Sindrome del X fragil. Sindrome de retardo mental ligado a1 X con

Sindrome del X fragil. Sindrome de retardo
mental ligado a1 X con macro-orquidismo.
Sindrome de Martin-Bell
Claudia Arberas, Maria del Carmen Fernandez, Elsa Altamirano,
Ana Maria Tello
En 1943, Mart~ny Bell' descr~b~eron
el sindrome que lleva sus nombres, en una extensa farnilla de orlgen britanico, que presentaba
retardo mental con un patron de herencia ligad0 al X.
En 1969, Lubs' comunlco la asoclacion
del sindrorne con un sitio fragil en el cromosoma X, per0 solo fue en 1977 cuando Sutherland,' describio la tecnica citogenetica que hizo posible evidenc~arel defecto.
El sindrorne de Martin-Bell es un cuadro
de retardo mental con fenotipo especifico, que
compromete basicamente a varones; las mujeres portadoras pueden exh~birun compromlso intelectual y conductual ~ a r i a b l e . ~
En la actualidad, se estima que la prevalencia es de 1 en 125012500 varones y 1 en
1600i5000 mujeres, y es la causa de retardo mental, de etiologia gen~ca, mas frecuente.'
En 1991. Heitz" descubrio que el sindrome se debia a la existencia de una porcion de
ADN, anormalmente metilada y de mayor tamano (expand~da),en el cromosoma X (region Xq 27.3) y la denomino FRAXA.
La rnutacion responsable es una expansion del triplete CGG localizado en el primer
exon del gen (extrerno 5').
Estos estudios pcrrnitieron optirnizar las
tecnicas de laboratorio para su diagnostic0 y
determ~narcon certeza la etiopatogenia del
defecto."'
El mecanisrno heredltarlo responsable del
sindrome de Martin-Bell constituye un ejemplo de un tipo de rnutacion genetica previamente no descripta.
Este patron Inusual de herencia (incremento del tamano de una secuencia altamente repetitiva de ADN) seria el factor determinante de otras patologias neurologicas, en
Marzo 2002
las que se observan variaciones entre una
generacion y la siguiente, asi como fenomenos de anticipation y variation de expresion
en funcion de que el antepasado sea varon o
mujer.12
Cuadro clinic0
En la mayoria de 10s casos, 10s pacientes
con el sindrome del X fragil presentan un fenotipo caracteristico, especialmente 10s varones (Tabla, Figuras 1 y Z).5
Sin embargo, a edades tempranas y en
rnujeres afectadas, 10s signos fisicos pueden
ser menos manifiestos, por lo que su diagnostic~puede postergarse hasta edades rnayores (Figura 3).
Los niRos suelen rnostrar alto peso al nacer, rnacrocefalia, facie alargada, frente alta
y prominente, diametro facial medio estrecho, distancia ocular intercantal interna disminuida, estrabisrno, paladar alto y orejas
grandes con helix prominente. Las manos
pueden presentar piel sobrante en el dorso,
en las palmas, pliegue palrnar de flexion unico, desplazamiento del trirradio axial a distal y clinodactilia de 10s 5tos. dedos.
Algunos signos fisicos, como hiperlaxitud
articular, pectus excavatum, prolapso de valvula mitral, paladar alto y estrecho, hernias y
pie plano, recuerdan 10s propios de las patologias del tejido conectivo.
El 20% de 10s pacientes tienen antecedentes positivos de convulsiones transitorias,
aunque, en un 109/0,estas pueden persistir.'
La aparicion de otitis medias a repeticon.
especialmente durante el primer afio de vida,
es muy elevada (97%).
En el varon adulto, suele hallarse macroorquidismo, con un volumen testicular entre
50 y 100 ml (valor normal: 17 ml t_ 4).'3
secciOn de
~ ~ *,~ Nines
' ? ~ ,
' . ~ , ~ ~ ~ ~ ~~ ,d
Gallo 1330 ( 1 425).
e~ ~
Buenos A ~ r e s .
Arqent~na
35
Sindrome de Marl~n-Bell
Figuras 1 y 2 .
FenotipcJ n ~ n ocon
X frag~l.
Tabla. Resumen de aspectos clinicos4
Aspecto general
Perim. cefalico >50 pc
80%
Coeficiente intelectual
25-69 (100%)
Problemas de lenguaje
7096
Comportamiento agresivo
50%
Autismo
15%
Facial
Cara angosta
Estrabismo
Orejas grandes
Musculoesqueletico
Pie plano
Artic. hiperextensibles
Clinodactilia 5tos dedos
60°/0-800/0
40%
70%
40%
100%
64%
Cardiaco
Prolapso mitral
Dilatation aortica
Genitales
Macro-orquidismo
Sistema nervioso central
EEG patologico
Convulsiones
40-75'10
50'
I
o
15%
Pautas madurativas
El desarrollo de las pautas madurativas motoras suele tener caracteristicas normales. Sin
embargo, la aparicion del lenguaje esta retrasada en la inmensa mayoria, y constituye un signo de importancia para sospechar el cuadro.
Mas tarde, 10s aspectos cognitivos estan severamente alterados, el coeficiente intelectual
oscila entre 25 y 69 en el 1OOOiode 10s casos5
Aspectos conductuales: Es frecuente
observar hiperactividad con periodos cortos
de atencion, agresion, ansiedad y laceration
de manos.
Las caracteristicas del comportamiento incluyen lenguaje anormal, con perseveracion,
taquilalia, patron repetitivo y pobre habilidad
expresiva. Tienen vocalizacion estereotipada
y ecolalia.
lbluestran un deficit significativo en su interaccion social, comportamiento motor estereotipado y respuesta inusual a estimulos
sensoriales.
Suelen tener un pobre contacto ocular,
aleteo de las manos, impulsividad y rechazo
al contacto fisico.
Rev Hosp Ninos BAires - Volurnen 44
-
NV96
En estos pacientes, hasta el 15O/ t'lene aut i s m ~esta
,
cifra puede variar de acuerdo con
las distintas series p ~ b l i c a d a s . ' ~ - ' ~
F~gura3.
Fenotipo nina con
X fragil.
En las rnujeres con fragilidad del X, se observa una alta incidencia de trastornos sociales (47%), hiperactividad (47%), depresion
(26%) y agresividad (18%). En ellas, se han
descripto patologias psiquiatricas, corno esquizofrenia y psicosis maniac0 depresiva.17,18
Si bien la mayoria de las mujeres portadoras son mentalmente normales, un tercio tiene alguna evidencia de afeccion mental o
trastorno de aprendizaje, y 1 de cada 10 son
retrasadas mentales.
Estudios complementarios, corno tomografia computarizada o resonancia nuclear
magnetica de cerebro, realizados en varones con la mutacidn completa, han mostrado alteraclon significativa en areas especificas (nucleo caudado, s~stemaventricular e
hipocampo). La expresion mas frecuente es
la disminucion del tamario del vermis cerebelo~o.'~-~'
Etiopatogenia
Durante el desarrollo embrionario normal,
el sistema sensorial del cerebro anterior o prosencefalo genera numerosas sinapsis. Ellas
son objeto de un proceso de cornpetitividad
mediada por estimulos sensoriales, a traves
de 10s cuales algunas de las ellas desaparecen, mientras que otras se estabilizan y fortalecen. En este periodo, las espinas dendriticas
se transforman. Primariamente presentan un
aspect0 fino y largo, y luego, adoptan un mayor tamatio con forma de hongo.
Despues del periodo embrionario, existe
una sobreproduccion sinaptica. condicionada
por mecanismos vinculados con la experimentacion y el aprendizaje.
En el sindrome de Martin-Bell, el rasgo
anatomopatologico mas saliente es el incremento en la densidad de las espinas dendriticas, asi corno el aumento en el numero de
formas con apariencia inmadura. Estos hallazgos hacen pensar que la proteina FMRl
(ausente en el sindrome) estaria directamente v~nculadacon la conformacion normal de la
sinapsis. En condiciones normales, el efecto
de esta proteina no solo estaria presente durante el desarrollo embrionario del cerebro, sino que tambien existen sobradas evidencias
de que interviene en la sinaptogenesis, asi
corno en el increment0 de la actividad sinap-
Marzo 2002
tica resultado del aprendizaje y la experimentacion posnatal.
Los defectos en la sinaptogenesis y en la
estructuracion sinaptica posnatal parecen ser
10s responsables del deficit cognitive propio
del s i n d r ~ m e . ~ ~
Es curioso saber que la proteina FMRl
posee, ademas, otros sitios de expresion en
numerosos tejidos, mas alla del sistema nervioso central, tanto durante el periodo embrionario corno en el posnatal.
En 1993, BachnerZ3determino el papel de
la FMR1, esta es necesaria para la proliferacion de las celulas germinales en el testiculo
maduro; su expresion es alta en la espermatogonia, per0 no asi en las celulas de Sertoli.
Un mecanismo semejante podria estar involucrado en la aparicion de menopausias
precoces, frecuentemente referidas en las
portadoras de la premutacion. En ellas, la expansion del triplete CGG interferiria con la
transcripcion de la proteina FMRl en el ovario fetal, lo que resulta en una reduccion de
10s ovocitos al nacer y conduce luego al fallo
ovarico p r e m a t u r ~ . ~ ~
Aspectos moleculares
El defect0 molecular subyacente corresponde a la metilacion de una isla de trinucleotido CGG, ubicado en el brazo largo del cromosoma X (region Xq27.3) que se amplia de una
generacion a la siguiente. Dicha metilacion
compromete la primera porcion del gen FMRl
e inhibe, de esa forma, su transcripcion.
-
D e f ~ c ~ e n c(le
~ aDH
ptruvato
-\ 1%
lonasescu
La isla de CGG puede ir cambiando de tama60 de una generacion a la siguiente y, entonces, pasa de un tamario normal en la poblacion general o control (de 10 a 50 repeticiones) a uno mayor en 10s sujetos con la prernutacion (de 55 a 200) y a una isla alin mas
grande en aquellos con la rnutacion completa, en la que esta se halla ademas metilada
(>200 r e p e t i ~ i o n e s ) . ~ . ~ ~ , ~ ~
!~~~~~~~iRx51
DMD
D e f ~ c ~ e n cde
~ aMADA
Enferrnedad de Norrie
d
1.1
,
.3
Pr~etojMRX52)
Renpenn~ny
Passos-Bueno
Sutherland (MRX53)
M ~ l e s(MRX54)
Wtlson (MRX56)
11.2
El estado de premutacion precede generacionalmente a la aparicion de la rnutacion
completa, siempre que esta sea transmitida a
traves de una mujer (impronta g e n o m i ~ a ) . ~ ~
17
Aarskog
Portebs
Enferrnedad
Todas las madres de nirios afectados son,
en consecuencia, portadoras de una premutacion o una rnutacion completa; este dato es
de gran valor en el asesoramiento genetico.
21.1
Enferrnedad de
Pel~zaeus-Merzbacher
-
Wieacker-WolH
22.1
25
Gustavson
27
HSAS
Distrofa bulosa
Watsrnan Laxova
>
Ftgura 5.
F o t oq r a f i a de c a r i o t i p o
con t e c n i c a folato
sens~ble.
( G e n t ~ l e z aDra. Del Rey)
r
En un principio, el diagnostico de sindrome del X fragil dependia del hallazgo citogenetico, de un sitio fragil a nivel del brazo largo
del cromosoma X, en la banda q27.3, cuando
el cultivo se realizaba con inhibidores de la
dehidrofolato reductasa o de la timidilato sintetasa (Figura 5).
MASA
lnconr~nencapgmentar~a
D~squeratos~s
congenlta
78
F~gura4. ldeograrna crornosorna X . En Xq27
Se han reconocido otros sitios fragiles en
el extremo distal del cromosoma X, como el
FRAXE y el FRAXF (Figura 4).
Pettlgrew (MRX551
FRAXA L
Enferrnedad
de Hunter
Nunca se observo el paso de la secuencia
normal a la mutacion completa en una sola
generacion.
Mohr-Traneblacrg
-1
lfcrmedad de Lowe
Enfermedad
do Lesch-Nyhan
Martin-Bell
El product0 genico correspondiente queda
entonces ausente a nivel tisular. El gen FMR1
posee 17 exones, con una extension de 38 kilobases.
Defic~enciade gl~cerol
Oef~clenc~a
de OTC
Sindrorne de
(FRAXA).
+
I
Debian examinarse entre 100 y 150 celulas en el varon y mas de 250 en la mujer. En
10s casos positivos, se observaba la fragilidad
en una frecuencia variable de entre el 2% y el
50%.
Estos estudios han sido dejados de lado
por su pobre especificidad y sensibilidad. Resultaban negativos en mas del 55% de las
mujeres portadoras obligadas y podian mostrar falsos positivos y n e g a t i v o ~ . ' ~ , ~ ~
Actualmente, el diagnostico se basa en
estudios de biologia molecular del ADN, 10s
que evidencian el increment0 en el numero
de repeticiones de la isla de CGG, mediante
las tecnicas de Southern Blot y reaccion en
cadena de la polimerasa (PCR) (Figura 6).
Rev Hosp NiRos BAires - Volurnen 44
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Arberas, eta/
La tecnica de Southern Blot consiste en
transferir el ADN genomico previamente digerido y desnaturalizado a una membrana de
nitrocelulosa. Mediante la accion combinada
de dos enzimas, que actuan en sitios especificos, en el varon normal, cuyo X se encuentra activo (no metilado) se determinara un
fragment0 hibridizable de 2,8 Kb, mientras
que en la mujer normal, por poseer dos cromosomas X, o sea dos alelos del gen FMR1
(uno activo y otro inactivo o metilado) dara
dos fragmentos hibridizables de 2,8 Kb y
otros dos de 5,2 Kb.
Segun la longitud de la secuencia de la isla de CGG y si se halla o no metilada, variara
la longitud de dichas bandas.
La PCR consiste en arnplificar la region
que comprende las secuencias repetidas CGG,
produciendo un gran numero de copias de
esta, lo que permite determinar, con exactitud, el numero de veces que se repite la secuen~ia.~~-~~
Dicha tecnica amplifica exitosamente la
region CGG(n) en individuos normales, portadores y afectados; es un procedimiento senciIlo, que requiere muy poca cantidad de ADN.
En las portadoras de la premutacion con
un numero de repeticiones de 60 a 80 copias,
10s estudios con Southern Blot dan lugar a diferencias muy poco rnarcadas respecto de 10s
individuos normales, no asi con la PCR, donde las variaciones de la longitud del islote se
hacen bien evidentes.
Asesoramiento
Por lo ya explicado, las mujeres portadoras
de la premutacion o de la rnutacion completa
tienen un riesgo del 5OoAde tener hijos varones afectados, mientras que el 5O0I0de sus hijas mujeres podran ser portadoras como su
madre (premutadas o mutadas) y expresar en
un porcentaje variable, parte o la totalidad de
10s signos clinicos de la enfermedad.
La identification del defecto molecular permite determinar con certeza 10s riesgos de
una familia y, de ese modo, proveer el asesoramiento genetic0 adecuado.
Estas tecnicas pueden extenderse a las
celulas del corion velloso y amniocitos, y de
ese modo, efectuar el diagnostic0 prenatal del
defecto.
Marzo 2002
Figura 6. Southern Blot: Control fernenino sano con dos bandas de 2.8 y 5.2 Kb,
1. varon con rnutacion cornpleta, 2. mujer con rnutacion completa, 3. rnujer prernutada,
4. varon normal y 5 rnujer con prernutacion.
Seguimiento
Existen pautas de seguimiento especificas para el sindrome, una vez que el medico
genetista identifica el cuadro.
Se controla el crecimiento, la vision, la audicion, se buscan signos de compromiso del
tejido conectivo, como prolapso de la valvula
mitral, hernias, pie plano, luxacion de caderas, e t ~ . ~
Es necesario efectuar controles neurologicos periodicos, asi como tratamiento fonoaudiologico y psicopedagogico.
Arberas, el a1
--
lat~ongenetics of the frag~leX syndrome Am J Hum
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27. Arberas C, Labonla N, Rugg~eriV, Tello A. Charnoes
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I'LL
niar :,
!-I ~ I I Jh~c l ,
1
--
Profesionales del Hospital de
Niiios "Ricardo Gutierrez"
pone en conocimiento de 10s
pediatras de todo el pais que
la 6a. EDlClON del
VADEMECUM DEL
HOSPITAL DE NINOS 2002,
se encuentra en prensa.
I
""
2
Terapeutica Pediatrica
7
0
2
Vademecum
) o
:
Marzo 2002
La Asociacion de
I
del Hospital d e Niiios "Ricardo GutiBrrez"
--
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