Libro 5 - sciens

Luis María Zieher
María Cristina Brió - María Zorrilla Zubilete
Tratado de
Psicofarmacología y Neurociencia
Volumen IV
Enfermedades degenerativas
del sistema nervioso central. Demencias
Luis María Zieher
María Cristina Brió - María Zorrilla Zubilete
Tratado de
Psicofarmacología y Neurociencia
Volumen IV
Enfermedades degenerativas
del sistema nervioso central. Demencias
Editorial Sciens
BUENOS AIRES
Tratado de psicofarmacología y neurociencia : Vol. IV enfermedades degenerativas del sistema nervioso central - demencias / Luis María Zieher ... [et.al.] ; dirigido por Luis María Zieher. 1a ed. - Buenos Aires : Sciens, 2011.
208 p. ; 24x17 cm.
ISBN 978-987-23649-9-1
1. Psicofarmacología. 2. Farmacología. 3. Neurología. I. Zieher, Luis María II.
Zieher, Luis María, dir.
CDD 615.1
PRIMERA EDICIÓN
SEPTIEMBRE DE 2011
IMPRESO EN ARGENTINA
Queda hecho el depósito
que establece la Ley 11.723
ISBN 978-987-23649-9-1
© 2011, Editorial Sciens S.R.L. ®
Juan F. Seguí 3569, 2° “C”, C.A.B.A.
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y 25.446.
Índice
Autores ................................................................................................................................................... 10
Prólogo ................................................................................................................................................... 13
María Cristina Brió, María Zorrilla Zubilete
Presentación de la obra ......................................................................................................................... 15
1 - El envejecimiento hipocampal normal y en la enfermedad de Alzheimer;
nuevos desarrollos en farmacología experimental ............................................................................... 19
Luis María Zieher
2 - Neurogénesis y reserva cognitiva en enfermedad Alzheimer:
más allá del b-amiloide ......................................................................................................................... 31
Sebastián Mirochnic, Federico C. A. Quaglia
3 - Demencia en la enfermedad de Parkinson ...................................................................................... 55
Guillermo Miguel Delmonte, Juan Alberto Ollari
4 - Síntomas no motores pre-clínicos y motores del trastorno de Parkinson.
Potenciales caminos terapéuticos de la enfermedad ..................................................................... 99
Daniel O. Fadel, Emilia Gatto, Héctor Alejandro Serra
5 - Demencia con cuerpos de Lewy:
una oportunidad única de abordaje conjunto psiquiátrico y neurológico ........................................... 119
Federico C. A. Quaglia
6 - Superposición de factores vasculares y neurodegenerativos:
hacia una nueva comprensión de la patogénesis de las demencias .................................................. 137
Marcelo Levingston, Federico C. A. Quaglia
7 - Tratamiento farmacológico de las demencias y potenciales nuevos blancos farmacológicos ....... 151
Daniel O. Fadel, Emilia Gatto, Héctor Alejandro Serra
8 - Evaluación neuropsicológica de los trastornos cognoscitivos ......................................................... 163
Demián F. Goldstein
9 - El uso de neuroimágenes en el campo de las demencias ............................................................... 187
Darío Saferstein
EDITORIAL SCIENS
9
Director
Luis María Zieher
Médico.
Ex Profesor Titular y Director del Curso de Médico Especialista en Farmacología, 1ª
Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires (UBA).
Investigador Principal del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET).
Director de la Maestría en Psiconeurofarmacología, Universidad Favaloro.
Presidente del Comité Independiente de Ética para Ensayos en Farmacología Clínica,
FEFyM.
Editoras
María Cristina Brió
Médica.
Especialista en Psiquiatría Infantil.
Especialista en Pediatría.
Magíster en Psiconeurofarmacología y en Psiconeuroendocrinología, Universidad Favaloro.
Docente de Posgrado de Psiconeurofarmacología, Universidad Favaloro.
Médica Psiquiatra del CESAM Nro. 1 “Hugo Rosarios”, CABA.
María Zorrilla Zubilete
Bióloga.
Doctora de la Universidad de Buenos Aires, Área Farmacología.
Investigadora Asociada Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos (CEFyBO-CONICET).
Docente Autorizada de la 1ª Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad
de Buenos Aires (UBA).
Jefe de Trabajos Prácticos de la 1ª Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina,
Universidad de Buenos Aires (UBA).
10
Autores
Guillermo Miguel Delmonte
Médico Psiquiatra Universitario (UBA).
Médico Psicoanalista (APA).
Magister en Psiconeurofarmacología - Universidad Favaloro.
Profesor Titular de Neurociencias III - Universidad del Salvador.
Miembro de APSA - AAP - AAPB.
Miembro Internacional de la Asociación de Psiquiatras Americana (APA).
Daniel O. Fadel
Médico Especialista en Psiquiatría.
Profesor Adjunto de Farmacología, Facultad de Medicina, UCA de Buenos Aires.
Profesor Adjunto de Terapias Biológicas, de la Carrera de Médico Especialista en Psiquiatría.
Universidad del Salvador.
Jefe de Trabajos Prácticos, 1ª Cátedra de Farmacología Facultad de Medicina, UBA.
Director del Curso de Posgrado Avanzado “Bases Neurobiológicas y Farmacológicas de la
Terapéutica Psiquiátrica” Facultad de Medicina, UBA.
Servicio de Salud Mental “Instituto de Investigaciones Médicas” Prof. Alfredo Lanari. Facultad
de Medicina. UBA.
E-mail: dfadel@fmed.uba.ar; dafadel@gmail.com
Emilia Gatto
Médica Especialista en Neurología (UBA).
Profesora Adjunta de Materia, en la categoría extraordinaria, Escuela de Posgrado, Cátedra de
Neurología, Carrera de Médico Especialista en Psiquiatría. Universidad del Salvador
Docente Adscripta. Carrera Docente, Neurología Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires.
Directora Asociada de la Carrera de Especialistas en Neurología de la Universidad de Buenos Aires.
Jefa del departamento de Neurología Sanatorio de la Trinidad Mitre, entidad afiliada a la
Universidad de Buenos Aires.
Jefa de área de Enfermedad de Parkinson y movimientos Anormales INEBA.
Miembro del Comité Científico de la sección panamericana de la Movement Disorders Society.
E-mail:ga_mem@yahoo.com, emiliagatto@fibertel.com.ar
Demián F. Goldstein
Lic. en Psicología, Universidad Abierta Interamericana (UAI).
Psicólogo del Servicio de Guardia del Hospital de Salud Mental "Braulio A. Moyano".
Psicólogo de la Gerencia Operativa de Medicina del Trabajo del GCBA.
Fellow del Vivian Smith Advance Studies Institute of the International Neuropsychological Society (INS).
Miembro Titular de la Asociación Argentina de Investigación en Neurociencias (AAIN) .
Miembro Fundador de la Asociación Latinoamericana de Neurociencia y Salud Mental (ALNESAM).
EDITORIAL SCIENS
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Marcelo Levingston
Médico Especialista en Clínica Médica y en Geriatría.
Jefe de Trabajos Prácticos del Curso Superior de Especialista en Geriatría, Sociedad Argentina
de Gerontología y Geriatría (SAGG) - Asociación Médica Argentina (AMA).
Coordinador del Equipo Interdisciplinario de Gerontología, Hospital General de Agudos “Dr.
Cosme Argerich”, CABA.
Sebastián Mirochnic
Médico egresado de la Universidad de Buenos Aires.
Doctor en Medicina por la Universidad de Dresden, Alemania.
Juan Alberto Ollari
Médico Especialista en Neurología - Facultad de Medicina (UBA).
Docente Autorizado – Departamento Medicina – Orientación Neurología – Facultad de Medicina
– Universidad de Buenos Aires.
Magister en Psiconeurofarmacología - Universidad Favaloro.
Jefe de Servicio – Electroencefalografía – Hospital “José Tiburcio Borda”.
Jefe del Centro de Neurología Cognitiva – Servicio de Neurología – Hospital Británico de Buenos Aires.
Miembro Titular de la Sociedad Neurológica Argentina.
Corresponding Fellow – American Academy of Neurology.
Miembro de la Behavioral Neurology Section – American Academy of Neurology.
Miembro de la Geriatric Neurology Section – American Academy of Neurology.
Federico C. A. Quaglia
Médico Especialista Universitario en Psiquiatría.
Prof. Adjunto (a cargo) de Psicopatología - Facultad de Psicología y Psicopedagogía - UCA.
Jefe de Sección Psicogeriatría - Departamento de Psiquiatría - CEMIC.
Miembro de Sociedad Argentina de Gerontología y Geriatría (SAGG) y de la Asociación Médica
Argentina (AMA).
Darío Saferstein
Médico. Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires (UBA).
Especialista en Psiquiatría. Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires (UBA).
Especialista en Medicina Nuclear, Ministerio de Salud Pública de la República Argentina.
Miembro titular de la Asociación de Psiquiatras Argentinos APSA.
Presidente del Capítulo de Neuroimágenes de la Asociación de Psiquiatras Argentinos (APSA).
Ex Consultor Médico del Ministerio de Relaciones Exteriores y Culto de la República Argentina.
Programa de Naciones Unidas.
Héctor Alejandro Serra
Médico Especialista en Farmacología (UBA).
Profesor Titular de Farmacología, Facultad de Medicina, UCA de Buenos Aires.
Docente Adscripto en Farmacología, Facultad de Medicina, UBA.
Subdirector de la Carrera de Médico Especialista en Farmacología, UBA.
E-mail: haserrafarmaco@gmail.com
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Prólogo
El incremento en la expectativa de vida en los países industrializados está asociado
con un aumento en la prevalencia de las enfermedades neurodegenerativas (END).
Estas patologías comparten características comunes como la progresión asociada a la
pérdida neuronal específica y depósitos proteicos intra y extracelulares. Las END más
frecuentemente diagnosticadas son la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad
de Parkinson (EP) y la degeneración lobular frontotemporal (DFT). La EA está caracterizada por la presencia de la proteína tau localizada tanto intra como extracelularmente y proteínas beta amiloide ubicadas extracelularmente, la EP por depósitos de
alfa sinucleina y la DFT por depósitos de diferentes proteínas.
Es conocido que los síndromes demenciales acarrean importantes déficits cognitivos
que alteran la calidad de vida de los individuos, de sus familias y representan una creciente preocupación para la salud pública.
Lo característico de las END es que los estadios terminales de la enfermedad se asocien con demencia. Si bien las investigaciones se centraron en los aspectos del deterioro cognitivo, es menos evidente el esfuerzo puesto en la investigación de los aspectos psiquiátricos y conductuales de las patologías vinculadas.
La prevalencia de los síntomas psiquiátricos es de 50,4% para la agitación o agresividad, de 45,5% para la depresión y de 43,1 % para el aislamiento o letargo. También se
presentan cuadros psicóticos, desregulación motora o conductual y apatía.
En este volumen se desarrollarán tanto la neurobiología y neuropatología de los síndromes demenciales más frecuentes como también la evaluación neuropsicológica
diagnóstica, los abordajes farmacológicos y terapéuticos que revisten mayor consenso en la actualidad y las nuevas técnicas de neuroimágenes que aportan una nueva
perspectiva en la evaluación y en el conocimiento de las enfermedades.
Dra. María Cristina Brió
Dra. María Zorrilla Zubilete
Editoras
EDITORIAL SCIENS
13
Descripción de la obra
Capítulo 1
El envejecimiento hipocampal normal y en la enfermedad de Alzheimer; nuevos desarrollos en farmacología experimental
En este primer capítulo se desarrollan aspectos generales del envejecimiento normal y patológico
y se describen los nuevos desarrollos en farmacología experimental que actúan sobre procesos neurodegenerativos relacionados con la transmisión colinérgica. Se presentan nuevos blancos farmacológicos que pueden mejorar el procesamiento de la información en los circuitos hipocampales y sus
vínculos con las regiones corticofrontales.
Capítulo 2
Neurogénesis y reserva cognitiva en enfermedad de Alzheimer: más allá del b-Amiloide
En este capítulo se describe la neurogénesis en el cerebro adulto, los procesos histopatológicos
clásicos asociados con la cascada amiloide y las características clínicas de la enfermedad de
Alzheimer. Asimismo, se presenta el efecto regulador de la actividad de la neurogénesis adulta en un
modelo murino de EA (APP23) y cómo la neurogénesis adulta por sí misma puede modificar la plasticidad celular y sináptica en el Giro Dentado.
Capítulo 3
Demencia en la enfermedad de Parkinson
En este capítulo se describen los diferentes perfiles cognitivos, conductuales y afectivos y su abordaje psicofarmacológico teniendo presente las interacciones fármaco-enfermedad y aquellas observadas entre los fármacos antiparkinsonianos, los fármacos empleados para el tratamiento de la
demencia y los psicofármacos de prescripción habitual para el control de los trastornos de conducta.
Capítulo 4
Síntomas no motores pre-clínicos y motores del trastorno de Parkinson
La enfermedad de Parkinson puede comenzar en forma subclínica, mucho tiempo antes de su
expresión fenotípica, a través de síntomas inespecíficos. Por ello, el objetivo de este capítulo es resaltar la importancia de estas manifestaciones para que puedan ser tenidas en cuenta para su exploración, diagnóstico y tratamiento.
Capítulo 5
Demencias con cuerpos de Lewi
En este capítulo de describen las características como entidad clínica y patológica de la demencia
con cuerpos de Lewi. Se detalla la histopatología, neurobiología y etiopatogenia que se presenta en
este tipo de demencia. Se propone un abordaje multidisciplinario entre la psiquiatría y la neurología
que permita orientar los esfuerzos en la identificación de estrategias terapéuticas no farmacológicas, a fin de poder salvar las complicaciones del abordaje farmacológico.
EDITORIAL SCIENS
15
Capítulo 6
Superposición de factores vasculares y neurodegenerativos: hacia una nueva comprensión de la patogénesis de las demencias
En este capítulo se describe cómo el daño en sistema neurovascular incide sobre fenómenos neurodegenerativos y cómo dicha lesión agrava el deterioro cognitivo y la evolución de la demencia. Se
describe el deterioro cognitivo vascular, su estrecha asociación fisiopatológica con las denominadas
demencias de origen degenerativo y su alta prevalencia en el grupo de pacientes con demencia más
añosos.
Capítulo 7
Tratamiento farmacológico de las demencias y potenciales nuevos blancos farmacológicos
Las demencias más frecuentes son la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular. Más allá
de sus similitudes y diferencias fisiopatológicas, yace un trasfondo común que hace que su abordaje terapéutico se concentre fundamentalmente en el aspecto cognitivo y conductual, dado que el déficit en el procesamiento de la información, condiciona el status psiquiátrico. Las demencias pueden
cursar sin complicaciones psiquiátricas y, por lo tanto, su abordaje farmacológico será específico
mediante la utilización de neurofármacos. Es objeto de este capítulo señalar la terapéutica actual y
el posible futuro abordaje de las demencias.
Capítulo 8
Evaluación neuropsicológica de los trastornos cognoscitivos
En el presente capítulo se coloca el acento en la utilidad de la evaluación neuropsicológica en personas con diversos trastornos cognoscitivos. Se comentan y describen los métodos de evaluación de
las funciones de la atención, sensopercepción, memoria, lenguaje, visuoespacialidad, planificación y
resolución de conflictos y sus variantes deficitarias. Se destacan las alteraciones atencionales como
la disminución de la velocidad de procesamiento de la información, la capacidad de dirigir la atención hacia una tarea única, o lograr realizar el cambio de set cognitivo con la rapidez adecuada.
Capítulo 9
El uso de neuroimágenes en el campo de las demencias
Este artículo sintetiza los desarrollos y las posibilidades que brindan las técnicas de neuroimágenes y los nuevos marcadores, permitiendo precisar el diagnóstico de diferentes cuadros de demencia, y detallando las áreas afectadas, lo que facilita el diseño de esquemas farmacológicos y la planificación de calidad de vida en función de discriminar limitaciones por un lado y habilidades y potencialidades por otro.
16
1
El envejecimiento hipocampal normal y en la
enfermedad de Alzheimer; nuevos desarrollos
en farmacología experimental
Luis María Zieher
Resumen
Los déficits asociados con el envejecimiento normal se originan de una fuente neurobiológica común en las subregiones hipocampales que procesan: memorias y aprendizaje.
Una sutil reorganización hipocampal durante el envejecimiento tiene un profundo impacto
en el procesamiento de la memoria. En individuos añosos hay una disminución de la
modulación mediada por acetilcolina (Ach) debida a la reducción de la enzima de síntesis
(colinacetiltransferasa) en los terminales colinérgicos del hipocampo. Todos estos cambios
en la conectividad hipocampal contribuyen a las alteraciones de memoria dependientes de
la edad. El envejecimiento normal se asocia con alteraciones en el balance del procesamiento de información. Se ha demostrado recientemente que tanto los pacientes con
Alzheimer como los controles sanos presentan similares tasas de generación de Ab40
(antiamiloidogénica) como de Ab42 (que forma complejos insolubles) pero, hay déficits en
el clearance tanto de Ab40 como de la Ab42. La transmisión colinérgica tiene un rol fundamental en la cognición y se encuentra alterada profundamente en los pacientes con
Alzheimer. En este trabajo se presentan diversos modelos, que actuando sobre receptores
a neuromoduladores, suelen ser los blancos preferenciales de las drogas con actividad
sobre el SNC. Por ahora, son solo opciones experimentales que han alcanzado o finalizado la fase II de los ensayos clínicos. Los desarrollos en farmacología experimental, tienden a actuar sobre receptores acoplados a proteínas G que se alteran en estos procesos
neurodegenerativos y en especial, los relacionados con la transmisión colinérgica en circuitos hipocampales y sus vínculos con las regiones corticofrontales.
En el anciano se deterioran tanto la formación como la consolidación de nuevas
memorias, así como su asociación con
elementos contextuales siendo mayor la
susceptibilidad a interferencias y esto se
asocia con atenuada respuesta a la novedad. Esta alteración de las memorias
episódicas coincide con una muy buena
retención de las memorias antiguas.
El adulto envejecido presenta:
- Alteración en los detalles (color, sonido, texturas, etc.) que acompañan a la
percepción y ayudan a su evocación.
- Alteración en la memoria espacial,
como recordar la localización de un item
o la ruta o recorrido a seguir en la “nave-
EDITORIAL SCIENS
19
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
gación” de un recorrido recientemente
aprendido.
- Confusión entre contextos u objetos
poco diferentes.
- Se incrementan las interferencias de
información irrelevante o no se olvidan
adecuadamente las mismas, lo que lleva
a interferencia proactiva en que las
memorias más antiguas entran en conflicto con la evocación de otras más
recientes, lo que dificulta la actualización
de información previamente guardada.
- Aparece en los individuos ancianos
una atenuada respuesta a la novedad. En
los adultos jóvenes, un sonido novedoso o
inesperado causa un incremento en la
sincronización cortical unos 300 mseg
después.
Este potencial relacionado con eventos
(P300) disminuye en amplitud y presenta
mayor latencia en el envejecimiento normal y el déficit es mucho mayor en los
individuos con deterioro cognitivo (1).
Hay menores respuestas de sobresalto
o “startle” y potenciales relacionados con
eventos en adultos mayores, junto a una
menor respuesta electrofisiológica a
nuevos ítems o a determinar si los mismos son nuevos o han sido experimentados previamente.
Todos estos déficits asociados con el
envejecimiento normal se originan de
una fuente neurobiológica común en las
subregiones hipocampales que procesan:
- Memorias y aprendizaje
- Memorias episódicas
- Información contextual
Una sutil reorganización hipocampal
durante el envejecimiento tiene un profundo impacto en el procesamiento de la
memoria (1).
20
La información multimodal altamente
procesada (de áreas asociativas diversas)
ingresa al hipocampo mayormente a través de la vía perforante que proyecta
desde la corteza entorrinal (EC) al giro
dentado (DG), al área CA3 y al área CA1.
Eferentes del DG también proyectan a
CA3 y sus salidas alcanzan a CA1 y al
subículum (Sub) que originan la mayor
vía de retorno a la EC.
Tres aspectos son cruciales en el contexto del envejecimiento neurocognitivo,
a saber:
1. El DG tiene 4 veces más células de
proyección que la EC o el áarea CA3.
Estaá divergencia y subsecuente convergencia de información indican que el
DG debe reducir la similitud de los patrones de ingreso (o sea, de su separación).
2. El área CA3 es única en el hipocampo al contener conexiones recurrentes
(autoasociativas) ya que más del 95% del
ingreso de cada célula CA3 proviene de
colaterales CA3, lo que lleva a completar
los patrones de ingreso incompletos
(completion pattern).
3. Cada subregión del hipocampo recibe ingresos (inputs) de la EC (capa III) ade
más de los provenientes de la subregión
precedente, lo que debe permitir la comparación de los inputs originales (corticales) con los procesados por el hipocampo. Esta función de comparador parece
ser particularmente importante en el
área CA1.
El volumen del hipocampo se reduce en
los ancianos sin disminución del número
de neuronas, lo que sugiere menos
sinápsis y, por ende, menor conectividad.
El déficit sináptico es altamente específico, afectando los ingresos corticales
LM Zieher // El envejecimiento hipocampal normal y en la enfermedad de Alzheimer; nuevos desarrollos en farmacología experimental
al DG provenientes de la corteza entorrinal que son un tercio1/3 menores en
ratas envejecidas que en adultas. Las
conexiones provenientes de la capa II de
la EC no son menores solo a las neuronas granulares del DG sino también a las
que hacen contactos de alimentación
anterógrada (feed forward) con las piramidales CA3. El grado de reducción
sináptica en las ratas envejecidas guarda
relación con la pérdida de memoria espacial.
No se reducen las colaterales recurrentes
autoasociativas de las células CA3 con la edad.
La región CA1, en cambio, no sufre
cambios detectables tanto en el stratum
radiatum (aferentes CA3) como en el
stratum lacunosum-moleculare (aferentes de EC).
FIGURA 1
Un modelo neurobiológico del hipocampo envejecido. Las flechas gruesas representan la clásica vía trisináptica
[giro dentado (DG), Cornu amon 3 (CA3) y Cornu amon 1 (CA1) con salidas a través del subiculum (Sub) a las capas
profundas de la corteza entorrinal (EC IV-VI). El ingreso de información al hipocampo también proviene de la
corteza entorrinal (EC, capa II) y lo hace a través de la vía perforante (perforant path) y su conexión con el DG]. El
deterioro relacionado con la edad sobre la conectividad funcional del hipocampo está indicado por líneas punteadas. En el envejecimiento, la corteza entorrinal provee menos ingresos al DG y CA3, el septum medial (MS)
provee menos modulación colinérgica principalmente a través de receptores muscarínicos de tipo 1 (M1), la actividad de las interneuronas (int) GABAérgicas disminuye, el área tegmental ventral (VTA) provee menos modulación
mediada por dopamina y el DG y CA1 resultan menos excitables (graficado como boxes y líneas punteadas). Todos
estos cambios conducen a incrementar la actividad de las colaterales recurrentes de CA3 indicado como fibras
auto-asociativas en flechas gruesas, lo que tiende a disminuir la memoria de corto plazo a expensas de las
memorias más antiguas en un proceso de integración completion pattern que facilita la evocación de los recuerdos pasados y dificulta la fijación y evocación de los sucesos más recientes o el aprendizaje de nuevas habilidades
(memoria procedural).
Adaptado Wilson y col., 2006.
EDITORIAL SCIENS
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LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
En humanos se han detectado pérdidas
sinápticas en las vías perforantes tanto
en autopsias como en diffusion-tensor
imaging con RNM en ancianos con pérdida de memoria comparados con humanos más jóvenes.
En individuos añosos hay una disminución de la modulación mediada por acetilcolina (Ach) debida a la reducción de la
enzima de síntesis (colinacetiltransferasa) en el septum medial que inerva las 3
sub-regiones del hipocampo y posee deficiente activación por estimulación eléctrica o por agonistas muscarínicos con respuestas blunted (decapitadas) en hipocampo de animales envejecidos (en CA3 y
CA1, no en DG).
En humanos bajan las enzimas procesadoras de Ach en hipocampo.
La modulación colinérgica es fundamental para el cambio switching entre
modos de evocación y guardado de información por el hipocampo, y el envejecimiento reduce la influencia relativa del
ingreso de nueva información en esta
estructura.
En correspondencia con la disfunción
de la modulación colinérgica hay una
pérdida de modulación por interneuronas
inhibitorias dentro del hipocampo. Los
marcadores de células GABAérgicas se
reducen en ratas envejecidas en las 3
subregiones del hipocampo y en el hilus,
que coexpresan neuropéptido Y, lo que
altera el balance excitación / inhibición
en el hipocampo envejecido.
También se reducen con la edad las
neuronas dopaminérgicas que desde el
aárea tegmental ventral (ATV) y otras
regiones del mesencéfalo proyectan al
hipocampo dorsal y se reducen los
22
receptores DA en el área CA1 lo que altera los mecanismos de plasticidad modulados por DA en dicha región.
Para que las redes neuronales codifiquen nueva información algunas conexiones deben ser reforzadas rápidamente
mientras otras son debilitadas. Esto se
manifiesta en el hipocampo de ratas
envejecidas tanto en los marcadores de
plasticidad sináptica de potenciación
como de depresión de largo término (LTP
y LTD). Las conexiones de la vía perforante al DG son menos excitables en ratas
envejecidas y la potenciación de largo
plazo en el DG es de menor duración
(decae antes) en dichas ratas.
La inducción de LTD en ratas viejas con
alteraciones de memoria no es provocada por agonistas muscarínicos ni por
agonistas NMDA.
Hay deficiente plasticidad sináptica en
las conexiónes CA3®CA1 en ratas envejecidas que acompañan a la reducción de
tamaño en las sinápsis perforantes con
reducción de receptores AMPA en CA1
junto al deficiente input colinérgico, lo
que reduce la excitabilidad de las neuronas piramidales CA1. Todo ello junto a
una prolongación de la hiperpolarización
retardada y la disfunción en la regulación
de los niveles de Ca2+ intracelular en las
piramidales CA1, lo que induce a alteraciones en la forma y extensión de plasticidad en las redes hipocampales.
Todos estos cambios en la conectividad
del sistema hipocampal contribuyen significativamente a las alteraciones de
memoria dependientes de la edad, sin
acompañarse de las profundas pérdidas
neuronales y la extensa pérdida del input
colinérgico proveniente de la región tem-
LM Zieher // El envejecimiento hipocampal normal y en la enfermedad de Alzheimer; nuevos desarrollos en farmacología experimental
poral medial, principalmente del núcleo
de Meynert, que se observan en la enfermedad de Alzheimer (AD).
Estos cambios, mucho más sutiles, llevan a un shift en el balance de los componentes de una red neuronal que acompañan a los déficits cognitivos del envejecimiento normal en algunas personas.
En este sentido, el envejecimiento refleja
una adaptación tan larga como la vida
entera que nos permite, a través de las
experiencias pasadas y la predicción de
daños, adquirir “confianza” a expensas
de una gradual eliminación de “novedad”.
Esta estrategia adaptativa hace que los
sujetos envejecidos queden atrapados
por viejas memorias guardadas cuando
se enfrentan con contextos novedosos
que deberían evocarles un nuevo aprendizaje. El procesamiento de información
en las subregiones del DG y CA3 se “desvía” hacia el mantenimiento de las representaciones de contextos familiares (1).
Se concluye que el envejecimiento normal se asocia con alteraciones muy
específicas en el balance del procesamiento de información, a saber:
- Debilitamiento en el procesamiento
de nueva información y
- Reforzamiento consecuente del procesamiento en base a patrones previamente guardados en las memorias de
largo plazo (1).
Desarrollos farmacológicos en la enfermedad de
Alzheimer
Las dos proteínas que caracterizan a la
enfermedad de Alzheimer (AD) (3) presentan efectos de tipo neurotóxico que,
en su última etapa, confluyen alterando
procesos celulares y organelas y amplificando los efectos tóxicos que poseen
cada una por separado. Así lo demuestran numerosos trabajos en los que se
demuestra que en sus etapas iniciales, la
proteína tau predominante en los axones,
cumple un rol estabilizante de los microtúbulos y en la regulación del transporte
axonal conducidos por proteínas “motoras” (2).
FIGURA 2
Amiloide-b y tau: tres posibles modos de interacción: a) amiloide-b (Ab) conduce a tau patológico a causa de
hiperfosforilación de tau; b) tau media la toxicidad de amiloide-b y, consecuentemente, la toxicidad por amiloideb depende de la presencia de tau (por ejemplo, en las dendritas); c) amiloide-b y tau afectan procesos celulares
u organelas sinérgicamente potenciando su toxicidad.
Adaptado de Ittner y col., 2011.
EDITORIAL SCIENS
23
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
Pero con la progresión de la enfermedad, y en condiciones patológicas, se
muda al compartimiento somato-dendrítico, con acumulación de la tau hiperfosforilada en dendritas, donde su asociación con los depósitos de proteínas bamiloide genera una potenciación mutua
de sus efectos tóxicos (2).
La interferencia con las funciones neuronales se ejerce sobre todo, en la respiración mitocondrial y en el transporte
axonal. Uno de los tres dominios mayores de la proteína tau, posee secuencias
repetidas que fijan a las MAP (proteínas
asociadas a los microtúbulos). En su
localización axonal, esto se relaciona con
un bien definido rol en la estabilización
de los microtúbulos y de regulación del
transporte axonal por proteínas motoras.
Estos procesos se encuentran comprometidos en las fases tempranas del AD.
La hiperfosforilación de las proteínas
tau que contienen 84 sitios posibles de
fosforilación (45 son serinas, 35 treoninas y 4 tirosinas) regula negativamente
su fijación a proteínas MAP, de las que
finalmente, resultan separadas. De ahí
que la función tau que involucra microtú-
FIGURA 3
Hipótesis centrada en la proteína tau para la enfermedad de Alzheimer propuesta por Ittner y Götz (2011): el
aumento progresivo de los niveles de tau en las dendritas vuelven vulnerables a las neuronas a amiloide-b. a) el
inicio de la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la formación de amiloide-b en el cerebro. Sin embargo,
niveles bajos de tau en las dendritas (en contraste a niveles altos axonales) están asociados a una vulnerabilidad
leve a toxicidad neuronal postsináptica por amiloide-b; b) con el avance de la enfermedad, tau se fosforila cada
vez más (proceso conducido por amiloide-b) y se acumula en los compartimientos somatodendríticos de la neurona lo que incrementa los niveles de tau en las dendritas; c) en un estado avanzado de la enfermedad de
Alzheimer, los altos niveles de tau en las dendritas están asociados a la vulnerabilidad de las neuronas a los efectos tóxicos de amiloide-b en los compartimientos postsinápticos. Al elevarse la toxicidad de amiloide-b, se exacerba
la fosforilación de tau y su acumulación somatodendrítica lo que inicia un círculo vicioso.
Adaptado de Ittner y col., 2011.
24
LM Zieher // El envejecimiento hipocampal normal y en la enfermedad de Alzheimer; nuevos desarrollos en farmacología experimental
bulos resulta comprometida y posiblemente contribuya al desarrollo de la
enfermedad. La tau hiperfosforilada se
acumula en los compartimientos somatodendríticos y eventualmente, genera
los ovillos neurofibrilares (tangles) que
se asocian con la enfermedad, junto a las
placas seniles, conformadas por deposiciones de proteínas b-amiloides (bA). Hay
firmes evidencias que las formas solubles hiperfosforiladas de tau contribuyen
a la disfunción neuronal antes de su
deposición y la interferencia con funciones neuronales ocurre en la respiración
mitocondrial (las mitocondrias son transportadas por las proteínas motoras) con
formación de especies reactivas de oxígeno (ROS).
La proteína tau forma parte, en espinas
dendríticas, del andamiaje postsináptico
por su interacción con la proteína de la
densidad postsináptica PSD 95, la tirosina kinasa FYN y la dinactina. Ésta última
involucrada en el transporte axonal y en
la unión actina-microtúbulos. Por su
parte, FYN fosforila la subunidad NR2B
del receptor NMDA que interactúa con la
PSD-95 y participa en los efectos excitotóxicos río abajo del receptor NMDA sensibilizado. Las funciones dendríticas de
la proteína tau, recientemente descriptas, son fundamentales en el proceso de
señalización normal. En la enfermedad
de Alzheimer, la fosforilación tau aumentada incrementa su afinidad por FYN y
sensibiliza los receptores NMDA, haciendo más susceptibles a las neuronas a la
toxicidad por bA en dendritas. A su vez, la
formación de proteína bA es un paso crítico en la patogénesis del AD, demostrado tanto en pacientes con formas familia-
res del AD (FAD) como en la alteración de
la trisomía 21 que porta un alelo adicional del gen de la proteína precursora de
amiloide (APP).
¿Cómo se vinculan tau y proteína amiloíde?
- La proteína amiloíde podría gatillar la
patología tau y la formación de los ovillos
neurofibrilares.
- Los efectos tóxicos de amiloíde b y tau
se sinergizan, en particular, en la alteración de la disfunción mitocondrial decisiva en el proceso neurodegenerativo. Tau
preferentemente altera el complejo I de
la cadena respiratoria mientras que la
proteína bA lo hace en el complejo IV.
- Tau podría mediar la toxicidad de la
proteína amiloide beta a través de la
señalización dependiente de tau en las
dendritas (interacción NMDA R con PSD95) y en el transporte axonal de las mitocondrias (Figura 2).
En cuanto a la deposición de la proteína amiloide, se ha demostrado recientemente que tanto los pacientes AD como
los controles sanos presentan similares
tasas de generación de Ab40 (antiamiloidogénica) como de Ab42 (que forma complejos insolubles: dímeros, oligómeros y
fibrillas) pero, hay déficits en el clearance (30% menor) tanto de Ab40 como de la
Ab42, medida en LCR de los pacientes
con enfermedad de Alzheimer (4). La
acumulación (predominantemente dendrítica) lleva a la pérdida de las espinas
dendríticas y fisiológicamente esto se
traduce en un incremento de la LTD
(depresión de largo plazo) con disminución de LTP (potenciación o aumento sostenido de la fuerza sináptica) y sus correlatos conductuales (pérdida de memoria,
EDITORIAL SCIENS
25
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
disminución de aprendizaje, etc.). Dado
que estas proteínas tóxicas son capaces
de interactuar con sitios receptores a
transmisores excitatorios, como el glutamato, algunas drogas que funcionan
como antagonistas parciales del receptor
NMDA, como la memantina poseen efectos benéficos en pacientes con AD. Esto
ocurre en las etapas iniciales y medias
del transcurso de la enfermedad. Pero en
las formas más avanzadas su efectividad
es limitada como también sucede con las
terapias colinérgicas, basadas en la
“hipótesis colinérgica” del Alzheimer,
derivada de la temprana reducción en el
número de las neuronas colinérgicas en
sus lugares de origen (núcleos basal de
Meynert y septum basal). La transmisión
colinérgica tiene un rol fundamental en la
cognición y se encuentra alterada profundamente en los pacientes con AD.
La acetilcolina (Ach), fundamental en
procesos de aprendizaje y memoria, se
fija a distintos subtipos de receptores:
nicotínicos (implicados en la patogénesis
del AD) y muscarínicos; los M1 (postsinápticos) que median los efectos de la
Ach y los M2 (presinápticos) que inhiben
la liberación del transmisor (3).
La deposición de proteínas b-amiloides
contribuye a la disfunción colinérgica en
AD por:
- Disminución de la liberación presináptica de Ach
- Deterioro del acoplamiento postsináptico del receptor M1 colinérgico con
proteínas G
- Disminución de la señalización intracelular
- Alteraciones en la cognición
- Disminución en la proteína precurso26
ra de amiloide (APP)
- y mayor generación de amiloide con
ulterior disminución de la liberación de Ach.
El receptor colinérgico muscarínico M1
activado por agonistas selectivos tiende a:
- disminuir la fosforilación tau y
- aliviar los trastornos de la memoria
dependientes de hipocampo.
Por lo que el desarrollo de estos agonistas (M1 selectivos) es un blanco
potencial muy importante teniendo en
cuenta que el agonismo M2 y M4 inhibe la
liberación de las formas solubles de APP
(no amiloidogénicas) y potencialmente,
agrava o aumenta la generación de bamiloide.
Por su parte, la activación nicotínica
colinérgica exacerba la patología tau. El
aumento generalizado de los niveles de
Ach que sigue a la administración de los
inhibidores de la acetilcolinesterasa que
activa todos los receptores muscarínicos,
incluyendo los subtipos M2 y M4 que inhiben la liberación de Ach y agravan la
generación de amiloide, tiende a oponerse a los efectos benéficos que tendría la
activación de los receptores colinérgicos
de tipo M1.
El receptor M1 colinérgico es el subtipo
más abundante en corteza e hipocampo,
las dos regiones donde más se desarrollan los depósitos de amiloide y los ovillos
neurofibrilares. Los receptores M1 juegan un rol mayor en aprendizaje y memoria en hipocampo, en particular la
memoria de corto plazo y la consolidación de la memoria, dos trastornos
característicos de la enfermedad. Por
ello, se han dedicado considerables
esfuerzos al objetivo de obtener agonistas M1 selectivos. Uno de ellos (AF267B),
LM Zieher // El envejecimiento hipocampal normal y en la enfermedad de Alzheimer; nuevos desarrollos en farmacología experimental
reduce las patologías amiloide y tau en
hipocampo y corteza cerebral en un
modelo en ratones. El efecto sobre bamiloide resulta mediado por un aumento de la activación de PKC, ERK1, ERK2
(incrementan su fosforilación) y se expresa la ADAM-17 (una desintegrina-meta-
loproteínasa). Por otra parte, el efecto del
agonista sobre tau es mediado por una
disminución de la actividad de la GSK-3b
y consecuente reducción en la fosforilación tau. Por ende, el desarrollo de agonistas M1 selectivos para el tratamiento
del AD proveería, al mismo tiempo, alivio
FIGURA 4
Modulación de APP procesado por GPCR’s. El anclaje del precursor de la proteína amiloide (APP) por a-secretasa genera un terminal soluble del autodominio de APP (sAPPa) y el fragmento carboxilo-terminal C83 (soluble).
El anclaje subsecuente de C83 por el complejo a-secretasa produce la APP intracelular y un pequeño fragmento llamado p3. Muchos receptores acoplados a proteína G (GPCR’s), incluyendo receptores muscarínicos,
metabotrópicos y serotonérgicos modulan la proteólisis mediada por a-secretasa. Por otro lado, el anclaje de
APP por b-secretasa genera aAPPb y un fragmento C-terminal conocido como C99. El anclaje posterior de C99
por el complejo g-secretasa produce AICD (soluble) y el péptido amiloide-b. De los GPCR’s que regulan este proceso, el receptor d-opioide (DOR) y el receptor de adenosina A2A han demostrado modular el anclaje de APP
mediado por b-secretasa, mientras que el receptor b2 adrenérgico (b2 -AR), el receptor GPR3 y el receptor 2
acoplado a quimioquina CXC (CXCR2) han mostrado modular el anclaje de C99 o C83 mediado por g-secretasa
(Ab, es amiloide-b; ADAM es una desintegrina y metaloproteinasa; BACE1, enzima 1 convertidora del sitio b de
APP; CRHR1, receptor tipo 1 de la hormona liberadora de la corticotrofina; 5-HT, 5-hidroxitripamina (serotonina);
mAChR, receptor muscarínico de la acetilcolina; mGluR, receptor metabotrópico del glutamato; PAC1R, receptor
de la adenilato ciclasa 1 de la pituitaria).
Adaptado de Thathiah y col., 2011.
EDITORIAL SCIENS
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LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
de los síntomas y una modificación favorable en aspectos fisiopatogénicos de la
enfermedad, en un solo compuesto.
Los agonistas puros selectivos no son
fáciles de desarrollar, por lo que se han
ensayado moduladores alostéricos positivos, como el compuesto TBPD que tiene
alta afinidad selectiva M1, en ratones.
La acetilcolina facilita la potenciación a
largo plazo (LTP) en hipocampo lo que
facilita o promueve aprendizaje y memoria. En recientes estudios (6, 7) se
demuestra empleando diferentes técnicas, que los agonistas muscarínicos
aumentan las respuestas postsinápticas
en neuronas hipocampales CA1, no sólo
modulando receptores a glutamato, sino
también inhibiendo canales SK (small
conductance Ca 2+ activated K+ channels).
La activación de receptores muscarínicos
por oxotremorina-M incrementa transientes de calcio y potenciales sinápticos,
aumentando el ingreso de Ca2+ a las
espinas dendríticas en neuronas CA1
hipocampales, efecto que es bloqueado
por Mtx-7, un antagonista M1, indicando
que dichos subtipos del receptor muscarínico eran los responsables del efecto
observado. No hubo alteraciones ni en
número ni en propiedades de los receptores a glutamato (NMDA Y AMPA) los que
no fueron alterados por la activación de
receptores muscaríncos.
El efecto de la activación muscarínica
sobre LTP fue en cambio mediada por
inhibición de los canales SK. Por su
parte, la activación sináptica muscarínica
M1 fue mediada por la caseina-kinasa 2
(CK2) cuya inhibición bloquea los efectos
de la activación M1 y prolonga los potenciales postsinápticos por efecto directo
28
sobre receptores NMDA.
Estos estudios demuestran que los
canales SK, inhibiendo la función de
receptores NMDA, actúan como barrera
a la inducción de LTP y que la activación
colinérgica de los receptores M1 libera
esta barrera, mostrando cómo los neuromoduladores pueden facilitar LTP y por
ende, promover aprendizaje y memoria.
Otros receptores a neurotransmisores
de tipo modulatorio y acoplados a proteínas G (GPCR) han sido desarrollados de
manera muy activa (dada la alta prevalencia de la enfermedad) y son ensayados
en modelos animales que si bien no son
capaces de imitar a la enfermedad en su
totalidad, pueden reproducir aspectos
claves que la conforman, como es el caso
de los modelos genéticos (knock-in y
knock-out de los genes que codifican
para alfa y gama-secretasa, BACE, etc.).
En estos modelos se ensayan los nuevos
compuestos, que actuando sobre receptores a neuromoduladores, suelen ser
los blancos preferenciales de las drogas
con actividad sobre el SNC:
- Transmisión glutamatérgica metabotrópica,
- Regulación de a y g secretasa,
- PACAP,
- Receptor 2 a quimioquina CXC,
- Angiotensina 2,
- Adenosina A2A
- d (delta) y m (mu) opioides,
- 5-HT-2A, 5-HT-4, 5HT- 6
- y a CRF.
Por ahora, son solo opciones experimentales, con pocos estudios que han
alcanzado o finalizado la fase II de los
ensayos clínicos. Entre las drogas más
efectivas, se señalan (desarrollos expe-
LM Zieher // El envejecimiento hipocampal normal y en la enfermedad de Alzheimer; nuevos desarrollos en farmacología experimental
rimentales):
- el TBPD (agonista muscarínico M1)
- dexnorfenfluramina (5HT-2C)
- SAM-531 (antagonista 5-HT-6),
- Prucalopride y renzapride (5HT-4)
- Cafeína y SCH 58261 (antagonista A2A),
- y los conocidos memantina (antagonista parcial NMDA) y somatostatina que
han alcanzado, sobre todo la primera,
usos en la clínica.
Como vemos, los desarrollos en farma-
cología experimental, tienden a actuar
sobre los blancos moleculares de receptores acoplados a proteínas G que pueden modular la generación o acción de
proteínas tóxicas que se acumulan en
estos procesos neurodegenerativos y en
especial, los relacionados con la transmisión colinérgica que pueden mejorar el
procesamiento de información en los circuitos hipocampales y sus vínculos con
las regiones corticofrontales.
Referencias bibliográficas
1. Wilson I.A., Gallagher M., Eichenbaum H., and Tanila Heikki. Neurocognitive aging: prior memories hinder new
Hippocampal encoding. TINS (Dec.2006) Vol. 29 (12) pages 662-670
2. Ittner L. M., Götz J. Amyloid-b and tau –a toxic pas de deux in Alzheimer’s disease. Nature Rev.
Neurosci. (Feb 2011) Vol 12 (2) pages 67-72.
3. Thathiah A., De Strooper B. The role of G protein-coupled receptors in the pathology of
Alzheimer’s disease. Nature Rev. Neurosci. (Feb 2011) Vol 12 (2) pages 73-87.
4. Nawenyega K.G. et al. Science (2010) 330; 1774.
5. Spires-Jones T.L., Stoothof W.H., de Calignon A., Jones P.B.y Hyman B.T. Tau pathophysiology
in neurodegeneration: a tangled issue. (2009) Tr. Neurosci. 32 (3) pages 150-159.
6. Buchanan K.A. et al Facilitation of long-term potentiation by muscarinic M1 receptors is mediated by inhibition of SK channels. (2010) Neuron, 68: 948-963.
7. Sabatini B.L. Muscarinic M1 receptors boost synaptic potentials in dendritic spines by inhibiting
postsynaptic SK channels. (2010) Neuron 68:936-947.
EDITORIAL SCIENS
29
30
2
Neurogénesis y reserva cognitiva en enfermedad
Alzheimer: más allá del b-amiloide
Sebastián Mirochnic, Federico C. A. Quaglia
Resumen
La hipótesis de "cascada amiloide" explica gran parte de los aspectos histopatológicos de la enfermedad de Alzheimer (EA) incluyendo la carga de la placa amiloide, la
formación de ovillos neurofibrilares extracelulares y la degeneración neuronal que
conducen a la demencia clínicamente característica de la enfermedad. Pero esta hipótesis no logra explicar, entre otras cosas, los casos de presencia de histopatología de
la enfermedad de Alzheimer hallada en los cerebros posmortem de sujetos con performance cognitiva normal.
Hay fuerte evidencia clínica que avala que mantenerse activo "protege" contra la EA.
Este efecto protector es explicado por un aumento en la reserva cognitiva. Un mayor
potencial para ajustar la neurogénesis adulta, según el desafío ambiental, se propone
como el sustrato estructural y funcional de esta "reserva" del giro dentado (GD) del
hipocampo donde la plasticidad celular conduce a una mayor plasticidad sináptica de
la red de procesamiento cognitivo.
Este trabajo describe el efecto regulador de la actividad de la neurogénesis adulta
en un modelo murino de EA (APP23) y cómo la neurogénesis adulta per se puede
modificar la plasticidad celular y sináptica del GD a diferentes edades.
Esquema del trabajo
1. Introducción
1.1. Neurogénesis en cerebro adulto de
mamíferos
1.1.1. Diferentes etapas en el proceso
neurogénico del giro dentado.
1.1.2. Regulación dependiente de actividad de la neurogénesis adulta en el giro
dentado y su implicancia funcional.
1.1.3. Regulación dependiente de
Edad de la neurogénesis adulta en el
giro dentado
1.2. Histopatología y características clínicas de la enfermedad de Alzheimer
1.2.1. Perspectiva histórica e hipótesis
de cascada amiloide
1.2.2. Disociación clínica – histopatológica e hipótesis cascada amiloide
EDITORIAL SCIENS
31
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
1.2.3. Enfermedad de Alzheimer e hipótesis de reserva cognitiva
1.3. Neurogénesis adulta, reserva cognitiva y enfermedad de Alzheimer
1.3.1. Efecto de actividad en la histopatología de la enfermedad de Alzheimer
1.3.2. Efectos de la edad sobre la actividad en la reserva neuronal
1.3.3. Efecto de la edad sobre la plasticidad sináptica del giro dentado
2. Desarrollo
2.1. Respuesta del modelo APP23 de
enfermedad de Alzheimer a intervenciones ambientales
2.2. Efecto de la actividad sobre neurogénesis adulta
2.3. Efecto de la actividad en la relación
Ab1-42/1-40
2.4. Efecto propuesto de la neurogénesis adulta en el giro dentado del APP23
2.5. La edad disminuye la neurogénesis
adulta y la plasticidad sináptica
2.6. Efecto protector propuesto para la
reserva cognitiva en la enfermedad de
Alzheimer
2.7. Respuesta diferencial dependiente
de actividad y reserva neuronal
3. Conclusiones
4. Referencias bibliográficas
1. Introducción
1.1. Neurogénesis en cerebro adulto de
mamíferos
A partir de finales del siglo XIX, cuando
el estudio de las neuronas avanzó de
manera considerable a raíz de la técnica
de tinción con plata, desarrollada por el
patólogo italiano Camillo Golgi, se pudo
acordar en la comunidad científica que el
sistema nervioso central en mamíferos
adultos era de una estructura estable en
32
cuanto al número y a la arquitectura de
sus elementos. La creencia popular fue
firmemente sustentada por el eminente
neurohistólogo español Santiago Ramón
y Cajal, quién escribió en 1913 en su reconocido “Estudios sobre la Degeneración y
Regeneración del Sistema Nervioso”
(Ramon y Cajal, S.; 1913) que: “Una vez
que el desarrollo ha concluido, las fuentes de regeneración de los axones y dendritas se agotan irrevocablemente.
Preciso es reconocer que, en los centros
adultos, las vías nerviosas son algo fijo,
acabado, inmutable. Todo puede morir,
nada renacer.”
A lo de largo de la primera mitad del
siglo XX surgieron esporádicos estudios
sobre la actividad mitótica en preparaciones histológicas de cerebro posnatal
(Allen, E.; 1912; Bryans, W. A.; 1959;
Hamilton, A.; 1901; Sugita, N.; 1918). Hacia
finales de los ´50 se desarrolló la técnica
autoradiográfica de la [3H]-timidina, se
basa en la incorporación de la [3H]-timidina radiactiva al ADN durante la fase S
del ciclo celular, constituyéndose en un
marcador sensible a la actividad mitótica.
Los primeros trabajos utilizando esta técnica aparecieron en el campo del desarrollo embrionario (Sidman, R. L., y col.;
1959). En 1961 Smat utilizó [3H]-timidina
para estudiar la proliferación celular en
cerebros de ratones, encontrando células
positivas a los tres días de vida de los animales, pero no fue válida para determinarlo en adultos (Smart, I.; 1961). En
1962, Joseph Altman reportó, por primera vez, datos consistentes sobre proliferación celular utilizando la técnica autoradiográfica [3H]-timidina (Altman, J.;
1962). En este reporte inicial y en siguien-
S Mirochnic, FCA Quaglia // Neurogénesis y reserva cognitiva en enfermedad Alzheimer: más allá del b-amiloide
tes publicaciones mostró evidencias de
proliferación celular en varias estructuras del cerebro de ratas jóvenes y adultas, incluyendo neocórtex, giro dentado y
bulbo olfatorio (Altman, J.; 1963; Altman,
J.; 1969; Altman, J. y Das, G. D.; 1965;
Altman, J. y Das, G. D.; 1966).
Sorprendentemente, a pesar de que
estos trabajos fueron publicados en las
más prestigiosas revistas, sus resultados
tuvieron poca repercusión o fueron directamente ignorados durante un tiempo
considerable. Demoró quince años,
desde el primer trabajo de Altman sobre
la actividad mitótica en cerebros adultos
de mamíferos en ser confirmada por otro
equipo independiente. En 1977, Michael
Kaplan reprodujo los experimentos de
Altman compaginando las técnicas autoradiográficas con microscopia electrónica, confirmando que las células cerebrales en ratas y ratones generadas posparto tenían características de neuronas,
descartando la posibilidad de que pudieran ser astrocitos o microglia. (Kaplan,
M. S. y Hinds, J. W.; 1977). En 1983, el
mismo autor, reprodujo el experimento
en monos Rhesus (Kaplan, M. S.; 1983)
mostrando que en el cerebro de primates
también existía neurogénesis adulta. Tal
como sucedió en el caso del trabajo de
Altman, los resultados de Kaplan fueron
publicados en prestigiosas revistas, pero,
de la misma manera, los hallazgos no
fueron aceptados por la comunidad científica. Esta última no estaba preparada
para romper con el dogma instalado en el
momento y abrir las puertas a la neurogénesis adulta en mamíferos. Tuvo que
ser irrefutablemente probada la neurogénesis adulta funcional en pájaros para
que se comenzara a aceptar la misma
posibilidad en ratones, primates y otros
mamíferos.
A mediados de los noventa el grupo de
Fred Gage incorporó el uso de la timidina
análoga bromodeoxiuridina (BrdU) para
estudiar neurogénesis adulta en mamíferos (Kempermann, G., y col..; 1997; Kuhn,
H. G., y col.; 1996) estableciendo las
bases de la cuantificación estereológica
de neurogénesis adulta en células del
giro dentado de roedores. La BrdU, al
igual que la [3H ]-timidina, se incorpora
durante la fase S del ciclo mitótico, pero
no es radiactiva y puede ser titulada a
través de técnicas inmuno-histoquímicas
relativamente sencillas. Con el tiempo
esta técnica fue adoptada como estándar
en el campo.
1.1.1. Diferentes etapas en el proceso neurogénico del giro dentado
En el proceso neurogénico se han identificado diversas etapas celulares durante la proliferación, maduración y migración de las nuevas neuronas en las zonas
proliferativas. Se debe tener en cuenta
que las diferentes etapas que las nuevas
células atraviesan, trascurriendo desde
la instancia más inmadura con potencial
mitótico hasta la etapa posmiótica adulta
de neuronas adultas, forman parte de un
continuum. Siguiendo la clasificación original de Kempermann (Kempermann, G.,
y col.; 2004), en la Zona SubGranular
(SGZ) del giro dentado (DG) se diferencian
seis etapas celulares que pueden ser
claramente identificadas durante el proceso de maduración, a través de diferentes expresiones de patrones de marcadores moleculares. En las primeras cuatro
EDITORIAL SCIENS
33
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
FIGURA 1
Secuencia de neurogénesis de nuevas neuronas granulares en el giro dentado del hipocampo a partir de células
madres nerviosas en la zona subgranular (SGZ)
Modificado de Imayoshi I y col., 2011.
etapas, la célula conserva la actividad
mitótica actuando como fondo o pool de
expansión, mientras que las dos últimas
son etapas posmitóticas.
La primera etapa corresponde con las
células madres símil-glía radial (radial
glia-like precursor stem cell) o célula
Tipo-1. Estas células tienen el soma en la
zona subgranular y amplían el proceso
en la capa molecular; tienen morfología
glía radial y expresan el característico
marcador astrocítico o astrocitario GFAP
(Proteína Ácida Fibrilar Glial) y el filamento intermedio nestina. In vitro, las
células en esta etapa conservan las propiedades de base siendo capaces de
autorenovarse o diferenciarse en neuronas dependiendo de las condiciones del
medio de cultivo. In vivo, estas células se
dividen con bajo índice mitótico representando sólo el 5% de la células nestina-positiva proliferadas en el giro dentado (Filippov, V., y col.; 2003; Kronenberg,
G., y col.; 2003).
La célula Tipo-1 probablemente experimente una división asimétrica dando una
célula Tipo-1 y una célula Tipo-2a. Las
34
células Tipo-2 todavía expresan nestina,
pero carecen de las características morfológicas de la glía radial (y la expresión
GFAP) adoptando una forma circular. En
esta etapa, las células incrementan su
actividad mitótica y comienzan a expresar, precozmente, marcadores neuronales como Neuro D1 y Prox1 como signo
de su destino comprometido (Steiner, B.,
y col.; 2006). Las células Tipo-2 son divididas en dos subconjuntos dependiendo
de la expresión (Tipo-2b) o no (Tipo-2a)
de la proteína asociada a microtúbulo
doblecortina (DCX). La actividad mitótica
del conjunto de células tipo-2 está positivamente regulada por el ejercicio físico
(Kronenberg, G., y col.; 2003) y es en esta
etapa cuando las células comienzan a
recibir transmisión sináptica gabaérgica
(Tozuka, Y., y col.; 2005; Wang, L. P. y col.;
2005). Estas células exhiben una mayor
concentración intracelular de anión cloruro (Cl-) debido a una diferente subunidad de composición en los transportadores de membrana, lo que induce a la despolarización de la membrana, mientras
que se abren canales formados por
S Mirochnic, FCA Quaglia // Neurogénesis y reserva cognitiva en enfermedad Alzheimer: más allá del b-amiloide
receptores GABA-A. Esta despolarización
trae como resultado un aumento en la
composición intracelular de Ca2+, paso
necesario para lograr una futura diferenciación celular (Deisseroth, K. y col.;
2004). Esta importante característica
tiene relevantes implicancias funcionales
y progresivamente revierte con la maduración celular. Las células en la etapa de
maduración tipo-2b carecen de expresión
de nestina y decrecen su índice mitótico.
Cuando estos cambios finalizan, la células se convierten en tipo-3 y entran en la
última etapa del proceso neurogénico.
Luego de que las células salen del ciclo,
continúan expresando DCX y comienzan a
co-expresar marcadores neuronales posmióticos (Brandt, M., y col.; 2003). En esta
etapa, las neuronas inmaduras completan el input sináptico y envían a sus axones órdenes de hacer funcionar las conexiones en el área CA3. Aquellas que sobrevivan a lo largo del recorrido serán exitosas
en establecer conexiones apropiadas.
Estudios cuantitativos revelan que la
mayoría de las células en esta etapa mueren por apoptosis, sin completar la integración funcional en la red neuronal (Biebl,
M., y col.; 2000; Kuhn, H. G., y col.; 2005).
Con la diferenciación celular, el input,
continuando con la evocación de corrientes lentas gabaérgicas, alcanza la célula
en las ramas dendríticas dístales, similar
a la maduración celular observada
durante la neurogénesis embrionaria
(Esposito, M. S., y col.; 2005). En los
siguientes procesos de maduración la
célula carece de expresión de DCX y
expresa de manera transitoria la proteína
ligadora de Ca2+ calretinina (CR). En esta
fase, se da la mayor proporción de regu-
ladores cuantitativa con respecto al
número final de neuronas que sobrevivirá
(Kempermann, G., y col.; 2006).
Aproximadamente pasadas dos o tres
semanas de abandonar el ciclo celular, la
célula cambia la expresión de proteína
ligadora de Ca2+ calretinina (CR) a un
marcador distintivo de célula granulada
adulta; sin embargo, le va a llevar de cuatro a siete semanas a la nueva neurona
integrarse completamente a la red DG
(Jessberger, S., y col.; 2005; van Praag,
H., y col.; 2002).
1.1.2. Regulación dependiente de actividad
de la neurogénesis adulta en el giro dentado y su implicancia funcional
El conocimiento de los mecanismos de
regulación de la neurogénesis adulta
está directamente relacionado con la
comprensión de sus implicancias funcionales. Si se produjera la incorporación de
nuevas neuronas a la red a fin de reemplazar a aquellas células que murieron,
sin afectar el resultado funcional de la
red que ellas integran, entonces cabría
esperar que, con el objetivo de mantener
el balance, el índice de muerte celular
tuviese efecto directo sobre el índice de
nacimiento celular. Pero, si se supone
que la incorporación de nuevos elementos en el DG realza el rendimiento funcional del hipocampo, para poder almacenar y recuperar recuerdos y generar
mapas cognitivos (entre otras, dos de las
funciones principales de este) entonces,
la presión del funcionamiento tiene que
ser un factor importante en la generación, maduración e incorporación de
nuevos elementos en la red. Los mecanismos regulatorios relacionados con el
EDITORIAL SCIENS
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LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
funcionamiento no afectan de la misma
manera a todas las fases que la célula
progenitora tiene que atravesar para
convertirse en una célula granular adulta. Dos aspectos mayores del proceso de
neurogénesis adulta pueden ser regulados para afectar el número final de células que integrarán la red: la tasa proliferativa de células precursoras y la tasa de
supervivencia de las neuronas inmaduras.
La tasa proliferativa podría, teóricamente, establecer el límite superior de
células que se convertirían en neuronas;
pero fue demostrado (Kempermann, G., y
col.; 2003) que el pool proliferativo produce una cantidad de nuevas células mucho
mayor que el número de células que
finalmente serán integradas a la red,
siendo el mecanismo de apoptosis el
encargado de reducir la sobreproducción
de células. Aunque son varios los factores que pueden regular la tasa de proliferación (por ejemplo la actividad física
actúa como un regulador positivo en esta
etapa) es aceptado que, cuantitativamente,
la mayor parte de la regulación ocurre en
las fases posmitóticas y no durante la fase
de expansión (Kempermann, G., y col.;
2006).
La supervivencia de las neuronas jóvenes está sustentada por los mecanismos
dependientes de actividad y está directamente relacionada con la integración de
la célula en la red existente. La pregunta
que surge es: ¿qué determina la integración de la neurona joven al circuito?
Como se mencionó anteriormente,
durante la maduración de células jóvenes se reciben estímulos en las ramas
dendríticas y envían sus axones al área
CA3. Solamente aquellas células más
36
ajustadas a los requerimientos computacionales de la red, en términos de efectividad de despolarización como respuesta al input y creando conexiones funcionales con los objetivos, podrá mantener
los niveles de actividad que garantice su
supervivencia. En otras palabras, sólo los
nuevos elementos que muestren actividad funcional relevante (no sólo a nivel
celular y sináptico, sino también en el
nivel de la red) garantizando el rendimiento computacional del giro dentado,
van a tener un lugar en la red; aquellas
células con menor (o mayor) tasa de activación o “fuera de la fase de despolarización” morirán como consecuencia de los
mecanismos de apoptosis. No todo tipo
de actividad es efectiva para mantener la
supervivencia adulta de neuronas generadas. En 1999, Elizabeth Gould mostró
que mientras las ratas adultas entrenadas en tareas dependientes del hipocampo incrementaban la cantidad de nuevas
neuronas incorporadas a la red giro dentado, grupos de ratones entrenados en
tareas no dependientes del hipocampo
no modifican sus tasas de neurogénesis
en comparación con animales no entrenados. Lo que sugiere, que el uso activo
del hipocampo actúa como un regulador
positivo específico en la supervivencia de
las nuevas células generadas (Gould, E. y
col.; 1999).
Siguiendo con este mecanismo de
selección neuronal “úselo o piérdelo”
(“use it or loose it”), un aumento en la
actividad de tareas dependientes del
hipocampo podría predecir un aumento
en las necesidades computacionales de
la estructura y expandir un conjunto de
nuevos elementos a incorporar. Por lo
S Mirochnic, FCA Quaglia // Neurogénesis y reserva cognitiva en enfermedad Alzheimer: más allá del b-amiloide
tanto, manteniendo altos los niveles de
actividad del hipocampo (por ejemplo, con
estimulación cognitiva) se podría,no sólo
aumentar el nicho de neurogénesis adulta a corto plazo, sino también mejorar la
flexibilidad de la red para responder de
manera más eficaz a las demandas
potencialmente mayores del futuro o (en
cierto modo) superar la degeneración
estructural en caso de declive normal
para la edad o de deterioro patológico,
manteniendo la respuesta funcional en un
rango adecuado.
1.1.3. Regulación dependiente de edad de la
neurogénesis adulta en el giro dentado
FIGURA 2
Neurogénesis adulta en hipocampo
Modificado de Lie D. C. y col. (2004).
EDITORIAL SCIENS
37
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
Si la actividad dependiente del hipocampo es un importante regulador positivo de la neurogénesis adulta, la edad
podría considerarse como el regulador
clave antagonista (Kempermann, G.;
2008a). Desde las primeras descripciones
de la neurogénesis adulta hipocampal se
reportó el efecto negativo de la edad en el
índice mitótico cuando Altman mostró
que la curva de [3H]-timidina de células
marcadas comparadas con la edad de las
ratas (de 10 días a 8 meses) presentaba
una forma hiperbólica (Altman, J. y Das,
G. D.; 1965). Tras la confirmación de este
informe inicial (Kempermann, G., y col.;
1998a; Kuhn, H. G., y col.; 1996) se
demostró que este efecto se debe a la
reducción de la cantidad de células precursoras y a una transitoria amplificación
de células (tipo-1 y tipo-2) y a una baja
general de la proliferación celular (Seki,
T.; 2002).
Varios factores pueden interactuar para
producir este resultado, entre ellos:
reducción en las señales extrínsecas proproliferativas, la ausencia de respuesta
del pool mitótico, o ambas. Factores neurotróficos y de crecimiento son esenciales para mantener el nicho neurogénico
sustentando la proliferación de células
precursoras y la diferenciación neuronal.
La expresión de varios de estos factores
declina con la edad (Shetty, A. K., y col.;
2005). Como el cerebro envejecido responde con up regulation en la neurogénesis adulta a la administración exógena
de los factores de crecimiento, la normal
reducción relacionada con la edad en su
síntesis, podría explicar en parte, la
reducción de neurogénesis adulta vista
con el envejecimiento (Jin, K., y col.;
38
2003; Lichtenwalner, R. J., y col.; 2001).
Por otra parte, algunos autores (Cameron,
H. A. y McKay, R. D.; 1999) propusieron
que la disminución de neurogénesis
adulta relacionada con la edad, podría
explicarse por el crónico aumento de los
niveles de hormonas glucocorticoideas,
las cuales tienen un efecto negativo en la
proliferación de células precursoras
(Mirescu, C. y Gould, E.; 2006) o en la
expresión de receptores de glucocorticoides en precursores celulares, los cuales
también aumentan con la edad (García,
A., y col.; 2004). Ambas teorías no son
excluyentes y tratan de explicar el declive
cognitivo en el envejecimiento normal y
el deterioro en los estados patológicos
destacando la potencial reversión de la
falla cognitiva por medio de una creciente neurogénesis adulta. El efecto de la
actividad cognitiva en niveles más altos
de la plasticidad celular del hipocampo
puede favorecer la reserva cognitiva que
pudiera, a su vez, compensar algún
grado de pérdida (normal o patológica) de
las funciones, contrarrestando el efecto
regulador negativo de la edad.
1.2. Histopatología y características clínicas
de la EA
1.2.1. Perspectiva histórica e hipótesis de
cascada amiloide
La enfermedad de Alzheimer (EA o
Alzheimer Disease - AD) es la más
común de las demencia de inicio en adultez, y clínicamente se caracteriza por una
progresiva e irreversible pérdida de la
memoria y otras habilidades cognitivas.
Hace más de cien años, Alois Alzheimer,
describió de un estudio posmortem, a
partir de un caso de demencia progresiva
S Mirochnic, FCA Quaglia // Neurogénesis y reserva cognitiva en enfermedad Alzheimer: más allá del b-amiloide
(Alzheimer, A., 1907), las dos bases histopatológicas de la enfermedad que lleva
su nombre: el depósito extracelular de
placas de amiloide y los ovillos neurofibriliares intracelulares. Pero el proceso
fisiopatológico que lleva a la enfermedad
sigue inaccesible por casi ochenta años,
aún cuando la proteína b-amiloide (Ab)
fue secuenciada (Glenner, G. y Wong, C.;
1984) y su gen localizado y clonado (Kang,
J., y col., 1987; Robakis, N. K., y col.;
1987). En 1992 Hardy y Higgins (Hardy, J.
A. y Higgins, G. A.; 1992) utilizaron por
primera vez la frase “hipótesis de cascada amiloide” para describir la secuencia
de eventos que lleva desde el depósito de
proteína b amiloide a la pérdida neuronal
y la demencia. Mutaciones en la proteína
precursora de amiloide (APP) o en una
crítica subunidad de la enzima de clivaje
(presenilina 1 o 2) darían lugar a un
desequilibrio entre la producción y la eliminación de Ab y un aumento de la producción de la forma de Ab1-42 insoluble,
la cual se oligomeriza produciendo las
características placas (Hardy, J. y Selkoe,
D. J.; 2002).
Además del efecto de formación de las
placas Ab1-42, los oligómeros directamente pueden perjudicar a las sinapsis y
neuritas y activar astrocitos y microglía.
La alteración de la homeostasis iónica
neuronal y la lesión oxidativa, como producto de la respuesta inflamatoria permitirían la hiperfosforilación de proteínas
tau y la formación de ovillos neurofibrilares. Con el curso de la enfermedad, la
disfunción neuronal, la muerte celular y
el déficit de neurotransmisor provocarían
como resultado clínico la demencia progresiva.
1.2.2. Disociación clínica – histopatológica e
hipótesis cascada amiloide
La hipótesis descripta previamente es
hasta cierto punto controvertida, porque
se encuentran extensos depósitos de
placas de amiloide en estudios posmortem de cerebros de individuos que no
presentaron signos de demencia en vida
(Haroutunian, V., y col., 1998; Price, J. l. y
Morris, J. C.; 1999; Wolf, S. D., y col.;
1999). En otras palabras, la hipótesis
explica los sucesivos eventos que generaría los daños histopatológicos encontrados en el cerebro de los pacientes que
portan la enfermedad en vida, pero no
explica por qué se encuentra el mismo
patrón histopatológico en personas
mayores sanas cognitivamente.
A pesar de la falta de correlación entre
la carga de placas y el deterioro cognitivo, la pérdida neuronal y la expresión de
marcadores sinápticos específicos parecen mostrar una mayor correlación con
la severidad clínica de la enfermedad
(Terry, R. D., y col., 1991). Apoya este
punto de vista Hsia (Hsia, A. Y., y col.,
1999) quien ha demostrado que en el
modelo de ratones PDAPP de EA hay una
disminución en los niveles basales de
actividad sináptica excitatoria antes de la
aparición de placas, lo que sugiere que
esta disminución en la entrada o input
fue producto de un efecto directo de Ab
en la eficacia sináptica independientemente de la formación de placas. Estos
resultados fueron corroborados por
Larson y su grupo (Larson, J., y col.,
1999), fundamentando también que la
potenciación a largo plazo (LTP) generada en ratones PDAPP jóvenes sin formación de placas decayó más rápidamente
EDITORIAL SCIENS
39
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
que en los controles de la misma edad.
Estos datos sugieren que el deterioro
cognitivo es producto de una disfunción
sináptica que precede a la detección de
las placas de amiloide. En palabras del
investigador líder en el campo de EA,
Dennis J. Selkoe: "…el desafío clave para
comprender y tratar en última instancia
la EA [es] centrarse no en lo que fue
matando las neuronas en el curso de la
enfermedad, sino en lo que estaba interfiriendo sutilmente e intermitentemente
con la memoria declarativa episódica
mucho antes de que se haya producido
neurodegeneración. En otras palabras,
se quieren entender los factores subyacentes a la disfunción sináptica temprana
en el hipocampo y luego intentar neutralizar éstos tan pronto como sea posible,
quizás incluso antes de que el diagnóstico de EA se haya realizado" (Selkoe, J. D.;
2008).
1.2.3. Enfermedad de Alzheimer e hipótesis
de reserva cognitiva
Ampliamente aceptado es que la disfunción sináptica temprana es un factor
clave que afecta el resultado clínico en
EA (Selkoe, D. J.; 2002). Lo que continúa
siendo poco claro es qué factor o factores
"protegen" del deterioro cognitivo a alguCUADRO 1
Reguladores de la neurogénesis en el giro dentado
Regulador (+)
Actividad
hipocampo-dependiente
Edad
Reguladores (-)
Factores de crecimiento y
neurotróficos
Glucocorticoides crónico
40
nos individuos con extendida histopatología compatible con la enfermedad. La
presencia extendida de carga de placa
amiloidea es necesaria pero no suficiente para producir los síntomas clínicos de
la enfermedad. Asimismo, mientras se
pueda encontrar una correlación directa
entre integridad sináptica y producción
cognitiva, mejorar la plasticidad puede
optimizar la producción cognitiva con
respecto a la extensión de placa presente (hasta cierto límite). Una mayor reserva cognitiva (entendida como la posibilidad de incrementar la neurogénesis
adulta en el hipocampo en respuesta a un
estímulo exigente) puede, en cierta medida, superar el producto del deterioro
cognitivo de la enfermedad. Por otro lado,
la exposición a un entorno desafiante
actuaría como un estímulo positivo en el
cerebro (y más específicamente en el
hipocampo) para mantener los niveles
más altos de plasticidad en el largo
plazo, favoreciendo el mecanismo compensatorio en caso del envejecimiento
normal o en caso de patología estructural, como la EA.
1.3. Neurogénesis adulta, reserva cognitiva y EA
1.3.1. Efecto de actividad en la histopatología de la enfermedad de Alzheimer
En los últimos años, varios estudios
reportaron una directa correlación entre
"actividad" (y medidas de estilo de vida) y
un menor riesgo de desarrollar demencia senil de tipo Alzheimer (Fratiglioni, L.,
y col., 2004; Rovio, S., y col.; 2005; Wilson,
R., y col.; 2002). Algunos estudios también sugieren que la actividad podría
"proteger" no sólo contra los síntomas
S Mirochnic, FCA Quaglia // Neurogénesis y reserva cognitiva en enfermedad Alzheimer: más allá del b-amiloide
clínicos, sino también reducir la velocidad de deterioro cognitivo una vez que se
haya manifestado la demencia (Fritsch, T.
y col., 2001). A pesar del número creciente de publicaciones en este campo, las
bases biológicas de la plasticidad inducida por la actividad y la plasticidad inducida por entrenamiento son aún desconocidas. El grupo de Gerd Kempermann y
otros han propuesto una neurogénesis
del hipocampo adulta incrementada en
respuesta a estímulos cognitivos, que
podría ser el mecanismo detrás de la
mejora relacionada con la actividad en la
EA. Kempermann ha extendido esta idea
proponiendo la existencia de una "reserva neurogénica" que permitiría una
mayor adaptabilidad y plasticidad en el
envejecido y patológico hipocampo, extendiendo el rango de compensación funcional (Kempermann, G., 2008b).
En un estudio previo, utilizando ratones
APP23 como modelo histopatológico de
la EA se demostró que estos ratones
mutantes conservan las condiciones
estructurales y pre-requisitos reguladores para la regulación de la neurogénesis
adulta dependiente de actividad (Wolf, S.
y col., 2006). En este estudio se demostró
también que diferentes paradigmas de
actividad no ejercen el mismo efecto en
el pool neurogénico, siendo el ejercicio
físico (actividad voluntaria de ratones en
rueda giratoria) menos eficaz que la
exposición a un ambiente enriquecido.
Lejos de ser definitivo, este estudio se
suma a la literatura no coincidente en el
área. Al respecto, la correlación entre la
actividad ambiental y la carga de placas
amiloideas es uno de los puntos controvertidos; se encontraron aumentos y des-
censos tras exposición a ambientes enriquecidos (Jankowsky, J., y col.; 2003;
Lazarov, O., y col.; 2005) lo cual hasta el
momento, es interpretado como diferencias explicadas por el uso de diferentes
modelos genéticos para asemejarse a la
enfermedad, por los distintos tiempos de
exposición a la actividad y a las diferencias de edad de los ratones que fueron
utilizados en cada estudio (Kuhn H. G. y
col., 2007; Steiner B., y col., 2006).
A pesar del estudio de Jankowsky que
sugirió que la actividad podría exacerbar
signos de patología (Jankowsky, J., y col.;
2003), la impresión general es que en los
modelos de EA el aumento de la actividad
cognitiva que ofrece el entorno enriquecido (independientemente de la actividad
física) mejora el rendimiento de los ratones en tareas dependientes del hipocampo. Este resultado es independiente del
nulo efecto en la carga de placas amiloides (Arendash, G., y col., 2004; Wolf, S., y
col.; 2006). Esta falta de correlación entre
el desempeño cognitivo y la histopatología del cerebro en ratones es consistente
con la hipótesis de "reserva neuronal"
que explica en términos de plasticidad, la
misma falta de correlación hallada en los
seres humanos entre el desempeño cognitivo en la vida y los estudios posmortem
de carga de placas de amiloide (Bancher,
C., y col., 1996; Berg, l., y col.; 1998;
Katzman, R., y col.; 1988).
1.3.2. Efectos de la edad sobre la actividad
en la reserva neuronal
La edad es el principal factor de riesgo
para el desarrollo de la EA (Rocca, W.A., y
col.; 1991) y ejerce una regulación negativa
en la neurogénesis adulta del giro dentado
EDITORIAL SCIENS
41
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
hipocampal (Kempermann, G., 2008a).
Más específicamente, la edad modifica
tanto la neurogénesis adulta como la histopatología de la EA.
La edad podría afectar cómo la neurogénesis adulta del hipocampo responde
al ENR (Enrichment environment o
entorno enriquecido) o al RUN (Physical
exercise environment o entorno de actividad física) en comparación a la vivienda
estándar (standard housing, entorno
control CTR) en el modelo de APP23. En
otras palabras: la predisposición genética afecta cuán efectivo será el paradigma
de actividad en los efectos sobre la neurogénesis adulta a diferentes edades.
Como se mencionó en un párrafo anterior, la edad por sí misma tiene un efecto
regulador-negativo sobre la neurogénesis adulta, y es ahí donde surge el cuestionamiento de si ésta disminución fue
modificada por los factores intervinientes
de la mutación APP23. Varios estudios
han sugerido que, dependiendo del
modelo, podría incrementarse la neurogénesis adulta en respuesta a la mutación (Gan, l., y col., 2008; López-Toledano,
M. y Shelanski, M.; 2007; Rohe, M., y col.;
2008), mientras que otros mostraban lo
contrario (Zhang, C., y col., 2007). También
se ha sugerido que, al menos en un
modelo, un aumento observado en la
proliferación fue reflejo de vasculogénesis en lugar de neurogénesis (Boekhoorn,
k., y col., 2006). El efecto de la mutación
APP23 aún no se ha investigado en este
contexto.
1.3.3. Efecto de la edad sobre la plasticidad
sináptica del giro dentado
Poniendo el foco de atención en otro
42
nivel de procesamiento cerebral, como es
la actividad sináptica y la plasticidad
sináptica producto de esta actividad en el
contexto de la red del hipocampo, cabe
preguntarse: ¿cuál es la relación (si
acaso existe una) entre edad, neurogénesis adulta y la plasticidad sináptica del
giro dentado hipocampal?
Además de que la edad por sí misma
disminuye la neurogénesis adulta en el
giro dentado del hipocampo, así también
reduce la plasticidad sináptica del giro
dentado relacionándose con una disminución del rendimiento en tareas dependientes del hipocampo (Barnes, C. A., 1979).
La reserva neurógena podría mejorar
el rendimiento de la red de giro dentado
aumentando la eficiencia del hipocampo
para hacer frente a un entorno cambiante. Estudios anteriores mostraron que
hay una correlación directa entre la complejidad del entorno en que el animal
está expuesto y el número de nuevas neuronas que se incorporan a la red del giro
dentado (Kempermann, G., y col.; 2002;
Kempermann, G., y col.; 1997; Kempermann,
G., y col.; 1998b).
Durante el proceso de maduración,
desde etapas tempranas posmitóticas
hasta células granulares maduras, las
neuronas jóvenes secuencialmente cambian las propiedades de la membrana
mostrando un descenso en la excitabilidad de membrana (entre otros cambios
electrofisiológicos) como consecuencia
del paso del tiempo. Células granuladas
jóvenes tienen mayor capacidad de excitación que las adultas adquiriendo un
umbral inferior para generar potenciación a largo plazo (PLP o LTP) (SchmidtHieber, C., y col., 2004), fenómeno pro-
S Mirochnic, FCA Quaglia // Neurogénesis y reserva cognitiva en enfermedad Alzheimer: más allá del b-amiloide
puesto como sustrato estructural de
algunos tipos de memoria y aprendizaje
(Bliss, T. V., y col., 2007).
Una propiedad destacable que in vivo
potencia este efecto en etapas inmaduras es que, en contraste a las neuronas
adultas, la actividad intrínseca de la
interneurona del giro dentado libera
ácido g-amino butírico (GABA) aumentando así las posibilidades de desarrollar
potenciación a largo plazo en las células
jóvenes. El mecanismo detrás de esta
paradójica respuesta reside en una
expresión diferencial en los transportadores iónicos de membrana que genera y
mantiene el potencial de la membrana
(Ben-Ari, y., 2002).
Habitualmente, los agonistas GABAérgicos
abren el canal de Cl- del receptor GABAA en las neuronas adultas hiperpolarizando la membrana debido a un influjo
de aniones (corriente negativa), haciendo
menos excitable la célula adulta. En
cambio, las células jóvenes tienen una
mayor concentración relativa intracelular
de anión cloruro (Cl-) lo que produce una
corriente aniónica hacia el espacio extracelular que despolariza la membrana,
haciendo la célula más excitable y produciendo el efecto paradójico de facilitar la
generación de PLP (Piatti V. C., y col.;
2006; Wang, S., y col.; 2000). Debido a
esta respuesta contradictoria a la actividad GABA de las neuronas inmaduras,
Mirochnic y col. (Mirochnic, S. y col.;
2009) estudiaron los cambios en la fuerza sináptica de estas células en respuesta a la estimulación de la vía perforante,
la principal vía aferente al hipocampo.
Sin embargo, ¿es la reducción de neurogénesis adulta vista en el envejeci-
miento normal, un factor relevante de la
reducción general de la plasticidad del
giro dentado? Si la respuesta es afirmativa, aumentar la reserva neuronal gracias
a una mayor plasticidad (por estimulación de la actividad cognitiva, por ejemplo) podría mermar el declive cognitivo
en el envejecimiento normal así como
también en la EA.
Los límites de este beneficio potencial
no se conocen: cuál puede ser la capacidad del sistema hipocampal para paliar
la degeneración normal o patológica,
sigue siendo una pregunta abierta. Si el
hipocampo de un modelo murino de la EA
se enfrenta a un ambiente enriquecido,
éste puede aumentar los índices de neurogénesis adulta en el giro dentado para
alcanzar los valores en ratones de tipo
silvestre (ratones sin EA). Lo antedicho
puede limitar (al menos en parte) el deterioro cognitivo producto de los daños
estructurales observados en la enfermedad. Sugerimos que esta mayor reserva
neurogénica sería uno de los mecanismos
que intervienen en el efecto protector frente a la EA de tener una vida activa.
2. Desarrollo
2.1. Respuesta del modelo APP23 de EA a
intervenciones ambientales
En ratones mutantes APP23, intervenciones ambientales hipocampo-relacionadas ejercen un efecto regulador en los
niveles de neurogénesis adulta del hipocampo (como los estímulos producidos
por un medio enriquecido) aumentando
constantemente en el número de nuevas
neuronas que se incorporan a la red de la
circunvolución dentada a los 6 y 18
meses de edad. Mientras que un paradig-
EDITORIAL SCIENS
43
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
ma de actividad más inespecífico como el
ejercicio físico produjo un aumento en los
niveles de neurogénesis adulta a los 18
meses pero no a los 6 meses de edad.
Este efecto regulador de la actividad en la
neurogénesis adulta fue encontrado a
pesar de una carga de placa estable en
los ratones activos, en comparación con
los ratones APP23 alojados en condiciones normales (Mirochnic, S y col. 2009;
Wolf, S., y col., 2006).
Los ratones APP23 han preservado la
maquinaria celular responsable de neurogénesis en adulto, pero también muestran que los mecanismos regulatorios en
algún punto conservan el potencial para
incrementar neurogénesis en el adulto
en respuesta a distintos tipos de actividad. Asimismo en ratones de APP23 el
efecto de la actividad física es dependiente de la edad (Mirochnic, S. y col., 2009).
No se conocen aún los mecanismos subyacentes de esta selectividad por edad
para el ejercicio físico.
Asimismo, la actividad no tuvo efecto
sobre la carga de placa amiloidea, aunque sí influyó en la relación Ab1-42/Ab140. Este marcador está altamente correlacionado con el grado de deterioro cognitivo en humanos con EA, sugiriendo así
una interacción de la actividad y aquellos procesos que son responsables del
desarrollo de la signos clínicos de la patología.
La actividad también afecta la expresión de la proteína endógena APP, aunque según el tipo de actividad, se ejercen
efectos opuestos. El medio caracterizado
por actividad física (voluntary wheel running, RUN) generó down regulation de la
APP, mientras que un medio enriquecido
(ENR) generó up-regulation de la misma.
44
Un estudio anteriormente referido
(Jankowsky J., y col.; 2003) encontró que
la actividad podría exacerbar la patología
de EA. Mientras la actividad no afecta la
carga de placa amiloidea, el procesamiento de APP y su expresión son, en
diferentes niveles y grados, influenciados
por la actividad. Por lo cual, el efecto
sobre la expresión de APP endógena
queda aún sin definirse claramente
teniendo en cuenta que el paradigma de
actividad aplicado regula el procesamiento de la APP. Complementariamente
al efecto de la edad como regulador de la
neurogénesis adulta, el estrés per se es
un fuerte regulador negativo de neurogénesis adulta (Gould E., y col.; 1997).
2.2. Efecto de la actividad sobre neurogénesis adulta
Como se señaló antes, ambos paradigmas de actividad eran eficaces para
aumentar la neurogénesis adulta en el
modelo de ratones APP23, pero considerando que ENR fue eficaz a los 6 y 18
meses de edad, RUN lo fue tan sólo a la
edad de 18 meses.
Los diferentes resultados obtenidos
frente a paradigmas de actividad ENR y
RUN pueden explicarse en términos de
una respuesta fase específica de cada
población celular para cada paradigma
de actividad. Las actividades físicas y
cognitivas afectan a diferentes poblaciones de células en el proceso neurogénico. Mientras que RUN activa el pool de
células altamente proliferativas tipo-2ª,
actuando como un fuerte promotor proliferativo (Kronen-berg, G., y col.; 2003),
ENR recluta en su mayoría el pool de
células posmitóticas CR-positivo (Brandt,
S Mirochnic, FCA Quaglia // Neurogénesis y reserva cognitiva en enfermedad Alzheimer: más allá del b-amiloide
M., y col., 2003). Aunque, ENR es principalmente promotor de supervivencia
(Kempermann, G., y col., 1997) este paradigma de actividad también induce células progenitoras “tardías” (tipo-2b y -3);
clústeres de células definidas por su
expresión DCX. Además, el ENR aumenta
de hecho el grupo de células DCX positivas en relación con células CR positivas
dando como resultado un neto up-regulation en la neurogénesis adulta. Así, el
ENR en contraste con el RUN induce
neurogénesis no sólo en el nivel de la
producción neta de nuevo neuronas, sino
también en el nivel de células progenitoras
de DCX positivas. Este efecto contribuye a una
reserva funcional neurogénica (Kempermann,
G., 2008b). La observación que ENR aumenta
el pool de células progenitoras DCX-positiva
es consistente con dos estudios anteriores
(Kempermann, G. & Gage, F. H.; 1999;
Kempermann, G., y col.; 2002).
Se puede concluir que, en general, la respuesta a diferentes paradigmas de actividades en términos de proliferación y supervivencia celular es diferente entre los grupos de
células en diferentes etapas de maduración.
En particular el genotipo APP23 puede
afectar la forma en que los diferentes
clústeres de células responden a un
paradigma de actividad determinado.
Esto puede ser debido a alteraciones en
el microambiente del nicho neurogénico
por la expresión de la APP mutado: placas ausentes en ratones de APP23 de 6
meses, alteraciones en expresión de proteínas y microvascularización.
2.3. Efecto de la actividad en la relación Ab142/1-40
Después de varios pasos de procesa-
miento por enzimas secretasas, la APP
se degrada dando dos principales productos de 40 (Ab1-40) y 42 aminoácidos
(Ab1-42) de extensión. Estos dos productos tienen muy diferentes actividades biológicas que son relevantes para la fisiopatología de EA. Los agregados Ab1-42
tienen propiedades neurotóxicas (Hartley,
D., y col., 1999; Pike, C., y col.; 1993), disminuyen la excitabilidad neuronal e inhiben la potenciación a largo plazo (LTP) en
la circunvolución dentada in vitro e in vivo
(Trommer, B., y col., 2005; Walsh, D., y
col.; 2002; Yun, S., y col.; 2006). (GraffRadford, N.R., y col., 2007). Por otro lado,
Ab1-40 puede inhibir la agregación Ab142 de un modo dependiente de la relación
Ab1-42/Ab1-40 y se ha sugerido que tendría una acción protectora contra EA
(Yan, y. y Wang, C.; 2007). La relación
entre el Ab1-42/Ab1-40 proporciona una
correlación confiable con el riesgo de
enfermedad y con la progresión del deterioro cognitivo evitando las variaciones
interindividuos de las actividades de las
b- y ϒ-secretasas. Del mismo modo,
debido a esta variación interindividual
mencionada, los niveles totales de Ab en
plasma, en líquido cefalorraquídeo o en
homogenatos cerebrales (Kawara-bayashi, T. y Shoji, M.; 2008; Wolfe, M.; 2007) no
son marcadores confiables de desarrollo
de EA en seres humanos (Findeis, M.;
2007).
Así también, diversos estudios indican
que ni la carga de placa amiloidea ni el
Ab total permiten evaluar la respuesta a
la actividad en diferentes modelos de
ratón de EA (Kuhn, H. g., y col., 2007;
Steiner, B., y col.; 2006).
A la edad de 18 meses ninguno de los
EDITORIAL SCIENS
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LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
paradigmas de actividad mencionados
ejercieron efecto en la carga de placa
amiloidea, característica principal histopatológica de la EA. Sin embargo, tanto
RUN como ENR son eficaces en disminuir la relación Ab1-42/Ab1-40. La disminución relativa en el péptido Ab1-42 que
encontramos en los ratones de APP23
expuestos a los paradigmas de la actividad a la edad de 18 meses podría explicar en parte el efecto positivo de la actividad en la regulación de la neurogénesis
adulta. Kamenetz y col. (Kamenetz, F el.,
y col.; 2003) ha demostrado in vitro que la
actividad neuronal modula la formación y
secreción de péptidos Ab en neuronas del
hipocampo y propuso que la Ab producida y secretada por este mecanismo
dependiente de la actividad podría participar normalmente en la retroalimentación negativa que podría limitar la hiperactividad neuronal. Más recientemente,
Brody y col. (Brody, D., y col.; 2008) presentó datos consistentes de una directa
correlación entre el nivel Ab y actividad
cerebral en los humanos, sin EA u otras
demencias. Lo antedicho apoya la hipótesis de que la actividad neuronal en parte
está regulada por la concentración de Ab.
Otro grupo de investigadores ha reportado recientemente (Yang, l., y col., 2009),
que la APP podría interactuar con el
canal de calcio tipo L CaV 1.2 afectando
las corrientes de calcio GABAérgicas
(GABA-B) en el estriado y en neuronas
inhibidoras del hipocampo. La activación
de los canales de calcio CaV 1.2 (y la posterior corriente de calcio) es necesaria
para la supervivencia y la adquisición del
destino neuronal en los precursores neuronales (Deisseroth, K., y col.; 2004). Por
46
lo cual, una posibilidad es que un mal
funcionamiento de este canal por alteraciones en los niveles de APP podría afectar la maduración y la supervivencia de
precursores neuronales en la circunvolución dentada.
2.4. Efecto propuesto de la neurogénesis
adulta en el giro dentado del APP23
En cualquier red neuronal, como la circunvolución dentada, las unidades deben
modificar la fuerza en sus conexiones
para equilibrar su nivel de actividad
(Wolff, J. y Wagner, G.; 1983). Si la red es
alterada por una aferencia externa
aumentada, la red cambiaría todos los
pesos sinápticos para llegar a un nuevo y
equilibrado estado. Si esta reorganización sináptica no es suficiente para llegar
a un nuevo estado estable debido a la
magnitud de la entrada o las limitaciones
intrínsecas del sistema, a continuación
se produce un nicho para la incorporación de nuevos elementos. Las sinapsis
son constantemente reconstruidas en el
cerebro y esta reorganización es especialmente intensa en el giro dentado
(Dawirs, R., y col., 2000), donde las neuronas jóvenes ofrecen sus dendritas
como adicionales elementos postsinápticas a las células existentes para hacer
frente al input desde la vía perforante. La
plasticidad adicional ofrecida por este
nuevo elemento permite al sistema mitigar más efectivamente las influencias, lo
que mejora el rendimiento de la red neuronal. Este mecanismo es efectivo en
cierto rango de actividad de inputs, ya
que nuevos elementos requieren más
configuración y un aumento incontrolado
de ellos provocaría una inestabilidad
S Mirochnic, FCA Quaglia // Neurogénesis y reserva cognitiva en enfermedad Alzheimer: más allá del b-amiloide
inviable de la red neuronal.
Se necesita cierto nivel de inestabilidad
para cualquier tipo de aprendizaje
(Lehmann, K., y col., 2005). En la red del
hipocampo este nivel de precisión se
establece por la actividad de entrada de
la corteza entorrinal. Evidentemente,
esta entrada no es constante, los cambios se producen en función de las
demandas cognitivas del medio ambiente
y son censadas por la red como fluctuaciones de actividad. Con el fin de aumentar la eficacia de la respuesta neuroplástica, la tasa de proliferación de los progenitores en las fases de la mitosis se mantiene en niveles que permitirían al sistema incorporar un mayor número de nuevas neuronas mediante la modificación
de su tasa de supervivencia. Vale decir,
que el acrecentar la proporción de células tendría como finalidad que las neuronas compensen esta mayor actividad general con un mínimo incremento en la proliferación celular.
El efecto del ENR facilitando la neurogénesis adulta se basa, principalmente,
en el aumento de proporción de células
que se convertirán en neuronas y no sólo en
el incremento de la tasa proliferativa
(Kempermann, G., 2008a), pese a que se
demostró que algunos efectos en los precursores finales existen. Cabe señalar
que se trata de un mecanismo regulador
fisiológico que funciona en el hipocampo
saludable mejorando la performance de
la estructura y equilibrando la flexibilidad
necesaria para enfrentar la novedad con
la estabilidad precisa para almacenar y
recuperar memorias. Mirochnic (Mirochnic,
S. y col., 2009) mostró que este mecanismo se conserva en el hipocampo de los
ratones APP23. Además de conservarse
el efecto directo "protector" de la actividad contra el deterioro cognitivo en EA, la
reducción de la relación Ab1-42/1-40
puede actuar como facilitador indirecto
del primero.
2.5. La edad disminuye la neurogénesis
adulta y la plasticidad sináptica
Los precursores neuronales del hipocampo censan la actividad intrínsecamente, lo cual favorece la diferenciación y
la maduración de las células (Deisseroth,
K., y col.; 2004). Este acoplamiento excitación-neurogénesis representa un modelo
reduccionista de neurogénesis dependiente de actividad en la circunvolución
dentada. La reducción normal en la neurogénesis adulta presente con la edad se
acompaña de una disminución en la
potenciación a largo plazo (PLP o LTP)
generada en la circunvolución dentada.
Estos hallazgos además de aquellos que
muestran un incremento en la depresión
a largo plazo (DLP o LTD) suscitado con
la edad, sugieren una correlación negativa entre neurogénesis adulta y la plasticidad general del giro dentado. Se podría
afirmar entonces, que sin ninguna intervención externa (por ejemplo, estimulación cognitiva), la edad disminuye las
tasas de neurogénesis y la plasticidad de
la circunvolución dentada. La plasticidad
neural tiene que estar finamente sintonizada para mantener la flexibilidad para
codificar nuevas memorias y ser lo suficiente estable para recuperar memorias
ya codificadas. La incorporación dependiente de actividad de neuronas a la red
tiene sentido si estas nuevas células participan en equilibrio con los niveles de
EDITORIAL SCIENS
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LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
actividad de la red. Ellas hacen la sintonización fina debido a su habilidad para
censar el “estado de actividad” de la red
e integrarse o morir. Mayores niveles de
actividad generan el nicho para la integración de los nuevos elementos, mientras que niveles inferiores de actividad
convierten el nicho más competitivo y
sólo las neuronas jóvenes más ajustadas
a los patrones de actividad de la red
sobrevivirán. Así, la plasticidad neural
disminuida por la edad en la circunvolución dentada (o, en otras palabras, estabilidad aumentada con la edad) debe disminuir el nivel de actividad neta haciendo
innecesario incorporar más neuronas
para equilibrar la red (Lehmann, K., y col.,
2005).
2.6. Efecto protector propuesto para la reserva cognitiva en la AE
La respuesta funcional asociada del
hipocampo está conservada en el modelo
APP23. Los mecanismos que intervienen
en la conservación de la respuesta, a
pesar del daño estructural, pueden
incluir dos caminos diferentes (aunque
relacionados) que conducirían al resultado final protector.
En primer lugar, un entorno desafiante
per se aumenta la reserva neuronal y el
estado de actividad de la red, afectando
no sólo la neurogénesis adulta neta sino
también la tasa de precursores que podría
convertirse en neuronas en caso de un
mayor input a la red del giro dentado.
En segundo lugar, la inhibición de la
excitabilidad neuronal en el hipocampo
producida por relativos altos niveles de
Ab1-42 en EA podría reducir la maduración y la incorporación de nuevas neuro48
nas a la red disminuyendo la reserva
neuronal y la plasticidad general del
hipocampo, lo que correlacionaría con
una performance cognitiva empobrecida.
El efecto provocado por medios RUN y
ENR reduce los niveles relativos de Ab142 lo que podría contrarrestar la disminución de actividad y efectos neurotóxicos de los péptidos. Esto favorecerá la
activación del pool progenitor, lo que es
una condición necesaria para cualquier
tipo de respuesta funcional de la red
basada en una mayor plasticidad celular.
2.7. Respuesta diferencial dependiente de
actividad y reserva neuronal
De acuerdo con el concepto de la reserva neuronal, la actividad puede preservar
el giro dentado de un declive funcional
por incremento de neurogénesis adulta.
Los resultados indican que el medio ENR
es más eficaz que el medio RUN para
potenciar la neurogénesis adulta del
hipocampo y –posiblemente aún más
importante- para mantener el potencial
para responder a estímulos desafiantes
a futuro (Mirochnic, S y col., 2009).
3. Conclusiones
La actividad puede modificar la reserva
neuronal en este modelo de ratones de
EA a través de dos vías diferentes –aunque no excluyentes- y facilitar consecuentemente la producción cognitiva.
En primer lugar, la vía directa actúa en
la red del hipocampo no sólo aumentando el reclutamiento de células proliferativas en fases intermedias sino favoreciendo también su supervivencia. La vía
indirecta disminuye la relación Ab 142/1-40 lo cual mejora (o normaliza) los
S Mirochnic, FCA Quaglia // Neurogénesis y reserva cognitiva en enfermedad Alzheimer: más allá del b-amiloide
niveles de actividad en la red neuronal.
Esto ejerce un efecto up regulation en la
población neurogénica del giro dentado
al expandir el nicho de nuevas neuronas
para incorporar.
Es así, entonces, que la actividad beneficia la performance cognitiva no sólo por
un efecto "directo" en el pool neurogénico, sino también por un efecto "indirecto"
sobre la actividad de la red.
El efecto final de estos eventos directos
e indirectos daría lugar a una regulación
positiva de neurogénesis adulta, lo que a
su vez, permitiría una mejora en la capacidad del hipocampo de amortiguar el
daño estructural de la enfermedad y
mantener el nivel funcional en un rango
normal. Esta evidencia no es menor, ya
que nos revela una posible explicación de
la disociación clínica-patológica en algunas personas con el hallazgo histopatológico de una enorme carga de placa
amiloidea, sin signos clínicos de empobrecimiento cognitivo.
El descubrimiento de que la mayor
reserva neuronal no va acompañada de
una reducción de b-amiloide, clásico
marcador histopatológico de la enfermedad, sugiere que hay mecanismos separados pero relacionados que interactúan
en la performance cognitiva final. El daño
estructural producto de los depósitos de
amiloide disminuiría el número de elementos y conexiones en la red, haciéndola más rígida (menos neuroplástica) lo
que inevitablemente afecta el nivel funcional. Por otro lado, la mayor actividad
por exposición al medio enriquecido
aumentaría la reserva neuronal (en algún
momento) superando la interrupción
estructural y manteniendo la respuesta
funcional del hipocampo en límites normales. Debido al papel específico y adecuado de cada elemento de la red, la pérdida de neuronas no puede ser reemplazada por otras nuevas sin consecuencias.
Es así, que el cerebro es un órgano muy
plástico en varios niveles de análisis. En
el nivel de las redes neuronales, el cerebro posee la capacidad de reclutar redes
neuronales compensatorias ya sea en el
caso de degeneración patológica o en el
caso de la pérdida fisiológica relacionada
con la edad. Este mecanismo compensatorio basado en el reclutamiento de
estructuras con mayor potencial neuroplástico y relacionadas con la cognición
tendría un papel activo en los casos descritos con afectación cerebral extensa y
habilidades cognitivas conservadas.
Así es que la plasticidad cerebral abriría la posibilidad de una escala superior
en el rendimiento del sistema en respuesta a un mayor nivel de actividad. Las
actividades cognitivas y físicas se traducen a los niveles de actividad neuronal en
el giro dentado que puedan sostener un
up regulation de neurogénesis adulta a
largo plazo, mejorando la reserva neuronal e incrementando consecuentemente
el desempeño cognitivo. Al mismo tiempo, la utilización de las capacidades cognitivas optimizadas mantendría los índices de neurogénesis adulta cerrando un
ciclo virtuoso.
Sin dudas, otros factores además de
las tasas de neurogénesis adulta están
involucradas en la plasticidad diferencial
a edades distintas: niveles de vascularización, factores de neurotróficos, citoquinas, hormonas, status funcional y estructural de la unidad neurovascular, etc.
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LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
Lo antedicho agrega argumentos para
demostrar la correlación que existe entre
los niveles de actividad, la plasticidad del
hipocampo y la reserva neuronal, pero
también para confirmar que esta respuesta funcionalmente asociada del
hipocampo se conserva en el modelo
APP23 de EA (es decir no sólo en normalidad sin también en la patología).
El modelo de actividad basado en la
actividad física y el basado en la actividad
cognitiva permiten evidenciar que la respuesta a cada uno de ellos no es equivalente. Diferentes tipos de actividades no
ejercen el mismo efecto en el giro dentado: el medio cognitivamente desafiante
ejerce mayor efecto dependiente de actividad que la estimulación física en este
modelo de ratones mutantes. Distintas
variables como genotipo, edad y tipo de
actividad-intervención afectan el resultado neto de la "neurogénesis adulta"
como también al aprendizaje y la memoria. Se plantea entonces un desafío considerable que es comprender por qué y
cómo la actividad es beneficiosa para la
salud mental de las personas sanas y de
nuestros pacientes.
Citando a Richard Morris, "El entendimiento de la máquina de memoria hipocampal es un ambicioso ejercicio que
requiere interactuar top-down conceptos
psicológicos acerca de los distintos tipos
y fases de la memoria con ideas psicológicas y biológicas - celulares bottom-up
del procesamiento de redes, vías de
transducción de señales y células que
constituyen esta hermosa estructura
cerebral." (Morris R., 2006).
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54
3
Demencia en la enfermedad de Parkinson
Guillermo Miguel Delmonte, Juan Alberto Ollari
Resumen
El término parkinsonismo se reserva para todos aquellos síndromes clínicos caracterizados por la presencia de temblor, rigidez, hipo-bradicinesia y trastorno de la marcha con inestabilidad postural. La enfermedad de Parkinson (EP) idiopática es la forma
de parkinsonismo más prevalente, siendo frecuente su asociación con trastornos de
conducta, trastornos neuropsiquiátricos, deterioro cognitivo y demencia con perfil clínico frontosubcortical. La demencia en la enfermedad de Parkinson se diagnostica
cuando los signos motores preceden al compromiso cognitivo en por lo menos un año
(regla de un año). Los síntomas neuroconductuales y neuropsiquiátricos en particular,
deberán diferenciarse entre aquellos que son producto de la propia enfermedad de
aquellos que son desencadenados por el tratamiento. Ideas delirantes, alucinaciones
visuales, síndrome confusional (delirium), depresión, apatía, ansiedad y trastornos del
sueño, son los trastornos neuropsiquiátricos más frecuentes de la EP, sobre todo,
cuando se asocia con demencia. Se describen los diferentes perfiles cognitivos, conductuales y afectivos y su abordaje psicofarmacológico teniendo presentes las interacciones fármaco-enfermedad y aquellas observadas entre los fármacos antiparkinsonianos, los fármacos empleados para el tratamiento de la demencia y los psicofármacos de prescripción habitual para el control de los trastornos de conducta.
Introducción
Las enfermedades agrupadas genéricamente como trastornos del movimiento se caracterizan por la presencia de
trastornos del tono muscular, la postura
y el movimiento, deterioro cognitivo,
trastornos conductuales y síntomas
neuropsiquiátricos. Los rasgos cognitivo-conductuales más conspicuos inclu-
yen apatía, trastornos atencionales y
enlentecimiento psicomotor. Entre los
síntomas neuropsiquiátricos más frecuentes se describen desinhibición,
hiperactividad, depresión y conductas
pseudo compulsivas (sin rituales ni ansiedad, con rasgos de personalidad normal).
Las enfermedades que afectan los ganglios basales se caracterizan por el com-
EDITORIAL SCIENS
55
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
promiso de los núcleos subcorticales y de
las redes subcórtico-corticales de las
que forman parte, con la consiguiente
inactivación o alteración funcional de las
regiones corticales indemnes con las
cuales se hallan interconectados. Esto
podría explicar la elevada presencia de
rasgos cognitivos y conductuales frontales en las demencias de los trastornos
del movimiento i.e., “frontosubcorticales” (FJ Dunne, 1993; F Sellal, 1996; RM
Bonelli & JL Cummings, 2008).
A su vez, los ganglios basales y el locus
niger reciben extensas proyecciones primarias del sistema límbico y otras provenientes de redes corticolímbicas. La disrupción de estas redes córtico-subcórtico-límbicas puede subyacer a los trastornos del humor y motivación asociados
con las demencias en los trastornos del
movimiento (FJ Dunne, 1993).
La frecuente superposición signosintomatológica observada en estos cuadros
se explica por las bases moleculares de
los mismos (A Webb et al., 2008), i.e., la
demencia frontotemporal – parkinsonismo ligada al cromosoma 17 con mutación de MAP-T1 (FTD-MAPT), la enfermedad de Pick (PiD) y la Afasia
Progresiva Primaria No Fluente (PNFA)
pueden evolucionar con la signosintomatología de una Parálisis Supranuclear
Progresiva (PSP) o de una Degeneración
Corticobasal (CBD) por tratarse todas
ellas de taupatías (la proteína tau es una
proteína asociada a los microtúbulos o
MAP) (GD Rabinovici & BL Miller, 2010).
Las demencias degenerativas asociadas
con parkinsonismo en particular, pueden
discriminarse en función de las alteraciones genéticas y moleculares en (DW
Dickson, 2010):
- Sinucleinopatías.
- Proteinopatías TDP-43/progranulina.
- Taupatías.
Clasificación de las sinucleinopatías,
proteinopatías TDP-43/progranulina y
taupatías (se resaltan aquellas asociadas
con parkinsonismo).
Sinucleinopatías
1. Enfermedad con cuerpos de Lewy2.
a. Demencia con cuerpos de Lewy ‘pura’.
b. Demencia con cuerpos de Lewy
‘común’ o Variante con cuerpos de Lewy
de la enfermedad de Alzheimer.
c. Demencia con cuerpos de Lewy tipo
enfermedad de Parkinson.
2. Enfermedad de Parkinson esporádica y familiar.
3. Atrofias multisistémicas.
a. Síndrome de Shy-Drager.
b. Atrofia Multisistémica – Cerebelosa
(MSA-C) o Atrofia Olivopontocerebelosa.
c. Atrofia Multi sistémica – Parkinsonismo
(MSA-P) o Degeneración Estrionígrica.
4. Falla Autonómica Pura (PAF).
5. Neurodegeneración asociada a pantotenato-cinasa (PKAN) antes llamada
neurodegeneración con acumulación
cerebral de hierro o Distrofia neuroaxonal (Síndrome de Hallervorden-Spatz).
1. Por razones prácticas y de no mediar indicación en contrario, en lo sucesivo se emplearán las siglas en inglés
por estar aceptadas en la nomenclatura internacional.
2. La patología axonal en la demencia con cuerpos de Lewy afecta a a-, b- y g-sinucleínas por igual (JE Galvin
et al., 1999). Se ha observado que los anticuerpos específicos para a-sinucleína marcan presinápticamente axones del hipocampo mientras que los de g-sinucleína lo hacen en inclusiones esferoides axonales en la lámina
molecular del gyrus dentatus.
56
GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson
Proteinopatías TDP-43/Progranulina
1. Degeneración Lobar Frontotemporal
con inclusiones ubiquitina (+) – TDP-43
(+) (FTLD–U / TDP-43) o Demencia
Frontotemporal con inclusiones tau/syn
(-) ubiquitinizadas (FTD–ITSNU) o
Degeneración Lobar Frontotemporal
con inclusiones tipo enfermedad de
Motoneurona (FTLD–MND) o enfermedad de Motoneurona con Demencia por
cuerpos de inclusión (MNDIB).
2. Demencia Frontotemporal – Parkinsonismo
ligada al cromosoma 17 con mutación de
progranulina (FTDP–17 PGRN).
Taupatías3
1. Demencia Frontotemporal – Parkinsonismo
ligada al cromosoma 17 con mutación de
MAP-T (Desinhibición – Demencia –
Parkinsonismo – Amiotrofia). Taupatía
3R o 4R.
2. Enfermedad de Pick (PiD). Taupatía 3R.
3. Degeneración Corticobasal (CBD).
Taupatía 4R.
4. Parálisis Supranuclear Progresiva
(PSP). Taupatía 4R.
5. Atrofias Multisistémicas
a. Síndrome de Shy-Drager.
b. Atrofia Multisistémica – Cerebelosa
(MSA-C) o Atrofia Olivopontocerebelosa.
c. Atrofia Multisistémica – Parkinsonismo
(MSA-P) o Degeneración Estrionígrica.
6. Enfermedad por Granos Argirofílicos
(AGD). Taupatía 4R.
7. Demencia Disfásica Hereditaria.
8. Gliosis Subcortical Progresiva Familiar.
9. Complejo de Guam. Taupatía 3/4R.
10. Demencia con ovillos neurofibrilares (NFT-D). Taupatía 3/4R.
11. Enfermedad de Alzheimer (AD).
Taupatía eR/4R.
12. Síndrome de Down.
También se observan signos parkinsonianos en otras enfermedades neurológicas hereditarias autosómicas dominantes, entre ellas:
Ataxias Espinocerebelosas (SCA2 y enfermedad de Machado-Joseph o MJD/SCA3)
- Enfermedad de Huntington (sobre todo
formas juveniles)
- Distonía con respuesta a l-DOPA
- Prionopatías familiares
Otras enfermedades genéticas asociadas con parkinsonismo incluyen:
- Enfermedad de Wilson
- Síndrome distonía-parkinsonismo
ligado al cromosoma X (Lubag)
En el diagnóstico diferencial no debe
olvidarse el:
Parkinsonismo inducido por drogas (J
Jankovic & S Fahn, 2002; MR DeLong & T
Wichmann, 2007).
La Asociación Parkinson-Demencia
Definición
El término parkinsonismo se reserva
para todos aquellos síndromes clínicos
caracterizados por la presencia de temblor, rigidez y bradicinesia (AJ Hughes et
al., 2001 & 2002). Recientemente se
incorporó como rasgo cardinal el trastorno de la marcha / inestabilidad postural
(CW Olanow et al., 2009).
La demencia en la enfermedad de
3. Existen 6 isoformas de tau por splicing alternativo, dependiendo de la presencia o ausencia de una secuencia
de 29 aminoácidos (N1) y/o una secuencia de 59 aminoácidos (N2) en el extremo N terminal y de la presencia de
3 ó 4 secuencias repetitivas de 31 aminoácidos en el dominio de unión a los microtúbulos (3R y 4R respectivamente). La cuarta secuencia repetitiva codifica en el exón 10 (J Avila et al., 2004).
EDITORIAL SCIENS
57
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
Parkinson se diagnostica cuando los signos motores preceden al compromiso
cognitivo en por lo menos un año (“regla
de un año”). La situación inversa, i.e.,
compromiso cognitivo de inicio, orienta el
diagnóstico a Demencia con Cuerpos de
Lewy. (B Mollenhauer et al., 2010; AL
Kurtz & DI Kaufer, 2011).
Epidemiología
La enfermedad de Parkinson idiopática
es la forma de parkinsonismo más frecuente. En el conjunto de las enfermedades degenerativas sigue en frecuencia a
la enfermedad de Alzheimer, afectando
alrededor del 1% de individuos mayores
de 55 años de edad y 3% de mayores de
75 (con mayor prevalencia en el sexo
masculino: 19/100.000, que en el femenino: 9,9/100.000) (SK Van Den Eeden et al.,
2003).
La prevalencia de demencia en la
enfermedad de Parkinson varía entre el
28 y el 48% si se consideran estudios epidemiológicos realizados en individuos
residentes en la comunidad (RJ Marttila
& UK Rinne, 1976; R Mayeux et al., 1992;
D Aarsland et al., 1996; P Hobson & J
Meara, 2004). En estudios prospectivos
recientes se ha hallado una prevalencia
de demencia del 52% en el seguimiento a
4 años y del 60% a 12 años (TC Buter et
al., 2008).
Diagnóstico
El diagnóstico de la enfermedad de
Parkinson (J Parkinson, 1817) es fundamentalmente clínico. Requiere la presencia de temblor de reposo a 3-5 Hz y
postural a 4-8 Hz, hipertonía muscular
tipo “extrapiramidal” o rigidez con fenó58
meno de la ‘rueda dentada’, lentitud de
movimientos o bradicinesia y pérdida de
los reflejos posturales con trastorno de la
marcha / inestabilidad postural. La presentación de los trastornos motores con
compromiso asimétrico de inicio y buena
respuesta a la levodopa, cuando se asocian con temblor de reposo, son los
mejores indicadores diagnósticos de
enfermedad de Parkinson (AJ Hughes et
al., 1992). Otros rasgos incluyen postura
en flexión, reducción del parpadeo, hipomimia y micrografia. Entre los síntomas
asociados se describen trastornos articulatorios y de la fonación, trastornos
neurovegetativos y alteraciones de la
olfacción y del ciclo sueño-vigilia. En el
curso evolutivo puede presentar manifestaciones conductuales, síntomas neuropsiquiátricos y demencia (LM Bekris et
al., 2010).
Formas clínicas
Se describen tres variantes según la
edad de comienzo de la enfermedad:
1. Comienzo antes de los 20 años de
edad, Enfermedad de Parkinson Juvenil.
2. Comienzo entre los 20 y los 50 años
de edad, Enfermedad de Parkinson de
Comienzo Temprano.
3. Comienzo luego de los 50 años de
edad, Enfermedad de Parkinson de
Comienzo Tardío.
Desde un enfoque clínico, la heterogeneidad de la fenomenología signosintomatológica de la enfermedad de
Parkinson se explica según la edad de
comienzo, el patrón motor (formas acineto-rígidas tienden a ser más severas), el
fenotipo inestabilidad postural – trastorno de la marcha o PIGD (Postural
GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson
Instability Gait Disorder) – asociado con
caídas frecuentes y deterioro motor acelerado –, la comorbilidad con depresión, el
tratamiento farmacológico, etc.
Cuadro clínico
La enfermedad de Parkinson típica de
comienzo tardío se caracteriza por su
desarrollo insidioso, afectando inicialmente un miembro. El curso evolutivo es
lentamente progresivo, tendiendo a comprometer el hemicuerpo inicialmente no
afectado en 2 a 5 años hasta hacerse
bilateral en la progresión a 10 o más
años. En general, aún con manifestación
bilateral, el cuadro conserva la asimetría
siendo los síntomas más prominentes en
el lado afectado de inicio. Los reflejos
posturales se comprometen tardíamente
produciendo trastornos del equilibrio (DJ
Brooks, 2002).
Fisiopatología
La signosintomatología se explica por
la pérdida de neuronas dopaminérgicas
en la pars compacta de la sustancia nigra
(SNpc), inclusiones intracitoplasmáticas
(cuerpos de Lewy)4 en las neuronas no
afectadas y pérdida de terminales axónicos dopaminérgicos en striatum (H Braak
& E Braak, 2000). Clínicamente los síntomas de la enfermedad se hacen evidentes cuando se pierde aproximadamente
el 80% de la dopamina en cuerpo estriado y el 50% de las neuronas en locus
niger (JM Fearnley & AJ Lees, 1991).
También se describe pérdida de neuro-
nas colinérgicas en el núcleo basal de
Meynert, neuronas noradrenérgicas del
locus coeruleus, neuronas serotoninérgicas del raphe medio, neuronas de distintas regiones de la corteza cerebral y sistema nervioso autónomo (LS Forno, 1996).
Es de notar, sin embargo, que algunos
subtipos de enfermedad de Parkinson
hereditaria (e.g., PARK2), pueden presentar patología sin cuerpos de Lewy en sustancia nigra (N Pankratz et al., 2002).
Genética
Si bien la mayoría de los casos de
enfermedad de Parkinson son esporádicos y se piensa que resultan del efecto
combinado de múltiples genes y de factores ambientales, también se han descrito
varias formas genéticas.
- Enfermedad de Parkinson monogénica autosómica dominante
Se conocen varios linajes, tres subtipos
presentan mutaciones en genes conocidos:
1. PARK1 (SNCA) en el cromosoma
4q21-q23 que codifica la proteína a-sinucleína (MH Polymeropoulos et al., 1997)
2. PARK5 (UCHL1) en el cromosoma
4p14 que codifica la isoenzima L1 de la
hidrolasa carboxilo terminal de la ubiquitina (Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase isozyme L1) (E Leroy et al., 1998)
3. PARK8 (LRRK2) en el cromosoma
12q12 que codifica la dardarina (del
vasco, ‘temblor’), una proteincinasa rica
en repeticiones de leucina (Leucinerich repeat kinase 2) (M Funayama et
al., 2002; C Paisan-Ruiz et al., 2004; A
4. Cuerpos de Lewy. Inclusiones neuronales eosinofílicas esféricas de localización intracitoplasmática con una
región central (‘core’) hialina densa y un halo de filamentos radiales compuestos por neurofilamentos intermedios anormalmente truncados y fosforilados entre los que se marcan a-synucleina, ubiquitina y otras enzimas
asociadas (MG Spillantini, 1997; JQ Trojanowski, 1998; IG McKeith et al., 2002/2008).
EDITORIAL SCIENS
59
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
Zimprich et al., 2004).
Además se ha identificado un subtipo
(PARK3), en un gen mapeado en el cromosoma 2p13 (T Gasser et al., 1998 & T
Gasser, 2001) y otro (PARK4) que es el
mismo SNCA que codifica a-sinucleína
pero que no presenta mutación sino
sobreexpresión con ganancia de función
(su duplicación se asocia con fenotipo de
enfermedad de Parkinson y su triplicación con demencia con cuerpos de Lewy).
- Enfermedad de Parkinson monogénica autosómica recesiva
Se conocen varios linajes, cuatro subtipos presentan mutaciones en genes
conocidos:
1. PARK2 (PARK2), gen que codifica la
proteína parkina en el cromosoma
6q25.2-q27 (T Kitada et al., 1998)
2. PARK6 (PINK1) gen localizado en el
cromosoma 1p35-p36 que codifica la
PTEN induced putative kinase 1, una
serina/treonina proteincinasa (EM
Valente et al., 2001, 2002 & 2004).
3. PARK7 (PARK7) gen localizado en el
cromosoma 1p36 que codifica la proteína
oncogen DJ-1 (CM van Duijn et al., 2001).
4. PARK9 (ATP13A2), gen localizado en
el cromosoma 1p36 que codifica una proteína de la membrana lisosomal miembro de la subfamilia P5 de ATPasas
transportadoras de cationes inorgánicos
y otros sustratos, la ATP13A2 (AS Najim
al-Din et al., 1994; DR Williams et al., 2005).
- Susceptibilidad genética
En los últimos años se han descrito
varios genes de susceptibilidad que no
serán desarrollados por exceder los
objetivos de este capítulo, sin embargo,
cabe mencionar que hay por lo menos 4
loci candidatos para las formas esporádi60
cas de enfermedad de Parkinson: tres de
ellos ya mencionados (PARK1, PARK6 y
PARK8), a los que se suma PARK5 (gen
UCH-L1 – Ubiquitin C-terminal Hydrolase L1).
Sin embargo, las mutaciones causales
en los cinco genes más frecuentes (SNCA
[a-synucleína], LRRK2 [leucine rich
repeat kinase 2], PARK2 [parkina], PINK1
[PTEN induced putative kinase 1] y
PARK7 [DJ-1]) sólo responden, globalmente, por aproximadamente el 2-3% de
los casos de enfermedad de Parkinson
en poblaciones de ascendencia europea
(JB Leverenz et al., 2009).
Clínicamente se pueden establecer
algunas características que permiten
una aproximación diagnóstica en los
cuadros genéticos conocidos.
- a-Sinucleína
Se caracteriza por presentar parkinsonismo típico de inicio aproximadamente a
los 45 años y ser de más rápida progresión que la enfermedad de Parkinson
típica (LI Golbe et al., 1990; LI Golbe,
1990). Algunos rasgos distintivos que
favorecen el diagnóstico incluyen hipoventilación central, hipotensión ortostática, mioclonus prominente, incontinencia
urinaria y deterioro cognitivo temprano
frecuente. Esta forma de Parkinsondemencia suele superponerse con otra
sinucleinopatía, la demencia con cuerpos
de Lewy (CF Lippa et al., 2007).
- Dardarina (leucine rich repeat kinase
2 – LRRK2)
Se presenta como una enfermedad de
Parkinson de comienzo entre los 35 y los
79 años con evolución lentamente progresiva. La anatomía patológica de 6 portadores de la mutación permitió diagnosticar (A Zimprich et al., 2004): enferme-
GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson
dad de Parkinson (EP) con cuerpos de
Lewy típica (marcación para a-sinucleína), demencia con cuerpos de Lewy o
DCL (marcación para a-sinucleína), degeneración nígrica sin histopatología distintiva, parálisis supranuclear progresiva o
PSP (símil) y parkinsonismo con demencia o amiotrofia o ambas.
- Parkina
Se trata de otro parkinsonismo de
comienzo temprano (alrededor de los 26
años) que presenta distonía de pie, fluctuaciones diurnas con beneficio por
sueño y tendencia a la aparición de discinesias inducidas por l-DOPA (CB Lucking
et al., 2000), progresión más lenta que en
la enfermedad de Parkinson típica (NL
Khan et al., 2002) y ausencia de cuerpos
de Lewy (A Ishikawa & S Tsuji, 1996; H
Mori et al., 1998; S Hayashi et al., 2000;
SM Hague et al., 2005). Se han descrito
presentaciones inusuales, como parkinsonismo resistente a l-DOPA con disfunción cerebelosa y piramidal (Y Kuroda et
al., 2001).
- PTEN-Induced Putative Kinase 1
(PINK1)
Síndrome parkinsoniano de comienzo
entre los 32 y 48 años con buena respuesta a l-DOPA y progresión lenta (EM
Valente et al., 2004).
- Oncogen DJ1
Síndrome parkinsoniano de comienzo
entre los 20 y los 40 años con progresión
lenta y buena respuesta a l-DOPA. Suele
presentar distonías focales incluyendo
blefarospasmo. Se asocia con trastornos
conductuales y psiquiátricos de inicio
temprano en el curso evolutivo (V Bonifati
et al., 2003; V Bonifati et al., 2005).
DJ-1 colocaliza con inclusiones tau (),
pero los cuerpos de Lewy son DJ-1 negativos (SM Hague et al., 2003; P Rizzu et al,
2004; M Neumann et al., 2004).
- ATP13A2
Parkinsonismo juvenil (de comienzo
entre los 11 y los 16 años) que se presenta en el complejo signosintomatológico
del síndrome de Kufor-Rakeb, consistente de parkinsonismo atípico con buena
respuesta a la levodopa, signos piramidales, demencia y parálisis supranuclear
de la mirada (AS Najim al-Din et al.,
1994; DR Williams et al., 2005).
- Ubiquitin C-terminal Hydrolase L1 (UCH-L1)
Comienzo a los 49-50 años con un cuadro de enfermedad de Parkinson típica (Y
Liu et al., 2002).
Hasta la fecha se han desarrollado técnicas de investigación genética que permiten diagnosticar la presencia de mutaciones para PARK2, PINK1, PARK7, SNCA
y LRRK2.
En familias con un miembro afectado
que no presenta una forma de transmisión mendeliana de la enfermedad, los
familiares de primer grado tienen un
incremento del riesgo de padecer la
enfermedad que varía entre un 2.7 and
3.5 (riesgo acumulativo a lo largo de su
vida del 3 al 7%).
Criterios diagnósticos
Criterios diagnósticos de demencia en
la enfermedad de Parkinson (M Emre et
al., 2007)
1. Rasgos nucleares
— Diagnóstico de enfermedad de
Parkinson idiopática de acuerdo con los
criterios del banco de cerebros del Reino
Unido.
EDITORIAL SCIENS
61
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
— Síndrome demencial de comienzo
insidioso y progresión lenta, desarrollándose en el contexto de enfermedad de
Parkinson establecida y diagnosticada
por historia, clínica y evaluación neuropsicológica, definida como:
- Deterioro en más de un dominio cognitivo.
- Representa declinación de un nivel
premórbido.
- Los déficit deben ser suficientemente
severos para interferir con la vida diaria
(social, ocupacional o cuidado personal)
en exceso de aquellos atribuibles al trastorno motor.
2. Rasgos de sostén
—Perfil de las alteraciones cognitivas:
- Atención: compromiso prominente
con fluctuaciones.
- Funciones ejecutivas: deterioro prominente.
- Habilidades visuoespaciales perceptivas y constructivas: deterioro prominente.
- Memoria: compromiso del recuerdo libre,
pueden mejorar por facilitación con claves.
- Lenguaje: funciones nucleares ampliamente preservadas, dificultades en el
hallazgo de vocablos.
— Síntomas conductuales:
- Apatía.
- Alucinaciones (no inducidas por fármacos o tempranas en la iniciación del
tratamiento).
- Ideas delirantes (no inducidas por fármacos o tempranas en la iniciación del
tratamiento).
- Cambios en la personalidad y el
humor, incluyendo rasgos depresivos.
- Hipersomnia diurna.
3. Rasgos que no excluyen enfermedad
de Parkinson-demencia pero hacen
incierto el diagnóstico
62
— Coexistencia de cualquier otra patología que pueda ser causa de deterioro
cognitivo per se, por la que se juzga que
no es la causa de la demencia (e.g.,
enfermedad vascular leve en imágenes).
— Desconocimiento del intervalo temporal entre el desarrollo de los síntomas
motores y cognitivos.
4. Rasgos no compatibles con enfermedad de Parkinson-demencia, sugerentes
de otras enfermedades neurológicas,
psiquiátricas o sistémicas como causa de
la demencia
— Déficit cognitivos y conductuales
apareciendo exclusivamente en el contexto de otras condiciones que pueden
causar deterioro cognitivo por sí mismas.
- Confusión aguda debida a enfermedad sistémica o intoxicación por drogas.
- Depresión mayor u otras enfermedades psiquiátricas primarias.
- Demencia vascular probable según
criterios de NINDS-AIREN.
Dependiendo de la presencia, ausencia
o diferentes combinaciones de presentación de los rasgos mencionados es posible delimitar criterios diagnósticos con
distinto grado de certeza (M Emre et al.,
2007):
Enfermedad de Parkinson-demencia
probable
Rasgos nucleares: ambos deben estar
presentes.
Rasgos de sostén: deterioro típico en
por lo menos dos de los cuatro dominios
cognitivos (atención, funciones ejecutivas, funciones visuoespaciales y memoria) y por lo menos un síntoma conductual debe estar presente.
Ningún criterio de las categorías III y IV
debe estar presente.
GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson
Enfermedad de Parkinson-demencia
posible
Rasgos nucleares: ambos deben estar
presentes.
Rasgos de sostén: perfil atípico de
deterioro cognitivo en uno o más dominios,
como afasia prominente o afasia de comprensión o amnesia límbica pura, los síntomas conductuales pueden o no estar
presentes.
Uno o más criterios de la categoría III
puede estar presente, ninguno de la
categoría IV debe estar presente.
El cuadro de enfermedad de Parkinsondemencia con sus componentes neurocognitivos, neuroconductuales5 y neuropsiquiátricos puede ser categorizado
en distintos perfiles.
Aquí es importante poder diferenciar
los síntomas producto de la propia enfermedad, en los cuales la localización de
las lesiones determina las manifestaciones clínicas en función de la conectividad
de los circuitos afectados (S Lehéricy et
al., 2004) de aquellos que son desencadenados por el tratamiento, en los cuales
el mecanismo de acción de las drogas y
su resultante, el efecto farmacológico,
son determinantes de la fenomenología
clínica.
Si bien algunos cuadros son característicos y no ofrecen mayores dificultades,
otros pueden atribuirse tanto a la enfermedad como a su tratamiento. En este
último caso, se debe tener en cuenta que
los síntomas conductuales y neuropsi-
quiátricos inducidos por fármacos se
presentan en forma temprana en la iniciación del tratamiento independientemente del estadío evolutivo de la enfermedad.
Poder reconocer estos cuadros y atribuirles la etiología correcta es determinante del éxito o del fracaso terapéutico.
Perfil neuropsicológico
Se caracteriza por enlentecimiento
cognitivo con incremento en las latencias
y reducción en la velocidad de procesamiento de información (bradifrenia), trastornos mnésicos con mayor esfuerzo en
el recuerdo espontáneo y preservación
del reconocimiento (patrón de olvidos),
alteraciones visuoespaciales, trastornos
disejecutivos sobre todo en la toma de
decisiones, planificación, flexibilidad cognitiva y monitorización de conductas6.
Síntomas conductuales
Se los puede discriminar en dos grandes grupos: relacionados con la enfermedad, entre los que se incluyen depresión, ansiedad en período off, psicosis,
cambios en la personalidad (inflexibilidad
cognitiva, introversión, cautela excesiva),
trastornos del sueño (E Pappert et al.,
1999) incluyendo el trastorno de conducta asociado al sueño REM (pérdida de la
atonía muscular fisiológica, prominente
actividad muscular fásica y contracturas
o espasmos musculares, sueños vívidos
en los que el paciente toma parte verbal
o físicamente, confusión y desorientación al despertar) (BF Boeve et al., 2004;
5. Cambio neuroconductual (Levy & Chelune, 2007) es toda conducta observable producida por disfunción cognitiva o afectiva.
6. Funciones ejecutivas (Robbins & Arnsten, 2009) conjunto de procesos de control que permiten optimizar el rendimiento en tareas cognitivas complejas. Son el producto de la actividad coordinada de varios sistemas de procesamiento con el fin de alcanzar un objetivo determinado de manera flexible (Funahashi, 2001).
EDITORIAL SCIENS
63
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
TJ Paparrigopoulos, 2005) y otros trastornos del sueño (alucinaciones del período
de transición hipnagógico, alucinaciones
del período de transición hipnopómpico)
(D Weintraub & HI Hurtig, 2007) y síntomas inducidos por la medicación (MA
Abramowicz, 1993; DL Garver et al., 1997)
atribuidos a un aumento de la actividad
DA sobre receptores D3 en sistema límbico por agonistas dopaminérgicos como
pramipexol, ropinirol y pergolide (ML
Dodd et al., 2005) entre los que se describen euforia y manía o hipomanía, psicosis y alucinaciones, desinhibición (incremento patológico de la libido, hipersexualidad y conducta sexual aberrante –
‘voyeurismo’, exhibicionismo, sadomasoquismo, zoofilia y transvestismo –, juego
patológico (ludopatía), conducta de búsqueda de riesgo (M Avanzi et al., 2007),
desregulación de la homeostasis hedónica (G Giovannoni et al., 2000; AD
Lawrence et al., 2003; AH Evans & AJ
Lees, 2004), conductas repetitivas complejas no productivas (punding) tales
como la manipulación de objetos sin
finalidad aparente (AH Evans et al., 2004).
Trastornos neuropsiquiátricos
Psicosis. Los trastornos conductuales
en la esfera de las psicosis son infrecuentes en pacientes parkinsonianos no
tratados (JL Cummings, 1992), no así en
aquellos que presentan depresión, síndrome confusional o demencia tardía (G
Fénelon et al., 2006). En un 15%–40% de
pacientes tratados se observan ilusiones
o alucinaciones (D Aarsland et al., 1999;
G Fénelon et al., 2000; N Giladi et al.,
2000; L Marsh et al., 2004). Las ideas
delirantes – usualmente asociadas con
alucinaciones – pueden afectar hasta un
64
10% de los pacientes (D Aarsland et al.,
1999; L Marsh et al., 2004).
Se describen dos grupos fenomenológicos (F Ferreri et al., 2006; D Weintraub
& HI Hurtig, 2007): uno con alteraciones
perceptivas visuales leves (e.g., sensación de presencia o movimiento lateral o
ilusiones pericámpicas) o ilusiones y alucinaciones visuales francas (típicamente
animales o personas bien formadas) y
estereotipadas para cada paciente (K
Gold & PV Rabins, 1989), con preservación de la introspección o insight (i.e.,
“alucinosis benigna”) (G Fénelon et al.,
2000, MJ Henderson & JDC Mellers,
2000); otro con síntomas psicóticos complejos, incluyendo alucinaciones atemorizantes con pérdida del insight e ideas
delirantes persecutorias sistematizadas
en el contexto de una demencia, en ocasiones complicada por delirium (D
Aarsland et al., 2001; L Marsh et al.,
2004). En pacientes parkinsonianos con
alucinaciones visuales se ha hallado
incremento de actividad del receptor
serotonérgico-2A (5-HT2A) en la vía
visual ventral (circunvolución occipital
inferior bilateral, circunvolución fusiforme y temporal inferior derechas), corteza
prefrontal dorsolateral bilateral, corteza
orbitofrontal mesial y lóbulo de la ínsula
(B Ballanger et al., 2010).
Tratamiento
1. Tratamiento farmacológico del síndrome
motor
Se ha descrito que el 80% de los
pacientes pakinsonianos no tratados presentan discapacidad funcional severa o
muerte a los 10 – 14 años de evolución
(WH Poewe & GK Wenning, 1996).
GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson
El tratamiento farmacológico se basa
en la terapia de reemplazo del neurotransmisor dopamina mediante el empleo
de l-DOPA asociada a un inhibidor de la
decarboxilasa periférica de aminoácidos
aromáticos (DOPA-decarboxilasa) como
la carbidopa o la benserazida; agonistas
de los receptores dopaminérgicos como
bromocriptina, pergolide, lisuride, cabergolina, piribedilo, pramipexol, ropinirol,
rotigotina, etc.; amantadina (agonista DA
indirecto – cocaínico / tiramínico – con
acción antagonista NMDA y anticolinérgica); inhibidores de las enzimas degradantes de dopamina como tolcapone y
entacapone (inhibidores de la catecol-Ometiltransferasa – COMT) y selegilina y
rasagilina (inhibidores irreversibles
selectivos de la monoamino oxidasa B –
MAO-B) y anticolinérgicos como trihexifenidilo y biperideno (éstos muy discutidos en la actualidad).
L-DOPA
Es la droga más eficaz en el tratamiento sintomático de la enfermedad de
Parkinson, pero su efecto declina en 5 a
10 años. l-DOPA tiene una vida media
plasmática muy corta, 60 a 90 minutos, lo
cual conlleva la necesidad de dividir la
dosis en períodos cada vez más cortos
para mantener su eficacia terapéutica.
Con el uso crónico se producen efectos
adversos marcados, tales como complicaciones motoras (discinesias, fluctuaciones, etc.) y trastornos conductuales
(ver arriba).
Agonistas dopaminérgicos
Todos los agonistas dopaminérgicos en
uso para el tratamiento de la enfermedad
de Parkinson y otros parkinsonismos tie-
nen actividad estimulante sobre el receptor D2. El rol de la estimulación o inhibición del receptor D1 no se conoce con
precisión, sin embargo se sabe que la
acción simultánea D1/D2 incrementa la
respuesta motora (J-M Gracies & CW
Olanow, 2002).
Los agonistas dopaminérgicos empleados inicialmente fueron los derivados del
ergot, entre ellos la bromocriptina (que
además es antagonista débil del receptor
D1) y pergolide (que suma un efecto agonista leve sobre receptores D1), con una
vida media de 6 a 15 horas y más recientemente cabergolina (vida media de 63 a
69 horas). Su uso ha declinado por el
riesgo de efectos adversos graves (de
hecho el pergolide fue retirado del mercado), entre los cuales se describen eritromelalgia, fenómeno de Raynaud,
fibrosis pulmonar y retroperitoneal y
degeneración fibrótica no inflamatoria de
las válvulas cardíacas debido a fibrogénesis anormal mediada por receptores 5HT2B que se expresan en los fibroblastos
de las mismas (J Horvath et al., 2004; R
Zanettini et al., 2007; R Schade et al,
2007; BL Roth, 2007). Este efecto no ha
sido descrito con el uso de lisuride, probablemente por su acción agonista combinada sobre 5-HT2A y 5-HT2C y antagonismo 5-HT2B (RB Dewey et al., 2007).
Recientemente se incorporaron al
arsenal terapéutico nuevas drogas agonistas que no integran el grupo de las
ergolinas (pramipexol, ropinirol, rotigotina,
piribedilo).
El tratamiento con pramipexol (2amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-propilaminobenzotiazol), con una vida media de 6 a 15
horas, se inicia con dosis de 0,125 mg
EDITORIAL SCIENS
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LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
tres veces al día y se titula hasta un máximo de 4,5 mg/día.
Ropinirol (4-[2-dipropilamino-etil]-1,3dihidro-2-H-indol-2-ona), por su parte,
es un agonista de los receptores dopaminérgicos D2/D3 con una vida media de 6 a
15 hs. que se emplea con dosis iniciales
de 0,25 mg tres veces al día y se titula
hasta 9-24 mg/día, alternativamente se
pueden usar formulaciones de acción
prolongada – 24 hs. – que reducen las
fluctuaciones en la concentración plasmática del fármaco.
La rotigotina (derivado aminotetralínico) se comercializó en forma de parches
transdérmicos pero se discontinuó por
su tendencia a cristalizar.
Estos fármacos han presentado efectos
adversos potencialmente peligrosos consistentes en “ataques repentinos de
sueño irresistible” actualmente considerados trastornos primarios del sueño
REM tipo narcolepsia (S Paus et al., 2003;
J Avorn et al., 2005), probablemente
actuando sobre un sustrato previamente
afectado, ya que en los pacientes con
enfermedad de Parkinson se ha demostrado una latencia de sueño extremadamente corta (DB Rye & J Jankovic, 2002).
Finalmente, el piribedilo un derivado
piperazínico con acción agonista D2/D3 y
antagonista a2-adrenérgico (MJ Millan et
al., 2001; A Gobert et al., 2003) se titula
con incrementos semanales a partir de
una dosis diaria de 50 mg hasta 150
mg/24 hs. repartidos en tres tomas cuando se administra en terapia combinada o
hasta 250 mg/24hs. en tres a cinco tomas
cuando se administra como monoterapia. Los efectos adversos más frecuentes
incluyen hipotensión ortostática y somnolencia.
La amantadina es un agente antiviral
con propiedades antiparkinsonianas (RS
Schwab et al., 1969) cuyo mecanismo de
acción primario en la enfermedad de
Parkinson consistiría en el aumento de la
liberación del neurotransmisor por agonismo DA indirecto cocaínico/tiramínico,
aunque no se descarta actividad bloqueante de la recaptación o estimulación
directa de los receptores. El fármaco
posee, además, acciones anticolinérgicas
y antagonismo débil NMDA (EV Bailey &
TW Stone 1975; TW Stone & EV Bailey,
1975; J Kornhuber et al., 1994). Este último podría conferirle acciones antidiscinéticas y neuroprotectoras7.
La amantadina se administra en dosis
de 100 mg 2 o 3 veces por día, siendo su
vida media plasmática de 10 a 30 horas.
Su efecto terapéutico sobre la rigidez y
acinesia es mayor que sobre el temblor
(JD Parkes et al., 1974).
Entre los efectos adversos descritos se
mencionan trastornos cognitivos y estados confusionales dosis-dependientes,
insomnio, pesadillas y alucinaciones.
Efectos periféricos incluyen edemas
bimaleolares livedo reticularis y neuropatía periférica (J-M Gracies & CW
Olanow, 2002/2008).
IMAO-B
Selegilina y rasagilina son inhibidores
irreversibles de la monoamino-oxidasa B
7. La acción sobre las discinesias se fundamenta en la pérdida del efecto modulador de la dopamina sobre los
receptores NMDA en las neuronas estriatales lo que lleva a la fosforilación excesiva de los mismos (TN Chase &
JD Oh, 2000).
66
GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson
(J-M Gracies & CW Olanow, 2002/2008).
Selegilina se emplea en dosis de 5 mg
dos veces al día, en tomas alejadas de las
horas de sueño por el riesgo potencial de
insomnio por la acción de sus metabolitos anfetamínicos.
Rasagilina es más potente y selectiva y
no produce metabolitos anfetamínicos o
metanfetamínicos. La dosis efectiva es de
1 mg en una toma diaria.
ICOMT
Se postula que los inhibidores de la
catecol-O-metiltransferasa incrementan
la concentración plasmática de l-DOPA
sin afectar su absorción ni el tiempo
requerido para alcanzar la concentración
plasmática máxima (HM Ruottinen & UK
Rinne, 1998).
Entacapone posee una vida media plasmática muy corta, por lo que se debe
administrar en dosis de 200 mg 5 A 8
veces al día. Usualmente se la asocia con
la toma de l-DOPA (A Schrag, 2005).
Tolcapone se puede administrar en
dosis de 100 a 200 mg 3 veces por día, sin
embargo presenta elevada hepatotoxicidad (elevación de transaminasas en 1 –
3% de los pacientes) lo que ha llevado a su
discontinuación (CW Olanow et al., 2000).
Anticolinérgicos
El uso de anticolinérgicos en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
se halla en constante revisión debido a
sus efectos adversos – sobre todo en
adultos mayores con alteraciones cognitivas, aunque también se observaron en
pacientes jóvenes – entre los que se
incluyen deterioro de la memoria, síndrome confusional, disforia, sedación y alucinaciones (AE Lang, 1984). Los efectos
adversos en sistemas periféricos consisten en xerostomía por hiposialia, xeroftalmia, hipo-anhidrosis, disuria, constipación, hipotensión ortostática, taquicardia, náuseas, visión borrosa por cicloplegía y midriasis con fotofobia. Están contraindicados en el glaucoma de ángulo
cerrado y en pacientes con hipertrofia prostática (riesgo de retención urinaria aguda).
Los principales fármacos anticolinérgicos en uso son trihexifenidilo, biperideno,
benzotropina, orfenadrina y prociclidina.
Su mecanismo de acción, aparte el bloqueo m1, consiste en el bloqueo de la
recaptación de DA en terminales presinápticos del estriado (JT Coyle & SH
Snyder, 1969). Por otro lado, la activación
de receptores dopaminérgicos regula la
liberación de acetilcolina (JC Stoof & JW
Kebabian, 1982). En las neuronas estriatales, la expresión del neuropéptido preproencefalina regulado por dopamina, es
modulada por interneuronas colinérgicas
(AE Pollack & GF Wooten, 1992).
Los anticolinérgicos sólo ofrecen una
modesta mejoría en el temblor de reposo
(10% al 25%) sin acción demostrable
sobre la rigidez, hipo-acinesia o trastorno
postural (NP Quinn, 1984) y pueden incrementar las discinesias inducidas por lDOPA o producir discinesias orolinguales
per se (RA Hauser & CW Olanow 1993).
Cirugía en enfermedad de Parkinson
En aquellos pacientes resistentes al tratamiento farmacológico o que desarrollan
excesivos efectos adversos derivados del
mismo se pueden intentar procedimientos quirúrgicos como la palidotomía, la
estimulación cerebral profunda (deep
brain stimulation) del núcleo subtalámico de Luys y el transplante de células
EDITORIAL SCIENS
67
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
cerebrales fetales en el núcleo caudado.
2. Tratamiento no farmacológico de los
trastornos conductuales
Para un tratamiento apropiado de los
trastornos conductuales es menester
considerar:
Personalidad premórbida
• Estado nutricional
• Descartar trastornos neurosensoriales (aislamiento social)
• Capacidad intelectual
• Estado cognitivo
• Capacidad de introspección (insight)
• Presencia de compromiso afectivo
• Enfermedades intercurrentes
• Efectos secundarios de los tratamientos prescritos
Objetivos. Los objetivos generales de
cualquier tratamiento apuntan a garantizar una adecuada calidad de vida, por lo
que es prioritario:
• Prolongar la autonomía funcional
• Mantener la dignidad
• Reforzar la autoestima
• Reforzar las actividades placenteras
• Estimular comportamientos apropiados
• Mantener la capacidad de comunicación
• Mantener la capacidad de realizar
tareas sencillas
Las medidas no farmacológicas incluyen neurorehabilitación, estimulación
cognitiva, terapia ocupacional, terapia
física y terapia foniátrica.
3. Tratamiento farmacológico de los trastornos conductuales
Para un adecuado tratamiento farmacológico de los trastornos de conducta es
necesario tener en cuenta que no se aplican las mismas reglas para los adultos
jóvenes que para los adultos mayores,
quienes presentan una serie de cambios
68
fisiológicos que modificarán su respuesta a los fármacos.
Se deberán tener en cuenta la sensibilidad diferencial del sistema nervioso
central, el efecto sobre la función cardíaca y
los cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos.
- Sensibilidad del SNC
El incremento en la sensibilidad de los
receptores del SNC en las personas
mayores permite alcanzar el efecto terapéutico de los fármacos con dosis menores. La prescripción de dosis similares a
las de pacientes más jóvenes aumenta el
riesgo de efectos adversos.
- Efecto sobre la función cardíaca
Muchos psicotrópicos han sido asociados con efectos adversos cardiovasculares tales como hipotensión por bloqueo
a1-adrenérgico y prolongación del QT por
afectar el canal rectificador de potasio en
forma dosis-dependiente, alterando la
extrusión del ion MD (Drici et al., 1998).
La hipotensión puede provocar mareos y
cuadros sincopales con el consiguiente
riesgo de fracturas óseas; la prolongación del QT (prolongación de la fase 3 del
potencial de acción o período refractario
relativo) es potencialmente mucho más
peligrosa al favorecer arritmias, particularmente las extrasístoles ventriculares y
las taquicardias ventriculares polimorfas
(torsades de pointes) que pueden evolucionar a la fibrilación ventricular y eventualmente provocar la muerte (S Viskin,
1999). Se recomienda la medición del QT
corregido (QTc) según la fórmula de
Bazett – para evitar las variaciones del
intervalo QT dependientes de la frecuencia cardíaca – previo al uso de drogas psicoactivas: se considera un QTc en rango
GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson
normal cuando su duración es inferior a
los 430 ms en el hombre y a los 450 ms
en la mujer; limítrofe entre los 431-450
ms en el hombre y entre los 451-470 ms
en la mujer y prolongado cuando supera
los 450 y 470 ms respectivamente (AJ
Moss et al., 1993). Los mejores predictores de prolongación del QTc son: edad
superior a los 65 años, uso de antidepresivos tricíclicos, droperidol y tioridazina
(M Laasko e al., 1987).
Otros fármacos han sido señalados
como potencialmente peligrosos, entre
ellos la mesoridazina, el sertindole y la
ziprasidona (RW Piepho, 2002; MA
Crouch et al., 2003). Como regla general,
todo paciente que haya experimentado
una prolongación del QTc de 60 ms
durante su tratamiento con estos (u
otros) fármacos deberá ser monitorizado
en forma sistemática y ningún paciente
con QTc basal superior a 500 ms debería
ser tratado con fármacos de reconocido
efecto sobre la repolarzación cardíaca
(MJ Ackerman, 1998).
- Cambios farmacocinéticas y farmacodinámicos
Los cambios en el volumen de agua
corporal total y en los volúmenes relativos de tejido graso y tejido magro, sumados a las alteraciones del metabolismo
hepático y excreción renal de fármacos
producen un escenario sumamente complejo cuando se debe decidir sobre la
indicación de uno o más fármacos en
personas mayores (AA Mangoni & SHD
Jackson, 2003; LM Zieher y col., 2003).
En función de lo expuesto, cuando se
debe prescribir un fármaco psicoactivo
es mandatario tener en cuenta la edad
del paciente para establecer la dosis
adecuada. Una vez hecho esto, existen
lineamientos generales que pueden
seguirse para optimizar los resultados:
- Tratar primero el síntoma más disruptivo.
- Emplear drogas específicas para ese
síntoma.
- Evitar la polifarmacia.
- No olvidar que los inhibidores de la
acetilcolinesterasa pueden controlar los
trastornos conductuales (sobre todo agitación y confusión) en las demencias
degenerativas primarias y han sido aprobados para el tratamiento del trastorno
cognitivo en la enfermedad de Parkinsondemencia.
- Reevaluar periódicamente al paciente
para discontinuar el fármaco cuando el
trastorno de conducta haya sido controlado (sin recidiva).
- Discontinuar con reducción progresiva de la dosis.
Para la elección del fármaco psicoactivo es menester recordar que cada categoría de fármacos psicotrópicos ofrece
una elección de múltiples agentes, todos
ellos de eficacia relativamente similar. La
elección del fármaco deberá estar determinada por la necesidad de evitar efectos
secundarios indeseables (P Gallagher et
al., 2008). En el caso de los adultos mayores se deberá tener en cuenta que para
alcanzar el rango terapéutico la altura de
la meseta (estado estable) de la curva
dosis–respuesta depende de tres factores: dosis, período interdosis y vida
media del fármaco. El aumento de la vida
media de los fármacos en las personas
mayores deberá compensarse con la disminución de la dosis y/o aumento del
período interdosis. Asimismo, es fundamental en estos pacientes evitar el uso
EDITORIAL SCIENS
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LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
de fármacos con acción bloqueante sobre
receptores muscarínicos m1 (alteraciones cognitivas y estados confusionales o
delirium, muscarínicos m2/3 (visión
borrosa, boca seca, arritmias cardíacas),
histaminérgicos h1 (sedación, caídas,
alteraciones cognitivas) y adrenérgicos
a1 (hipotensión ortostática con el consiguiente riesgo de caídas).
Tratamiento de la depresión
El trastorno depresivo es el síntoma
neuropsiquiátrico más frecuente de la
enfermedad de Parkinson con una prevalencia de alrededor del 40 % (TA Hughes
et al., 2000) y es considerado un importante factor de riesgo de progresión sintomática acelerada, rápida declinación
cognitiva y precoz compromiso en las
actividades de la vida diaria (A Taylor et
al., 1986; D Aarsland et al., 2004).
Inversamente, la aparición de demencia
en la enfermedad de Parkinson constituye un factor de riesgo adicional para el
desarrollo de depresión (S Starkstein et
al., 1996). En un 30% de casos los síntomas depresivos aparecen mucho antes
que los síntomas motores propios de la
enfermedad y pueden acompañarla
durante todo su curso evolutivo.
Los factores de riesgo más frecuentemente asociados con depresión son (J
Jankovic et al., 1990): sexo femenino,
comienzo temprano de la enfermedad de
Parkinson, prominencia de signos de
lateralización derecha, bradicinesia y
trastorno de la marcha.
Muchas veces la conjunción de síntomas motores y no motores (hipo-acinesia, bradicinesia, enlentecimiento psicomotor8, hipomimia, hipofonía, apatía,
alteraciones en el sueño y disminución
en la capacidad de autorregulación con
pérdida de independencia funcional) pueden confundirse con un cuadro depresivo,
sobre todo porque la depresión asociada
a enfermedad de Parkinson no reúne
necesariamente los criterios clásicos
para depresión mayor. El perfil de síntomas depresivos en la EP se caracteriza
por disforia, pesimismo, irritabilidad,
tristeza e ideación suicida. Culpa, ideas
de ruina e ideación delirante son menos
frecuentes (JL Cummings, 1992).
No se recomienda administrar antidepresivos tricíclicos (TCA) ya que, si bien
poseen actividad antidepresiva probada,
presentan efectos adversos anticolinérgicos que potencialmente pueden incrementar fallas en la memoria, ideas delirantes y estados confusionales (delirium), aparte de retención urinaria, constipación, etc.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS – SSRI) se han
mostrado efectivos en el tratamiento de
la depresión en la enfermedad de
Parkinson con la ventaja de presentar
menor incidencia de efectos adversos.
Estos fármacos actúan inhibiendo el
transportador de serotonina (SERT) y
produciendo una downregulation del
receptor 5HT2R.
No existe a la fecha un criterio único
8. Enlentecimiento Psicomotor. Se define por sus componentes sensoperceptivos, cognitivos y motores, presentando retardo en procesamiento de estímulos, enlentecimiento cognitivo evidente en el pensamiento, formulación
de ideas, generación y procesamiento del lenguaje y bradicinesia. Se observa un mejor rendimiento cuando disponen de tiempo suficiente, lo que permite diferenciarlo de la depresión.
70
GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson
sobre cuál de los diferentes ISRS es más
efectivo y seguro en el manejo de la
depresión en un paciente con enfermedad de Parkinson y demencia.
En un paciente – de edad avanzada o no
– que padece enfermedad de Parkinson
tratado con dos o más fármacos solamente para esta afección, la elección del
fármaco antidepresivo se debería centrar
en su eficacia y seguridad y un bajo perfil
de interacciones farmacológicas. Una
elección posible es el escitalopram (derivado del ftalano), en dosis de 10
mg/24hs., por sus escasas interacciones
farmacológicas. La sertralina (tetrahidronaftilmetilamina) indicada en dosis de
50 a 100 mg/24hs., es el ISRS más estudiado en depresión y enfermedad de
Parkinson con y sin demencia. Presenta
una vida media más corta que otros antidepresivos y se le atribuye actividad inhibitoria sobre el transportador de dopamina (DAT) (SM Stahl, 2008), lo cual garantizaría una menor incidencia de síntomas
extrapiramidales. No obstante existen
pocas evidencias que sostengan este último efecto ya que se han reportado casos
de parkinsonismo inducidos por sertralina
(PE Gerber et al., 1998; JK Aronson, 2009).
Los antidepresivos llamados duales o
inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina y norepinefrina (SSNRI)
pueden emplearse cuando no se obtiene
una respuesta adecuada con los ISRS.
Entre ellos, la venlafaxina (fenetilamina –
bicíclica) en dosis de 75 – 150 mg/24hs. y
la desvenlafaxina, se han administrado
en cuadros depresivos en pacientes con
enfermedad de Parkinson con buenos
resultados. Se debe tener especial cuidado ante la posibilidad de que pueden
aumentar la tensión arterial – tanto sistólica como diastólica – al alcanzar dosis
‘duales’.
Estos antidepresivos, tanto los SSRI
como los SSNRI, pueden exacerbar los
síntomas extrapiramidales (SEP). Los
más frecuentes son acatisia, distonía,
parkinsonismo y discinesias tardías. Si
bien en un 50 % de los casos descritos
estos pacientes recibían medicación asociada capaz de producir síntomas extrapiramidales (PE Gerber et al., 1998; JK
Aronson, 2009) no se descarta que estos
dos grupos de fármacos produzcan síntomas extrapiramidales directamente asociados a su uso, probablemente ligados a
la acción agonista serotoninérgica inhibitoria sobre la vía dopaminérgica (M
Salazar Vallejo et al., 2009).
Debe de tenerse mucho cuidado en
asociar selegilina con antidepresivos de
cualquier grupo y con drogas simpaticomiméticas (descongestivos nasales,
hipertensores, psicoestimulantes, etc.)
por el riesgo de desencadenar un síndrome serotoninérgico.
La trazodona (triazolopiridina) es un
antidepresivo con acción antagonista
5HT2 R e inhibidor de la recaptación de
serotonina por su acción sobre SERT
(SARI) que se emplea en dosis de 50 –
100mg/24hs. Presenta acción bloqueante
H1 (sedación) y a1 (priapismo). Se puede
utilizar en el tratamiento de la depresión
en la enfermedad de Parkinson con
demencia por presentar un buen perfil
sedativo e hipnótico. Se ha empleado en
personas mayores con agitación, en
pacientes con enfermedad de Alzheimer
y en pacientes con demencias frontotemporales (M Salazar Vallejo et al., 2009b).
EDITORIAL SCIENS
71
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
Puede ser asociado con otros antidepresivos (para potenciar la eficacia terapéutica de los ISRS) pero debe evitarse la
asociación con IMAO.
La terapia electroconvulsiva (TEC) se
reserva como una indicación posible en
los cuadros depresivos en pacientes que
no han respondido al tratamiento psicofarmacológico o en quienes existe alguna
contraindicación para su administración.
Hay que tener presente que si bien la TEC
es eficaz para el manejo de la depresión
con o sin psicosis en pacientes con enfermedad de Parkinson (con mejoría de los
síntomas propios de la enfermedad de
Parkinson aparte los síntomas depresivos), puede empeorar el déficit neurocognitivo por varias semanas (M Salazar
Vallejo et al., 2009b).
Tratamiento de la apatía
Es el cambio conductual más frecuente
en las demencias (tanto corticales como
subcorticales), de elevada prevalencia en
la enfermedad cerebrovascular y la
enfermedad de Parkinson, se asocia con
hipoperfusión del cíngulo anterior. La
apatía consiste en un déficit general de la
auto-activación (RS Marin, 1990; RS
Marin, 1991). Puede discriminarse un
componente emocional (falta de motivación evidente por la ausencia de impulso
e iniciativa y la falta de espontaneidad) y
un componente cognitivo (inercia cognitiva evidenciable por la ausencia de conductas propositivas (goal-directed behaviour) (C Derouesné, 2004; K Dujardin et
al., 2007) y mayor latencia con enlentecimiento de la respuesta ante estímulos
relevantes).
Se atribuye a una disminución de cap72
tación de DA en striatum (CD Chambers
et al., 2007), hipofunción o lesión del cíngulo dorsal (BA 24) o desconexión cíngulo-área motora suplementaria o alteración en las conexiones entre corteza cingular dorsal anterior-estructuras subcorticales (AS Batuev 1982 & 1986; JL
Cummings, 1993; AH Craig et al., 1996).
Clínicamente se observa indiferencia
(franco desinterés en actividades previamente placenteras y conciencia complaciente de situación), aplanamiento afectivo (falta de reactividad emocional y de la
capacidad para experimentar placer) y
abandono (descuido de la higiene personal, del aseo y acicalamiento y apariencia
desprolija) (AH Craig et al., 1996).
Suele responder al tratamiento con
agonistas dopaminérgicos (bromocriptina, cabergolina, ropinirol, pramipexol,
rotigotina, etc.) o drogas dopaminérgicas
de acción indirecta (amantadina, bupropión) (RS Marin et al., 1995; C Corcoran et
al., 2004). No obstante es menester
recordar que muchos pacientes pueden
responder al tratamiento con actividad
motora improductiva o aberrante que
puede devenir disruptiva.
Tratamiento de la psicosis y las alucinaciones
Las alucinaciones se definen como
percepciones sensoriales en ausencia de
estímulo externo. El paciente puede
reconocer su falsa naturaleza a menos
que coexista una idea delirante y la considere real. La psicosis, por su parte, es
una disrupción severa en la capacidad de
un individuo para aprehender y evaluar la
realidad de manera confiable, tanto la
realidad externa (el mundo y los otros
individuos), como la realidad interna
GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson
(percepciones y pensamientos). Brown
(1993) considera que las psicosis (las
cuales pueden ser transitorias, intermitentes, o continuas) no deberían ser vistas como una enfermedad sino como un
estado dinámico inducido por una disfunción neuroquímica que lleva a la presentación clínica específica. El comienzo de
la psicosis en pacientes parkinsonianos
puede ser gradual o agudo dependiendo
de la causa subyacente. Precisamente
por ello se ha propuesto un algoritmo de
tratamiento (Poewe, 2008) que contempla
las distintas alternativas:
1. Descartar comorbilidades tratables
de las que se sospeche puedan ser
potencialmente causales del cuadro
(infecciones, deshidratación, alteraciones
electrolíticas, etc.).
2. Determinar si la fenomenología es
atribuible a la enfermedad o si se trata de
un cuadro inducido o exacerbado por el
tratamiento.
3. Evaluar prescripciones en curso y
reducir polifarmacia, si aplica, en el
siguiente orden:
a. Discontinuar anticolinérgicos y antidepresivos tricíclicos.
b. Discontinuar agonistas dopaminérgicos y amantadina.
c. Discontinuar inhibidores de MAO y
COMT.
d. En última instancia reducir l-DOPA a
la dosis mínima posible.
4. Si persisten los síntomas psicóticos
se deberá proceder a la incorporación de:
a. Inhibidores de acetilcolinesterasa.
b. Antipsicóticos:
- Quetiapina: en dosis inicial nocturna
de 12,50 mg con incrementos progresivos
hasta controlar los síntomas o hasta un
máximo de 300 mg/24hs.
- Clozapina: dosis inicial de 6,25 a 12,
50 mg/24hs. titulando con incrementos
de 6,25 mg hasta la remisión de los síntomas o la aparición de efectos adversos.
Realizar recuento leucocitario regular.
Como primera medida, una vez descartadas posibles intercurrencias o comorbilidades, se recomienda la discontinuación de los fármacos anticolinérgicos y
antidepresivos tricíclicos – de hallarse
prescriptos – debido a la potencial producción de deterioro de la memoria, síndrome confusional, disforia, sedación y
alucinaciones (AE Lang, 1984). De continuar presentes los síntomas, se debe
proceder a la discontinuación de fármacos con acción dopaminérgica si ello no
empeora gravemente los síntomas motores (MJ Henderson & JDC Meller, 2000;
CW Olanow et al., 2001), comenzando con
los agonistas dopaminérgicos, continuando con amantadina y por último
ICOMT e IMAO-B. La reducción de lDOPA sólo está indicada si las medidas
precedentes son insuficientes, pero limitada por el empeoramiento eventual de
los síntomas motores con repercusión en
la funcionalidad.
- Inhibidores de la acetilcolinesterasa.
El paso siguiente consiste en la incorporación de inhibidores de acetilcolinesterasa. Estos fármacos han demostrado
efectos favorables sobre las alteraciones
cognitivas y algunos síntomas neuropsiquiátricos y conductuales (e.g., apatía,
ansiedad, alucinaciones e ideas delirantes) tanto en la demencia con Cuerpos de
Lewy como en la demencia en la enfermedad de Parkinson (D Aarsland et al., 2002;
M Emre et al., 2004; B Ravina et al., 2005;
EDITORIAL SCIENS
73
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
R Howard et al., 2007; AL Kurtz & DI
Kaufer, 2011), pudiendo emplearse en
dosis similares a las indicadas en la
enfermedad de Alzheimer (RF Allegri et
al. 2011).
Existen tres inhibidores de la acetilcolinesterasa disponibles para el tratamiento de la demencia en la enfermedad de
Parkinson, el donepecilo, la rivastigmina
y la galantamina. Estas drogas, al inhibir
la acetilcolinesterasa, aumentan la disponibilidad de acetilcolina en el cerebro.
Galantamina además funciona como
agonista nicotínico presináptico y rivastigmina inhibe a la butirilcolinesterasa.
La eficacia de las tres drogas anticolinesterásicas es similar a dosis terapéuticas, presentando su efecto terapéutico
una curva de respuesta dosis dependiente (J Neugroschl & M Sano, 2010).
Indicaciones y posología:
Donepecilo: 5 a 10 mg por día. Dosis
inicial 5 mg/24hs. en una toma nocturna
y titular a 10 mg luego de un mes. Los
estudios de interacción demuestran que
ketoconazol y quinidina, inhibidores de la
CYP3A4 y de la 2D6 respectivamente,
inhiben el metabolismo de donepecilo.
Por lo tanto, éstos y otros inhibidores de
la CYP3A4 – como itraconazol y eritromicina – y los inhibidores de la CYP2D6 –
como fluoxetina – podrían inhibir el
metabolismo de donepecilo.
Galantamina: 16 a 24 mg/24hs. Dosis
inicial 2 a 4 mg/hs. En las presentaciones
que no son de liberación prolongada se
recomienda iniciar con 4 mg dos veces
por día, titular a 8 mg dos veces por día
luego de un mes y a 12 mg dos veces por
día luego de otro mes, según tolerabilidad. En las presentaciones de liberación
74
prolongada se puede comenzar con 8
mg/24hs. en una toma, titular luego de
un mes a 16 mg/24hs. en una toma y el
siguiente mes a 24 mg/24hs.
Rivastigmina: 6 a 12 mg/24hs. La dosis
inicial es de 1,5 mg dos veces al día. Si
esta dosis es bien tolerada luego de un
lapso no menor a dos semanas puede
incrementarse a 3 mg dos veces al día.
Posteriores aumentos a 4,5 mg y a 6 mg
dos veces al día deben estar basados en
la tolerabilidad y tras un mínimo de 2
semanas de tratamiento con la dosis precedente.
Actualmente se dispone de parches
transdérmicos de 5 y 10 cm2 equivalentes a 9 y 18 mg del principio activo con
una tasa de liberación in vivo de 4,6 y 9,5
mg/24hs. respectivamente (iniciar con 5 y
aumentar a 10 cm2 luego de un mes de
tratamiento) (WJ Krall et al., 1999).
Los efectos adversos observados con
las drogas anticolinesterásicas son: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal,
pérdida del apetito, pérdida de peso,
insomnio y bradicardia.
Se recomienda precaución cuando se
utilicen en pacientes con síndrome del
nodo sinusal o trastornos de la conducción (bloqueo sinoauricular o bloqueo
auriculoventricular) ya que en estos
casos pueden provocar bradicardia sintomática y cuadros sincopales que pueden
llevar a la colocación de marcapasos cardíacos permanentes, caídas frecuentes y
lesiones por traumatismos incluyendo
fractura de cadera (SS Gill et al., 2009).
Se recomienda monitorizar la función
cardíaca previo y durante la titulación.
Con el fin de reducir la posibilidad de
emesis severa (y riesgo de ruptura esofá-
GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson
gica) al reiniciar el tratamiento con inhibidores de acetilcolinesterasa luego de
una interrupción de varios días, se recomienda titular nuevamente desde las
dosis iniciales hasta alcanzar la dosis de
mantenimiento (T Babic et al., 2000).
Debe tenerse precaución en el tratamiento de pacientes con úlceras gástrica
o duodenal activas o en pacientes predispuestos a estas enfermedades. Los fármacos inhibidores de la colinesterasa
deberán ser prescritos con precaución a
pacientes con antecedentes de asma o
enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Como sucede con otros colinomiméticos, pueden exacerbar o inducir síntomas extrapiramidales (Agencia Española
de Medicamentos).
- Antipsicóticos.
Si estas medidas fueran insuficientes,
los antipsicóticos no convencionales o
atípicos son de primera elección.
Los antipsicóticos atípicos (2º generación o no convencionales) presentan una
serie de ventajas apreciables sobre los
fármacos clásicos: a. por su cinética de
unión a receptores DA (separación más
rápida del receptor [> kD]) disminuye la
interferencia con la actividad DA; b. por
su afinidad diferencial en el bloqueo de
receptores serotoninérgicos/dopaminérgicos (bloqueo 5-HT2A y 5-HT2C:bloqueo
D2 = 10:1) aumenta liberación de DA en
vía nigroestriada, disminuye liberación de
DA en vía mesolímbica y favorece su
acción sobre síntomas cognitivos y afectivos; c. por su mayor afinidad por los
receptores D4 que por los D1/D2 presentan mayor actividad bloqueante DA sobre
la vía mesolímbica que sobre la vía nigroestriada, lo cual reduce el riesgo de efec-
tos extrapiramidales (LM Zieher et al., 2003).
La terapia con fármacos antipsicóticos
puede producir efectos adversos severos
que llevan a la institucionalización o
muerte de pacientes adultos mayores
con demencia aún con el uso de corto
plazo. En pacientes bajo tratamiento con
antipsicóticos atípicos la probabilidad de
eventos graves en el seguimiento a 30
días se incrementa 3,2 veces (intervalo de
confianza 95%: 2,77-3,68) y en quienes
reciben terapia antipsicótica convencional 3.8 veces (intervalo de confianza 95%:
3,31-4,39) (PA Rochon et al., 2008).
El riesgo de muerte es mayor con el
uso de antipsicóticos convencionales que
con atípicos. La prescripción de novo de
antipsicóticos atípicos se asocia con un
incremento estadísticamente significativo del riesgo de muerte en el seguimiento a 30 días tanto en residentes en la
comunidad (tasa de riesgo ajustada de
1,31 con un intervalo de confianza 95% CI
de 1,02 a 1,70) como en los de cuidados
crónicos (tasa de riesgo ajustada de 1,55
con un intervalo de confianza 95% CI de
1,15 a 2,07) (SS Gill et al., 2007).
Este incremento del 1,6 al 1,7 en la
mortalidad (en la mayoría de los casos
debido a infecciones o eventos cardiovasculares) fue considerado como un efecto
de clase (class effect) por la Administración
de Alimentos y Drogas de los EE.UU. (Food
and Drug Administration – FDA) por lo
que en 2005 publicó una recomendación
de salud pública que instaba a las compañías farmacéuticas productoras de
antipsicóticos atípicos a incluir una
advertencia en sus prospectos (FDA
alert, 2005; LS Schneider et al., 2005).
El aumento del riesgo de muerte tam-
EDITORIAL SCIENS
75
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
bién se comprobó para el haloperidol, lo
que plantea la posibilidad de que dicho
riesgo no se limite a los antipsicóticos atípicos solamente (LS Schneider et al., 2005).
También se halló incremento del riesgo
de efectos adversos cerebrovasculares
por el uso de antipsicóticos atípicos (risperidona, olanzapina, aripiprazol) en
pacientes mayores con demencia (E
Wooltornton, 2002 & 2004).
Se considera que, si bien los antipsicóticos atípicos son beneficiosos en pacientes con demencia, los riesgos (incluyendo, aparte los mencionados, la aparición
de edemas, infecciones respiratorias
superiores y signos extrapiramidales)
superan los beneficios en el tratamiento
a largo plazo. Por ello no se aconseja su
empleo rutinario para tratar psicosis o
agresión en pacientes que padecen
demencia a menos que exista riesgo o
distress graves (C Ballard & J Waite,
2006). En estos casos se pueden emplear
la clozapina y la quetiapina a bajas dosis
y por lapsos cortos ya que no producen
empeoramiento manifiesto de los síntomas motores, sin embargo, se debe tener
presente que ambos fármacos pueden
provocar sedación excesiva o estados
confusionales (EC Wolters et al., 1990; L
Morgante et al., 2004).
Clozapina
La clozapina (dibenzodiazepina) es el
único antipsicótico de eficacia demostrada para el tratamiento de la psicosis en la
enfermedad de Parkinson, sin embargo
se recomienda que su uso se limite a
aquellos pacientes que no responden a
quetiapina debido a sus efectos adversos
(sobre todo la agranulocitosis pero también riesgo potencial de provocar convul76
siones, arritmias cardíacas y miocarditis)
y a las dificultades inherentes a su
empleo (controles sanguíneos semanales) (D Weintraub & HI Hurtig, 2007). La
clozapina es un agonista m4 a dosis
bajas, lo que da apoyatura a su efecto
antipsicótico. Sin embargo, el antagonismo m1 a alta dosis puede tener acciones
deletéreas sobre la función mnésica por
lo que se recomienda no superar el rango
que va de 12,5 a 75 mg. Con estas dosis
se observó un eficaz control de síntomas
positivos de la psicosis sin empeoramiento del parkinsonismo o de la función
cognitiva global (French Clozapine
Parkinson Study Group, 1999; Parkinson
Study Group, 1999; WG Ondo, 2005; H
Frieling, 2007).
Quetiapina
La quetiapina (dibenzotiazepina) no
demostró una eficacia franca en dosis de
hasta 200 mg/24hs. (WG Ondo et al.,
2005), observándose elevada tasa de
abandono a partir de 100 mg/día (JM
Rabey et al., 2007). Se la emplea como
primera indicación por presentar muy
baja afinidad por los receptores D2, pero
debe tenerse en cuenta que su fuerte
efecto bloqueante sobre receptores histaminérgicos induce importante sedación
con la consiguiente somnolencia y riesgo
incrementado de caídas, por lo que se
deberá evaluar cuidadosamente cada
caso. Se deberá administrar en dosis que
oscilan entre los 25 y 100 mg/24hs.
Otros
La olanzapina (tienobenzodiazepina) en
dosis de 5 a 10 mg /24hs (sin toxicidad
hematológica y con bajo potencial de
sedación) y la buspirona (una azapirona
agonista 5HT1A que produce una down-
GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson
regulation de receptores 5HT2) pueden
ser opciones válidas si no son aplicables
las instancias previas.
Cuando las alucinaciones o la psicosis
se prolongan en el tiempo, se deberá
evaluar el reemplazo de estos fármacos
por ácido valproico (500 – 1500 mg/24hs.)
o trazodone (25 – 100 mg/24hs).
La ziprasidona puede ser una alternativa a tener en cuenta dado que es eficaz a
bajas dosis (20–40 mg/día) sin empeoramiento del parkinsonismo (JC GómezEsteban et al., 2005) pero se deberá
monitorizar la función cardíaca por el
riesgo de prolongación del QTc (RW
Piepho, 2002; MA Crouch et al., 2003).
Tratamiento de la ansiedad
La ansiedad se define como un estado
de auto-activación exacerbado con temor
o preocupación excesivos ante eventos
triviales, expresión verbal o facial de preocupación, nerviosismo o temor y sensación de tensión con síntomas somáticos
(midriasis, taquicardia, molestias epigástricas, sudoración, etc.). Se considera que
es producida por una disfunción serotoninérgica (disminución de 5-HT2A en
striatum (SG Hasselbalch et al., 2007) e
incremento de la activación amigdalina
con disminución de activación de corteza
orbitofrontal mesial (relacionadas con
extinción del miedo) (Milad, et al., 2006).
La ansiedad con o sin agitación es muy
común en pacientes que presentan un
cuadro de demencia y se suele asociar
con alteraciones en el sueño que tornan
difícil el manejo terapéutico de estos
pacientes. De los diferentes trastornos
por ansiedad que se pueden observar en
la enfermedad de Parkinson con demen-
cia se destacan los trastornos de pánico,
trastornos por ansiedad generalizada,
fobia social e inclusive se pueden observar trastornos por ansiedad que no presenten un criterio diagnóstico específico
de grupo en el DSM IV (CG Lyketsos et al.,
2008). Los estados de ansiedad pueden
estar ligados a los períodos off de la
enfermedad, con exacerbación de la
inmovilidad de los pacientes o asociarse
con las fluctuaciones en los niveles de LDOPA circulante.
Si la ansiedad se presenta aislada, sin
agitación, se puede resolver primero con
contención verbal, pero si no se resuelve
se puede administrar una benzodiacepina en bajas dosis, preferentemente lorazepam, por su menor metabolismo hepático (utiliza un solo paso metabólico –
conjugación con ácido glucurónico – y no
produce metabolitos activos – sin reacción de fase I –) y su efecto hipnótico (LM
Zieher y col., 2003). Si el cuadro de ansiedad no se resuelve con benzodiacepinas o
se presenta con agitación se puede tratar
con bajas dosis de antipsicóticos atípicos
como quetiapina.
El empleo de ISRS puede ser una alternativa válida en el tratamiento de los diferentes trastornos por ansiedad asociados
o no con depresión, pudiéndose prescribir solos o asociados con benzodiacepinas (ésto teniendo en cuenta que inicialmente los antidepresivos puedan exacerbar los síntomas de ansiedad) (CG
Lyketsos et al., 2008). La pregabalina y el
gabapentín han sido empleados en trastornos por ansiedad con buenos resultados, pero su uso en pacientes con enfermedad de Parkinson aún no ha sido estudiado (BJ Sadock et al., 2009).
EDITORIAL SCIENS
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LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
Tratamiento de la desinhibición, irritabilidad, agitación y conducta motora aberrante
- La desinhibición es un déficit en la
regulación de la conducta personal y
cognición social con actividad verbal o
motora inapropiada, impulsiva, carente
de tacto, que viola reglas sociales (LG
Apostolova & JL Cummings, 2008). El
paciente presenta euforia y humor exaltado con sensación de bienestar irracionalmente exacerbada. Se atribuye a una
alteración en los circuitos que involucran
(I Litvan, 2004) amígdala derecha, estriado ventromedial – corteza orbitofrontal
ventromedial derecha y corteza temporal
anterior izquierda.
- La irritabilidad se define como un
cuadro de intolerancia y propensión al
enfado, fluctuaciones emocionales súbitas y frecuentes, frustración, impaciencia
y fastidio. Estos pacientes son fácilmente
perturbables, se muestran ansiosos, con
expresión verbal o facial de preocupación, nerviosismo o temor y refieren sensación de tensión con síntomas somáticos (palpitaciones, molestias epigástricas) tendiendo al enojo fácil por trivialidades. Se la asocia a hipofunción en corteza orbitofrontal o prefrontal dorsolateral (MS Mega et al., 2000).
- La agitación consiste en actividad verbal, vocal o motora inapropiadas que no
se explican por necesidades aparentes o
confusión per se, conducta motora aberrante, abuso verbal, agresión física,
desasosiego, aumento de la actividad
psicomotora (pronunciada actividad verbal o motora, arranques verbales), manipulación o manoseo indiscriminados y
marcha inquieta. Se atribuye a una alteración funcional en corteza temporal
78
anterior izquierda (BA38) córtex prefrontal dorsolateral bilateral (BA9) corteza
parietal superior derecha (BA7) (N Hirono
et al., 2000).
- La conducta motora aberrante se
caracteriza por la manifestación de actividad motora pseudopropositiva carente
de objeto evidente, asociada con hiperfagia, conducta de acaparamiento (collecting behavior) y micción compulsiva.
Relacionada con hipofunción en región
parietotemporal izquierda (vagabundeo o
wandering) (Rolland et al., 2005), cíngulo
anterior derecho (BA32) y corteza premotora izquierda (BA6) (HJ Rosen et al., 2005).
En los síndromes acinetorígidos (enfermedad de Parkinson, parkinsonismos
“plus”, demencia con cuerpos de Lewy,
etc.), la quetiapina (dibenzotiazepina) es
probablemente la droga de elección para
el tratamiento de estos cuadros, sobre
todo cuando se tornan disruptivos, por su
muy baja afinidad por los receptores D2,
pero su fuerte efecto bloqueante sobre
receptores histaminérgicos induce importante sedación con la consiguiente somnolencia y riesgo incrementado de caídas, por lo que se deberá evaluar cuidadosamente cada caso. Se deberá administrar en dosis que oscilan entre los 25 y
100 mg/24hs. La clozapina (dibenzodiazepina) debe reservarse para casos muy
bien seleccionados.
Otros fármacos sugeridos incluyen
anticonvulsivantes como el ácido valproico o la carbamazepina, ansiolíticos como
el lorazepam (sin reacción de fase I) o la
buspirona (una azapirona agonista 5HT1A
que produce una down-regulation de
receptores 5HT2) y como último recurso,
antihistamínicos como la difenhidramina.
GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson
No se recomienda el uso crónico de
benzodiacepinas para la ansiedad, la agitación y el insomnio ya que los psicofármacos benzodiacepínicos pueden alterar
la conducta en pacientes con demencia,
producir amnesia anterógrada y efectos
paradojales con alta prevalencia en pacientes añosos (L Brunton et al., 2006; CHB
Nemeroff et al., 2006).
Tratamiento de la manía / hipomanía
La prevalencia de manía o hipomanía
en pacientes con enfermedad de
Parkinson con o sin demencia no ha sido
establecida. Sin embargo, se han descrito cuadros de manía e hipomanía en el
contexto del tratamiento de la enfermedad de Parkinson (inducidos por levodopa
y/o fármacos agonistas dopaminérgicos),
en pacientes parkinsonianos con historia
previa de trastorno bipolar o en aquellos
tratados con fármacos antidepresivos por
presentar depresión asociada a la demencia de la enfermedad de Parkinson y aún
en pacientes con historia de depresión
unipolar (BJ Sadock et al., 2009).
Los cuadros de manía / hipomanía pueden caracterizarse por incremento de la
actividad psicomotora, ideas de grandiosidad, irritabilidad, hipersexualidad,
juego compulsivo, compras compulsivas e
hiperorexia (las cuatro últimas en pacientes con menor deterioro cognitivo).
El tratamiento se centra en la discontinuación de la medicación antidepresiva
en caso de que el paciente la estuviera
recibiendo. De no observarse respuesta,
se deberá evaluar la discontinuación progresiva de fármacos anticolinérgicos,
IMAOs, agonistas dopaminérgicos, amantadina, etc. Por último, si todas las medi-
das previas han fracasado, se deberán
prescribir drogas antipsicóticas de segunda generación, sobre todo si existe riesgo
cierto o peligrosidad para sí o para terceros. Los antipsicóticos de elección son
quetiapina y clozapina, comenzando con
dosis bajas y titulando lentamente hasta
el control de los síntomas o la aparición
de efectos adversos severos. Si existen
antecedentes de trastorno bipolar se
puede establecer un tratamiento con
estabilizadores del estado de ánimo,
sobre todo cuando los síntomas de manía
o hipomanía se presentan con un trastorno en el control de los impulsos. Litio y
ácido valproico son los más citados aunque faltan estudios prospectivos que avalen su empleo en esta población de
pacientes. Se deberá tener especial cuidado en el control evolutivo ante la posibilidad de que puedan exacerbar los síntomas extrapiramidales (CG Lyketsos et
al., 2008; BJ Sadock et al., 2009).
Tratamiento de los trastornos del sueño
Los trastornos del sueño pueden ser
primarios o secundarios. Los pacientes
con enfermedad de Parkinson-demencia
pueden presentar indistintamente insomnio, trastornos del ritmo circadiano o
parasomnias. Se destaca el trastorno
conductual del sueño REM, característico
de las sinucleinopatías (entre ellas la
enfermedad de Parkinson) y considerado
criterio de apoyo diagnóstico en la demencia con cuerpos de Lewy (IG McKeith et al.,
2005).
Insomnio
Es un trastorno que se define por
sueño insatisfactorio, ya sea por problemas de conciliación, del mantenimiento o
EDITORIAL SCIENS
79
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
de despertar temprano (SJ Wilson et al.,
2010).
El insomnio es un síntoma plurietiológico, hallándose entre sus causas más
frecuentes los problemas médicos, psicológicos o conductuales.
Se lo clasifica según su duración en:
- Transitorio (causado por ansiedad, agitación, efectos secundarios de fármacos, etc.)
- Crónico
• Psicogénico/Psiquiátrico (depresión,
ansiedad, trastorno bipolar, alcoholismo).
• Enfermedades médicas / neurológicas (asma, artritis reumatoidea, demencia, enfermedad de Parkinson, síndrome
de piernas inquietas, síndrome de movimientos periódicos de los miembros).
• Efectos secundarios de medicamentos (antijaquecosos que contienen cafeína, corticosteroides, broncodilatadores,
antidepresivos, alcohol, cocaína, anfetaminas, etc.).
• Trastornos del ritmo circadiano (ver
luego).
• Estilo de vida y conducta (actividades
previas al horario de sueño, siestas frecuentes, sedentarismo, alimentación, etc.).
Trastornos del ritmo circadiano
Son trastornos del sueño en los que se
produce un desfasaje entre los ritmos
circadianos del ‘reloj biológico’ y el ciclo
de sueño-vigilia requerido, con lo que el
paciente puede hallarse desvelado cuando debe dormir o somnoliento cuando
debe hallarse vigil (SJ Wilson et al., 2010).
Estos trastornos pueden depender del
estilo de vida individual (trastorno por
cambios de turno laboral, jetlag, etc.), de
un síndrome de fase de sueño retrasada
(delayed sleep-phase syndrome – DSPS)
asociado con insomnio de conciliación o
80
hipersomnia matinal temprana o de un
trastorno del sueño por incremento diario de los horarios de sueño-vigilia (freerunning sleep disorder).
Parasomnias
Se trata de episodios de conductas
inusuales que ocurren durante el sueño
que perturban al paciente o a terceros
(SJ Wilson et al., 2010).
En la etapa de sueño profundo no REM
o sueño de ondas lentas, pueden ocurrir
episodios violentos o inusuales como
terrores nocturnos y sonambulismo. En
la etapa de sueño REM, por su parte,
pueden presentarse pesadillas severas
recurrentes y trastorno conductual del
sueño REM.
Trastorno de conducta asociado al
sueño REM
Se trata de un cuadro de pérdida de la
atonía muscular fisiológica que acompaña a la etapa de movimientos oculares
rápidos del sueño. En él se objetiva una
prominente actividad muscular fásica y
contracturas o espasmos musculares
acompañados de sueños vívidos en los
que el paciente toma parte verbal o físicamente, confusión y desorientación.
Su incidencia es baja, menor de 1%,
pero se incrementa con el avance de la
edad luego de los 55 años con mayor prevalencia en el sexo masculino. Si bien
puede ser idiopática, lo habitual es su
presentación asociada con enfermedad
de Parkinson (50% de los pacientes),
demencia con cuerpos de Lewy (70% de
los pacientes) y atrofias multisistémicas
(90% de los pacientes), cuadros en los
que puede preceder a la sintomatología
clínica por varios años (JF Gagnon et al.,
2006).
GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson
Se deberá evaluar el posible efecto de
la medicación antiparkinsoniana y su
eventual cambio posológico y de distribución horaria, alejándola del horario nocturno (L Marsh, 2000; L Marsh et al.,
2004). Si esto no resuelve el problema del
insomnio, se descartarán otras causas
de insomnio secundario y se procederá
al tratamiento farmacológico más adecuado.
Las benzodiacepinas clásicas y los hipnosedantes no benzodiacepínicos de
nueva generación zolpidem (imidazopiridina), zaleplon (pirazolopirimidina), zopiclona y eszopiclona (ciclopirrolonas)
actúan sobre los receptores del ácido
gamma-aminobutírico (GABA) uniéndose
selectivamente al complejo macromolecular del ionóforo de cloro (DJ Buysse &
CM Dorsey, 2002).
La mayor actividad hipnótica de los
nuevos fármacos no benzodiacepínicos
se atribuye a su mayor afinidad por los
receptores benzodiacepínicos tipo I. Las
benzodiacepinas clásicas reducen los
estadíos 3 y 4 del sueño de ondas lentas
y la fase REM y producen alteraciones
mnésicas, despertar matinal temprano y
ansiedad diurna9, por lo que se prefiere
el empleo de hipnóticos de nueva generación que no afectan la arquitectura del
sueño ni producen alteraciones cognitivas
(DJ Buysse & CM Dorsey, 2002).
Algunos fármacos pueden actuar específicamente sobre los parámetros del
sueño, entre ellos se destacan los bloqueantes 5HT2R como ritanserina y eplivanserina que incrementan la duración
del sueño de ondas lentas (C Idzikowsky
et al., 1988; HP Landolt et al, 1999) y los
bloqueantes a1-adrenérgicos como el
antihipertensivo prazosín que mejoran las
pesadillas en trastorno por estrés postraumático (PTSD) (MA Raskind et al.,
2007).
En 2005 se incorporó al arsenal terapéutico una nueva molécula, ramelteon,
un agonista selectivo de los receptores
MT1 y MT2 de melatonina.
Recomendaciones:
En ausencia de ansiedad diurna se
pueden emplear hipnosedantes no benzodiacepínicos de nueva generación
como zolpidem en dosis de 10 mg.
Si el insomnio se asocia con ansiedad
se puede indicar lorazepam en dosis
bajas (0,5 a 1 mg), combinado (o no) con
un antipsicótico atípico con efecto sedativo e hipnótico como quetiapina en dosis
de 12,5 a 25 mg. En estos casos no se
indican benzodiacepinas de acción prolongada ya que su empleo suele asociarse a deterioro cognitivo inmediato o tardío (este último por acumulación progresiva de metabolitos).
En el insomnio asociado con delirium,
síntomas psicóticos o agitación (aislados
o comórbidos) los antipsicóticos atípicos
son de primera elección, en particular quetiapina.
Alternativamente, el antidepresivo trazodona se emplea frecuentemente como
inductor de sueño por sus efectos bloqueantes adrenérgicos, serotoninérgicos
e histaminérgicos.
También pueden indicarse fármacos
9. Triazolam fue retirado del mercado por haberse reportado reacciones psicóticas, dependencia y amnesia anterógrada (SJ Eisendrath & JE Lichtmacher, 2008)
EDITORIAL SCIENS
81
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
antihistamínicos (bloqueantes H1) teniendo en cuenta que, si bien tienen la capacidad de reducir el estado de alerta, no
son específicamente hipnosedantes.
Interacciones farmacológicas
Las interacciones farmacológicas pueden ser farmacocinéticas (por acción de
un fármaco sobre el metabolismo de
otros, i.e., inducción o inhibición de enzimas hepáticas con la consiguiente modificación en su concentración) o farmacodinámicas (dependientes del mecanismo
de acción del fármaco, i.e., agonismo o
antagonismo con otros), pero también se
observan interacciones dependientes del
estado nutricional del individuo (i.e.,
hipoalbuminemia modificando las fracciones de droga libre/droga ligada a proteínas) o de las comorbilidades (i.e.,
antieméticos bloqueantes DA como metoclopramida en enfermedad de Parkinson).
El metabolismo de los fármacos se
produce mayormente en el sistema
microsomal hepático, donde actúan las
enzimas de la superfamilia del citocromo
P450 y otras menos conocidas como la
flavina-monoxigenasa (FMO3). Aquí se
describen dos tipos de reacciones, de
fase I y de fase II.
Las reacciones de fase I incluyen procesos de oxidación y reducción – usualmente mediadas por el sistema del citocromo P450 – que preparan las moléculas muy lipofílicas para las reacciones de
fase II creando un sitio de conjugación
mediante un grupo reactivo (usualmente
oxhidrilo). Las enzimas del sistema citocromo P-450 son codificadas por la
superfamilia de genes CYP tales como
CYP1A1 (15q22-q24), CYP2A6 (19q13.2),
CYP2C8 (10q24), CYP2C9 (10q24), CYP2C19
(10q24.1-q24.3), CYP2D6 (22q13.1), CYP2E1
(10q24.3-qter) y CYP3A5 (7q22.1). Se trata
de enzimas que actúan como oxidasas
terminales en un sistema multicomponente de transferencia de cadenas de
electrones (P450-containing monooxygenase systems) que metaboliza más del
90% de los fármacos (R Cacabelos et al.,
2007).
El citocromo P45010 es un complejo
formado por una flavoproteína (NADPHcitocromo P-450 reductasa) y una hemoproteína (citocromo P-450). La nomenclatura empleada se integra por CYP
(citocromo P) + Nº (familia génica) + letra
(subfamilia) + Nº (isoenzima) y así se
reconocen: CYP1A2 (13%), CYP2C9 /
CYP2C19 (18%), CYP2D6 (1,5%), CYP2E1
(7%), CYP3A4 (30%). CYP2C9, CYP2C19 y
CYP2D6 pueden hallarse genéticamente
ausentes.
Las reacciones de fase II consisten en
la conjugación de una molécula hidrosoluble (acetato o glucuronato) con un sitio
específico de la droga (preexistente o
creado en una reacción de fase I) formando un metabolito hidrosoluble pasible de
ser eliminado por orina o por el sistema
biliar. La conjugación con ácido glucurónico se realiza mediante la uridina 5difosfato glucuronil-transferasa (UGT).
Interacciones farmacológicas en pacientes
con demencia y enfermedad de Parkinson
Dado que en general se trata de pacientes mayores polimedicados es de esperar
10. Debe su nombre a P = pigmento rojo (hierro – Fe) y 450 = pico de análisis espectrofotométrico de 450nm.
82
GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson
que se observen múltiples interacciones
farmacológicas potencialmente inadecuadas. Es por ello que se deberá proceder a un adecuado algoritmo en la toma
de decisiones terapéuticas para poder
prescribir las asociaciones más seguras
priorizando los síntomas de acuerdo con
su impacto en la calidad de vida y la funcionalidad del paciente.
I. Interacciones farmacológicas de l-DOPA,
agonistas dopaminérgicos y fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa
Levodopa: Los antidepresivos tricíclicos reducen la absorción gástrica de
levodopa (JK Aronson, 2009) y pueden
producir hipotensión arterial. La levodopa asociada con IMAO-B (selegilina,
rasagilina) puede provocar ortostatismo y
con otros IMAO incrementa el riesgo de
hipertensión arterial. Debe recordarse el
riesgo relativo implícito de que la levodopa
pueda producir un cuadro de síndrome neuroléptico maligno (M Salazar et al., 2010).
La asociación de levodopa con antipsicóticos disminuye la eficacia de ambos
por efectos antagónicos sobre el receptor dopaminérgico, pudiendo determinar una exacerbación de los síntomas
parkinsonianos y/o de los síntomas psicóticos.
Agonistas dopaminérgicos
Amantadina: Puede incrementar los
efectos secundarios de los anticolinérgicos y de la levodopa. Presenta interacciones con IMAO, antiarrítmicos, diuréticos
(triamtireno y tiazidas aumentan el riesgo de toxicidad de amantadina por la disminución de su depuración renal debido
a competencia en el nivel de la secreción
tubular), trimetoprima (riesgo de efectos
adversos en el nivel del sistema nervioso
central por disminución de la eliminación
renal debido a competencia en el nivel
del sistema secretor de ácidos) y antihistamínicos (M Salazar et al., 2010; JK
Aronson, 2009). Se desaconseja su asociación con memantina (M Salazar et al.,
2010). Incrementa el riesgo de aparición
de efectos adversos de bupropión.
Pramipexol: La asociación con antipsicóticos y metoclopramida disminuye el
efecto terapéutico de ambos por antagonismo competitivo sobre el receptor
dopaminérgico D2. La cimetidina aumenta el área bajo la curva (AUC) y vida media
del pramipexol con riesgo de producir
hipotensión ortostática, alteraciones del
sensorio, inestabilidad e insomnio.
Ropinirol: El uso concomitante con fármacos antipsicóticos puede disminuir el
efecto farmacológico del ropinirol por
antagonismo farmacológico; rifampicina,
carbamazepina y fenobarbital reducen la
eficacia de ropinirol por inducción de su
metabolismo hepático; ciprofloxacina,
ketoconazol, etinilestradiol y lidocaína
pueden incrementar la concentración
plasmática de ropinirol y el riesgo de
toxicidad. Por su parte ropinirol puede
inhibir el metabolismo de warfarina o
producir su desplazamiento de las poteínas plasmáticas con incremento del riesgo de hemorragias.
Pergolide: Alcaloide del ergot con múltiples mecanismos metabólicos y más de
10 metabolitos descritos. Inhibe el
CYP3A4, pero no hay informes clínicos
significativos de los efectos de esta inhibición (GH Wynn et al., 2009).
EDITORIAL SCIENS
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LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
II. Interacciones farmacológicas de fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa y
bloqueantes NMDA.
Fármacos inhibidores de acetilcolinesterasa
Los inhibidores centrales de acetilcolinesterasa pueden incrementar el efecto
neurotóxico de los antipsicóticos – síntomas extrapiramidales – en especial en
personas mayores y la bradicardia e
hipotensión arterial inducidas por drogas
b-bloqueantes. A su vez, ginkgo biloba
puede aumentar los efectos adversos
colinérgicos de los inhibidores de acetilcolinesterasa por acción aditiva.
Donepecilo: Presenta una unión fuerte
a las proteínas sin producir desplazamiento de otros fármacos como furosemida, digoxina o warfarina. La eliminación de donepecilo puede incrementarse
por el uso concomitante con inductores
de CYP3A4 y CYP2D6 como rifampicina,
fenitoína, fenobarbital, carbamacepina y
dexametasona disminuyendo su eficacia.
Drogas inhibidoras de CYP3A4 como ritonavir, fluconazol e itraconazol y drogas
inhibidoras de CYP3A4 y CYP2D6 como
ketoconazol pueden aumentar los efectos colinomiméticos de donepecilo (náuseas, diarrea, vómitos, anorexia, bradicardia e insomnio). La asociación entre
donepecilo y fármacos con actividad anticolinérgica es probablemente contraproducente (M Salazar et al., 2010).
Galantamina: Los fármacos inhibidores
potentes de las isoenzimas CYP2D6
como paroxetina, fluoxetina y quinidina
aumentan la biodisponibilidad de galantamina hasta un 40%. Los fármacos inhibidores de la CYP3A4 como ketoconazol,
84
eritromicina y ritonavir aumentan entre
un 12 y un 30 % la biodisponibilidad de la
galantamina. En estos casos es esperable un aumento de los efectos secundarios colinérgicos como anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, bradicardia e insomnio y debe entonces reducirse la dosis de
galantamina. Los alimentos retrasan la
absorción de galantamina y disminuyen
su concentración plasmática máxima sin
alterar los niveles totales del fármaco en
función del tiempo, por lo que se aconseja su administración alejada de los alimentos.
Rivastigmina: La rivastigmina presenta
una baja unión a las proteínas plasmáticas y no se metaboliza por el sistema
microsomal hepático P450. Los fármacos
antiinflamatorios
no
esteroides,
benzodiacepinas, bloqueantes b-adrenérgicos, antianginosos, antihistamínicos, antihipertensivos, antieméticos, bloqueantes de los canales de calcio y estrógenos no producen incremento de efectos adversos cuando se asocian con
rivastigmina.
Fármacos bloqueantes NMDA
Memantina: presenta múltiples interacciones farmacológicas, aumentando los
efectos de la levodopa, de los agonistas
dopaminérgicos, de los anticolinérgicos y
de hidroclorotiazida. Inversamente disminuye los efectos de los antipsicóticos y
barbitúricos. Se aconseja no asociarla
con amantadina (M Salazar et al., 2010).
III. Interacciones farmacológicas de drogas
antidepresivas y ansiolíticas
Fármacos inhibidores selectivos de la
GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson
recaptación de serotonina
Citalopram y escitalopram: ambos son
desmetilados por CYP2C19, CYP2D6 y
CYP3A4, teniendo una leve acción inhibitoria sobre CYP2D6. Por presentar múltiples vías metabólicas sus interacciones
con otras drogas son escasas por lo que
se los considera fármacos muy seguros.
Fluoxetina: La fluoxetina y su metabolito activo norfluoxetina son metabolizados
por los sistemas enzimáticos hepáticos
CYP2C9, 2C19 y 3A4. Por su parte son
potentes inhibidores de la CYP2D6 e inhibidores moderados de CYP1A2, 2B6, 2C9,
2C19, y 3A4. Dado sus múltiples vías de
metabolización los niveles plasmáticos
de fluoxetina no se ven alterados por
otros fármacos inhibidores del citocromo
P450. Ha de tenerse precaución con fármacos que utilizan el CYP2D6 ya que la
fluoxetina y norfluoxetina inhiben potentemente a esta isoenzima.
Paroxetina: Se metaboliza vía CYP2D6 y
3A4 no presentando metabolitos activos.
La paroxetina es un potente inhibidor del
CYP2D6 y CYP2B6 e inhibidor leve del
CYP1A2, 2C9, 2C19 y 3A4. Se debe tener
especial precaución con otros fármacos
que se metabolicen por el CYP2D6 (e.g.,
quinidina, desipramina, etc.).
Sertralina: Sertralina y su metabolito
activo desmetilsertralina son metabolizados principalmente por varias isoenzimas del sistema citocromo P450,
CYP2D6, 2B6, 2C9, 2C19 y 3A4. La sertralina inhibe CYP2D6 de manera dosis
dependiente, por debajo de 100 mg la
inhibición es leve, pero por encima de 150
mg la inhibición pasa a ser de moderada
a potente. La sertralina y su metabolito
activo son también inhibidores modera-
dos de CYP2C9, 2C19 y 3A4. También
parece ser un potente inhibidor de la glucorinización (UGT1A4), en este caso
puede aumentar los niveles de lamotrigina pudiendo llevar a esta droga a niveles
tóxicos.
Antidepresivos duales
Venlafaxina: La metabolización de la
venlafaxina por el CYP2D6 produce un
metabolito activo la O-desmetilvenlafaxina. Los fármacos inhibidores de la CYP2D6
como quinidina, paroxetina, fluoxetina,
bupropión y difenhidramina pueden
aumentar la concentración plasmática
de venlafaxina. Por ser un débil inhibidor
de la CYP2D6 la venlafaxina puede aumentar la concentración de imipramina,
desipramina, haloperidol, y risperidona.
Otros antidepresivos
Bupropión: El bupropión es primariamente metabolizado por el CYP2B6 y en
menor medida por el CYP1A2, 2A6, 2C9,
2E1, 3A4 y por glucorinización. El bupropión es un débil inhibidor del CYP2D6 y
puede aumentar la concentración plasmática de venlafaxina, nortriptilina.
Paroxetina y sertralina, al inhibir al
CYP2B6 pueden interactuar con el bupropión, pero no hay documentación clínica
al respecto. La administración conjunta
de bupropión y carbamazepina pueden
reducir la concentración plasmática de
bupropión por ser la carbamazepina
inductora de varias isoenzimas del sistema P450.
Benzodiacepinas
Ampliamente usadas en una gran
variedad de enfermedades médicas, para
EDITORIAL SCIENS
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LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
simplificar se las puede dividir en dos
grupos principales.
Triazolobenzodiacepinas (midazolam,
triazolam, alprazolam) su metabolización
depende principalmente del CYP3A4 y ha
de tenerse precaución con los inhibidores
o inductores de esta isoenzima.
Otras benzodiacepinas (diazepam,
lorazepam, oxazepam, temazepam) son
metabolizadas por CYP1A1, 1A3, 1A9,
2B7, 2B15 y, en menor medida, por
CYP3A4. Dadas sus múltiples posibilidades de metabolización, son drogas más
seguras al poder evitarse interacciones
farmacológicas con significación clínica.
IV. Interacciones farmacológicas de antipsicóticos y fármacos estabilizadores del estado de ánimo
Antipsicóticos de segunda generación o
atípicos
Quetiapina: Es metabolizada por isoenzima CYP3A4 del citocromo P450.
Fármacos inhibidores de esta isoenzima
como ritonavir, indinavir, ketoconazol,
eritromicina, fluvoxamina y nefazodona
aumentan la concentración de quetiapina. Los fármacos inductores de la isoenzima como rifampicina, fenitoína, carbamacepina y tioridazina disminuyen la biodisponibilidad de quetiapina. Se desaconseja su asociación con alcohol y otros
fármacos de acción central.
Olanzapina: Es metabolizada por el
CYP1A2 y los fármacos inductores de
esta isoenzima como carbamazepina,
omeprazol y tabaco disminuyen su concentración. Los fármacos inhibidores de
la isoenzima CYP1A2 como cafeína, fluvoxamina y ciprofloxacina pueden
86
aumentar sus niveles plasmáticos con
prolongación del intervalo QT y producir
efectos adversos anticolinomiméticos (M
Salazar et al., 2010).
Clozapina: Es metabolizada por CYP1A2
y en menor medida por CYP3A4, CYP2C19,
CYP2D6 y CYP2C9. Los ISRS como la
fluoxetina con acción inhibitoria sobre las
isoenzimas CYP2D6, CYP2C19 y CYP3A4,
pueden aumentar los niveles plasmáticos
de clozapina. La paroxetina por inhibición
de CYP2D6 puede aumentar hasta un 40
% los niveles plasmáticos de clozapina.
La fluvoxamina con acción inhibitoria
mayor sobre CYP1A2 y en menor medida
sobre las isoenzimas CYP2C19 y CYP3A4
puede aumentar hasta 5 veces la biodisponibilidad de clozapina y producir síntomas extrapiramidales. La carbamazepina
– si bien no se aconseja su asociación por
un posible sinergismo en la inducción de
agranulositosis – disminuye la concentración de clozapina en un 50%. El fenobarbital disminuye la concentración de
clozapina en un 30-40 % por inducción de
las isoenzimas CYP1A2 y CYP3A4.
La cafeína y la ciprofloxacina aumentan
los niveles séricos de clozapina por inhibición del CYP1A2. El tabaco, el omeprazol y la rifampicina disminuyen los niveles
plasmáticos de clozapina por inducción del
CYP1A2.
Aripiprazol: Este fármaco es metabolizado por las isoenzimas CYP3A4 y
CYP2D6. Se recomienda reducir la dosis
cuando se asocian fármacos inhibidores
de ambas isoenzimas y aumentar la
dosis en caso de asociar fármacos que
induzcan a ambas isoenzimas.
Ziprasidona: En un tercio es metabolizada por el CYP3A4 y los dos tercios res-
GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson
tantes se metabolizan por medio de la
enzima aldehído-oxidasa. La asociación
entre ziprasidona y fármacos inhibidores
potentes del CYP3A4 no es aconsejable
ya que éstos pueden aumentar los niveles séricos de la ziprasidona. Lo mismo
se aplica a la asociación con fármacos
que pueden prolongar el intervalo QT
(clorpromazina, tioridazina, droperidol,
pimozida, quinidina, sotalol, etc.) (M
Salazar et al., 2010).
Fármacos estabilizadores del estado
de ánimo
Valproato: El valproato aumenta los
niveles séricos de lamotrigina por inhibición de la glucorinización. Aumenta, además, los niveles plasmáticos de antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina) y hasta un 50 % la concentración
de clorpromazina. El ácido acetilsalicílico
y el naproxeno desplazan al valproato de
su unión a proteínas plasmáticas. La
fluoxetina también puede aumentar la
concentración de valproato.
Lamotrigina: Es un fármaco que se
puede asociar con otras drogas antiepilépticas, (pregabalina, gabapentín, topiramato, levetiracetam, oxcarbazepina)
por su escasa influencia en la cinética de
estos fármacos. La sertralina y el valproato de sodio inhiben el metabolismo
de la lamotrigina aumentando sus niveles plasmáticos y su vida media, que
llega a 60 horas, con los posibles efectos
adversos que esto pueda ocasionar. La
lamotrigina no presenta interacciones
con el litio ni afecta los niveles plasmáticos de clozapina, risperidona, fluoxetina,
trazodona, amitriptilina, bupropión, haloperidol y lorazepam, pero puede aumen-
tar sin significación clínica los niveles
séricos de olanzapina.
Litio: El litio no es metabolizado, pero
dado que los márgenes terapéuticos de
este ión son estrechos (la dosis efectiva
está cercana a los niveles tóxicos) y que
presenta un elevado número de interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas, hay que emplearlo con suma precaución.
En caso de requerirse terapia electroconvulsiva (TEC) se debe discontinuar el
litio 48 hs. antes de la misma. Cuando se
lo asocia con antipsicóticos de primera
generación se ha descrito neurotoxicidad
farmacodinámica. Los antiinflamatorios
no esteroideos (AINEs) pueden modificar
la concentración de litio (con excepción
del ácido acetilsalicílico y el sulindac) (M
Salazar et al., 2010).
Conclusiones
Como en todas las áreas del saber
médico - científico, en el tratamiento de
los trastornos cognitivos y conductuales
de las demencias degenerativas – como
la enfermedad de Parkinson con demencia – no existen reglas fijas ni fórmulas
absolutas sino guías de práctica clínica
consensuadas, habitualmente por paneles de expertos, que se modifican periódicamente con el avance del conocimiento. Es de buena práctica ajustarse a los
preceptos de la medicina basada en la
evidencia, pero para ello se requiere de
un buen diagnóstico, de conocimientos
farmacológicos actualizados y de información más o menos sólida sobre las
condiciones premórbidas y comórbidas del
paciente individual, como así también de
otras prescripciones en curso.
EDITORIAL SCIENS
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LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
La demencia en la enfermedad de
Parkinson es un claro ejemplo de la
moderna necesidad de articulación interdisciplinaria entre la neurología y la psiquiatría hacia una neuropsiquiatría con
sólidos fundamentos de biología molecular y neuropsicofarmacología.
Todo ello permitirá brindar un modesto, pero no por ello desdeñable, porcentaje de éxitos terapéuticos hasta que los
aportes de la biotecnología y la terapia
génica nos permitan obtener diagnósticos de certeza y tratamientos diseñados
“a medida”, de acuerdo con la genética
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4
Síntomas no motores pre-clínicos y motores del
trastorno de Parkinson.
Potenciales caminos terapéuticos de la enfermedad
Daniel O. Fadel, Emilia Gatto, Héctor Alejandro Serra
Resumen
La definición clásica de la enfermedad de Parkinson y sus síndromes asociados
remonta a un trastorno motor basado en la tríada característica de rigidez, temblor y
bradikinesia debido a un déficit dopaminérgico estriatal. Sin embargo, esta entidad
puede comenzar en forma subclínica, mucho tiempo antes de su expresión fenotípica,
a través de síntomas inespecíficos que, de no ser contemplados por el médico, puede
inducir a una subestimación clínica con repercusión futura o incluso promover la ejecución de procedimientos terapéuticos que pueden acelerar su desenlace, como por
ejemplo puede ocurrir con el uso de psicofármacos antidepresivos, antipsicóticos, etc.
Por ello, el objetivo de este capítulo es resaltar la importancia de estas manifestaciones
para que puedan ser tenidas en cuenta para su exploración, diagnóstico y tratamiento.
Asimismo, estas manifestaciones abren el camino hacia el uso de fármacos que no
han sido desarrollados para el Parkinson en sí y por ende brindan una oportunidad
para revisar los caminos terapéuticos potenciales, basados en otras neurotransmisiones que conjuntamente con la tan encasillada dopaminérgica, contribuyen a las manifestaciones de la enfermedad. Dichos potenciales blancos farmacológicos están ligados a la proteína G, y pueden presentarse como homo o heterodímeros como los antagonistas a los receptores adenosínicos que también son receptores de membrana, y
que su agonismo o antagonismo puede promover la activación o la inhibición de la proteína G, todo lo cual desencadena una regulación alostérica desde la membrana celular que modifica la cascada intracelular y por ello la actividad cortico-subcortical.
Introducción
La definición clásica de la enfermedad
de Parkinson y sus síndromes asociados
remonta a un trastorno motor basado en
la tríada característica de rigidez, temblor y bradikinesia como resultado de un
déficit dopaminérgico estriatal (Fernández
Pardal MM y Gatto EM, 2003). Sin embargo, esta entidad puede comenzar en
forma subclínica, mucho tiempo antes de
su expresión fenotípica, a través de síntomas inespecíficos que de no ser contemplados por el médico puede inducir una
subestimación clínica con repercusión
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LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
futura o incluso promover la ejecución de
procedimientos terapéuticos que pueden
acelerar su desenlace. Por ello, el objetivo de este capítulo es resaltar la importancia de estas manifestaciones para que
puedan ser tenidas en cuenta para su
exploración y correcto diagnóstico y tratamiento.
Asimismo, estas manifestaciones abren
el camino hacia el uso de fármacos que
no han sido desarrollados para el
Parkinson en sí, y por ende, brindan una
oportunidad para revisar los caminos
terapéuticos potenciales basados en
otras neurotransmisiones que conjuntamente con la tan “encasillada” dopaminérgica, contribuyen a las manifestaciones de la enfermedad.
Clínica no motora del Parkinson
Los síntomas inespecíficos que se
conocen como síntomas no motores
(potencialmente pre-clínicos) del trastorno de Parkinson (Witjas T, et al 2002) se
deben a la neuroplasticidad que posee el
Sistema Nervioso Central (SNC), por la
cual, es capaz de generar una mayor
expresión de receptores dopaminérgicos
a nivel del estriado, en los primeros años
en los que comienza a producirse la pérdida neuronal dopaminérgica del camino
nigro-estriatal. Por ello, se retrasa la
expresión clínica motora entre 6 y 8 años,
que se caracteriza por la tríada sintomática de temblor, rigidez e hipokinesiaakinesia (Schapira A and Obeso J, 2006),
la cual se presenta recién en el estadio 34 de Braak (Braak H, et al. 2003). Cuando
el proceso neurodegenerativo alcanza un
nivel umbral, a partir del cual, la pérdida
neuronal producida en la sustancia Nigra
100
pars Compacta (SNc) supera 2/3 (80%) de
la población total neuronal del locus
dopaminérgico (SNc), la expresión clínica
de la enfermedad comienza a producir los
primeros síntomas de tipo motor (Schapira
A and Obeso J, 2006).
Sin embargo, tiempo antes de que
dicha manifestación motora ocurra y
mientras la SNc continúa presentando
fenómenos de neurodegeneración, otros
núcleos o locus catecolaminérgicos
mesencefálicos, también van presentando fenómenos de pérdida neuronal en
forma progresiva lo cual genera discapacidad creciente (Martínez-Martin P. et al.
2007). Estos otros locus serían los responsables de las alteraciones no motoras del Parkinson, que pueden anticiparse y luego coexistir con la expresión motora y hasta perpetuarse con ésta, una vez
que ambas expresiones (motora y no
motora) se manifiestan.
Así, la neurodegeneración del bulbo
olfatorio, el núcleo olfatorio anterior, el
núcleo del Rafe, el locus Coeruleus, el
núcleo Subcoeruleus y el núcleo
Pedúnculo-pontino, serían los responsables de la signo-sintomatología no motora del Parkinson, que también requiere
atención tanto para su abordaje como
para la evitación de intervenciones farmacológicas que pueden, en algunos
casos, empeorar el curso de la enfermedad (Samii A., et al., 2004).
Los síntomas no motores (Weintraub D,
et al. 2004), que en general no responden
al tratamiento con L-Dopa, son muy discapacitantes para el paciente con
Parkinson, pues son capaces de generar:
1. Síntomas neuropsiquiátricos: depresión, apatía, ansiedad, anhedonia, déficit
DO Fadel, E Gatto, HA Serra // Síntomas no motores pre-clínicos y motores del trastorno de Parkinson. Potenciales caminos terapéuticos de la enfermedad
atencional, alucinaciones, alucinosis, ideación descontextuada, delirios, demencia,
conducta obsesiva generalmente dependiente del tratamiento con L-Dopa, ataques de pánico, etc. (Veazey C, et al.,
2005).
2. Síntomas gastrointestinales: babeo,
disfagia, ahogo, reflujo gastroesofágico,
vómitos, nauseas, constipación o incontinencia anal.
3. Síntomas sensoriales: dolor, parestesias, disturbios olfatorios.
4. Trastornos del sueño: a) disomnias:
síndrome de piernas inquietas y movimiento periódico de piernas, b) parasomnias: trastornos conductuales relacionados al sueño REM con pérdida de atonía,
trastornos del movimiento vinculados al
sueño no-REM, excesiva somnolencia
diurna por inadecuada calidad del sueño
y trastornos de la respiración vinculados
al sueño.
5. Síntomas autonómicos: trastornos
miccionales tales como urgencia miccional, nocturia y polaquiuria. Sudoración.
Caídas por hipotensión ortostática.
Disfunción sexual que puede incluir
hipersexualidad dependiente del tratamiento con L-Dopa, o impotencia sexual.
Escasa secreción lagrimal.
6. Otros: fatiga, diplopía, visión borrosa,
seborrea, pérdida de peso o ganancia de
peso.
Los síntomas neuropsiquiátricos pueden
abarcar un amplio rango de síntomas
que pueden incluir déficit cognitivo capaz
de progresar hacia la demencia como
también síntomas que abarcan el espectro de la ansiedad o el humor y también
la afectividad (Emre M, 2003).
El déficit cognitivo ocurre por encima
del 40% de los pacientes con Parkinson,
lo cual constituye una tasa seis veces
más alta que la población sana (Apaydin
H, et al. 2002). Además de ser altas las
tasas de demencia, éstas se comportan
como un daño progresivo que incluye la
disfunción ejecutiva con compromiso de
las capacidades visuoespaciales y pérdida de memoria que no responde al tratamiento dopaminérgico. En este déficit
está implicada la neurotransmisión
dopaminérgica y colinérgica con pérdida
neuronal en la SNc y en los núcleos colinérgicos ubicados en el tronco, como el
núcleo pedúnculo pontino, el cerebro
basal anterior y el núcleo basal de
Meynert (Fadel DO, Zieher LM y Serra H,
2003). Similarmente a lo que puede
observarse en la demencia de Alzheimer,
puede hallarse una disminución del volumen del hipocampo a través de la RMN
(Laakso MP, 1996).
Los síntomas de ansiedad pueden aparecer como síntomas pre-motores de la
enfermedad y la presentación clínica
puede incluir ataques de pánico, fobias
simples, o trastorno de ansiedad generalizado. Hay reportes que interpretan tanto
la ansiedad como los síntomas afectivos
de manía, hipomanía o ciclotimia secundarios al tratamiento dopaminérgico.
La apatía, la anhedonia, la fatiga o
astenia y la desmotivación, son síntomas
negativos posiblemente ligados al menor
tono dopaminérgico de la vía mesocortical (Área Tegmental Ventral-Corteza
Prefrontal) y de la vía mesolímbica (ATVNAc Núcleo Accumbens), en forma similar a los síntomas negativos que se presentan en la psicosis esquizofrénica, lo
EDITORIAL SCIENS
101
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
cual evidencia el compromiso de los centros ligados a la gratificación (reward).
Sin embargo, la respuesta al tratamiento
dopaminérgico es parcial, evidenciando
que otros caminos de neurotransmisión
están implicados.
Respecto de la depresión, ésta puede
presentarse del 10 al 45% de los pacientes con Parkinson. Si bien puede haber
un componente reactivo, debido a la toma
de conciencia de la discapacidad que la
misma enfermedad puede generar, hay
un franco compromiso del camino serotonérgico, noradrenérgico y por supuesto
los ya mencionados caminos dopaminérgicos nigro-estriatal, mesolímbico y mesocortical. Los pacientes con Parkinson, que
presentan depresión, muestran una disminución del binding al receptor 5HT1A
(Doder M et al., 2000) y cuando la enfermedad se combina con déficit cognitivo,
ello puede asociarse a altas concentraciones de homocisteína en plasma
(O’Suilleabhain PE 2004). Hay que destacar que los síntomas depresivos pueden
ser atípicos, pre-motores y pueden coexistir o suceder a fobias. También ha sido
detectado que si bien los pacientes pueden presentar ideación suicida, el índice
de suicidios consumados es infrecuente.
Los trastornos del sueño están relacionados a los fenómenos neurodegenerativos ligados al puente cerebral y los centros regulatorios del sueño. Dado que los
ciclos alternantes REM-no REM, requieren de la integridad de los distintos
núcleos catecolaminérgicos, donde la
neurotransmisión colinérgica está activa
durante la fase REM mientras el resto de
las neuronas noradrenérgicas, serotonérgicas y dopaminérgicas permanecen
102
quiescentes, la pérdida neuronal por
neurodegeneración de estos centros,
provoca alteraciones que se expresan en
la arquitectura del sueño y en la clínica
(Fadel D, Serra A, Zieher L, 2003; GarcíaBorreguero D, 2003). Por ello, se evidencia una falta de atonía en los pacientes
que presentan trastornos conductuales
del sueño, quienes actúan los fenómenos
oníricos del sueño en forma vívida debido
a que cuentan con tono muscular
(Gagnon JF, 2002), todo lo cual permite la
actuación del fenómeno onírico con conversación, gritos y amenazas verbales
que se combinan con sacudidas de brazos o piernas, caídas de la cama y episodios violentos. Estos movimientos anormales constituyen una parasomnia que
puede anticiparse a los síntomas motores del Parkinson y se asocia a un déficit
colinérgico a raíz de la neurodegeneración del núcleo pedúnculopontino situado
en el puente cerebral. A su vez, es frecuente la somnolencia diurna con episodios de sueño involuntario, lo cual puede
estar asociado a la falta de un sueño
reparador nocturno y a los efectos colaterales de la medicación dopaminérgica.
Se ha podido constatar en estudios polisomnográficos, que la latencia en la conciliación del sueño puede ser menor a los
5 minutos y que la transición desde el
estado despierto a la etapa 2 del sueño
no REM, transcurre en segundos, en
forma similar a la narcolepsia (Tracik F,
2001). A su vez, se constatan apneas del
sueño que no están asociadas a trastorno metabólico.
La disautonomía es la consecuencia clínica de la neurodegeneración de varios
caminos neuronales subcorticales ocu-
DO Fadel, E Gatto, HA Serra // Síntomas no motores pre-clínicos y motores del trastorno de Parkinson. Potenciales caminos terapéuticos de la enfermedad
rridos en el SNC y a su vez, distintos
núcleos también autonómicos a nivel
mesencefálico y sus proyecciones medulares. Están implicados el núcleo dorsal
del vago, núcleo ambiguus, núcleos del
Rafe caudal, ventrolateral y ventromedial
medulares) y otros centros de localización medular, todo lo cual se agrava al
producirse la atrofia de los locus de neuronas colinérgicas, noradrenérgicas y
sertotonérgicas (Magerkurth C 2005).
Todos ellos ejercen control sobre las
neuronas pre-ganglionares simpáticas a
través de sus caminos descendentes y
por esta razón, toda anomalía en ellos,
causa alteración del funcionamiento en
red del sistema nervioso autónomo
(SNA). Hay que tener presente que estas
vías descendentes también son caminos
que constituyen la vía descendente del
dolor, por lo cual, toda disfunción en ella,
puede ser causal de dolor neuropático
expresado como hiperestesia, alodinia,
etc. (Waseem S, et al. 2001; Quinn NP, et
al.1996). El Parkinson se acompaña de
dolor músculo-esquelético que no siempre está relacionado a las fluctuaciones
motoras o distonías. Del mismo modo el
dolor gastrointestinal o mediastinal referido por los pacientes, no está siempre
vinculado a las fibrosis retroperitoneales
o mediastinales generadas por los agonistas dopaminérgicos derivados del
ergot, sino que pueden formar parte de
estos síndromes dolorosos. También se
presentan síntomas de dolor oral como
ardor en la boca (“síndrome de boca
ardiente”) y dolor genital que si bien son
infrecuentes, deben ser reconocidos
como expresión de las manifestaciones
de dolor ya mencionadas, una vez des-
cartada alguna causa local específica
(Ford B, 1996).
El vértigo ortostático, la constipación,
la hiperhidrosis y la disfunción génitourinaria que se expresa con alteraciones
en la erección y urgencia miccional constituyen otros ejemplos de disfunción
autonómica. Ocurren también alteraciones de la conducción a nivel cardíaco en
forma temprana, que estaría asociada a
formas de expresión genética del trastorno las cuales se acompañan de un alto
grado de mutación de la proteína a sinucleína (Benarroch EE. 1999). La constipación y la disfagia son síntomas muy
importantes para el diagnóstico en etapas pre-motoras a pesar de la inespecificidad que ellos representan, pero que
junto a antecedentes familiares y otros
síntomas no motores o incluso motores
pero atípicos y aislados, deberían guiar al
médico a realizar un control más frecuente o alcanzar una interpretación
acertada. Esto se puede testear en las
ocasiones en que se presentan síntomas
extrapiramidales (SEP), ante la exposición de medicamentos que muy pocas
veces lo producen o que si bien pueden
inducirlos, las dosis utilizadas hayan sido
extremadamente bajas para alcanzar el
umbral de expresión de SEP. En esas
ocasiones es muy importante que el
médico, solicite la interconsulta neurológica para una evaluación semiológica
específica y también a través de neuroimágenes, debido a la discordancia entre
dosis y SEP. Es muy importante tener
presente la capacidad potencial de producción de infecciones respiratorias a
repetición por aspiración secundaria a la
disfagia, que puede presentarse muy
EDITORIAL SCIENS
103
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
tempranamente a la aparición de los síntomas motores. Igual criterio debería
seguirse con la aparición de gastroparesia.
Un síntoma muy importante, presente
en el 90% de los pacientes con
Parkinson, es la disfunción olfatoria
(Doty RL, 1992), por lo que ésta se constituye en un potencial marcador pre-clínico (pre-motor) del trastorno, incluso en
parientes asintomáticos, los cuales pueden con el transcurso del tiempo expresar sintomatología. Hay estudios en los
que ha sido posible detectar la hiposmiaanosmia, en los que dicho signo también
se anticipó muy tempranamente a la
aparición de los síntomas motores (estadio 1 de Braak) e incluidos en las sinucleinopatías. Así, las no-sinucleinopatías
(Parkinsonismo vascular, degeneración
cortico-basal, parálisis supranuclear
progresiva y Parkinson asociado a la proteína parkina tienden a conservar en
general, intacta la función olfativa.
Importancia de la detección de la sintomatología nomotora pre-clínica del Parkinson
En la práctica clínica en general y en la
neuro-psiquiátrica en particular, es muy
importante determinar la posible etiología parkinsoniana de síntomas no-motores (potencialmente pre-clínicos) del
Parkinson. Sobre todo, cuando aquellos
que pueden constituirse como motivo de
consulta, consisten en depresión, ansiedad, fallas cognitivas, trastornos del
sueño, etc.
Cada uno de estos cuadros, que pueden
ser interpretados como independientes
de una enfermedad neurodegenerativa y
por lo tanto, pueden ser abordados según
la sintomatología que lo precede, y siem104
pre de acuerdo con las guías de tratamiento surgidas de los consensos de las
distintas corrientes psiquiátricas internacionales, es decir, siguiendo líneas de
abordaje “racionales y no sintomáticas”
de patología psiquiátrica, podrían provocar la expresión motora de la enfermedad, pero erróneamente, interpretarse
como síntomas parkinsonianos secundarios a fármacos. También pueden inducir
a la interpretación errónea de supuestos
cuadros psiquiátricos refractarios al tratamiento convencional como en el caso
del abordaje de cuadros depresivos que
no revierten con inhibidores selectivos de
recaptación de serotonina (ISRS). Ello
promueve en algunos casos la implementación de recursos farmacológicos
de potenciación (litio, hormonas tiroideas, etc.) empeorando aún más la evolución del cuadro, y promoviendo la toma
de decisiones heroicas fuera de toda
racionalidad terapéutica, cuando en esos
casos, se recurre a 1) la polifarmacia, 2)
las dosis más altas que las estandarizadas para dicha patología, o 3) directamente la implementación de la terapia
electroconvulsiva (TEC) en la creencia de
haber agotado todos los recursos terapéuticos farmacológicos. Además, como
el TEC igualmente mejora al paciente por
dos caminos: por un lado, por el retiro de
los fármacos causales del empeoramiento clínico previo a la administración
de TEC, y por otro, porque se trata de un
legítimo recurso terapéutico, que aunque
en caso de sintomatología extrapiramidal
pre-clínica del TP, no correspondía aplicar a dicho cuadro, el cuadro finalmente
revierte. En ese caso y como mencionáramos antes, se trataría de la producción
DO Fadel, E Gatto, HA Serra // Síntomas no motores pre-clínicos y motores del trastorno de Parkinson. Potenciales caminos terapéuticos de la enfermedad
de SEP, con fármacos que raramente lo
producen o que las dosis utilizadas no
justifican dicho efecto adverso. Todo ello,
puede desencadenar en algunos casos la
internación bajo los siguientes motivos:
agravamiento del cuadro original, falta de
respuesta, refractariedad a los tratamientos convencionales, etc. Es sabido
que uno de cada mil pacientes que reciben ISRS, puede expresar SEP (Kapur S,
et al. 1996) debido a que el incremento
del tono serotonérgico, puede acompañarse en ellos de un descenso del tono
dopaminérgico, por regulación transináptica. A raíz de ello, se pueden producir SEP motores tales como temblor,
akatisia, rigidez, etc. Pero lo más difícil
de diagnosticar, es la presencia de SEP
no motores, que consisten en un síndrome deficitario caracterizado por anhedonia, desmotivación, inhibición psicomotora, etc., todas expresiones que si bien son
compartidas con la depresión, deberían
ser investigadas neurológicamente en el
marco del tratamiento con ISRS. En ese
caso, debería ser utilizado otro antidepresivo con otro tipo de farmacodinamia (Gatto
EM y col. 1994; Fadel DO, Zieher LM. 2003).
Además, los antipsicóticos atípicos muy
eficaces no sólo en la EZ, sino también en
la enfermedad bipolar, tienen aunque
débil, baja afinidad por el receptor D2,
(capacidad bloqueante dopaminérgica),
por lo cual pueden también provocar SEP.
Cada vez que estos síntomas se producen, debería contemplarse la evaluación
neurológica para detectar la causa cerebral de una expresión de sintomatología
extrapiramidal, en todos aquellos casos
en que no haya razones ni por la indicación ni por las dosis implementadas que
justifiquen dicha aparición.
Todo ello requerirá abordajes que
mejoren la funcionalidad del sistema
extrapiramidal tanto en su expresión
cognitiva como la afectiva y la anímica,
sin provocar la sintomatología motora.
En caso de determinarse que se trata del
T. de Parkinson, y que fuera gatillada su
fenomenología clínica a partir de las
intervenciones farmacológicas, es necesario su correcto diagnóstico y abordaje
con agonistas dopaminérgicos directos
y/o l-dopa.
Terapéutica de la sintomatología no-motora pre-clínica del Parkinson
Como corolario a la información brindada en los párrafos anteriores, recientemente fue publicada una serie de recomendaciones terapéuticas de la sintomatología no-motora pre-clínica del Parkinson
(Morley JF and Hurtig HI, 2010) que vale
la pena destacar. Estas están basadas en
las recomendaciones de la Asociación
Americana de Neurología (AAN) o en la
experiencia propia, aunque los autores
son muy cautos al expresar que no pretenden apoyar alguna modalidad específica de tratamiento. Dicho trabajo tiene la
desventaja que no recomienda dosificación alguna, por lo tanto, queda a criterio
de cada profesional y de cada caso, la
titulación de la dosis:
- Para la disfunción eréctil, la AAN
recomienda sildenafil.
- Para la hipotensión ortostática, hay
insuficiente evidencia, pero la práctica
diaria indica el uso de fludrocortisona.
- Para la incontinencia urinaria, también hay insuficiente evidencia, pero si se
opta por un anticolinérgico, evitar los ter-
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105
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
ciarios y vigilar por si aparecen cuadros
confusionales.
- Para la constipación, la AAN recomienda el uso de polietilenglicol, sin
embargo, el uso de fibras, buena hidratación o algún laxante emoliente puede servir.
- Para el babeo, la AAN recomienda el
uso de toxina botulínica o glicopirrolato,
pero como éste último es un anticolinérgico, valen las recomendaciones anteriores sobre síndromes confusionales.
- Para la somnolencia diurna, la ANN
recomienda el modafinil.
- Para el insomnio, hay insuficiente evidencia, pero la melatonina podría ser una
opción basada en la práctica; lo mismo
para los trastornos del sueño REM, donde
el clonazepam podría ser una opción.
- Para los trastornos motores del
miembro superior durante el sueño, la
AAN recomienda empezar con Ldopa/carbidopa.
- Para la depresión y la ansiedad, si
bien la AAN ha trabajado al respecto, el
consenso no se ha alcanzado (ver
Zesiewicz TA, et al. 2010) por lo que se
podría probar con IRSS o antidepresivos
tricíclicos para la primera o benzodiazepinas para la segunda.
- Para la fatiga, la AAN recomienda
metilfenidato.
- Finalmente, para los síntomas cognitivos y/o demencia, la AAN recomienda
rivastigmina aunque puede bien ser reemplazada por donepezilo o memantina.
Nuevos caminos terapéuticos de la enfermedad de
Parkinson
Numerosas evidencias demuestran
que el estriado recibe la mayor proyección de las neuronas dopaminérgicas de
106
la SN, pero además de dopamina el
estriado contiene una amplia diversidad
de sustancias neuroactivas que incluyen
serotonina, glutamato, GABA, acetilcolina, noradrenalina, cannabinoides, opioides, adenosina y numerosos neurpeptidos. Todos ellos contribuyen a la regulación directa o indirecta de la actividad
dopaminérgica (Quik M, 2009). Por ello,
en los últimos años se han evaluado diferentes estrategias de abordaje del
Parkinson no limitadas a la neurotransmisión dopaminérgica, sino que actúan
sobre otros sistemas de neurotransmisión y neuromodulación. Estas estrategias futuras plantean:
1. Inicio temprano de tratamiento de la
entidad.
2. Tratamientos de neuroprotección.
3. Tratamiento de las diskinesias y fluctuaciones motoras y no motoras de la
enfermedad de Parkinson.
4. Tratamiento de síntomas no dopaminérgicos, precoces (como los ya analizados) y no precoces.
5. Intervenciones para restaurar la función de los pacientes en etapas avanzadas.
Las nuevas estrategias terapéuticas
incluyen entre otros a los (Olanow CW, et
al., 2009):
- Antagonistas adenosinérgicos A2A
- Agonistas colinérgicos selectivos
- Canabinoides
- Fármacos serotonérgicos
- Antagonistas a2 adrenérgicos
- Antagonistas opioides
- Fármacos glutamatérgicos
- Neurolépticos atípicos
- Inhibidores de la recaptación de dopamina
- Nuevos agonistas DA
A continuación se verán algunas de ellas:
DO Fadel, E Gatto, HA Serra // Síntomas no motores pre-clínicos y motores del trastorno de Parkinson. Potenciales caminos terapéuticos de la enfermedad
Antagonistas A2A: En las últimas décadas varias líneas de evidencia sugirieron
un posible rol de la cafeína para tratar el
Parkinson. Datos clínicos y epidemiológicos indicarían que la cafeína ejercería
efectos neuroprotectores, influenciaría el
inicio y la progresión de la enfermedad de
Parkinson y mejoraría la movilidad de los
pacientes. Paradójicamente, los pacientes parkinsonianos no son consumidores
habituales de café. Un meta-análisis,
reciente, confirmó una correlación inversa entre ingesta de café y riesgo de
enfermedad de Parkinson con una reducción del riesgo del 25%. Un consumo significativamente bajo (1 taza de café diaria), redujo en los varones hasta un 50%
el riesgo de desarrollar la enfermedad.
Sin embargo, en las mujeres la respuesta fue en U, con beneficios leves e identificable sólo en aquellas que no se encontraban bajo terapia hormonal de reemplazo (Costa J, et al., 2010). Por otra
parte, se ha señalado que la administración de cafeína previa a la ingesta de Ldopa podría, en algunos pacientes con
Parkinson, beneficiar su farmacocinética
(Ribeiro JA and Sebastiao AM, 2010).
El mecanismo implicado podría relacionarse con la inhibición del receptor
A2A en el nivel de las neuronas estriatopalidales, ya que la cafeína es un antagonista de dicho receptor adenosinérgico.
Específicamente, los receptores A2A
(pertenecientes a la familia de los receptores acoplados a proteínas G o metabotropos) se hallan colocalizados con los D2
sobre las neuronas GABAérgicas pertenecientes al circuito indirecto, sus recurrentes y las terminales de las interneuronas grandes colinérgicas (Fadel DO y
Zieher LM, 2003). Además, forman heterodímeros e incluso multímeros con los
D2 y otros receptores metabotropos
(Fuxe K, et al., 2010). Varios estudios
señalaron que los A2A eran responsables
de la liberación de glutamato en situaciones de excitotoxicidad y estudios posmortem de pacientes con Parkinson que
habían sido tratados con agonistas dopaminérgicos revelaron un aumento del
ARNm del A2A en el núcleo caudado, en
el pulvinar y en la SN (Cieslak M, et al.,
2008). En modelos experimentales de
enfermedad de Parkinson los antagonistas A2A mejoraron el defecto motor
(Obeso JA, et al., 2008) y en pacientes
parkinsonianos redujeron los síntomas
no motores tales como depresión y disfunción olfativa y cognitiva (Costenla AR,
et al., 2010; Prediger RD, 2010). Se postula además que los antagonistas A2A ejercerían un mecanismo modulador de la
inflamación (Prediger RD, 2010) y estabilizarían la barrera hematoencefálica evitando la apertura de la misma (Chen X, et
al., 2010).
Bajo esta línea numerosos antagonistas A2A fueron ensayados, incluyendo: el
antimalárico mefloquina; los derivados
etiladenílicos, ANR82 y ANR89; la istradefilina (KW-6002), el vipadenant (BIIB014)
un antagonista no-xantínico, y los compuestos KF-17837, SCH-58261 y VER11135. Todos ellos poseen una selectividad 70 veces superior por los receptores
A2A respecto de los A1. La istradefilina
mostró ser inicialmente efectiva en reducir los síntomas parkinsonianos y diskinéticos. Sin embargo, estudios realizados
en pacientes en estadios avanzados con
diskinesias mostraron sólo una modesta
EDITORIAL SCIENS
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LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
mejoría sintomática. Los efectos adversos reportados fueron nauseas y elevación significativa de lipasa (7,4%). La
istradefilina fue discontinuada en fase III
(Cieslak M, et al., 2008). A pesar de ello,
el uso clínico de estos fármacos permitió
hipotetizar que el antagonismo A2A sería
efectivo en etapas tempranas de la enfermedad donde aún persiste dopamina, de
modo tal que el bloqueo A2A sería efectivo sobre la forma heteromérica A2A-D2
incrementando las señales dopaminérgicas que reducen la actividad de la vía
indirecta. Pero, en este sentido la presencia de dopamina permitiría la activación del receptor D1 en el circuito directo
necesaria como coadyuvante en el inicio
motor.
Agonistas colinérgicos selectivos: Diversos
estudios sugieren un efecto protector del
tabaco en la enfermedad de Parkinson,
postulándose un efecto antiparkinsoniano y/o neuroprotector de la nicotina.
Estudios epidemiológicos demuestran
que los individuos fumadores presentan
una reducción del 50% del riesgo de
desarrollar la enfermedad respecto de
aquellos que nunca fumaron. Esta asociación inversa es dosis dependiente
(Utter AA and Basso MA, 2008). A favor de
lo expuesto se observó en el Parkinson
una pérdida de receptores nicotínicos
(nAChR) en el nivel del caudado, putamen, SN, corteza e hipocampo. La pérdida de nAChR se acompaña de una pérdida de actividad sintética de acetilcolina
(colina acetiltransferasa) principalmente
a nivel cortical respecto de áreas estriatales. En este sentido estudios recientes
sugieren que la pérdida del olfato en la
enfermedad de Parkinson (manifestación
108
no-motora de dicha enfermedad) estaría
dada principalmente por un defecto colinérgico más que por la denervación
dopaminérgica nigroestriatal, y que
aquellos pacientes con mayor defecto
olfatorio podrían hallarse expuestos a un
mayor riesgo de afectación cognitiva
(Bohnen NI, et al., 2010). En efecto, se ha
demostrado que la pérdida de nAChR es
paralela a la pérdida de neuronas dopaminérgicas nigroestriatales (Utter AA and
Basso MA, 2008). Estudios in vitro muestran que la nicotina ejercería un efecto
protector mediado por la reducción de la
toxicidad inducida por glutamato, la inhibición de la formación de óxido nítrico
(NO) y el incremento de la producción de
factores neurotróficos (FGF-2 y BDNF).
En modelos de Parkinson la nicotina previno la toxicidad inducida por MPTP y 6OH DA, siendo este efecto dosis dependiente. La función principal de los nAChR
en los somas dopaminérgicos es modular la velocidad del potencial de descarga
y consecuentemente el nivel de liberación de dopamina a nivel sináptico
(Livingstone D and Wonnacott S, 2009).
La nicotina altera la actividad de la fosfoproteína activada por dopamina y AMPc
(DARPP-32) en el estriado, reflejando la
activación de los receptores D1 y D2 por
bajas y altas concentraciones de dopamina liberada por su acción sobre la SNc
(Quik M, et al., 2009). Pero, por otra parte,
la estimulación de receptores presinápticos que a su vez estimularían la liberación de DA podría mediar un efecto directo antiparkinsoniano (Yuan H, et al., 2010).
Hasta el presente se desconoce cuál es
el subtipo de nAChR que se pierde en la
enfermedad de Parkinson; recordar que
DO Fadel, E Gatto, HA Serra // Síntomas no motores pre-clínicos y motores del trastorno de Parkinson. Potenciales caminos terapéuticos de la enfermedad
estos son canales iónicos (ionotropos)
pentaméricos y que los centrales están
formados por subunidades a y b (Fadel
DO, Zieher LM y Serra, HA, 2003). En
estos pacientes se observa la reducción
de un subtipo de subunidad a sensible a
la conotoxina el estriado y de la
subunidad a3 en el caudado y la corteza
temporal. No obstante, los nAChR con
subunidad a6 serían los mediadores del
efecto nicotínico sobre la liberación de
dopamina. También se ha sugerido un rol
importante del subtipo a7 en los mecanismos de neuromodulación, plasticidad
sináptica e inhibición de la apoptosis. Sin
embargo, para alcanzar acciones neuroprotectoras se requeriría la activación
simultánea de varios subtipos de receptores. La capacidad de la nicotina de reducir las diskinesias inducidas por L-dopa,
estaría mediada por una interacción con
los subtipos a4b2, a6b2 y a7 (Quik M, et
al., 2009; Benarroch EE, 2010).
Los agonistas nAChR como la nicotina
o la epibatidina evaluados en modelos
experimentales, reforzarían la liberación
de dopamina en las vías nigroestriadas y
mesolímbicas, produciendo incremento
de la función motora y recompensa. Esta
última propiedad se correlacionaría con
su capacidad de inducir adicción (Utter
AA and Basso MA, 2008). Estudios en
pacientes parkinsonianos demostraron
que el empleo de > 90 mg/día de nicotina
transdérmica permitió mejorar los scores
motores, reducir las dosis del tratamiento dopaminérgico, con nauseas y vómitos
como efectos adversos más frecuentes
(Villafane G, et al., 2007). En el caso de la
epibatidina actuaría como un agonista
nAChR con estimulación dopaminérgica
selectiva a nivel nigro-estriatal sin producir efecto adictivo secundario a la activación de la vía mesolímbica cortical. La
epibatidina, sustancia natural de la piel
de un sapo que semeja la nicotina, y su
derivado, ABT-594, han sido estudiados
también en dolor neuropático. Finalmente,
otros agonistas selectivos por nAChR con
subunidades b2, como el altinicline,
revirtieron el déficit cognitivo y motor
inducido por MPTP cuando se los administró conjuntamente con drogas antiparkinsonianas. La acción selectiva de
estos fármacos noveles permitiría desarrollar nuevas estrategias terapéuticas destinadas a actuar sobre la transmisión
dopaminérgica nigro-estriatal.
Canabinoides: Los endocanabinoides
(anadamina, araquidonilglicerol) y los
canabinoides exógenos (tetrahidrocanabinol, dronabinol) poseen una función
moduladora a nivel sináptico funcionando como moléculas de señalización
retrógrada. A nivel central los endocanabinoides participan en el control del
movimiento, en la nocicepción, en los
procesos cognitivos, y en los circuitos de
la alimentación, recompensa y emesis
(Fernández-Ruiz J, et al., 2010). La localización presináptica de los receptores
CB1 (de tipo metabotropo) permite a los
endocanabinoides influir directamente
en eventos presinápticos como la síntesis, liberación y recaptación de neurotransmisores como glutamato, encefalinas, GABA, acetilcolina y serotonina. Si
bien en el mescencefalo los somas dopaminérgicos no poseen receptores CB1,
existe una interacción indirecta endocanabinoides-dopamina mediada por la
EDITORIAL SCIENS
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LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
presencia de receptores CB1 en proyecciones glutamatérgicas, GABAérgicas, y
peptidérgicas vecinas, a la vez que las
neuronas dopaminérgicas liberan endocananbinoides para señalización retrógrada.
La presencia de receptores CB1 colocalizados con los D1 y D1 permite la formación de heterómeros CB1-D2; y CB1D2-A2A presentes en las espinas dendríticas de las neuronas GABAérgicas que
proyectan al globo pálido. Además de la
acción sobre CB1, los endocanabinoides
se unen a receptores vainilloides TRPV1
(de tipo ionotrópico) presentes en las terminales dopaminérgicas y glutamatérgicas en el estriado y en las neuronas blanco. La estimulación TRPV1 provoca la
liberación de dopamina y glutamato.
Los canabinoides son sustancias hipokinéticas que producen depresión motora, asumiendo ésta como secundaria a la
reducción de dopamina. Dosis extremadamente bajas pueden producir efectos
estimulantes, sin embargo, en general se
acepta que los agonistas canabinoides
originan una inhibición motora dosis
dependiente que es revertida por los
antagonistas CB1 como el rimonabant.
Los agonistas de los receptores CB1 producirían una acción antagónica sobre la
unión y modulación de los receptores D2
vía el heterodímero CB1R-D2R en el
estriado ventral y dorsal, promoviendo
una reducción de la señal D2, aumentando la excitación de las neuronas
GABAérgicas estriato-palidales y contrarrestando la hiperlocomoción inducida
por el estímulo D2. Asimismo, la acción
de los agonistas CB1 puede ser prevenida por el empleo de antagonistas A2A
(Fuxe K, et al., 2010). La relevancia de los
110
receptores endocanabinoides y su localización en los circuitos extrapiramidales
abren nuevas e interesantes perspectivas
terapéuticas a futuro.
Fármacos serotonérgicos: La inervación
serotonérgica desde el núcleo dorsal del
rafe hacia los ganglios basales modula
los diversos neurotransmisores, incluyendo la dopamina. Clásicamente se
menciona un efecto negativo de la neurotransmisión serotonérgica sobre la función dopaminérgica. No obstante, la estimulación de los receptores 5-HT1A, 5HT1B, 5-HT1A, 5-HT3 y 5-HT4 facilitan la
función y liberación de dopamina; en
tanto que la estimulación de los 5-HT2C
tiene un efecto opuesto. (Di Giovanni G, et
al., 2006). Así, los agonistas 5-HT3 y los
antagonistas 5-HT2C restauran la liberación de dopamina. Se han descripto 7
tipos de receptores serotonérgicos con 14
subtipos, salvo el 5-HT3 que es ionotropo, los restantes son metabotropos.
Curiosamente, los receptores 5-HT2C
pierden actividad y disminuyen su expresión membranar (down regulation) cuando se hallan ocupados por ligandos en
forma crónica sean estos agonistas o
antagonistas (Di Giovanni G, et al., 2010).
Un aspecto clave a tener en cuenta es
que las terminales serotonérgicas que
inervan el estriado en la enfermedad de
Parkinson pueden producir y liberar
dopamina como falso neurotransmisor
tras decarboxilar L-dopa exógena ante la
falta de terminales dopaminérgicas. Esta
acción es negativa pues no existiría la
capacidad autoregulatoria que brindan
las últimas con sus autoceptores D2 produciéndose una marcada fluctuación de
DO Fadel, E Gatto, HA Serra // Síntomas no motores pre-clínicos y motores del trastorno de Parkinson. Potenciales caminos terapéuticos de la enfermedad
los niveles de dopamina intraestriatales.
Esto incrementaría la posibilidad de
desarrollar diskinesias (Di Giovanni G, et
al., 2006). Así, la modulación de los
receptores serotonérgicos es de fundamental importancia para evitar su aparición. La estimulación de los receptores
5-HT1A y 5-HT1B disminuiría las diskinesias en modelos experimentales. En
tanto que los antagonistas 5-HT2C incrementarían la acción antiparkinsoniana y
la reducción de diskinesias inducidas por
L-dopa (Calabresi P, et al., 2010; Ferguson
MC, et al., 2010).
Los fármacos con actividad serotonérgica en estudio para el tratamiento del
Parkinson son:
Pimavanserina, agonista inverso 5HT2A capaz de reducir el temblor en
ratas con lesión estriatal y acción antipsicótica (Meltzer HY, et al., 2010).
Sarozitan, agonista 5-HT1A, D3 y D4,
reduce la liberación de serotonina, la
actividad glutamatérgica corticoestriatal
y la actividad de vía indirecta (Di Giovanni
G, et al., 2010; Olanov CW, et al, 2009). Sin
embargo, estudios realizados con dosis
de 10-20 mg fallaron en mostrar reducción de las diskinesias inducidas por L-dopa.
Zonisamida, este antiepiléptico que
bloquea canales de Na+ y Ca2+ voltaje
dependientes es también un agonista 5HT1A y como tal, estimula indirectamente la liberación de dopamina. Su acción
en la enfermedad de Parkinson demostró
ser dual ya que en bajas dosis es neuroprotectora por reducir la formación de
dopaquinonas inducida por exceso de
dopamina citosólica, en tanto que en
altas dosis es deletérea. Se postula que
dosis de 25 mg/día tendrían efecto bene-
ficioso sobre la rigidez, el temblor y la
inestabilidad. Algunos autores señalan
que el efecto antiparkinsoniano de la
zonisamida estaría mediado por inhibición de la transmisión en el circuito indirecto estriato palidal a través de un
refuerzo de la transmisión asociada con
receptores D1 (Rösler TW, et al., 2010;
Yamamura S, et al., 2009).
Pardoprunox (SLV308), agonista parcial
D2 y D3 con agonismo completo 5-HT1A
(2,39). El agonismo parcial le confiere
una propiedad dual ya que dependiendo
del tono dopaminérgico puede actuar
como agonista o antagonista. Esta propiedad planteó la posibilidad del empleo
de pardoprunox en el tratamiento de los
síntomas parkinsonianos con capacidad
adicional de reducir el riesgo de desarrollar diskinesias inducidas por L-dopa. No
obstante ello, hasta el presente se ha
referido un alto porcentaje de interrupciones del tratamiento y una alta incidencia de efectos adversos (Bronzova J, et
al., 2010).
Antagonistas a2 adrenérgicos: El estriado recibe escasa inervación noradrenérgica. A pesar de ello, en él se expresan
los adrenoceptores (de tipo metabotropo)
b1, a2A, a2C, siendo estos últimos los
más abundantes. La activación de los
receptores a2C.regula negativamente la
liberación de dopamina por sus terminales estriatales de la misma forma que los
A2A. Así, los antagonistas a2 al actuar a
nivel presináptico incrementan la liberación de dopamina, induciendo así un
efecto antiparkinsoniano. Por consiguiente, la estrategia comprende el uso
de antagonistas a2 adrenérgicos para
modular y potenciar las señales dopami-
EDITORIAL SCIENS
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LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
nérgicas a nivel estriatal. A tal efecto se
han estudiado el idazoxan y el fipamezole
demostrando que han sido capaces de
reducir las diskinesias inducidas por Ldopa (Olanov CW, et al, 2009; Hara M, et
al., 2010).
Antagonistas opioides: En pacientes con
enfermedad de Parkinson y diskinesias,
se observa una reducción del binding de
opioides en el nivel del estriado asociado
con una elevación de encefalinas y dinorfina. Por ello, se piensa que el antagonismo opioide (por ejemplo con naltrexona)
podría ser una alternativa eficaz para el
tratamiento de diskinesias (Olanov CW, et
al., 2009).
Fármacos glutamatérgicos: Es bien
sabido que la activación de los sistemas
neuronales corre a cargo del glutamato.
Este neurotransmisor en el estriado
juega un papel crucial estimulando los
circuitos estriatales desde la corteza.
Existen dos grandes grupos de receptores glutamatérgicos, los ionotropos
(NMDA, AMPA y Kainato) y los metabotropos (mGlu). Mientras los primeros provocan excitación postsináptica rápida y
fenómenos de excitotoxicidad si su actividad prospera en el tiempo, los segundos
ejercen roles modulatorios; por ejemplo:
• El grupo I (particularmente mGluR5)
interactúa estrechamente con receptores
D1/D5, aumentando la efectividad de su
señalización. En pacientes con enfermedad de Parkinson y diskinesias se observó a nivel del putamen, globo pálido
externo e interno un incremento del binding altamente específico para receptores mGluR5 con respecto de aquellos sin
complicaciones motoras y con respecto
de los controles sanos. Así puede inter112
pretarse que en las diskinesias existe
una sobreexpresión de estos receptores.
• El grupo II (mGluR2/3) reduce la liberación de glutamato en los ganglios
basales, principalmente en el nivel del
estriado y del núcleo subtalámico y se
halla en estrecha relación con los receptores D2.
Las observaciones sobre neurotransmisión glutamatérgica sugieren nuevas
estrategias terapéuticas para la reducción de las diskinesias inducidas por Ldopa. Estas se basan en el empleo de antagonistas mGluR5, antagonistas NMDA y
antagonistas AMPA (Olanow CW, et al., 2009;
Calabresi P, et al., 2010).
Los antagonistas mGluR5 en modelos
experimentales produjeron reducción de
las diskinesias y de los marcadores bioquímicos de las mismas, tales como los
factores de transcripción Fos B o ΔFosB,
ERK1 y ERK2 fosforilados y el ARNm de la
prodinorfina.
Debe mencionarse que para que los
antagonistas mGluR5 produzcan activación motora se requiere también de los
receptores A2A y D2, destacando la interdependencia entre los tres receptores y
avalando el empleo simultáneo de antagonistas A2A y mGluR5 en el tratamiento
antiparkinsoniano.
Los antagonistas NMDA suelen reducir
las diskinesias a expensas de un empeoramiento de los síntomas parkinsonianos. Avalando esta hipótesis un novel
antagonista selectivo de la subunidad
NR2B, el CP101606, redujo la severidad
de las diskinesias sin mejoría sobre los
síntomas parkinsonianos. Sin embargo,
la amantadina, la rimantadina y el dextrometorfano antagonistas débiles del
DO Fadel, E Gatto, HA Serra // Síntomas no motores pre-clínicos y motores del trastorno de Parkinson. Potenciales caminos terapéuticos de la enfermedad
sitio sigma-canal NMDA, demostraron
ser útiles en las diskinesias de pico de
dosis por L-dopa sin ocasionar desmejoría motora. La utilidad de estas medicaciones queda limitada por el deterioro
cognitivo que pueden ocasionar.
Finalmente, los antagonistas AMPA no
competitvos bloquearían el exceso de
actividad glutamatérgica en el circuito
indirecto, mostrando además en modelos
experimentales reducir las diskinesias
en modelos de Parkinson ocasionado por
MPTP (2). Este grupo comprende el
perampanel, el talampanel y el riluzole.
Terapia génica
En los últimos años se han intentado
nuevas estrategias terapéuticas dirigidas
al tratamiento de la enfermedad de
Parkinson basados en los nuevos conocimientos fisiopatogénicos de la enfermedad. En este sentido se han desarrollado
vectores virales (adenovirus, herpes virus
y lentivirus) capaces de contener porciones de ADN o ARN codificantes para factores neurtróficos necesarios para la
sobrevida de las neuronas remanentes
en el nivel de la sustancia nigra y/o de los
ganglios basales. Así también se han
empleado estos vectores para la implantación en áreas específicas de genes que
codifican a diferentes enzimas que participan de la síntesis de dopamina.
Entre los factores neurotróficos ensayados se encuentran: el BDNF, el neurterin y el GDNF. En tanto que en relación a
los genes codificantes de enzimas que
participan de la síntesis de dopamina se
incluyen el correspondiente a la ácido
aromático decarboxilasa, tirosina hidroxilasa y guanosintrifosfato. En la actuali-
dad se encuentra en ensayo un vector
lentiviral “Tricistronic” que transportaría
los genes correspondientes a estas tres
enzimas.
Se cuenta además con vectores adenovirus para el transporte del gen codificante de la enzima precursora de GABA
(GAD) (Md S, Haque S, et al. 2011).
Silencing
Considerando el rol de la a sinucleína
en la patogenia de la enfermedad de
Parkinson, principalmente en las formas
familiares, es que se ha procurado producir un ARN de interferencia que silencie la expresión del gen mutado, así
como de las formas de sobreexpresión
del mismo. Estas líneas de investigación
favorecerían estrategias curativas aún a
ser exploradas (Md S, et al. 2011).
Conclusión
En poco más de dos décadas la neurobiología y la farmacología de la enfermedad de Parkinson evolucionó en forma
exponencial dejando francamente atrás
el viejo encasillamiento de la enfermedad
bajo los rótulos “motor” y “dopamina”
generándose nuevos y posibles “blancos”, con nuevas moléculas. Es por ello
que se resalta la enseñanza de los lineamientos que actúen como caminos despejados en medio de la “jungla terapéutica” actual.
Declaración: Esta guía no se propuso ser
interpretada o ser usada como una práctica
médica estándar. Las recomendaciones aquí
establecidas, son expresión de los consensos
internacionales de las distintas escuelas psiquiátricas citadas y no reemplazan una ajus-
EDITORIAL SCIENS
113
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
tada evaluación clínica de cada situación en
particular realizada por el médico. Además
están sujetas a cambios dependientes de la
actualización científica y tecnológica. El
médico debe determinar el cuidado clínico
para cada paciente sobre la base de los datos
de los que dispone para cada caso en particular.
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EDITORIAL SCIENS
117
118
5
Demencia con cuerpos de Lewy: una oportunidad única de abordaje conjunto psiquiátrico y
neurológico
Federico C. A. Quaglia
Resumen
La demencia con cuerpos de Lewy es una entidad clínica y patológica considerada
como parte de un continuum de enfermedades caracterizadas por la presencia de
cuerpos de Lewy y de alfa-sinucleinopatía (junto con la enfermedad de Parkinson y la
enfermedad de Parkinson con demencia). Esta entidad clínica, considerada la segunda causa neurodegenerativa senil, ha atravesado diversos criterios diagnósticos desde
su descripción inicial. La demencia con cuerpos de Lewy se caracteriza por parkinsonismo, deterioro cognitivo demencial fluctuante, fenómenos alucinatorios visuales
complejos y fenómenos conductuales asociados a sueño REM, entre otros. Su perfil
terapéutico – farmacológico es prácticamente único: severa sensibilidad a los antipsicóticos típicos y muy beneficiosa respuesta a los inhibidores de la colinesterasa.
Asimismo, es fundamental orientar esfuerzos en la identificación de estrategias terapéuticas no farmacológicas – psicosociales exitosas, a fin de poder salvar las complicaciones de su abordaje farmacológico. Sin dudas, la demencia con cuerpos de Lewy
representa un serio problema de salud para quienes lo padecen y sus familias. Su singular presentación clínica y sus particularidades terapéuticas lo posicionan como un
trastorno típicamente neuropsiquiátrico, por lo que se torna un desafío y una oportunidad su abordaje multidisciplinario, entre ellas la psiquiatría y la neurología.
Introducción
La demencia con cuerpos de Lewy es
una entidad clínica y patológica considerada como parte del espectro de enfermedades por cuerpos de Lewy junto con
la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Parkinson con demencia por
compartir una base neuropatológica
común: los cuerpos de Lewy.
Este espectro o continuum de la enfer-
EDITORIAL SCIENS
119
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
medad del cerebro con cuerpos de Lewy
se presentaría como cuatro tipos de
patologías diferentes caracterizadas por
la localización predominante de las lesiones mencionadas (Tabla 1):
- Compromiso de la sustancia negra y
las vías nigroestriatales causando los
trastornos motores de la enfermedad de
Parkinson.
- Afectación cortical y de regiones límbicas y, en menor cuantía, del tronco
encefálico originando el síndrome
demencial y los trastornos neuropsiquiátricos con parkinsonismo leve presentes
de la demencia con cuerpos de Lewy.
- Forma de transición entre las anteriores
con compromiso del tronco encefálico y de
regiones límbicas con la presentación clínica de la enfermedad de Parkinson con
demencia.
- Afectación del sistema nervioso autónomo en combinación con las formas
anteriores.
Asimismo, dadas las similitudes en la
clínica y, fundamentalmente, en la etiopatogenia de la demencia con cuerpos de
Lewy y la enfermedad de Parkinson con
demencia se propone clasificarlas conjuntamente como “enfermedad cerebral
por alfa-sinucleidopatías”.
Las descripciones iniciales de las
inclusiones neuronales eosinófilos conocidas actualmente como cuerpos de
Lewy fueron realizadas por el neuropatólogo alemán Friedrich Heinrich Lewy
(1885-1950) trabajando en el laboratorio
dirigido por Alois Alzheimer en Munich
entre los años 1910 y 1912 (McKeith IG y
col, 2002). Dichas descripciones iniciales
fueron realizadas en muestras de pacientes con parálisis agitante, hoy conocida
como enfermedad de Parkinson. Fue
Tretiakoff, en 1919, quien denomina a
dichas inclusiones con el nombre de
cuerpos de Lewy. Recién en 1959, Lipkin
describe la presencia de estos en la corteza cerebral y en 1961 Okazaki publica
los dos primeros pacientes masculinos
de 69 y 70 años de edad con síndrome
demencial, severa rigidez extrapiramidal
y cuerpos de Lewy en corteza cerebral en
las necropsias. Posteriormente, llegaron
TABLA 1
Región afectada
principalmente
Sustancia Nigra (A9)
Tronco encefálico
y regiones límbicas
Corteza cerebral,
Regiones límbicas
y Tronco encefálico
Sistema nervioso
autónomo o vegetativo
Núcleo dorsal del vago
Núcleo pedúnculo-pontino
120
Clasificación
Síndrome o
manifestaciones clínicas
• Enfermedad de Parkinson
Síndrome extrapiramidal
• Enfermedad de Parkinson
Síndrome extrapiramdal
y demencia
y deterioro cognitivo
o síndrome demencial
Síndrome demencial
• Demencia con cuerpos de Lewy
y síndrome parkinsoniano leve
Disautonomías
• Shy Drager
Disfagia
• Demencia con cuerpos de Lewy
Alteraciones sueño REM/MOR • Trastorno de conducta asociado
a sueño REM
FCA Quaglia // Demencia con cuerpos de Lewy: una oportunidad única de abordaje conjunto psiquiátrico y neurológico
los primeros criterios de diagnóstico clínico, Criterios de California, siguieron los
Criterios de Nottingham en 1991 y
Criterios de NewCastle en 1992. En 1996
se publican los criterios de consenso de
todos los grupos de trabajo con una posterior actualización en 1999, definiendo a
la enfermedad como demencia con cuerpos de Lewy. El último consenso, Tercer
Reporte del Consorcio de Demencia con
Cuerpos de Lewy, se ha publicado en el
2005 y define los actuales criterios diagnósticos y terapéuticos.
El reconocimiento clínico de la demencia con cuerpos de Lewy es de suma
importancia ya que, en tal sentido, esta
demencia es subdiagnosticada, situación
delicada debido a que su curso y pronóstico difieren del de otras demencias, presentando además, una muy buena respuesta a inhibidores de las colinesterasas y una aumentada y peligrosa sensibilidad a los antipsicóticos.
Epidemiología
La demencia por cuerpos de Lewy es
considerada la segunda causa de
demencia senil neurodegenerativa. Si se
tienen en consideración todas las
demencias seniles tanto las neurodegenerativas como las no neurodegenerativas, la primera causa es la enfermedad
de Alzheimer y la segunda causa se la
disputan la demencia por cuerpos de
Lewy y la demencia vascular según las
series de casos consultadas. Entre el
15% y 35% de las necropsias de pacientes occidentales seniles con demencia
presentan patología cortical de cuerpos
de Lewy. Estos datos contrastan con los
datos obtenidos inferiores de prevalencia
realizados por diagnóstico clínico. Estos
últimos alcanzan valores más bajos respecto a los datos obtenidos de estudios
basados en diagnóstico histopatológico:
entre 11% y 22% de los pacientes con
demencias.
Algunas de las razones que pueden
explicar estas diferencias pueden ser:
- El solapamiento sintomático indudable de la enfermedad de Alzheimer y la
demencia con cuerpos de Lewy hacen
posible el subdiagnóstico de la demencia
con cuerpos de Lewy en pos del diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer. Entre
el 12% - 36% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer probable según criterios
NINCDS-ADRDA presentó patología de
cuerpos de Lewy en la necropsia.
- Los instrumentos y test de monitoreo
más utilizados enfatizan la evaluación de
la memoria, relativamente intacta en las
etapas iniciales de la demencia con cuerpos de Lewy.
La edad media de presentación es de
75 años con un rango entre los 50 años y
los 80 años de edad. La demencia con
cuerpos de Lewy se presenta predominantemente en el género masculino.
La mayoría de los casos de demencia
con cuerpos de Lewy son de presentación
esporádica, como en el caso de la enfermedad de Alzheimer. Sólo una proporción
menor de casos son familiares y genéticos por triplicación del gen de la alfasinucleína.
Histopatología, neurobiología y etiopatogenia
Los cuerpos de Lewy son la lesión
característica histopatológica en el
espectro de enfermedades con cuerpos
de Lewy, por lo que esta lesión no es
EDITORIAL SCIENS
121
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
exclusiva de la demencia por cuerpos de
Lewy ni de la enfermedad de Parkinson,
siendo además observados en la enfermedad de Alzheimer.
FIGURA 1
Cuerpos de Lewy en neuronas de la corteza cerebral con
tinción de H&E en la figura de la izquierda y con inmuno
peroxidasa para ubiquitina en la figura a la derecha.
TABLA 2
¿La demencia con cuerpos de Lewy es
una entidad en sí misma con genética e
histopatológica intermedia entre la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de
Parkinson o es un subtipo de enfermedad
de Alzheimer o, es acaso, un tipo de
demencia en la enfermedad de Parkinson?
Los cuerpos de Lewy son inclusiones
esféricas neuronales citoplasmáticas
eosinofílicas (tinción de hematoxilina y
eosina). Tienen un denso centro eosinófilo y un halo claro (Figura 1). Están formados de filamentos compuestos de proteínas neurofilamentosas intermedias
anormalmente fosforiladas y truncadas
que incluyen ubiquitina y asociadas con
enzimas; la mayor parte del material fibrilar corresponde a alfa-sinucleína.
Las alfa-sinucleínas forman parte de
Tipos de proteínas anómalas y enfermedades neuropsiquiátricas
Metabolismo anormal de proteína Enfermedades neuropsiquiátricas
• Enfermedad de Alzheimer
Beta amiloide
Sinucleína
• Enfermedad de Parkinson
demencia de cuerpos de Lewy
enfermedad cortical de cuerpos de Lewy
atrofia multi-sistémica: atrofia olivopontocerebelosa,
• Shy Dragger y degeneración estrio-nígrica / pálido-nígrica.
Neurodegeneración con acumulación de hierro
Enfermedad de Alzheimer
• Enfermedad de Alzheimer
Proteína tau hiperfosforilada
• Degeneración lobular frontotemporal o enfermedad de Pick
• Degeneración fronto-temporal con parkinsonismo asociado a
cromosona 17, FTDP17
• Parálisis supranuclear progresiva
• Esclerosis lateral amiotrófica
• Degeneración corticobasal
• Enfermedad de los granos argirófilos
• Síndrome de Down
• DFT + MND
Ubiquitinopatías
• Demencia asociada a MND
• Enfermedad de Jacob-Creutzfeldt; encefalopatía espongiforPrionopatías
me transmisible; CJD; vCJD;
• Insomnio fatal familiar
122
FCA Quaglia // Demencia con cuerpos de Lewy: una oportunidad única de abordaje conjunto psiquiátrico y neurológico
una familia de proteínas localizadas en
las sinapsis neuronales y con capacidad
de unión a las vesículas sinápticas.
Desde el punto de vista del metabolismo anómalo de proteínas, la demencia
con cuerpos de Lewy y la enfermedad de
Parkinson y su demencia son alfa-sinucleínopatías a diferencia de la enfermedad de Alzheimer, las demencias frontotemporales, la degeneración cortico-basal
y la parálisis supranuclear progresiva,
que son tauopatía (Tabla 2). Los cuerpos
de Lewy acompañan la pérdida neuronal
y la gliosis en los núcleos pigmentados
del tronco encefálico (sustancia negra, en
particular) constituyendo los hallazgos
histopatológicos característicos de la
enfermedad de Parkinson, prototípica
enfermedad con cuerpos de Lewy
En contraste, los cuerpos de Lewy en la
corteza cerebral pierden los característicos núcleo y halo viéndose dificultados su
visualización hasta la incorporación de
los métodos de tinción inmunocitoquímica con antiubiquitina. Posteriormente, con
el advenimiento de los anticuerpos alfasinucleína y específicamente de los anticuerpos alfa-sinucleína PER1 y PER2
mejoró la tinción de los cuerpos de Lewy
y de las neuritas de Lewy en corteza
cerebral. La patología axonal de la
demencia con cuerpos de Lewy involucra
no sólo a la alfa-sinucleína sino también a
la beta- y gamma-sinucleína.
Los cuerpos de Lewy se distribuyen a
nivel cortical cerebral en las neuronas
pequeñas y medianas en las capas profundas de todos los lóbulos con preferencia por:
- lóbulo frontal anterior,
- lóbulo temporal,
- el cíngulo y la ínsula.
A nivel subcortical, los cuerpos de Lewy
se identifican en:
- Sustancia negra (numerosos)
- Núcleo basal de Meynert
- Locus coeruleus
- Núcleo dorsal del rafe
- Tegmento mesencefálico
- Núcleo dorso-motor de X par
- Núcleo reticular magnocelular bulbar
- Complejo amigdalino
- Hipotálamo
La distribución preferencial de los
cuerpos de Lewy define la diferenciación
histopatológica de la enfermedad de
Parkinson y la demencia por cuerpos de
Lewy:
- En la enfermedad de Parkinson predominan los cuerpos de Lewy a nivel
subcortical en la sustancia negra.
- En la demencia con cuerpos de Lewy
prevalecen distribuidos en forma difusa
en el nivel de la neocorteza cerebral,
regiones límbicas y tronco cerebral.
Demencia con cuerpos de Lewy y
enfermedad de Parkinson con demencia
constituyen síndromes clínicos superpuestos actualmente por consenso, distinguidos por el momento de inicio del
deterioro cognitivo y el parkinsonismo, en
la edad de inicio de cada enfermedad, en
las caracteresticas extrapiramidales,
cognitivas y neuropsiquiátricas, en la
respuesta a los inhibidores de las colinesterasas y en la neuropatología. No
obstante estas diferencias, se ha propuesto recientemente que ambas enfermedades sean distintas manifestaciones
clínicas de un mismo proceso patológico,
la enfermedad de cuerpos de Lewy.
El análisis de las muestras de cerebro
EDITORIAL SCIENS
123
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
de las necropsias de pacientes con
demencia con cuerpos de Lewy demuestra cambios histopatológicos característicos de la enfermedad e Alzheimer (placas
neuríticas, ovillos neurofibrilares, hilos
neurofibrilares en neuropilo). Cabe hacer
la salvedad que los fragmentos de betaamiloide presente en las placas de la
enfermedad de Alzheimer corresponden
a los bA40 y los presentes en la demencia con cuerpos de Lewy son bA42, distribuidos difusa y prácticamente sin neuritas tau (+). De esta manera, se puede dividir histopatológicamente la demencia con
cuerpos de Lewy según la presencia o no
de patología de la enfermedad de Alzheimer:
- Presencia significativa de patología de
la enfermedad de Alzheimer localizada
en regiones límbicas (estadio Braak IV o
menos) con la posibilidad de considerar
su contri-bución a la clínica neuropsiquiátrica. Esta variante es denominada
por algunos autores como “variante de la
enfermedad de Alzheimer con cuerpos
de Lewy”. Presentarían inicio sintomático
más tardío, curso más rápido y menor
prevalencia en pacientes masculinos.
- Presencia leve o ausencia de patología de tipo Alzheimer con la falta consecuente de aporte a la clínica misma de la
enfermedad. Denominada “formas puras
de demencia con cuerpos de Lewy”.
Constituyen entre el 35% al 90% de los
casos (según qué criterios patológicos se
consideren).
No toda la literatura coincide tan categóricamente en la antedicha clasificación
ni en su significación clínica. Asimismo,
la demencia con cuerpos de Lewy presenta degeneración neurítica (atrofia) en
regiones CA2/3 del hipocampo a diferen124
cia de la enfermedad de Alzheimer (en
CA1 y subiculum) o del envejecimiento
normal. Presenta mayor atrofia respecto
a la enfermedad de Alzheimer en la sustancia negra, núcleo basal de Meynert y
en el lóbulo frontal y espongiosis transcortical en los lóbulos temporales.
La severidad de la demencia en la
demencia con cuerpos de Lewy se relaciona con la densidad de los cuerpos de
Lewy en neocorteza y con la densidad de
las neuritas de Lewy.
El lóbulo temporal ventral presenta abundantes cuerpos de Lewy y espongiosis.
Este patrón se presenta previo al inicio
de la patología de cuerpos de Lewy en
otras regiones del cerebro incluso el
lóbulo parietal.
Los pacientes con mayor densidad de
cuerpos de Lewy en amígdala para-hipocampo y corteza temporal inferior presentan alucinaciones visuales. No obstante, estas ocurren en los pacientes que
presentan patología de cuerpos de Lewy
sólo en regiones límbicas, implicando
que las regiones temporales no serían
las responsables directas.
Los específicos déficits perceptivos
visuales tempranos podrían estar asociados con la interrupción de la vía de reconocimiento de patrón/objeto.
Por otro lado, la demencia con cuerpos
de Lewy también se ha asociado con la
APO-E, uno de los factores genéticos
más importantes de la enfermedad de
Alzheimer.
También la demencia con cuerpos de
Lewy se asocia con algunas mutaciones
en el gen de la debisoquinasa hidroxilasa
–CYP2D6– características de la enfermedad de Parkinson y ausentes en la enfer-
FCA Quaglia // Demencia con cuerpos de Lewy: una oportunidad única de abordaje conjunto psiquiátrico y neurológico
medad de Alzheimer.
A semejanza de la enfermedad de
Alzheimer, la demencia con cuerpos de
Lewy presenta disminución de la transmisión colinérgica presináptica desde el
prosencéfalo basal. Se distingue de la
enfermedad de Alzheimer en que la
demencia con cuerpos de Lewy presenta
además disminución de la transmisión
colinér-gica desde el tronco encefálico y
cierta preservación de los receptores
muscarínicos corticales postsinápticos
en forma compensatoria. Esto podría
explicar la mejor respuesta característica
a los inhibidores de las colinesterasas.
Los déficits colinérgicos (acetilcolina y
colina acetiltransferasa) en la demencia
con cuerpos de Lewy se asocian con alucinaciones visuales. La implementación
de inhibidores de las colinesterasas
suele resolver las alucinaciones, mejorar
la cognición y disminuir las alteraciones
conductuales en estos pacientes.
Otros de los sistemas neuroquímicos
FIGURA 2
involucrados es el sistema dopaminérgico. La demencia con cuerpos de Lewy
presenta una disminución aprox. de
dopamina de un 40% a 60% dado por la
pérdida de neuronas de la sustancia
negra.
Respecto a los hallazgos en neuroimágenes, los pacientes con demencia
con cuerpos de Lewy tienen preservación
de las regiones mediales del lóbulo temporal lo que la diferencia de la enfermedad de Alzheimer (Figura 2). Sin embargo, presenta similares cambios a la
enfermedad de Alzheimer en la materia
blanca en la RMN.
Las neuroimágenes funcionales han
puesto de manifiesto los defectos en la
vía dopaminérgica nigroestriatal utilizando ligandos pre y postsinápticos del sistema dopaminérgico. Algunos estudios
preliminares han mostrado diferencias
en los patrones de perfusión en el SPECT
con una mayor hipoperfusión occipital en
la demencia con cuerpos de Lewy comparado con enfermedad de Alzheimer
(Figura 3).
FIGURA 3
Detalle de cortes coronales de RMN cerebro en un
paciente con enfermedad de Alzheimer (foto superior)
caracterizada por la atrofia del hipocampo y temporal
medial (flechas blancas) y en un paciente con demencia con
cuerpos de Lewy con estructuras normales para la edad.
Modificado de Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation
of Progress, 2002.
Imágenes sagitales de SPECT en paciente con enfermedad Alzheimer (imagen superior) y en paciente con
demencia con cuerpos de Lewy (imagen inferior) con
detalle de hipoperfusión a nivel occipital.
EDITORIAL SCIENS
125
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
La etiopatogenia de la demencia con
cuerpos de Lewy no se conoce con claridad. No obstante, desconocer los íntimos
mecanismos involucrados, las evidencias
orientadas a la inclusión de los cuerpos
de Lewy y el procesamiento anormal de
la alfa-sinucleína y su posterior depósito
intraneuronal en la etiopatogenia de la
demencia con cuerpos de Lewy.
Presentación y diferenciación clínica
El manejo clínico de la demencia con
cuerpos de Lewy se recomienda realizarlo por un abordaje de cuatro pasos: realización del diagnóstico, identificación de
los síntomas problemas, estrategias psicosociales (no-farmacológicas) y elección de estrategias farmacológicas.
Respecto al primer paso, la demencia
con cuerpos de Lewy se caracteriza por
la presentación clínica de un síndrome
demencial de inicio gradual y progresivo
con fluctuaciones de la atención y del
estado de alerta con intervalos lúcidos y
episodios de confusión, obnubilación y
deterioro de la conciencia transitoria;
presenta alucinaciones esencialmente
visuales recurrentes (y ocasionalmente
auditivas), parkinsonismo leve y/o hipersensibilidad a los antipsicóticos principalmente típicos.
Otras características clínicas presentes
son: caídas frecuentes, síncopes y alteraciones autonómicas, alteraciones visuoespaciales, alteraciones del equilibrio y de
la marcha, delirios sistematizados – fundamentalmente paranoides- y depresión.
Es fundamental la utilización de instrumentos de medida de las fluctuaciones (p.
ej.: Clinician Assessment of Fluctuation
scale; One Day Fluctuation Assessment
126
scale; Mayo Fluctuations Composite
Scale) a fin de poder registrar y documentar consensuadamente el hallazgo clínico.
Los trastornos de la memoria no necesariamente se encuentran al inicio de la
enfermedad, lo que favorece el diagnóstico diferencial con otros síndromes
demenciales con típico inicio amnésico
(p. ej.: demencia de tipo Alzheimer).
La enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson con demencia constituyen los diagnósticos diferenciales
más importantes y las principales causas
de subdiagnóstico de la demencia con
cuerpos de Lewy.
Los criterios clínicos para demencia
con cuerpos de Lewy se caracterizan por
su especificidad, sin embargo, estos
poseen muy baja sensibilidad.
Es necesario detectar biomarcadores
que nos permitan incrementar la precisión diagnóstica en esta demencia.
Biomarcadores potenciales y promisorios se han reportado en proteínas de
LCR, en imágenes estructurales de RMN
y funcionales de SPECT, la cintigrafía o
gammagrafía con 123 I-MIBG.
Este último, una medida de la inervación posganglionar simpática, ha demostrado una captación cardíaca menor
comparada con la mediastinal, en contraste con lo sucedido en la enfermedad de
Alzheimer con una especificidad y una
sensibilidad muy altas.
El nivel de evidencia más convincente
en los biomarcadores para esta entidad
es para la visualización por SPECT o PET
de la reducción de la actividad del transportador de dopamina por medio de 123
I-FP-CIT con alta sensibilidad y especifidad demostradas para distinguir la
FCA Quaglia // Demencia con cuerpos de Lewy: una oportunidad única de abordaje conjunto psiquiátrico y neurológico
TABLA 3
Criterios revisados para el diagnóstico clínico de demencia con cuerpos de Lewy
1. Características centrales (esencial para el diagnóstico de demencia con cuerpos Lewy probable o posible)
- Demencia definida como declive cognitivo progresivo de suficiente magnitud para interferir en el normal funcionamiento ocupacional – social.
- El deterioro de memoria prominente o persistente no necesariamente ocurre en las etapas tempranas pero
usualmente es evidente con la progresión de la enfermedad.
- Déficits en las pruebas de atención, funciones ejecutivas y habilidades visuo-espaciales pueden ser especialmente prominentes.
2. Características cardinales (dos características cardinales son suficientes para el diagnóstico de demencia con
cuerpos Lewy probable o una característica cardinal para el diagnóstico de demencia con cuerpos Lewy posible)
- Fluctuaciones cognitivas con pronunciada variación en la atención y el nivel de alerta.
- Alucinaciones visuales recurrentes típicamente bien conformadas y detalladas.
- Rasgos espontáneos de parkinsonismo.
3. Características sugerentes (si una o más de las características sugerentes está presente en presencia de una
o más características cardinales son suficientes para el diagnóstico de demencia con cuerpos Lewy probable. En
ausencia de características cardinales, una o más características sugerentes es suficiente para el diagnóstico de
demencia con cuerpos Lewy posible. El diagnóstico de demencia con cuerpos de Lewy no debe basarse únicamente en características sugerentes.)
- Trastorno de conducta asociado a sueño REM
- Sensibilidad severa a neurolépticos.
- Baja captación del transportador de dopamina en los ganglios basales por imágenes de SPECT o por PET.
4. Características de soporte (presentes frecuentemente pero sin especificidad diagnóstica)
- Caídas repetidas y síncope
- Pérdida transitoria e inexplicable de conciencia
- Disfunción autonómica severa: hipotensión ortostática, incontinencia urinaria.
- Alucinaciones en otras modalidades sensoriales.
- Ilusiones sistematizadas
- Depresión
- Preservación relativa de estructuras del lóbulo temporal medial en TC / RMN
- Baja recaptación de perfusión con actividad occipital reducida en SPECT / PET
- Baja recaptación MIBG miocárdico
- Actividad lenta prominente en EEG con ondas agudas temporales transitorias
5. Diagnóstico de DLB es menos probable
- En presencia de enfermedad cerebrovascular evidente por signos neurológicos focales o en imágenes cerebrales.
- En la presencia de otras enfermedades generales o cerebrales suficientes para explicar en parte o totalmente el cuadro clínico.
- Si el parkinsonismo aparece solamente por primera vez en un estadio de demencia severa.
6. Secuencia temporal de los síntomas
La demencia con cuerpos de Lewy debe ser diagnosticada cuando la demencia ocurre antes o concurrentemente con el parkinsonismo. El término enfermedad de Parkinson – demencia debe ser usado para describir la
demencia que ocurren en el contexto de una enfermedad de Parkinson bien establecida.
- En un ámbito práctico el término más apropiado para la situación clínica que debe ser usado como genérico
es el de enfermedad de cuerpos de Lewy.
- En ámbito de estudios de investigación en los que hacer la diferenciación es necesaria entre la demencia con
cuerpos de Lewy y la enfermedad de Parkinson demencia, la existencia de 1 (un) año entre el comienzo de la
demencia y el parkinsonismo, es recomendado el término de demencia con cuerpos de Lewy. La elección de
otros períodos de tiempo simplemente confundirá en las bases de datos y la comparación entre estudios.
- En otros ámbitos de investigación que incluyen estudios clinicopatológicos y ensayos clínicos, ambos fenotipos clínicos
deberían ser considerados colectivamente bajo categorías como enfermedad de cuerpos de Lewy o alfa-sinucleinopatía.
De McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, y col. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: Third Report of the DLB
Consortium. Neurology 2005; 65:1863–72.
EDITORIAL SCIENS
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LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
demencia con cuerpos de Lewy de la
enfermedad de Alzheimer. La disminución de la actividad de dopamina en el
nivel del caudado y putamen es un marcador de pérdida de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra. Sin necesidad de alcanzar una pérdida mayor al
80% de estas neuronas para que se
exprese clínicamente el parkinsonismo,
estas neuroimágenes pueden detectar el
compromiso nigro-estriatal en etapas
más tempranas.
Los recientes criterios clínicos diagnósticos consensuados internacionalmente facilitan a los profesionales en la
práctica para su diagnóstico (Tabla 3). Sin
embargo, estos criterios deben ser validados por extensos ensayos clínicos y
estudios neuropatológicos a fin de confirmar su utilidad y confiabilidad clínica.
En referencia a los criterios clínicos
actuales de consenso internacional se
detallarán algunos aspectos.
El deterioro cognitivo de los pacientes
con demencia con cuerpos de Lewy es
progresivo e insidioso como en el caso de
la enfermedad de Alzheimer. De hecho,
esto suma a la dificultad de diferenciación diagnóstica entre ambas entidades:
muchos pacientes erróneamente diagnosticados como enfermedad de
Alzheimer, posterior a la necropsia se
confirmó el diagnóstico de demencia con
cuerpos de Lewy características de la
demencia con cuerpos de Lewy.
Las fluctuaciones en pacientes con
demencia con cuerpos de Lewy incluyen
atención variable, habla incoherente,
pensamientos desorganizados, no claros
o ilógicos, hipersomnolencia, falla de
reactividad al entorno, mirada fija en el
128
espacio, impresión de mirada “vidriosa” o
de que el paciente esté “apagado”. La
prevalencia de presentación informada
es muy variable: entre un 10% a un 80%.
Las fluctuaciones cognitivitas suelen
durar de segundos a horas a diferencia
de lo que sucede en la enfermedad de
Alzheimer con una fluctuación en el
orden de los días. Estas suelen rememorar signos de delirium aunque sin precipitantes identificables del cambio del
status mental.
Las alucinaciones visuales en los
pacientes con demencia con cuerpos de
Lewy consisten en percepciones recurrentes de personas, objetos o animales
bien formados, tridimensionales, con
detalles en la percepción (alucinaciones
complejas) y que no son atribuibles a distorsiones perceptuales o ilusiones. Las
alucinaciones auditivas pueden acompañar a las visuales siendo excepcional la
presentación de las alucinaciones asiladas sin las alucinaciones visuales. Las
alucinaciones de la demencia con cuerpos de Lewy no se relacionan con patología de tipo demencia de Alzheimer (ovillos neurofibrilares, placas amiloides), ni
con la dosis de levodopa, ni con estados
on – off. La prevalencia informada es
aproximadamente de 60% a 85% en
pacientes con confirmación diagnóstica
por necropsia de demencia con cuerpos
de Lewy frente al 11% al 30% en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Se
presentan en estadios más tempranos de
la enfermedad a diferencia de su presentación en etapas más avanzada de la
enfermedad de Alzheimer. La presentación de las alucinaciones visuales se
asocia con mayor compro-miso cognitivo
FCA Quaglia // Demencia con cuerpos de Lewy: una oportunidad única de abordaje conjunto psiquiátrico y neurológico
y funcional. Se desconoce al momento si
la presencia de alucinaciones visuales se
asocia con progresión más rápida de
enfermedad. La severa depleción colinérgica en la demencia con cuerpos de
Lewy está altamente sugerida como la
causa de las alucinaciones visuales, aunque otros sistemas de neurotransmisores también podrían estar involucrados.
El compromiso de estructuras anatómicas como el prosencéfalo y el lóbulo temporal ventral estarían implicados en la
generación de las alucinaciones visuales.
Asimismo, la desregulación del sueño
REM aumentaría la posibilidad de intrusiones de imágenes de los sueños en la
vigilia como potencial mecanismo de las
mencionadas alucinaciones visuales.
La presencia de parkinsonismo en la
demencia con cuerpos de Lewy debe ser
de presentación espontánea y no inducida por antipsicóticos. Rigidez y bradiquinesia son más frecuentes que el temblor
en demencia con cuerpos de Lewy y
enfermedad de Parkinson con fallas cognitivas. Inestabilidad postural y dificultad
en la marcha son más frecuentes en
demencia con cuerpos de Lewy y en
enfermedad de Parkinson demencia que
en la enfermedad de Parkinson sin
demencia. La intensidad del parkinsonismo en la demencia con cuerpos de Lewy
suele ser más leve al menos en las etapas iniciales que en la enfermedad de
Parkinson y su demencia. La tendencia a
que la presentación de temblor, bradiquinesia y rigidez sea más simétrica que
asimétrica y el compromiso más axial
que distal resaltan otras diferencias con
la enfermedad de Parkinson. El temblor
en la demencia con cuerpos de Lewy
tiende a ser máximo con la postura /
acción que en reposo.
La somnolencia diurna excesiva que
suelen presentar los pacientes con
demencia con cuerpos de Lewy obliga a
descartar otras causas de somnolencia
como medicación y trastornos del sueño
como apneas de sueño o movimientos
periódicos de las piernas. El sustrato
neurobiológico de esta característica clínica podría relacionarse con la disfunción
del tronco encefálico o del hipotálamo.
El trastorno conductual asociado a
sueño REM, clasificado dentro de las
“parasomnias no especificadas” en el
DSM-IV, se caracteriza por actividad
motora intensa durante el sueño
REM/MOR mientras el paciente sueña.
Normalmente la actividad motora no se
manifiesta durante el sueño REM dada la
atonía muscular característica de este
periodo del sueño, que es casi generalizada, exceptuando músculos del oído
medio, diafragma y músculos extrínsecos
de los ojos. En la demencia con cuerpos
de Lewy se pierde esta normal atonía
manifestándose la actividad motora.
Presume compromiso de la formación
reticular descendente pontino-espinal,
incluyendo a la formación reticular magnocelular, o el núcleo sublaterodorsal
que inhiben a las alfamotoneuronas espinales durante el sueño REM. Las enfermedades neurodegenerativas alfa-sinucleinopatías a diferencia de las tauopatías presentan trastornos conductuales
asociados al sueño REM desde antes del
inicio clínico (demencia, alucinaciones
visuales, parkinsonismo) en años y aún
en décadas.
La disautonomía de los pacientes con
EDITORIAL SCIENS
129
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
demencia con cuerpos de Lewy se caracteriza por hipotensión ortostática y sensibilidad del seno carotídeo, alteraciones
urinarias y pérdida de sudoración.
Tratamientos y bases neurobiológicas relacionadas
Siguiendo los lineamientos generales
de tratamientos de las patologías que
cursan con síndrome demencial, la
demencia con cuerpos de Lewy debe ser
primeramente abordada por estrategias
no farmacológicas como lo son las estrategias psicoeducativas, cognitivas y psicosociales, las modificaciones conductuales y del ambiente y entorno del
paciente. De este modo se logra mejorar
la calidad de vida tanto de los personas
con síndrome demencial como de los
familiares y/o cuidadores.
Un abordaje pragmático de las alteraciones conductuales asociadas a las
demencias es el interpretar a las mismas
como una forma de comunicación y no
como una reacción sin sentido. CohenMansfield J. destaca los modelos psicosociales de los síntomas conductuales y
psicológicos de las demencias para abordaje de está problemática:
- Modelo de necesidades insatisfechas.
- Modelo conductual o de aprendizaje.
- Modelo de reducción del umbral al
estrés o vulnerabilidad al entorno.
De esta forma los problemas de conducta asociados a las demencias pueden
ser resultado de la combinación de factores como las dificultades de comunicación, las naturaleza multidimensional de
necesidades y etiologías, el subestimar o
descartar las necesidades del paciente
con demencia, el entorno inadecuado, las
ineficientes políticas sanitarias y los insu130
ficientes recursos humanos especializados –sanitaristas, médicos, enfermeros,
cuidadores, etc.
La demencia con cuerpos de Lewy presenta, como una de las características
clínicas, los síntomas psicóticos y la
hipersensibilidad a los antipsicóticos.
El abordaje farmacológico plantea un
doble desafío clínico para el equipo tratante de estos pacientes. La sensibilidad
aumentada a los antipsicóticos utilizados
en el tratamiento de los síntomas psicóticos debe acompañarse de extrema prudencia ya que el uso de estos está asociado con incremento de la mortalidad y
el deterioro cognitivo y físico. Se indica
evitar los antipsicóticos típicos o clásicos
y se recomienda el uso de los antipsicóticos atípicos para el tratamiento de los
síntomas psicóticos. No obstante, están
reportadas reacciones extrapiramidales
severas tanto con la risperidona como
con la clozapina a bajas dosis.
Las reacciones de sensibilidad aumentada a los antipsicóticos que presentan
estos pacientes estarían relacionadas
con el bloqueo agudo de los receptores
D2 no sólo característicos de los antipsicóticos típicos sino también de los atípicos como la olanzapina y la risperidona.
En relación a la olanzapina la evidencia
es contradictoria respecto a su impacto
sobre el extrapiramidalismo en estos
pacientes. Si bien algunos pocos trabajos
muestran que no parece afectar el parkinsonismo de la demencia con cuerpos
de Lewy, la mayoría de los ensayos clínicos parecen revelar peor respuesta
antipsicótica de la olanzapina respecto a
la clozapina y desmejorar el parkinsonismo en consonancia con la disociación
FCA Quaglia // Demencia con cuerpos de Lewy: una oportunidad única de abordaje conjunto psiquiátrico y neurológico
lenta de la olanzapina de los D2 como
también presentan el haloperidol y la
clorpromazina. Se agrega, que por su
efecto anticolinérgico no es recomendada en el tratamiento de este tipo de
demencia por su impacto deletéreo sobre
la cognición.
La quetiapina, antipsicótico atípico con
un perfil beneficioso de tolerancia para
pacientes con parkinsonismo, es considerado una opción de primera línea en el
tratamiento de la agitación y la psicosis
en la demencia con cuerpos de Lewy.
Esto se basa en la relativamente baja afinidad de la quetiapina por los D2 junto
con su baja afinidad por los receptores
muscarínicos, lo que explicaría su tendencia a causar extrapiramidalismo
similar al placebo. Kurlan y col. describieron que la quetiapina comparada con
placebo fue bien tolerada en un ensayo
clínico multicéntrico, aleatorizado, doble
ciego entre grupos comparados de
pacientes con demencia con cuerpos de
Lewy, enfermedad de Parkinson con
demencia y enfermedad de Alzheimer
con parkinsonismo, y que la misma no
desmejoró el parkinsonismo en los diferentes grupos. No obstante, las conclusiones sobre eficacia son limitadas, tal
vez por un inesperado alto efecto placebo
a las bajas dosis utilizadas de quetiapina
(promedio de 120 mg/d) y a un inadecuado poder estadístico del estudio. El ensayo no mostró beneficio en el tratamiento
de la agitación o la psicosis en pacientes
con demencia y parkinsonismo.
Respecto al aripiprazol, antipsicótico
atípico con agonismo parcial D2, se perfilaba como promisorio para el grupo de
pacientes con demencias y extrapirami-
dalismo. Si bien fue evaluado en la enfermedad de Parkinson con demencia, dos
ensayos clínicos abiertos y pequeños con
dosis flexibles reportaron resultados
negativos globales, con un porcentaje
significativo de pacientes discontinuados
por desmejora del parkinsonismo y por
falta de recuperación de la psicosis. No
hay reportes de ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo del aripiprazol en la demencia con cuerpos de
Lewy.
Situación similar para el caso de los
fármacos: ziprasidona y sertindol para
las cuales tampoco habría información
disponible para el caso de la demencia
con cuerpos de Lewy.
No hay publicaciones de la utilización
de la paliperidona en las demencias y,
específicamente, en la demencia con
cuerpos de Lewy.
No hay, al momento, ensayos clínicos
que evalúen el uso de la Iloperidona,
novedoso antipsicótico antagonista D2 /
5-TH2, ni en la demencia con cuerpos de
Lewy ni en grupo de las demencias en
general. Pareciera interesante su uso en
esta patología por los reportes de baja
tasa del evento adverso extrapiramidalismo comparado con placebo, risperidona
y haloperidol en población de pacientes
esquizofrénicos. Aunque se deben destacar dos eventos adversos de la misma en
pacientes esquizofrénicos: 1- la posibilidad de prolongar el QTc con respecto a
placebo y haloperidol y 2- generar leve
aumento de peso comparado con placebo
y haloperidol.
Es sumamente importante al momento
de la indicación de un antipsicótico en los
pacientes dementes, tener en cuenta los
EDITORIAL SCIENS
131
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
riesgos de eventos adversos serios asociados como lo son los eventos cerebrovasculares y el aumento significativo (OR
1.7) de la mortalidad, como lo muestra un
meta-análisis realizado por la FDA de 17
ensayos clínicos controlados con placebo
de los antipsicóticos atípicos para el tratamiento de los síntomas conductuales
en personas con demencia.
Asimismo, la otra parte del desafío
radica en el abordaje terapéutico del
extrapiramidalismo con levodopa u otros
agonistas dopaminérgicos directos o
indirectos que plantean la posibilidad de
exacerbar los síntomas psicóticos. Por lo
que si el extrapiramidalismo es leve
puede no requerir de tratamiento con
levodopa.
La carbamazepina y algunas benzodiacepinas están reportadas como beneficiosas en el manejo de la ansiedad asociada a los síntomas psicóticos. Hay que
destacar la cuidadosa evaluación y la
desaconsejada conveniencia del uso de
las benzodiacepinas en los pacientes
gerontes, con diagnóstico de demencia,
con fluctuaciones cognitivas y posibles
estados confusionales.
Algunos reportes refieren que los
pacientes que mejor responden a los
inhibidores de las colinesterasas –ICHE–
es más probable que tengan diagnóstico
de demencia con cuerpos de Lewy que
enfermedad de Alzheimer en la necropsia. Lo mencionado es consistente con el
perfil neurobiológico de la demencia con
cuerpos de Lewy y con el hallazgo de que
los receptores muscarínicos postsinápticos corticales están conservados. La respuesta beneficiosa inicial del uso de los
inhibidores de las colinesterasas (ICHE)
132
en la demencia con cuerpos de Lewy es
evidente.
La eficacia reportada por estudios
abiertos es la misma para los tres fármacos del grupo de ICHE (rivastigmina,
donepecilo, galantamina) en la demencia
con cuerpos de Lewy y en la enfermedad
de Parkinson con demencia, sin embargo, sólo hay información para la rivastigmina disponible de ensayos clínicos controlados con placebo. La rivastigmina
puede ser de utilidad en el control de síntomas cognitivos como no-cognitivos:
atención, alucinaciones visuales y trastornos del sueño. La mejora en las alucinaciones visuales parece estar mediada,
en parte, por el incremento en el nivel
atencional. Uno de los predictores de
buena respuesta a los ICHE en el nivel
atencional en los pacientes con demencia con cuerpos de Lewy son las alucinaciones visuales, ya que las mismas se
presentan en el caso de los mayores déficits de acetilcolina en corteza cerebral.
Los ICHE mejorarían la apatía y los
trastornos del sueño, además de los síntomas psicóticos y las fluctuaciones cognitivas con impacto favorable y global en
funciones y actividades de la vida diaria
(AVD). La tolerancia a los ICHE está condicionada fundamentalmente por los
habituales efectos adversos gastrointestinales, por la hipersalivación, el lagrimeo, la frecuencia urinaria y, en una
minoría de pacientes, la exacerbación de
los síntomas extrapiramidales dosisdependientes con la consiguiente posibilidad de que los ICHE sean ineficaces.
Sólo hay referencia al uso a largo plazo
–96 semanas– de un ICHE, la rivastigmina, en un ensayo clínico abierto con
FCA Quaglia // Demencia con cuerpos de Lewy: una oportunidad única de abordaje conjunto psiquiátrico y neurológico
mejora cognitiva y neuropsiquiátrica a la
semana 24. Al final del estudio no había
empeoramiento significativo respecto a
la evaluación inicial.
Los fármacos con actividad anticolinérgica deben evitarse en la demencia con
cuerpos de Lewy.
Comentarios finales
El adecuado diagnóstico diferencial
entre la demencia con cuerpos de Lewy,
la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson con demencia plantea un desafío clínico no siempre de fácil
resolución.
La combinación de la presentación clínica, el perfil neuropsicológico, las neuroimágenes estructurales y funcionales,
junto con la futura identificación de biomarcadores confiables y específicos
mejorarán la oportunidad de diagnosticar
la demencia con cuerpos de Lewy, tanto
en etapas tempranas como avanzadas de
la enfermedad.
La combinación del deterioro cognitivo
progresivo, el parkinsonismo y las alteraciones psiquiátricas ocasionan situaciones en las que las estrategias terapéuticas beneficiosas para algún aspecto de la
enfermedad pueden ser, a la vez, perjudiciales para otros.
Al respecto, es fundamental orientar
esfuerzos en la identificación de estrategias terapéuticas no farmacológicas –
psicosociales exitosas a fin de poder salvar las complicaciones de su abordaje
farmacológico.
Sin dudas, la demencia con cuerpos de
Lewy representa un serio problema de
salud para quienes lo padecen y sus
familias y un reto para los profesionales
de la salud y el sistema sanitario asistencial.
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136
6
Superposición de factores vasculares y neurodegenerativos: hacia una nueva comprensión de la
patogénesis de las demencias
Marcelo Levingston, Federico C. A. Quaglia
Resumen
Cada vez es mayor la evidencia de que el papel de las alteraciones cerebrovasculares
juega un rol de importancia, no sólo como causa de deterioro cognitivo de origen vascular
sino también contribuyendo en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA).
La unidad neurovascular (UNV) está integrada por la pequeña vasculatura cerebral, y las
neuronas asociadas, glía y células perivasculares. La alteración estructural y funcional en
la UNV mediada por el estrés oxidativo vascular y cambios inflamatorios es producida por
los factores de riesgo cardiovascular y la enfermedad de Alzheimer.
Esta lesión sobre la unidad neurovascular produce alteraciones en la regulación del flujo
cerebral, con la consiguiente alteración de la barrera hematoencefálica y disminución del
potencial reparador cerebral. Estos efectos amplifican el daño cerebral y las alteraciones
funcionales concomitantes, causadas por un eventual episodio isquémico en un cerebro
con coexistencia de fenómenos de tipo neurodegenerativos. Los estudios clínico patológicos apoyan la teoría de que la lesión vascular agrava las alteraciones de la EA, lo que provoca un incremento del deterioro cognitivo y una evolución más rápida hacia la demencia.
Esto nos plantea la indudable necesidad de optimizar los recursos disponibles para disminuir los factores de riesgo vascular, a los fines de prevenir o retrasar la aparición tanto de
la demencia vascular como de la enfermedad de Alzheimer y su manifestación mixta.
El objetivo del presente capítulo es el de revisar la evidencia científica más reciente sobre
el deterioro cognitivo vascular, a los fines de aportar elementos que nos hagan entender
su origen multifactorial, su estrecha asociación fisiopatológica con las denominadas
demencias de origen degenerativo y su alta prevalencia en el grupo de pacientes con
demencia más añosos; a los fines de implementar medidas de prevención en edades más
tempranas que permitan modificar el actual aumento lineal de la demencia con la edad,
ya que, paradójicamente, la expectativa de vida aumenta progresivamente y el desafio es
que no sea acompañado tan estrechamente por un aumento en la incidencia de deterioro
cognitivo como el observado actualmente.
EDITORIAL SCIENS
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LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
Introducción
Si bien, al día de hoy y sobre la base de
múltiples estudios epidemiológicos, no
parece haber duda que la enfermedad de
Alzheimer (EA) y la demencia vascular
(DV) son las dos causas de deterioro cognitivo demencial más frecuentes en los
gerontes, tradicionalmente, los mecanismos subyacentes a ambas entidades llevaron a considerarles como entidades
separadas.
La prevalencia de la EA se halla en
aumento. Se estima que del 5 al 10 % de
la población anciana de entre 65 y 74
años está afectada de demencia tipo
Alzheimer (DtA); aunque dicha prevalencia se eleva hasta porcentajes que van del
25 al 50 % en los mayores de 85 años: 70
% corresponde a DtA y el 15 % a DV (Dara
L y Dickstein, PJ, 2010). En las últimas
décadas, el conocimiento de las bases
bioquímicas, celulares y moleculares que
conducen a la EA llevaron gradualmente
a considerarla como una entidad clínicopatológica propia que representaba la
mayor parte de los casos de demencia. El
conocimiento sobre la base histopatológica de la EA caracterizada por la alteración funcional y muerte neuronal atribuida fundamentalmente al beta-amiloide y
la hiperfosforilación de los microtúbulos
asociados a la proteína tau no logran
describir la totalidad de sus características patológicas ni su fisiopatología
(Querfurth HW y LaFerla FM, 2010).
Se establecieron criterios diagnósticos
para la EA que llevaron a considerarla
actualmente como la principal causa de
demencia en la senectud (Nikolaos K.,
2010). Por otro lado, la demencia vascular, fue inicialmente considerada una
138
entidad completamente diferente; inicialmente, surge el concepto de demencia
“arterioesclerótica” explicada por un
engrosamiento endoluminal progresivo
de los vasos cerebrales que conducía a
una isquemia cerebral difusa con la consiguiente pérdida neuronal. Luego, surge
el término de demencia multiinfarto en la
cual múltiples infartos cerebrales llevan
a un deterioro cognitivo progresivo
secundario a la pérdida cerebral. Recién
al principio de los ‘90 surge el término
actualmente vigente de deterioro cognitivo vascular englobando la mayoría de los
cuadros de deterioro cognitivo asociados
a trastornos vasculares cerebrales. Es así
que surgen también estándares diagnósticos para el diagnóstico de esta entidad.
A pesar de esta inicial diferenciación de
ambas enfermedades, pronto comienza a
diagnosticarse otro grupo de numerosos
pacientes donde coexisten ambas entidades: DV y DtA, especialmente en la población más añosa. Surge así el concepto de
demencia mixta (DM) (Jellinger KA,
Attems. J., 2010).
El objetivo de este capítulo es revisar la
evidencia científica más reciente que
aporta una nueva perspectiva donde se
observa que la DV comparte en su etiología y patogenia aspectos considerados
exclusivos hasta ahora de la EA: degeneración amiloide y neurodegeneración. La
compresión de estos aspectos nos hace
replantear también, aspectos vinculados al
enfoque clínico terapéutico de ambas entidades (Constantino I., 2009).
Desarrollo
Neuropatología
- La UNV como reguladora de la homeosta-
M Levingston, FCA Quaglia // Superposición de factores vasculares y neurodegenerativos: hacia una nueva comprensión de la patogénesis de las demencias
sis cerebral: estructura y funciones
Constituida por las células endoteliales, miocitos, neuronas y sus prolongaciones, astrocitos y células del espacio
perivascular (microglia, macrófagos, etc)
que están íntimamente integrados y trabajan conjuntamente para mantener la
homeostasis del microambiente cerebral. En las arteriolas y capilares, las
prolongaciones astrocitarias envuelven la
mayor parte de la pared vascular externa.
En los capilares, los miocitos son reemplazados por los pericitos. Es así que sus
funciones son variadas: regulación del
flujo cerebral, intercambio a través de la
barrera hematoencefálica, vigilancia
inmunológica y mantenimiento del trofismo cerebral.
Los astrocitos con sus prolongaciones
en las paredes externas de la microvasculatura cerebral (arteriolas, capilares y
vénulas) están íntimamente ligados a la
autorregulación del flujo sanguíneo cerebral. Desde el interior de los vasos sanguíneos, receptores especializados ubicados en las células endoteliales actúan
frente a estímulos mecánicos, químicos
(neurotransmisores y neuromoduladores)
y celulares (células circulantes del sistema inmune) liberando moléculas como
óxido nítrico, endotelina y prostaglandinas. Estos mediadores endoteliales contribuyen a la regulación del flujo sanguíneo cerebral.
Otra función de la unidad neurovascular (UNV) es la de actuar como una
barrera hematoencefálica que facilita el
transporte de distintas sustancias y
moléculas a través de transportadores
especializados de las células endoteliales. Entre estas sustancias, y en relación
al tema desarrollado, a través de la
barrera hematoencefálica circula desde y
hacia el encéfalo la sustancia b-Amiloide
(bA). Hacia el interior del cerebro es
transportado el b-Amiloide circulante por
receptores para los productos de la glicosilación avanzada. Por el contrario, el
clearence del b-Amiloide normalmente
producido por la actividad sináptica se
produce a través de mecanismos vasculares que involucran al receptor de la
lipoproteína 1 (LRP1) y la glicoproteína –
P (Constantino I, 2010).
Mencionaremos también que la UNV
cumple un importante papel en la vigilancia inmunológica: las células endoteliales
expresan las denominadas moléculas de
adhesión como la selectina-P y –E –entre
otras– que son fundamentales en la
respuesta inmune del cerebro frente a
la lesión.
Las células de la UNV juegan un rol fundamental en el balance hemostático.
Mientras los efectos protrómboticos del
colágeno y otras sustancias de la pared
endotelial previenen de la hemorragia,
los factores antitrombóticos y profibrinolíticos del endotelio (óxido nítrico, prostaciclina, CD39, activadores del plasminógeno, previenen la oclusión vascular en un
claro ejemplo del delicado y complejo
balance hemostático en la UNV.
Alternativamente las neuronas y las
células gliales producen factores de crecimiento que mantienen el trofismo de
las células vasculares. Luego de una
lesión cerebral se liberan factores de
crecimiento como el factor neurotrópico
derivado del cerebro (BDNF) y otros (Bell
RD, 2009).
EDITORIAL SCIENS
139
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
- La unidad neurovascular en el deterioro
cognitivo vascular (DV) y en la enfermedad
de Alzheimer (EA)
La estructura y función de la UNV se
alteran significativamente tanto en el DV
como en la EA. Dicha alteración afecta el
delicado equilibrio homeostático comentado, lo que lleva a la disfunción neuronal
con el consiguiente deterioro cognitivo.
Alteraciones estructurales: Los vasos
intracraneales más largos exhiben placas ateroescleróticas no sólo en la DV
sino también en la EA. Las paredes arteriolares presentan cambios degenerativos; en los casos asociados con hipertensión arterial (HTA) se puede producir una
degeneración hialina (lipohialinosis) causante de microhemorragias. En la EA y
en la angiopatía amiloide, la acumulación
de bA en la túnica media de las arteriolas
produce el debilitamiento de las mismas
y de la pared del vaso incrementando el
riesgo de hemorragias lobares (Weller
RO, 2009).
Desregulación cerebrovascular: Estudios
en animales y humanos indican que los
factores de riesgo para la DV y la EA
como la HTA, el envejecimiento, la diabetes y la dislipemia tienen marcados efectos deletéreos en la regulación cerebrovascular alterándose la vasodilatación
endotelio dependiente y la autorregulación del flujo cerebral. Asimismo, el bA
es un potente vasoconstrictor que también afecta los mecanismos de autorregulación cerebral. El estrés vascular oxidativo y la inflamación son también claves en la disfunción neurovascular. Se
generan radicales libres que pueden disparar un estrés oxidativo que afecta a
toda la UNV (Rutledge, A. R. 2010).
A la vista de estos conceptos que revisan el mecanismo neuropatológico de la
EA y la DV, surgen los siguientes interrogantes vinculados a la interacción entre
isquemia y neurodegeneración: ¿el daño
vascular promueve cambios neurodegenerativos?, ¿y viceversa?, ¿el daño vascular empeora la disfunción cognitiva propia de la EA? y, en nuestra opinión la más
importante: ¿los efectos deletéreos cognitivos en el paciente con daño vascular y
EA son meramente aditivos o se hacen
sinérgicos?
FIGURA 1
Envejecimiento, hipertensión arterial, dbt,
beta-amiloide
Estrés
oxidativo
Desmielinización /
Hiper metabolismo
Enfermedad de
Alzheimer
140
Disfunción
neurovascular
Inflamación
Hipoxia
Isquemia
Disminución del
potencial
regenerativo
Daño de la sustancia blanca
Demencia
vascular
M Levingston, FCA Quaglia // Superposición de factores vasculares y neurodegenerativos: hacia una nueva comprensión de la patogénesis de las demencias
Existe evidencia de que la isquemia
promueve la acumulación de bA tanto por
aumento en su producción como por disminución en su clearence.
Las lesiones isquémicas empeoran la
demencia en los pacientes con EA y el
efecto de las lesiones vasculares es más
pronunciado en los estadios tempranos
de la EA. La presencia de lesiones isquémicas, sintomáticas o silentes, aceleran
el tiempo de progresión del deterioro
cognitivo. Es decir, que la coexistencia de
enfermedad cerebrovascular (LeRoith D,
2008; Herrmann WM, 1997) o la aparición
de lesiones isquémicas puede acortar el
estadio preclínico de la EA además de
acelerar su progresión (Birns J, 2005).
En los cuadros de DM está demostrado
que la patología vascular puede empeorar el deterioro cognitivo vinculado a los
procesos neurodegenerativos en diferentes formas. Por un lado, los efectos de
ambas patologías pueden ser aditivo:
lesiones isquémicas y la neurodegeneración contribuyen en forma independiente.
Más interesante aún es el efecto sinérgico de ambas patologías donde el daño
vascular magnifica al daño neurodegenerativo y viceversa. Existe evidencia de
este efecto sinérgico: algunos trabajos
han demostrado la mayor formación de
placas de amiloide inducidas por daño
vascular, así como la observación de las
autopsias de pacientes con EA donde se
observa mayor cantidad de lesiones
isquémicas que lo esperable (Jellinger
KA, 2010). En definitiva, ambos efectos, tanto
aditivo como sinérgico pueden ser observados
dependiendo de la magnitud del daño vascular y neurodegenerativo observado, así como
del estado evolutivo de ambas patologías.
- El deterioro cognitivo vascular, la demencia vascular y la intervención sobre los factores de riesgo vasculares
La DV es una entidad descripta hace
más de 100 años por Binswanger y
Alzheimer quienes también detallaron
una variedad de patologías vinculadas a
mecanismos de isquemia crónica e infartos múltiples. Es así que durante muchos
años fue considerada una de las principales causas de demencia. Pero cuando
los estudios histopatológicos demostraron a los depósitos de amiloide y los ovillos de neurofibrillas de la DtA como los
hallazgos más comúnmente hallados en
los cerebros de pacientes dementes, el
rol del daño vascular crónico pasó a
segundo plano y la DV fue considerada
como la secuela de infartos recurrentes o
“demencia multiinfarto”. Con el advenimiento de los estudios de neuroimágenes y su uso generalizado, nuevamente la
alta prevalencia de las lesiones vasculares cerebrales y la enfermedad vascular
volvieron a poner en escena el rol de
dichos factores en el deterioro cognitivo
vascular. Es en los últimos años cuando
los conceptos de demencia mixta desde
un criterio más clínico y, más recientemente, criterios de superposición u overlap
desde un criterio neurofisiopatológico
comenzaron a ser repensados desde las
neurociencias.
Continúa existiendo dificultad para
encontrar criterios de definición para la
DV tan claros como los existentes para la
enfermedad de Alzheimer. Así como en la
DtA el trastorno de memoria suele ser el
elemento de manifestación clínica inicial
–aunque no el único- en el desarrollo de
esta patología (Jack Jr. C.R. y col., 2011;
EDITORIAL SCIENS
141
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
McKhann GM, y col. 2011), en la DV los
trastornos mnésicos pueden presentarse
más tardíamente y estos pacientes pueden presentar otros síntomas de deterioro en las funciones mentales superiores
durante considerable tiempo antes de
presentar el trastorno en la memoria y
reunir los tradicionales criterios clínicos
de demencia.
Es así que en la actualidad cada vez es
más aceptado el concepto de deterioro
cognitivo vascular como el causado o
asociado a factores vasculares. La DV es
así hoy mejor explicada como un síndrome heterogéneo -más que una entidad
patológica característica- en la cual subyace la enfermedad cerebrovascular de
variadas y distintas formas y cuya última
manifestación es la demencia.
Fisiopatología y formas clínicas
Dada la heterogeneidad clínica antes
mencionada es que trataremos sólo de
hacer mención a las principales variantes
de DV que pueden presentarse, haciendo
hincapié en su correlación con el tipo de
arterias predominantemente afectadas.
De esta manera nos dedicaremos al tema
de los factores de riesgo vascular que
actualmente suscita mayor interés y controversia por sus implicancias preventivas y
terapéuticas.
Son tres las variantes clínicas más frecuentes:
- La DV producida por infarto originado
en las grandes arterias de localización
usualmente cortical y en algunas ocasiones subcortical.
- Los infartos originados en las pequeñas arterias penetrantes que dan origen
a pequeños infartos o infartos lacunares,
142
de localización exclusivamente subcortical afectando áreas como los ganglios
basales en general, tálamo, núcleo caudado, cápsula interna así como cerebelo
y/o tronco encefálico.
- La isquemia crónica subcortical que
ocurre en extensas áreas de distribución
de pequeñas arterias en la sustancia
blanca periventricular.
La enfermedad que compromete a las
pequeñas arterias originando los infartos
lacunares o la isquemia subcortical crónica son más frecuentemente causados
por lipohialinosis o microateromas que
afectan las pequeñas arterias penetrantes. Son hallazgos frecuentes con el
envejecimiento, así como en la diabetes
y/o la hipertensión arterial. Teniendo en
cuenta que el tipo de arterias comprometidas son las mismas y el mecanismo
fisiopatológico también, es muy común el
hallazgo de pacientes en los cuales se
encuentran simultáneamente lesiones
de la sustancia blanca periventricular y
lesiones lacunares. Las neuroimágenes
(tomografía axial computada, TAC, y
especialmente la resonancia magnética
nuclear, RMN) suelen presentar hallazgos conjuntos de las lesiones ante mencionadas más que aislados a diferencia
de los pacientes con infartos corticales.
En estos últimos, las lesiones vasculares
antes descriptas no están siempre presentes. Sobre esta base que aparecen
diferentes formas clínicas de presentación: la demencia poststroke en la afectación de grandes vasos, la demencia
multiinfarto y el deterioro cognitivo vascular asociados al compromiso de las
pequeñas arteriolas y compromiso de la
sustancia blanca que puede evolucionar
M Levingston, FCA Quaglia // Superposición de factores vasculares y neurodegenerativos: hacia una nueva comprensión de la patogénesis de las demencias
hasta reunir los criterios clínicos de
demencia (Wright C.B,. 2011).
De acuerdo con lo desarrollado anteriormente, la DV es un síndrome heterogéneo en el cual la enfermedad cerebrovascular subyace siempre en alguna
forma y su manifestación final es la
demencia.
Enfoque de los factores de riesgo cardiovascular
Pacientes con deterioro cognitivo y evidencia clínica o evidencia por neuroimágenes de patología cerebrovascular
deben ser evaluados para tratar sus factores de riesgo vascular, especialmente
la hipertensión (Melkas S, 2009). Aunque
estas medidas han demostrado ser útiles
en la prevención primaria de la demencia, hay una fuerte evidencia para respaldar medidas de prevención secundarias
agresivas en estos pacientes (Saxby B.K.,
2008).
Un estudio de los pacientes con
Alzheimer encontró que después de dos
años la progresión de las lesiones de
sustancia blanca en la RMN fue menor
en los que fueron asignados al tratamiento estricto de los factores de riesgo
vascular (que incluyen las intervenciones
del estilo de vida: ejercicio físico, tratamiento para dejar de fumar, pérdida de
peso, dosis diarias bajas de AAS, antihipertensivos en caso de hipertensión y
tratamiento con estatinas para aquellos
con hipercolesterolemia) en comparación
a quienes recibieron tratamiento estándar (Richard E, 2010).
- HTA y antihipertensivos
La HTA puede producir atrofia cortical y
del hipocampo a través de lesión vascular
crónica como ateroesclerosis con cambios
en la substancia blanca e infartos.
Hay algunas pruebas de que la disminución de la presión arterial reduce el
riesgo de demencia y retrasa el deterioro
cognitivo. Si bien las conclusiones han
sido algo desiguales evaluadas en conjunto, se ha encontrado que el tratamiento de la HTA con reducciones relativamente modestas de la presión arterial (7
a 12 / 3 a 5 mm Hg) produjo reducciones
en la incidencia de demencia o deterioro
cognitivo. Un metaanálisis combinando
los resultados de la Syst-Eur, en progreso, SHEP y HYVET Cog (Bonelli, 2003)
estudios encontraron que la disminución
de la presión arterial resultó en la reducción del riesgo relativo para la incidencia
de demencia de un 0,87 (IC 95%: 0,761.00) (Peters R, 2008).
En general, la disminución de la presión arterial se recomienda para personas hipertensas debido a su beneficio
convincente para la reducción de la mortalidad y los eventos cardiovasculares.
Aunque se ha sugerido que las consecuencias de bajar la presión arterial y
potencialmente comprometer la perfusión cerebral pueden ser perjudiciales en
pacientes con enfermedad cerebrovascular establecida, hay pocas pruebas clínicas al respecto (Birns J, 2005).
- Obesidad
La demencia ligada a la obesidad: la
obesidad, sobre todo desde la etapa
media de la vida, representa un claro
modelo de una entidad que además de
constituir un factor de riesgo per se para
deterioro cognitivo y demencia en etapas
EDITORIAL SCIENS
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LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
más avanzadas de la vida, puede serlo de
variadas formas incluyendo hipertensión
asociada, infartos y cambios en la sustancia blanca, así como incremento en la
actividad simpática y la liberación de
mediadores químicos interleuquinas,
leptina, adipo-citoquinas, neurotrofinas,
etcétera (Whitmer RA y col., 2008;
LeRoith, 2008).
- Manejo de la diabetes
Estudios de evaluación de tratamiento
de la diabetes en relación con la función
cognitiva o demencia son limitados.
Resultados de varios estudios clínicos pequeños con problemas metodológicos sugieren
la necesidad de ensayos más grandes.
Si bien la intervención sobre la diabetes
no está probada en el tratamiento o la
prevención de la demencia vascular, es
sabido que un estricto control de la glucemia generalmente se recomienda para
la prevención de complicaciones asociadas con la diabetes. Un estudio clínico
aleatorizado, comparando dos antidiabéticos orales en 156 pacientes ancianos
con diabetes, encontró que niveles más
elevados de la glucemia plasmático posprandial (control de diabetes estrecha) se
asocian a una mayor disminución de
medidas de rendimiento cognitivo luego
de más de un año de seguimiento
(Cukierman-Yaffe T, 2009).
- Hipercolesterolemia: estatinas
Es de interés el uso de las estatinas en
la prevención de la enfermedad cerebrovascular debido a su efecto hipolipemiante y también sus efectos pleiotrópicos sobre la función vascular, así como
sus efectos combinados para inhibir la
144
ateroesclerosis. Un estudio de casos y
controles poblacionales reveló un riesgo
sustancialmente menor de demencia
entre los pacientes tratados con terapias
con estatinas de aquellos que no estaban
en tratamiento. Este estudio, sin embargo,
no brindó información distinguiendo entre
tipos de demencia (Jick H, 2000).
- Antiplaquetarios
De eficacia establecida en prevención
secundaria de accidente cerebrovascular, no existen estudios que demuestren
la eficacia de la aspirina u otro tratamiento antiplaquetario en la prevención o
tratamiento de DV (Williams PS, 2000).
- Reducción de homocisteína
La homocisteína elevada es un factor
de riesgo independiente para enfermedad vascular y también podría estar asociada con el riesgo de demencia.
Sin embargo, un ensayo clínico en 185
pacientes mayores de 65 años con enfermedad vascular estudió la disminución
del colesterol con suplementación de
ácido fólico, vitamina B12, B6 y B2.
Después de un año, el tratamiento redujo los niveles de homocisteína, pero esto
no se asoció con mejor estado cognitivo
(Stott DJ, 2005).
- Cambios en el estilo de vida
Cada vez hay más evidencia que modificar ciertos hábitos de salud, (cesación
del tabaquismo, evitar abuso de alcohol,
realización de actividad física en formar
regular) están asociadas con preservación de la función cognitiva. Esto subraya
la importancia de promover un estilo de
vida saludable en todas las edades.
M Levingston, FCA Quaglia // Superposición de factores vasculares y neurodegenerativos: hacia una nueva comprensión de la patogénesis de las demencias
Tratamiento farmacológico
Fármacos como los inhibidores de la
acetilcolinesterasa (IACHE: rivastigmina,
donepecilo y galantamina) y antagonistas
/ agonistas parcial de NMDA (memantina) han sido estudiadas en pacientes con
demencia vascular, aunque los datos disponibles son limitados.
- Inhibidores de la acetilcolinesterasa
Existe disfunción colinérgica documentada en la DV, así como en la enfermedad
de Alzheimer (EA). Los tres inhibidores
de la acetilcolinesterasa, si bien han sido
aprobados para su uso en la EA, posteriormente han sido evaluados también
para la DV.
La revisión de dos ensayos con donepezilo en dosis de 5 mg o 10 mg diarios
durante 24 semanas en 1.219 pacientes
con DV encontró que el grupo en tratamiento con IACHE mejoraron significativamente su cognición y estado funcional.
La prevalencia de efectos secundarios
comparados con placebo fueron bajos
(Craig D, 2005).
Un estudio controlado a doble ciego y
aleatorizado indagó el efecto de la galantamina (24 mg/día) versus placebo en 592
pacientes con DV leve a moderada o
demencia mixta y encontró un beneficio
significativo de tratamiento después de
seis meses en comparación con placebo
en las evaluaciones neurocognitivas, en
la evaluación funcional de las actividades
de la vida diaria (Auchus AP, 2007). En
otro ensayo de 788 pacientes, en quienes
el diagnóstico de DV fue más estrictamente definido, 26 semanas de tratamiento galantamina produjo mejoría en la
cognición y la función ejecutiva sin que tra-
dujera en un impacto sobre las actividades
de la vida diaria (Bär KJ, 2007).
Un metaanálisis de seis ensayos clínicos con inhibidores de la colinesterasa
(incluyendo un ensayo inédito de rivastigmina) encontró un beneficio estadísticamente significativo general para cada
fármaco desde línea de base medido por
el cambio de escala ADAS-COG, pero
ningún beneficio consistente con las
medidas de los resultados del cambio
global (Auchus AP, 2007; Bär KJ, 2007).
Los investigadores concluyeron que los
beneficios eran pequeños y de importancia clínica incierta.
Mientras que los inhibidores de la acetilcolinesterasa no están sólidamente
respaldados en pacientes con DV pura;
sin embargo, suelen utilizarse en parte
debido a la conocida comorbilidad con la
EA y la ausencia de un biomarcador u
otros criterios confiables para diagnosticar (o excluir) EA in vivo. No existen datos
que indiquen que un agente es superior a
otro o que cambiar de un agente a otro es
útil. En los pacientes que pueden permitírselo, un inhibidor de la acetilcolinesterasa se utiliza a menudo en combinación
con memantina (Bonelli R., 2003).
- Antagonistas del receptor N-Metil-DAspartato
Estos agentes actuarían inhibiendo la
neurocitotoxicidad y protegiendo contra
la lesión neurológica atribuida a una
variedad de mecanismos.
La memantina está aprobada para el
tratamiento EA. Dos estudios han comparado memantina 20 mg/día con placebo en pacientes con DV leve a moderada
en una corta duración de 28 semanas.
EDITORIAL SCIENS
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LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
Fue visto beneficio en escalas cognitivas,
pero no en la impresión clínica global o
las actividades de la vida diaria. A favor,
la memantina es segura y bien tolerada
(Wilcock G, 2002). Mientras que la eficacia demostrada es limitada y la duración
de los ensayos fue corta, muchos médicos están usando memantina para los
pacientes con DV, por la falta de otras
terapias probadas. En los pacientes que
no presentan contraindicaciones, la
memantina se utiliza a menudo en combinación con un inhibidor de la acetilcolinesterasa.
- Otros agentes
Otros agentes que intentaron demostrar algún beneficio en la prevención del
deterioro cognitivo vascular y la DV son
los alcaloides de cornezuelo (hydergina,
nicergolina) (Olin J, 2001; Herrmann WM,
1997), ginkgo biloba (Birks J, 2002), derivados de la xantinas (pentoxifilina, propentofilina y denbufyllina) (European
Pentoxifylline Multi-Infarct Dementia
Study, 1996), citidinadifosfocolina y piracetam. Ninguno de estos tratamientos se
recomienda en este momento según el
nivel de evidencia con que se cuenta.
- Duración del tratamiento
No hay estudios que aborden la pregunta de cuánto es la duración adecuada
de la terapia en DV. Mientras que el curso
de la enfermedad no es predecible, el
objetivo al que aspira el tratamiento es
enlentecer el deterioro cognitivo. En
ausencia de efectos secundarios medicamentosos, la duración del tratamiento es
generalmente permanente. Lo que está
claro en pacientes con enfermedad vas146
cular detectada es que las medidas farmacológicas e higiénico-dietéticas de
prevención secundaria deben mantenerse estrictamente.
- Recomendaciones terapéuticas
Los pacientes con deterioro cognitivo y
evidencia clínica o neuroradiológica de
patología cerebrovascular deben ser evaluados para tratar los factores de riesgo
vascular, especialmente, la hipertensión.
Aunque esto ha demostrado ser más útil
en la prevención de la DV, una vez establecida ésta el efecto beneficioso de la
intervención disminuye.
La evidencia de que tratamientos específicos con inhibidores de la acetilcolinesterasa y/o memantina son útiles en la
DV no es concluyente. Sin embargo, es
razonable utilizarlos en pacientes con
sospecha DV debido a la alta prevalencia
de comorbilidad con la enfermedad de
Alzheimer y la dificultad de distinguir de
manera confiable entre las entidades
etiológicas primarias. Es un tratamiento
típico destinado a “frenar” la progresión
de la enfermedad en la DV el donepecilo
10 mg/día más memantina 20 mg/día con
poca evidencia clínica de sus beneficios.
Asimismo, no existen datos que sustenten el uso de un inhibidor de la acetilcolinesterasa sobre otro.
Conclusiones
Hacia una nueva perspectiva en el
enfoque de las demencias
Con el aumento de la expectativa de
vida cada vez más se nos presentará un
escenario con pacientes más añosos, en
los cuales debemos considerar un cambio
en la perspectiva o enfoque de la demencia.
M Levingston, FCA Quaglia // Superposición de factores vasculares y neurodegenerativos: hacia una nueva comprensión de la patogénesis de las demencias
Un importante estudio demostró hallazgos similares cuali y cuantitativos de
depósitos placas de amiloide y ovillos
neurofibrilares, tanto en pacientes añosos con demencia como en un grupo
similar de pacientes sin demencia (30 %
y 24 % respectivamente) y evidenció que
cerebros de los pacientes con demencia
a menudo tenían una combinación de
lesiones características de la EA, patología vascular y cuerpos de Lewy
(Schneider J. T., 2007).
Posteriormente, se realizaron sucesivamente varios estudios clínico-patológicos independientes que demostraron
que, en la demencia tardía convergen
múltiples mecanismos patológicos que
afectan áreas cerebrales importantes
para la memoria y otras funciones cognitivas superiores, como la corteza y el
hipocampo (Sawa G, 2009). El grado de
atrofia en la corteza y el hipocampo constituyen los elementos que más se relacionan con la demencia en las últimas
décadas de la vida.
La DtA de inicio tardío en pacientes
añosos, en contraste al inicio precoz de
un paciente con DtA, usualmente refleja
el daño de factores vasculares y no vasculares a nivel cerebral.
Es así que en diferente grado, diabetes,
HTA, hipercolestolemia, insuficiencia
cardíaca, síndrome de apnea obstructiva
del sueño, nivel de educación, actividad
física y depresión pueden causar alteraciones en la arquitectura cerebral transitorias o permanentes.
Es decir, que teniendo una visión más
amplia: el funcionamiento cerebral, el
funcionamiento cardiovascular, la neuroplasticidad, los factores genéticos, los
factores modificables y los potencialmente modificables (exposición ambiental) llegamos a considerar un modelo de
deterioro cognitivo pluri-causal, aunque
con daños estructurales comunes como
fenómenos neurodegenerativos de múltiples causas que hasta hace poco sólo
eran atribuidas a la EA pura: depósito de
placas de amiloide y ovillos de neurofibrillas. El ejemplo de la demencia vinculado
a la obesidad, comentado anteriormente,
ilustra de qué modo varios factores vasculares y no vasculares pueden interactuar en una compleja red a la que se suman
los factores genéticos y ambientales.
Atrofia cortical
• Placas y ovillos neurodegenerativos
• Anormalidades en sustancia blanca
• Stroke
• Hipoxia
• Apnea obstructiva del sueño
• Diabetes mellitus
• Traumatismos cerebrales
• HTA
Anormalidades de sustancia blanca
• Causadas por HTA
• Diabetes
• Insuficiencia cardíaca
• Enfermedad hepática o renal
• Enfermedad tiroidea
• Deficiencia de Vit B12
Síndromes lacunares
• Diabetes Mellitus
• HTA
• Hipercolesterolemia
• Enfermedad cardioembólica
EDITORIAL SCIENS
147
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
Atrofia hipocámpica
• Esclerosis hipocampal
• Síndrome de apnea obstructiva del
sueño
• Anormalidades de sustancia blanca
• Hipoxia
• Placas y ovillos
• Depresión
• Estrés
• HTA
Reducido flujo sanguíneo
• Diabetes mellitus
• HTA
• Hiperecolesterolemia
• Tabaquismo
• Angiopatía amiloide
En contraste con la EA de reciente inicio, cuyo curso es de difícil modificación
por intervenciones terapéuticas, existe
actualmente consenso en que la ex
“demencia arteriosclerótica del anciano”
es hoy un proceso multicausal, en el cual
se puede actuar preventivamente con
intervenciones adecuadas sobre los factores de riesgo vascular, promover aquellas intervenciones que han demostrado
un factor neuroprotector; incluyendo la
actividad física regular, actividades que
produzcan estimulación cerebral y de la
memoria, dieta con mayor contenido de
ácidos grasos omega-3, mayores niveles
de educación y la realización de tareas
que requieran mayor actividad de las
áreas cerebrales superiores.
Hay en marcha una serie de líneas de
investigación sobre tratamientos que
puedan modificar la evolución de la
enfermedad, pero fundamentalmente
mediante intervenciones más precoces.
Conclusiones
La prevalencia de la demencia aumenta en relación con la edad, por lo que el
aumento de la expectativa de vida hace
que cada día más nos enfrentemos al
problema de la demencia en la población
más anciana. De acuerdo con la evidencia más reciente, las demencias deben
entenderse desde una perspectiva más
amplia, que abarque tanto aspectos vasculares como metabólicos potencialmente modificables en edades más tempranas, a fin de disminuir su influencia,
ya demostrada, en los procesos neurodegenerativos e inclinar la balanza a favor
de los factores de neuroprotección.
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150
7
Tratamiento farmacológico de las demencias y
potenciales nuevos blancos farmacológicos
Daniel O. Fadel, Emilia Gatto, Héctor Alejandro Serra
Resumen
El término demencia engloba la declinación progresiva cognitiva y psiquiátrica-conductual junto con el deterioro de la funcionalidad o capacidad operativa para realizar
las actividades habituales. Las demencias generan un marcado impacto en la calidad
de vida del paciente y de sus cuidadores, quienes se ven desbordados. La enfermedad
de Alzheimer y la demencia vascular son las demencias más frecuentes. Más allá de
sus similitudes y diferencias fisiopatológicas, yace un trasfondo común que hace que
su abordaje terapéutico se concentre fundamentalmente en el aspecto cognitivo y conductual, dado que el déficit en el procesamiento de la información, condiciona el status psiquiátrico. Las demencias pueden cursar sin complicaciones psiquiátricas y, por
lo tanto, su abordaje farmacológico será específico mediante la utilización de neurofármacos. Entre ellos, los más utilizados, son los inhibidores de la acetilcolinesterasa
centrales (donepezilo, rivastigmina y galantamina) y por otro lado, la memantina. En
razón de su eficacia comprobada los entes regulatorios de países desarrollados como
la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos de América o la Agencia
Europea del Medicamento (EMEA) aprobaron su uso. Además, estos cuadros cursan
en algún momento de su evolución con complicaciones psiquiátricas y en esos casos,
se debe recurrir a los psicofármacos. Las complicaciones psiquiátricas más frecuentes, son la psicosis, la depresión y el delirium, los cuales pueden estar acompañados
de alteraciones conductuales tales como la desinhibición conductual, la agresividad y
la impulsividad. Es objeto de este capítulo es señalar la terapéutica actual y el posible futuro abordaje de las demencias.
Introducción
El término demencia engloba la declinación progresiva cognitiva y psiquiátrica-conductual junto con el deterioro de la
funcionalidad o capacidad operativa para
la realizar las actividades habituales. Las
demencias generan un marcado impacto
en la calidad de vida del paciente y de sus
cuidadores quienes se ven desbordados.
Las demencias más frecuentes son la
enfermedad de Alzheimer y la demencia
vascular (Loñ L y Zurrú C, 2003). Más allá
de sus similitudes y diferencias fisiopatológicas, yace un trasfondo común que
EDITORIAL SCIENS
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LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
hace que su abordaje terapéutico se concentre fundamentalmente en el aspecto
cognitivo y conductual, dado que el déficit
en el procesamiento de la información,
condiciona el status psiquiátrico. Las
demencias pueden cursar sin complicaciones psiquiátricas y por lo tanto, su
abordaje farmacológico será específico
mediante la utilización de neurofármacos. Entre ellos, los más utilizados, son
los inhibidores de la acetilcolinesterasa
centrales (donepezilo, rivastigmina y
galantamina) y por otro lado, la memantina. En razón de su eficacia comprobada
los entes regulatorios de países desarrollados como la Food and Drug Administration
(FDA) de Estados Unidos de América o la
Agencia Europea del Medicamento
(EMEA) aprobaron su uso (Bonner LT and
Peskind ER, 2002). Además estos cuadros cursan en algún momento de su
evolución, con complicaciones psiquiátricas y en esos casos, se debe recurrir a
los psicofármacos. Las complicaciones
psiquiátricas más frecuentes, son la psicosis, la depresión y el delirium, los cuales pueden estar acompañados de alteraciones conductuales tales como la
desinhibición conductual, la agresividad
y la impulsividad. Es objeto de este capítulo señalar la terapéutica actual y las
posibles líneas futuras de abordaje de las
demencias.
Introducción fisiopatológica
En las demencias hay una pérdida neuronal despareja y progresiva que se aprecia en zonas clave del encéfalo y por ello,
los síntomas en general aparecen a predominio de un determinado campo funcional, en la medida que lo que resta de
152
tejido nervioso indemne no pueda compensar las funciones perdidas con la degeneración alcanzada.
La causa más frecuente de demencia
es la enfermedad de Alzheimer y constituye el paradigma de la causa degenerativa. En efecto, los principales hallazgos
neuropatológicos son las placas seniles
que se ubican en el espacio extracelular
del cerebro límbico con mayor frecuencia
y los ovillos neurofibrilares que predominan en las neuronas piramidales de la
corteza del hipocampo fundamentalmente (Mann DM, et al., 1988; Waldemara G,
et al., 2007). En los últimos 35 años se
produjeron espectaculares avances en el
conocimiento de los mecanismos neurodegenerativos. Si bien todo empezó a
fines de los años setenta con la hipótesis
colinérgica surgida a partir de hallazgos
de necropsias de pacientes con Alzheimer,
en los ochenta ésta se complementó con
la hipótesis de la cascada amiloide. Las
placas seniles extracelulares contienen
un polímero de la proteína b-amiloide
(péptido de 42 aminoácidos que surge del
clivaje anormal de una glicoproteína de
membrana, la proteína precursora del bamiloide, de función desconocida pero
cuyo gen se encuentra localizado en el
cromosoma 21). Por otro lado, los ovillos
neurofibrilares intracelulares surgen
como consecuencia de la hiperfosforilación y polimerización anormal de la proteína tau del citoesqueleto; todo lo cual,
junto a probables factores aún no conocidos conducen a la pérdida neuronal
(Palmer AM, 2011; Brunden KR, et al.,
2011). Varios núcleos subcorticales de
proyección ascendente como el Locus
Coeruleus, los núcleos del Rafe y el
DO Fadel, E Gatto, HA Serra // Tratamiento farmacológico de las demencias y potenciales nuevos blancos farmacológicos
núcleo Basal de Meynert son también
vulnerables al daño degenerativo (Rüb U,
et al., 2000; Palmer AM, 2011). La degeneración de los núcleos colinérgicos
basales que proyectan fibras largas a
todo el encéfalo, es responsable de la
pérdida de hasta un 90% de la enzima
colina acetiltransferasa central, responsable de la síntesis de la acetilcolina
(ACh), y se correlaciona con el grado de
disfunción cognitiva. Esto es obvio por
ser la ACh y el glutamato (Glu) los neurotransmisores más importantes para la
consolidación de los fenómenos mnésicos en regiones especie-específicas del
SNC, como el hipocampo y las cortezas
cerebrales primarias y de asociación. El
sistema colinérgico central es clave en la
función cognitiva y en la regulación del
flujo sanguíneo cerebral (Perry E, et al,
1999; Fadel DO, Zieher LM y Serra HA,
2003). Justamente, son los ovillos neurofibrilares intracelulares los que bloquean
la migración de los factores neurotróficos
necesarios para el sostenimiento del trofismo de los principales locus colinérgicos. Braak y colaboradores, basados en
autopsias de enfermos de Alzheimer,
dividió la progresión de la enfermedad en
6 estadíos sobre la base del patrón y
severidad del depósito de amiloide y de
ovillos, estos son: a) la etapa trans-entorrinal o leve (estadíos 1 y 2) la cual presenta depósitos en la región hipocampal
y la corteza olfatoria; b) la etapa límbica o
moderada (estadíos 3 y 4) la cual presenta depósitos que además de los anteriormente citados, afectan a la corteza cingulada, el lóbulo piriforme y las regiones
subcorticales incluidos los núcleos colinérgicos, serotonérgicos y noradrenérgi-
cos; c) por último la etapa neocortical o
severa (estadíos 5 y 6) en la cual las placas y ovillos se extienden a todo el cerebro (Braak H, et al., 1998).
La segunda causa de demencias es la
de origen vascular isquémico o hemorrágico (Loñ L y Zurrú C, 2003). A pesar de
su frecuencia y de su fácil definición, el
diagnóstico es difícil, debido a 1) la frecuente coexistencia de cambios degenerativos y enfermedad vascular en el
encéfalo de los ancianos, 2) la falta de
uniformidad en los criterios diagnósticos
y 3) la dificultad para precisar si el evento vascular es la causa de la demencia,
es un factor agravante o si representa un
hallazgo no relacionado con la misma.
Debido al déficit circulatorio de estos
cuadros, el tratamiento farmacológico
desde siempre se centró en drogas de
supuesta actividad vasodilatadora y
mejoradora de la circulación cerebral
tales como los llamados vasodilatadores
cerebrales (nimodipina, flunarizina, cinarizina y buflomedil), los fármacos hemorreológicos (ginkólidos) y las drogas oxigenadores (vinpocetina y vincamina).
Lamentablemente, en su uso hay mucho
empirismo y los resultados terapéuticos
alcanzados en la evidencia clínica no fueron congruentes con lo esperado, por lo
que sobre la base de la evidencia clínica
ha hecho que las agencias regulatorias
los desestimen.
Recientemente, diversos estudios clínicos controlados evaluaron la utilidad de
los inhibidores de la colinesterasa en el
tratamiento de la demencia vascular, por
lo que se usan en las demencias independientemente de su origen (Loñ L y
Zurrú C, 2003).
EDITORIAL SCIENS
153
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
Neurofármacos antidemenciales
Agentes colinérgicos: De acuerdo con lo
comentado, la intervención farmacológica actual apunta a incrementar la disponibilidad de ACh en las zonas encefálicas
afectadas (Sarter M and Bruno J., 1999;
Fadel DO, Zieher LM y Serra HA, 2003).
De allí que, a partir de la comprobación
que la tacrina (un inhibidor de la colinesterasa) acortaba y/o finalizaba los efectos
de la escopolamina (antagonista muscarínico) sobre la conciencia (la escopalamina causa pérdida de la consciousness),
se la comenzó a utilizar en los ´80 en la
enfermedad de Alzheimer (Perry E, et al.,
1999). A pesar de su eficacia, la tacrina
era hepatotóxica, razón por la cual debía
monitorearse estrictamente la función
hepática durante todo el período de su
uso. Pero, ante la aparición de nuevos
anticolinesterásicos, como el donepezilo,
su uso fue discontinuado. En los años
posteriores, se sintetizaron la rivastigmina y la galantamina, que junto con el
donepezilo, constituyen los tres anticolinesterásicos principales disponibles para
el tratamiento de la demencia. Además,
la ACh no sólo actúa sobre los receptores
muscarínicos, sino también sobre los
receptores nicotínicos presinápticos, los
cuales están vinculados con la liberación
de la propia ACh y también son capaces
de incrementar los niveles de dopamina
en el núcleo Accumbens y en corteza
prefrontal (Van der Zee E and Luitten P,
1999; Sarter M and Bruno J., 1999). Por
esta razón, todo agonismo nicotínico es
capaz también de optimizar el procesamiento cognitivo. La galantamina, también posee la capacidad dual de estimular los receptores nicotínicos además de
154
la inhibición de la acetilcolinesterasa.
Este otro camino colinérgico, está actualmente siendo explorado tanto para mejorar el déficit cognitivo de las enfermedades demenciales de origen neurodegenerativo como también optimizar el déficit
cognitivo de la esquizofrenia porque se
logra un incremento en el tono dopaminérgico, sin actuar directamente sobre
sus receptores (Fadel DO, Zieher LM y
Serra HA, 2003).
Donepezilo: Es un derivado piperidínico
que actúa como un inhibidor irreversible
de la colinesterasa a nivel central. Fue
aprobado por la FDA en 1996 por haber
sido evidente su eficacia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de
grado leve a moderado. Se realizaron
estudios multicéntricos a gran escala,
randomizados, a doble ciego y controlados contra placebo con una duración de
15 y 30 semanas cada uno, concluyéndose que las diferencias con respecto al
placebo eran estadísticamente significativas en los scores que involucraban la
función cognitiva y la realización de las
actividades de la vida diaria (Rogers SL,
et al., 1996). El donepezilo posee buena
absorción por vía oral. Tiene una alta
unión a proteínas plasmáticas, de aproximadamente el 96% y es metabolizado por
los citocromos P450 (isoenzimas 2D6 y
3A4) a nivel hepático. Su vida media plasmática es de alrededor de 70 hs. Los
efectos adversos se relacionan principalmente con la acción procolinérgica periférica, dado que todo órgano que exprese
receptores colinérgicos, responderá al
estímulo provocado por la ACh, que se
encuentra en mayor tono. Los órganos
DO Fadel, E Gatto, HA Serra // Tratamiento farmacológico de las demencias y potenciales nuevos blancos farmacológicos
más sensibles son el tracto gastrointestinal, el que va a expresarse a través de
nauseas, vómitos, diarrea y anorexia. Sin
embargo, dichos efectos, no son permanentes y tampoco de carácter grave. Es
recomendable realizar una evaluación
cardiológica antes de su uso, debido a la
acción bradicardizante e hipotensora de
toda droga procolinérgica como lo es el
donepezilo. La dosis de mantenimiento
es de 5 a 10 mg en una sola toma diaria
(Grutzendler J and Morris JC, 2001).
Rivastigmina: Es un inhibidor pseudoirreversible de la acetilcolinesterasa, con
estructura tipo carbamato, aprobada por
la FDA en el año 2000. La eficacia de la
rivastigmina fue evaluada por un período
de 6 meses en más de 3300 pacientes en
distintos estudios multicéntricos, aleatorizados y doble ciego, con resultados que
arrojaron diferencias estadísticamente
significativas respecto al placebo tanto
en la función cognitiva como en las actividades cotidianas (Rosler M, et al.,
1999). La rivastigmina se absorbe en
forma rápida y completa por vía oral.
Presenta una baja unión a proteínas
plasmáticas (40%). La participación del
sistema microsomal hepático en su
metabolismo es mínima, no presentando
interacciones farmacocinéticas con otras
drogas a dicho nivel. Se metaboliza en
forma rápida por la hidrólisis mediada
por la colinesterasa siendo inactivo y
rápidamente excretado el producto del
desdoblamiento a nivel renal. La vida
media plasmática es inferior a 1 hora por
lo que no se produce acumulación en
pacientes que reciben tratamiento prolongado. Sin embargo, la unión a la ace-
tilcolinesterasa persiste por al menos 10
hs, esto se debe a que posee alta afinidad
por el centro activo de la colinesterasa (y
por ende un bajo Kd) generada por el tipo
de unión química droga-receptor que se
establece. Ello hace que su acción farmacológica persista más allá de la vida
media plasmática de la droga. Al igual
que el donepezilo y por las mismas razones, los efectos adversos más importantes son los gastrointestinales (nauseas,
vómitos y diarrea) que son de intensidad
leve a moderada y de carácter transitorio.
Con todos estos compuestos, es recomendable, comenzar siempre con dosis
bajas, para dar lugar a la tolerancia antes
que la eficacia. Esta última requerirá el
incremento de las dosis iniciales y de la
variable temporal, recomendándose
dosis de inicio de 1,5 mg a 3 mg para llegar a los 6 o 12 mg día, fraccionada en al
menos dos tomas diarias. Se cuenta
actualmente con presentaciones en parches, de 9 y 12 mg, que permiten obviar
las dosis orales fraccionadas. Al igual
que el donepezilo, requiere de la realización de una evaluación cardiológica previa, por el riesgo que poseen las drogas
procolinérgicas de inducir bradicardia e
hipotensión arterial (Grutzendler J and
Morris JC, 2001).
Galantamina: Es un alcaloide terciario
derivado de los bulbos de la campanilla
de invierno (amarilis). A diferencia del
donepezilo y la rivastigmina, la galantamina presenta un mecanismo de acción
dual sobre el sistema colinérgico: inhibe
a la acetilcolinesterasa en forma competitiva y reversible y ejerce una modulación
alostérica positiva sobre los receptores
EDITORIAL SCIENS
155
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
nicotínicos presinápticos aumentando la
liberación del neurotransmisor. Fue
aprobada por la FDA en el 2001. La eficacia y seguridad de la galantamina fue
evaluada en estudios aleatorizados,
doble ciego, controlados contra placebo
de fase III sobre una población de alrededor de 3000 pacientes (Raskind MA, et al.,
2000; Erkinjuntti T, et al, 2002). Se evaluaron los efectos del fármaco sobre cuatro aspectos clave de la enfermedad: función cognitiva, actividades de la vida diaria, trastornos conductuales y sobrecarga
del cuidador. La función cognitiva fue la
variable más importante para determinar
su eficacia, verificándose una estabilización del rendimiento intelectual durante
por lo menos 12 meses y obteniéndose
entre los cuidadores una satisfacción
mayor que con otros tratamientos disponibles. La galantamina se absorbe en
forma rápida y completa por vía oral. La
unión a proteínas plasmáticas es baja
(18%) y la vida media plasmática es de
aproximadamente 7 hs. El metabolismo a
nivel hepático se realiza principalmente
por los CYP 3A4 y 2D6. No es clínicamente relevante la leve inhibición de la droga
sobe el CYP 3A4. Las reacciones adversas son consecuencia del efecto colinérgico a nivel periférico, impactando fundamentalmente sobre el tracto gastrointestinal (nauseas, vómitos, diarrea y anorexia),
siendo las mismas a modo dosis-dependiente. La dosis de inicio es de 4 mg y el
incremento se debe realizar en forma
lenta y progresiva hasta alcanzar una
dosis de mantenimiento entre 16 y 24
mg/día, divididos en dos tomas diarias.
Actualmente se dispone de preparados de
liberación prolongada (Erkinjuntti T, 2002).
156
Agentes glutamatérgicos, memantina:
Basado en la hipótesis que el glutamato
induce neurotoxicidad en la isquemia
cerebral se analizó la memantina, un
antagonista no competitivo del receptor
NMDA, en pacientes con demencia vascular moderada. Se estudiaron 288
pacientes con memantina versus placebo
y se observó mejoría en las escalas de
evaluación utilizadas (Orgogozo JM, et
al., 2002). Las conclusiones de metaanálisis y estudios de costo-beneficio
posteriores indican que en las demencias
leves y moderadas cualquiera sea su
fisiopatología es una buena opción terapéutica sola o junto a agentes anticoliesterásicos (Herrmann N, et al., 2011). La
memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA, de afinidad
moderada y voltaje dependiente. Bloquea
los efectos de los niveles tónicos de glutamato elevados patológicamente que
puedan ocasionar disfunción neuronal. El
fármaco tiene una biodisponibilidad (Bd)
de aproximadamente el 100%. Alcanza el
tmax entre 3 y 8 hs y los alimentos no
influyen en su absorción. Estudios en
voluntarios han demostrado una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis
de 10 a 40 mg. Las dosis diarias de 20 mg
producen concentraciones plasmáticas
constantes de memantina que oscilan
entre 70 y 150 ng/mL con importantes
variaciones interindividuales. Cuando se
administraron dosis diarias de 5 a 30 mg,
se obtuvo un índice líquido cefalorraquídeo / suero de 0,52. El Vd es de aproximadamente 1 L/kg. Alrededor del 45% de
memantina se encuentra unida a proteínas plasmáticas. En el hombre, aproximadamente el 80% circula como com-
DO Fadel, E Gatto, HA Serra // Tratamiento farmacológico de las demencias y potenciales nuevos blancos farmacológicos
puesto original. Los principales metabolitos en el humano son N-3,5-dimetil gludantano, la mezcla isomérica de 4 y 6
hidroximemantina y 1 nitroso-3,5-dimetil
adamantano. Ninguno de estos metabolitos muestra actividad antagonista de
NMDA. No se ha detectado in vitro que se
metabolice por los citocromos P450. La
droga y sus metabolitos se eliminan por
vía renal mediante secreción tubular. El
84% de una dosis única oral se recuperó
dentro de los 20 días. La memantina se
elimina de manera unicompartimental
con una t½ de 60 a 100 hs. Los efectos
adversos más frecuentes son alucinaciones, confusión, vértigo, dolor de cabeza y
fatiga. No se disponen de datos en relación con el embarazo y se desconoce si
pasa a la leche materna (Robinson DM
and Keating GM, 2006).
Psicofármacos de aplicación en las demencias
La indicación de psicofármacos en la
demencia, puede responder a la necesidad de abordaje de las complicaciones
psiquiátricas, y nunca pueden constituir
por sí solos, la base del tratamiento antidemencial desde un punto de vista racional.
Dado que muy frecuentemente la depresión acompaña o antecede el derrumbe
cognitivo, no es infrecuente el abordaje
de dichos cuadros de trastorno del estado anímico con drogas antidepresivas por
largos períodos, sin investigar posibles
causas médicas, retrasándose el diagnóstico de la enfermedad de base, y sin
advertirse que indicando tan sólo antidepresivos, se está abordando solamente
una complicación. Ello es más que evidente cuando existe compromiso de la
sustancia blanca cerebral en las demen-
cias vasculares y que su abordaje debe
incluir a los agentes antidemenciales
además de los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS). A su vez, los
pacientes que han presentado un episodio depresivo sin debido tratamiento,
están más expuestos a accidentes vasculares (periféricos o centrales), por lo cual,
este camino desde lo físico a lo mental,
también debería requerir el uso de antidepresivos en carácter preventivo además de los abordajes específicos cardio y
vasculocerebrales ya sea en prevención
primaria o secundaria (Kim et al. 2006).
En cuanto al delirium o la psicosis
(American Geriatrics Society 2005) que
pueden ser objeto de atención médica,
pero siempre como complicaciones del
cuadro demencial, se cuenta con fármacos antipsicóticos. Entre éstos (US Food and
Drug Administration), es creciente el uso de
antipsicóticos de segunda generación o
atípicos, en reemplazo de los típicos o
primera generación, sobre todo aquellos
que posean muy baja afinidad por los
receptores muscarínicos (acciones anticolinérgicas), tales como la risperidona,
el aripiprazol y la ziprasidona. Sin bien es
de buena práctica el control ECG en
demencia como ya fue mencionado por
las acciones pro-colinérgicas de los inhibidores de la acetilcolinesterasa, en el
caso de la ziprasidona será también
necesario, por la capacidad de provocar
prolongación del tiempo QTc (Citrome L.
2011). También los antipsicóticos atípicos
fueron asociados a mayor riesgo de mortalidad, por lo que es necesario, que su uso sea
racional sobre todo en dosis y tiempo de exposición a los mismos por parte de los pacientes gerontes (Wooltorton E, 2002 y 2004).
EDITORIAL SCIENS
157
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
Nuevas estrategias en el tratamiento de las demencias
Amilodogénesis: La formación del bamiloide por clivaje anómalo y su depósito-polimerización y falta de clearance
por la estructura tridimensional inadecuada que adopta son los blancos de un
nuevo grupo de fármacos antiamiloidogenéticos. El primero de ellos fue el tramiprosato, un derivado glicosaminoglicano, el cual, al unirse al monómero b-amiloide aumenta su clearance. En fase II
produjo el descenso de los niveles de bamiloide en el líquido cefalorraquídeo de
pacientes con Alzheimer, pero dicha eficacia no se pudo demostrar en mayor
número de pacientes por lo que fue discontinuado. En fase II avanzada se hallan
una vacuna (ACC-001) y un anticuerpo
monoclonal (bapineuzumab) dirigidos
contra epitopes del monómero y así,
aumentar su degradación por el sistema
inmune. El último, que está por empezar
la fase III, ha resultado interesante para
pacientes con Alzheimer sin el alelo e4 de
la Apo E. El PF-04494700 es un compuesto capaz de inhibir la formación de
productos de glicación avanzada (AGE)
muy comunes en la diabetes, puesto que
la glicación (o agregado de glucosa
espontánea) del monómero b-amiloide
favorece su precipitación. Las pruebas de
fase II parecen confirmar su eficacia y
seguridad. Otra línea muy prometedora
es la inhibición de la g-secretasa, enzima
que corta mal a la proteína precursora;
en efecto, si bien la función de la proteína precursora no se conoce, normalmente se cliva por las a y g-secretasas dando
productos eliminados por ApoE. Bajo
ciertas circunstancias (como mutaciones
en su estructura o en las presenilinas
158
núcleo de la g secretasa) el clivaje es
anómalo bajo acción de las b y g secretasas; de ese modo se producen los péptidos amiloidogénicos que no pueden ser
removidos por ApoE. El cuadro se completa debido a que éstos pueden generar
excitotoxicidad e inducir apoptosis.
Tarenflurbil es un modulador de la actividad g-secretasa que completó la fase III
pero fue discontinuado por inefectividad.
No ocurre así con el semagacestat un
inhibidor de la enzima que se halla en
fase III con un futuro prometedor en el
tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer (Rafii MS and Aisen PS, 2009;
Ganjei JK, 2010; Palmer AM, 2011).
Tautopatías: La proteína tau es una proteína asociada a los microtúbulos que
favorece y mantiene al ensamble de
tubulina. Tau se fosforila y se desfosforila durante el ciclo de actividad de estas
estructuras subcelulares y el estado
hiperfosforilado promueve el autoensamblaje en filamentos apareados de
politau que forman los ovillos. Por ahora
no se sabe si la hiperfosforilación que se
observa en las tauopatías degenerativas
(Brunden KR, et al., 2011) es el evento
primario desencadenante o es una consecuencia de otro factor desconocido. Lo
cierto es que se están estudiando el azul
de metileno oral y el péptido NAP (AL108), derivado de una proteína neurotrófica, por vía nasal. Los inhibidores del
ensamble de la proteína tau incluyen al
azul de metileno y a la adriamicina. El
azul de metileno actúa como inhibidor
del ensamble de la proteína tau, mientras que NAP es un estabilizante de los
microtúbulos y produce mejoras cognitivas. Los resultados obtenidos durante la
DO Fadel, E Gatto, HA Serra // Tratamiento farmacológico de las demencias y potenciales nuevos blancos farmacológicos
fase II son esperanzadores.
Recientemente estudios en fase II/III de
Dauretide un estabilizador de microtúbulos demostró su utilidad en PSP (Ballard
C et Al 2011).
De acuerdo con lo expresado anteriormente, se ha postulado que la inhibición
de las kinasas responsables de la hiperfosforilación de la proteína Tau podría
ser una vía alternativa de utilidad en este
tipo de demencias. En dicho sentido se
han ensayado inhibidores de las siguientes kinasas: GSK3; MAPK1 y CDK5. El
litio actuaría como un inhibidor de la
GSK3, sin embargo no demostró eficacia
en otras enfermedades neurodegenerativas con depósito de proteína tau tales
como la PSP presentando una alta incidencia de efectos adversos, aunque sí se
lo utiliza en la ELA (Esclerosis Lateral
Amiotrófica) durante una ventana de
oportunidad para lograr al menos, el
retraso de la progresión de la enfermedad. (Fornai F, et al. 2007)
Otros inhibidores de las kinasas mencionadas como el SRN-oo3 no fueron útiles en los estudios preliminares.
Estrategias adicionales incluyen la
estimulación de vías de degradación de
la proteína tau, por vía ubiquitina-proteosoma, así pues los inhibidores de HSP90
promoverían la degradación de esta proteína evitando su agregación. La estimulación de degradación proteica por vía
autofágica sería un mecanismo alternativo de degradación; la rifampicina se ha
ensayado en este camino. Sin embargo
los niveles de toxicidad fueron elevados,
por lo que su empleo se descartó
(Ballard C et al. 2011).
Autocanibalismo neuronal y neuroprotección: El uso de anticolinesterásicos lleva a
un catabolismo aumentado de la fosfatidilcolina presente en la membrana neuronal, el cual repercute negativamente
en la estructura y función de dicha membrana (Zieher, 1995). Este proceso llamado autocanibalismo neuronal puede ser
evitado dando precursores de colina. Los
derivados de colina como la CDP colina
(citicolina) y el alfoscerato de colina se
han usado sobre una base empírica por
años. Recientemente, se ha probado la
citicolina en las demencias vasculares
lográndose una más pronta recuperación
cognitiva que el placebo (Alvarez-Sabín J
y Román GC, 2011). Esto reactiva la hipótesis de la neuroprotección dada por los
precursores de colina en las demencias
que requiere de más pruebas para su
aceptación final como reparador neuronal. En la línea de la neuroprotección se
está estudiando en fase III al antihistamínico dimebón como estabilizante mitocondrial pues se ha visto que reduce la
formación de radicales libres del oxígeno
(Rafii MS and Aisen PS, 2009).
Conclusiones
En este capítulo se ha revisado, con el
peso de la evidencia disponible basada en
los posibles mecanismos fisopatológicos,
el tratamiento de las demencias. Este
tratamiento (Waldemara G, et al., 2007;
Qaseem A, et al., 2008) persigue fundamentalmente (Fillit HM, et al., 2006;
Katona C, et al., 2007):
1. Evitar mayor expresión de la demencia.
2. Evitar un mayor deterioro y la precipitación de trastornos conductuales.
3. Posponer, estabilizar o mejorar los síntomas.
EDITORIAL SCIENS
159
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
4. Mejorar la calidad de vida del enfermo y de sus cuidadores.
5. Posponer la institucionalización e
incluso evitarla a través del cuidado
responsable.
6. Mejorar las funciones comprometidas:
atención-memoria-función ejecutiva.
7. Mejorar los trastornos conductuales
y abordar las complicaciones psiquiátricas: depresión, psicosis, confusión.
8. Disminuir la peligrosidad para sí o
para terceros.
Por ahora, aún cuando empiezan a vislumbrase nuevas drogas que se hallan en
las fases de investigación clínica, el tratamiento de las demencias aplica los
siguientes fármacos:
Tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer
Leve / Moderada: Inhibidores de la acetilcolinesterasa.
Moderada / Grave: Memantina o inhi-
bidores de la acetilcolinesterasa +
memantina.
Tratamiento de la demencia vascular
Leve / Moderada: Inhibidores de la acetilcolinesterasa.
Memantina.
Memantina + inhibidores de la acetilcolinesterasa + antiagregantes plaquetarios.
Declaración: Esta guía no se propuso ser
interpretada o ser usada como una práctica
médica estándar. Las recomendaciones aquí
establecidas, son expresión de los consensos
internacionales de las distintas escuelas psiquiátricas citadas y no reemplazan una ajustada evaluación clínica de cada situación en
particular realizada por el médico. Además
están sujetas a cambios dependientes de la
actualización científica y tecnológica. El
médico debe determinar el cuidado clínico
para cada paciente sobre la base de los datos
de los que dispone para cada caso en particular.
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162
8
Evaluación neuropsicológica de los trastornos
cognoscitivos
Demián F Goldstein
Resumen
En el presente capítulo se coloca el acento en la utilidad de la evaluación neuropsicológica en personas con diversos trastornos cognoscitivos. Se comentan y describen
los métodos de evaluación de las funciones de la atención, sensopercepción, memoria, lenguaje, visuoespacialidad, planificación y resolución de conflictos y sus variantes
deficitarias. Se destacan las alteraciones atencionales como la disminución de la velocidad de procesamiento de la información para llevar a cabo las tareas exigidas en
tiempo razonable, la capacidad de dirigir la atención hacia una tarea única, o lograr
realizar el cambio de set cognitivo con la rapidez necesaria en tareas de múltiples
variables. Se brindan elementos para la evaluación de la memoria de trabajo, la cual
es la principal función de la memoria que se ve circunstancialmente alterada en personas con deterioro cognitivo leve, lo cual cuando se acompaña de alteraciones atencionales y visuocontructivas en adultos mayores, hace sospechar un cuadro demencial
de tipo Alzheimer. Se describen las técnicas y test neuropsicológicos que pueden
resultar útiles para evaluar personas que sufren de demencia, proporcionando sugerencias para la conformación de una batería de evaluación adecuada. Finalmente, se
exploran los avances de la neuropsicología en relación con las neurociencias y su aplicación en la resonancia magnética funcional.
Introducción
La evaluación neuropsicológica está
dirigida a aquellas personas que experimentan un cambio en sus funciones cognitivas y comportamentales que produ-
cen una merma en el desempeño de su
vida cotidiana y la percepción de su calidad de vida. El procedimiento de evaluación consiste de entrevistas diagnósticas,
observaciones comportamentales ambien-
EDITORIAL SCIENS
163
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
tales, obtención de información colateral
por parte de familiares y cuidadores
sobre actividades de la vida diaria y la
administración de baterías de test estandarizados o bien baterías ad-hoc. (1)
Las funciones clásicas y básicas que se
evalúan son las de memoria, atención,
visuoespacialidad, lenguaje y praxias.
Adicionalmente se incluye la exploración
y evaluación de habilidades intelectuales,
resolución de problemas y conflictos,
planificación estratégica, abstracción,
aprendizaje, función sensorimotora,
aspectos de la personalidad. Es importante evaluar las habilidades sociales y la
capacidad para llevar satisfactoriamente
las actividades de la vida diarias de la
persona. Habitualmente el neuropsicólogo deberá trabajar en conjunto con familiares y cuidadores así como con trabajadores sociales, enfermeros y terapistas
ocupacionales y otros profesionales del
equipo de salud.
Los test administrados pueden, además, complementarse con estudios de
imágenes y electroencefalografía enriqueciendo así el material disponible para
análisis del caso y la planificación de un
eventual tratamiento.
La evaluación neuropsicológica puede
ayudar a obtener respuestas a interrogantes tales como la capacidad para el
autocuidado, el funcionamiento en
ambientes laborales, el seguimiento
terapéutico, la capacidad de sostener
relaciones complejas, la capacidad judicativa como elemento legal y prevenir el
advenimiento de deterioro cognitivo y
comportamental entre otras cosas.
Dado que los trastornos cognoscitivos
abarcan un gran número de entidades
164
sería dificultoso abordar cada una de
ellas por separado. En la práctica neuropsicológica de adultos es más frecuente evaluar personas mayores que presentan merma de funciones como la memoria y/o la atención. Este grupo de personas son derivadas por médicos neurólogos, psiquiatras y en menor grado por
médicos clínicos o de cabecera.
Las quejas de pérdida de memoria en
personas mayores de 50 años pero
menores de 65 se ha incrementado en la
práctica clínica general, y por ende, la
solicitud de estudios neuropsicológicos
que puedan cualicuantificar dicha queja.
En muchos casos estos estudios se
hacen de manera preventiva, ya sea por
pedido del paciente, o bien como una
medida de prevención general que toma
el médico dentro de otras tantas, movilizado en ocasiones por antecedentes
familiares de demencia o por factores clínicos predisponentes. Hay que tener en
cuenta qué estudios determinaron que
las quejas de memoria en personas adultas mayores tienden a convertirse en
trastornos permanentes al cabo de los
años (2). Del mismo modo, en la mayoría
de los casos, los cuadros de deterioro
cognitivo leve avanzan hacia la demencia
de Alzheimer. (3)
En cuanto a los tipos de trastornos cognoscitivos, se detallan a continuación los
criterios para el diagnóstico de algunos
de ellos, criterios fundamentales a la
hora de decidir los instrumentos a utilizar en la evaluación y las particularidades de los resultados de cada test en
relación con los otros.
Los grupos de trabajo que desarrollan
criterios diagnósticos en la Asociación de
Demián F Goldstein // Evaluación neuropsicológica de los trastornos cognoscitivos
Alzheimer (Alzheimer’s Association) trabajan actualmente en tres revisiones: a)
demencia de Alzheimer, b) deterioro cognitivo leve debido a enfermedad de Alzheimer
y c) enfermedad de Alzheimer preclínica.
En cuanto al criterio para el deterioro
cognitivo leve debido a enfermedad de
Alzheimer (4) se propusieron en junio de
2010 los siguientes puntos:
1. Preocupación en relación a un cambio en la cognición
2. Impedimento en uno o más dominios
cognitivos
3. Preservación e independencia de las
habilidades funcionales
4. Ausencia de demencia
En cuanto al criterio para demencia de
Alzheimer se utilizan los criterios de
1984 de la NINCS-ADRA (5):
1. Demencia, diagnosticada mediante
examen clínico y documentada con el
mini examen mental de Folstein (MMSE),
la escala de demencia de Blessed u otras
similares y confirmada con test neuropsicológicos
2. Deficiencias en dos o más áreas cognitivas
3. Empeoramiento progresivo de la
memoria y de otras funciones cognitivas
4. No alteración del nivel de conciencia
5. Comienzo entre los 40 y los 90 años,
con mayor frecuencia después de los 65, y
6. Ausencia de alteraciones sistémicas
u otras enfermedades cerebrales que
pudieran producir el deterioro progresivo
observado de la memoria y de las otras
funciones cognitivas
Los criterios de enfermedad de Alzheimer
según el DSM-IVtr son (6):
A. Desarrollo de deficiencia cognitiva
múltiple, manifestada por:
A.1 Alteración de memoria (aprender nueva
información y evocar la ya aprendida), y
A.2 Una o más de las siguientes alteraciones cognitivas:
• Afasia
• Apraxia
• Agnosia
• Alteración de funciones ejecutivas
B. Las alteraciones previas representan un deterioro con respecto a las capacidades previas del paciente, y producen
dificultades significativas en las funciones ocupacional y social.
C. La evolución se caracteriza por instauración gradual y deterioro cognitivo
continuo.
En la Tabla 1 se intenta brindar una
guía sobre el rendimiento esperable en
los test autónomos básicos según la entidad de trastorno cognoscitivo. Cabe destacar que se trata de una aproximación y
carece de valor exclusivo, ya que las evaluaciones deben ser siempre caso por
caso y consideradas dentro del marco
psico-socio-ambiental del examinado.
Básicamente, se sostiene que la alteración de la memoria de trabajo y la recolección inmediata, tanto semántica como
visuoespacial, en ausencia de cualquier
otra disfunción o merma corresponde a
un probable deterioro cognitivo leve.
Podría argumentarse que el porcentaje
de sensibilidad a la interferencia retroactiva del RAVLT es un posible indicador de
preocupación frente a la posibilidad de
presentar DCL. Cuando la sensibilidad a
la interferencia retroactiva es ya considerable y se le suman errores groseros de
copia de la Figura de Rey seguido de disminución en la velocidad de procesamiento de la información en el TMA y dificultad para completar el TMB, puede
EDITORIAL SCIENS
165
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
TABLA 1
Comparativa de rendimiento en test neuropsicológicos para los diferentes trastornos cognoscitivos
RAVLT
Sensibilidad
FIGURA DE REY
Aprendizaje interferencia Copia
proactiva
ALZHEIMER Deficitario
DCL
Bueno
Elevada
VASCULAR
VASC + ALZ
Pobre
Pobre
PARKINSON Aceptable
T.E.C.
Pobre
R e c u e rd o Palabras Categorías
TMA
TMB
Inmediato
Def
Def
Def
Def
Pobre
Considerable Bueno Pobre
Bueno
Bueno
Bueno Bue
Considerable Pobre Pobre
Regular Pobre
Reg
Reg
Elevada
Def
Def
Pobre
Pobre
Def
Regular
Reg
Pobre
Regular Regular
Bueno Reg
Variable
Def
Def
Pobre
Reg
sospecharse de un cuadro de Alzheimer.
En las demencias vasculares suele haber
una mejor performance global que en la
enfermedad de Alzheimer, especialmente en las funciones frontales, siendo
característica la lentitud en el procesamiento de la información, pero mayores
aciertos globales en las pruebas que las
personas con EA.
A lo largo del capítulo se desarrollarán
los aspectos más relevantes y útiles de
las técnicas de evaluación neuropsicológica para la práctica clínica y se comentarán aspectos inherentes a los test de
mayor utilidad en la evaluación de los
trastornos cognoscitivos y no en la descripción de las funciones, ya que existen
numerosas publicaciones dedicadas a
ello. Se focalizará particularmente en el
deterioro cognitivo leve y la enfermedad
de Alzheimer, pero se harán referencias
a otros tipos de trastornos cognoscitivos
comunes en la práctica clínica.
Test más comúnmente utilizados en la evaluación de
las demencias
En la evaluación neuropsicológica puede
166
COWAT
Pobre
Pobre
Def
Def
optarse por administrar una batería conformada por subtest o bien por conformar el mismo examinador una batería
con test estandarizados de acuerdo a la
necesidad y particularidad del examinado.
Una batería de test debe estar conformada ante todo, por la idoneidad
ambiental de la misma. Esto implica que
las pruebas puedan ser administradas de
manera efectiva, en un ámbito que lo
permita y con un presupuesto que contemple su continuidad. Una batería para
la evaluación neuropsicológica de los
trastornos cognoscitivos podrá conformarse con los siguientes test de amplia
difusión y utilización en Argentina e
Hispanoamérica:
1. Mini Examen del Estado Mental (MMSE)
2. Test del reloj
3. Test Auditivo Verbal de Rey (RAVLT)
4. Figura Compleja de Rey Osterrieth
5. Trail Making A y B
6. Test de Stroop
7. Test de Fluencia Verbal (COWAT)
8. Pruebas adicionales de lenguaje,
cálculo, praxia, y otras pruebas neurológicas.
Demián F Goldstein // Evaluación neuropsicológica de los trastornos cognoscitivos
Actualmente, se tiende a evaluar en
detalle las funciones ejecutivas y aquellas ligadas a la función frontal. El concepto de funciones ejecutivas hace referencia a aquellos procesos encargados
de la asociación y combinación de elementos de información sencillos con el
objetivo de solucionar problemas complejos. (7)
La Corteza Prefrontal (CPF) está asociada al desarrollo y control de tareas
esenciales para un adecuado funcionamiento global del individuo. Entre dichas
funciones se destacan las de: planificación de desarrollo y ejecución de tareas,
razonamiento analógico, deductivo e
inductivo, inhibición, anticipación y atención sostenida, dirección y asignación de
recursos cognitivos, estimación de
hechos y duración de eventos, adaptación
a situaciones novedosas, desarrollo e
implementación de estrategias para
guiar el comportamiento y el escaneo en
el archivo de memoria, fluencia (verbal e
ideativa), conceptualización e insight
(introspección), toma de decisiones y
locus de control comportamental (8).
Para establecer un protocolo de administración organizado y que no genere
contaminación o interferencias intertest,
se sugiere utilizar las pruebas antes
mencionadas de la siguiente manera:
Iniciar la sección de test con el RAVLT, ya
que consta de una sección de lenguaje
que requiere utilizar listas de palabras
libres de contaminación. Una vez que se
terminó con la fase de interferencia de
dicha prueba, se procede a administrar la
figura compleja de Rey-Osterrieth, ya que
se trata de una prueba que no involucra
elementos verbales que puedan contami-
nar el RAVLT antes de solicitar la recolección de la lista A luego de los 20 minutos. Como la figura de Rey es no verbal y
tampoco lo es la prueba de recolección
inmediata, ésta puede administrarse acto
seguido de la copia.
Luego de ello se administra el Trail
Making A, un test atencional que sólo
involucra números, las cuales no interfieren con el RAVLT ni tampoco mantienen relación alguna con la figura de Rey.
El TMB, también de carácter atencional,
es ideal para continuar después de la
versión A. Luego pueden administrarse
pruebas de cancelación de figuras, o bien
la prueba de dígito-símbolo de WAIS o
Barcelona e incluso la prueba de cubos
de Kohs.
En esta instancia y ya agotados los test
necesarios para evaluar funciones frontales atencionales y las de percepción
visuoespacial y visuocontructiva, se procede a completar la prueba RAVLT con la
recolección N°6 de la lista A y luego la
prueba de reconocimiento. Para completar las pruebas frontales puede finalizarse con el COWAT en donde las listas de
palabras P-L-M ya no conflictuarán con
las listas del RAVLT.
Desde luego que otros test y pruebas
pueden adicionarse, así como también
decidir quitar algunos de los que aquí se
mencionan a modo de guía.
Por ejemplo, muchos profesionales utilizan ampliamente el Wisconsin Card
Sorting Test (WCST) o test de tarjetas de
Wisconsin para la evaluación de la función frontal (9) y otros también aplican
una tarea compleja como la resolución
de las torres de Hanoi (10) o de Londres
(11), ya sea en sus versiones prácticas o
EDITORIAL SCIENS
167
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
de resolución en una computadora.
Esto será una preferencia del administrador, al mismo tiempo que deberá ser
coherente con los requisitos del caso del
examinado. A continuación se brinda una
descripción de los test utilizados y sus
ventajas en relación al uso para la evaluación en personas con trastornos cognoscitivos.
zada hoy es la de Rey y consiste en una
tarea de aprendizaje que mide la capacidad de aprendizaje verbal, la retención
del material aprendido, su codificación y
su posterior recuperación. También contempla las variables de interferencias
tanto retroactiva como proactiva.
La prueba de aprendizaje verbal consiste en la lectura de una lista que contiene 15 palabras que luego el examinado
tiene que repetir. Este segmento de la
prueba indica el grado de aprendizaje y
retención inmediata de material verbal
que posee una persona. Ya que se lee 5
veces la misma lista, se espera que se
Test auditivo verbal de Rey
Se trata de una prueba de aprendizaje
verbal desarrollada originalmente en
1907 por Claparède y luego modificada
por Rey en 1958 (12, 13). La versión utiliFIGURA 1
Rey auditivo verbal
Test que evalúa la curva de aprendizaje de información recientemente presentada
Tambor
Bote
Horno
Café
Escuela
Padre
Luna
Jardín
Sombrero
Campesino
Nariz
Pavo
Color
Masa
Río
Instrucciones
I
II
III
IV
Interferencia
Repisa
Pastor
Pájaro
Zapato
Campana
Montaña
Anteojos
Toalla
Nube
Cortina
Cordero
Fusil
Lápiz
Iglesia
Pez
Instrucciones
VI
A modo de interferencia proactiva se lee
otra lista.
Se le vuelve a pedir
que diga todas las
palabras que recuerda de la primera lista.
V
Lectura en voz alta de una lista con
15 palabras que la persona deberá ir
repitiendo en 5 intentos consecutivos.
Ps1
Ps 2
Ps3
Ps4
Ps5
Esquema de listas del test auditivo verbal de Rey
168
VII (20´)
Demián F Goldstein // Evaluación neuropsicológica de los trastornos cognoscitivos
produzca un efecto de aprendizaje por
ensayo.
La Figura 1 grafica las instancias de la
prueba en donde se observan dos listas,
una lista A que se repite 5 veces y una
lista B que sirve como interferencia.
Luego de repetir la lista B, se le solicita al
examinado que vuelva a decir las palabras que recuerde de la lista A pero esta
vez sin volver a leerla, es decir sin ningún
tipo de pista (14).
En el RAVLT se intenta interrumpir este
efecto de aprendizaje con otro efecto: la
interferencia proactiva y retroactiva.
La interferencia proactiva es el olvido
de material nuevo producido por interferencia de material previamente aprendido. La interferencia retroactiva es el olvido de material previamente aprendido
producido por interferencia de material
recientemente aprendido (15, 16). Se
especula que las áreas cerebrales invo-
lucradas en vencer estas interferencias
son la corteza prefrontal ventrolateral y
la corteza prefrontal anterior izquierda. (17)
En personas con deterioro cognitivo
leve puede observarse una sensibilidad a
la interferencia retroactiva en el RAVLT
de alrededor del 30% respecto a personas sin deterioro. En personas con enfermedad de Alzheimer la sensibilidad a la
interferencia retroactiva en el RAVLT es
superior al 75% como se presenta en la
Figura 2. De este modo la prueba de
RAVLT puede ser instrumental para iniciar el proceso de diferenciación diagnóstica entre estas entidades, siempre y
cuando sea evaluado junto a otros test
que abarquen el resto de las funciones
neuropsicológicas. (18)
Items a tener en cuenta en la evaluación del deterioro cognitivo leve con el
RAVLT:
FIGURA 2
Sensibilidad a la interferencia retroactiva en el RAVLT.
EDITORIAL SCIENS
169
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
1. Curva de aprendizaje dentro de la
media
2. Sensibilidad a la interferencia retroactiva entre 30% y 40%
3. Puntaje elevado en la prueba de
reconocimiento
4. TMA sin alteraciones
5. TMB con tiempo ligeramente más
elevado y mayor dificultad que en el TMA
6. COWAT dentro de la media
7. Figura de Rey conservada en la copia
y disminuida la recolección inmediata
Items a tener en cuenta en la evaluación de la enfermedad de Alzheimer con
el RAVLT (19):
1. Curva de aprendizaje significativamente por debajo de la media
2. Sensibilidad a la interferencia retroactiva superior al 70%
3. Puntaje bajo en la prueba de reconocimiento
4. TMA con dificultad
5. TMB con dificultad para su completamiento
6. COWAT significativamente por debajo de la media
7. Figura de Rey alterada en la copia y
distorsionada en la recolección inmediata.
Test del reloj
Este test es de sencilla y rápida administración y tiene como objetivo evaluar
aspectos globales ejecutivos, daño focalizado, negligencia hemisférica, memoria
de trabajo espacial, conservación de los
eneagramas visuales, capacidad gestáltica visuoconstructiva-espacial en la fase
de copiado y operaciones de conversión
matemático-simbólicas. Este test es
sensible a daño focal parietal, y aspectos
de control inhibitorio de la CPF (20). Se
170
ha utilizado ampliamente como un test
de monitoreo o de diagnóstico preventivo
en las demencias y en aquellos casos con
fluctuación rápida de las funciones cognitivas, como ser inmediatamente luego
de un ACV o en traumatismos encefalocraneanos.
La versión original aparece en una
publicación de Goodglass y Kaplan en
1972 y a partir de allí fue utilizado por
distintos autores con variadas consignas
(21). Así aparecen métodos de administración y puntuación desarrollados por
Shulman (22), Sunderland (23), Royall
(24) y Cacho (25), entre otros.
En Argentina suele utilizarse la versión
CLOX de Royall que tiene como particularidad haber sido diseñado para discriminar la falla en la función ejecutiva del
puro error constructivo que no se asocia
a disfunción ejecutiva (26). También se
utiliza el método de Cacho que es similar
al CLOX pero varía la indicación horaria. (25)
El test del reloj consiste en solicitarle al
paciente que dibuje con lápiz negro y en
una hoja blanca un reloj lo mejor que
pueda. Luego del intento (exitoso o no) de
realizar el cuerpo del reloj, se le instruye
que coloque las 11:10 sin especificar que
sea con agujas u otra forma. A continuación y en otro sector de la hoja se le solicita que copie un reloj dibujado por el
administrador (en ese momento o previamente impreso en otra hoja).
Si bien los intentos de validación fueron
variados y con cierta dificultad para establecer las normas, es indiscutible su utilidad en cuadros de deterioro cognoscitivo como las demencias instaladas o
potenciales y la depresión postraumática,
así como también los deterioros cognos-
Demián F Goldstein // Evaluación neuropsicológica de los trastornos cognoscitivos
FIGURA 3 a
Reloj dibujado por persona con DCL
FIGURA 3 b
Reloj dibujado por persona con DCL en transición hacia EA
FIGURA 4
Reloj dibujado por persona con enfermedad de Alzheimer
EDITORIAL SCIENS
171
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
citivos que se inician como depresión
pero suelen progresar hacia cuadros
demenciales. (27)
A continuación puede observarse en la
Figura 3 a un reloj dibujado por una persona con deterioro cognitivo leve y cómo
se compara con uno dibujado por una
persona en transición hacia la enfermedad de Alzheimer en la Figura 3b y finalmente, una persona con enfermedad de
Alzheimer en la Figura 4.
Los relojes de la Figura 5 fueron dibujados por personas con demencia de tipo
Alzheimer de progresión moderada a
severa. Se advierten en este tipo de trastornos la tendencia a perder la forma
geométrica básica, por ejemplo del círcu-
lo y luego la dificultad para coordinar
diferentes elementos dentro de un
mismo conjunto gráfico, como por ejemplo los números manteniendo una sinergia con el contorno del círculo. Este tipo
de errores se asocian a daño cortical principalmente de las zonas parietales. (28)
Figura compleja de Rey-Osterrieth
Este test fue diseñado por Rey en 1941
para examinar lo que denominaba encefalopatías traumáticas. Rey sostenía que
para diferenciar las deficiencias previas a
los accidentes de aquellas adquiridas
luego de éstos podía apelarse a las
siguientes tareas: a) resolución de figuras,
b) copia de figuras complejas, c) reproduc-
FIGURA 5
Ejemplos de relojes dibujados por personas con enfermedad de Alzheimer
172
Demián F Goldstein // Evaluación neuropsicológica de los trastornos cognoscitivos
FIGURA 6
Figura compleja de Rey-Osterrieth
ción de memoria de figuras complejas y
d) clasificación de figuras y recuerdo de
su posición (29). En 1944 Paul Osterrieth
desarrolla un sistema de puntuación
tomando 18 elementos de la figura tendientes a evaluar su presencia, posicionamiento, integridad o deformación (30).
El objetivo de la administración de este
test es evaluar aspectos de la memoria
de trabajo espacial, el escaneo visual y la
capacidad gestáltica visuoconstructivaespacial en la fase de copiado de una
figura prediseñada como se muestra en
la Figura 6. En una segunda etapa, la
evaluación de la memoria inmediata
implícita y el resto de memoria de trabajo de la “paleta visuoconstructiva”. Este
test es útil en personas con enfermedad
de Alzheimer y con demencia vascular,
dado que pone en evidencia las alteraciones perceptuales características de estos
trastornos cognoscitivos (31).
Otros elementos cualitativos que con-
templa este test son la aproximación a la
tarea, la habilidad de transferencia geométrica espacial, la atención e inhibición
de interferencias espaciales y la capacidad de mantener on-line información
visual sin significado o contenido semántico (32).
El sistema de puntuación de Boston
(BQSS) mide aspectos de la función ejecutiva en 5 áreas: a) planificación, b) fragmentación, c) nitidez, d) perseveración y
d) organización (33).
En aquellos casos en que el clínico
quiera evaluar más de una vez al consultante y desee minimizar los “efectos de la
práctica” que puedan surgir de copiar
más de una vez la misma figura, existe
una variante llamada Figura Modificada
de Taylor (MTCF) la cual posee similares
valores psicométricos (34) pero aparenta
ser más compleja en su conformación
que la figura tradicional de Rey.
A pesar de la poca bibliografía dedica-
EDITORIAL SCIENS
173
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
TABLA 2
Ejemplos de figura de Rey en personas con enfermedad de Alzheimer
Edad
Copia
Recuerdo inmediato
77
Recuerdo nulo
79
79
80
86
174
Recuerdo nulo
Demián F Goldstein // Evaluación neuropsicológica de los trastornos cognoscitivos
da a las particularidades observadas en
las figuras dibujadas por personas con
diversos trastornos cognoscitivos, el test
es altamente útil cuando se utiliza dentro
de una batería ad-hoc, para discriminar
el deterioro cognitivo leve de la enfermedad de Alzheimer. Por lo general, en personas con deterioro cognitivo leve la
copia de la figura se ve intacta o en ocasiones levemente sólo alterada, mientras
que la recolección inmediata es pobre.
Probablemente este fenómeno se deba a
la afectación de la zona hipocámpica que
se supone existe en personas con DCL
sin extensión funcional evidente a las
zonas parietales (35). En personas con
enfermedad de Alzheimer la propagación
hacia zonas corticales hace que no sólo
se objetiven fallas mnésicas sino que,
además, aparezcan alteraciones visuoespaciales y constructivas.
La utilización de la figura de Rey junto
con el test de aprendizaje auditivo verbal
de Rey brinda una idea más acabada del
tipo de deterioro observable en la persona evaluada, puesto que un bajo nivel de
aprendizaje y una elevada sensibilidad a
la interferencia proactiva podrían corre-
TABLA 3
Ejemplos de figura de Rey en personas con deterioro cognitivo leve
Edad
Copia
Recuerdo inmediato
64
70
70
EDITORIAL SCIENS
175
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
lacionarse en personas con Alzheimer a
distorsiones en la copia y bajo nivel de
recolección de la figura. En personas con
DCL se observaría un nivel de aprendizaje adecuado pero con significativa sensibilidad a la interferencia proactiva en el
RAVLT, mientras que en la figura de Rey
la copia se mantiene conservada y la
recolección inmediata sería deficitaria
(36).
Trail Making Tests
El Trail Making Test es una prueba sencilla que es sensible como indicador de
deterioro orgánico cerebral (37).
El Trail Making se resuelve uniendo una
secuencia de números en orden y utilizando líneas de conexión entre dichos
números. La parte B intercala letras del
abecedario y requiere que la persona
realice dos secuencias paralelas (1-A-2B-etc.).
El objetivo del empleo del TMA es la
evaluación de la habilidad para mantener
una secuencia única on-line, evaluando
la capacidad atencional unidireccional
atribuible a la CPF. Sirve, además, como
tarea control y preludio para la administración de la versión TMB.
El TMB evalúa la habilidad para alternar tareas que requieren mantener
simultáneamente dos secuencias paralelas. Los factores involucrados son además la velocidad y el escaneo visual, la
inoculación de interferencias, utilización
del feedback para guiar la conducta y la
inhibición de la perseveración de categorías previas. Este test es sensible para la
evaluación funcional de la CPF dorso
lateral (38).
176
Test de fluencia verbal
Este test conocido como COWAT
(Controlled Word Association Test) de
amplio uso en la valoración neuropsicológica mide la velocidad de producción
verbal y estrategias de búsqueda y recuperación de material aprendido (39).
También contribuye a la evaluación del
espectro de vocabulario disponible (40)
siempre en relación con la edad, sexo y
nivel educativo del examinado (41). Se
cree que involucra la integración de áreas
prefrontales y el cíngulo anterior así como
también el acceso a las áreas de producción (Broca) y comprensión del lenguaje
(Wernicke), con la utilización de recursos
del sistema límbico y estructuras temporales ambas de almacenamiento.
Es de fácil aplicación y extremadamente útil en la práctica cotidiana. Permite
comparar la producción del paciente en
cortos intervalos inter-test sin necesidad
de contaminar el mismo. El test se compone de dos secciones:
a) Fluencia verbal: Consiste en generar
tantas palabras como pueda con la letra P, M
y L (excluir nombres propios) en 1 minuto.
b) Fluencia semántica: Consiste en
generar tantas palabras de una categoría
específica (animales, flores, comidas,
etc.) como sea posible en 1 minuto.
El test arrojó resultados positivos para
evaluar deterioro cognitivo en personas
con enfermedad de Parkinson, Huntington,
demencias vasculares y de Alzheimer y
traumatismos encefalocraneanos. (42,
43, 44)
Un dato a tener en cuenta a la hora del
diagnóstico diferencial es que existe evidencia en estudios realizados, con fMRI
en donde la activación de la corteza pre-
Demián F Goldstein // Evaluación neuropsicológica de los trastornos cognoscitivos
frontal izquierda y el cíngulo anterior se
encuentra atenuada en personas con
depresión, comparado con la observable
en sujetos normales (45). Del mismo
modo, la producción de palabras es
menor en personas deprimidas frente a
las no deprimidas (46). En los casos en
los que se sospeche demencia y se
advierta una merma en el rendimiento de
esta prueba, como en todos los casos,
deberán administrarse otros test que
puedan brindar una idea global del probable deterioro, así como también las
pruebas complementarias de neuroimágenes que permitan descartar un cuadro
vascular.
Test de Stroop
Este es un test ampliamente utilizado
para indagar sobre la capacidad de
suprimir estímulos de respuesta automática, imponiendo un esfuerzo atencional voluntario (47). A partir de evidencias
en resonancia magnética funcional, se
considera que este test es sensible a la
activación de la CPFDL y el cíngulo anterior (48).
Existen procesos automáticos y otros
que son específicamente dirigidos. Los
procesos automáticos son por ejemplo la
respiración, el habla, direccionar nuestros movimientos, tomas de decisiones
básicas y aprendidas, etc. Otros procesos
requieren un gasto atencional mayor y de
un nivel superior de conciencia, como por
ejemplo decidir qué hacer, cómo responder ante una pregunta compleja, etc. (49).
En este caso con el test de Stroop se
interfiere un proceso automático atencional como es el leer el nombre de un
color, escribiendo ese color con otro dis-
tinto (por ejemplo, escribimos rojo en
color azul y la persona tiene que decir
“azul”) de esta manera se divide la atención de un proceso automático que es el
de leer, por un proceso que requiere
mediatización conciente intencionada
(50). Es sencillo de administrar y arroja
datos importantes respecto de la atención voluntaria.
Las baterias estandarizadas
Existen diferentes baterías de evaluación neuropsicológica para los trastornos
cognoscitivos. Cada una de ellas se destaca por la manera de abordar la evaluación de cada función y son respaldadas
por diversos estudios que evalúan sus
resultados. En particular para la evaluación de las funciones cognitivas en personas que sufren enfermedad de Alzheimer,
suelen utilizarse las siguientes baterías:
• ACE (Addenbrooke’s Cognitive Examination)
• ADAS-Cog (Alzheimer Disease Assessment
Scale-Cognitive)
• Behavioral Pathology in Alzheimer's
Disease Rating Scale (BEHAVE-AD)
• CAMDEX (The Cambridge Examination for
Mental Disorders of the Elderly)
• CANTAB - Cambridge Neuropsychological
Test Automated Battery
• CERAD (The Consortium to Establish
a Registry for Alzheimer's Disease)
Clinical and Neuropsychological Tests
La ADAS-Cog (Alzheimer Disease
Assessment Scale-Cognitive) (51, 52, 53)
que se traduce como escala de evaluación para enfermedad de Alzheimer, es
una batería que consta de 11 subtest
orientados principalmente hacia aspectos de la memoria y el lenguaje. Se utiliza ampliamente en estudios para fárma-
EDITORIAL SCIENS
177
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
cos con potenciales posibilidades para su
uso en la enfermedad de Alzheimer. La
ADAS consta de dos partes, la ADAS-Cog
y la ADAS-Noncog la cual se concentra
en los aspectos del comportamiento de
la persona con Alzheimer. Se utiliza una
escala de puntuación que va de 0 a 5
donde 0 significa que no hay afectación y
5 que la afectación es grave. La puntuación de cada subtest es en función al
déficit del examinado (ej: cant. de palabras no recordadas, etc.).
Los dominios evaluados en la ADASCog son:
1. Recuerdo de palabras: Consta básicamente de una prueba de recuerdo
semántico inmediato en donde el administrador lee tres listados de 10 palabras
cada uno con el fin de evaluar cuantitativamente el déficit en el recuerdo.
2. Órdenes: Esta es una prueba de comprensión en donde el examinador indica
diversas tareas concisas de dificultad
creciente. Además de evaluar la comprensión verbal de órdenes, es un subtest efectivo para evaluar la presencia de
apraxia en el examinado, en especial en
las órdenes que involucran más de una
acción (ej: “señale el techo y luego el
suelo”).
3. Denominación de objetos y dedos: Esta
prueba consta de dos partes, la primera
es la denominación de dígitos de la mano
dominante, la cual debe ajustarse al nivel
intelectual del examinado ya que no
todas las personas conocen el nombre
propio de cada dedo. Existe además una
condición particular de daño focal llamada síndrome del giro angular (Gerstmann)
donde existe imposibilidad de denominación de los dedos de la mano (agnosia
178
digital), junto con otras alteraciones (54)
por lo cual deberá descartarse su presencia si fallara en esta prueba.
Respecto a la segunda parte de la prueba, se trata de una denominación por
confrontación de una serie de objetos.
4. Praxis constructiva: Consta de un
ejercicio de copia de figuras para evaluar
la conservación de la visuoespacialidad.
5. Praxis ideatoria: Similar al subtest de
órdenes pero con una tarea más compleja que consta de colocar una carta en un
sobre y confeccionarlo para su envío.
6. Orientación: Explora el nivel de conciencia que posee el examinado sobre sí
mismo, su entorno y la relaciones temporales generales.
7. Reconocimiento de palabras: El examinado debe reconocer de una lista de
palabras, otras palabras que haya leído
en una lista previa.
8. Recuerdo de las instrucciones de la
prueba de memoria: Intenta establecer la
permanencia de un set de instrucciones
durante la repetición de una tarea.
9. Capacidad en el lenguaje hablado: Se
evalúa la capacidad que tiene el examinado para hacerse comprender.
10. Comprensión del lenguaje hablado:
Se evalúa la capacidad que tiene el examinado para comprender el lenguaje a lo
largo de la evaluación, sin tomar en
cuenta el puntaje obtenido en el subtest
de órdenes.
11. Dificultad en encontrar las palabras
adecuadas: Dado que la anomia es un
trastorno frecuente en la enfermedad de
Alzheimer, este ítem intenta establecer
la percepción del examinador respecto
de la habilidad del examinado para utilizar un lenguaje fluido que incluya las
Demián F Goldstein // Evaluación neuropsicológica de los trastornos cognoscitivos
palabras adecuadas para cada ocasión,
así como la facilidad para disponer de los
vocablos en cada ocasión.
La batería evalúa de manera general
ciertas particularidades relacionadas con
la memoria como lo son el recuerdo y el
aprendizaje y también elementos del lenguaje y cuestiones básicas de la visuoespacialidad y las praxias.
En sí no aporta elementos distintivos o
significativamente sensibles que se diferencien de la utilización de instrumentos
autónomos clásicos, como los descriptos
en el inicio del capítulo (test auditivo verbal de Rey, TMA y B, figura de ReyOsterrieth, etc.). En ocasiones es más
práctico para el examinador contar con
una batería armada y de sencilla aplicación que además cuente con normatizaciones globales, sin necesidad de recurrir a baremos individuales para cada uno
de los test que administre.
Las demás baterías cuentan con subtest similares pero con diferentes conformaciones. Por ejemplo la ACE
(Addenbrooke’s Cognitive Examination)
(55) que se encuentra validada en
Argentina (56) es en sí una batería breve
que incluye en su esquema al Mini
Mental de Folstein y que puede administrarse en un tiempo de 15 a 20 minutos
de duración donde se evalúan 6 dominios
cognitivos:
1. Orientación
2. Atención
3. Memoria
4. Fluencia verbal
5. Lenguaje
6. Habilidades visuoespaciales
Dado que el MMSE ya se encuentra
incluido en la prueba, el puntaje final
incluirá los 30 puntos de este test siendo
redundante su administración si se utiliza el ACE. El examen de fluencia verbal
utilizado es una versión reducida del
COWAT donde se utiliza la letra P y la
categoría de animales. Sin embargo, la
evaluación de la fluencia verbal es más
general e inespecífica comparada con el
COWAT ya que no se puede comparar la
diferencia entre la fluencia en una categoría y una subcategoría que se desprenda de ésta última. Posee una prueba de
denominación por confrontación visual y
una de lectura de palabras. En cuanto a
la evaluación de las funciones visuoespaciales, se utilizan las figuras del MMSE y
adicionalmente se le pide al examinado
que dibuje un cubo y un reloj. En este
punto se incluye una versión del dibujo
del reloj menos útil que la de uso frecuente en donde se solicita dibujo espontáneo y luego copia. Si bien la batería es
de rápida administración, acorta a su vez
los test originales de donde toma las
ideas, lo cual resulta en una carencia de
información detallada para el examinador.
Otras baterías más inclusivas y de
variado uso entre neuropsicólogos que
cubren ampliamente el espectro de evaluación cognitiva son las de Luria.Nebraska
(57), la adaptación española del test de
afasia de Boston (58) y el Programa
Integrado de Exploración Neuropsicológica
de Barcelona (59).
Esta batería en su versión abreviada
consta de 55 subtest y un tiempo de
administración de entre 30 y 45 minutos.
En el TBA se incluyen subtest que estudian semejanzas (factor comprensión
verbal), cubos (organización perceptiva),
y problemas aritméticos, claves y dígitos
EDITORIAL SCIENS
179
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
(memoria/resistencia a la distracción) a
través de subtest tomados del WAIS. Las
funciones ejecutivas se evalúan a través
de los test de fluencia, series motoras, de
semejanzas, razonamiento y problemas
aritméticos (60). Se estableció además una
validez de criterio con el ADAS-Cog (61).
Evaluación neuropsicológica y neurociencias
Resonancia Magnética Funcional (Rmf)
La resonancia magnética funcional es
un método complementario de evaluación para medir la activación de determinadas áreas del cerebro ante estímulos
visuales, auditivos o táctiles.
El flujo sanguíneo que activa las áreas
del cerebro puede ser detectado a través
del análisis realizado con un software
específico, y luego generar un informe
del estudio.
El consumo de O2 se estudia por RMf
mediante una técnica conocida como
BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent).
Lo que se estudia como parámetro es el
metabolismo a través del consumo de
oxígeno en el cerebro. (62)
La RMf es un método no invasivo que
utiliza datos de un marcador endógeno
(el oxígeno cerebral) que se superponen
a las imágenes anatómicas obtenidas por
el resonador magnético. El equipamiento
debe ser operado por un equipo profesional multidisciplinario cuya labor es compleja y altamente especializada. (63)
Los test neuropsicológicos de “papel y
lápiz” que clásicamente se administran a
los pacientes pueden adaptarse al estudio funcional denominándose “paradigmas”, los cuales se aplican de manera
interactiva en el resonador a través de
una pantalla.
180
Los niveles de activación cerebral
podrán arrojar datos del funcionamiento
esperable de las áreas involucradas
pudiendo evaluar habilidades intelectuales, resolución de problemas y conflictos,
planificación estratégica, abstracción,
memoria y aprendizaje, funciones ligadas
al lenguaje, función sensoriomotora, y
eventualmente aspectos de la personalidad. (64, 65, 66)
Los datos obtenidos se analizan para
complementar el diagnóstico presuntivo
y en ocasiones dispensar posibles recomendaciones terapéuticas basadas en
dichos resultados. El área activada se
representa mediante colores. El color y
su grado de intensidad asignado a cada
píxel dependen del nivel de actividad, o
sea del grado de incremento de la cantidad de O2 consumido durante el estímulo.
La versatilidad del estudio funcional
permite explorar las funciones del
paciente aplicando una variedad ilimitada
de recursos, dando paso a la creación de
un nuevo campo especializado dentro de
las neurociencias.
La medicina actual está lejos de comprender y conocer totalmente la neuroanatomía, la neurofisiología y las actividades psíquicas y cognoscitivas. Las imágenes moleculares y en particular la RMf
y el PET, han abierto líneas promisorias
de investigación para comprender estos
fenómenos. (67)
Los paradigmas utilizados en la evaluación funcional pueden ser motores,
visuales, del lenguaje, auditivos, psíquicos y cognoscitivos. Estos últimos estimulan en grado variable la actividad cognoscitiva. Los paradigmas diseñados
para evaluaciones psiquiátricas y aque-
Demián F Goldstein // Evaluación neuropsicológica de los trastornos cognoscitivos
FIGURA 7
Adaptación del test de Stroop a un paradigma de RMf
ROJO
AZUL
AMARILLO
VERDE
ROJO
AMARILLO
AZUL
Stroop Test
Usted verá en la pantalla
una serie de palabras
Léalas en voz alta
Pantalla 1 con instrucciones
VERDE
ROJO
AZUL
AMARILLO
ROJO
AZUL
AMARILLO
Pantalla 2 con tareas de lectura
Se inserta una tercera pantalla en negro a modo de separación entre las tareas
AMARILLO
ROJO
AZUL
VERDE
AZUL
ROJO
AMARILLO
Stroop Test
Usted verá en la pantalla
una serie de palabras
Diga el COLOR
de la palabra en voz alta
Pantalla 4 con instrucciones
ROJO
AZUL
AMARILLO
ROJO
AMARILLO
AZUL
VERDE
Pantalla 5 con tareas de interferencia
llos de la comprensión y el aprendizaje,
lenguaje, memoria, etc. Deberán amoldarse a cada examinado según sus antecedentes, cuadro clínico, cultura, edad,
nacionalidad, comportamiento y sexo. (63)
La RMf psíquica y cognoscitiva tiene un
amplio campo de investigación y múltiples aplicaciones clínicas que están en
plena expansión.
En la secuencia que se presenta a continuación en la Figura 7 se observa un
ejemplo de adaptación del test de Stroop
a un paradigma de evaluación en RMf. El
examinado se encuentra en el resonador
y sobre su rostro observa una pantalla
donde aparecen las siguientes instrucciones y la tarea asignada. Entre cada
pantalla se inserta un tiempo de pantalla
en negro para evitar la contaminación de
estímulos y generar un estado de reposo
de activación cerebral. Desde el control
de la sala de resonancia se escuchan las
respuestas del examinado y se puede
tomar nota de los aspectos cuantitativos
de la tarea.
La producción de la tarea es almacenada como datos que luego se decodifican a
través de un software específico (existen
varios disponibles en el mercado) con el
cual el examinador analiza la activación
de las áreas cerebrales de interés. Para
ello puede seleccionar un área de interés
conocida como ROI, accediendo a datos
cuantitativos de activación cerebral traducidos en intensidad en una escala
coloreada. Todo ello está determinado
por el operador del programa por lo cual
este tipo de análisis son considerados
como “operador dependiente”.
A continuación en la Figura 8 se puede
EDITORIAL SCIENS
181
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
FIGURA 8
FIGURA 9
Superposición de secuencia BOLD e imagen morfológica de RMN
Análisis por RMf
apreciar el análisis de un ejercicio de
Stroop en una persona normal carente de
patología o disfunción neuropsicológica
aparente. Se observan en rojo las áreas
con activación cerebral significativa. El
operador puede seleccionar un área
específica y obtener los datos para ese
ROI. Esos valores se vuelcan al gráfico
que se observa al pie de la imagen de
RMN superpuesta con la de activación
cerebral.
Los datos se analizan según las fases
de activación-reposo que incluya el diseño del paradigma. En la Figura 9 se
observa en el eje X el tiempo transcurrido y en el eje Y los índices de activación
cerebral. Las superficies observadas
corresponden a los momentos de lectura, seguido de un lapso de reposo y una
nueva superficie correspondiente a la
tarea de interferencia. Para cada
momento transcurrido se registra una
activación conformando así la curva que
se aprecia en el gráfico.
182
Tractografia con tensor de difusión
Se trata de un procedimiento no invasivo que permite diferenciar los tractos
neurales del cerebro, como por ejemplo
en el área motora y del lenguaje (68). Es
de especial interés en la rehabilitación de
personas con déficits lingüísticos, trastornos del habla, afasias, apraxias o que
necesiten rehabilitación motora asociada
a trastorno cognitivo o bien a trauma por
lesiones visibles a través de esta técnica.
La visualización de los tractos permite
tener conocimiento de las posibles conexiones neurales y la capacidad de transmisión neuronal existente, información
útil cuando se trata de planificar la rehabilitación de una persona. (69)
En el futuro cercano se espera poder
adaptar de manera eficiente diversas
pruebas neuropsicológicas para evaluar
funciones globales y poder aplicarlas a la
clínica de los trastornos cognoscitivos.
Demián F Goldstein // Evaluación neuropsicológica de los trastornos cognoscitivos
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186
9
El uso de neuroimágenes en el campo de las
demencias
Darío Saferstein
Resumen
Los desarrollos imagenológicos han permitido visualizar los hallazgos, que otrora
alcanzaron a descubrir y conceptualizar Brocca y Wernike, referidos a las lesiones de
la zona del habla y otros correlatos neuropsiquiátricos.
Tanto las técnicas estructurales como las funcionales permitieron ver las características de patologías como el Alzheimer – una de las más escuchadas en la actualidad- y otras del espectro cognitivo.
En los últimos años se han estudiado las características de la actividad del cerebro
en estado de reposo y recientemente se han correlacionado el análisis de la red cerebral en modo default DMN (default mode network) y las regiones del cerebro implicadas fisiopatológicamente en la enfermedad de Alzheimer.
Este artículo sintetiza los desarrollos y las posibilidades que brindan las técnicas de
neuroimágenes y los nuevos marcadores, permitiendo precisar el diagnóstico de diferentes cuadros de demencia y detallando las áreas afectadas, lo que facilita el diseño
de esquemas farmacológicos y la planificación de calidad de vida en función de discriminar limitaciones por un lado y habilidades y potencialidades por otro.
Entre los procedimientos funcionales el
SPECT es una técnica tomográfica que
aporta distinta información funcional
según el tipo de radiofármaco utilizado.
Mediante trazadores como el HMPAO
(Sharp, Smith, Gemmell, et al., 1986;
Hung, Crtija, Volkert, et al., 1988) y el ECD
es posible conocer la perfusión cerebral y
el funcionamiento ya que en condiciones
normales y en enfermedades cerebrales
crónicas el funcionamiento y la perfusión
están estrechamente ligados.
El SPECT es sumamente valioso en el
estudio de pacientes neuropsiquiátricos
porque logra visualizar alteraciones de
perfusión y observar los cambios luego
de tratamientos farmacológicos.
La realización de estudios de SPECT
con receptores bioquímicos marcados
(Costa, Morgan y Lassen, 1993) contribu-
EDITORIAL SCIENS
187
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
ye a una mejor comprensión de la bioquímica cerebral y de la fisiopatología neurológica. Además, ayuda en la terapéutica utilizando parámetros objetivos y
cuantificables.
La utilización conjunta de la RM y
SPECT y de RM/PET contribuye a diferenciar claramente las alteraciones en las
demencias de tipo vascular y de
Alzheimer y son de utilidad para discriminar los distintos subtipos clínicos de
las demencias.
Las demencias pueden diferenciarse
mediante procedimientos de neuroimágenes. La utilización de métodos funcionales como el SPECT y PET y la resonancia magnética RM y las técnicas derivadas como la resonancia por espectroscopia RME y la resonancia magnetica funcional, RMf y otras en constante desarrollo, permiten completar la evaluación clínica y determinar el diagnóstico.
Clasificación de demencias
El DSM-IV elimina la diferenciación
existente entre síndrome y trastorno presentes en el DSM-III y DSM-III-R, y en
cambio delimita los trastornos demenciales relacionados con afecciones específicas sistémicas o cerebrales, (por ej.:
tipo Alzheimer y vascular.) Los criterios
del DSM-IV destacan las características
que definen demencia, es decir los déficits múltiples que representan declinación con respecto a un nivel funcional
previo e incorpora información específica
para diferenciar las subcategorías etiológicas entre sí, sobre la base de la evolución de la enfermedad, presencia o
ausencia de síndrome neurológico focal,
evidencias de laboratorio de lesión neu188
rológica, antecedentes de abusos significativos de sustancias u otras evidencias
de afección médica contribuyente.
Utilizaremos a modo de guía la clasificación del DSM-IV sumado a otros aportes desde la neuropsiquiatría y el campo
de las imágenes (Gráfico 1).
Particularidades de la enfermedad de Alzheimer
La prevalencia de la enfermedad de
Alzheimer aumenta con la edad, es más
común entre mujeres que hombres.
Afecta a un 5% de la población de 65 años
y 30% de la población de más de 85 años.
La enfermedad de Alzheimer conocida
como “Demencia de tipo Alzheimer” es la
causa más común de demencia representando el 50% de los casos de demencia.
Un 10 a 30% de pacientes con enfermedad de Alzheimer tiene lesiones de EA y
de encefalopatia vascular (multiinfarto,
con afectación de sustancia blanca del
tipo Binswanger).
En la etiología de la enfermedad, el
hallazgo de placas seniles conocidas
como placas neuríticas y de neurofibrillas que consisten en filamentos helicoidales apareados dentro del cuerpo celular compuestos por proteína tau fosforilada anormal.
Las placas seniles están formadas por
combinaciones de procesos neuríticos y
células gliales con centro amiloideo.
El componente fundamental del
amiloide es la proteina bA. Existiría relación entre la apolipoproteina E-4 (APOE4)
en el cromosoma 19 y el desarrollo de
DTA.
Lo habitual es que la enfermedad avance desde la corteza entorrinal, al hipocampo y hacia la corteza.
Darío Saferstein // El uso de neuroimágenes en el campo de las demencias
GRÁFICO 1
Clasificacion de tipos de demencias según DSM-IV
DEMENCIA DE
TIPO ALZHEIMER
TRASTORNOS VASCULARES
DEMENCIA MULTINFARTO
Enfermedad por HIV
Traumatismo craneano
Enfermedad de Parkinson
DEMENCIA DEBIDA A OTRAS
AFECCIONES MÉDICAS
Enfermedad de Huntington
Enfermedad de Pick
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
Hidrocefalia a presión normal.
DEMENCIA DEBIDA
A ENFERMEDADES
NO ENUMERADAS
ANTERIORMENTE
Hipotiroidismo
Tumor cerebral.
Déficit vitamina B12
Irradiación intracraneana
Alcoholismo.
DEMENCIA PERSISTENTE
INDUCIDA POR SUSTANCIAS
Inhalantes
Sedantes.
Otras sustancias (o desconocidas)
DEMENCIA DEBIDA A
MÚLTIPLES ETIOLOGIAS
DEMENCIA
NO ESPECIFICADA
EDITORIAL SCIENS
189
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
Las áreas de sustancia gris son afectadas eventualmente excepto tálamo y ganglios basales. El núcleo basal de Meynert y
el locus ceruleus son raramente afectados.
La pérdida de células del núcleo basal
de Meynert es de particular importancia;
con la pérdida de células en el núcleo hay
una disminución de la actividad presináptica de colina acetiltransferasa, la presencia de placas de neurofibrillas en el
locus ceruleus se correlacionan con la
presencia de sintomatología depresiva.
La atrofia parece ser más rápida en
individuos con Alzheimer que en individuos sanos.
Los primeros signos de la enfermedad
son la pérdida de memoria y se visualizan
cambios de personalidad. La pérdida de
memoria de corto plazo se observa en
pacientes olvidadizos que no pueden
encontrar sus llaves o la billetera. Existe
un deterioro progresivo de la capacidad y
habilidad de recordar situaciones y
hechos conocidos del pasado. Las fallas
en la memoria retrógrada, que incluye
situaciones vividas en los últimos meses
o años, se extienden a las vivencias de los
primeros años de vida. En principio se
olvidan los nombres de los nietos, posteriormente los de los hijos; eventualmente
las mujeres casadas se presentan con el
nombre de solteras.
La pérdida de la orientación, primero
temporal y luego espacial, puede desaparecer totalmente inclusive el siglo y la edad.
En la evolución, los pacientes desarrollan ciertos signos corticales como afasia
y apraxia. Signos de espasticidad, mioclonías, convulsiones e incontinencia
urinaria se pueden presentar con el
desarrollo de la enfermedad.
190
La sintomatología depresiva es común,
así como también la pérdida de peso, de
apetito y astenia, y además, tensión y agitación. Si bien los síntomas maníacos
son raros, los delirios congruentes con el
humor son más frecuentes. Es relativamente fácil observar alucinaciones
visuales que son más frecuentes que las
auditivas; los delirios de persecución,
escenas complejas que los aterrorizan o
divierten son frecuentes, así como un
glosario de acusaciones a sus familiares
y vecinos por robo y quejas porque, por
ejemplo, sienten que se les envenena la
comida. El insomnio –tan habitual en
estos pacientes– requiere de tratamiento
(Moore, Jefferson, .2004).
Volviendo al plano de las técnicas el
E.E.G. muestra enlentecimiento y en el
L.C.R. habría aumento de la proteína tau.
Si bien el diagnóstico se realiza por
biopsia cerebral, raramente es realizado.
Es por ello que el estudio mediante neuroimágenes se hace imprescindible, y en
especial en momentos precoces de
detección de los primeros signos, dado lo
útil que puede resultar tener un panorama más certero de los pasos que siguen.
Esta información permite, en particular
al grupo familiar o al conviviente, asesorarse y contar con información adecuada
para el manejo del enfermo.
Neuroimágenes
El uso de SPECT en las demencias y en
la enfermedad de Alzheimer ha sido particularmente desarrollado, la hipoperfusión bilateral de los lóbulos parietal y
temporal es el hallazgo más frecuente.
El uso potencial clínico de la marcación
mediante el agente HMPAO o del ECD en
Darío Saferstein // El uso de neuroimágenes en el campo de las demencias
la investigación de demencias y en particular en la diferenciación de la demencia
de tipo Alzheimer y la demencia por multinfarto ha sido señalado en múltiples
publicaciones (Battistin, Pizzolato, Dam,
Ponza, Borsato, Zanco, Ferlin, 1990; Bartolini,
Gasparetto, Cocito, Ruffinengo, Loeb, 1990;
McKeith, Bartholomew, Irvine, Cook, Adams,
Simpsons, 1993).
En la enfermedad de Alzheimer los primeros estudios con PET y FDG como trazador mostraban como en el SPECT el
compromiso parietotemporal.
En la resonancia magnética y en la
tomografía computada se visualizan signos variados de atrofia.
En muchos casos, el cerebro muestra
atrofia simétrica, siendo los lóbulos temporal y frontal muy afectados, los giros
precentral y postcentral están respetados. El Alzheimer y la enfermedad de
Binswanger requieren de la resonancia
magnética para diferenciar los cuadros.
La pérdida de volumen cerebral en la
enfermedad de Alzheimer con predominio en le lóbulo temporal medial, con
aumento del asta temporal, dilatación de
la cisura coroideo hipocámpica, y del diámetro interuncal han sido utilizados
mediante resonancia magnética (RM)
para distinguir pacientes con Alzheimer.
La RM espectroscopia muestra aumento de los valores de mioinositol (mI) y
descenso del n-acetil aspartato (NAA) en
los pacientes con Alzheimer.
Por su parte, en el estudio de las
demencias, existe un cabal consenso
acerca de que el diagnóstico definitivo de
la demencia de tipo Alzheimer se realiza
mediante el examen de tejido cerebral
posmortem. El criterio diagnóstico requie-
re de la presencia de placas neuríticas
que contienen los agregados Ab y ovillos
neurofibrillares. Además, dicha enfermedad se caracteriza por la reducción
sináptica, la pérdida de neuronas y procesos que generan déficit de transmisión
colinérgico, noradrenérgico y serotoninérgico (Cummings, Cole, 2002).
Los avances en materia de tecnología
de imágenes y los resultados de investigaciones farmacológicas deben asegurar una interacción y una dinámica de
desarrollo conjunto como premisa ineludible, dado que se benefician mutuamente y producen una mayor eficacia en los
planes de tratamientos que se prescriben.
La necesidad de procurar a esos enfermos nuevos tratamientos farmacológicos
a través de la búsqueda constante de
drogas o péptidos, puede apreciarse en
los trabajos de Sadowski y colaboradores
(2006) de bloqueo de la apolipoproteina E
y su interacción con el beta amiloide.
Anteriormente, también en los de Selkoe
(Dennis, Selkoe, 2002). Dichos hallazgos
corrían en paralelo con el desarrollo de
nuevas técnicas de neuroimágenes que
permitían visualizar, mediante nuevos
marcadores como el FDDNP-PET, áreas
con mayor depósito de amiloide (Small et
al.; 2006).
Aparentemente, la selectividad del trazador lipofílico FDDNP-PET en vivo aún
no está establecida ya que en estudios in
vitro se uniría a agregados ab en placas y
agregados en ovillos, no reconociendo un
componente patológico específico de
Alzheimer. El desarrollo de agentes tales
como 11C–PIB -derivado de tioflavina Tmoderadamente lipofílicos pequeños,
neutrales y que tienen gran afinidad por
EDITORIAL SCIENS
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LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
los agregados Ab de placas, ha sugerido
correlaciones con PET in vivo y tejido
cerebral posmortem.
Dado que el 11C tiene una vida media
corta (T1 / 2 = 20 min), compuestos con
18F con un T1 / 2 = 110 min son más útiles para ampliar la aplicabilidad del PET
en una mayor población de pacientes,
puesto que la mayor disponibilidad temporal del compuesto permite la entrega
del material en sitios distantes del lugar
de fabricación. Tres compuestos con 18F
que tienen los agregados Ab de placas se
encuentran en proceso de desarrollo
comercial el BAY 94-9172, GE-067, y el AV45 (Choi, Golding, et al., 2009).
En nuestro país se están realizando con
perspectivas interesantes los primeros
estudios de investigación en pacientes
con Alzheimer, con producción local de
AV-45 (F18 florbetapir), con afinidad por
los compuestos amiloideos.
El cerebro en default
En los últimos años se ha estudiado las
características de la actividad del cerebro
en estado de reposo y recientemente se
han correlacionado el análisis de la red
cerebral en modo default DMN (default
mode network) y las regiones del cerebro
implicadas, fisiopatológicamente, en la
enfermedad de Alzheimer. La DMN incluye la corteza dorsal y ventro-medial prefrontal, la corteza parietal medial y lateral,
y partes de la corteza temporal medial y
lateral.
La DMN consiste en dos subsistemas
que convergen en 2 regiones centrales
(core) cortex anterior medial prefrontal y
el cortex cingulado posterior.
Los dos subsistemas son el subsiste192
ma cortex dorsal medial prefrontal (consiste en el cortex dorsal medial prefrontal, unión temporoparietal, corteza temporolateral, y polo temporal) y el subsistema cortex temporal medial consiste en
la corteza ventral medial prefrontal,
parietal posterior inferior, cortex retroesplenial, parahipocámpico y formación
hipocámpica.
Tareas durante el cual se activa el DMN
incluyen, entre otros, la memoria autobiográfica, pensando en su futuro, la teoría de la mente, la auto-referencial y
afectiva de toma de decisiones
En el trabajo de Jonghan Shin y colaboradores (2011) se comparan los resultados de diferentes modalidades de imágenes funcionales y estructurales, que
incluían resonancia magnética y PET (con
más de un trazador), poniéndose de
relieve diferentes patrones de anomalías
observadas en la red cerebral en el modo
por default. En la utilización de multitrazadores -mediante PET- en individuos
con y sin demencia se ha demostrado
que con los trazadores [C-11] PIB-y con
[F-18] FDDNP existen patrones de unión
que se superponen con los nodos de la
red de cerebro en default que incluyen el
prefrontal, el parietal lateral, el temporal
lateral y la corteza cingulada posterior
con excepción del cortex temporal medial
especialmente en el hipocampo, donde
existe discrepancia entre el aumento de
la unión de [F-18] FDDNP y la unión con
el [C-11] PIB.
El patrón de unión de [F-18] FDDNP en
cortex temporal medial que es clave en la
constitución de DMN coincide con los amiloides y la presencia de patología tau y también con las áreas de mayor atrofia demostradas en T1 de resonancia magnética (RM).
Darío Saferstein // El uso de neuroimágenes en el campo de las demencias
Demencias vasculares
Los individuos con riesgo de hipertensión y arterioesclerosis pueden presentar
cuadros de demencia de tipo multiinfarto, caracterizada por accidentes cerebrovasculares con una evolución en escalones, con tramos diferenciales, y con infartos y lagunas en la sustancia blanca y gris.
La enfermedad de Binswzanger afecta la
sustancia blanca también llamada encefalopatía ateroesclerótica subcortical.
El CADASIL (Arteriopatía Cerebral
Autonómica Dominante -patología ligada
a un gen del cromosoma 19q12-) presenta infartos subcorticales, generalmente,
en la región frontal y temporal y en cápsula interna con demencia presenil y
migrañas.
Demencias frontotemporales
Entre las demencias frontotemporales
encontramos la variedad semántica, con
alteraciones del lenguaje en denominación, comprensión y trastornos de la personalidad con atrofia temporal, polar y
parahipocámpica. Otra variedad descripta es la frontal, con atrofia frontal y temporal anterior y con mayor compromiso
de la personalidad, además de la afasia
no fluente progresiva con alteraciones en
regiones insulares y silvianas
Enfermedad de Pick
La enfermedad de Pick, más común en
las mujeres, muestra un predominio
frontal marcado y temporal anterior con
alteraciones cognitivas y de personalidad
con apatía.
Ocasionalmente, el caudado presenta
un grado de atrofia comparable a la
enfermedad de Huntington.
Síndromes clínicos asociados a la Demencia
Fronto Temporal (DTF)
La demencia frontotemporal (DFT) se
asocia a la ELA (Esclerosis Lateral
Amiotrófica) mostrando en la resonancia
magnética hiperintensidades en la vía
córtico espinal a la altura de las cápsulas
internas.
Muchos pacientes con DFT tienen inclusiones de tipo motoneurona en la histopatología, ya sea motoneurona clínica o sin
ella. Estos datos ofrecen ligazón de la DFT
con la ELA.
Parálisis supranuclear progresiva (PSP)
La PSP perteneciente al grupo de las
taupatías, determinada por la alteración
de la proteína tau, está asociada a los
microtúbulos con implicancia en el citoesqueleto celular. Este grupo también lo
conforman: la degeneración corticobasal, la demencia frontotemporal y la
enfermedad de Pick.
La PSP presenta una tríada característica: a) oftalmoplejía, b) parálisis seudobulbar y c) distonía.
Pueden verse pacientes con una clínica
típica de parkinsonismo, con rigidez y
bradicinesia y con caídas precoces y
parálisis supranuclear de la mirada.
También pueden presentarse manifestaciones atípicas con demencia, acinesia
aislada -sin problemas óculomotoresapraxia, distonía con síndrome del miembro extranjero unilateral. Para ello se
hace imprescindible el examen neuropatológico, por lo tanto, las neuroimágenes,
como técnicas complementarias, pueden
ayudar en ese proceso. La RM puede
mostrar atrofia del mesencéfalo y visua-
EDITORIAL SCIENS
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LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias
lizarse el tercer ventrículo dilatado, dilatación de cisternas interpedunculares y
atrofia putaminal con hipointensidad en
T2 en relación al globo pálido, a diferencia de los sujetos sanos, y hallazgos en
SPECT y PET que pueden ayudar en el
diagnóstico, pero sin ser específicos.
sión. Puede observarse atrofia del tronco,
con imágenes del putamen hipointenso
por la relación al hierro. (Grossman &
Yousem, 2003).
IMAGEN 2
Degeneración Córtico Basal (DCB)
Otra taupatía -como PSP, DFT y enfermedad de PICK- presenta un inicio predominantemente motor o un inicio cognitivo frontotemporal. En la RM se puede
observar una dilatación del surco central
con afinamiento de las circunvoluciones
pre y postcentrales.
Atrofia Multisistémica (AMS)
También llamado síndrome de Shy
Drager con una forma nigroestriada con
rigidez bradicinecia y de inestabilidad con
disfunción autónoma, incontinencia,
impotencia, hipotensión ortostática y una
forma olivopontocerebelosa con anomalías de temperatura en el funcionamiento
de las glándulas sudoríparas e hipoten-
SPECT 3D con ECD como radiotrazador
Enfermedad de Alzheimer marcado defecto de perfusión parietotemporal.
IMAGEN 3
IMAGEN 1
RM paciente con enfermedad de Alzheimer RM coronal
T1WI que muestra retracción parietal sup. marcada.
194
Imágenes PET con FDG en paciente con enfermedad de Alzheimer
Compromiso con predominio temporal izquierda.
Darío Saferstein // El uso de neuroimágenes en el campo de las demencias
Conclusiones
A modo de síntesis, hemos tratado de
describir los distintos hallazgos y alteraciones estructurales y funcionales, los
diferentes métodos de neuroimágenes y
los nuevos radiotrazadores relacionados
a los diferentes casos de demencias,
además de las nuevas teorías que implican y relacionan a la enfermedad de
IMAGEN 4
IMAGEN 5
PET en paciente con Alzheimer.
Defecto de captación de FDG en parietal derecho.
Demencia frontotemporal
La RM T1WI muestra compromiso frontal con neto
predominio derecho.
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Esta edición de 5.100 ejemplares
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Thames 1791, Ciudad Autónoma de Buenos Aires
en el mes de septiembre de 2011.
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