FRECUENCIA DE AGENESIA DENTAL Y CANCER DE COLON EN LOS PARTICIPANTES QUE ASISTEN A LA CONSULTA DE GATROENTEROLOGIA DE DOS ENTIDADES HOSPITALARIAS DE LA CIUDAD DE CARTAGENA INVESTIGADORES PRINCIPALES PATRICIA ALVAREZ VILLADIEGO FANNY LINCE VIDES UNIVERSIDAD DE SAN BUENAVENTURA MAESTRIA EN BIOQUIMICA CLINICA CARTAGENA DE INDIAS 2.012 1 FRECUENCIA DE AGENESIA DENTAL Y CANCER DE COLON EN LOS PARTICIPANTES QUE ASISTEN A LA CONSULTA DE GATROENTEROLOGIA DE DOS ENTIDADES HOSPITALARIAS DE LA CIUDAD DE CARTAGENA TESIS DE GRADO INVESTIGADORES PATRICIA ALVAREZ VILLADIEGO Estomatóloga y Cirujana Oral Universidad de Cartagena Estudiante de Maestría en Bioquímica Clínica. Correo electrónico: patrialvarez90@hotmail.com FANNY LINCE VIDES Ortodoncista. Universidad de Buenos Aires. Estudiante de Maestría en Bioquímica Clínica. Correo electrónico: fannylince@hotmail.com 2 CONTENIDO INDICE Pág. RESUMEN 1. INTRODUCCION 7 2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 8 3. OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN 10 3.1. OBJETIVO GENERAL. 3.2. OBJETIVOS ESPECIFICOS 4. MARCO TEÓRICO 10 4.1. FACTORES DE RIESGO CA DE COLON 4.2. AGENESIA DENTAL 5. MÉTODO 30 6. CONSIDERACIONES ETICAS 35 7. IMPACTO DEL PROYECTO 36 8. RESULTADOS…………………………………………………… 36 9. DISCUSIÓN.............................................................................. 38 10. CONCLUSIONES.................................................................... 40 11. RECOMENDACIONES….......................................................... 40 ANEXOS. ......................................................................................... 41 BIBLIOGRÁFIA............................................................................... 48 3 LISTA DE TABLAS Y FIGURAS LISTA DE TABLAS Tabla 1: Características sociodemográficas de los sujetos de estudio Tabla 2: Frecuencia de agenesia dental y otros factores relacionados con el cáncer de colon Tabla 3:Relación entre agenesia dental y características sociodemográficas de los participantes Tabla 4. Relación entre la presencia de cáncer de colon, la agenesia dental y otros factores influyentes LISTA DE FIGURAS Figura 1: Características sociodemográficas de los sujetos de estudio Figura 2: Frecuencia de agenesia dental y otros factores relacionados con el cáncer de colon Figura 3:Relación entre agenesia dental y características sociodemográficas de los participantes Figura 4. Relación entre la presencia de cáncer de colon, la agenesia dental y otros factores influyentes LISTA DE ANEXOS ANEXO 1: Instrumento para datos Clínicos ANEXO 2: Examen Estomatológico y Radiográfico ANEXO 3: Consentimiento Informado 4 RESUMEN Dentro de las anomalías del desarrollo de la dentición temporal y permanente que se presentan con mayor frecuencia esta la agenesia; esta alteración constituye un factor negativo para el desarrollo adecuado de la oclusión dentaria, y trae como consecuencia un desequilibrio en el sistema estomatognático. En la actualidad se plantea que la agenesia dental se presenta como resultado de una alteración de una vía de señalización específica (WNT), que a su vez se asocia con otras entidades sistémicas, tales como Poliposis y cáncer colorrectal. Por lo cual es importante determinar la frecuencia y relación de ambas patologías, para posteriormente realizar las pruebas moleculares que establezcan las posibles asociaciones de genes comunes para ambas. Objetivo: frecuencia de agenesia dental y cáncer de colon en los participantes que asisten a la consulta de gastroenterología de dos entidades hospitalarias Método: Estudio descriptivo observacional de tipo transversal, con participantes con cáncer de colon y otras patologías gastroenterológicas; se determino la frecuencia de cáncer de colon y agenesia dental. Los datos se obtuvieron de las historias clínicas, el estudio anatomo-patológico y radiografías panorámicas. El estudio estuvo conformado por una población de 101 pacientes, en conformidad con los criterios de inclusión y exclusión. Resultados: En esta investigación la frecuencia de la agenesia dental fue de 12.9% para los casos y 18.9% para los controles, los valores obtenidos fueron estadísticamente significativos, se obtuvo un OR = 1,62 con un intervalo de confianza al 95% de 0,2192 – 2,9464 y una P de 0,1091. PALABRAS CLAVES: agenesia dental, cáncer, colon, gen. (DESH) 5 ABSTRACT Among the anomalies of the development of temporary and permanent dentition that occur more frequently is agenesis, this alteration constitutes a negative factor for the proper development of dental occlusion, and results in an imbalance in the stomatognathic system. At present it is suggested that dental agenesis occurs as a result of an alteration of a specific signaling pathway which in turn is associated with other systemic entities such as polyposis and colorectal cancer. Therefore it is important to determine the frequency and relationship of both diseases, and later molecular testing to establish the presence of genes common to both. Methods: Descriptive observational study of transverse type, with participants with cancer of colon and other gastroenterological pathologies; you determine the frequency of cancer of the colon and dental Agenesis. The data were obtained from the medical histories, anatomical-pathological study and panoramic radiographs. The study consists of a population of 101 patients, in accordance with the criteria of inclusion and exclusion. Results: In this research the frequency of dental Agenesis was 12.9% for cases and 18.9% for controls, the values obtained were statistically significant, was obtained an OR = 1.62 with a confidence interval at 95% of 0,2192 - 2,9464 and a P 0,1091 . Conclusion: The data obtained in this study demonstrate that there is a high frequency of colon cancer and dental Agenesis. 6 1. INTRODUCCION La agenesia dental es la ausencia de uno o más dientes. Es una anomalía de desarrollo común en ambas denticiones, resultado de un trastorno de la lámina dental, que impide la formación del germen dental, ocasionando la ausencia de cualquier diente siendo la dentición permanente la más afectada. Tiene una tendencia familiar, está relacionada por lo menos con 21 síndromes dentro de los cuales encontramos el sindrome deDown, sindrome de Kallmann y la Enfermedad de Crouzon, siendo la agenesia dental un signo clínico dentro de estas patologías. El cáncer de colon se caracteriza por la proliferación de células cancerosas en los tejidos del colon. Este tipo de cáncer puede ser ocasionado por una herencia familiar que se trasmite genéticamente y los portadores de este gen pueden ser detectados y tratados de manera precoz. En la actualidad se plantea que la agenesia dental se presenta como resultado de una alteración de una vía de señalización específica (WNT) que a su vez se asocia con otras entidades sistémicas, tales como Poliposis y cáncer colorrectal. Por lo tanto es importante investigar la relación entre la agenesia y el cáncer de colon, debido a las bases genéticas comunes de ambas patologías. La detección temprana es fundamental, sobre todo en las personas que tienen factores de riesgo (pólipos en el colon, colitis ulcerosa) o herencia familiar de cáncer de colon. En este estudio se determinó la frecuencia de Agenesia dental y Cáncer de colon en los participantes que asisten a la consulta de gastroenterología en dos entidades Hospitalarias de la ciudad de Cartagena, para posteriormente establecer a través de pruebas moleculares la presencia de genes comunes para las dos patologías. 7 2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA La agenesia dental es la ausencia de uno o más dientes. Es una anomalía de desarrollo común en ambas denticiones, resultado de un trastorno de la lámina dental, que impide la formación del germen dental, ocasionando la ausencia de cualquier diente, siendo la dentición permanente la más afectada. Los dientes más frecuentemente ausentes son los terceros molares, incisivos laterales maxilares, y los segundos premolares mandibulares. Los terceros molares están ausentes en un 30.9% de la población lo que sugiere una posible relación con las tendencias evolutivas de la raza humana. Además de presentarse a menudo bilateralmente tienen una tendencia familiar.1 Debido a la alta prevalencia de la agenesia dental en los pacientes que acuden a la consulta odontológica, con un porcentaje que oscila entre el 9% y 37%2y de estar relacionada por lo menos con 21 síndromes dentro de los cuales encontramos el sindrome de Down, sindrome de Kallmann y la Enfermedad de Crouzon3, nos despertó el interés por las implicaciones genéticas de esta patología para determinar con que otros trastornos sistémicos se podría relacionar, basados en el conocimiento actual de los genes, los estudios realizados sobre las vías de señalización y los factores de transcripción que participan en el desarrollo del diente, se sabe que se expresan muchas formas fenotípicas dependiendo de la alteración de los diferentes interacción de las genes, y de la diferentes vías moleculares, proporcionando no una explicación, sino demostrando la complejidad de los distintos patrones que están involucrados en la agenesia dental además de otras anomalías orales y sistémicas4. 1 . ALESE and D. O. Irabor. Adenomatous polyposis coli in an elderly female nigerian. ghana medical journal. september 2009 volume 43; 3. 2 . GARCIA, Fernando C. Araneda. Agenesia del Tercer Molar en Pacientes Atendidos en la Clínica Odontológica de la Universidad de Antofagasta, Chile. Int. J. Morphol. 2009, vol.27, n.2, pp. 393-402 3 SHAFER W, Hine M, Levy B. A textbook of oral pathology. 4ª ed. Philadelphia: WB Saunders Company; 1977 4 . DE COSTER, LA Marks, LC Martens, A. Huysseune. Dental agenesis: genetic and clinical perspectives. J Oral Pathol Med 2009 38: 1–17. 8 El cáncer de colon es una enfermedad que se presenta como una proliferación de células cancerosas en este tejido, son muchos los factores que se encuentran involucrados en la génesis de esta patología 5 donde además se ha observado la alteración de la vía de señalización WNT. La señalización celular comprende una cascada de procesos químicos conectados entre sí que participan en la comunicación entre todas las células y codifican para procesos importantes que abarcan la respuesta inmune, síntesis proteica, glucogenolisis, gluconeogénesis, apoptosis, que participan de la formación de tejidos glandulares, epiteliales, hasta uniones celulares, demostrando su intima relación con cáncer de hígado, seno, piel, enfermedad de Alzheimer; además del cáncer de colon y recientemente con la agenesia dental6.. Después de revisar la literatura actual sobre los mecanismos moleculares responsables de la agenesia dental y sus genes causales, al igual que los del cáncer de colon, se plantean nuevas perspectivas y retos futuros en el campo de la correlación clínica y molecular entre estas dos patologías y además porque los estudios genéticos relacionados se han realizado en una población con diferentes características que la población colombiana; entonces el lograr establecer relaciones relevantes entre estos eventos, se convertiría en una herramienta básica en el protocolo de prevención del cáncer de colon. El hallazgo temprano de agenesia dental constituiría durante el examen estomatológico una voz de alerta y un hallazgo útil en la prevención de esta patología, convirtiéndose en el propósito primordial de esta investigación. Formulación de la pregunta de investigación Cual es la frecuencia de Cáncer de colon y Agenesia dental en los pacientes que asisten a consulta gastroenterológica en dos Hospitales de la Ciudad de Cartagena? 5 . BLANCO, Ignacio; Esther Cabrera; Gemma Llort. Cáncer Colorrectal Hereditario. Psicooncología. 2005 Vol. 2, Núm. 2-3 pp. 213-228. 6 . VELASCOA and J.A. Riancho. La vía Wnt y el hueso. Revista Española de Enfermedades Metabólicas Óseas, January 2008, Volume 17, Issue 1 Pages 5-9. 9 3. OBJETIVOS: 3.1 Objetivo general: Establecer la frecuencia de agenesia dental y cáncer de colon en los participantes que asisten a la consulta de gastroenterología de dos entidades hospitalarias, entre los años 2005 - 2011 3.2 Objetivos Específicos: Describir las características socio demográficas en los participantes. Estimar la frecuencia de agenesia dental en los participantes con cáncer de colon Estimar la frecuencia de agenesia dental en los participantes sin cáncer de colon 4. MARCO TEORICO. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), cáncer es un término genérico para un grupo de más de 100 enfermedades que pueden afectar a cualquier parte del organismo. Una de las características que define el cáncer es la generación rápida de células anómalas que crecen más de lo normal y pueden invadir zonas adyacentes del organismo o diseminarse a otros órganos en un proceso que da lugar a la formación de las llamadas metástasis. El cáncer comienza en una célula. La transformación de una célula normal en tumoral es un proceso multifásico y suele consistir en la progresión de una lesión precancerosa a un tumor maligno. Estas alteraciones son el resultado de 10 la interacción entre los factores genéticos del paciente y tres categorías de agentes externos, a saber:7 Carcinógenos físicos: como las radiaciones ultravioleta e ionizantes .Carcinógenos químicos: como los asbestos, los componentes del humo de tabaco, las aflatoxinas (contaminantes de los alimentos) o el arsénico (contaminante del agua de bebida); Carcinógenos biológicos: como las infecciones causadas por determinados virus, bacterias o parásitos. También puede ser causado por Carcinógenos No Genotóxicos O Epigenéticos: Son aquellos compuestos químicos que actúan por mecanismos que no incluyen la modificación directa del ADN, dando lugar finalmente a células genéticamente inestables (tumor). Estos agentes parece ser que modulan el crecimiento y la muerte celular.8, Actúan modificando la fisiología normal de órganos y sistemas específicos produciéndose una sobre estimulación persistente cuyo resultado es una replicación celular intensificada (alteración del ciclo celular con efecto mitogénico). Esto puede dar lugar a un incremento de mutaciones espontáneas y la probabilidad de alterar el ADN tanto por factores endógenos como exógenos antes de que haya posibilidad de reparación. En general, los agentes Epigenéticos se pueden considerar como promotores en la expansión de células espontáneamente iniciadas. Algunos de estos agentes químicos son el benceno, cloroformo, tricloroetileno, furfural, metapirileno, lindano y bifenilos policlorinados.9 7 Globocan 2008, IARC, 2010 8 Biocancer, research journal.ISSN 1697-6452 9 DOMINGUEZ Boada Luis, Principios generales de carcinogénesis: carcinogénesis química y hormonal Biocáncer 1, 2004 11 Estas mutaciones cuando afectan a cuatro tipos de genes reguladores normales: oncogenes, genes supresores de tumor, genes reguladores de la apoptosis y de reparación del ADN, le otorgan a la célula una ventaja de crecimiento, pudiendo llevar a la transformación de una célula normal en célula cancerosa. Luego la expansión de un clon de esta célula, conduce a la formación de un tumor maligno.10 Consta de tres etapas principales: INICIACION Algunos de los mecanismos moleculares y celulares responsables de la iniciación de la carcinogénesis son las mutaciones en el genoma como transiciones, pequeñas deleciones, mutaciones puntuales de protooncogenes (son genes cuyos productos promueven el crecimiento y la división de la célula), Codifican factores de transcripción que estimulan la expresión de otros genes, moléculas de transducción de señales que estimulan la división celular y reguladores del ciclo celular que hacen que la célula progrese a través de este ciclo) y/o oncogenes (Cuando un protooncogén está mutado o se expresa incorrectamente, y contribuye al desarrollo de un cáncer) y mutaciones en genes implicados en la transducción de señales celulares las cuales pueden producir alteraciones fenotípicas. Las características morfológicas y biológicas de este proceso son: irreversibles, la célula afectada no se distingue morfológicamente de la célula normal, es necesario que se produzca al menos un ciclo celular completo con división de la misma para que se "fije" el daño inducido. PROMOCION El agente promotor se define como aquel compuesto químico capaz de causar la expansión selectiva de las células iniciadas. Los agentes promotores producen una alteración en la transducción de señales celulares. Por lo tanto, su mecanismo de acción reside en una alteración de la expresión génica mediada a través de receptores específicos. 12 En esta etapa: no hay alteraciones estructurales directas en el ADN y es reversible tanto a nivel de la expresión genética como a nivel celular. La continuidad del estado de promoción en una población celular depende de la administración continuada del agente promotor. PROGRESION El agente progresor es aquel compuesto químico capaz de convertir una célula iniciada o en estado de promoción en una célula potencialmente maligna. La progresión de la carcinogénesis se puede producir también mediante la incorporación en el genoma de información genética exógena (por ejemplo, de virus) o alteraciones cromosómicas. Las características morfológicas y biológicas de esta etapa son: irreversibles, se distingue morfológicamente la alteración en la estructura genómica celular reflejada por inestabilidad cario típicas espontáneas. Existen varios cientos de formas distintas, siendo los principales subtipos: Los sarcomas que proceden del tejido conectivo como huesos, cartílagos, nervios, vasos sanguíneos, músculos y tejido adiposo. Los carcinomas proceden de tejidos epiteliales como la piel o los epitelios que tapizan las cavidades y órganos corporales, y de los tejidos glandulares de la mama y próstata. 11 El cáncer es generalmente clasificado según el tejido a partir del cual las células cancerosas se originan. Un diagnóstico definitivo requiere un examen histológico, aunque las primeras indicaciones de cáncer pueden ser dadas a partir de síntomas o radiografías. Muchos cánceres pueden ser tratados y algunos curados, dependiendo del tipo, la localización y la etapa o estadio en el que se encuentren. El diagnóstico de cáncer en pacientes está, en gran medida, influenciado por el tipo de cáncer, así como por la etapa o la extensión de la enfermedad. 11 Op.cit.7 Domínguez Boada Luis 13 Frecuentemente en estados iniciales suele ser confundido con otras patologías si no se realizan los diagnósticos diferenciales adecuados. La clasificación histológica y la presencia de marcadores moleculares específicos pueden ser también útiles en el diagnóstico, así como para determinar tratamientos individuales. En Colombia en estudios realizados, se reportaron los siguientes datos, con respecto a tasas de incidencia y mortalidad de los diferentes tipos de cáncer:12 Cuadro 1. Incidencias de los tipos de cáncer en Colombia de acuerdo al sexo Cáncer Masculino Tasa de incidencia (cada 100,000) Cáncer Femenino 1. Estómago 2. Próstata 3. Pulmón 4. Colon/Recto 5. Leucemia Incidencia masculina de cáncer excepto de piel 33.2 25.1 18.9 11.6 6.2 184.11 1. Mama 2. Cuello del Útero 3. Estómago 4. Útero 5. Colon/Recto Incidencia femenina de cáncer excepto de piel Tasa de Incidencia (cada 100,000) 33.0 32.9 20.5 12.9 12.1 209.2 Cuadro 2. Mortalidad de los tipos de cáncer en Colombia de acuerdo al sexo Cáncer Masculino 1. Estómago 2. Pulmón 3. Próstata 4. Páncreas Tasa de Mortalidad (cada 100,000) 26.4 17.0 15.1 5.9 Cáncer Femenino 1. Estómago 2. Cuello del Útero 3. Mama 4. Colon/Recto Tasa de Mortalidad (cada 100,000) 16.4 13.7 10.6 6.1 El cáncer puede afectar a todas las edades, incluso a fetos, pero el riesgo de sufrirlo se incrementa con la edad. Causa cerca del 13% de todas las muertes. El cáncer colorrectal, es el término usado para describir tumores malignos en el colon y el recto, ocupa el cuarto lugar entre los canceres más frecuentes. El colon se divide en cuatro segmentos: ascendente, transverso, descendente y sigmoides. El recto se une al colon sigmoide. 12 GLOBOCAN 2008 (IARC) de la Sección de Información sobre el Cáncer (26/4/2012) 14 Tanto el colon como el recto están formados por varias capas de tejido: Epitelio, Membrana basal, Lamina Propia, Muscularis mucosa, Submucosa, Muscular propia, Subserosa, y Serosa. Según esté afectada una u otra capa, así será el pronóstico del cáncer.13 La lesión neoplásica empieza en el epitelio, ya sea en el contexto de un pólipo adenomatoso o en el epitelio original del intestino grueso. En este periodo la lesión es intraepitelial o in situ. En una fase posterior afectará la lámina propia convirtiéndose en una lesión intramucosa. Una vez sobrepasa la muscular propia se convierte en una lesión infiltrante que puede extenderse al resto de las capas de la pared del intestino como son la submucosa, muscular propia, subserosa, serosa y de aquí extenderse a la grasa pericolónica y a órganos adyacentes. Cuando la lesión es infiltrante es susceptible de invadir la pared de vasos linfáticos o sanguíneos, penetrando en su interior y las células malignas pueden desplazarse a través de ellos colonizando los ganglios linfáticos u otros órganos a distancia dando lugar a las metástasis.14 El carcinoma colorrectal (CCR) es una de las neoplasias más prevalentes en los países occidentales. Es la segunda causa más frecuente de cáncer entre todos los tipos de tumores malignos. Aunque la mayoría de los casos (70-75%) corresponden a formas esporádicas, en las que por el momento se desconocen cuáles son los factores predisponentes para su desarrollo, en el 25-30% restante puede existir una historia familiar que favorezca el desarrollo y aparición de esta neoplasia.15Así en el 3-5% de los casos el CCR aparece en el contexto de una enfermedad con una base hereditaria conocida, fundamentalmente la Poliposis adenomatosa familiar (PAF) cuya prevalencia es del 1%, o en el seno de una forma de CCR 13 Ross/Romrell/Kaye.Histologia (Texto y Atlas color). Tercera edición. Editorial Panamericana http://www.cancer.gov 14 15 SAENZ R. Pesquisa diagnóstica en cáncer de colon http://www.alemana.cl/cmb/index.htmMedwave, Edición enero 2001 15 hereditario no asociado a Poliposis (CCHNP) o síndrome de Lynch, cuya prevalencia es del orden del 2,5%.16 Los adenomas son las lesiones precursoras de la mayoría de los CCR detectados en el mundo occidental. Actualmente se acepta que la gran mayoría de CCR se produce como consecuencia de alteraciones genéticas que conducen a la transformación del epitelio colónico. El conocimiento de los mecanismos genéticos que llevan al desarrollo de CCR en la PAF ha permitido conocer mejor cuáles son las etapas en el proceso de carcinogénesis colónica. El primer paso consiste en la inactivación del gen supresor APC, sumándose posteriormente la activación del oncogén K-Ras y la inactivación de otros genes supresores (TP53, SMAD4 y otros); todo ello conduce al desarrollo del carcinoma colorrectal.17 Además del anterior proceso de carcinogénesis, existe otra vía alternativa que consiste en la acumulación de mutaciones en fragmentos repetitivos del ADN (micro satélite), como consecuencia de la alteración de los mecanismos responsables de la reparación de los errores de replicación del ADN. Esta vía, denominada mutadora, tiene lugar principalmente en los pacientes portadores de un carcinoma hereditario no polipoideo (CCRHNP). 4.1 FACTORES DE RIESGO El cáncer colorrectal es la decimoquinta forma más común de cáncer y la segunda causa más importante de mortalidad asociada a cáncer en norte América. Causa 639,000 muertes a nivel mundial cada año; es el cáncer más letal y la segunda causa más común de muerte por cáncer en norte EEUU. El riesgo de padecer cáncer de colon, circula alrededor del 7% y está asociado a 16 PARES D, Pera M, González S, Pascual Cruz M, Blanco I. Poliposis adenomatosa familiar. Gastroenterol Hepatol 2006; 29: 625-35 17 Op. cit. 12 Saenz R. 16 ciertos factores de riesgo de desarrollar esta enfermedad, dentro de los cuales tenemos18: Edad. El riesgo de contraer cáncer colon rectal incrementa al aumentar la edad. La mayoría de los casos ocurren entre los 60 y 70 años, mientras que los casos que aparecen antes de los 50 años son poco comunes, a menos que haya una historia familiar de aparición temprana de cáncer colon rectal.19 Pólipos de colon El término "pólipo" comprende cualquier crecimiento circunscrito que hace protrusión desde la pared hacia la luz intestinal. Dependiendo de su naturaleza histológica, los pólipos colon rectales se clasifican en neoplásicos y no neoplásicos. Los pólipos neoplásicos del colon incluyen fundamentalmente a los adenomas (tubulares, túbulo-vellosos y vellosos) que representan entre el 70-80% de todos los pólipos colon rectales, mientras que los restantes no neoplásicos comprenden los hiperplásicos, serrados, juveniles, inflamatorios y hamartomatosos.20 Los adenomas son las lesiones precursoras de la mayoría de los CCR detectados en el mundo occidental. Actualmente se acepta que la gran mayoría de CCR se produce como consecuencia de alteraciones genéticas que conducen a la transformación del epitelio colónico, primero en adenoma y finalmente en adenocarcinoma. La Poliposis adenomatosa familiar (PAF) es una enfermedad hereditaria, que se transmite con carácter autosómico dominante, y que está causada por mutaciones heredadas en el gen APC (adenomatous polyposis coli). Su frecuencia es baja y representa aproximadamente el 1% de todos los casos de CCR, caracterizándose por la aparición de múltiples pólipos adenomatosos del colon (más de 100), en 18 .PARKIN DM, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics CA Cancer J Clin. 2005;55:74–108 19 Castells A, Marzo M, Bellas B, Amador F, Lanas A, Mascort J, et al. Guía de práctica clínica en prevención del cáncer colorrectal. Gastroenterol Hepatol 2004; 27: 573-634 20 HALF Elizabeth, DaniBercovich, and Paul Rozen.Familial adenomatous polyposis.Orphanet Journal of Rare Diseases 2009,vol 4 pag 22 17 edades tempranas de la vida, y con un riesgo de desarrollar CCR del 100%. El conocimiento de los mecanismos genéticos que llevan al desarrollo de CCR en la PAF ha permitido conocer mejor cuáles son las etapas en el proceso de carcinogénesis colónica. 21 Además del anterior proceso de carcinogénesis, existe otra vía alternativa que consiste en la acumulación de mutaciones en fragmentos repetitivos del ADN (micro satélite), como consecuencia de la alteración de los mecanismos responsables de la reparación de los errores de replicación del ADN. La evidencia abrumadora existente en la actualidad sobre el importante papel que desempeñan los pólipos adenomatosos del colon en la carcinogénesis colónica, señala bien a las claras que las estrategias de prevención del CCR, estén dirigidas preferentemente a la detección precoz de estas lesiones. Antecedentes personales de cáncer: La persona que ya ha tenido cáncer colorrectal en el pasado puede presentar cáncer colorrectal una segunda vez. También, las mujeres con antecedentes de cáncer de ovarios, de útero (endometrio), o de seno tienen, en cierto modo, un riesgo mayor de padecer cáncer colorrectal. Herencia Hay grupos de alto riesgo, sobre los que se debe actuar en forma más dirigida como son los pacientes que tienen antecedentes personales de pólipos o CCR, o en los familiares de primer grado (padres, hijos y hermanos). Es obligatorio estudiar a una persona que relata que un familiar tuvo cáncer de colon. El 15 a 20% de los cánceres colorrectales se asocia a antecedentes familiares22. Aquellas personas con uno o más familiares de primer grado con CCR o pólipos adenomatosos, tienen un incremento de 2 a 4 veces del riesgo de llegar a presentar CCR. Aquellos pacientes, con familiares de segundo grado o más 21 . GOSS KH, Groden J. Biology of the adenomatous polyposis coli tumor suppressor. J Clin Oncol 2000; 18: 1967-1979 22 . ALESE Obed and D. O. Irabor.Adenomatous polyposis coli in an elderly female Nigerian.Ghana medical journal. September 2009 volume 43; 3. 18 con neoplasia colónica, deben considerarse como de riesgo promedio de CCR.23 Enfermedades Inflamatorias Intestinales La presencia de EII, tanto de colitis ulcerosa(CU) o enfermedad de Crohn (EC) del colon (ECC), aumenta el riesgo de displasia colónica y CCR unas 10 a 25 veces comparado con la población que no sufre de EII. Después de 8-12 años de colitis ulcerosa, se debe buscar la presencia de displasia de bajo o de alto grado tomando biopsias secuenciales desde el ciego hasta el recto y, en algunas ocasiones, se deben buscar lesiones asociadas como las DALM (displasia asociada a lesión o masa), donde normalmente hay displasia o degeneración maligna.24 Fumar. El uso combinado de alcohol y tabaco se ha ligado al riesgo de manifestar cáncer colorrectal. En un reciente estudio de la Sociedad Americana del Cáncer, se señala que fumar durante un largo período puede incrementar de manera significativa el riesgo del cáncer colorrectal. Investigadores de la ACS examinaron información de 14 años (1982-1996) recolectada por el Estudio II de Prevención del Cáncer (CPS II). El estudio evaluó los patrones del hábito de fumar en 312.332 hombres y 469.019 mujeres de acuerdo a lo que informaron los participantes cuando ingresaron al estudio en 1982. Los investigadores hallaron que las tasas de mortalidad del cáncer colorrectal eran más altas entre los fumadores habituales, una tasa intermedia entre los que dejaron de fumar, y una tasa baja entre los no fumadores. El riesgo de morir por cáncer colorrectal fue mayor entre aquellos que fumaron durante 20 años o más. 23 SAENZ R. Pesquisa diagnóstica en cáncer de colon http://www.alemana.cl/cmb/index.htm Medwave, Edición enero 2001 24 SAENZ F Roque. Genetic and colorectal cancer Prevention.Acta Med. CSM 2009; 3(1): 25-30. 19 La duración del hábito y la cantidad de cigarrillos fueron un factor importante, como mostraron los datos que el riesgo del cáncer colorrectal se incrementaba con el número de cigarrillos fumados por día y el número de años del hábito. El inicio a una edad temprana también incrementa el riesgo. Por otra parte, el riesgo de padecer cáncer colorrectal disminuye con cada año luego de abandonar el hábito de fumar. Los datos además muestran que los fumadores de tabaco y pipa también presentan un incremento del riesgo del cáncer colorrectal.25 Dieta. En junio de 2005, El Estudio Prospectivo Europeo Sobre Cáncer y Nutrición, sugirió que las dietas altas en carnes rojas, al igual que aquellas bajas en fibra, están asociadas a un riesgo de cáncer colon rectal.26 Un gran número de estudios observacionales sugieren que los vegetales, frutas, una dieta rica en fibra, y ciertos micronutrientes podrían tener un efecto protector contra el CRC, mientras que el consumo excesivo de alcohol, y la carne roja(y la forma en que está cocinada), podría aumentara el riesgo de CCR. Estudios recientes muestran que esencialmente no hay asociación entre la ingesta de grasa con el riesgo de cáncer colorrectal, independientemente del tipo de grasa (totales, saturadas, mono insaturadas o poli insaturadas), y parece que al menos parte delas tasas de colon altos de cáncer en los países occidentales previamente atribuida al consumo de grasase deben probablemente aun estilo de vida sedentario con el alto consumo energético.27 Actividad física. 25 Fumar eleva el riesgo de tener pólipos en el colon.ReutersHealth-Buena Salud, Febrero de 2008 26 FUNG T, Hu FB, Fuchs C, et al. Patrones importantes de dieta y el riesgo del cáncer colorrectal en las mujeres. Archivos de Medicina Interna. 2003; 163:309-314 27 GIOVANNUCCI E, Rimm EB, Stampfer MJ, et al. Intake of fat, meat, and fiber in relation to risk of colon cancer in men. Cancer Res 1994; 54: 2390-7. 20 Aquellos que son activos físicamente tienen un menor riesgo de desarrollar cáncer colon rectalcon una reducción en la incidencia hasta en un 50%28 . Este efecto es independiente de otros factores de riesgo como la dieta y el peso corporal, y aparece con diferentes tipos de actividad física (en el trabajo o durante el tiempo libre), aunque algunos estudios también sugieren que la actividad más intensa puede conferir una mayor protección quela actividad menos intensa. Virus. El estar expuesto a ciertos virus, en particular el Virus del papiloma humano puede estar asociado con cáncer colon rectal. El virus JC(JCV) es un virus polioma que comúnmente infecta a humanos. Se han encontrado secuencias de ADN de antígeno T de JC, en la mucosa del colon normal en humanos, y en el cáncer colorrectal, lo cual plantea la posibilidad de que este virus puede desempeñar un papel en la inestabilidad cromosómica observada en la carcinogénesis colorrectal.29 Alcoholismo. El Instituto Nacional de Cáncer de los Estados Unidos, no contempla el alcoholismo como uno de los riesgos del cáncer colon rectal. Sin embargo, otros artículos del mismo instituto citan que el abuso en el consumo de bebidas alcohólicas puede aumentar el riesgo de cáncer colon rectal30. Riegler realizó un estudio epidemiológico en los que relaciono levemente, aunque consistentemente la asociación del consumo dosis-dependiente de alcohol y el cáncer de colon aunque se esté controlando la fibra y otros factores dietéticos. A pesar del gran número de estudios, la relación entre alcohol y cáncer de colon aún no ha sido determinada a partir de los datos disponibles. Poliposis adenomatosa familiar (FAP) 28 MARTÍNEZ ME, Giovannucci E, Spiegelman D, et al. Leisure-time physical activity, body size, and colon cancer in women.Nurses' Health Study Research Group. J Natl Cancer Inst 1997; 89 (13): 948-55 29 LAGHI Luigi, Randolph Ann E., et al JC virus DNA is present in the mucosa of the human colon and in colorectal cancers. 30 GRODEN J, Thliveris A, Samowitz W, Carlson M, Gelbert L, Albertsen H, Joslyn G, Stevens J, Spirio L, Robertson M: Identification and characterization of the familial adenomatous polyposis coli gene. Cell 1991, 66:589-600 21 Se caracteriza por el desarrollo de muchas decenas de miles de adenomas en el colon y el recto durante la segunda década de la vida, sin tratamiento quirúrgico, la mayoría de los pacientes desarrollan cáncer en la cuarta o quinta década de la vida. La mayoría de los pacientes son asintomáticos durante años hasta que los adenomas son grandes y numerosos, y causan sangrado rectal o anemia, o el cáncer se desarrolle. Generalmente, el cáncer comienza a desarrollarse una década después de la aparición de los pólipos. Los síntomas son inespecíficos y pueden incluir estreñimiento o diarrea, dolor abdominal, masas abdominales palpables y pérdida de peso.31 A nivel mundial, aproximadamente el 85% de los cánceres colorrectales se consideran esporádicos, mientras que aproximadamente el 15% son de origen familiar donde el FAP que representa menos del 1%. Sin embargo, el FAP es una de las enfermedades mejor conocidas y comprendidas genéticamente.32 La PAF clásica se hereda como un rasgo autosómico dominante y resulta de una mutación germinal de APC. La AFAP es causada principalmente por mutaciones en sitios específicos de APC. Esta es una variante menos agresiva de la FAP que se caracteriza por un menor número de pólipos adenomatosos colorrectales. Clínicamente se pueden confundir, pero la afección con pólipos principalmente es a nivel proximal del colon, y la participación del recto es poco frecuente.33 Probablemente las regiones más exhaustivamente estudiadas en el APC se Distribuyen en las 3 repeticiones de 15 aminoácidos (entre los codones 1.020 y 1.169) y las 7 repeticiones de 20 aminoácidos (entre los codones 1.262 y 2.033), que ligan y controlan a la β-catenina, tras la fosforilación mediada por la glucogenosintetasakinasa3β (GSK3β). La unión de APC a β-catenina depende de la presencia de al menos 3 de las 7 repeticiones de 20 aminoácidos cuya frontera se sitúa en el codón 1.513.34 31 KNUDSEN AL, Bisgaard ML, Bülow S: Attenuated familial adenomatous polyposis (AFAP). A review of the literature.Fam Cancer 2003, 2:43-55 32 Groden J, ThliveriS A, Samowitz W, Carlson M, Gelbert L, Albertsen H et al. Identification and characterization of the familial adenomatous polyposis coli gene. Cell 1991; 66:589-600. 33 Knudsen AL, Bisgaard ML, Bülow S: Attenuated familial adenomatous polyposis (AFAP). A review of the literature.Fam Cancer 2003, 2:43-55 34 KINZLER KW, Nilbert MC, SU L-K, Vogelstein B,Bryan TM, Levy DB et al. Identification of FAPlocus genes fromchromosome 5q21. Science1991; 253: 661-664 22 La proteína APC tiene varios dominios que median oligomerización así como la unión a una variedad de proteínas intracelulares, que tienen un importante papel en la adhesión celular, la transducción de señal y la activación transcripcional. En Alteraciones en la vía de señalización “WNT”, la β-catenina se une a APC y a axina en un complejo que activa la fosforilación mediada por GSK3β. De esta manera la β- catenina queda marcada para una posterior proteólisis en el proteosoma mediada por ubicuitina.35 Cuando el receptor WNT es activado se desencadena una cascada que impide la degradación de β-catenina. Cuando la β-catenina se acumula en el citoplasma bien por señalización “WNT”, bien por inactivación de APC o por mutación de la propia β-catenina, forma un complejo con el factor de transcripción LEF-1 (Tcf-4), penetra en el núcleo y activa la transcripción de oncogenes diana como el c-myc y ciclina D1. Además, APC puede jugar un papel indirecto en la apoptosis de las células del epitelio colónico, también a través de la región que media la unión a β-catenina posiblemente a través de la liberación de la matriz celular o la rotura de la interacción célula a célula.36 35 WYNSHAW- BorisAnthony. Errores congénitos del desarrollo: degradación de las vías críticas para el desarrollo normal.PediatrClin N Am 53 (2006) 855 – 871 36 GOSS KH, Groden J. Biology of the adenomatous polyposis coli tumor suppressor. J ClinOncol 2000; 18: 1967-1979. 23 DevCell.Celularprog.Authormanuscript; available in PMC 2010 April29.Manuscrito de Autor, disponible en PMC 2010 29 de abril Figura 1. Vía de señalización WNT El extremo C-terminal de la proteína codificada por el gen APC también contiene un sitio de unión para la proteína EB1. Esta proteína está asociada con el centrómero, el huso mitótico y las puntas distales de los micro -túbulos, que están implicadas en la búsqueda y captura de los micro-túbulos en la polaridad celular, y en la estabilidad cromosómica en todos los estadios del ciclo celular. Como se ha indicado esta región APC es la responsable de la inestabilidad cromosómica (CIN), habitualmente mostrada por los tumores colorrectales, ya sean asociado a FAP o esporádicos, que siguen la “vía APC”. Además, APC interviene en la integridad del cito-esqueleto mediada por actina mediante el puente con b-catenina con el dominio HDLG, en la adhesión célula-célula ligado a E-cadherina, y en la migración celular. 37 Esta última acción es transcendental, ya que la incapacidad para mantener la dirección ascendente de migración de la célula epitelial intestinal desde la base de la cripta hasta el ápex vellositario, es la responsable del acumulo celular que inicia el adenoma. Más de 300 diferentes tipos de mutaciones son reconocidas hoy como la causa de la FAP. La mayoría de estas mutaciones (inserciones, deleciones, mutaciones sin sentido, etc.), resultan en una proteína truncada. La mutación 37 FEARNHEAD NS, BRITTON MP, BODMER WF. The ABC of APC. Hum Mol Genet 2001; 10: 721-733 24 más común, es una mutación en el codón 1309, que ocurre aproximadamente en el 10% de los pacientes con PAF; en el 5% de los pacientes, ocurre una deleción en el codón 1061. La pérdida de la función normal de APC es conocida por ser un evento temprano en la patogénesis del cáncer de colon, tanto familiar como esporádico, que ocurre en la etapa de pre-adenoma. En general, en los cánceres de colon se ve la inestabilidad cromosómica (CIN), que se correlaciona con la pérdida de la función de APC. Hoy en día, una serie de pruebas genéticas están disponibles para la prueba de mutaciones en línea germinal de APC. Entre ellas se encuentran la secuenciación del gen APC completa, combinación de electroforesis en gel de la conformación de cadenas (CSGE), la detección y análisis de proteínas en el truncamiento (PTT), y la prueba de truncamiento de la proteína sola. La más comúnmente utilizada es la secuenciación directa del gen APC.38 AGENESIA DENTAL Alrededor de la sexta semana de vida intrauterina comienza la formación de los órganos dentarios a partir de una expansión epitelial de la capa basal. A partir de esta sexta semana se originan 20 sitios de forma alineada que darán definitivamente la posición de los futuros dientes temporales del maxilar y la mandíbula39. Aproximadamente entre el quinto mes de vida intrauterina y el nacimiento, comienza la formación de los dientes permanentes a partir de una proliferación hacia lingual de la lámina dentaria del germen del diente temporal, comenzando por los incisivos centrales y terminando con los segundos premolares. En el cuarto mes de gestación se inician los primeros molares permanentes, mientras que los segundos y terceros molares comienzan su formación después del nacimiento40. 38 FEARNHEAD NS, Britton MP, Bodmer WF. The ABC of APC. Hum Mol Genet 2001, vol. 10, p. 721-733 39 .VILLAVIENCIO Javier. Ortopedia Dentofacial una visión multidisciplinaria. México; 1a Edición. Actualidades médicas odontológica 1997. p. 47-52. 40 .DÍAZ-Pérez, R. A. Echaverry-Navarrete. pública. 2009; 11 (6): (961-69). Agenesia en dentición permanente Rev. salud 25 Concluida la formación de los gérmenes dentarios, se inicia su maduración que no es más que el depósito cálcico en los tejidos blandos preparados para recibirlos. Este proceso se inicia entre las 14 y las 18 semanas para los dientes temporales mientras que en los dientes permanentes se inician al momento del nacimiento. A partir de la maduración, los dientes temporales y permanentes podrían hacerse visibles en las radiografías41. Todo este complicado proceso de formación y calcificación dentaria puede sufrir alteraciones que cuando dañen la formación de la lámina dental se traducirá en una agenesia total de dientes temporales y permanentes. Si por el contrario, se afecta solamente la formación de la proliferación de la lámina dental del germen del temporario a partir de la cual se forman los dientes permanentes, habrá agenesia de los dos dientes42. Las agenesias dentarias son de carácter complejo, con una expresividad variable y aparecen asociadas a otras alteraciones de la dentición. Las mutaciones encontradas hasta ahora pueden explicar sólo un pequeño porcentaje de la prevalencia observada.43 El hecho de que mutaciones en un solo gen, como se observa en MSX1, puedan producir agenesias aisladas o una forma sindrómica como extensión del fenotipo, permite suponer que el descubrimiento del defecto génico responsable de los síndromes que incluyen anormalidades dentarias llevaría a identificar genes que expliquen las formas aisladas. La importancia dela señalización de Wnt para el desarrollo de la dentición en los humanos sugiere que un control intrincado de esta vía de señalización es necesario para el desarrollo normal de los dientes, ya que tanto la inhibición como la estimulación de la señalización Wnt puede conducir a la agenesia dental. 41 . PONCE S, Ledesma C, Pérez G, Sánchez G, Morales I, Garcés M. Anodoncia no sindrómica. Estudio clínico radiográfico. Revista ADM 2004; LXI, n.5, p.171 175. 42 . STAFNE, E. &Gibilisco, J. Diagnóstico Radiológico en Odontología. 5a ed. Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires, Argentina. 1.992 43 .VIEIRA AR. Oral clefts and syndromic forms of tooth agenesis as models for genetics of isolated tooth agenesis Dent Res 2003;82:162-5. 26 Los experimentos en ratones han demostrado que las señales de Shh y Wnt son necesarias para el desarrollo normal de los dientes. Se cree que las redes integradas de las vías de señalización son los principales reguladores de la morfogénesis del diente. El factor Sonic Hedgehog (SHh) es miembro de una familia de moléculas que promueven el crecimiento, diferenciación y función de muchos órganos en embriones y adultos. El gen Shh codifica una proteína de secreción que se une a un receptor de una célula vecina (acción paracrina) o de la misma (acción autocrina), desencadenando una vía de señalización que conduce a la respuesta celular. Shh sigue siendo importante en el adulto, controlando la división celular de células madre adultas y está implicado en el desarrollo de ciertos cánceres. El nudo de enamel, constituye el centro de señalización de los dientes. Su formación es inducida en el epitelio por el mesénquima derivado de la cresta neural. Este nudo secreta una gran variedad de factores paracrinos, entre los cuales están Shh, BMP2, BMP4, BMP7, y FGF4. Shh y FGF4 inducen la proliferación de las células para formar las cúspides. Los BMPs se autorregulan, y regulan la producción de sus inhibidores generando un efecto de bloqueo en la proliferación epitelial. Shh y los FGFs tienen una actividad inhibitoria sobre los BMPs. El patrón de actividad localizada de estos factores, genera la gran diversidad de formas y cambios en los dientes de diferentes especies. La señalización Wnt regula el nivel y localización de laβ-catenina. Cuando las células reciben una señal Wnt, laβ-catenina se estabiliza y se une a factores de transcripción de la expresión de la familia TCF que regulan los genes diana de Wnt. En ausencia de señal Wnt, la β-catenina se somete la degradación y posterior fosforilación por la acción de un complejo multiproteico. El complejo está organizado por APC (producto del gen Poliposis adenomatosa coli) yAXIN1o su homólogo AXIN2, que sirven como componentes de andamiaje para el complejo. 27 AXIN2es inducida por la señalización de Wnt, lo que sugiere que la expresión deAXIN2sirve como un regulador negativo de retroalimentación de la señalización de WNT. Las mutaciones que facilitan el escape de la β-catenina de la degradación por el complejo (APC +AXIN1osuhomólogoAXIN2), pueden conducir al cáncer y a la agenesia dental debido a aumento de la transcripción de genes diana Wnt. En la actualidad se conocen aproximadamente 250 genes involucrados en el desarrollo del diente, entre los que destacan algunos homeobox, específicamente el MSX1, MSX24 y PAX9. Vastardis determinó en diversos miembros de una misma familia la presencia de una alteración autosómica dominante (agenesia de 2º y 3º molar), detectando una mutación en el gen MSX1 en todos los miembros de la familia afectada44. Los genes que participan en el desarrollo dental tienen importantes funciones en el desarrollo de otros órganos: esto explica la presencia de agenesia dental por lo menos en 45 síndromes, siendo los más comunes las displasias ectodérmicas. PREVALENCIA DE LA AGENESIA DENTAL: La agenesia dental tiene una prevalencia mayor en las poblaciones occidentales, con valores entre 4,4% y el 8%. Es más frecuente en la dentición permanente y también entre las mujeres, tiene una incidencia del 10-25% en la población americana y una prevalencia del 5-10% en las poblaciones asiática y europea; siendo la agenesia de los terceros molares la más frecuente (7%), luego la de segundos premolares inferiores (6%) y en tercer lugar la de laterales superiores (4%). La prevalencia de Anodoncia en personas del sexo femenino es del 8,4% y en el masculino es del 6,5%, observándose una mayor frecuencia de esta afección en la mandíbula45. 44 . KIM J.-W., J.P. Simmer, B.P.-J.Lin, and J.C.-C.Hu. Novel MSX1 Frameshift Causes Autosomaldominant Oligodontia J Dent 2006 85(3):(267-71). 45 . LOAIZA Yesenia, Cárdenas G. Prevalencia e interpretación radiográfica de la agenesia dentaria en el área de influencia del servicio de ortopedia dentofacial de la facultad de odontología de la universidad de Carabobo. Revista ODUS de la facultad de odontología de la universidad de Carabobo. 2001; 2(2): 1-23. 28 ETIOLOGIA: Existen muchas teorías sobre la etiología de la agenesia dental, dentro de las que se encuentran el medio ambiente, genética y los factores filogenéticos. Sin embargo en la actualidad no existe una teoría capaz de explicar el fenómeno por completo del porqué de la ausencia congénita de las estructuras dentales. Quintero y colaboradores lograron relacionar determinadas anomalías dentales del desarrollo y las mutaciones genéticas, que a su vez se asocia con las entidades sistémicas y síndromes de múltiples órganos, tales como Poliposis colon rectal, cáncer, patología ovárica, o signos y síntomas de los órganos ectodérmicos, entre otros46. OLIGODONCIA La Oligodoncia congénita parece ser el resultado de una o más mutaciones puntuales en un sistema poligénico ligado cerrado, más a menudo transmitida con un patrón autosómico dominante. Será autosómica si el gen afectado se encuentra en un cromosoma no sexual, y dominantes o recesivas si el gen tiene mayor o menor capacidad de expresión. Están ligados al sexo cuando el gen afectado está en el cromosoma X, que también pueden ser dominantes o recesivos.47 Durante siglos las anomalías de número y forma de los dientes han sido observadas en las familias a través de varias generaciones, y el patrón de herencia ha sido establecido para la mayoría de estas alteraciones. El aspecto evolutivo está muy ligado a la Oligodoncia, por la disminución en el tamaño de los maxilares, y la reducción de los espacios requeridos para una erupción dentaria normal48. 46 . QUINTERO ME, Restrepo MA, Ordóñez A, Riaño C, Berrocal C. La agenesia dental y su mecanismo de herencia en siete grupos familiares colombianos. UnivOdontol 2002; 22 (49): 27-36. 47 . VASTARDIS H. The genetics of human tooth agenesis: new discoveries for understanding dental anomalies. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2000 Jun; 117(6):650-6. 48 . ARTE S. Phenotypic and genotypic features of familialHipodoncia. (Academic Dissertation) Institute of Dentistry, Department of Pedodontics and Orthodontics, University of Helsinki, Finland.Department of Oral and Maxillofacial Diseases, Helsinki University Central Hospital, Helsinki 2001. 29 Dentro de los factores propuestos como causales de la Oligodoncia se encuentran: trauma, infección durante el desarrollo dental, sobredosis de radiación, disfunción glandular, raquitismo, sífilis, sarampión durante el embarazo y disturbios intrauterinos severos. Sin embargo los factores más comunes asociados son evolutivos en general y hereditarios en particular49. Los factores que se asocian a este problema, son diferentes tipos de trauma en la región dental, fracturas, procedimientos quirúrgicos de la mandíbula, y extracciones del primordio del diente temporal. Además el desarrollo de los dientes está afectado irreversiblemente por la quimioterapia, radioterapia, y los efectos dependen de la edad del paciente y de la dosis. Dermaut refiere influencias como intoxicación, hipotiroidismo, falta de espacio, alteraciones metabólicas o nutricionales, trauma perinatal e infecciones como causas de agenesia dental50.Se ha demostrado que la Oligodoncia y la predisposición al cáncer son causadas por una mutación, en el regulador de señalización de WNT-AXIN2. 6. METODOLOGIA: Tipo de Investigación. Estudio descriptivo observacional de tipo transversal. La muestra será tomada de las historias clínicas revisadas en la consulta de gastroenterología en dos entidades Hospitalarias de la ciudad de Cartagena durante el periodo comprendido entre los años 2005 - 2011. El dato primario se obtuvo de la revisión de las historias clínicas con previa coordinación con los departamentos de Estadísticas y Anatomía Patológica. MUESTRA 49 . FEARNHEAD NS, Britton MP, Bodmer WF. The ABC of APC. Human Molecular Genetics 2001;10:721-33. 50 . SARMIENTO P, Herrera A. Agenesia de terceros molares en estudiantes de odontología de la Universidad del Valle entre 16 y 25 años. Revista Colombia Médica 2004; 35 (Supl 1):5-9. 30 El tamaño de la muestra objeto de la Investigación será de 101participantesy estará constituida por los sujetos seleccionados en la revisión de historias clínicas con sus respectivas radiografías panorámicas, y el reporte del estudio histopatológico gastroenterológico. Muestra En donde: N= tamaño de muestra Z alfa= 1.96 que equivale a una probabilidad de error tipo alfa de 5% P= 1/2 (p1 + p2) q= 1-p Z beta= 0.84 que equivale a una probabilidad de error beta de 20% P1= frecuencia relativa esperada o proporción esperada de exposición entre los controles (pacientes que tienen agenesia sin cáncer). P2= ORxp1/ORxp1+ (1-p1) frecuencia de exposición entre los casos Odds ratio (OR) previsto = 3.2 Nivel de confianza: 95%, error alfa 5%, error beta 20%, Poder estadístico = 80% n= 120 Teniendo en cuenta la formula estadística previamente descrita; el tamaño de la muestra resultó de 49 participantes para casos y 52 participantes para controles. Los participantes se tomaran de acuerdo a los criterios de inclusión y exclusión. Selección de los casos Todos los pacientes serán seleccionados de la misma base poblacional con el fin de evitar el sesgo de selección. 31 FUENTE DE OBTENCIÓN DE LOS PARTICIPANTES: Historias clínicas Radiografías panorámicas Registros médicos especiales Estudios histopatológico de biopsias realizadas previamente para el diagnostico de cáncer de colon. Criterios de selección Se tomaron aquellos participantes que cumplieron con las siguientes características: Criterios de inclusión. Participantes con cáncer de colon diagnosticados mediante estudio histopatológico Participantes que diligencien el consentimiento informado previa explicación de los procedimientos a realizar. Criterios de exclusión. Se excluyeron los sujetos que presentaron las siguientes características: Sujetos que presentaron patologías predisponentes a desarrollar cáncer de colon. Participantes con hábitos nutricionales extremos. Pacientes a los que se la hayan realizado injertos óseos en maxilares o implantes dentales. OPERACIONALIZACIÓN DE VARIABLES Variables Presencia agenesia Definición Dimensión de Proporción de sujetos con Oligodoncia ausencia de órganos Anodoncia Indicador Si No Nivel de medición Nominal Si 32 dentales No Hipodoncia Cáncer colon Si No de Proporción de Dx Si sujetos con histopatológico No Neoplasias del colon, recto y Antecedentes Si (cual) apéndice de patología intestinal No Características socio demográficas Proporción de sujetos con cáncer de colon asociado a características sociodemo gráficas Nominal Nominal Hábitos nutricionales Vegetales Proteínas Edad Años cumplidos Razón Sexo M F Nominal Hábitos Alcohol (fr) Tabaquismo (fr) Nominal Nominal MÉTODOS E INSTRUMENTOS DE RECOLECCIÓN Historia clínica Mediante la revisión de la historia clínica del sujeto basada en las características individuales del participante- edad, sexo, salud general, hallazgos clínicos, estudio histopatológico. Todos los pacientes del estudio deberán tener estudio histopatológico; tanto para la corte de casos como para la del grupo control. Radiografía panorámica Todos los participantes se le tomaran Radiografía panorámica en el mismo centro radiológico, se estandarizara al técnico radiólogo para que dichos exámenes radiográficos se tomen con la misma intensidad de radiación, en el mismo equipo y con la misma técnica para lograr obtener las mismas características en cada uno de estas imágenes radiológicas. 33 PROCEDIMIENTOS Para determinar la frecuencia de agenesia dental en los participantes con y sin cáncer de colon, se tomó como muestra los sujetos de la consulta gastroenterológica de dos hospitales de la ciudad de Cartagena, los cuales debían presentar el estudio histopatológico donde demostraba la presencia o no cáncer de colon y para determinar la presencia de agenesia dental se realizó el análisis clínico y radiográfico de cada participante. Se utilizaron los siguientes instrumentos para cada estudio (ver anexos): La frecuencia de agenesia se determino a través de: la historia clínica, radiográfica panorámica y su respectiva interpretación de dichos datos clínicos y radiográficos, los cuales se almacenaron en un instrumento de recolección específicamente diseñado para esta investigación, al cual se le realizó validez de contenido al revisarla varios expertos. Se tuvo en cuenta la falta de unidades o piezas dentarias tanto del maxilar como de la mandíbula, el tipo de diente ausente en la arcada, ya que se dividió la arcada dentaria en cuatro cuadrantes. Se realizó la revisión de las historias clínicas de los participantes y de la radiografía panorámica correspondiente; se descartaron aquellos pacientes con síndromes como: labio leporino, disostosis-cleidocraneal, displasia ectodérmica, síndrome de Witkop, u otros síndromes ó enfermedades sistémicas. Para la frecuencia de cáncer de colon: Se tomaron los datos de las historias clínicas de los pacientes que tenían confirmado el estudio histopatológico y que cumplían con los criterios de inclusión, los cuales se almacenaron en un instrumento de recolección específicamente diseñado para esta investigación, el cual informa sobre antecedentes de patologías de colon, cáncer en otros sitios del organismo, hábitos alimenticios entre otros. Se indagó sobre la información socio-demográfica y de antecedentes familiares de agenesia dental y cáncer de colon. En la radiografía panorámica, se diagnosticó la presencia de agenesia, y en su caso se identificó el o los 34 dientes faltantes utilizando la nomenclatura de la Federación Dental Internacional (FDI); se incluyeron los participantes que tenían el diagnóstico histopatológico de cáncer de colon y posteriormente se sacó la frecuencia de cada una de las patologías. ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN DE DATOS: Se utilizó el programa Epi Info 2004, para la creación de una base de datos y el análisis estadístico. Se empleó en primer término estadística descriptiva en todas las variables demográficas y clínicas del estudio. Para el análisis del componente analítico se empleó tablas de contingencia y pruebas de hipótesis de chi2. Se trabajará con un intervalo de confianza del 95%. Las variables explicativas serán (agenesia, genes, edad, género, estrato y procedencia) y se seleccionarán para los modelos finales sólo si tiene un valor de p <0.05. 7. CONSIDERACIONES ÉTICAS: La Presenta investigación se encuentra bajo los parámetros establecidos por la resolución 08430 de 1993, del ministerio de Protección Social. Según lo consignado en el artículo 9, se considera como riesgo de la investigación la probabilidad de que el sujeto de investigación sufra algún daño como consecuencia inmediata o tardía del estudio. Según lo consignado en el artículo 11, para efectos de este reglamento la investigación que estamos realizando se clasificaría como Investigación con riesgo mínimo: Son estudios prospectivos que emplean el registro de datos a través de procedimientos comunes consistentes en: exámenes físicos de diagnóstico o tratamientos rutinarios, entre los que se consideran: dientes permanentes extraídos por indicación terapéutica, extracción de sangre por punción venosa en adultos en buen estado de salud, con frecuencia máxima de dos veces a la semana y volumen máximo de 450 ml en dos meses, investigación con medicamentos de uso común, amplio margen terapéutico y registrados en este Ministerio o su 35 autoridad delegada, empleando las indicaciones, dosis y vías de administración establecidas y que no sean los medicamentos que se definen en el artículo 55 de esta resolución. Cada paciente será informado de los objetivos del proyecto, de las actividades a realizarse, se le explicará en qué consiste el proyecto y su finalidad, así como también se le informarán de la libertad de retirarse del estudio en el momento en que el paciente lo considere prudente. Como respaldo se implementará un consentimiento informado en donde se encuentra la información de la investigación, del procedimiento, y serán aclaradas las dudas que presente el paciente al respecto. De acuerdo con lo consignado en el artículo 6: La investigación que se realice en seres humanos se deberá desarrollar conforme a los siguientes criterios: Contará con el Consentimiento Informado por escrito del sujeto de investigación o su representante legal con las excepciones dispuestas en la presente resolución. 8. IMPACTO DEL PROYECTO El cáncer de colon o colorrectal es el sexto tipo de cáncer que más afecta a la población colombiana, con una incidencia de 9.1 por cada 100 mil habitantes. Se ha demostrado una correlación clínica entre esta enfermedad y la agenesia dental. Es importante determinar la frecuencia de ambos eventos, para posteriormente establecer mediante pruebas moleculares el posible origen genético común que permitiría emplear el diagnostico de agenesia dental como marcador temprano en el riesgo de desarrollar cáncer de colon, brindando al clínico mayores criterios para encaminar de modo temprano medios de prevención de el ultimo. 9. RESULTADOS De los 101 pacientes, 39 (38.56%) eran mujeres y 62 (61.44%) hombres. El rango de edad de los pacientes en los dos grupos de estudio osciló entre los 29 y los 78 años, con una edad promedio de 50,5 años (Ds ± 10). 36 La procedencia de los participantes con cáncer de colon fue en un 95% urbana. Con respecto a la historia familiar de cáncer se encontraron que 31 participantes (61,58%) presentaron antecedentes. La historia de tabaquismo se presento en 21 participantes (43.7%). En cuanto a la dieta se escogieron los pacientes que no tuvieran hábitos alimenticios extremos. En cuanto a la actividad física el 79.9% de los participantes manifestaron realizar algún tipo de actividad física por lo menos 60 minutos a la semana. Los hábitos como fumar, falta de actividad física y la ingestión de una dieta extrema, factores que tienen implicaciones en la génesis del cáncer colorrectal presentaron valores estadísticamente significativos (ver tabla 4) La historia familiar de cáncer demostró que 13 de los participantes presentaron antecedentes familiares de cáncer con un Odd ratio de (2.11) un intervalo de confianza del 95% con rango entre (0,6148 – 4,48872). (Ver tabla 4) La frecuencia del cáncer de colon en los pacientes que asisten a la consulta gastroenterológica de 2 entidades hospitalarias en la ciudad de Cartagena de Indias, es de 61.68% por cada mil pacientes. Se calculó sobre 535 pacientes de la base de datos suministrada por la entidades hospitalarias que manejan la consulta gastroenterológica en donde se reportan pacientes con cáncer colorrectal y otras patologías gastroenterológica, la letalidad de la patología en esta población fue de 28%. Al análisis radiográfico para determinar la agenesia dental, se evidencio que el 84.8% de los participantes, se habían realizado exodoncias previas; los pacientes presentaron signos de falsa Anodoncia, el aspecto del trabeculado óseo en el lugar de las exodoncia era consistente con esta situación, el número de órganos dentales en boca fueron características a tener en cuenta durante este análisis. Se estudiaron variables como: fecha aproximada de la última 37 exodoncia, historia familiar de agenesia y no se encontraron indicios de antecedentes familiares con agenesia dental. La frecuencia de la agenesia dental en los pacientes atendidos en la consulta gastroenterológica en entidades de Cartagena de Indias entre el 2005 al 2011 es de18 pacientes, que representa el 22.5% 10. DISCUSION En este estudio el cáncer de colon afectó más hombres que mujeres, esto no concuerda con los datos que se tienen de países como EEUU, Australia, Europa y Nueva Zelanda donde afecta en mayor proporción a mujeres que a hombres, igualmente los resultados obtenidos por Echavarría P.M et al, en el hospital clínico quirúrgico de “Dr. Joaquín castillo Duany” de Santiago de Cuba en 2003 donde el 52.5% fue del sexo femenino, el 39% de los pacientes de nuestra investigación con cáncer de colon fueron mujeres y el 64% fueron hombres esto pudo deberse a la disponibilidad del sexo masculino para acudir a las citas y deseos de participar. La edad promedio para los casos fue de 56.54% lo que no concuerda con la literatura mundial donde algunos ubican su incidencia por encima de 60 años, aunque la diferencia no es muy significativa, sugiere una tendencia a disminuir la edad de presentación lo que debe ser una voz de alarma. En Colombia, en el estudio realizado en el Hospital Universitario San Vicente de Paúl en Medellín y en el Hospital Universitario Hernando Moncaleno Perdomo de Neiva, entre 1980 y 2000,y publicado en la Revista Nacional de Cirugía en 2002, se encontró que la patología tumoral tenía una incidencia de cáncer de colon en menores de 40 años del 20,9% para el Hospital Universitario San Vicente de Paúl y del 21,4% para el Hospital Universitario Hernando Moncaleno Perdomo, lo que demuestra una incidencia dos a tres veces mayor que la mundial para este grupo de edad. En cuanto a la procedencia fue mayoritariamente urbana en ambos grupos esto debido a que al momento de citar los pacientes acudieron solo los que tenían posibilidad de movilizarse a distancias cortas y aquellos que se le facilitaba colaborar con la investigación. 38 La frecuencia de la agenesia dental fue de 22.5% , con mayor afectación en el sexo femenino, como en el estudio de Raúl Díaz-Pérez y Rubén A. EchaverryNavarrete, donde la proporción fue de 3:1, y los de Arboleda et al. con una proporción por género de 3:2 con igual predominancia femenina., No se hallaron casos de agenesia dental severa (Oligodoncia) o síndromes relacionados como el de Gardner y Peutz – Jeghers que se caracterizan por presentar pólipos en el colon que se pueden malignizar, al igual que estudio realizado por Mónica A. Bastidas, Adriana M. Rodríguez Está demostrado que diversos hábitos como fumar, factores nutricionales, falta de actividad física y otros factores hereditarios (Poliposis familiar) y genéticos aumentan el riesgo de desarrollar cáncer de colon. La American Cáncer Society refiere que fumar es un factor de riesgo para el cáncer del pulmón, laringe, boca, garganta, esófago, riñones, vejiga, colon y otros órganos y aumenta las probabilidades que tiene una persona de contraer pólipos o cáncer colorrectal. También especifica que los fumadores tienen una probabilidad de 30 a 40% mayor que los no fumadores de fallecer de cáncer colorrectal,, el porcentaje de pacientes fumadores en el estudio fue del 31% esto concuerda con lo reportado por (Amarillo H A y col 2008 y Tracy Onega et al 2010) que reportaron un porcentaje del 29%. Las evidencias actuales disponibles indican que la actividad física se asocia a una disminución del riesgo de cáncer de colorrectal y su efecto protector es más constante que otros factores de riesgo para el cáncer de colon, con reducciones hasta del 40-50% entre los sujetos más activos, los pacientes de esta investigación afirmaron realizar actividad física por lo menos de 60 minutos por semana, pero la Surgeon General de EE.UU recomienda realizar actividad física moderadamente intensa todos los días de al menos 30 minutos al día. La Poliposis adenomatosa familiar (FAP) y su variante fenotípica, el síndrome de Gardner, constituyen un raro trastorno hereditario autosómica dominante que se caracterizan por el desarrollo, por lo general durante la segunda y 39 tercera décadas de la vida, de múltiples pólipos adenomatosos en el colon y el recto, estos pólipos tienen un alto grado de malignización (100% a los 30 años de edad), estas personas pueden presentar síntomas extra-colónicos, entre los que se encuentran particularmente: pólipos gastro-duodenal, quistes dermoides y los quistes epidermoides, tumores dermoides, hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina, alteraciones de los maxilares y los huesos del esqueleto y anomalías dentarias, entre estas anomalías dentarias y orales se encuentran la agenesia dental y las fisuras, ninguno de estos síntomas o signos fueron hallados en los pacientes atendidos en la consulta estomatológica de la investigación ni se encontraron pacientes sindromicos, y no se reportaron antecedentes de familiares con pólipos adenomatosos, no se encontró antecedentes de agenesia hereditaria. 11. CONCLUSIONES Los datos estadísticos de esta investigación indican que hay una frecuencia alta de pacientes con cáncer de colon y Agenesia dental. Teniendo en cuenta todo lo anterior es necesario realizar la segunda fase del estudio para determinar el posible origen genético común de ambas patologías. 12. RECOMENDACIONES Este estudio debe continuarse en una segunda parte con un estudio genético, que sería el estudio ideal para demostrar la relación entre estos dos eventos con mayor confiabilidad Se recomienda limitar el estudio a tipos específicos de cáncer de colon como es el FAP pues es el que más se relaciona con los factores de riesgo aquí estudiados. 40 ANEXOS Tabla 1. Características sociodemográficas de los sujetos de estudio Condición de estudio Sexo Masculino Femenino Edad 29-38 39-48 49- 58 59- 68 69-78 Total Total 64 39 3 22 23 39 14 101 Tabla 2. Frecuencia de agenesia dental y otros factores relacionados con el cáncer de colon Agenesia Si No A. Familiares Si No Fumador Si No A. Física Si No Hábitos alimenticios Si No Total Número 13 88 Porcentaje 12,9 83,1 31 70 30,7 69,3 21 80 20,8 79,2 40 61 39,6 60,4 3 98 101 2,9 97 100 41 Tabla 3. Relación entre agenesia dental y características sociodemográficas de los participantes Agenesia Sexo Si No Total Masculino 6 56 62 Femenino 7 32 39 Edad 29-38 0 3 3 39-48 4 18 22 49- 58 3 20 23 59- 68 3 36 39 69-78 Total 3 13 (12,9) 11 88 (87,1) 14 101 42 PROYECTO DE INVESTIGACIÓN RELACIÓN DE AGENESIA DENTAL Y CANCER DE COLON INSTRUCTIVO E INDICADORES: Luego de la medición de cada una de las variables, coloque una equis “X” en la casilla correspondiente teniendo en cuenta los siguientes indicadores: APARIENCIA RADIOGRÁFICA DE LA ZONA ALVEOLAR Radiolúcido: zona oscura de la placa originada por qué llega más radiación en las zonas blandas por la poca resistencia de las estructuras. Radiopaco: zona blanca de la placa que se origina por que los rayos no sobrepasan fácilmente las estructuras. APARIENCIA DEL TRABECULADO ÓSEO Trabeculado normal: se aprecian finas bandas radiopacas entrecruzadas que forman una red uniforme en toda la extensión ósea. Trabeculado atípico: se observan bandas radiopacas entrecruzadas que forman una red de distinto aspecto; interrumpidas por zonas radiolúcidas y/o hipercalcificaciones óseas. APARIENCIA DEL REBORDE MAXILAR/MADIBULAR Continuidad del reborde: prominencia ósea de los maxilares, donde se encuentran alojados órganos dentarios; que se aprecia con una densidad ósea homogénea. No continuidad del reborde: se aprecia pérdida de la altura ósea y diferentes grados de calcificación dando un aspecto irregular. 43 44 45 CONSENTIMIENTO INFORMADO CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA PARTICIPACIÓN EN INVESTIGACIÓN CLINICA Lugar y Fecha Por medio de la presente acepto participar en el protocolo de investigación titulado: Relación clínica entre Agenesia Dental y Cáncer de Colon en pacientes que consultan a gastroenterología en dos entidades de la ciudad de Cartagena de Indias entre 2005 – 2011. Registrado ante el Comité Local de Investigación o la CNIC con el número: El objetivo estudio es: del Determinar la relación clínica entre Agenesia Dental y Cáncer de Colon en pacientes que consultan a gastroenterología en dos entidades de la ciudad de Cartagena de Indias entre 2005 – 2011 Se me ha explicado que mi participación Toma de Radiografía panorámica consistirá en: Declaro que se me ha informado ampliamente sobre los posibles riesgos, inconvenientes, molestias y beneficios derivados de mi participación en el estudio, que son los siguientes: alteraciones emocionales El Investigador Responsable se ha comprometido a darme información oportuna sobre cualquier procedimiento alternativo adecuado que pudiera ser ventajoso para mi tratamiento, así como a responder cualquier pregunta y aclarar cualquier duda que le plantee acerca de los procedimientos que se llevarán a cabo, los riesgos, beneficios o cualquier otro asunto relacionado con la investigación o con mi tratamiento. Entiendo que conservo el derecho de retirarme del estudio en cualquier momento en que lo considere conveniente, sin que ello afecte la atención médica que recibo en el Instituto. El Investigador Responsable me ha dado seguridades de que no se me identificará en las presentaciones o publicaciones que deriven de este estudio y de que los datos relacionados con mi privacidad serán manejados en forma confidencial. También se ha comprometido a proporcionarme la información actualizada que se obtenga durante el estudio, aunque esta pudiera cambiar de parecer respecto a mi permanencia en el mismo. Nombre y firma del paciente 46 Nombre, firma y matrícula del Investigador Responsable. Números telefónicos a los cuales puede comunicarse en caso de emergencia, dudas o preguntas relacionadas con el estudio: Testigos: 47 BIBLIOGRAFIA 1. ALESE and D. O. Irabor. Adenomatous polyposis coli in an elderly female Nigerian. Ghana medical journal. 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