (75 a 150 mg/kg/día) proporcionan valores terapéuticos en suero, orina y líquido
cefalorraquídeo. Cuando se utiliza como monoterapia surge a menudo resistencia, por lo que no debe
suministrarse como fármaco aislado, con excepción de la candiduria.
En las nefropatías, la flucitosina se acumula hasta alcanzar una concentración tóxica y es necesario ajustar la
dosis. Los pacientes con VIH y función renal normal no toleran la dosis de flucitosina administrada con
anterioridad (150 mg/kg/día, divididos en cuatro dosis) de manera que se recomienda utilizar 75 a 100 mg/
kg/día. El fármaco se elimina de manera eficaz mediante hemodiálisis. Los efectos tóxicos incluyen depresión
de la médula ósea, anomalías de la función hepática y náusea. La supresión de la médula ósea se debe a la
conversión de flucitosina en fluorouracilo. Se ha demostrado que el uso combinado de flucitosina y
anfotericina B es útil en la meningitis criptocócica y tal vez en la candidosis sistémica.
Natamicina
La natamicina es un fármaco antimicótico polieno eficaz para diferentes hongos in vitro. Cuando se combina
con medidas quirúrgicas apropiadas, suele ser útil la aplicación tópica de la suspensión oftálmica al 5% en el
tratamiento de la queratitis por Fusarium, Acremonium (Cephalosporium) u otros hongos. Al parecer, la
toxicidad consecutiva a la aplicación tópica es baja.
Terbinafina
La terbinafina (una alilamina) anula la función de la membrana de las células micóticas al bloquear la
síntesis de ergosterol. Está disponible en forma tópica y en tabletas de 250 mg para su administración oral.
En infecciones de las uñas de los pies se recomienda una dosis diaria de 250 mg durante 12 semanas y por
seis semanas en infecciones ungueales de los dedos de las manos (la tasa de éxito es de casi 70%).
El tratamiento intermitente (una semana con él y tres sin medicamento) es tan eficaz como la farmacoterapia
continua por seis a 12 semanas. El fármaco también es activo contra muchas cepas de Candida y
Aspergillus, y se ha utilizado en combinación con otros antimicóticos en la terapéutica de infecciones graves
por estos patógenos. Casi todos los efectos secundarios son leves (diarrea, dispepsia) o transitorios
(alteración del gusto). Se han notificado casos raros de lesión hepática grave.
Imidazoles y triazoles antimicóticos
Estos antimicóticos suprimen la síntesis de ergosterol, lo que resulta en inhibición de la actividad enzimática
relacionada con la membrana, el crecimiento de la pared celular y la replicación.
El clotrimazol administrado por vía oral en forma de trociscos de 10 mg cinco veces al día previene y trata
la candidosis bucal. Las tabletas vaginales de azol insertadas de forma diaria durante uno a siete días son
eficaces en la candidosis vaginal. Asimismo se dispone de preparados tópicos para el tratamiento de
dermatofitos cutáneos.
El fluconazol es un bis-triazol con actividad similar a la del cetoconazol; es hidrosoluble y puede
administrarse por vías oral e intravenosa. La absorción del fármaco después de la administración oral no
depende del pH. Penetra bien en el líquido cefalorraquídeo y los ojos. Se ha demostrado que es bastante
eficaz en el tratamiento de infecciones por Candida, Cryptococcus y Blastomyces. Candida albicans,
C. tropicalis y C. parapsilosus suelen ser sensibles al fluconazol, pero muchas especies de Candida (C. krusei,
C. glabrata, etc.) son casi siempre resistentes. Se han observado cepas de C. albicans resistentes a
fluconazol, sobre todo en individuos con VIH/sida que reciben tratamiento prolongado con este medicamento.
Con la aparición del tratamiento antirretroviral altamente activo (HAART) se redujo en esta población de
pacientes la tasa de resistencia de C. albicans a fluconazol. El fármaco no es activo contra Aspergillus, Mucor
y Pseudallescheria. El fluconazol es eficaz para la candidosis bucofaríngea y la esofagitis candidósica en
sujetos con inmunodepresión; es igual o mejor que las cremas vaginales y los supositorios para tratar la
candidosis vaginal, en que la dosis oral única de 150 mg resulta eficaz en 80 a 90% de las pacientes. En
dosis de 400 mg diarios por vía intravenosa u oral es tan eficaz como la anfotericina B, 0.5 a 0.6 mg/kg/día,
en la candidemia de individuos neutropénicos y sin neutropenia. Casi todas estas infecciones se relacionan
con accesos intravenosos, que es indispensable extraer para lograr el éxito terapéutico. El fluconazol (200
mg/día) es eficaz para el tratamiento supresor prolongado de meningitis criptocócica en personas con VIH/
sida, y es el fármaco de elección en tales casos. En el tratamiento de la meningitis criptocócica, las tasas de
respuesta y mortalidad total son iguales en pacientes tratados con fluconazol oral y anfotericina B. Sin
embargo, la tasa de mortalidad en las primeras dos semanas es más alta con fluconazol y la esterilización del
líquido cefalorraquídeo es más lenta con este mismo fármaco. Por lo tanto, casi siempre la inducción se lleva
a cabo con anfotericina B por dos semanas seguida de fluconazol oral. Una dosis diaria de 400 mg de
fluconazol es eficaz contra la meningitis por Coccidioides (respuesta de 80%), pero la mejoría es lenta y
tarda hasta cuatro a ocho meses. Se han administrado dosis mayores (800 a 1 200 mg diarios) pero no han
resultado superiores a las dosis habituales. El fluconazol, 400 mg al día, es eficaz para la profilaxis de
infecciones micóticas superficiales e invasoras en receptores de trasplantes de médula ósea e hígado, pero en
la actualidad suscita preocupación la posibilidad de superinfecciones por microorganismos resistentes
(C. krusei, C. glabrata, Aspergillus). Como la incidencia total de afectación micótica invasora en la infección
por VIH es baja, no se recomienda profilaxis en todos los casos para prevenirla, en especial con el
advenimiento de regímenes farmacológicos antirretrovirales más potentes. La farmacoterapia con fluconazol
también es eficaz en los casos de leishmaniosis cutánea causada por Leishmania major en dosis de 200 mg/
día por seis semanas.
El fluconazol se absorbe bien por vía oral (biodisponibilidad >90%) y las concentraciones séricas se
aproximan a las que se observan después de la administración intravenosa de la misma dosis. En
consecuencia, a menos que el paciente no pueda tomar el fármaco o exista inestabilidad hemodinámica, la
vía de administración preferible es la oral. Aunque el fluconazol suele tolerarse bien, se acompaña de náusea
y vómito dependientes de la dosis. Se han publicado alteraciones en las pruebas de función hepática
(aminotransferasa de alanina [ALT], aminotransferasa de aspartato [AST]) y hepatitis. Si bien es menos
potente que otros azoles (itraconazol, voriconazol), el fluconazol inhibe al citocromo P450 y reduce la
eliminación de ciertos fármacos. La rifampicina y la fenitoína aumentan el metabolismo del fluconazol, por lo
que es necesario incrementar la dosis de este último.
El itraconazol es un triazol oral de biodisponibilidad variable. Se absorbe en forma moderada a través del
tubo digestivo (el alimento aumenta la absorción 30 a 60%; los antiácidos y antagonistas del receptor H2 la
disminuyen) y se distribuye con amplitud en tejidos, con la notable excepción del sistema nervioso central
(no se detectan concentraciones en el líquido cefalorraquídeo). La solución de itraconazol se absorbe de
manera más predecible que las tabletas. Aunque esta última formulación debe administrarse con alimentos,
la solución se absorbe mejor con el estómago vacío. El hígado metaboliza este fármaco y no es necesario
hacer ajustes en casos de problemas renales. Es muy eficaz en casi todas las cepas de Histoplasma
capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans, Sporotrichum schenkii y varios
dermatofitos. También tiene actividad contra especies de Aspergillus, pero no contra Fusarium ni
Zygomycetes. El itraconazol, en dosis de 200 a 400 mg/día, es eficaz en casos de histoplasmosis localizada o
diseminada, y está aprobado para el tratamiento de esta afección. Asimismo es útil en la esporotricosis, en
infecciones dermatofíticas (incluidas las ungueales) y en las candidosis bucal y esofágica. Es al menos tan
eficaz como el fluconazol en el tratamiento de coccidioidomicosis no meníngea y puede ser superior como
farmacoterapia para enfermedades esqueléticas. En dosis de 200 mg dos veces al día incrementa la
tolerancia al ejercicio y reduce las necesidades de corticoesteroides en individuos con aspergilosis
broncopulmonar alérgica. Este fármaco ya se aprobó para la onicomicosis; el tratamiento intermitente con
200 mg dos veces al día durante una semana de cada mes, repetido por cuatro meses consecutivos, es eficaz
en 70% de los casos.
Los efectos secundarios son similares a los del fluconazol, sobre todo anorexia, náusea, vómito y dolor
abdominal. Se ha encontrado eritema cutáneo hasta en 8% de los pacientes. Rara vez se acompaña de
hepatitis e hipopotasiemia. El itraconazol exacerba de modo ocasional la insuficiencia cardiaca. Los agentes
que incrementan las enzimas del metabolismo farmacológico hepático (isoniazida, rifampicina, fenitoína,
fenobarbital) aumentan el metabolismo del itraconazol, por lo que es necesario aumentar la dosis cuando se
administran estos fármacos de modo simultáneo. El itraconazol también deteriora el metabolismo de la
ciclosporina y puede aumentar las concentraciones de ciertos fármacos, incluidas la digoxina y la warfarina.
La dosis habitual es de 200 mg, una o dos veces al día con los alimentos.
El voriconazol es un triazol antimicótico con amplia actividad in vitro contra la mayor parte de las especies
de Candida y hongos, como Aspergillus, Fusarium, Pseudallescheria y otros. Es tan eficaz como la
anfotericina liposómica para el tratamiento de infecciones micóticas comprobadas y posibles en individuos
neutropénicos febriles, y superior en la prevención de fungemias intercurrentes. El voriconazol es más eficaz
que la anfotericina convencional como farmacoterapia en la aspergilosis diseminada. Asimismo, estudios en
animales sugieren que el voriconazol es el fármaco más eficaz para Aspergillus, en particular combinado con
caspofungina u otra equinocandina. El voriconazol es el fármaco de elección en el tratamiento de infecciones
por Fusarium y Scedosporium, y se utiliza en gran medida en el tratamiento de pacientes neutropénicos con
infección micótica comprobada o posible. La actividad del voriconazol contra los cigomicetos es limitada y
algunas instituciones han observado un mayor índice de infección por Rhizopus y Mucor en pacientes que
reciben un trasplante de células primordiales y voriconazol. Al igual que el fluconazol, la administración oral
proporciona absorción predecible. Las alteraciones visuales transitorias relacionadas con la venoclisis, en
particular durante la primera semana de tratamiento, son la principal toxicidad vinculada con el voriconazol,
que además se acompaña de reacciones de fotosensibilidad. Tal y como se observa con el itraconazol, el
voriconazol tiene varias interacciones farmacológicas; los inductores enzimáticos pueden reducir sus
concentraciones en plasma con posible disminución de la eficacia. El voriconazol inhibe la actividad del
citocromo P450, lo que reduce la eliminación de múltiples fármacos, incluidos ciclosporina y tacrolimús.
El posaconazol es un antimicótico derivado del itraconazol con espectro de actividad similar al del
voriconazol, que abarca levaduras y especies de Aspergillus. A diferencia del voriconazol, el posaconazol tiene
actividad contra hongos cigomicetos similar a la de la anfotericina. Estudios sobre tratamientos de último
recurso demuestran su eficacia contra estos patógenos. El posaconazol es mejor que el fluconazol para
prevenir la neutropenia. El fármaco sólo está disponible como formulación oral, lo cual limita su empleo en
pacientes más graves. El posaconazol siempre debe administrarse con alimentos para asegurar la
biodisponibilidad oral adecuada; se elimina principalmente por mecanismos no renales. Al igual que otros
azoles, el posaconazol provoca sobre todo efectos secundarios en el tubo digestivo alto, además de causar
alteraciones ocasionales en las pruebas de función hepática. Aunque no es tan problemático como el
voriconazol, el posaconazol inhibe al citocromo P450.
El cetoconazol, el primer azol oral biodisponible, se ha utilizado en el tratamiento de diversas infecciones
micóticas. Sin embargo, la mejoría del espectro de actividad, la toxicidad reducida y la farmacocinética
superior de los azoles más recientes lo han relegado a una función secundaria.
Anaissie EJ. Trial design for mold-active agents: time to break the mold-aspergillus in neutropenic adults.
Clin Infect Dis. 2007 May 15;44(10):1298–306. [PMID: 17443466]
Brüggemann RJ et al. Clinical relevance of the pharmacokinetic interactions of azole antifungal drugs with
other coadministered agents. Clin Infect Dis. 2009 May 15;48(10):1441–58. [PMID: 19361301]
Nagappan V et al. Reviews of anti-infective agents: posaconazole: a broad-spectrum triazole antifungal
agent. Clin Infect Dis. 2007 Dec 15;45(12):1610–7. [PMID: 18190324]
Equinocandinas
Las equinocandinas (caspofungina, anidulafungina, micafungina) inhiben la síntesis de la pared celular
micótica. Son activas contra Candida (incluidas especies distintas de albicans) y Aspergillus sp. No son
activas contra Cryptococcus ni Fusarium. Su semivida farmacológica prolongada permite la dosificación única
diaria. No es necesario modificar la dosis en los pacientes con nefropatía, pero la hepatopatía moderada a
grave obliga a reducir la dosis de caspofungina. Debido a que la rifampicina y la fenitoína acentúan de
manera notoria el metabolismo de la caspofungina, es necesario incrementar las dosis del antimicótico
cuando se administran estos fármacos de manera concomitante. Estudios en animales sugieren que
la caspofungina es inferior al voriconazol en el tratamiento de Aspergillus; pese a ello, la adición de
caspofungina al voriconazol se acompaña de efectos aditivos o sinérgicos in vitro e in vivo. La caspofungina
es superior a la anfotericina B convencional en el tratamiento de candidemia, en especial por mayor
tolerabilidad del paciente. Las equinocandinas deben considerarse fármacos de elección en la farmacoterapia
de infecciones por C. glabrata y C. krusei. Se ha establecido que la micafungina es tan eficaz como la
anfotericina liposómica en el tratamiento de candidemia y candidosis invasiva, pero menos tóxica. La
anidulafungina es al menos tan eficaz como el fluconazol para combatir otras candidosis invasivas. Estos
fármacos se acompañan de muy poca toxicidad o efectos secundarios. Es común que se libere histamina con
compuestos polipéptidos básicos como las equinocandinas; por tal razón se han informado reacciones
vinculadas con la venoclisis. Aunque se ha observado incremento en las pruebas de función hepática con la
combinación de caspofungina y ciclosporina, análisis más recientes señalan que es posible administrar con
seguridad ambos fármacos de manera simultánea. Si se toman en cuenta las similitudes en cuanto a espectro
y seguridad entre los productos de esta clase, es probable que la elección de una equinocandina se base en
diferencias de costo.
Betts R et al. Efficacy of caspofungin against invasive Candida or Aspergillus infections in neutropenic
patients. Cancer. 2006 Jan 15;106(2):466–73. [PMID: 16353208]
Chandrasekar PH et al. Micafungin: a new echinocandin. Clin Infect Dis. 2006 Apr 15;42(8):1171–8.
[PMID: 16575738]
Kuse ER et al. Micafungin Invasive Candidiasis Working Group. Micafungin versus liposomal amphotericin B
for candidaemia and invasive candidosis: a phase III randomized double-blind trial. Lancet. 2007 May
5;369(9572):1519–27. [PMID: 17482982]
Reboli AC et al. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med. 2007 June
14;356(24):2472–82. [PMID: 17568028]
Spellberg BJ et al. Current treatment strategies for disseminated candidiasis. Clin Infect Dis. 2006 Jan
15;42(2):244–51. [PMID: 16355336]
Vasquez JA et al. Anidulafungin: a novel echinocandin. Clin Infect Dis. 2006 Jul 15;43(2):215–22.
[PMID: 16779750]
QUIMIOTERAPIA ANTIVIRAL
Varios compuestos pueden influir en la replicación viral y el desarrollo de una enfermedad viral.
La amantadina tiene actividad contra la influenza A (pero no contra la B) y se ha comprobado su eficacia
como profiláctico y terapéutico. Sin embargo, en razón del alto índice de resistencia gripal, en fecha reciente
se retiró la recomendación para su uso (junto con la rimantadina) para tratar esta enfermedad. La acción
principal para prevenir la influenza es la vacunación anual. La dosis habitual para el adulto es de 200 mg por
vía oral por día (en personas mayores de 65 años de edad, 100 mg). El índice de resistencia mundial a la
amantadina/rimantadina se ha incrementado de forma considerable en los últimos años. Como resultado de
esta predisposición a la resistencia, los inhibidores de la neuraminidasa (como zanamivir u oseltamivir) se
han convertido en los fármacos de elección para el tratamiento y la profilaxis. En previsión de una posible
pandemia de gripe aviar, los CDC han recomendado el uso de inhibidores de la neuraminidasa, tanto por las
tendencias actuales de resistencia como por los registros históricos de resistencia a la amantadina surgida
durante el tratamiento. Los efectos indeseables más notables son insomnio, pesadillas y ataxia, en especial
en personas de edad avanzada. En ocasiones, la amantadina se acumula y es más tóxica en los pacientes con
problemas renales, por lo que la dosis debe reducirse. La rimantadina, análogo de la amantadina, es tan
eficaz como esta última y tiene menos efectos secundarios sobre el sistema nervioso central.
Los inhibidores de la neuraminidasa, incluidos el zanamivir inhalado y las tabletas de oseltamivir, se
utilizan en la prevención y tratamiento de la influenza A y B y además son activos contra el virus de la gripe
aviar. La mayoría de los virus de influenza A H1N1 en los que se evaluó la resistencia resultó susceptible a
oseltamivir y zanamivir, pero resistente a los adamantanos (amantadina, rimantadina). Por tanto, las
opciones en casi todos los casos se enfocan en oseltamivir y zanamivir. Como ocurre con la amantadina y la
rimantadina, los inhibidores de la neuraminidasa deben administrarse poco después del inicio (antes de 48 h)
de los síntomas para que sean efectivos. Algunos pacientes tienen dificultades para usar inhaladores de
zanamivir, en especial los que padecen asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; en este grupo hay
informes de broncoespasmo. Los efectos secundarios más frecuentes del oseltamivir son gastrointestinales.
Ambos fármacos se administran dos veces al día (oseltamivir, 75 mg orales; zanamivir, 10 mg por inhalación)
por cinco días cuando se emplean como tratamiento. Tales fármacos reducen la duración de los síntomas a
sólo un día y la eliminación viral a dos días; también son eficaces para prevenir la enfermedad en contactos
caseros cuando se administran de manera profiláctica (oseltamivir, 75 mg orales una vez al día; zanamivir,
10 mg inhalados una vez al día) por 10 días. En la mayor parte de los casos, los pacientes graves no pueden
recibir fármacos por vía oral o inhalada. Por consiguiente, la FDA emitió una Autorización de Uso en
Emergencia de un tercer inhibidor de la neuraminidasa, peramivir, que está formulado para uso intravenoso.
Aunque no tiene la aprobación formal de la FDA, los pacientes con influenza A H1N1 de 2009 con infección
que ponía en peligro su vida o con infección confirmada por laboratorio pueden recibir peramivir, que se
obtiene a través de los CDC. En la Autorización de Uso en Emergencia, el tratamiento con peramivir
intravenoso para adultos sólo se aprueba si: 1) el paciente no respondió al tratamiento antiviral oral o
inhalado; 2) no se anticipa que un fármaco administrado por una vía distinta a la intravenosa sea confiable o
posible, o 3) el médico considera que el tratamiento intravenoso es apropiado por otras circunstancias.
El aciclovir es activo contra el virus del herpes simple y virus de la varicela zóster. En células infectadas por
herpes tiene actividad selectiva en DNA polimerasa viral y en consecuencia inhibe la proliferación del virus.
Su administración intravenosa (15 mg/kg/día divididos en tres dosis) es útil en el tratamiento del herpes
simple mucocutáneo y en el paciente inmunodeprimido. Por lo general reduce el dolor, acelera la cicatrización
y evita la diseminación del herpes zóster y la varicela en individuos inmunodeprimidos. La dosis común en la
infección por varicela zóster es de 30 mg/kg/día por vía intravenosa en tres dosis iguales. El fármaco no tiene
efecto en el establecimiento de la latencia, la frecuencia de recurrencia o la incidencia de la neuralgia
posherpética. El aciclovir (30 mg/kg/día por vía intravenosa en tres dosis iguales) es el fármaco de elección
en la encefalitis herpética. El aciclovir intravenoso u oral es eficaz en la profilaxis de infecciones herpéticas
mucocutáneas y viscerales recurrentes en personas con trasplante e inmunodepresión grave; además,
previene (profilaxis) la enfermedad por citomegalovirus (CMV) en algunos casos de trasplante (riñón y tal vez
médula ósea) pero no en otros (hígado).
El aciclovir oral, en dosis de 400 mg tres veces al día por siete a 10 días, es eficaz en infecciones genitales
primarias por herpes simple; las dosis de 800 mg tres veces al día durante dos días en el herpes genital
recurrente disminuyen la diseminación viral y los síntomas. El tratamiento de supresión (400 mg dos veces al
día) durante cuatro a seis meses reduce la frecuencia y gravedad de las lesiones herpéticas genitales
recurrentes. La incidencia del aciclovir en los síntomas o diseminación viral del herpes labial recurrente es
mínima y no suele suministrarse en esta enfermedad. Sin embargo, en dosis de 400 mg dos veces al día es
eficaz para prevenir el herpes labial recurrente en personas con recaídas frecuentes y evitar recidivas
inducidas por el sol.
Otras indicaciones del aciclovir oral incluyen: 1) tratamiento de la queratitis herpética aguda y anticipación de
recurrencias; 2) prevención y tratamiento del panadizo herpético; 3) aceleración de la cicatrización de herpes
zóster en sujetos inmunocompetentes si se inicia en el transcurso de 48 h a partir del inicio (800 mg cinco
veces al día por siete días); 4) cicatrización más rápida del exantema y disminución de los síntomas clínicos
de la varicela primaria en adultos y niños cuando se instituye en el transcurso de 24 h a partir del inicio del
exantema y se continúa por cinco a siete días; 5) tratamiento de la proctitis herpética (400 mg cinco veces al
día por 10 días); 6) prevención de infecciones por herpes simple y CMV en receptores de trasplantes (en
dosis de 800 mg cuatro o cinco veces al día); 7) prevención del eritema multiforme relacionado con herpes
simple, y 8) profilaxis de la varicela en contactos domiciliarios predispuestos.
El ungüento tópico de aciclovir al 5% suele acortar el periodo de dolor y eliminación viral en las lesiones
orales mucocutáneas del herpes simple en pacientes con inmunodepresión, pero no en sujetos con respuesta
inmunitaria normal; en cambio, es posible que la crema de aciclovir o el ungüento de penciclovir (véase más
adelante la sección sobre famciclovir) disminuyan la duración del dolor y la eliminación viral alrededor de un
día en estos últimos. El aciclovir oral es mucho más eficaz que el tratamiento tópico.
La biodisponibilidad oral absoluta del aciclovir es de 10 a 30%. El famciclovir y el valaciclovir (véase más
adelante) se absorben mucho mejor que el aciclovir oral y se administran con menos frecuencia. Es necesario
reducir la dosis en caso de nefropatía. Como la hemodiálisis atenúa en grado considerable los valores séricos,
debe administrarse la dosis diaria después de este procedimiento.
El aciclovir es relativamente atóxico. Con la administración intravenosa se ha descrito su precipitación en los
túbulos renales, lo cual se evita mejor al conservar hidratación y flujo urinario adecuados. La toxicidad en el
sistema nervioso central se manifiesta por confusión, agitación, temblores y alucinaciones. Se ha descrito
resistencia, por lo general en individuos con inmunodepresión que recibieron múltiples cursos de
tratamiento.
El famciclovir es un profármaco del penciclovir. Después de la administración oral su absorción alcanza 75 a
80% y se desacetila en la pared intestinal al fármaco activo, penciclovir. Tal y como se observa con el
aciclovir, el penciclovir inhibe la replicación por interferencia con la DNA polimerasa viral. Las cepas del virus
del herpes simple y la varicela zóster resistentes al aciclovir también lo son al famciclovir. Este último, en
dosis de 500 mg tres veces al día por siete días, acelera la curación de lesiones en el herpes zóster agudo
cuando se administra en el transcurso de 72 h a partir del inicio del exantema. El famciclovir en dosis de
125 mg dos veces al día por cinco días es eficaz en el tratamiento del herpes genital recurrente; las dosis
de 500 mg dos veces al día son eficaces para el tratamiento supresor por tiempo prolongado.
El valaciclovir es un profármaco del aciclovir con biodisponibilidad oral mucho mayor en comparación con
este último. Una vez que se absorbe, se convierte en aciclovir, pero con concentraciones séricas tres a cinco
veces más altas que las obtenidas con éste. El valaciclovir en dosis de 1 g tres veces al día por siete a 10 días
es eficaz en el tratamiento de herpes zóster cuando se administra en el transcurso de 72 h a partir del inicio
del exantema, y un poco más eficaz que el aciclovir para aliviar el dolor relacionado con este trastorno.
Acorta el curso de los episodios iniciales del herpes genital (1 g dos veces al día por siete a 10 días), puede
utilizarse para el tratamiento de herpes genital recurrente (500 mg dos veces al día por tres días) y es eficaz
en la profilaxis del herpes genital recurrente cuando se administra en dosis única diaria de 1 g. La profilaxis
con valaciclovir (500 mg al día) reduce la tasa de diseminación viral y la transmisión de herpes en parejas
monógamas discordantes. En dosis de 2 g cuatro veces al día es más eficaz el valaciclovir que el placebo en
la prevención de infecciones por CMV en receptores de riñón seronegativos de donante seropositivo. El perfil
de efectos secundarios del valaciclovir es comparable con el del aciclovir.
El foscarnet (fosfonoformato trisódico) es un análogo de pirofosfato que inhibe la DNA polimerasa de los
virus del herpes humano (CMV, herpes simple, varicela zóster) y la transcriptasa inversa del VIH. Se tolera
menos que el aciclovir y ganciclovir y puede ser difícil administrarlo; en consecuencia, su uso está limitado a
individuos que no responden o no toleran estos últimos fármacos. Las cepas de CMV resistentes al ganciclovir
y las de herpes simple y varicela zóster resistentes al aciclovir suelen ser sensibles al foscarnet. Este fármaco
se ha utilizado para el tratamiento del herpes simple mucocutáneo y lesiones cutáneas de la varicela
resistentes al aciclovir en sujetos con sida que no responden al aciclovir. Se absorbe mal por vía oral, de
modo que es necesario administrarlo por vía intravenosa. La semivida es de 3 a 5 h y se prolonga en caso de
nefropatía. La dosis habitual de inducción es de 60 mg/kg/dosis cada 8 h y la dosis de mantenimiento es de
120 mg/kg una vez al día. Es necesario ajustar la dosis incluso cuando existe un problema renal mínimo
(véase el inserto del producto).
El foscarnet puede causar flebitis grave y muchas veces se requiere acceso intravenoso central, a menos que
se diluya lo suficiente. Su principal efecto tóxico es la nefrotoxicidad, que depende de la dosis y es reversible.
La hidratación previa con 2.5 L de solución salina al 0.9% reduce esta complicación. El foscarnet une cationes
divalentes y es posible que ocurran hipocalciemia con neuropatía periférica, convulsiones y arritmias,
hipomagnesiemia e hipofosfatemia. Durante el tratamiento es necesario vigilar los electrólitos y la función
renal. Otros efectos secundarios comunes son anemia (20 a 50%), náusea y vómito (20 a 30%).
El cidofovir es un análogo nucleótido activo contra todos los virus del herpes y poxvirus humanos. Tiene una
semivida farmacocinética intracelular prolongada que permite administrarlo cada una a dos semanas. Las
cepas de CMV, así como de virus de herpes simple y herpes zóster resistentes al ganciclovir o aciclovir suelen
ser sensibles al cidofovir. Sin embargo, la resistencia cruzada menos probable se observa entre foscarnet y
cidofovir. Este último retrasa la progresión de retinitis por CMV en la enfermedad recién diagnosticada (5 mg/
kg semanales durante dos semanas, seguidos de 3 a 5 mg/kg cada tercera semana como mantenimiento), y
es un tratamiento eficaz en la enfermedad recidivante o en individuos que no toleran el régimen terapéutico
tradicional (5 mg/kg cada tercer día). El fármaco no es eficaz (o sólo en grado marginal) en el tratamiento de
la leucoencefalopatía multifocal progresiva relacionada con sida. El cidofovir se vincula con alta incidencia de
nefrotoxicidad, en ocasiones grave. Para evitar esta complicación, con cada dosis se administran probenecid y
solución salina intravenosa. Otra complicación publicada es la toxicidad ocular, incluidas uveítis e iritis.
El aerosol de ribavirina se utiliza en el tratamiento de infecciones por virus sincitial respiratorio en
pacientes con trasplante de médula ósea. No se sabe si la adición de inmunoglobulinas proporciona algún
beneficio añadido. La ribavirina intravenosa (disponible sólo para uso humanitario) suele reducir de manera
notoria la tasa de mortalidad en la fiebre de Lassa y se ha utilizado para tratar la neumonía por hantavirus.
Sin embargo, el beneficio en infecciones por hantavirus es menor. Si bien en algunos pacientes se emplea en
el tratamiento del síndrome respiratorio agudo grave (SARS), son discutibles su valor y tolerancia. Durante el
brote de SARS en Toronto, el uso de ribavirina en dosis altas se vinculó con índices elevados de anemia,
hipomagnesiemia y bradicardia. Este fármaco es teratógeno en animales y las mujeres embarazadas no
deben cuidar a pacientes que reciben el aerosol. La ribavirina oral se administra en combinación con
interferón en el tratamiento de infecciones crónicas por hepatitis C (cap. 16, Trastornos del hígado, vías
biliares y páncreas). Se ha encontrado que la combinación es superior a la monoterapia con interferón.
El ganciclovir es un análogo del aciclovir con actividad antiviral amplia que incluye CMV. Este fármaco es
eficaz en el tratamiento de retinitis por CMV en sujetos con sida, pero una vez que se suspende el régimen
farmacológico, el índice de recaídas es alto, a menos que los pacientes reciban de manera simultánea HAART.
Los grados altos de resistencia al ganciclovir han disminuido desde la institución del HAART, quizá por el
perfeccionamiento de los tratamientos antirretrovirales. Se ha sugerido que la adición de inmunoglobulina
intravenosa o inmunoglobulina contra CMV al ganciclovir puede mejorar los resultados finales vinculados con
la neumonitis por CMV. El ganciclovir se emplea en pacientes con trasplantes de órganos sólidos y células
primordiales para tratamiento y prevención de infecciones. Sin embargo, no hay una opinión uniforme sobre
la duración del tratamiento o la vía de administración. Antes de disponerse de la presentación oral del
valganciclovir (véase más adelante), que proporciona valores séricos equivalentes a los que se obtienen con
el fármaco intravenoso, el ganciclovir se administraba por vía IV y en el periodo inmediato posterior al
trasplante, durante una a dos semanas. Según fueran el tipo de trasplante (los pacientes sometidos
a trasplante de médula ósea tienen riesgo mayor de infección por CMV que los individuos con trasplante de
órgano sólido) y el estado serológico del donante y el receptor (los receptores seronegativos que reciben
trasplantes de donantes seropositivos tienen riesgo mayor de adquirir la enfermedad), se utilizaban hasta
hace poco tiempo varios fármacos antivirales para prevenir infecciones. En consecuencia, se administraban
aciclovir, valaciclovir, ganciclovir y valganciclovir para prevenir CMV en sujetos sometidos a trasplante de
células primordiales. Con la disponibilidad del valganciclovir oral, se instituye profilaxis con este fármaco en
muchos pacientes trasplantados (en especial los que tienen riesgo más alto de infección por CMV). Además,
como las pruebas para detectar infección temprana por CMV son muy sensibles, la conducta de prevención ha
variado de profilaxis universal a tratamiento preclínico. En muchas instituciones se selecciona con regularidad
a los pacientes de alto riesgo para DNA de CMV en sangre mediante la detección de antígeno o reacción en
cadena de la polimerasa. Cuando el resultado es positivo se debe instituir tratamiento preclínico con
ganciclovir intravenoso o valganciclovir oral.
Su principal efecto adverso es la neutropenia, que es reversible pero en ocasiones requiere la administración
de factores estimulantes de colonias. Otros efectos menos frecuentes son trombocitopenia, náusea, eritema y
flebitis.
El ganciclovir oral ya no se emplea por su baja biodisponibilidad; se ha remplazado con valganciclovir, un
producto de la esterificación del ganciclovir que se absorbe mucho mejor. La administración de 900 mg orales
de valganciclovir proporciona concentraciones séricas de ganciclovir iguales a las que se obtienen con una
dosis intravenosa de 5 mg/kg de este último. En la retinitis por CMV en pacientes con sida, el fármaco es tan
eficaz como el tratamiento intravenoso. El valganciclovir se administra ampliamente como profilaxis en los
pacientes sometidos a trasplante; sin embargo, es inferior al ganciclovir oral en la prevención de la infección
por CMV después de un trasplante hepático. Por lo tanto, no ha recibido aprobación para esta indicación.
La lamivudina (3TC) es un análogo nucleósido antiviral oral con buena tolerancia; se utiliza en el
tratamiento de la infección por VIH y es eficaz en la hepatitis B. El tratamiento con dosis única diaria
(100 mg) mejora los resultados clínicos, serológicos e histológicos casi en la mitad de los individuos. Aunque
la lamivudina es útil, es común que se desarrolle resistencia con el tratamiento prolongado. El tratamiento
posterior a trasplante hepático se relaciona con disminución del riesgo de reinfección por hepatitis B.
A diferencia de la combinación de ribavirina e interferón, la lamivudina no mejora el resultado final de la
monoterapia con este último.
El adefovir es un fármaco antiviral con actividad contra la hepatitis B. Es igual de eficaz en cepas sensibles y
resistentes a lamivudina. Pese a que las dosis más altas que se utilizaban en el pasado reciente se
acompañaban de nefrotoxicidad considerable, esta complicación es rara con las dosis más bajas (10 mg/día)
empleadas para el tratamiento de la hepatitis B. En 25 a 35% de los sujetos se observan incrementos
notables en las pruebas de función hepática relacionados con la suspensión del adefovir, tal vez secundarios
al rebote de la replicación viral. El fármaco se elimina sobre todo por el riñón.
El entecavir es un análogo de nucleósido con actividad selectiva contra el virus de la hepatitis B (HBV), ya
sean cepas sensibles o resistentes a lamivudina. En individuos con hepatitis B crónica que empiezan el
tratamiento por primera vez (personas sin nucleósidos previos), la dosis recomendada es una tableta de
0.5 mg una vez al día con el estómago vacío; en pacientes infectados con cepas resistentes a lamivudina, se
indica una sola tableta de 1 mg al día. Aunque el entecavir es útil contra cepas resistentes a lamivudina,
se ha observado resistencia cruzada entre los análogos de nucleósidos para HBV. En los ensayos celulares,
el entecavir produjo inhibición de la replicación ocho a 30 veces menor en cepas de HBV con mutaciones de
resistencia a lamivudina, en comparación con las cepas nativas. Los efectos secundarios son similares a los
de otros fármacos para hepatitis B; incluyen exacerbación aguda y grave de la enfermedad después de
suspender el fármaco, así como cefalea, dolor abdominal, diarrea, fatiga y mareo.
La telbivudina, el fármaco aprobado en fecha más reciente, también tiene actividad contra aislados
sensibles y resistentes a lamivudina, y los estudios comparativos demuestran una clara superioridad sobre la
lamivudina. Estas ventajas incluyen supresión viral y normalización de la ALT. La combinación terapéutica de
telbivudina y lamivudina no ofrece ventajas sobre la monoterapia con la primera. Se absorbe bien después de
la administración oral y el alimento no tiene efectos sobre la biodisponibilidad. La telbivudina se administra
una vez al día y en los pacientes con nefropatía moderada a grave se debe adecuar la dosis. El perfil de
efectos secundarios es comparable al observado con otros análogos de los nucleósidos.
Se han preparado interferones humanos a partir de linfocitos estimulados, mediante tecnología de DNA
recombinante. Estos fármacos tienen propiedades antivirales, antitumorales e inmunorreguladoras. Sus
indicaciones más comunes incluyen el tratamiento de hepatitis crónica por virus de las hepatitis B, C y D
(cap. 16, Trastornos del hígado, vías biliares y páncreas). Un preparado de interferón de acción prolongada,
el peginterferón, en combinación con ribavirina oral, es superior al interferón convencional en el tratamiento
de la hepatitis C. Es común la recaída de la enfermedad subyacente después de suspender el medicamento,
pero suele responder a la reinstitución de la farmacoterapia. Son comunes los efectos secundarios, que
incluyen una enfermedad parecida a la gripe con fiebre, escalofrío, náusea, vómito, cefalea, artralgias y
mialgias. También se observa supresión de la médula ósea, en particular con dosis altas. Si se toma en
cuenta la mala tolerancia al interferón, sólo una minoría de los pacientes infectados con hepatitis C es apta
para el tratamiento.
Deyde VM et al. Surveillance of resistance to adamantanes among influenza A (H3N2) and A (H1N1) viruses
isolated worldwide. J Infect Dis. 2007 Jul 15;196(2):249–57. [PMID: 17570112]
Glezen WP. Clinical practice. Prevention and treatment of seasonal influenza. N Engl J Med. 2008 Dec
11;359(24):2579–85. [PMID: 19073977]
Hota S et al. Antivirals and the control of influenza outbreaks. Clin Infect Dis. 2007 Nov 15;45(10):1362–8.
[PMID: 17968836]
Martin BK et al. Change over time in incidence of ganciclovir resistance in patients with cytomegalovirus
retinitis. Clin Infect Dis. 2007 Apr 1;44(7):1001–8. [PMID: 17342657]
Muller MP et al. Adverse events associated with high-dose ribavirin: evidence from the Toronto outbreak of
severe acute respiratory syndrome. Pharmacotherapy. 2007 Apr;27(4):494–503. [PMID: 17381375]
Singh N. Cytomegalovirus infection in solid organ transplant recipients: new challenges and their implications for preventive strategies. J Clin Virol. 2006 Apr;35(4):474–7. [PMID: 16406798]
Telbivudine (Tyzeka) for chronic hepatitis B. Med Lett Drugs Ther. 2007 Jan 29;49(1253):11–2. [PMID:
17261968]