EMPLEO TERAPEUTICO RACIONAL DE GH Juan Pedro López Siguero El diagnóstico de deficiencia de hormona de crecimiento (GH) en niños y adolescentes es un proceso multifactorial que requiere criterios auxológicos, clínicos, hormonales y genéticos. La conjunción de estos criterios permite identificar un grupo de pacientes con probable deficiencia. La respuesta al tratamiento con GH debe ser por tanto evaluada cuidadosamente, ante la posibilidad de un diagnóstico incorrecto1. Actualmente las indicaciones registradas para el uso terapéutico de GH en niños y adolescentes son: deficiencia, disfunción neurosecretora, GH biológicamente inactiva, síndrome de Turner, síndrome de Prader-Willi, insuficiencia renal crónica pre-trasplante y niños pequeños para la edad gestacional. Entre el 70 y el 80% de los niños tratados tienen deficiencia (en distinto grado) de GH (DGH) y por ello estos pacientes serán el objetivo fundamental del tema. Los estudios que investigan la eficacia del tratamiento evaluando la respuesta a corto plazo (a través de la medida de la velocidad de crecimiento) muestran una gran variabilidad en los pacientes incluidos (intensidad del déficit, edad, estadio puberal...) y también en los tipos de tratamiento (dosis, vía de administración, nº de dosis, etc.). La reevaluación postpuberal muestra que muchos de los pacientes no presentan DGH una vez alcanzada la talla adulta2. Actualmente se considera que la mayoría de los pacientes diagnosticados de deficiencia aislada idiopática parcial de GH antes de los 10 años, realmente no la tienen, sino más bien tienen una talla baja no familiar con retraso puberal (antiguo retraso constitucional)3. Sin embargo, cuando la reevaluación se realiza durante el período de tratamiento, no discrimina a aquellos pacientes en los que se puede prescindir de la GH4. La respuesta individual de crecimiento puede compararse mejor con la respuesta predicha a través de modelos matemáticos. Ranke y cols5 han propuesto un modelo predictivo para la velocidad de crecimiento del primer año (VC-1) en niños con DGH, basados en análisis de regresión múltiple para determinar la influencia de factores auxológicos y aquellos relacionados con el tratamiento. En este estudio la VC-1 se relacionó inversamente con el pico máximo de GH a pruebas de estímulo, edad cronológica y la talla actual menos la diana, expresada en unidades desviaciones estándar (sds). Se obtuvo una relación positiva con: la dosis administrada, el sds del peso inicial y el sds del peso al nacer. Usando estos parámetros la ecuación predecía de forma significativa el 61% de la variación de la VC-1 con una desviación estándar de 1,54 cm/año. Para el segundo, tercero y cuarto años, la respuesta se relacionó positivamente con la velocidad del año precedente, peso y dosis semanal de GH y negativamente con la edad cronológica. 1 Otros autores6 proponen otro modelo que incluye el retraso relativo de la edad ósea, concentración previa de IGF-I, la deoxipiridinolina en orina al mes de iniciar el tratamiento y la velocidad de crecimiento a los tres meses del comienzo del mismo. Este modelo ofrece una predicción significativa al 89% de la población con residuales de 0,93 cm. al año y además ayuda a optimizar la dosis de una manera más eficiente. En general los modelos predictivos no se usan en el trabajo diario habitual y para algunos clínicos puede representar sólo un ejercicio intelectual, sin embargo es necesario manifestar que se ha observado una relación significativa entre la VC-1, como respuesta a la GH, y la talla adulta conseguida. Este dato podría evitar algunos tratamientos ineficaces. Dada la complejidad diagnóstica relacionada con la deficiencia de GH, la respuesta al tratamiento es el mejor marcador clínico para la confirmación de dicho diagnóstico7. Por este motivo es preciso una optimización y homogenización del uso terapéutico de GH. Con objeto de asegurar que los pacientes deficitarios son adecuadamente diagnosticados y tratados, la GH Research Society celebró una reunión en Eilat (Israel) para formular unas guías o documentos de consenso sobre el diagnóstico y tratamiento de los niños con deficiencia de GH8. Los expertos, clínicos, científicos, representantes de la industria farmacéutica y de las autoridades de la salud pública, establecieron un consenso en relación con el diagnóstico y el tratamiento de niños y adolescentes con déficit de GH. Destacaremos los puntos más relevantes que corresponden al tema de tratamiento: 1) El objetivo primario del tratamiento con GH es normalizar la altura durante la niñez y alcanzar una talla adulta normal. Objetivo secundarios son los beneficios metabólicos y sobre la composición corporal. 2) Dosis de GH. La GH debería ser administrada por vía subcutánea en una dosis única al anochecer, expresada en mg o mcg por kg y día, aunque en pacientes con obesidad debería hacerse por m2 y día. El rango de la dosis debería oscilar entre 25 y 50 mcg/Kg/día. Los modelos predictivos para la respuesta a GH pueden ser útiles para la determinación de la óptima respuesta individual. Debe realizarse por un 3) Monitorización del tratamiento con GH. endocrinólogo pediatra y la frecuencia de revisión será cada 3-6 meses. La monitorización de la respuesta se determina con la respuesta de la velocidad de crecimiento, expresada en sds por año. Para vigilar el cumplimiento y la seguridad pueden ser útil las determinaciones de IGF-I y de IGFBP3, aunque no siempre se correlacionan con la respuesta del crecimiento. Se han publicado recientemente los valores del cociente IGF-I/IGFBP3 en niños y adolescentes con un modelo que relaciona edad, género y pubertad9. 4) Factores que afectan a la respuesta a GH. Los niños deben ser tratados lo antes posible y maximizar la altura antes del comienzo de la pubertad. Si el 2 tratamiento se inicia cuando el niño está entrando en la pubertad o la altura es inadecuada, se puede valorar el uso combinado de con análogos de GnRH. 5) Deficiencia múltiple de hormonas hipofisarias. Además de lo comentado con anterioridad para el déficit aislado se deberían diagnosticar, tratar y monitorizar las deficiencias hormonales adicionales (hormonas tiroideas, cortisol, esteroides sexuales y hormona antidiurética). Esta alerta debe ser mayor en pacientes con ectopia de la hipófisis posterior u otras anomalías de desarrollo pituitario. 6) Transición a unidades de adultos. Para reconocer la persistencia de la deficiencia de GH, los pacientes deben ser reevaluados de acuerdo con los criterios diagnósticos de Port Stephens10. La reevaluación será realizada por el endocrinólogo pediatra, usando los pruebas de estimulación para GH tras 1-3 meses de retirada del tratamiento. En este momento se deberían medir otras hormonas hipofisarias y la IGF-I. También es preciso evaluar (antes y después de retirar el tratamiento) la composición corporal, densidad mineral ósea, perfil lipídico e insulinemia. Es importante conocer la calidad de vida a través de cuestionarios validados. Los pacientes con deficiencia múltiple de hormonas hipofisarias, con defectos genéticos y con causas orgánicas se excluirán de la reevaluación. La transición a las unidades de adultos debería realizarse con un modelo estructurado y cercana colaboración con los endocrinólogos. 7) Criterios de seguridad. Los efectos adversos significativos del tratamiento con GH en niños, son raros. En ocasiones el tratamiento puede enmascarar un hipotiroidismo, producir una hipertensión intracraneal benigna, ginecomastia prepuberal, artralgias o edemas. La dosis podría reducirse o retirarse de forma transitoria. No hay evidencia que el tratamiento con GH incremente el riesgo de leucemia, recurrencia de tumores cerebrales, epifisiolisis de la cabeza femoral o diabetes. Por ello no es preciso retirar la medicación ante la ocurrencia de estos eventos. Estos documentos de consenso, más que guías diagnóstico-terapéuticas deben tomarse con prudencia y no encorsetar nuestra actuación clínica. Por tanto es necesario ser flexible para no convertirlas en algoritmos11. Otros pacientes tratados con GH, como Turner, pequeños para edad gestacional y Prader-Willi son mas sensibles a intolerancia hidrocarbonada (es recomendable monitorizar la insulinemia) y en el caso de los últimos a la escoliosis e hipertensión intracraneal benigna. Aunque se han descrito muertes súbitas en pacientes con Prader-Willi que recibían GH, no se ha podido demostrar una relación con el tratamiento. Estos pacientes tenían previamente una obesidad grave o insuficiencia respiratoria (en general apnea de sueño) y en ellos la hormona puede estar contraindicada. Posteriormente al documento de consenso anterior se ha publicado otro en 200112 por la Growth Hormone Research Society, sobre la seguridad en la administración de GH. Además de lo ya comentado anteriormente, este documento describe especialmente el riesgo de cáncer que pueden padecer pacientes adultos tratados con GH. La base para este supuesto es el riesgo 3 que sufren los pacientes acromegálicos de cáncer de colon (aunque sin datos aún concluyentes). También se ha descrito un aumento de la incidencia de cáncer de próstata y de mama en mujeres premenopáusicas que tienen niveles elevados de IGF-I. Especial riesgo pueden tener los pacientes con niveles altos de IGF-I y bajos de IGFBP3. Hasta el momento no hay datos que sugieran que la IGF-I o la IGFBP3 modulen el riesgo de cáncer en pacientes tratados con GH. Los pacientes con historia de tumor previo tienen siempre un riesgo significativo de recurrencia o de segundo tumor. Como elemento de seguridad adicional se recomienda la monitorización de los niveles de IGF-I en todos los pacientes tratados con GH y mantenerlos dentro del rango de normalidad. El papel de la IGFBP3 no está aún bien definido. Volviendo a la cuestión del consenso sobre el tratamiento con GH, en 2002 se publicó por parte del Comité de Drogas de la Sociedad Europea de Endocrinología Pediátrica (ESPE) los resultados de un cuestionario que evaluaba la práctica clínica de sus socios en el tratamiento con GH13. Este cuestionario fue coetáneo con la publicación de la guía de consenso. Los resultados muestran una gran heterogeneidad, con un seguimiento irregular de las guías referidas (publicadas posteriormente). Los puntos principales referidos al tratamiento son: 1) La dosis de GH al principio del tratamiento se suele calcular en relación al peso corporal (59%). 2) El ajuste de la dosis se basa en la respuesta del crecimiento. 3) El 65% mide los niveles de IGF-I regularmente (al menos una vez al año) durante el tratamiento. El 17% refieren ajustar la dosis dependiendo de dichos niveles. Durante el verano de 2003 pasamos un nuevo cuestionario a miembros de ESPE con ítems similares a los del cuestionario previo (datos no publicados), con el fin de evaluar el cumplimiento de las recomendaciones del consenso. La respuesta fue del 45% de los miembros con correo electrónico. Los resultados referidos al tratamiento se resumen en: 1) La dosis de GH se calcula en general en mg/kg (66%) en vez de en mg/m2 (33%). 2) La administración se hace de noche y 7 veces por semana (75%). 3) Los pacientes se retestan en unidades pediátricas (60%) con una transición formal a unidades de adultos (72%). 4) La monitorización del tratamiento se hace a través del crecimiento (95%), determinación de IGF-I (87%) o cambios metabólicos (22%). Los efectos adversos se investigan siempre en el 40% de los casos, especialmente los relacionados con el metabolismo hidrocarbonado y la función tiroidea. El conocimiento de las guías publicadas es amplio (80%) siendo aceptadas en alto porcentaje (88%), y consideradas útiles, aunque en algunos criterios básicos como los auxológicos, no hay un acuerdo general (56%). 4 Bibliografía 1) Wit JM. Growth hormone therapy. Best Practice and Resarch Clinical Endocrinology and Metabolism. 2002;16:483-503. 2) Tauber M, Moulin P, Pienkowski C, et al. Growth hormone (GH) retesting and auxological data in 131 GH-deficient patients after competion of treatment. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:352-356. 3) Tanaka T, Cohen P, Clayton PE,et al. Diagnosis and management of growth hormona deficiency in chilhood and adolescente- Part 2: Growth hormone treatment in growth hormone deficient children. Growth hormone and IGF Research 2002;12:323-341. 4) Thomas M, Massa G, Maes M, et al. Growth Hormone (GH) secretion in patients with chilhood-onset GH deficiency: Retesting after one year of therapy and at final height. Horm Res 2003;59:7-15. 5) Ranke MB, Lindberg A, Chatelain P, et al. Derivation and validation of a mathematical model for predicting the response to exogenous recombinant human growth hormone (GH) in prepuberal children with idiophatic GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1174-1183. 6) Schönau E, Westermann F, Rauch F et al. 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J Clin Endocrinol Metab 1998;93:379-381. 11) Frasier D. Editorial: The diagnosis and treatment of chilhood and adolescent growth hormone deficiency. Consensus or confusion. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3988-3989. 12) Eiholzer U. Deaths in children with Prader-Willi syndrome. Horm Res 2005;63:33-39. 13) Critical evaluation of the safety of recombinant human growth hormona administration: Statement from the Growth Hormona Research Society. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1868-1870. 14) Juul A, Bernasconi S, Clayton PE, et al. European audit. Practice in diagnosis and treatment of childhood growth hormone deficiency. Horm Res 2002;58:233-241. 5