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SERVI - MED
MIGUEL SILVA
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AÑO 13
SERVI – MED
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DIRECTORIO :
BOLETIN INFORMATIVO
NUMERO 81
Deficiencia de Glucosa-6 Fosfato
Deshidrogenasa como probable
factor de riesgo de preeclampsia
La Glucosa-6 Fosfato Deshidrogenasa
(G6PD) es una enzima que cataliza la
conversión de Glucosa-6 -Fosfato a
6-Fosfogluconato, el que actuará
reduciendo el NADP a NADPH, el que
a su vez, será elemento indispensable
para la producción del Glutatión
Reducido (esquema inferior), potente
molécula antioxidante, clave en el
control de los radicales libres que se
forman en los ciclos bioquímicos de
cada célula de nuestro organismo.
Los radicales libres son moléculas
altamente reactivas que atacan los
enlaces de proteínas de los tejidos, el
DNA en los núcleos de las células y los
ácidos grasos poliinsaturados que se
encuentran en las membranas de las
células. Una vez que comienzan a
actuar, se activa una reacción en cadena
que puede destruir la célula.
La deficiencia de G6PD es una
anormalidad heredada asociada al
cromosoma X (sexual) en la que la
actividad o estabilidad de la enzima está
marcadamente disminuida.
Dr. Francisco Fernández Loaiza
Dr. Adrián Rodríguez Cabrera
Dr. Mario Alvizouri Muñoz
Dr. Alberto Olguín Pérez
Dr. L. Francisco Fernández Treviño
Dr. Héctor Fernando Tovar Tovar
Dra. Ma. Antonia Serrano Espinoza
Dra. Martha Mireles Enríquez
Q.F.B. Paulina Rodríguez Sánchez
Q.F.B. Ana Ma. Alvizouri Santiago
Biol. Carlos Béjar Lozano
MAYO 2004
Los pacientes con deficiencia de esta
enzima,
pueden
presentar
anemia
hemolítica de severidad variable, la cual
puede ser desencadenada por procesos
infecciosos, acidosis diabética, exposición
a ciertos medicamentos y exposición a
alimentos, particularmente a habas.
Pero, por otra parte, la preeclampsia ha
sido atribuida en parte, a la peroxidación
de lípidos de las membranas de células del
sinciciotrofoblasto. Este fenómeno puede
estar aumentado cuando la capacidad de
estas células para producir antioxidantes
como el Glutatión, está disminuida, tal
como ocurre por deficiencia de G6PD.
Por esta razón, el autor hace la hipótesis de
la
probable
asociación
entre
la
preeclampsia y la deficiencia de G6PD,
aunque hasta el momento, esta es mas
conocida por sus efectos hemolíticos.
Esta deficiencia enzimática ha sido
detectada en Servi-Med, en población de
nuestra ciudad, por lo que en las pruebas de
diagnóstico de pacientes con anemia
hemolítica o sospecha de pre-eclampsia,
debe incluirse la determinación de esta
enzima.
- N.H. Abdulhadi. “Glucosa 6 Phosphate
Dehydrogenase (G6PD) deficiency is a posible risk
factor for the development of preeclampsia. Medical
Hypotheses. Vol. 62 Issue 5, 2004.
Esquema 1:
Rutas metabólicas que
dependen de
G6PD de
forma directa
e indirecta.
EDICION:
Biol. Carlos Béjar Lozano
REVISION Y DISTRIBUCION:
Dr. Adrián Rodríguez Cabrera
http://www.servi-med.com.mx
321
RESULTADO CONTUNDENTE EN EL
TRATAMIENTO DE HEPATITIS C:
EL INHIBIDOR DE PROTEASA NS3
El Virus de Hepatitis C (VHC) es un virus perteneciente a
la familia de los Flavivirus, caracterizado por tener RNA de
una sola cadena como material genético. Su distribución es
mundial. La hepatitis producida por este virus constituye el
15 % de las hepatitis agudas y hasta el 80 % de las hepatitis
crónicas. Existen a la fecha una 170 millones de personas
infectadas en todo el mundo, de los que un 80 % pueden
evolucionar a formas crónicas (comparada con un 20 % de
cronicidad en hepatitis B) que pueden conducir a cirrosis o
hepatocarcinoma (CDC). Actualmente, los procedimientos
terapéuticos se basan en el uso de interferón, aunque se
consideran subóptimas, especialmente en pacientes
infectados con el VHC genotipo 1, ya que son
medicamentos con efectos indeseables agresivos y mal
tolerados.
En un estudio dirigido por
Daniel Lamarre de la compañía
Boehringer Ingelheim (Canada),
trabajaron sobre la Proteasa
NS3 específica del VHC la cual
definieron como un blanco
terapéutico ideal. De esta forma,
lograron desarrollar una serie de
inhibidores, de entre los que
BILN 2061 (recuadro) mostró una mejor potencia y
especificidad aún contra los genotipos 1a y 1b del VHC a
concentraciones de 0.30 nM y 0.66 nM respectivamente. La
especificidad de BILN 2061 para la proteasa NS3 del VHC
se demostró ya que prácticamente no mostró actividad
contra las elastasas leucocíticas y la catepsina B hepática,
representativas de las proteasas serina y cistina humanas
respectivamente. Se administraron 200 mg de BILN 2061
por vía oral a ocho pacientes, dos veces al día durante dos
días, y la carga viral del VHC fue medida diariamente
desde el nivel basal y durante 14 días después de iniciado
el tratamiento, comparando resultados contra placebo.
Los resultados se resumen en la grafica inferior. En ellos se
muestra que BILN 2061 fue altamente efectivo, induciendo
una disminución drástica de la carga viral en los pacientes
tratados, alcanzando niveles indetectables a las 24 a 48
horas de su administración (con límite inferior de detección
de 150 copias/mL) lo que significa una reducción de 2 a 3
log10 en los niveles de carga viral a las 48 horas. No
obstante, utilizando una metodología más sensible (Bayer,
con límite inferior de detección de 50 copias/mL) sí fue
posible detectar la presencia del virus.
Finalmente, la carga viral del VHC comenzó a aumentar
una vez suspendido el tratamiento, hasta alcanzar los
niveles pre-existentes en un lapso de 6 a 13 días. No se
observó disminución alguna en los pacientes que recibieron
placebo. La disminución en los niveles de carga viral del
VHC no se vieron interferidos por grado de daño hepático o
tratamiento previo con interferón.
Concluida esta parte, se harán pruebas terapéuticas a un
número mayor de pacientes y durante mayor tiempo, que
muestren sus efectos a largo plazo, para poder aprobarse su
distribución mundial, lo que ofrece una esperanza a todo
aquel que padezca esta enfermedad.
-
Daniel Lamarre, Paul C. Anderson, Murray Bailey, Pierre Beaulieu,
Gordon Bolger, y Cols. “An NS3 Protease Inhibitor with Antiviral
Effects in Humans Infected with Hepatitis C Virus.” NATURE. No. 426,
13 November 2003, 186-189.
El diagnóstico de infección por el VHC se hace mediante la
investigación de anticuerpos totales. Una prueba positiva
indica solo la presencia de anticuerpos contra este virus, y
no un estado de infección activa, lo cual debe ser
confirmado mediante RIBA (Recombinant Immuno Blot
Assay). La prueba de cuantificación de la carga viral del
VHC define el grado de la infección y permite medir la
respuesta al tratamiento.
Eficacia antiviral de BLIN 2061 en
pacientes infectados por el VHC.
La carga viral de dos pacientes tratados
con BILN 2061 (BILN 2061 Pt1, BILN
2061 Pt2), placebo (placebo) y la media
geométrica de los 8 pacientes tratados
(BILN 2061 Mn) se muestran en la
gráfica, con la desviación estándar de
los 8 pacientes, quienes recibieron 200
mg de BILN 2061 en una solución oral
en PEG 400:Etanol, dos veces al día
durante 2 días.
Los diamantes representan momentos
de administración del medicamento.
Los rangos de detección mayor
(1,250,000 copias/mL) y menor (1,500
copias/mL) del VHC se muestran con las
6
líneas horizontales superior (10 ) e
3
inferior (10 ).
322
Servi-Med
RNA de Interferencia
Artículo de Revisión
EL RNA DE INTERFERENCIA (iRNA) EN
LA DINÁMICA CELULAR: NUEVAS
PERSPECTIVAS TERAPÉUTICAS
A nivel nuclear, el material genético se encuentra
codificado en DNA de doble cadena. Cuando una célula
se va a dividir, este material genético se duplica en su
totalidad, de forma que las células hijas resultantes
tendrán una copia exacta del DNA de dos cadenas como
el de la célula madre. Pero cuando este DNA va a
desempeñar su papel de conducir la síntesis de proteínas,
a partir de una de las cadenas del DNA se sintetizará una
copia de RNA, el que será de una sola cadena, ya que
sólo de forma monocatenaria puede efectuarse la síntesis
de proteínas a nivel ribosomal en el citoplasma celular.
En 1990, los investigadores Richard A. Jorgensen de la
Universidad de Arizona y Joseph Mol de la Universidad
Libre de Ámsterdam, al incorporar en petunias de flor
púrpura copias adicionales del gen de este pigmento pero
de otro color, observan que nacen flores cuyos pétalos
tienen manchas incoloras. En sus investigaciones
descubren RNA de doble cadena (dsRNA), al que se le
atribuye el fenómeno de inhibición de la expresión de
genes normales, a lo que le llaman silenciamiento. Un
año mas tarde, Andrew Fire del Instituto Carnegie de
Washington, confirma que el silenciamiento de genes
visto en petunias ocurre también en el gusano marino
Caenorhabditis elegans. Posteriormente, en 1993,
William G. Douggherty de la Universidad de Oregon,
identifica al RNA viral como el silenciador de genes
mientras trabaja con plantas de tabaco transgénicas
resistentes al virus del grabado. No fue sino hasta 1999
que Phillip Sharp, premio Nobel en 1993 (por sus
descubrimientos de genes “saltarines” o Split Genes) y
profesor del Massachussets Institute of Technology,
describe el fenómeno del iRNA (RNA de interferencia)
en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster. A
partir de entonces, se cuentan en miles los artículos que
describen este fenómeno en organismos que van desde
protozoarios hasta humanos.
Basados en la observación de la inhibición selectiva de la
expresión de genes inducida por la formación de dsRNA,
se han desarrollado innumerables experimentos que han
permitido comenzar a dilucidar la forma en que esto
sucede, y que se describe a continuación.
En principio, se ha descrito que este fenómeno se
desarrolla en diversas células que son infectadas por
virus, efecto que se ha logrado reproducir en diversos
modelos celulares con diversos virus. Esto sugiere que
este es un proceso natural que se desarrolló como forma
de protección contra infecciones virales por las células
eucariotes. Una vez formado este dsRNA, esta molécula
se unirá a nivel citoplasmático con una molécula
compleja llamada DICER (figura anexa).
Bajo condiciones normales, una vez que una molécula de
RNA ha cumplido su función de transcribir la síntesis de
proteínas en los ribosomas, el RNA es destruido por
enzimas específicas llamadas RNAsas. De estas enzimas
se han descrito varios tipos. DICER, la molécula a la que
se une el dsRNA pertenece a la familia de las RNAsa III,
de forma que el dsRNA es cortado en segmentos de
longitud fija: 21 a 25 nucleótidos (aún de doble cadena),
a los que se les llama siRNA (small interfering RNA).
Los pequeños de siRNA formados, posteriormente serán
reconocidos y capturados por una molécula adicional
llamada RISC (RNA-Induced Silencing Complex), la
cual se encuentra de forma latente y que, al acoplarse al
siRNA y en presencia de ATP, se activa, llevando a cabo
el desdoblamiento de la doble hélice de los siRNA (que
se encuentran formando la espiral como la del DNA) y la
separación del RNA en cadenas independientes. Las
pequeñas cadenas de RNA liberadas de esta forma, se
unirán a moléculas de RNAm (RNA mensajero)
proveniente de la expresión de genes nucleares, de forma
que un acoplamiento completo (RNAm-iRNA) inducirá a
su destrucción por RNAsas, mientras que un
acoplamiento parcial producirá una inhibición de síntesis
de proteínas por bloqueo de los ribosomas a los que se
hayan unido para la formación de las proteínas
respectivas.
Aunque una gran parte de todo este proceso está en
proceso de entenderse, esto ha venido a revolucionar
grandemente las perspectivas de nuevas terapias
moleculares para el tratamiento de infecciones virales
(como el VIH) y el silenciamiento de genes responsables
de enfermedades como el mismo cáncer.
- Gregory J. Hannon “RNA interferente”. Nature Vol 418, No 11, July
2002. Pag 244-251
- Sena Desai “RNA Technology Thwarts HIV”. News From Harvard
Medical, Dental & Public Health Schools. June 21, 2002. En internet:
http://focus.hms.harvard.edu/2002/June21_2002/research_briefs.html
Servi-Med
323
ES LA ARTRITIS REUMATOIDE UNA
CONSECUENCIA DE LA SELECCIÓN
NATURAL DERIVADA DE LA
RESISTENCIA A LA TUBERCULOSIS ?
La “Peste Negra” o peste bubónica (denominada así por
la presencia de bubones que son ganglios linfáticos
inflamados e hipertróficos en la ingle, axila y cuello)
provocada por Yersinia pestis, es conocida desde hace al
menos 3.000 años. En China se han registrado epidemias
desde el año 224 a.C. La enfermedad aparecía en
pandemias amplias que destruían la población de
ciudades enteras a lo largo de la edad media. En el siglo
XIV esta enfermedad mató a un tercio de la población
europea. Así, la población sobreviviente fue la que
genéticamente, o no fue susceptible a la infección, o tuvo
un sistema inmunológico superior a aquellos que
perecieron.
De igual forma, la “Muerte Blanca” o tuberculosis, es
responsable de millones de muertes en todo el mundo
desde hace 300. A esta infección se le atribuye una de
cada cuatro muertes en Europa y Estados Unidos durante
el siglo XIX. Indudablemente esta epidemia ha atacado y
eliminado a personas con cierta susceptibilidad genética,
lo que significa una poderosa presión de selección.
La epidemiología de la artritis reumatoide de nuestros
días es contundentemente similar a la presentada por la
tuberculosis desde hace 100 a 200 años, sugiriendo la
posibilidad de que las fuerzas genéticas que permitieron
la sobrevivencia a la tuberculosis, sean ahora las
responsables de la susceptibilidad a la artritis reumatoide.
Recientes avances en el análisis del polimorfismo
genético asociado a enfermedades, han identificado
varios genes asociados a susceptibilidad a la artritis
reumatoide que codifican proteínas involucradas en la
respuesta inmune contra Mycobacterium tuberculosis,
incluyendo TNFD (Factor de Necrosis Tumoral alfa),
NRAMP1 (natural-resistance–associated macrophage
protein 1), PARP-1 (Poly ADP Ribose Polimerase 1),
PADI4 (peptidyl arginine deiminase, tipo IV) y HLADRB1.
Estos resultados sugieren que la artritis reumatoide y
probablemente algunas otras enfermedades autoinmunes,
son manifestaciones “modernas” de las fuerzas de
selección genética inducida por la eliminación de ciertos
genes mediante la selección de los individuos portadores
de genes resistentes a dicha infección epidémica.
- James L. Mobley “Is Rheumatoid Artritis a consequence of
natural selection for enhanced tuberculosis resistance?”
Medical Hypotheses. Vol 62, No 5, 839-843.
Todo lo que vivamente imaginamos, ardientemente
deseamos, sinceramente creemos y entusiastamente
emprendemos…. Inevitablemente sucederá.
Anónimo
ASOCIACIÓN DE LAS INFECCIONES
POR Helicobacter pylori Y LA PÚRPURA
TROMBO-CITOPÉNICA IDIOPÁTICA
Se podría justificar la investigación rutinaria de H.
pylori en pacientes con PTI por la asociación
encontrada entre la infección y la trombocitopenia.
Helicobacter pylori es un germen Gram negativo
redescubierto recientemente, que ha revolucionado la
comprensión de la patogénia de la úlcera péptica y por
lo tanto de su tratamiento. Se ha relacionado
etiológicamente con otras enfermedades digestivas como
la gastritis crónica activa, el linfoma gástrico primario de
células B de bajo grado y el carcinoma gástrico.
La prevalencia de anticuerpos contra esta bacteria ha sido
también investigada en muchos otros padecimientos y se
ha encontrado una correlación positiva en un creciente
número de padecimientos ubicados fuera del aparato
digestivo: cardiovasculares, respiratorios, neurológicos,
cutáneos y autoinmunes, de entre las que se incluyen la
artritis reumatoide, tiroiditis autoinmune y neutropenia.
La interacción entre H. pylori y el sistema inmunológico
ha sido confirmada también por estudios recientes en los
que se informa la asociación de este germen y la púrpura
trombocitopénica idiopática (PTI). Esta asociación ha
ocasionado una nueva e interesante área de investigación
con implicaciones importantes sobre la patogenia y
tratamiento de la PTI.
Los autores del presente trabajo han confirmado la
existencia de la asociación entre la infección por H.
pylori y la PTI y consideran que la patogenia de esta
asociación no está bien definida, pero que aparentemente,
algunos factores genéticos del hospedero (como la Clase
II del sistema de HLA) y factores bacterianos (como la
variabilidad de las cepas de H. pylori) pueden
desempeñar un papel importante y que estos mismos
factores pueden también contribuir a la variabilidad de la
respuesta al tratamiento.
Los autores afirman que aun cuando la información
disponible es limitada, existe una clara indicación de que
la erradicación del germen
tiene algunos efectos
benéficos sobre la recuperación de la cuenta de plaquetas
en los pacientes afectados por PTI y que los resultados
positivos justifican la ejecución de estudios controlados
en un mayor número de enfermos y que, mientras esos
estudios no estén terminados, se justifica la investigación
de H. pylori y su erradicación en todos los pacientes con
PTI crónica en quienes se demuestre la infección, ya que
en algunos casos, esta terapéutica puede ser suficiente
para evitar la toxicidad y los inconvenientes de los
tratamientos inmunosupresores de larga duración.
- Tomado de: Clínica y Laboratorio. Boletín de los Laboratorios
Clínicos de puebla. Vol. 22, No. 3, Marzo de 2004.Referencia original:
- Franchini M, Veneri D: “HELICOBACTER PYLORI INFECTION
AND IMMUNE TRHOMBOCYTOPENIC PURPURA”. Journal of
Hematology.2003.88:1087-1091
Servi-Med
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