Presentación de PowerPoint

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Bases moleculares del cáncer
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Premisas generales
Conceptos oncogenes, genes supresores
Aneuploidia
Translocaciones, mutaciones
Oncogenes y especificidad tumoral
Vías de transformación tumoral
Alteraciones oncogénicas:
premisas
• Hay más de 250 tipos diferentes de
tumores malignos y miles de subtipos
• Hay “ya” más de 900 cancer genes,
>1200 microRNAs y cientos alteraciones
epigéticas
>1% genoma
– Acumulación de al menos 6 alt.oncogénicas
– Marcada redundancia
Conceptos básicos
• Oncogenes:
genes activados, que inducen capacidad
proliferativa a las células
– Derivan de genes normales “protooncogenes
– En múltiples rutas celulares
– “activación continúa”: genes dominantes
• Mutaciones, amplificación,
translocaciones
Conceptos básicos
Genes supresores:
genes que intervienen en la regulacióncontrol del crecimiento y proliferación
celular.
– Inactivación: Mutaciones, delecciones,
genes metilación promotor, inserciones
– recesivos. H. de Knudson
Premisas generales
• Alteraciones oncogénicas “puntuales” no
son tumorigénicas:
No asociación con malignidad clínica “real”
Probabilidad desarrollar tumores
• Genes de predisposición familia
• Expansión monoclonal.
• Ventaja de crecimiento selectiva
• En múltiples estadios
La acumulación de alteraciones es progresiva.....
Fodde R, et al. Nature Rev Cancer 2001;1:55–67
Transformación tumoral
Inestabilidad genética: clave para la acumulación de
alteraciones oncogénicas
1.Variación del nº copias cromosomas: ANEUPLOIDIA
2.Inestabilidad de microsatélites (genes MSH, MLH,..):
inserciones nucleotidos
3.Genes y reparación: BRCA, rap80, ATM,,...
2. Alteraciones de los genes
•Translocaciones cromosómica
•Mutaciones
•Amplificaciones
•Delecciones ó pérdida de material genético
Breast
• Aneuploidy:
– Mild hyperplasias: 7% - atypical hyperplasias: 13-36%
– In situ low grade: 30% -In situ high grade: >70%
Aneuploidia, cómo la podemos detectar?
FISH.CISH
chromosomas,
centromeros
Citometría
Bases Moleculares de la Medicina
MUTACIONES:
-missense: Cambia un aminoácido
-non-sense: Stop codon. No proteina
-frameshif:. Marco lectura diferente
-sitios de splicing: proteinas aberrantes
-con inserciones
Point Mutation
ACC GTT TAC CCG GGT AAT
ACC GTT AAC CCG GGT AAT
Amplificationn
MYCN
Cromosoma 12
normal
Cromosoma 12
DMin
Cromosoma 2
HSR
Translocation
¿Por qué hay tantas alteraciones
oncogénicas?
porque
la transformación molecular está basada
en la alteración de al menos 6 grandes
rutas bioquímicas, donde muchos
genes pueden estar afectos
INMORTALIZACIÓN
INSENSIBILIDAD FACT.
INHIBIDORES
AUTONOMÍA DE
CRECIMIENTO
RESISTENCIA
APOPTOSIS
NEOVASCULARIZACION
MIGRACION Y
METASTASIS
TELOMERASA
CICLO CELULAR
RECEPTORES DE
FACTORES DE CRECIMIENTO
TRANSDUCCION DE
SEÑALES
p53
“Vía supervivencia”
FACTORES FAVORECEN
CRECIMIENTO Y ESTABILIZACION
DE NUEVOS VASOS
MOLECULAS DE ADHESION
SUPERVIVENCIA EN SANGRE
MOLECULAS DE ANCLAJE
Hanahan and Weinberg, 2011
cDNA library
time
Senescencia replicativa
1st hit genético:
immortalización
Senescencia
• Capacidad replicativa sin límite (telomerasa,
senescencia)
– 60-70 divisiones celulares (senescencia)
-falta de pRb y p53 elude senescencia
-mantenimiento telomeros. Actividad
telomerasa (añade hexanucleotidos)
Genes senescencia, inmortalización
y transformación celular
INMORTALIZACIÓN
INSENSIBILIADAD
FACT. INHIBIDORES
AUTONOMÍA DE
CRECIMIENTO
RESISTENCIA
APOPTOSIS
NEOVASCULARIZACION
MIGRACION Y
METASTASIS
TELOMERASA
CICLO CELULAR
RECEPTORES DE
FACTORES DE CRECIMIENTO
TRANSDUCCION DE
SEÑALES
p53
“Vía supervivencia”
FACTORES FAVORECEN
CRECIMIENTO Y ESTABILIZACION
DE NUEVOS VASOS
MOLECULAS DE ADHESION
SUPERVIVENCIA EN SANGRE
MOLECULAS DE ANCLAJE
Insensibilidad a factores inhibidores
del crecimiento celular
• inactivación vías pRb: pRb, p53, p21
– inactivación APC-B catenina
– inactivación TGF-B
• El punto trascendente es el estado funcional de la
proteina de retinoblastoma
• La alteración oncogénica es variable
INMORTALIZACIÓN
INSENSIBILIADAD
FACT. INHIBIDORES
AUTONOMÍA DE
CRECIMIENTO
RESISTENCIA
APOPTOSIS
NEOVASCULARIZACION
MIGRACION Y
METASTASIS
TELOMERASA
CICLO CELULAR
RECEPTORES DE
FACTORES DE CRECIMIENTO
TRANSDUCCION DE
SEÑALES
p53
“Vía supervivencia”
FACTORES FAVORECEN
CRECIMIENTO Y ESTABILIZACION
DE NUEVOS VASOS
MOLECULAS DE ADHESION
SUPERVIVENCIA EN SANGRE
MOLECULAS DE ANCLAJE
Estímulos
Receptores
Señalizadores
2+
Ca
mTOR
No
cGMP
DAG
AMPc
RAS
PIP3
JAK
O2-
CAMK
PKG
PKC
PKA
MAPK
AKT
STAT
H2O2
mTOR
Efectores
Respuesta Celular
Familia de receptores HER
EGF
TGFα
Amphiregulin
β-cellulin
HB-EGF
Heregulin
NRG2
NRG3
Heregulin
β-cellulin
x
Dominio de unión
al ligando
x
erbB-1
HER1
EGFR
erbB-2
HER2
neu
erbB-3
HER3
erbB-4
HER4
Dominio
Tirosín-kinasa
• En casi todos los tumores hay activación
constitutiva de esta vía
• La alteración oncogénica varía, incluso dentro del
mismo tipo de tumor
Ding et al Nature 08
118 tumores adcas pulmon. Secuencian 623
genes
Specific Genetic Alterations –oncogenic drivers
NEJM 365:2, 158-1672011
Resisting Targeted Therapy: Fifty Ways to Leave Your EGFR
Paul Workman , Paul A. Clarke.
Cancer Cell, April 2011
Apoptosis
• citocromo C. Mitocondrias
• bcl2 family
-pro-apoptotico: bax, bak, bid, bim
-anti-apoptotico: bcl2, bcl-XL, bcl-W
• señales antiapoptoticas
-IAPs: survivina,..
-IGF-1/2, IL-3
-PI3·-K- AKT/PKB- inhibe bad
-Ras, Pten
(daño DNA-p53-bax-citocromo C-caspase 9)
• Se pierde el balance entre factores pro y
antiapoptóticos: Bcl2, BAX, Bid, IAPs,.
p53
• Gen supresor. Control ciclo celular p21
• Se activa trás daño genómico: paro ciclo y
reparación del DNA
• Promueve apoptosis trás daño genómico no
reparable
• SU INACTIVACION CONLLEVA:
– Acumulación alteraciones genéticas
– Disminución apoptosis
Sobrevive con alteraciones
ADN
Daño del ADN
p53
Apoptosis
Glucocorticoides
Calcio
envejecimiento
Angiogénesis e invasividad
• Factores asociados con angiogénesis
factores activadores
VEGF;HIF1, FGF1/ FGF2
factores inhibidores
Thrombospondin, Angiostatina, Endostatina
• Factores asociados con infiltración y y
metástasis
– cadherina-E; B catenina, integrinas
– uPAR, MMP-2, MMP-9
– snail, rho, sprouty
– RACK1
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