EVALUACIÓN DE NUEVOS MEDICAMENTOS febrero de 2005 ENM 04/05 Becaplermina (Regranex ) ® Código ATC : D03AX06 DDD : sin definir MEDICAMENTO DE UN NUEVO GRUPO FARMACOLÓGICO Aportación Terapéutica: ESCASA Becaplermina supone una nueva forma de tratamiento de las úlceras neuropáticas del pie diabético, sin embargo los resultados de eficacia comparada con placebo son modestos, hasta el momento no se dispone de ensayos frente a los apósitos empleados en el tratamiento de esta patología, ni se tienen datos de administraciones repetidas Es un fármaco bien tolerado pero se desconoce su seguridad a largo plazo, especialmente la posible estimulación de células cancerígenas El coste de un tratamiento completo es muy elevado. Becaplermina es la forma recombinante del factor de crecimiento plaquetario BB humano (rhPDGF-BB). Promueve la quimiotaxis y la proliferación de las células 1 involucradas en la reparación de la piel . Es el primer factor de crecimiento celular aprobado para el tratamiento de las úlceras neuropáticas del pie diabético y supone una nueva forma de tratamiento respecto a los apósitos que se emplean actualmente. Becaplermina ha sido aprobada por la EMEA mediante procedimiento centralizado en marzo de 1999.2 INDICACIONES 1 Indicada en la estimulación de la granulación y cicatrización de las úlceras diabéticas neuropáticas crónicas de superficie igual o inferior a 5 cm2. Becaplermina debe utilizarse asociada a buenos cuidados de la herida, consistentes en desbridamiento inicial y/o posterior, alivio de la presión y de cualquier sobrecarga sobre la úlcera, y tratamiento de la infección si la hubiera. También se deben excluir o tratar las situaciones subyacentes relacionadas, como osteomielitis o arteriopatía periférica. FARMACOCINÉTICA 1 No se produce absorción sistémica significativa tras la aplicación tópica de becaplermina. POSOLOGÍA 1 Becaplermina se formula en un gel de carboximetilcelulosa sódica (NaCMC), este gel debe extenderse una vez al día por todo el área ulcerada en una capa fina, empleando para ello un aplicador limpio y en condiciones asépticas. Antes de cada aplicación se debe lavar la úlcera con agua o solución salina. El lugar de la aplicación se cubrirá con un apósito de gasa humedecido con solución salina para mantener el entorno de la herida limpio y húmedo. No utilizar vendajes oclusivos. El período de tratamiento no debe ser superior a 20 semanas. Si después de 10 semanas no hay respuesta, es necesario evaluar la continuidad del tratamiento y/o valorar aquellos factores que puedan comprometer la cicatrización de la úlcera. El fármaco no está concebido para tratamientos repetitivos. El preparado comercial no es estéril. Se debe conservar refrigerado. Una vez abierto el envase debe desecharse transcurridas 6 semanas. EFICACIA CLÍNICA ÚLCERAS DE PIE DIABÉTICO Se han publicado cuatro ensayos clínicos multicéntricos, aleatorios, ciegos y controlados. Todos ellos se realizaron con pacientes adultos diabéticos tipo 1 ó 2 con úlceras neuropáticas crónicas en las extremidades inferiores, de por lo menos 8 semanas de evolución y de grado III o IV. Los pacientes recibieron un régimen de buenos cuidados de la úlcera que consistía en desbridamiento, alivio de la presión y control de la infección en caso de que la hubiese. Becaplermina se empleó durante 20 semanas, en las cuales se aplicaba una vez al día después de la limpieza de la herida; posteriormente se cubría con una gasa humedecida con suero salino que se cambiaba dos veces al día. El criterio primario de valoración de los estudios fue la curación completa de la úlcera hasta que no drenase. Las principales diferencias de diseño entre los estudios son los distintos brazos de comparación y el tamaño inicial de las úlceras de los pacientes reclutados3. Los estudios mencionados están publicados entre 1995 y 1999; desde ese año hasta la actualidad no se dispone de más ensayos clínicos aleatorios con becaplermina en úlceras del pie diabético. Tampoco hay datos de eficacia con el uso repetido de 2 becaplermina . El ensayo principal4 se realiza con el objetivo de demostrar la eficacia y seguridad de diferentes dosis de gel de becaplermina frente al propio gel de NaCMC en que se formula el fármaco, que actúa como placebo. Es un ensayo clínico fase III, doble ciego, sobre 382 pacientes con úlceras entre 1 y 40 cm2, donde se compara becaplermina gel 100 mcg/g (dosis de la presentación comercial), becaplermina 30 mcg/g o gel de placebo. La curación completa se alcanzó en un 50%, 36% y 35% respectivamente. Todos los grupos recibieron cuidados adecuados de la úlcera. La diferencia es estadísticamente significativa respecto al gel de placebo para los pacientes tratados con becaplermina 100 mcg/g. El tiempo necesario para la curación completa es de aproximadamente 18 semanas para el grupo tratado con la dosis de 100 mcg/g frente a 12 semanas para el grupo control. En un segundo ensayo5 doble ciego se incluyeron 118 pacientes con úlceras entre 1 y 100 cm2 que fueron asignados a recibir becaplermina 30 mcg/g o gel de placebo. La curación se alcanza en un 48% de los que recibieron becaplermina frente al 25% del grupo control, con significación estadística. Los resultados obtenidos en este caso son más favorables que en el ensayo principal, circunstancia que puede ser debida a un mejor 4 régimen de cuidados . Además puede existir un sesgo debido a que el tamaño inicial de las úlceras es mayor en el grupo control, aunque sin significación estadística. Se realizó un tercer ensayo6 con 172 pacientes con el objetivo de evaluar la seguridad del gel de NaCMC. Los pacientes fueron asignados a tres grupos: uno de ellos recibió becaplermina gel 100 mcg/g, el otro gel de placebo y el último únicamente un régimen de buenos cuidados de la úlcera. Hubo un porcentaje importante de abandonos (24%). Se obtienen mejores resultados con becaplermina (44% de curación) aunque esta diferencia no es estadísticamente significativa porque no había pacientes suficientes en el brazo de becaplermina. El gel de placebo resultó más eficaz que el régimen de buenos cuidados (36% de curación frente a 22%), por lo que afirman que el gel de NaCMC en vez de resultar perjudicial, favorece la cicatrización de la úlcera. El último estudio, sin publicar, valora en 252 pacientes la eficacia del gel de becaplermina 100 mcg/g frente a un régimen de buenos cuidados de la úlcera. Se obtienen mejores respuestas en los pacientes tratados con el fármaco, aunque los resultados no son estadísticamente 2,3 significativos . Con los cuatro estudios anteriores se elaboró un metaanálisis7 en el que se observa que el grupo de 2 pacientes con úlceras 5 cm , que engloba el 84% del total de los pacientes, presenta una respuesta más homogénea al tratamiento. La curación se alcanza en el 30% de los tratados con buenos cuidados de las úlceras, el 35% en los que recibieron el gel de placebo y el 47% en el grupo a tratamiento con gel de becaplermina 100 mcg/g, con significación estadística. En el seguimiento posterior de tres meses se comprobó que la recurrencia de las úlceras es aproximadamente del 30% para todos los grupos de tratamiento. ÚLCERAS POR PRESIÓN Se han realizado algunos ensayos fase II con becaplermina frente a gel de placebo en sujetos con úlceras por presión en los que se han obtenido resultados favorables pero no concluyentes8,9. · Si durante el tratamiento con becaplermina se infecta la úlcera, interrumpir el tratamiento hasta que el proceso infeccioso esté controlado. · No se ha establecido la seguridad y efectividad en menores de 18 años, ni en embarazo y lactancia. · Uso concomitante de corticoides, quimioterapia onco11 hematológica u otros agentes inmunosupresores . 1,2 REACCIONES ADVERSAS Los efectos adversos más frecuentemente descritos en los ensayos clínicos presentan una frecuencia similar en el grupo tratado y en el grupo control: infección, ulceración dérmica, celulitis, osteomielitis, eritema y dolor. Los autores argumentan que estos efectos están relacionados con la enfermedad. En raras ocasiones se 10 han comunicado erupciones ampulosas y edema. En los estudios postautorización se han detectado casos de granulación hipertrófica. Otro aspecto es el riesgo teórico que tienen los factores de crecimiento celular de favorecer el desarrollo de carcinomas. Los datos actuales no permiten confirmar ni descartar esta hipótesis: en el total de los EC se produjeron 3 tumores de piel en los tratados con becaplermina (ninguno en los controles), estos tumores aparecieron en zonas alejadas de la úlcera, además esa diferencia no es significativa. Por otra parte, tampoco se sabe si a largo plazo este riesgo será mayor. Tampoco hay datos respecto al uso repetido de becaplermina. Alguno de los excipientes (parabenos y m-cresol) pueden provocar reacciones dérmicas. CONTRAINDICACIONES1 · Hipersensibilidad a becaplermina o a cualquiera de los excipientes (parabenos y m-cresol fundamentalmente). · Neoplasias en el lugar de aplicación o próximas a él. INTERACCIONES Se desconocen las posibles interacciones de becaplermina con otros fármacos tópicos, por lo que no se recomienda la aplicación conjunta con otros medicamentos tópicos1. COSTE La terapia con becaplermina supone un coste adicional al tratamiento actual de las úlceras del pie diabético. Aunque es difícil establecer el coste real, se estima un consumo de entre 3 y 7 tubos por episodio y paciente, de manera que el coste12 podría estar comprendido entre 1.055 € y 2.462 €. EVALUACIÓN COMPARADA · Becaplermina es eficaz en el tratamiento de las úlceras neuropáticas del pie diabético menores o iguales a 5 2 cm , aunque los resultados son modestos; apenas consigue poco más de un 10% de curaciones que los tratados con gel de carboximetilcelulosa sódica (NaCMC), que es el vehículo en el que va preparado el fármaco. · No existen datos acerca de la eficacia de becaplermina sobre variables finales de la enfermedad: amputaciones y mortalidad. PRECAUCIONES1 · Queda por determinar el papel que desempeña el régimen de buenos cuidados de la úlcera y su aportación sobre el resultado final. · Pacientes con tumores conocidos. · Becaplermina podría tener utilidad, como adyuvante de los buenos cuidados de la úlcera, en el manejo de 13 aquellos casos refractarios al tratamiento habitual . · Es un fármaco bien tolerado, aunque se desconocen sus efectos a largo plazo como la posible estimulación de la proliferación de células cancerígenas en el lugar de aplicación. · Dado que el preparado comercial no es estéril, existe la posibilidad de que el gel se contamine, pudiendo ocasionar la infección de la úlcera. La EMEA ha recomendado al laboratorio fabricante la comercialización de una forma farmacéutica estéril de becaplermina que sustituya a la actual. · La terapia con becaplermina supone un coste adicional al tratamiento actual de las úlceras del pie diabético (entre 1.055 € y 2.462 € por episodio y paciente).. BIBLIOGRAFÍA 1 Ficha técnica de Regranex. Laboratorio Janssen-Cilag International NV, marzo de 1999. 2 Commitee for Propietary Medicinal Products. European Assessment Report (EPAR). Becaplermina. CPMP/287/99. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. En http://www.emea.eu.int (consultado el 08/06/04) 3 Wieman TJ. Clinical efficacy of becaplermin (rhPDGF-BB) gel. Am J Surg 1998; 176 (Suppl 2A): 74S-9S. 4 Wieman TJ. Smiell JM, Su Y. Efficacy and safety of a topical gel formulation of recombinant human platelet-derived growth factorBB (becaplermin) in patients with chronic neuropathic diabetic ulcers. Diabetes Care 1998; 21: 822-7. 5 Steed DL, Diabetic ulcer study group. Clinical evaluation of recombinant human platelet-derived growth factor for the treatment of lower extremity diabetic ulcers. J Vasc Surg 1995; 21:71-81. 6 d'Hemecourt PA, Smiell JM, Karim MR. Sodium carboxymethylcellulose aqueous-based gel vs becaplermin gel in patients with nonhealing lower extremity diabetic ulcers. Wounds 1998; 10: 69-75. 7 Smiell JM, Wieman TJ, Steed DL, Perry BH, Sampson AR, Schwab BH. Efficacy and safety of becaplermin (recombinant human platelet-derived growth factor-BB) in patients with nonhealing, lower extremity diabetic ulcers: a combined analysis of four randomized studies. Wound Rep Reg 1999; 7: 335-46. 8 Mustoe TA, Cutler NR, Allman RM, Goode PS, Deuel TF, Prause Ja et al. A phase II study to evaluate recombinant human plateletderived growth factor-BB in the treatment of stage 3 and 4 pressure ulcers. Arch Surg 1994; 129: 213-9. 9 Rees RS, Robson MC, Smiell JM, Perry BH, Pressure ulcer study group. Becaplermin gel in the treatment of pressure ulcers: a phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Wound Rep Reg 1999; 7: 141-7. 10 Smiell JM, becaplermin study group. Clinical safety of becaplermin (rhPDGF-BB) gel. Am J Surg 1998; 176 (Suppl 2A): 68S-73S. 11 Becaplermin. Drugdex Drug Evaluations. MICROMEDEX Healthcare Series Vol 120 (expires 6/2004). 12 Fuente de PVP: Nomenclátor Digitalis, diciembre 2004. 13 Boulton AJM, Kirsner RS, Vileikyte L. Neuropathic diabetic foot ulcers. N Engl J Med 2004; 351: 48-55. ® ÁREA DE EVALUACIÓN DE MEDICAMENTOS - SERVICIO DE FARMACIA DIRECCIÓN GENERAL DE ORGANIZACIÓN DE LAS PRESTACIONES SANITARIAS CONSEJERÍA DE SALUD Y SERVICIOS SANITARIOS C/ General Elorza, 32, 33001 Oviedo · Télf.: 985 106 572 · Fax: 985 106 384 · e-mail: SERVFARMACIA@princast.es