Plaquetas
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Participación de Factores de Riesgo Cardiovascular no Convencionales en Aterogénesis El uso de cocaína como modelo de aterosclerosis prematura Dr. Jaime Pereira G. Departamento de Hematología‐Oncología Escuela de Medicina Aterosclerosis • La aterosclerosis y las complicaciones trombóticas asociadas son la causa principal de eventos cardíacos y enfermedad cerebrovascular. • Intervención sobre factores de riesgo y mejor manejo de la patología cardiovascular se ha asociado a disminución del número de muertes. • Existen condiciones en las que los factores de riesgo clásico no existen o son de menos importancia Aterosclerosis y Factores de Riesgo no Convencionales • Enfermedades reumatológicas – Lupus eritematoso sistémico – Artritis reumatoidea • Depresión mayor • Uso crónico de cocaína Aterosclerosis y Factores de Riesgo no Convencionales • Enfermedades reumatológicas – Lupus eritematoso sistémico – Artritis reumatoidea • Depresión mayor • Uso crónico de cocaína Consumo de cocaína e infarto agudo del miocardio • El infarto de miocardio es la complicación vascular mejor documentada del consumo de cocaína. • Incidencia – 0.7 – 6% de los pacientes que consultan por dolor torácico asociado a uso de la droga – Edad promedio (USA) : 28.5 – 33.5 años – Edad promedio IAM en población general (USA) 65.8 años (hombres) y 70.4 años (mujeres). El Mercurio, Miércoles 19 de Marzo, 2008 Consumo de Cocaína “Satisface el hambre, da nueva fuerza al débil y cansado y hace olvidar sus penas al infeliz” Garcilaso de la Vega, Siglo XVI Efectos vasculares del uso de cocaína • Los efectos sobre el tono vasomotor se relacionan a las propiedades simpaticomiméticas de la cocaína; sin embargo, este efecto no explica los fenómenos de isquemia cerebral y cardíaca. • Corazón – Ateroesclerosis acelerada* – Trombosis coronaria (síndrome coronario agudo, IAM) • Cerebro – Ateroesclerosis acelerada* – Accidente vascular isquémico (RR: 14.0) – Defectos regionales de perfusión cerebral *En ausencia de factores de riesgo convencionales Hombre, 35 años, consumidor crónico de cocaína Phillips K y cols. Am J Cardiovasc Drugs 2009; 9: 178. Hipótesis • El uso crónico de cocaína induce cambios en el sistema hemostático y vascular que determinan un mayor riesgo de presentar AE prematura y lesiones isquémicas. Objetivos • Demostrar que el uso crónico de cocaína se asocia a activación del sistema hemostático, especialmente de las plaquetas • Investigar la existencia de disfunción endotelial • Relacionar las alteraciones de la hemostasia y endotelio vascular con lesiones vasculares isquémicas Activación de la hemostasia asociada al uso de cocaína • Pacientes – 30 pacientes de sexo masculino dependientes de cocaína DSM‐IV, ingresados a la Clínica Siquiátrica Universitaria de la Universidad de Chile. Entrevista SCID o Mini International Neuropsychiatric Interview – Prueba para cocaína (+) en orina – Consentimiento informado – Edad: 20‐49 años; promedio: 35 años – Sin antecedentes de enfermedad cardiovascular – Con último consumo dentro de las 72 horas del ingreso – Criterios de exclusión • • • • • Patología neurológica no relacionada con abuso de drogas Otras comorbilidades siquiátricas Enfermedad cardiovascular, diabetes, HTA, enfermedades intercurrentes Uso de drogas que afecten la hemostasia Controles – 22 hombres sanos – Edad: 22‐65 años; promedio: 39 años Activación del Sistema Hemostático y Plaquetas Sangre total ‐FT en monocitos Agregados monocito‐plaquetas PRP ‐Expresión de P‐selectina ‐ Pérdida asimetría de FL PLP ‐Micropartículas circulantes ‐Número ‐Origen celular ‐Actividad procoagulante PPP ‐Complejos trombina‐ antitrombina ‐SCD40L ‐RANTES; NAP‐2 ‐Generación de Trombina Citometría de flujo ÆFVIIa+FX+sustrato ELISA ÆTrombograma Activación Plaquetaria y Uso de Cocaína Efecto de la cocaína sobre las plaquetas (1) • Incubación directa de plaquetas in vitro con cocaína ha mostrado resultados variados: – aumento significativo de la respuesta a ácido araquidónico – aumento significativo en expresión de p‐selectina, que no se inhibe por aspirina. – ausencia de efecto sobre su función o incluso, inhibición de la agregación plaquetaria a diferentes concentraciones de ADP y ácido araquidónico • Estudios in vivo – Rinder y cols. no encontraron un efecto de la exposición aguda a cocaína sobre los niveles de p‐selectina y agregación plaquetaria; si en exposición crónica. – Heesch usando un modelo de administración aguda de cocaína en voluntarios sanos, observó un aumento en la expresión de p‐selectina , aumento en la liberación de factor plaquetario 4 y β‐tromboglobulina (proteínas de gránulos α) y presencia de microagregados de plaquetas en la circulación Efecto de la cocaína sobre las plaquetas (2) • Siegel reportó un aumento en el número de eritrocitos y del factor von Willebrand siguiendo a una dosis única de cocaína en usuarios crónicos • Zurbano en un modelo en cerdos, demostró que la exposición aguda a la cocaína se asociaba a un aumento significativo de la interacción de las plaquetas con estructuras subendoteliales pero no observó un efecto sobre la agregación plaquetaria inducida por diferentes agonistas. % Monocyte-platelet aggregates Agregados monocito‐plaquetas p: <0.0001 100 75 50 25 0 Cocaine Controls P-selectina 10.0 % células positivas P= 0,0376 7.5 * 5.0 2.5 0.0 Cocaína NLE 5000000 p= 0,0003 Microparticles / mL 4000000 3000000 2000000 1000000 0 Cocaine Controls Expresión de factor tisular en monocitos P<0.0001 TF ratio/Isotype 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 Cocaine NLE RESULTS Blood Coagulation TAT Complexes 25 TAT (µg/L) 20 15 p:0.054 10 5 0 Cocaine Controls RESULTS Blood Coagulation TAT Complexes 25 TAT (µg/L) 20 15 p:0.054 10 5 0 Cocaine Controls ETP Peak 100 p: 0.013 1000 500 0 Peak (nM thrombin) ETP (nM thrombin) 1500 80 p: 0.03 60 40 20 0 Cocaine Controls Cocaine Controls Actividad procoagulante de las micropartículas aisladas del plasma de usuarios crónicos de cocaína PCA of MPs (AU/ml) 1500 1000 500 r: 0.58 p: 0.02 0 0 100 200 300 TG (nM Thrombin) 400 RESULTS Platelet Activation sCD40L (ng/mL) 4 p: 0.017 3 2 1 0 Cocaine Controls RANTES NAP-2 250 P: 0.024 8 6 4 2 0 NAP-2 (ng/mL) RANTES (ng/mL) 10 p: 0.028 200 150 100 50 0 Cocaine Controls Cocaine Controls . . . . .. : . . . , . cGMP Plaquetas cAMP ADP PKC Ca++ DAG AC IP3 FvW PLC EctoADPasa : Trombina sGC FT Célula Endotelial PGI2 COX AA Sub-endotelio NO TxA2/PGH2 NOS FvW L-Arg AA FvW Marcadores de Disfunción Endotelial Evaluación de la disfunción endotelial • In vivo – Dilatación mediada por flujo • Células endoteliales circulantes – Maduras – Progenitoras • Marcadores solubles – sICAM – Trombomodulina – Factor von Willebrand Evaluación de la disfunción endotelial • In vivo – Dilatación mediada por flujo • Células endoteliales circulantes – Maduras – Progenitoras • Marcadores solubles – sICAM – Trombomodulina – Factor von Willebrand CEC y disfunción endotelial Circulation 2004; 110: 1794‐1798. Origen de las Células Endoteliales Circulantes Neutrófilos “Shear” Enzimas Radicales NOS Citoquinas Proteasas Drogas MB NO Necrosis Desprendimiento Apoptosis Cadherinas Vitronectina Fibronectina Integrinas Enumeración de Células Endoteliales Circulantes Anti‐CD45 Células Endoteliales Circulantes 1200 1000 CECs/ml p<0.001 800 600 400 200 0 Cocaína Controles Marcadores Solubles de Daño Endotelial ICAM soluble Monocyte Chemoattractant Protein ‐1 Proteína C reactiva Ultrasensible hsPCR (mg/L) 15 r: 0.56 p: 0.0037 10 5 0 0 200 400 sICAM (ng/mL) 600 800 Monocito Monocito Plaqueta Plaqueta CD40L MCP‐1 IL‐1β P‐selectina CE RANTES PF4 CE CML CML Monocito Blood 2005; 105: 924 Célula progenitora MCP‐1 SDF‐1α Plaquetas Colágeno CML Quimioquinas Proinflamatorias Derivadas de Plaquetas RANTES NAP-2 250 P: 0.024 8 6 4 2 0 NAP-2 (ng/mL) RANTES (ng/mL) 10 p: 0.028 200 150 100 50 0 Cocaína Controles Cocaína Controles Liberación de FVW por HUVECs expuestas a plasma de usuarios crónicos de cocaína Expresión de FT por HUVECs expuestas a plasma de usuarios crónicos de cocaína Adhesión de plaquetas a HUVECs expuestas a plasma de usuarios crónicos de cocaína Asociación entre las Alteraciones Hemostáticas/Endoteliales y Fenómenos Isquémicos Defectos de Perfusión Cerebral • Se ha demostrado que usuarios crónicos de cocaína presentan focos múltiples de disminución de la perfusión cerebral • La fisiopatología de este fenómeno es desconocida • Se ha propuesto que la activación de las plaquetas pudiera jugar un papel importante (Kosten et al Biol Psychiatry 2004; 55:91‐97) • La demostración de esta hipoperfusión se logra mediante estudios de PET (H2O‐15O) o SPECT (Tc99m‐ECD o PAO). • Estudios de perfusión Cerebral en usuarios Crónicos de Cocaína – Se inyectó Tc99m – etilencisteína dímero (ECD) y se obtuvo imágenes en gamacámara de doble cabezal en 360º. – Procesamiento habitual con corrección de atenuación – Para evaluar la perfusión se usó programa de cuantificación automática Neurostat. – Se consideró anormal perfusión <66% del máximo cerebral. La extensión del compromiso se expresó porcentaje de hipoperfusión. Porcentaje de hipoperfusión: 8.5% Porcentaje de hipoperfusión: 45% Score severidad: 16 Extensión: 25% 35 48 62% 83% Correlación entre el grado de hipoperfusión global y marcadores de daño endotelial e inflamación Correlación entre el grado de hipoperfusión global y activación de la coagulación Correlación entre el grado de hipoperfusión y nivel de quimioquina proinflamatoria GLOBAL PREFRONTAL 15 RANTES (ng/mL) RANTES (ng/mL) 15 r: 0.53 p: 0.01 10 5 0 r: 0.41 p: 0.05 10 5 0 0 10 20 % hipoperfusión 30 40 0 20 40 % hipoperfusión 60 80 Correlación entre el grado de hipoperfusión y daño Cognitivo* *Evaluado mediante WCST (Wisconsin Card Sorting Test) Refracatriedad Abuso de cocaína Dependencia ? Plaquetas Células endoteliales Activación as in Citoquin ? rias flamato Disfunción endotelial ↑Actividad procoagulante Alteraciones cognitivas AE acelerada Trombosis Oclusión vascular Corazón Isquemia miocárdica Cerebro AVE isquémico Hipoperfusión DRPC Agradecimientos • Depto. Hematología‐Oncología , Universidad Católica de Chile – – – – – – Diego Mezzano Claudia Sáez Paulina Olivares Olga Panes Soledad Rodríguez Patricia Hidalgo • Clínica Siquiátrica Universitaria, Universidad de Chile – Julio Pallavicini – Carlos Ibáñez – Mónica Servat • Sección Medicina Nuclear, Hospital Clínico U. de Chile – Teresa Massardo • Depto. Radiología , Universidad Católica de Chile – Juan Carlos Quintana – Rodrigo Jaimovich
