Dr. Rafael Cabrera (Depto. Hematología, H.U. Puerta de Hierro)

TRASPLANTE
DE
SANGRE DE CORDÓN UMBILICAL
Rafael Cabrera
Hospital Universitario Puerta de Hierro. UAM
LXVI Reunión del Club de Linfomas de la Sociedad Española de
Anatomía Patológica (SEAP)
Madrid, 16 de Noviembre 2012
Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda
Introducción


Fuentes celulares para un TPH: MO, SP y SCU

Desde el 1er TSCU realizado con éxito en 1988 (Gluckman,
La SCU ha aumentado las posibilidades de realizar un
trasplante alogénico de PH a pacientes que no disponen
de donante.
Auerbach, Broxmeyer, et al. N Engl J Med 1989; 321: 1174)

El nº de TSCU (familiares y no familiares) ha aumentado
de forma espectacular.

Actualmente hay > 100 bancos públicos con ≈ 600.000 U
disponibles (familiares y no familiares) y se han realizado
> 25.000 trasplantes de SCU en niños y adultos.
1er banco el New York Blood Center (Rubinstein et al. 1999) y 1er TSCU de DNE en 1993 (Kurtzberg et al, 1996).
Ventajas de la SCU
 Rápida disponibilidad
 Mediana de tiempo de búsqueda y obtención < 1 mes frente a ≈ 3 meses
(49d + 4s) donante adulto
 Donantes identificados no disponibles ≈ 0 (?)% frente a 30% adultos
 Facilidad para determinar la fecha de infusión
 Sus características inmunológicas (↓ cantidad de linfocitos que sp,
células T de fenotipo naïve, células dendríticas más tolerantes, etc):
 Menor incidencia y gravedad de EICHa
 Manteniendo el GvL
 Mayor tolerancia de disparidades HLA
 Menor riesgo de transmisión de infecciones
 Ausencia de riesgo y molestias al donante
Grewal S et al, Blood 2003; 101: 4233
Inconvenientes de la SCU

Menor número de PH respecto a la MO o SP movilizada
(pero con CFU más inmaduras y con mayor potencial
proliferativo)
 Prendimiento hemopoyético retardado
 Riesgo de fallo de prendimiento del injerto
 Reconstitución inmune lenta con riesgo de infecciones
 Imposibilidad de disponer de 2ª donación o de ILD
 Riesgo de transmisión de enfermedades congénitas
Grewal S et al, Blood 2003; 101: 4233
Resultados clínicos recientes
del TSCU
Estrategias para mejorar los
resultados y su aplicación a un
mayor número de pacientes
(trasplante “dual”)
Resultados clínicos recientes del
TSCU
Estrategias para mejorar los
resultados y su aplicación a un
mayor número de pacientes
(trasplante “dual”)
RESULTADOS CLINICOS
Trasplante de SCU
de
Donante Familiar
Registro Eurocord
Trasplante de SCU de donante familiar

Almacenamiento en su mayoría por el sector privado, sin un
propósito terapéutico concreto

Las unidades pueden beneficiar ocasionalmente a un
hermano (uso alogénico)

El uso autólogo es muy limitado [AA, neuroblastoma, un
caso de LLA, y otros (parálisis cerebral y diabetes tipo I)]

El Registro Eurocord tiene registrados 596 TSCU de
familiares (1998 – 2010)

La mayoría de los receptores han sido niños y la mayoría
HLA iguales
Eurocord (registro de TSCU familiares o no en colaboración con el EBMT).
Netcord (organización internacional de bancos de SCU). Eurocord-Netcord 1998
Trasplante de SCU de familiares
(datos de Eurocord n=596)
ENFERMEDAD MALIGNA
-Leucemia aguda:
255
√
187
- LLA
140
- LMA
47
- Síndromes mielodisplásicos
26
- Leucemia lieloide crónica
21
- Linfomas:
11
- LNH
9
- HDK
2
- Tumores sólidos
10
ENFERMEDADES NO-MALIGNAS
341
- Anemia aplásica
√
92
- Anemia de Fanconi
- Hemoglobinopatías
- Talasemia
36
√
√
193
145
- Drepanocitosis
- Inmunodeficiencia severa combinada
48
√
36
- Enfermedades metabólicas
15
- Otros
5
800
700
600
500
400
300
200
100
0
19
88 989 990 991 992 993 994 995 996 997 998 999 000 001 002 003 004 005 006 007 008 009
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
no familiar
familiar
Número de trasplantes con unidades de SCU de familiares ha permanecido estable, mientras que el de no
familiares ha ido en aumento (n= 6805; datos de Eurocord)
TSCU de donante familiar (n=231)
1,0
Inmunodeficiencia primaria (n=22) 83%
,9
,8
Aplasia (n=37) 78%
,7
,6
,5
Enfermedades malignas (n=109) 44%
,4
,3
Mediana 41 meses
,2
,1
,0
0
12
24
36
48
60
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
0
Drepanocitosis (n=19) 94%
Talasemia (n=44) 78%
Meses
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Meses
Datos de Eurocord. La SLE a 4 años ha sido 44% en enfermedades malignas (variable de acuerdo al estado de
remisión), 78% en aplasia, 83% en inmunodeficiencias primarias, 94% en drepanocitosis y 78% en talasemia
.
V. Rocha. Long-term follow-up and factors influencing outcomes after HLA-identical cord blood transplantation for patients with
malignancies: an analysis on behalf of Eurocord-EBMT. Blood 2010;116:1849-1856
TSCU de donante familiar en España
 Entre 1996-2011 se han realizado en España 44
trasplantes de SCU de donante familiar
 Indicaciones fueron:
 De estos 44, 32 fueron HLA
idénticos y 12 no HLA=
12
Puerta de Hierro
1 (colecta 1991- TSCU 1994)
1
√
Long disease free survival after HLA haploidentical cord blood transplant of a 15 y.o. (50 Kg) patient with chronic myeloid leukemia in
complete remision post myeloid blastic crisis. M.N. Fernández, C. Regidor, J.L. Díez, I. Sanjuan, R. Forés, M. Briz and R. Cabrera.
EBMT, Viena Austria, Marzo 3-7, 1996. Bone Marrow Transplantation, 1996; 17 Supp. 1: 1175-1178.
¿SCU o MO en hermano HLA igual?
 Estudio conjunto Eurocord-IBMTR:


113 niños con Trasplante de SCU de hermano HLA igual
2052 niños con Trasplante de MO de hermano HLA igual
 En enfermedades malignas el TSCU vs. TMO igual
supervivencia y menor EICHa.

En enfermedades no malignas resultados excelentes.
En el trasplante de hermano HLA igual
la SCU es tan útil como la M.O. y causa
menos EICH
IBMTR, International Bone Marrow Transplant Registry
Basado en estos resultados
se recomienda
colectar y criopreservar
las unidades de SCU de familias
donde haya un niño afecto de una
enfermedad genética o hematológica
Trasplante de SCU
de
Donante no familiar
Porcentaje de pacientes con
indicación de trasplante alogénico
27%
30%
3%
40%
Hermano HLA
identico
Familiar 1 HLA
incompatible
Donante no familiar
MO o SP
No donante
Casi un 30% de pacientes con indicación de trasplante alogénico no tienen donante ni familiar ni no emparentado de
MO o SP, y es en los que las USCU constituirían una fuente celular adecuada para llevar a cabo dicho trasplante.
TPH de DNE en España en 2011
Memoria Anual REDMO 2011
SCU
152 (32%)
SP
228 (48%)
MO
96 (20%)
Estos hechos son determinantes en el uso cada vez mayor de USCU de DNE tanto en niños como en adultos
Unidades de SCU disponibles a
31 de diciembre de 2011
Memoria Anual REDMO 2011
USCU disponibles en España a 31 de diciembre de 2011 (REDMO)
Unidades de SCU disponibles por
1000 habitantes
Memoria Anual REDMO 2011
España es el 4º país en nº de USCU disponibles por 1000 habitantes
Trasplantes de SCU no emparentado.
España 1996-2011
A partir de 1996 se comenzaron a realizar TPH alogénicos no emparentados de SCU en España. Hasta ahora se han
realizado 1.100 trasplantes; en niños 363 (38%) y en adultos 737 (62%).
Las indicaciones mayoritariamente son LA, y la gran mayoría son HLA no idénticos.
Memoria ONT 2011
RESULTADOS CLINICOS
Trasplante de SCU
de
Donante no familiar
en NIÑOS
Registro Eurocord
SLE en niños con LA
Según estado de la enfermedad al trasplante
N=361
N=154
1.0
1,0
SLE 30% a 4 años
SLE 42% a 4 años
,9
.8
,8
,7
RC1 (n=28) 57%
.6
,6
,5
RC2 (n=79) 47%
,4
RC2 (n=152) 35%
.4
RC1 (n=87) 33% P <0.001
,3
,2
Otros (n=47) 22%
,1
,0
12
24
36
48
.2
Avanzada (n=122) 21%
P <.0001
60 Meses
0
0
10
20
30
40
50
60 meses
En LMA (154 niños) la SLE a 4 años es de 42% (varió según el estado de la enfermedad).
En LLA (361 niños) la SLE a 4 años es del 30% (varió según el estado de la enfermedad)
V Rocha Eurocord-EBMT
Supervivencia en niños AA, Fanconi e
inmunodeficiencias
1,0
,8
Anemia aplásica (n=16) 63%
,6
Anemia de Fanconi (n= 92) 34%
,4
,2
0,0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
meses
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
0
Inmunodeficiencias 78 % (HLA Identicos o con 1 diferencia)
Enfermedades metabólicas (n=65) 61%
Inmunodeficiencias 58% (2 o 3 diferencias HLA)
6
12
18
24
30
36
42
48
meses
En AA (n=16) la S a 36 meses es del 63% y en Anemia de Fanconi (n=92) del 34%
En Inmunodeficiencias (n=93) la S a 4 años es del 58-78% según la igualdad HLA
V Rocha Eurocord-EBMT
¿SCU o MO de DNE en niños?
(P Rubinstein ASH 2005, Jacobson BMT 2004, H Dalle BMT 2004, V Rocha Blood 2001, J Barker Blood 2001)
 Ventajas:
- menor periodo en la búsqueda y EICHa
- igual EICHc, recaída y Supervivencia
 Inconvenientes:
- prendimiento más largo
- MRT precoz ↑ probablemente por infecciones en
relación con prendimiento prolongado
1.- En niños el TSCU de DNE es una alternativa aceptable al TMO.
2.- La búsqueda del donante debe iniciarse simultáneamente de
MO/SP y SCU.
3.- La selección deberá basarse en la urgencia del trasplante y
en las características de la USCU y de la MO/SP (nº células y
compatibilidad HLA).
RESULTADOS CLINICOS
Trasplante de SCU
de
Donante no familiar
en ADULTOS
Registro Eurocord
Características de la unidad de SCU
y prendimiento
Minnesota
(N Engl J Med 2001; 344: 1815)
Eurocord
(Haematologica 2006; 91: 223)
Case Western Reserve Univ.
(Cleveland, Ohio)
(Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14: 1341)
GETH (9 hospitales)
(BMT 2012; 47: 1287)
Prend
PMN
Pac
Peso
68
69
2,1
8,2
1,2
27d
(90%)
171
62
2,7
6,2
1
28d
(72%)
II-IV 32%
28d
(84%)
DRB1 =
menor
EICHa
EICH
31
73
2,17
8,8
1,2
77
55
2,44
5,5
1
21 d
(94%)
III-IV
25%
88
(70a)
66
2,4
9,2
1,4
19 d
(94%)
II-IV 24%
(Br J Haematol 2007; 139: 464)
Universidad de Tokyo (IMSUT)
CD34+
(x106)
(x105/kg)
CNT
(x 107/kg)
Conclusión: CNT > 2 x 107/kg y CD34+ > 1 x 105/kg (absoluto 5 x 106) prendimiento granulocitario entre 20 y 28 dias
MRT en relación a HLA y CNT
0.8
1.0
TSCU hemopatías malignas
0.6
3-4 HLA y CNT < 2
0.4
2 HLA y CNT < 2
0-1 HLA y CNT < 2
0.2
3 HLA y CNT >= 2
2 HLA y CNT >= 2
0-1 HLA y CNT >= 2
0.0
P< 0.001
0
20
40
60
80
100
Días
Con > 2 x 107/kg y < disparidades HLA → mejor prendimeinto y menor MRT
Lógico: mayor cantidad de células y mayor igualdad HLA mejores resultados
V Rocha Eurocord-EBMT
Comparación entre SCU y MO/SP
de DNE HLA igual o con 1 disparidad
1.
IBMTR- National Cord Blood Program USA (Laughlin MJ, et al. N Engl. J. Med. 2004; 351:
2265)
−
SCU (“mismatched” n=150) vs MO (“matched” n=367) y MO (1 “mismatch” n=83)
−
SLE (3 a): 23% SCU, 33% MO “matched” y 19% MO “mismatched”.
−
SLE similar con MO con 1 disparidad HLA
2.
EBMT y National Cord Blood Program of the NY Blood Center (Eapen et al. Lancet
Oncol 2010; 11(7): 653)
3.
−
SCU (“mismatched”) 148 vs MO (“matched”) 1240
−
SLE 8/8 SP 43% y MO 46%; 7/8 SP 33% MO 34% y SCU 33%
EUROCORD-EBMT (Rocha V, et al. N Engl J Med 2004; 351: 2276)
SCU (“mismatched” n=98) vs MO (“matched” n=584)
SLE y EICHc igual. EICHa II-IV menor
A la vista de estos datos debería iniciarse simultáneamente la búsqueda de un DNE adulto y de
USCU, especialmente en pacientes con leucemia aguda, en donde la rapidez es crucial
Trasplante de SCU vs haploidéntico

EBMT (Rocha et al. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 18:565-570)





Adultos con LA tratados con trasplante de SCU o haplo

Grupo LLA: SLE superior en TSCU (36% vs 13% a los 2 años) por menos recaídas.
LLA n =144 (haplo n =75 y SCU 73). LMA de novo n = 220 (haplo 154 y SCU 66)
Grupos similares en cuanto lo avanzado de la enfermedad (TSCU más jóvenes)
SCU prendimiento más prolongado y mayor % de EICH II-IV
Grupo LMA: recaídas, MRT y SLE (30% a los 2 años en SCU y 24% en haplo) no
diferencias significativas.
SLE de trasplante de SCU en adultos con LA
(según estado de la enfermedad)
1,0
LMA SLE 40%
,8
1,0
LLA SLE 30%
,8
RC1 (n=23) 51%
,6
,6
RC2 (n=17) 49%
,4
Avanzada (n=47) 15%
,2
RC2 (n=26) 42%
,4
RC1 (n=39) 31%
,2
Avanzada (n=48) 18%
0,0
0
6
12
18
24
30
36
0,0
0
6
12
18
24
30
36
En LMA (n=87) la SLE a 3 años es 40% (según el estado de la enfermedad) y
en LLA (n= 113) es 30% (según el estado de la enfermedad)
V Rocha Eurocord-EBMT
Single-unit umbilical cord blood transplantation from unrelated donors in
patients with hematological malignancy using busulfan, thiotepa,
fludarabine and ATG as myeloablative conditioning regimen
J Sanz, J C H Boluda, C Martín, M González, C Ferrá, D Serrano, C D de Heredia, C Barrenetxea, A M Martinez, C Solano, M A Sanz
and G F Sanz on behalf of Grupo Español de Trasplante Hematopoyético y Terapia Celular (GETH)
BMT 2012; 47, 1287–1293
• 88 pacientes (70 adultos)
• 9 hospitales españoles
• 89% LAM (43%), LLA (41%) y SMD (5%)
√
√
√
• MRT a 5 años 44%
• Recaídas 5 años 18%
√
√
SLE a 5 años según el estado de la enfermedad:
- Precoz
46%
- Intermedio 39%
- Avanzado 11%
Trasplante de SCU en SLP
(Rodrígues CA, et al. J Clin Oncol 2009; 27: 256-263)
SLE y tipo histológico
Mantle-cell
Folicular

Eurocord-Netcord & LWP EBMT

Resultados de 104 adultos (48 centros) con
neoplasias linfoides sometidos a trasplante de
SCU (1 unidad de SCU (78) o 2 unidades (26))

Varias enfermedades linfoproliferativas [LNH (n=61)
HDK n=29 y LLC (n=14)]




87% enfermedad avanzada y 60% recaída tras TAMO

MRT (1 a) 28% (↓ en pacientes con TBI baja dosis)
Recaída o progresión (1 año) 31%
43% LLC
HDK
Agresivo
SLE y TBI
TBI baja dosis
TBI alta dosis
SLE varía según tipo histológico (Folicular 60%, LLC
43%, LCG 30%)]
No TBI
SLE mejor si acondicionamientos con TBI baja dosis
Estrategias para
mejorar los
resultados
del
Trasplante de SCU
1) Trasplante con doble cordón
(Minnesota (J. Curr Opin Hematol 2008; 15: 568); Macmillan M, et al. Blood 2009; 113: 2410; Sideri A et al.
Haematologica 2011; 96(8): 1213; Rocha (Best Practice & Research Clin Hematol 2010)
 Se ha utilizado en 993 adultos. Desde 2005 se han hecho más trasplantes





dobles que simples.
Prendimiento PMN 23 días
SLE a los 2 años 45-38% según estado de la enfermedad al trasplante
Mayor EICHa y menor % de recaídas
Predominio final de una unidad (día +100 QC de una U)
Alto coste
2) Infusión intraósea
(Frassoni et al. Lancet Oncol 2008; 9: 831)
 Para ↓ la pérdida de PH que pueden ser atrapados en otros órganos tras la
inyección iv. Mediana de prendimiento 23 d y plaquetas 36 d
 Menos EICHa grave (contacto inmediato de linfocitos de SCU con CME y
menor exposición a las CPA del receptor)
3) Expansión “ex vivo”
 El ↑ de PH de la SCU produciría un prendimiento más rápido (Tung, Best
Practice & Research Clin Hematol, 2010)
 Diferentes combinaciónes de citoquinas, quelante del cobre (TEPA) (De Lima
Bone Marrow Transplant 2008) → no han mostrado resultados clínicos.
 Expansión mediada por Notch ligando ex-vivo (Delaney C. et al. Nat Med 2010;
16(2): 232; Gahlberg A, et al. Blood 2011; 117: 6083)
 En los primeros 10 pacientes (1 USCU sin manipular y otra expandida)
 se consiguió multiplicar por más de 100 las CD34+, consiguiéndose ↓
prendimiento granulocitario a 16 días (cohorte control 26 días)
 La unidad manipulada sirvió para facilitar el prendimiento de la no manipulada.
 Problemas de la expansión:
 Potencial adquisición de defectos durante el cultivo
 Contaminación
4) Co-infusión de CME
(Gonzalo-Daganzo R et al. Cytotherapy 2009; Locatelli Brit J Haematol 2009)
 Resultados variables en prendimiento y prevención del EICH
 En nuestro estudio las CME administradas profilácticamente a 9 pacientes
con TSCU no produjeron diferencias en el prendimiento ni en la incidencia
de EICHa (Gonzalo R, et al. Cytotherapy 2009; 11: 278-88).
5) Mejora de reconstitución inmune
 Posibilidad de aislamiento de linfocitos T citotóxicos Ag específicos (CMV,
EBV, etc) (donante auxiliar)
 Células NK de donante auxiliar KIR incompatible con el paciente y
compatible con la SCU
 Celulas T regs (donante auxiliar)
6) Trasplante “dual”
¿qué es un trasplante “dual”?
 En 1999, el grupo del Hospital Puerta de Hierro empezó a llevar a cabo un
procedimiento original para mejorar los resultados del trasplante de SCU en
adultos.
 Consiste en la co-infusión de PH purificados de la sangre de un donante
auxiliar, como herramienta para acortar el periodo de prendimiento
(“Trasplante dual”, Haematologica 2006; 9:640 (27 p); Bone Marrow Transplantation 2009; 43:
365 (55 p)).
 El procedimiento reduce significativamente el periodo de neutropenia
postrasplante.
 Lo que se traduce en una reducción de la morbi-mortalidad por infecciones
dependientes de neutropenia.
 No impide el prendimiento y quimerismo completo de la SCU, incluso con
unidades de celularidad relativamente baja y cierta incompatibilidad HLA.
Centros y Pacientes
 Entre Marzo de 1999 y Octubre de 2012 se han realizado
144 trasplantes duales en 136 pacientes
 Hospital Universitario Gregorio Marañón (Madrid)
32 TSCU (30 mieloablativos y 2 RIC) en 30 pacientes
 Hospital Duran i Reynals (ICO, Instituto Catalán de Oncología
– Barcelona)
15 TSCU en 15 pacientes
 Hospital Universitario Puerta de Hierro (Madrid)
96 TPH en 90 pacientes
Resultados presentados de los trasplantes realizados hasta Abril de 2011
se realizaron 105 trasplantes en 98 pacientes (analizados)
Pacientes
 98 adultos:
 Mediana de edad: 35 años (16 - 64)

61 (62%); 37 (38%)
 Peso (mediana) 70 kg (42 – 111*)
* Buen prendimiento con una USCU 7,7 x 10E6 CD34+. El DA prendió en el día +13 y la USCU en el +35
Pacientes
 98 adultos:
 Mediana de edad: 35 años (16 - 64)

61 (62%); 37 (38%)
 Peso (mediana) 70 kg (42 – 111*)
 Neoplasias hematológicas de riesgo intermedio o alto:
 Leucemias………………….









LMA…………….………….
LLA………………………….
LA células dendríticas…….
LMC (FA o CB)……………
SMD de alto riesgo……….
LNH (alto grado, y avanzada)
HDK
HPN
MM
89 (90%)
42
32
1
6
8
(43%)
(33%)
(1 %)
(6 %)
(8 %)
6
1
1
1
(6 %)
(1%)
(1 %)
(1 %)
Leucemias agudas 75 (77%)
En recaída (5-8%) 19 (21%)
LMA
44%
Otros
2%
Linfomas
7%
SMD
8%
LMC
6%
LLA
33%
75 pacientes padecían LA (43% LMA y 33% LAL) de los que 17 presentaban recaída precoz (5-8% blastos)
en el momento del trasplante y 2 estaban en recaída franca y se trasplantaron en aplasia tras tratamiento quimioterapico
Unidades de SCU
 Los 98 pacientes recibieron 105 unidades de SCU
 7 pacientes recibieron una 2ª USC




4 fallo de prendimiento (4 U sin/pocas CFU en la descongelación)
2 rechazo
1 recaída (2º TSCU)
6/7 Mantuvieron prendimiento a expensas del DA hasta 2ª unidad.
Unidades de SCU
 Los 98 pacientes recibieron 105 unidades de SCU
 7 pacientes recibieron una 2ª USC




4 fallo de prendimiento (4 U sin/pocas CFU en la descongelación)
2 rechazo
1 recaída (2º TSCU)
6/7 Mantuvieron prendimiento a expensas del DA hasta 2ª unidad.
 SCU:
 La mayoría de las USCU tenían 1 o 2 disparidades HLA (mediana 1)




0/6 en 11%
1/6 en 35%
2/6 en 50%
3/6 en 4%
 Tenían contajes (precongelación)
 CNT
 CD34+
 CFU
2,47 x 107/Kg (1,14- 5.80) [ 2,5-3 x 107/kg]
0,12 x 106/Kg (0,035- 0,90) [3.5-4 x 106 ; 0.05-0.06 x 106/kg ]
2,71 x 104/Kg (0-15,5) [objetivo > 1 x 104/kg] [viabilidad 80-90%]
PHSP de Donante Auxiliar
 Se obtuvieron PH del donante auxiliar (co-infusión) de:
 Donantes − haploidénticos
74
− NO haploidénticos 24 (familiares o NE).
 CD34+
2,48 x106/Kg (0,8-11.9)
(Objetivo 2-3 x 106/kg)
 Altamente purificados, con CD3+ < 1x 104/kg
0.30 x104/Kg (0.028-1.56) (Objetivo < 1x 104/kg)
 8 casos no prendieron:
 4 eran madres (no relación con NIMA)
 3 de los 24 no haploidénticos (un marido, un paciente con Ac anti-HLA frente a DA
y ¿?)
 1 hermano haploidéntico (con muy pocas CD3+ en un paciente que recibió un
USCU con muchas CNT). Ac. anti-HLA (-).
Acondicionamiento
Acondicionamiento:
Donante
Auxiliar
- Mieloablativo
- Toxicidad extra-hematológica aceptable
UCB
49 TBI
49 Bu
ICT (fr) 10 Gy (*)
Fludara 30 mg/m2/d (*)
CTX 60 mg/kg/d
ATG (T) 2 mg/kg
-8
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
+7
+14
+21
(*) o Bus 3,2 mg/Kg/d x 2 (-6, -5, -4)
Flu 30 mg/m2/d (-8 a -5)
El régimen de acondicionamiento tuvo escasa toxicidad extrahematológica.
Consistió en la mayoría de casos en una combinación de ICT (10 Gy) o Bu iv más Ciclofosfamida, Fludarabina y ATG.
Acondicionamiento
 49 pacientes

Radioterapia Corporal Total (ICT) 1000 cGy (con protección pulmonar a 800 cGy) (días -8 a -6)

Fludarabina 30 mg/m2/d x 4 (-5 a -2)

Ciclofosfamida 60 mg/kg x 2 (días -4 y -3)

ATG (Timoglobulina) 2 mg/kg/d x 2 (días -2 y -1)
FANCONI: TBI 200 cGy (d -8), F 30 mg/m2/d x 6 (d -7 a -2), CTX 10mg/kg/d x 4 (días -5 a -2) y ATG 2 mg/kg/d x 3 (d
-3 a -1)
 49 pacientes:

Busulfan 4 mg/kg/d x2 (hasta 2006) vs Busilvex® (3,2 mg/kg/d x 2), desde 2006 (o por 3 días 10 casos
(Barcelona y alguno CPH). (días -6 y -5)

Fludarabina 30 mg/m2/d x 4 (-8 a -5)

Ciclofosfamida 60 mg/kg x 2 (días -4 y -3),

ATG (Timoglobulina) 2 mg/kg/d x 2 (días -2 y -1)
 Segundos trasplantes:
 Fludarabina (30 mg/kg x 3) + ATG (2mg/kg x 3)
TBI (200 cGy)
 Thiotepa 5 mg/kg/d -4 y -3; Flu 30 mg/m2 d -5 a -2; ATG 2 mg/kg d -3 a -1
Los segundos trasplantes se acondicionaron con Fludarabina, ATG y TBI (200 cGy) o Tiotepa
Acondicionamiento
Acondicionamiento:
Donante
Auxiliar
- Mieloablativo
- Toxicidad extra-hematológica aceptable
UCB
49 TBI
49 Bu
ICT (fr) 10 Gy (*)
Fludara 30 mg/m2/d (*)
CTX 60 mg/kg/d
ATG (T) 2 mg/kg
-8
-7
-6
-5
(*) o Bus 3,2 mg/Kg/d x 2 (-6, -5, -4)
Flu 30 mg/m2/d (-8 a -5)
-4
-3
-2
-1
0
+7
G-CSF
+14
+21
Retirada precoz
(no hasta Qc)
Pred 1 mg/Kg
-1 to +7-14
CsA (180-250 µg/L) desde el día - 5
Infundimos primero la USCU y después las células del DA. Administramos G-CSF desde el día +1. La profilaxis del EICHa se hizo con ciclosporina
y prednisona. La ciclosporina se suspendió una vez alcanzado el quimerismo completo. Prednisona se administró 2-3 semanas.
Prendimiento granulocitario
N = 98
Cumulative incidence
Incidencia acumulada
1,00
A
B
C
0,75
A) Prendimiento granulocitario (> 0.5 x 109/L)
mediana 12 días (9-36)
0,50
B) Prendimiento granulocitario SCU (> 0.5 x
109/L) mediana 22 días (9-70)
0,25
C) Quimerismo completo SCU mediana
48 días (9-200)
0,00
0
10
20
30
40
50
Días
Días
60
70
80
90 100
Prendimiento plaquetario
1,00
N = 98
Incidencia acumulada
>20000
>50000
0,75
0,50
Prendimiento plaquetario:
>20 x 109/L m 39 días (9-120)
>50 x 109/L m 55 días
0,25
0,00
0
20
40
60
80
100
120
140
Días
Prendimiento plaquetario > 20.000 y > 50.000 /ul ocurrió en días +39 y +55 respectivamente
Supervivencia
1,0
0,8
56%
0,6
48%
46,7%
47%
0,4
Supervivencia (KM):
- en 1er año 56%
- a 3 años 48% y
- a 5-10 años plateau 47%
0,2
0,0
0
20
40
60
80
meses
100
120
140
La mediana de seguimiento de pacientes
vivos sin enfermedad es de 5 años
[60 m (0,3-144)]
0,8
49%
0,6
45%
SLE
La
dede
seguimiento
de de
los los
vivos
Lamediana
mediana
seguimiento
vivos
sin
5960
mm
(0,3-144)
5 años.
sinenfermedad
enfermedad
(0,3-144)
5 años.
Supervivencia Libre de Enfermedad
1,0
Supervivencia acum
N = 98
SLE
Supervivencia
44%
43,6%
0,4
0,2
SLE (KM):
- en 1er año 49%
- a 3 años 45% y
- a 5-10 años plateau 44%
0,0
0
25
50
75
meses
100
125
Supervivencia por edad
N = 98
1,0
Supervivencia
Supervivencia acum
0,8
≤ 50 years
SG ≤ 50 años 47% (5 años)
0,6
47%
(N = 79)
SG > 50 años 39% (5 años)
0,4
39%
(N = 19)
> 50 years
0,2
p = ns
p = 0,81
0,0
0
20
40
60
80
100
120
140
meses
meses
La supervivencia de los pacientes de > o < de 50 años no fue estadísticamente diferentes.
Supervivencia en pacientes con LA
en Remisión y en recaída
N = 75
Supervivencia global
1,0
Supervivencia acum
0,8
57,5%
0,6
0,4
29%
0,2
Sup. libre de enfermedad
LA en Remisión (N=56)
SLE
fase_visible
1,0
no
si
no-censurado
0,8
si-censurado
fase_v
no
si
no-ce
si-ce
LA en Remisión (N=56)
56%
0,6
0,4
28%
0,2
LA en Recaída (N=19)
LA en Recaída (N=19)
p = 0,056
p = 0,062
0,0
0,0
0
20
40
60
80
Meses
100
120
140
0
20
40
60
80
100
Meses
SLE a ≥5 años de pacientes con LA trasplantados en Remisión (N=56) vs trasplantados en Recaída (N=19)
fue 56% vs 28% con significación estadística (p=0,056)
120
140
Mortalidad relacionada con el trasplante
N=33/98
acumulada
Incidencia acumulada
Incidencia
1,00
0,75
28% (N=28/98) en el día 100
35% (N=33/98) al final del seguimiento
0,50
35%
0,25
0,00
0
12
24
36
48
60
72
Meses
Meses
La Mortalidad Relacionada con el Trasplante fue del 28% en el día 100 y en el 35% al final del seguimiento.
Hubieron 33 muertes: 16 infecciones (5 CMV, 2 Toxoplasmosis, 1 Chagas, 1 Scedosporium prolificans, 5 Neumonía otras etiologias
(VRS, etc), 1 Sepsis E coli, 1 Hemorrhagic Cistatis-RF), 1 fallo de prendimiento, 4 VOD, 4 EICHa, 7 FMO (hemorragia alveolar difusa,
hemorragia cerebral masiva, FR) y 1 linfoma postrasplante (EBV relacionado)
Recaídas
1,00
incidence
Cumulativeacumulada
Incidencia
1,00
Incidencia acumulada
Incidencia acumulada
N=16/98
0,75
0,75
0,50
6%
0,25
9,5%
0,50
0,00
0
14%
12
24
36
48
60
Meses
Months
17%
0,25
Mortalidad por recaída
0,00
0
12
24
36
48
60
72
Meses
Meses
El % de recaídas al año fue del 14%, a los 2 años 17%. Todas las recaídas ocurrieron en los primeros 18 meses (excepto 1 LMC a los
44 m (vivo)). De las 16 recaídas, 6 alcanzaron nueva RC y QC de la SCU y finalmente 2 siguen vivos, varios años después (LMC
Dasatinib RC y QC; 2º Tx DNE RC y QC). La Mortalida por Recaída fue 6% a 12 meses y 9,5% a 24 m.
(Riesgos competitivos (recaída y la muerte sin recaída son riesgos competitivos).
72
EICH
 EICH agudo (*)
56/98
(57 %)
 Grado I
36 pacientes
 Grado II-IV
20
(20.4 %)
 Grado III-IV
6
(6 %)
 Fallecieron
4 (EICHa III-IV)
 Los otros 16/20 tuvieron respuesta favorable al tto (4 con CME)
 Mediana de inicio de EICHa 30 días (11-105)
(*) No hubo implicación del donante auxiliar
 EICH crónico
 Extenso
21/75 con riesgo (28%)
6 (8%)
Hubo EICHa grado II-IV en 20 pacientes. La mayoría de ellos tuvieron respuesta favorable al tratamiento y 4 murieron.
No hubo implicación del donante auxiliar.
EICHc extenso en 6 casos.
Infecciones post-prendimiento

1) Virus
 CMV (7/65 negativos pre TSCU)
- 72 episodios de infección (PCR) y 6 de enfermedad con 5 muertes.
- Necesidad de profilaxis con Valganciclovir 900 mg/d hasta +180 d (si toleran)
 VHB (seroconversión inversa) 4
60
55
 EBV 1 SLPT (†)
50
44
39
37
40
34
32
27
30
24
20
12
11
10
3
1
1
1
0
1
2
3
4
5
6
8
Hubieron frecuentes infecciones víricas:
- 72 CMV infecciones, 6 enfermedades y 5 muertes. Se decidió empezar pronto profilaxis con Valgancyclovir después del prendimiento del DA.
Desde entonces han ocurrido solo ocasionalmente y no hemos visto ninguna otra enfermedad o muerte por CMV.
- 4 casos de seroconversión inversa de hepatitis B
- 1 caso de SLP asociado a virus de EBV
Infecciones post-prendimiento

1) Virus
 CMV (7/65 negativos pre TSCU)
- 72 episodios de infección (PCR) y 6 de enfermedad con 5 muertes.
- Necesidad de profilaxis con Valganciclovir 900 mg/d hasta +180 d (si toleran)
 VHB (seroconversión inversa) 4
 EBV 1 SLPT (†)

2) Parásitos:
 Toxoplasma (SNC) 4 (††) profilaxis azitromicina - Fansidar®
 Leishmania 1

3) Tuberculosis 4 (pulmonar 2, granulomas en MO 1, empiema subdural 1)

4) Pocas infecciones fúngicas excepto en los pacientes en los que hubo neutropenia
prolongada pre-prendimiento (scedosporium prolificans) 1 (†)
Hemos visto 4 casos de toxoplasmosis (2 muertos), por lo que se empezó profilaxis con azitromicin, y desde entonces no se han visto nuevos casos.
Un caso de Leihmaniasis. 4 casos de TBC. Pocos episodios de infección fúngica excepto en pacientes con neutropenia prolongada
pre-prendimiento.
Reduced intensity conditioning with combined haploidentical and cord blood
transplantation results in rapid engraftment, low GVHD and durable remissions
Liu H, et al. (Univ. Chicago). Blood, 2011; 118: 6438-45
N pacientes
Edad
45
98
↑ 50 (20-69)
Recaída/enfermedad refractaria
58%
35 (16-64)
17%
Acondicionamiento
RIC
Mieloablativo
LMA / LLA (%)
68/16
58/33
12 (9-36)
Prendimiento granulocitario
Prendimiento plaquetario
= 11 (9-15)
↓ 19 (15-33)
38 days (9-120)
EICHa
= 25%
20%
EICHc
= 5%
8%
SG en el 1er año
= 55%
56%
SLE en el 1er año
42%
↑ 49%
MRT en el 1er año
28%
↑ 35%
Recaída en el 1er año
30%
↓ 14%
Recientemente se ha publicado en Blood por el grupo de van Besien de la Universdad de Chicago, un grupo de 45 pacientes tratados
con nuestro procedimiento de trasplante dual pero con acondicionamiento de intensidad reducida. La edad de los pacientes es mayor
que en nuestro grupo. El prendimiento granulocitario es similar. El prendimiento plaquetario más corto. La EICH a y c similares a
nuestros datos. La SG es similar. La SLE es ligeramente mejor en nuestro grupo. La MRT es más alta y las recaídas son menores en
nuestro grupo de pacientes. Estos datos constituyen un espaldarazo a nuestro procedimiento.
CONCLUSIONES
1. Recuperación precoz de granulocitos debido al prendimiento más rápido
de los PH del DA.
2. La corta duración de la neutropenia postrasplante se relaciona con
reducción de la morbi-mortalidad por infecciones dependientes de ella.
3. El procedimiento permite alta tasa de prendimiento y quimerismo completo
final de la SCU, incluso con unidades no histocompatibles (2/6
disparidades HLA) y con contajes celulares relativamente bajos.
4. Fallo de prendimiento o rechazo de la USCU ocurrió en 6/98 casos. El
empleo del DA permitió llevarse a cabo un 2º TSCU.
5. La incidencia de EICH grave y el % de recaídas ha sido bajo.
6. Se observaron frecuentes infecciones oportunistas durante un periodo
prolongado, debido a inmunodepresión celular.
7. No se observaron efectos adversos ni implicación en la EICH debidos a
los PH del donante auxiliar.
Trasplante dual
Hospital Puerta de
Hierro
C. Regidor
G. Bautista
R. Forés
I. Krsnik
I. Sanjuán
S. Gil
B. Navarro
E. Ojeda
J. A. García-Marco
A. de Laiglesia
J.R. Cabrera
M.N. Fernández
Gracia Bravo, Data Manager
Hospital Gregorio Marañón
M. Kwon
J. Gayoso
D. Serrano
P. Balsalobre
J.L. Díez Martín
Hospital Duran y Reinals ICO
R. Duarte
I. Sánchez-Ortega
Isabel Millán, Bioestadística
Ayudas: Proyecto AlloStem, Cátedra AirProducts-AlloStem
UAM, Ayudas del Ministerio del Gobierno, de la
Comunidad Autónoma de Madrid y de “Gabrielle Rich
Foundation”.