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II Jornada de Jóvenes Profesionales
Endocrinólogos en Formación
“TUMOR VIRILIZANTE
PARA-ANEXIAL”
Introducción: Dra. Fernanda Bueno
Caso Clínico: Dr. Santiago Tobin
Revisión y Discusión: Dras. Florencia Lustig Witis – Marcela Miro
Experta Invitada: Prof. Dra. Graciela A. de Cross
10 de Noviembre 2012
INTRODUCCION
Virilización

Aparición de caracteres sexuales masculinos:

Hirsutismo moderado/severo
Clítoromegalia
Engrosamiento de la voz
Hipertrofia cartílago tiroides
Alopecia fronto-temporal
Acné
Seborrea
Aumento de la masa muscular (pectorales)
Hipotrofia mamaria
Trastornos del ciclo menstrual (poli-amenorrea)
Distribución androide de la grasa.










Virilización
Descartar patología orgánica
adrenal / ovárica
Severidad y velocidad de instalación
Niveles hormonales
Testosterona Total
S-DHEA
Premenopausia:>2 ng/ml
Postmenopausia:>1 ng/ml
Premenopausia:>7000 ng/ml
Postmenopausia:>4000 ng/ml
ORGANICIDAD
Virilización
OVARIO
ADRENAL
PCOS
Hipertecosis
Tumores Ováricos
HSC
Adenomas adrenales
Carcinomas adrenales
Restos adrenales
ectópicos
ABORDAJE DIAGNÓSTICO
17-OHPg
(FF-Matinal)
Testosterona
Total
S-DHEA
<2ng/ml
>2ng/ml
>2 ng/dl
>7000 ng/ml
PCOS
Descartar HSC
Tumor Ovario
Hipertecosis
Tumor Adrenal
ETV +Eco-Doppler color
RNM pelvis (Extra.Ovario)
TAC
Tumores ovarios
•
Clasificación (OMS):
1.
2.
Tm germinales
Tm mesenquimales
3.
Tm estroma/cordones sexuales





Tumor células granulosas
Tecoma
Arrenoblastoma
Tumor de Células de Sértoli
Tumor de Células Esteroideas
Unilaterales
20-45% Malignos
75% Fx: ↑Testosterona
↑E2 (6-20%)
↑ Cortisol (6-10%)
NOS
Luteoma
Leydig
Tumores Adrenales
Carcinoma Adrenal
Generalmente mixtos
Producción de andrógenos (<10%): sospecha de malignidad
Adenoma Adrenal
Generalmente No funcionantes
Infrecuente la producción aislada de andrógenos
Tejido Adrenal Ectópico
Plexo celíaco (32%),Ligamento Ancho (23%)
Generalmente NO funcionantes
Tamaño pequeño (generalmente 1-5mm)
Criterios de Malignidad
%
2 o más figuras de mitosis por campo
92
Necrosis tumoral
86
Diámetro > 7 cm
78
Hemorragia tumoral
77
Grado 2-3 de atipía nuclear
64
Pleomorfismo nuclear -Invasión local y/o metástasis
Ki67 ≥ 3%
Scully y Hayes Am J Surg Pathol 1987
CASO CLINICO
Caso Clínico
era
(1
consulta)

Niña de 13 años de edad

Comienza 1año previo a la consulta con……





Polihipermenorrea.
Amenorrea de 8 meses de evolución.
Aumento progresivo del vello corporal
Acné facial y en dorso.
Seborrea en cuero cabelludo.

Aparición de máculas hiperpigmentadas en abdomen y
miembros inferiores.
Caso Clínico
era
(1
consulta)
Antecedentes Personales:





Axilarca: 8 años
Pubarca: 9 años
Telarca: 10 años
Menarca: 12 años. Ciclos menstruales regulares hasta
noviembre/ 2004
Polihipermenorrea: 1º episodio (13. 4 años): 17/20
2º episodio (13.8 años): 10-15/30
Antecedentes Familiares:

abuelos: cáncer de colon, enfermedad coronaria.
Examen Físico
era
(1
consulta)
Peso: 61,8 kg
Talla: 166 cm
IMC: 22 kg/m2
TA: 110 / 70 mmHg
FC: 76 lpm
Hirsutismo:
Índice de Ferriman y
Gallway:
VH: 16
Examen Físico
era
(1

Escaso acné en dorso.

Desarrollo mamario normal.

Clitoromegalia.

Resto del examen s/p.
consulta)
Laboratorios
Abril
2005
Mayo
2005
Testo T
3,38
1,82
SDHEA
32 750
30 500
-4 androstenediona
16,7
> 12
17-OH-prog.
(ng/ml)
1,40
Estradiol
( 15-160 pg/ml)
230
FSH
(2.8-11.3 UI/ml)
0,73
LH
(1.3- 5.3 UI/ml)
0,94
(0,1- 0,8 ng/ml)
(350- 4300 ng/ml)
(0,3- 3,5 ng/ml)
Laboratorios
Mayo
2005
Diciembre
2007
Cortisol
18,7
22.76
Clu 24hs
69,4
99
Diuresis
(ml/24hs)
1120
1200
Creat. Orina 24hs
(mg/24hs)
1900
Clearence Cr. Orina
(ml/min/m2)
147
TSH
2,73
2.35
T4
10
12.70
Glucemia
83
76
(5-25 µg/dl)
(20-150 ug/24hs )
(0,35-5,5 uUI/ml)
(4,5-13 ug/dl)
Ecografía suprarrenales con doppler (26/05/05)
 Normal
TAC Abdomen con Cte. EV: (23/02/06)
 Ambas
suprarrenales de forma
conservados.
y
tamaño
Ecografía Ginecológica
Imagen sólida, hipoecogénica y heterogénea retrovesical de 99 x 65 x 86 mm.
Resonancia Magnética de Pelvis
Formación redondeada que ocupa gran parte de la pelvis, por delante del útero,
de 10 centímetros de diámetro de apariencia sólida con áreas heterogéneas.
Patología neoplásica ovárica (teratoma?)
Resonancia Magnética de Pelvis
Diagnóstico Presuntivo:
“ TUMOR FUNCIONANTE DE
PROBABLE ORIGEN OVÁRICO”
Tumorectomía intraligamentaria

Abierta la cavidad abdominal se observan ambos
ovarios y trompas normales.
Tumorectomía intraligamentaria


Abierta la cavidad abdominal se observan ambos
ovarios y trompas normales.
Tumoración duro-elástica en ligamento ancho
derecho, parauterina, de aprox. 10 cm de
diámetro.
Tumorectomía intraligamentaria



Abierta la cavidad abdominal se observan ambos
ovarios y trompas normales.
Tumoración duro-elástica en ligamento ancho
derecho, parauterina, de aprox. 10 cm de
diámetro.
Se observa que la misma está formada por una
masa heterogénea, amarillo intenso, de aspecto
lipoideo.
Macroscopía
- Tumor quístico intraligamentario de 15 x 11 x 3 cm, pesa 125 g
aspecto amarillento, irregular y friable
Biopsia por Congelación
Tejido adrenal ectópico en ligamento ancho
derecho.
Diagnóstico Quirúrgico
PROBABLE ADENOMA ADRENAL
ECTÓPICO
Microscopía:
- Tumor de células esteroideas con necrosis, hemorragia y abundantes
depósitos cálcicos, rodeado por gruesa cápsula fibrosa.
- Ki 67: 3%

TUMOR DE CÉLULAS ESTEROIDEAS.
Cirugía
5 / 05
To Total
(0,1- 0,8 ng/ml) EQM
3,38
To. Libre
(0.8-9.2 ng/ml)
To Biodisp. (0.06-0.70 ng/ml)
SHBG (14-110 nmol/L)
SDHEA(350- 4300 ng/ml)
32750
-4 A (0,3- 3,5 ng/ml)
16,7
17-OH-Pg (ng/ml)
1,40
Glucemia
Insulinemia (5-15 uUI/ml)
HOMA
TRATAMIENTO
Cirugía
03/2009
Suspende ACO
5 / 05
6/05
12/07
3,38
0.73
0,57
SDHEA(350- 4300 ng/ml)
32750
1650
2805
-4 A (0,3- 3,5 ng/ml)
16,7
2.44
3,02
17-OH-Pg (ng/ml)
1,40
1,20
1.65
To Total
(0,1- 0,8 ng/ml) EQM
To. Libre
(0.8-9.2 ng/ml)
To Biodisp. (0.06-0.70 ng/ml)
SHBG (14-110 nmol/L)
Glucemia
95
Insulinemia (5-15 uUI/ml)
HOMA
TRATAMIENTO
EE 20 ug +
Gestodeno
7,5 ug
(ACO)
Cirugía
03/2009
Suspende ACO
5 / 05
6/05
12/07
09/09
3,38
0.73
0,57
0.86
SDHEA(350- 4300 ng/ml)
32750
1650
2805
4818
-4 A (0,3- 3,5 ng/ml)
16,7
2.44
3,02
4.59
17-OH-Pg (ng/ml)
1,40
1,20
1.65
1.74
95
99
To Total
(0,1- 0,8 ng/ml) EQM
To. Libre
(0.8-9.2 ng/ml)
To Biodisp. (0.06-0.70 ng/ml)
SHBG (14-110 nmol/L)
Glucemia
Insulinemia (5-15 uUI/ml)
10
HOMA
2.9
TRATAMIENTO
EE 20 ug +
Gestodeno
7,5 ug
(ACO)
s/ACO
Diagnósticos diferenciales:

Recidiva tumoral ?

Hiperandrogenismo funcional ?
Estudios solicitados:



Perfil androgénico con y sin ACO
TAC de abdomen y pelvis
ETV
Cirugía
03/2009
Suspende ACO
5 / 05
6/05
12/07
09/09
02/10
10/11
04/12
3,38
0.73
0,57
0.86
0.78
0.46
0.39
To. Libre
(0.8-9.2 ng/ml)
3.75
6.92
1.73
To Biodisp. (0.06-0.70 ng/ml)
0.30
0.55
0.14
SHBG (14-110 nmol/L)
180.9
42.7
198
To Total
(0,1- 0,8 ng/ml) EQM
SDHEA(350- 4300 ng/ml)
32750
1650
2805
4818
3542
4670
2979
-4 A (0,3- 3,5 ng/ml)
16,7
2.44
3,02
4.59
2.92
3.41
3.6
17-OH-Pg (ng/ml)
1,40
1,20
1.65
1.74
1.6
1.18
0.97
95
99
103
Insulinemia (5-15 uUI/ml)
10
12
HOMA
2.9
3.2
Glucemia
TRATAMIENTO
EE 20 ug +
Gestodeno
7,5 ug
(ACO)
s/ACO
EE 35 mcg
+
Cip 2mg
s/ACO
EE 35 mcg
+ Cip 2
mg
Aumento de 17 kg
de peso
2007- 2012
Remisión bioquímica
Cx: Laparotomía
exploratoria
2006
Disminución del vello
y del Acné.
Recupera CM
2005
Tumor para-anexial productor de células
esteroideas
2004
13 años- Amenorrea 2º y Síndrome hiperandrogénico
Control clínico (8/5/12)

TA 100/60 FC 68 lpm regular

Peso 79 kg

Tiroides 20 gramos, no se palpan nódulos

Sin hirsutismo ni acné
Talla 1.67mts IMC 28 kg/m2
Imágenes
Ecografía pelviana: (01/11/11)
 Sin alteraciones
TAC abdomen y pelvis con cte. EV: (9/10/09)
 Hígado, vía biliar, páncreas, bazo y ambos riñones sin
particularidades.
 Ambas suprarrenales de forma y tamaño conservado.
 Retroperitoneo sin particularidades. Ambos ovarios con la
presencia de múltiples imágenes foliculares.
 Pendiente: Nuevo laboratorio y ecografía transvaginal.
DISCUSION
Definiciones
HIPERANDROGENISMO: aumento de la cantidad

y/o acción biológica de los andrógenos.
HIPERANDROGENEMIA: exceso de los niveles

plasmáticos de los andrógenos.
Producción de andrógenos en la mujer
25%
0%
DHEA-S
100%
10%
DHEA
90%
50% Androstenodiona 50%
50%
TESTOSTERONA
25%
Esteroideogénesis Adrenal
Hiperandrogenismo Tumoral

Hirsutismo de rápida progresión

Hirsutismo severo (incluso virilización)

Hemorragia genital de la postmenopausia
HIPERANDROGENISMO TUMORAL
Diagnóstico




Niveles de andrógenos 2-2.5 veces límite superior del
laboratorio
Considerar los niveles normales de la postmenopausia
To total elevada como único marcador, orienta a
causa ovárica
To total, SDHEA y cortisol elevados orientan a causa
adrenal
Estados Hiperandrogénicos
Tumores funcionantes de ovario y adrenales

Tumor funcionante de ovario:
Testosterona > 2 ng/mL (en postmenopausia > 1ng/mL )

Adenoma o Carcinoma Adrenal
SDHEA > 7000 ng/mL (en postmenopausia > 4000 ng/mL )
Tumores de Células Esteroideas



Clasificado en el grupo de tumores del estroma o
cordones sexuales (5% Tumores de ovario)
Tumores de células esteroideas representan el 0.1%
de las neoplasias de ovario
Clasificación:
o
o
o
Tumor de células esteroideas no especificado (NOS) 60%
Luteoma estromal
Tumor de células de Leydig
NOS

Originado a partir de restos celulares adrenales,
células luteínicas estromales, células de Leydig

Adultos (edad media 47 años)

Benignos (80%)

Usualmente confinados al ovario, aunque existen
reportes de tumores extra ováricos
NOS
Presentación Clínica
80% : Hiperandrogenismo - 20-25%: No Funcionante


Hirsutismo 56%
Virilización 77%

FG score > 8

Clitoromegalia

Alopecia

Abaritonamiento de la voz

Hipotrofia mamaria.

Alteraciones menstruales /Amenorrea

S. de Cushing: ACTH ectópica /autonomía de cortisol
NOS
Anatomía Patológica
Macro: sólido,
circunscripto,
amarillo por las
células lipídicas
IHQ: inhibina,
vimentina Positiva
Micro: células con
citoplasma claro
lipoideas, núcleo
central en nidos.
Ausencia Cristales
Reinke (Tumor Leydig)
Rev Med Hered 22 (1), 2011
Características Patológicas de Malignidad
2 o más figuras de mitosis por campo
Necrosis tumoral
Diámetro > de 7 cm
Hemorragia tumoral
Grado 2-3 de atipía nuclear
Pleomorfismo nuclear
Invasión local y/o metástasis
Ki67≥ 3%
Scully y Hayes Am J Surg Pathol 1987
Tejido Cortico Adrenal Ectópico
(TCAE)

El TCAE se localiza en :
o

Origen embriológico:
o
o



Plexo celíaco 32%, LIGAMENTO ANCHO DEL ÚTERO 23%,
testículo 8%, cordón espermático 4-10%, riñón 6%, hígado
y menos frecuente apéndice, pulmón y cerebro
Corteza SR: mesodermo celómico de la cresta urogenital
Médula SR: ectodermo de la cresta neural
Incidencia 1% adultos (atrofia), 50% pediátricos
Generalmente No funcionantes y benignos
IHQ: + Vimentina, Calretina, Melan-A
Anomalías de Desarrollo SR
1.
2.
3.
Heterotopía verdadera: fallo separación
corteza/mesodermo celómico  tej. adrenal se
adosa a órganos adyacentes (riñón, hígado,
páncreas)
Adherencia suprarrenal-renal (donde no hay
membrana de separación entre ambos)
Tejido suprarrenal ectópico: el tejido heterotópico
queda excluido de un órgano y se puede localizar
en cualquier parte del cuerpo humano
Síntesis de sDHEA
PAPSS2: PAPS sintetasa tipo 2  se
expresa en sitios de sulfatacion de DHEA:
glándula SR, hígado.
Endocrine Reviews, February 2011, 32(1):81–151
SULFOTRANSFERASAS (SULT)
SULT 1E1
SULT 2 A1
SULT2 B1a
SULT 2B1b
Estrógenos
ADRENAL
Piel e Hígado
Pregnenolona,
17OHpregnenolona
, DHEA
Pregnenolona
Colesterol (sDHEA)
Los esteroides sulfatados se sintetizan del sulfato de
colesterol o se forman por enzimas citosólicas
sulfotrasnferasas
PCO en la población pediátrica
METABOLIC SYNDROME AND RELATED DISORDERS. Volume 8, Number 5,2010
PCO en la población pediátrica
Hipótesis de los dos “Hits”
1) Anormalidades primarias adrenales, ováricas y/o neuroendócrinas
2) Hiperinsulinemia y/o insulinorresitencia
3) Exposición directa a andrógenos
El hiperandrogenismo previo disminuye la sensibilidad del
gonadotropo (GnRH)
Afecta el eje H-H- gonadal alterando la ovulación e
hiperandrogenemia sostenidos
METABOLIC SYNDROME AND RELATED DISORDERS. Volume 8, Number 5,2010
Bibliografía





Tumor de células esteroideas de ovario: Reporte de un caso y revisión de la
literatura. Aguilar-Ramos P. et al. Rev Med Hered 22 (1), 2011 39
Androgen-Secreting Adrenal Adenomas. K. Danilowicz, R. Gomez, G. Cross, O.
Bruno et al. Obstetrics & Gynecology. Vol. 100, Nº5, Part 2, November 2002.
Adenoma ovárico de células de Leydig: una rara causa de virilización
asociada a factores de riesgo cardiovascular. J.L. Temprano Ferreras, P.
Antúnez Plaza, J.L. Lanchares Pérez y colab. Endocrinol Nutr. 2003;50(4):1458
Síndromes virilizantes suprarrenales y ováricos. Revisión bibliográfica. Dr.
Marco Antonio Sarmiento Soto. Rev. Med. Hondur. vol. 39-1971
Tejido cortico adrenal ectópico de localización pelviana. CIRES . 2011;
89(16880): 682–693
Bibliografía II
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
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Restos de tejido adrenal testicular en la hiperplasia suprarrenal congénita:
hallazgos en ecografía y resonancia magnética. E. Angulo Hervías, G.
Riazuelo Fantova, I. Escartín Martínez y cols. Arch. Esp. Urol., 60, 2 (190192), 2007.
Case Report. Steroid cell tumors, not otherwise specified (NOS),in an
accessory ovary: a case report and literature review.Ai-xia Liu, Jin Sun,
Wen-qun Shao, Hang-mei Jin*, Wei-qing Song. Gynecologic Oncology 97
(2005) 260–262.
Adrenal disorders in pregnancy. Silvia Monticone, Richard Auchus and W.
Rainey. Nat Revi Endocrinol. 11 September 2012.
Polycystic Ovary Syndrome in the Pediatric Population. Andrew A. Bremer,
M.D., Ph.D. Metabolic syndrome and related disorders. Volume 8, Number 5,
2010
MUCHAS GRACIAS!