Documento descargado de http://www.elsevier.es el 01/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ARTÍCULO ESPECIAL Hechos históricos de las sulfamidas divulgados por la prensa: el caso de The New York Times 182.886 Pol Morales y Fèlix Bosch Fundación Dr. Antonio Esteve. Barcelona. España. A principios del siglo XX los derivados arsenicales aportados por Paul Ehrlich (1854-1915) constituyeron el primer intento de obtener fármacos antibacterianos selectivos para el tratamiento de enfermedades infecciosas, concretamente para la sífilis. Más tarde, la introducción de las sulfamidas podría considerarse el primer paso hacia la consecución de antibióticos eficaces obtenidos por síntesis química y, sin duda, el hecho que definitivamente sentaría las bases no sólo de la quimioterapia, sino también de una nueva era en la investigación y el tratamiento farmacológicos1,2. En la actualidad, los hechos históricos relevantes que tuvieron lugar en torno al descubrimiento de los diversos fármacos pueden llegar a los profesionales sanitarios o al ciudadano por vías muy diferentes. Tanto libros como revistas científicas recogen con todo lujo de detalle estos aspectos, aunque debe reconocerse también el importante papel de los medios de comunicación como vía de divulgación de la información sobre medicamentos3. Cuando se trata de hechos acontecidos a principios del siglo pasado, la prensa diaria escrita bien pudiera ser el medio más representativo de todos. Diversos autores y estudios han abordado de una u otra forma la relación entre los medios de comunicación, en concreto los escritos, y la información sobre medicamentos4-6. Mejorable o no, el papel de los medios de comunicación en la divulgación de la información sobre medicamentos es indiscutible y cualitativamente la prensa escrita ejerce un peso considerable3. Al hilo de estas reflexiones, decidimos analizar cómo la prensa escrita internacional trató en su momento el descubrimiento de las sulfamidas, además de destacar algunos hechos anecdóticos que se divulgaron tras la comercialización de estos fármacos. Se eligió como fuente el diario The New York Times, por ser un referente internacional y por la facilidad que ofrece para recuperar sus noticias, incluso de mediados del siglo XIX, por vía electrónica. Se revisaron alrededor de 3.000 títulos de artículos que se obtuvieron al realizar una búsqueda con las palabras antibióticos, sulfamidas e infecciones (antibiotics, sulfa drugs, sulphamides, sulfamides, infectious diseases) entre 1851 y 1980. Se seleccionaron, siguiendo criterios evidentemente subjetivos, 22 artículos que, según sus contenidos, se agruparon por temas y curiosidades diversas. A continuación, se comentan de forma muy resumida los principales datos recogidos, se contextualizan y se citan específicamente 10 de estas noticias seleccionadas. sustancias de diferente procedencia que se empleaban antes del descubrimiento de los antibióticos. Cabe destacar que no fue hasta principios del XIX cuando empezaron a aislarse principios activos de las plantas, como la morfina extraída del opio en 1804 por el farmacéutico alemán Friedrich Serturner (1783-1841). En el campo de las enfermedades infecciosas, la vacuna contra la rabia y la antitoxina diftérica precedieron la introducción de los primeros fármacos antibacterianos7. Sería el bacteriólogo alemán Paul Ehrlich, Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1908, quien impulsaría la idea de las magic bullets o «balas mágicas» en el sentido de tratar de sintetizar fármacos que, al igual que un proyectil, incidiesen selectivamente sobre los agentes infecciosos sin afectar las células del organismo infectado8. Con esta idea, el Salvarsán® en 1909 (arsfenamina o compuesto 606) y el Neosalvarsán® –menos tóxico– en 1912 (neoarsfenamina) fueron los primeros derivados del arsénico obtenidos por Ehrlich para el tratamiento de la sífilis2. Supusieron las primeras evidencias de la investigación racional de fármacos mediante la realización de modificaciones estructurales a fin de conseguir o mejorar su actividad farmacológica. Por este motivo se le considera el iniciador de la quimioterapia, aunque la toxicidad de ambos compuestos limitaría rápidamente su empleo1. El paso siguiente en la investigación racional farmacológica lo dio el médico alemán Gerhard Johannes Paul Domagk (1895-1964). En efecto, en 1932 consiguió demostrar la eficacia de las sulfamidas contra infecciones producidas por estreptococos. Domagk estaba trabajando en I.G. Farbenindustrie, empresa que integraba la Friedr. Bayer & Co., originada de una empresa productora de colorantes. Su aportación se fundamentaba en las ideas de Ehrlich y en los estudios de 2 químicos de su misma empresa, Josef Klarer (1898-1953) y Fritz Mietzsch (1896-1958), que perseguían la obtención de colorantes con actividad antibacteriana2. En 1935 se publicaría el trabajo de Domagk y se comercializaría la sulfamidocrisoidina (fig. 1), aunque se siguió empleando a) H2N b) Recibido el 30-10-2006; aceptado para su publicación el 18-12-2006. 660 Med Clin (Barc). 2007;128(17):660-4 H2N SO2NH2 N c) Correspondencia: Dr. F. Bosch. Fundación Dr. Antonio Esteve. Llobet i Vall-Llosera, 2. 08032 Barcelona. España. Correo electrónico: fbosch@esteve.org SO2NH2 NH2 Descubrimiento del primer antibiótico de síntesis Durante muchos años el tratamiento de las enfermedades se basó más en tradiciones que en pruebas científicas. En lo que al tratamiento farmacológico se refiere, determinadas hierbas, como la mandrágora, la quinina, el éter, el cloroformo, la morfina o los salicilatos, son algunos ejemplos de N=N H2N SO2NH Fig. 1. Estructura química de la sulfamidocrisoidina (a), sulfanilamida (b) y sulfapiridina (c). Documento descargado de http://www.elsevier.es el 01/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. MORALES P ET AL. HECHOS HISTÓRICOS DE LAS SULFAMIDAS DIVULGADOS POR LA PRENSA: EL CASO DE THE NEW YORK TIMES Fig. 2. Reproducción del artículo original publicado el 19 de julio de 1942 en The New York Times11. (Tanto ésta como las siguientes noticias se reproducen con autorización de The New York Times.) el nombre de «prontosil» o «prontosil rúbrum» por su color. Este hecho supuso la introducción de la primera sulfamida en terapéutica y una herramienta eficaz frente a muchas infecciones graves para las que no se disponía de tratamiento. Curiosamente, investigadores franceses9 observaron que la sulfonamidocrisoidina, tras su paso por el organismo vivo, se metabolizaba a sulfanilamida (p-aminobenzosulfonamida, también denominada «prontosil álbum») (fig. 1), verdadero principio activo causante de los efectos antibióticos mostrados por el prontosil. Por dicho motivo, éste no evidenciaba eficacia en estudios in vitro, mientras que sí se observaba su efecto en organismos vivos. Cabe recordar también que, sin imaginar su futura utilidad terapéutica, la sulfanilamida había sido ya sintetizada en 1908 por el químico austríaco Paul Gelmo (1879-1961) cuando investigaba la obtención de colorantes para el sector textil10. Así, cuando se demostró la eficacia terapéutica de la sulfanilamida, ésta estaba ya libre de patente. Junto a datos de la eficacia terapéutica, gran parte de esta información apareció en un artículo de revisión sobre las sulfamidas que, con clara orientación divulgadora, se publicaría en The New York Times en el año 1942: «The growing miracle of sulfa drugs» (El creciente milagro de las sulfamidas) (fig. 2)11. Sin embargo, no trascendieron a la prensa otros datos de interés, como el hecho de que tras 3 años de experimentos con la sulfanilamida en animales Domagk la utilizó en una infección de su propia hija, tratamiento que la libraría de la previsible amputación de un brazo. ¿Cómo se divulgó la eficacia de las primeras sulfamidas? Una de las noticias que se divulgaron a través de la prensa escrita internacional en relación con los nuevos antibióticos fue la que recogía su empleo en un hijo del presidente estadounidense Roosevelt durante su ingreso en el Hospital de Boston por una infección amigdalar grave por estreptococo. «Young Roosevelt saved by new drug» (El joven Roosevelt salvado por un nuevo fármaco), así se titulaba una de las noticias publicadas en 1936 (fig. 3)12. El hecho de haber empleado prontylin, forma en comprimidos del prontosil, para tratar la grave enfermedad de un personaje conocido posiblemente incidió de forma especial en la opinión pública. Sin esta sulfamida, introducida en el mercado farmacéutico norteamericano 6 meses antes, Franklin D. Roosevelt hijo muy probablemente habría fallecido. Fig. 3. Reproducción del artículo original publicado el 17 de diciembre de 1936 en The New York Times12. Nuevas posibilidades y limitaciones de las sulfamidas Si bien la noticia del empleo de las sulfamidas en el hijo del presidente pudo ser de las más influyentes para divulgar los nuevos fármacos, unos meses antes la prensa ya se había hecho eco de las posibilidades terapéuticas de estos antibióticos. A raíz de una artículo publicado en The Lancet13, The New York Times recogía la eficacia del prontosil en la fiebre puerperal: «New drug said to aid in puerperal fever. British doctors report prompt drop in temperature and remission of symptoms» (Un nuevo medicamento para tratar la fiebre puerperal. Los médicos ingleses describen una rápida disminución de la temperatura y la remisión de los síntomas)14. Med Clin (Barc). 2007;128(17):660-4 661 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 01/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. MORALES P ET AL. HECHOS HISTÓRICOS DE LAS SULFAMIDAS DIVULGADOS POR LA PRENSA: EL CASO DE THE NEW YORK TIMES Fig. 4. Reproducción del artículo original publicado el 20 de diciembre de 1936 en The New York Times15. Fig. 5. Reproducción del artículo original publicado el 19 de junio de 1938 en The New York Times17. A finales de 1936 aparecieron más noticias del fármaco a través de resúmenes semanales de este diario. Los artículos «New control for infections» (Nuevo control de las infecciones) (fig. 4)15 y «Conquering streptococci» (Conquistando el estreptococo)16 destacaban a las sulfamidas como uno de los hallazgos más relevantes del año y atribuían a Domagk la hazaña como autor del trabajo que conduciría a su utilización clínica. Los artículos periodísticos también incluían una revisión de diversos antecedentes de la síntesis química de las sulfamidas y del papel de otros protagonistas. Dos años más tarde, The New York Times titulaba: «New drug effective in pneumonia cases» (Nuevo medicamento efectivo en casos de neumonía) (fig. 5)17. Se basaba de 662 Med Clin (Barc). 2007;128(17):660-4 nuevo en una publicación aparecida en The Lancet18, en la que se describía que un derivado de las sulfamidas obtenido por investigadores británicos (el M&B-693 o sulfapiridina) (fig. 1) había curado a una mujer de 60 años afectada de neumonía grave. Estos datos ampliaban las indicaciones de las sulfamidas a más enfermedades infecciosas, como más tarde se confirmaría también en meningitis, gonorrea y erisipela, entre otras. Al mismo tiempo que se divulgaban las excelencias de las sulfamidas, empezaron a aparecer también sus efectos tóxicos: «Care urgued in use of sulfanilimide» (Urge un empleo prudente de la sulfanilamida)19. Investigadores de la Universidad de Chicago, a partir de estudios realizados en conejas embarazadas y en el posparto, demostraban la existencia de una sustancia tóxica derivada de las sulfamidas que a través de la leche materna llegaba a las crías y podía resultarles mortal. La prensa, lógicamente, también recogió en diversos artículos uno de los desastres que sentarían la base de la regulación farmacéutica en términos de seguridad: un elixir de la sulfanilamida provocaría en 1937 más de un centenar de muertes20. El problema surgió por el excipiente, el dietilenglicol, con el que se preparó dicho elixir. Este hecho sensibilizó a la opinión pública sobre la necesidad de una adecuada investigación toxicológica de los nuevos medicamentos y reforzaría el papel de las autoridades reguladoras2. Las sulfamidas durante la guerra La aplicabilidad de estos nuevos fármacos tuvo también su extensión práctica a los conflictos bélicos del momento. A diferencia de lo ocurrido en enfrentamientos anteriores, durante la Segunda Guerra Mundial se emplearon las sulfamidas en forma tópica (en polvo) y por vía oral (comprimidos) para tratar las heridas de guerra. Además de reducir el número de infecciones, las sulfamidas salvaron vidas durante las largas esperas antes de que los heridos pudieran ser atendidos por los médicos militares. Estos hechos se reflejaron también en un artículo de la prensa escrita norteamericana comentado anteriormente11. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 01/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. MORALES P ET AL. HECHOS HISTÓRICOS DE LAS SULFAMIDAS DIVULGADOS POR LA PRENSA: EL CASO DE THE NEW YORK TIMES Fig. 6. Reproducción de los artículos originales sobre la concesión del Premio Nobel al Prof. Domagk (a) y su fallecimiento (b), publicados en The New York Times el 27 de octubre de 193924 y el 26 de abril de 196425, respectivamente. Más tarde, con el titular «Army drops issue of sulfa to men» (El ejército deja de distribuir sulfamidas a sus hombres)21, se destacaron los problemas de cicatrización de las heridas, atribuibles a las sulfamidas. Independientemente de ello, la prensa también recogió problemas de uso inadecuado de estos fármacos por parte de los soldados, con el consiguiente riesgo de inducción de resistencias que ello suponía. En cualquier caso, cabe señalar que la importancia de los estos fármacos en las heridas de guerra pudo constituir un elemento clave en la decisión de Howard Florey (1898-1968) y Ernst B. Chain (1906-1979) de investigar la penicilina como antibacteriano sistémico cuando todo presagiaba el desencadenamiento de la que sería la Segunda Guerra Mundial22. Polémica con el Premio Nobel Desde la instauración de los prestigiosos Premios Nobel en 1901, se han producido situaciones polémicas tanto en torno a la selección de los candidatos como a los actos de entrega oficial. El caso de las sulfamidas contribuyó a esta trastienda de los Nobel debido a que Gerhard Domagk, a pesar de recibir esta distinción en 1939 por la obtención de la primera sulfamida, no pudo recoger el premio. Adolf Hit-ler impidió que Domagk y otros galardonados de origen alemán recogieran sus distinciones como protesta a la concesión en 1935 del Nobel de la Paz23 a Carl von Ossietzky (1889-1938), líder pacifista alemán, que por entonces se encontraba en un campo de concentración nazi, acusado de alta traición y espionaje. Si bien 8 años más tarde Domagk pudo recoger el galardón, la Fundación Nobel no le permitió recuperar el premio en metálico. La mala fortuna se cebó de nuevo en Domagk, puesto que tampoco pudo patentar la sulfanilamida como suya. La prensa, que, como ya se ha comentado, se había hecho eco en diversas ocasiones del papel relevante de Domagk en el descubrimiento de las sulfamidas, reflejaría tanto la concesión del premio como la prohibición de Hilter y, finalmente, la muerte del científico alemán en 1964 (fig. 6)24,25. Consideraciones finales En general se ha pretendido revisar cómo parte de los pros y contras de las primeras sulfamidas se transmitieron a la so- ciedad y cómo determinadas curiosidades, ahora históricas, también se vieron reflejadas en la prensa escrita internacional. Obviamente, The New York Times es sólo uno de los muchos periódicos y sólo un medio de comunicación escrito, cuando la radio, por ejemplo, o la televisión en la actualidad pueden tener gran influencia. Además, las revistas de divulgación general o especializada, así como la propia prensa médica, pueden contribuir, directa e indirectamente a través de notas editoriales o press releases, a la divulgación de los avances médicos. Cabe reconocer asimismo que los artículos y los hechos más representativos que se describen en este trabajo se seleccionaron, siguiendo criterios totalmente subjetivos, por entender los autores que podrían ser de mayor interés desde un punto de vista histórico y médico. Las anécdotas poseen un atractivo adicional: siempre pueden ser más ilustrativas y didácticas que la propia realidad en sí, ya que ayudan a potenciar el componente didáctico. Reconociendo las limitaciones del propio trabajo, a continuación se enumeran algunas de las reflexiones que podrían destacarse: – Resulta de gran interés analizar cómo la prensa refleja los avances científicos, en concreto por lo que se refiere a los medicamentos. Este análisis podría ser no sólo aplicable a hechos históricos de los medicamentos, sino también a temas de más actualidad. – A pesar de la existencia de otras muchas formas de divulgación, no puede negarse que la prensa escrita ejerce un papel relevante en la transmisión de los avances científicos y sobre medicamentos en particular. – La introducción de los antibióticos en terapéutica puede considerarse un doble paradigma de la importancia de la investigación farmacológica: por un lado, las sulfamidas constituyeron los primeros antibióticos eficaces y relativamente seguros, por lo que supusieron la introducción de la quimioterapia y el inicio de una nueva era en la lucha contra las infecciones; por otro, establecieron los pasos clave de la síntesis química racional de nuevos antibióticos siguiendo la línea iniciada por Ehrlich. – Algunas anécdotas de las sulfamidas, como su empleo en un hijo de Roosevelt, su utilización durante la Segunda GueMed Clin (Barc). 2007;128(17):660-4 663 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 01/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. MORALES P ET AL. HECHOS HISTÓRICOS DE LAS SULFAMIDAS DIVULGADOS POR LA PRENSA: EL CASO DE THE NEW YORK TIMES rra Mundial o la concesión diferida del Premio Nobel a Domagk, también fueron recogidas en la prensa escrita del momento. – Entre las posibles críticas que se hacen a la prensa diaria sobre temas científicos suele citarse su tendencia a la creación, a veces, de expectativas falsas. Aunque aquí no se haya analizado con detalle esta cuestión, por los artículos seleccionados parece que la prensa fue fiel a la realidad de los datos disponibles en aquel momento respecto a las aportaciones y los riegos de las sulfamidas. Por último, se debería insistir en la relevancia de las sulfamidas en terapéutica, después de los derivados arsenicales para el tratamiento de la sífilis y justo antes de que las penicilinas se introdujeran con éxito apabullante. Si bien en la actualidad se emplean de forma muy restringida en las enfermedades infecciosas, debería destacarse que, tras la demostración de otros efectos de estos fármacos, algunos de sus derivados se introdujeron en otras áreas terapéuticas como, por ejemplo, hipoglucemiantes y diuréticos. En conclusión, durante el período analizado The New York Times, a través de sus páginas, supo plasmar lo que se conocía de las sulfamidas y los avances que aportaron en terapéutica, en su contexto histórico y a través de sus principales protagonistas. Agradecimiento Los autores desean expresar su agradecimiento al Dr. Sergio Erill por los comentarios y sugerencias que realizó sobre las diferentes versiones del manuscrito, y también a The New York Times por permitir la reproducción de las noticias que aparecen en las figuras. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Forbes GB, Forbes GM. An historical note on chemotherapy of bacterial infections. Am J Dis Child. 1970;119:6-11. 2. Bickel MH. 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