Keerti V. Shah - Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia

Newsletter
on Human
Papillomavirus
www.hpvtoday.com
El VPH, Un ubicuo
carcinógeno
humano
entrevista A
Nº 13 Octubre de 2007
Keerti
V. Shah
Después de 30 años de investigación moderna en
torno al VPH, ¿cuántos cánceres humanos han sido
causalmente asociados a la infección por el VPH?
El papel etiológico de las infecciones por VPH para el desarrollo del cáncer del tracto genital inferior tanto femenino
como masculino está bien establecido. Las infecciones por
el VPH son responsables de todos los casos de carcinoma
escamoso celular y de adenocarcinoma de cuello uterino,
así como de subgrupos de cánceres de vulva, vagina, ano
y pene. Hasta la fecha, la única localización no genital
para la cual se ha evidenciado una asociación igualmente
sólida a favor de un papel etiológico del VPH corresponde
a un grupo de cánceres de la orofaringe, especialmente al
cáncer de amígdala.
¿Cuál es la opinión actual sobre el papel del VPH en
el desarrollo de los cánceres de boca, orofaringe,
laringe y esófago?
La característica definitoria de los cánceres causados por
los VPHs genitales es la presencia de ADN del VPH en cada
célula tumoral (donde éste es transcripcionalmente activo).
Si bien en estudios basados en técnicas de reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) se han detectado secuencias
del VPH de tipo 16 procedentes de cánceres de cabeza y
cuello en muchas localizaciones,1 el ADN de VPH localizado
en el núcleo de células tumorales, determinado mediante
técnicas de hibridación in situ (ISH), se detecta casi exclusivamente en los cánceres de orofaringe/amígdalas.2 Los
transcritos de E6/E7 del VPH-16 también se identifican casi
exclusivamente en los cánceres de orofaringe/amígdalas.
Los cánceres de orofaringe/amígdalas asociados al VPH
también tienen características típicas de otros cánceres
causados por el VPH, a saber, una patología basaloide
(similar a la patología basaloide de los cánceres de vulva
asociados al VPH), una expresión celular elevada de la proteína p16 y mutaciones de p53 y pRb poco frecuentes. En
pacientes afectados por cánceres de orofaringe/amígdalas
asociados al VPH, se identifica frecuentemente la presencia
de anticuerpos frente a proteínas E6/E7 del VPH-16, aun(continúa en la página 3)
criBado del vph
Uso de la prueba de detección
del VPH en el cribado primario
y tasas de derivación a
colposcopia
monográfico
La ciencia básica detrás de la
investigación de las vacunas VPH
Distribución exclusiva para los miembros de la SEGO
caso clínico
Neoplasia intraepitelial
multicéntrica asociada al VPH
EDITORIAL
COMITÉ EDITORIAL
Coordinador General:
F. Xavier Bosch (España)
Coordinadores Internacionales:
Estudios y ensayos de seguimiento a largo
plazo: información valiosa y muchas
preguntas nuevas
Los estudios sobre la historia natural, los estudios sobre transmisión y los
ensayos sobre cribado del VPH y sobre lesiones cervicales están reportando
en la actualidad nuevos resultados tras periodos de observación de 10 años
de duración. La intensa actividad de investigación sobre las mujeres incluidas
en los ensayos de vacunación contra el VPH también está alcanzando ya un
seguimiento de 5-6 años de duración. Por lo tanto, nuestro campo de investigación está generando abundante información nueva que contribuye a aclarar
significativamente nuestros conocimientos previos en torno a la enfermedad
cervical basados en la citología, la colposcopia y las biopsias como únicas
herramientas diagnósticas.
Algunos de los hallazgos clave incluyen el reconocimiento del potencial significativamente mayor del VPH de tipo 16 y, en cierta medida, de los VPHs -18 y
-45 en la inducción de persistencia y progresión. Aunque no se ha establecido
un intervalo de tiempo validado para la definición de la persistencia, los análisis
recientes del estudio de triaje de células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS) / lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado (LSIL)
(Estudio ALTS) sugieren que las mujeres afectadas por ASCUS / LSIL y positividad
persistente de ADN del VPH durante un período de 24 meses o más podrían
presentar una probabilidad clínicamente significativa de persistencia continuada
y de progresión. Esta es una observación interesante para ser considerada a la
hora de elaborar nuevas guías para el manejo de mujeres que reporten resultados anómalos en las pruebas de cribado. Sea cual sea la definición utilizada de
la persistencia viral, el riesgo relativo y absoluto de progresión en mujeres con
al menos dos pruebas que hayan reportado resultados positivos para el VPH
a lo largo del tiempo es significativamente distinto al de aquellas mujeres que
presenten resultados repetidamente negativos o resultados positivos transitorios para el VPH. Los ensayos de vacunación que incluyeron la realización de
pruebas de detección del VPH altamente sensibles y citologías e histopatologías
de calidad han conllevado un número elevado significativo de muestras clínicas
- destacándose diagnósticos de neoplasias intraepiteliales cervicales (CIN) de
grado 2 - que incluyen diagnósticos histológicos distintos y de más de un tipo
del VPH. Con el fin de establecer una atribución causal (que es esencial para
calcular la eficacia de las vacunas), se están desarrollando distintos biomarcadores, tales como mediciones de la carga viral del VPH, ARNm, expresión
génica temprana de tipos específicos, hibridación in situ y microdisección, entre
otros, pero todavía nos encontramos con una significativa escasez de métodos
validados. Asimismo, sabemos que la sensibilidad y especificidad de algunas
de las pruebas utilizadas actualmente varía para determinados tipos del VPH
cuando coexisten con un tipo dominante.
Resulta interesante el hecho de que los estudios parezcan aportar evidencia
convergente sobre una independencia viral en el desarrollo del cáncer y monoclonalidad (es decir, un tipo del VPH provoca una lesión, dos tipos virales
provocan dos lesiones independientes), lo cual sigue constituyendo el modelo
para el cáncer de cuello uterino. Los factores huésped que conducen a las
respuestas inmunitarias locales y sistémicas frente al VPH parecen constituir
los factores pronósticos clave par la infección por VPH, pero su caracterización
clínica sigue siendo una cuestión pendiente para la investigación.
Por último, las comparaciones entre los resultados de las biopsias que exploran
la capa basal y los resultados de estudios citológicos de células exfoliadas,
en términos de detección y tipado del VPH, aportan argumentos a favor de la
existencia de un estado de infección latente en el que diminutas cantidades del
VPH sin expresión pueden permanecer inactivas en la membrana basal y luego
reactivarse en condiciones de inmunosupresión.
El área de investigación en torno al VPH sigue representando un excelente modelo humano para la comprensión de la carcinogénesis viral, pero los estudios
también identifican importantes lagunas en nuestros conocimientos poniendo
de relieve la necesidad de llevar a cabo investigaciones adicionales.
F. Xavier Bosch
HPV Today
2
Distribución exclusiva para los miembros de la SEGO
Xavier Castellsagué (España)
Patti Gravitt (EEUU)
Coordinadores en España:
Silvia de Sanjosé
Javier Cortés
Coordinadora en Portugal y Brasil:
Clara Bicho (Portugal)
Coordinador en Alemania:
Karl Ulrich Petry
Coordinadora en Francia:
Christine Clavel
Coordinadora en Italia:
Flavia Lillo
Coordinadora en Europa del Este:
Aurelija Vaitkuviené (Lituania)
Coordinadores en Latinoamérica:
Eduardo Lazcano (México)
Silvio Tatti (Argentina)
Gonzalo Pérez (Colombia)
Coordinadora en el Área Asia-Pacífico:
Suzanne Garland (Australia)
Coordinador en China:
You-Lin Qiao
Coordinador en Japón:
Ryo Konno
COMITÉ CIENTÍFICO
Th Agorastos (Grecia), L Alexander (EEUU),
Ch Bergeron (Francia), HV Bernard (EEUU),
JC Boulanger (Francia), T Broker (EEUU), Ll Cabero
(España), S Campo (Escocia), P Coursaget
(Francia), T Cox (EEUU), J Cuzick (Reino Unido),
Ph Davies (Reino Unido), L Denny (Sudáfrica),
S Dexeus (España), E Diakomanolis (Grecia),
A Ferenczy (Canadá), S Franceschi (Francia), E Franco
(Canadá), I Frazer (Australia), L Gissmann (Alemania),
S Goldie (EEUU), F Guijon (Canadá), A Guerra
(España), M Hernández (Méjico), R Herrero (Costa
Rica), T Iftner (Alemania), I-Wuen Lee (Singapur),
D Jenkins (Reino Unido), A Jenson (EEUU),
WM Kast (EEUU), V Késic (Yugoslavia), S Krüger
Kjaer (Dinamarca), R Kurman (EEUU), Ch Lacey
(Reino Unido), CJLM Meijer (Holanda), J Monsonego
(Francia), L Olmos (España), G de Palo (Italia),
H Pfister (Alemania), L Pirisi-Creek (EEUU), R Prado
(Chile), W Prendiville (Irlanda), Ll M Puig-Tintoré
(España), T Rohan (EEUU), R Richart (EEUU), S Robles
(EEUU), P Sasieni (Reino Unido), J Schiller (EEUU),
KV Shah (EEUU), J Sherris (EEUU), A Singer (Reino
Unido), P Snijders (Holanda), M Stanley (Reino Unido),
M Steben (Canadá), P Stern (Reino Unido), S Syrjanen
(Finlandia), R Testa (Argentina), M Tommasino
(Francia), M van Ranst (Bélgica), L Villa (Brasil),
R Viscidi (EEUU), G Von Krogh (Suecia).
Web: www.hpvtoday.com
Correspondencia y colaboraciones:
E-mail: box@hpvtoday.com
Publicado por:
BYPASS Ediciones
C/ Bruselas, 7C
28813 Torres de la Alameda. Madrid. España.
Equipo Editorial:
Alejandro Santos, Cristina Rajo y Mar García
Deposito Legal: M-40590-2002 ISSN: 1885-6381
Copyright. Reservados todos los derechos. Prohibida la reproducción
y difusión total o parcial de este material sin la preceptiva autorización
del propietario del copyright.
© BYPASS Ediciones
La responsabilidad intelectual de las contribuciones que aquí aparecen corresponde a los autores de las mismas y éstas no necesariamente coinciden
con las opiniones del Comité Editorial o del Comité Científico.
Keerti V. Shah
Profesor, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health,
University School of Medicine, EEUU.
(viene de pág. 1) que se detectan raramente en pacientes con cánceres no
asociados al VPH o en controles sin cáncer y los pacientes
con cánceres asociados al VPH se caracterizan por tener
un pronóstico más favorable. Se ha identificado que las
lesiones precursoras de los cánceres asociados al VPH se
originan en el interior de la cripta amigdalina.
El VPH en tumores
Orofaringe
Cavidad Oral
Laringe
Nº
(% Prev.)
Nº
(% Prev.)
Nº
(% Prev.)
VPH-16 por PCR
969
(30,9)
2642
(16,0)
1535
(16,6)
VPH-16 por ISH2
45
(82,0)
61(0)
(0)
54(0)
(0)
1
PCR: reacción en cadena de la polimerasa; ISH: hibridación in situ
En casos poco frecuentes, el VPH puede también jugar un
papel etiológico en localizaciones distintas a la orofaringe y el carcinoma oral constituye uno de los casos más
convincentes a favor de la etiología del VPH en el cáncer
no genital.3
En el modelo de desarrollo del cáncer de cuello uterino, el VPH parece tener una correlación positiva
con el tabaquismo. ¿Existe la misma correlación en
el cáncer de orofaringe? ¿Se ha identificado una
asociación clara entre el patrón de comportamiento
sexual y el desarrollo del cáncer de orofaringe?
Ambas preguntas han sido abordadas en un estudio de
casos y controles de cánceres de orofaringe publicado
recientemente.4 En dicho estudio, se analizaron cien casos
de cáncer (90 de los cuales estaban localizados en las amígdalas o en la base lingual) y 200 controles hospitalarios sin
cáncer. En 72 de los 100 casos se detectó mediante hibridación in situ genoma del VPH-16 en las células tumorales.
Se observó una correlación positiva con el tabaquismo en
los casos no expuestos a la infección por el VPH de tipo
16, pero no así en los casos expuestos al VPH-16. Por otro
lado, se observó una estrecha asociación entre la práctica
sexual tanto vaginal como con contacto orogenital y el
cáncer de orofaringe, sobre todo en aquellos casos de
cáncer VPH-16 positivos. Los autores sugirieron dos vías
distintas para estos cánceres, una asociada al consumo de
alcohol y tabaco y otra asociada a la presencia de infección
por VPH adquirida por vía sexual. También se ha sugerido
que el aumento de la incidencia del cáncer de amígdalas
reportado por varios investigadores en las últimas décadas
puede deberse a un incremento de los cánceres de amígdalas asociados a la infección por VPH.5
El VPH de tipo 16 parece ser de nuevo el tipo de VPH
más común en los cánceres de la mucosa distintos
al cáncer de cuello uterino. ¿Puede indicarnos qué
nos sugiere esta observación?
El VPH-16 es el agente causante de más del 90% de los
cánceres de orofaringe positivos para el VPH, frente a tan
sólo el 50% de los cánceres de cuello uterino. Por lo tanto,
es probable que las vacunas profilácticas frente al VPH
prevengan frente a un número importante de cánceres no
genitales, siempre que las vacunas también sean eficaces
en los hombres.
¿Cree que disponemos de evidencias negativas
suficientes para frenar la investigación en torno al
papel del VPH como agente causal de los cánceres
de localizaciones tales como la próstata, los ovarios,
la vejiga o el endometrio?
Los cánceres de estas localizaciones parecen no estar
asociados con las infecciones por el VPH.
¿Disponemos de tecnologías adecuadas para investigar otras localizaciones como el cáncer de piel?
¿Cree que podremos disponer en el futuro de una
vacuna frente al cáncer de piel asociado al VPH?
No he trabajado en este área de investigación pero los
datos disponibles sobre los VPHs cutáneos son realmente
desconcertantes. No creo que nadie hubiera podido anticipar que la piel normal estuviera sembrada de una forma
tan universal y totalmente asintomática de tantos
tipos del VPH. ¿Se
puede considerar esta presencia
como infección?
Su relación con
los cánceres de
piel no melanoma
es también muy
confusa. Será difícil esclarecer esta
cuestión hasta
que hayamos podido esclarecer en
detalle la historia natural de los VPHs cutáneos. Ésta es un
área de investigación atractiva y desafiante pero, hoy por
hoy, no parece que los VPHs desempeñen un papel clave
en el desarrollo de los cánceres de piel no melanoma.
En su opinión, ¿cuál sería el avance más importante
en nuestro campo de investigación?
Que fuera posible fabricar sin restricciones vacunas profilácticas frente al VPH en el mundo en vías de desarrollo,
dado que este hecho significará que cientos de millones
de mujeres puedan beneficiarse rápidamente de los logros
científicos.
Es probable que las
vacunas profilácticas
frente al VPH prevengan
frente a un número
importante de cánceres
no genitales, siempre que
las vacunas también sean
eficaces en los hombres
La Escuela de Salud Pública Johns Hopkins (Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health) de los Estados Unidos homenajeó
recientemente al Dr. Shah por su excepcional labor en la docencia
e investigación, instituyendo un premio que lleva su nombre para
estudiantes que trabajen en proyectos de investigación traslacional
en enfermedades infecciosas.
Referencias: 1. Kreimer AR y cols. Human papillomavirus types in head and neck squamous cell carcinomas worldwide: a systematic review. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14(2):467-475. 2. Begum S y cols. Tissue distribution of human papillomavirus 16 DNA integration in patients with tonsillar
carcinoma. Clin Cancer Res 2005;11(16):5694-5699. 3. Steenbergen RDM y cols. Integrated human papillomavirus type 16 and loss of heterozygosity at 11a22
and 18q21 in an oral carcinoma and its derivative cell line. Cancer Res 1995;55:5465-5471. 4. D’Souza G y cols. Case-control study of human papillomavirus and
oropharyngeal cancer. New Engl J Med 2007;356:1944-1956. 5. Hammarstedt L y cols. Human papillomavirus as a risk factor for the increase in incidence of
tonsillar cancer. Int J Cancer 2006;119:2620-2623.
3
Distribución exclusiva para los miembros de la SEGO
HPV Today en... CHINA
Jennifer S. Smith1, You-Lin Qiao2
Profesor Asistente Investigador, University of North Carolina, EEUU.
Profesor y Jefe del Departamento de Epidemiología del Cáncer, Cancer
Institute, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical
College, China.
1
2
China, con su numerosa población compuesta por 1,3
billones de personas,1 ocupa el segundo lugar en el ránking
mundial de casos estimados de cáncer invasor de cuello
uterino (CICU) en un solo país (cifra estimada de 45.689
casos y 25.561 muertes asociadas a CICU al año) y en este
país se producen aproximadamente el 10% de los casos
globales de cáncer de cuello uterino.2 En consecuencia,
la implementación exitosa de una vacuna profiláctica de
alta eficacia contra el VPH en China podría potencialmente
evitar un gran número de casos de CICU si se confirma
que la distribución de tipos del VPH carcinogénicos en
China es similar a la de otras regiones del mundo. Nuestro estudio pretende determinar la distribución de tipos
del VPH en muestras de biopsias cervicales tomadas de
mujeres chinas afectadas por cánceres invasivos de cuello
uterino, con el fin de estimar el impacto potencial futuro
de una vacuna profiláctica frente a los VPHs -16/-18 en
esta región y determinar prioridades para el desarrollo
de vacunas frente al VPH de segunda generación para la
consecución de una prevención frente al cáncer de cuello
uterino óptima en China.
Se llevó a cabo una revisión sistemática de todos los artículos incluidos en Medline para identificar estudios que
utilizaban la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
para la detección de ADN del VPH en muestras de biopsias
cervicales de China. Para ser incluidos en la revisión sistemática, los estudios debían aportar datos sobre ≥20 casos
de CICU y reportar datos de prevalencia para al menos un
tipo específico del VPH además de los VPH-6/-11/-16/-18.
Se estimó la prevalencia específica para los tipos del VPH-6,
-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66,
-68, -70, -73 y -82.
En el análisis se incluyó a un total de 1.555 mujeres chinas
afectadas por CICU.4 La prevalencia global de VPH en CICU
fue del 82,5% en la literatura publicada, variando del 34% al
96%. El VPH-16 fue el tipo predominante (60,2%), seguido
de los VPHs-18 (8,2%), -58 (6,1%), -52 (2,8%), -33 (2,2%),
-31 (1,2%), -6 (0,8%), -59 (0,7%), -45 (0,6%) y -35 (0,2%)
(Figura 1). La fracción estimada de mujeres positivas para
los VPHs-16/-18 fue del 68,4%. La prueba de detección
del VPH utilizada con mayor frecuencia para el tipado de
4
las biopsias chinas fue una combinación de pruebas de
detección con cebadores MY09/11 y GP5+/6+. Se disponía
de datos de Beijing, Changsha, Guangzhou, Hong Kong,
Jiangxi, Shanghai, Sichuan y Xian.
La proporción de casos de cáncer de cuello uterino causados por los VPHs -16/-18 en China concuerda con la
literatura global. Por lo tanto, las vacunas frente a los VPHs
-16/-18 podrían prevenir el desarrollo de aproximadamente
el 70% de los casos de CICU en China. En el desarrollo
de vacunas profilácticas de segunda generación, debería
considerarse la inclusión tras los VPHs-16 y -18, de los
tipos del VPH-58, -52, -33 y -31. Se identificaron lagunas
en los datos disponibles para distintas regiones de China,
sobre todo en lo referente a las regiones nororientales y
noroccidentales.
Prioridades para las Vacunas contra el VPH: Distribución del
VPH en el Cáncer Invasivo de Cuello Uterino en China
Después de los VPHs -16 y -18, los genotipos prioritarios en China son los
VPHs -58 y -52
China (n=1,555)
Prevalencia de tipos
específicos del
VPH en China: Una
actualización de la
literatura global
60.2
8.2 6.1
2.8
0
|
10
16
18
|
|
20
|
30
58
|
|
|
40 50 60
% de Casos
52
33
31
70
6
|
80
59
|
90
45
Figura 1.
Distribución de tipos de ADN del VPH en 1.555 biopsias de cáncer invasivo de
cuello uterino procedentes de China
Se identificó que la prevalencia del VPH en el CICU varía
entre los distintos estudios debido a diferencias en las
metodologías y en las pruebas de detección utilizadas,
limitándose con ello la comparación de la distribución
de tipos del VPH en el CICU entre las diferentes zonas
geográficas de China.
Para mejorar la comprensión de la distribución de tipos
del VPH en el CICU en China se precisaría un estudio de
prevalencia centralizado de los casos de CICU de todas las
regiones geográficas de China, utilizando un laboratorio
centralizado. Los datos sistemáticos podrían aportar una
base para asegurar que las vacunas profilácticas frente
al VPH disponibles hasta la fecha sean apropiadas para
mujeres de distintas zonas geográficas de China.
Referencias: 1. Informe de los datos correspondientes a un sondeo muestral poblacional del 1% de la población 2005, National Bureau of Statistics of the
People’s Public of China. Disponible en: http://www.stats.gov.cn/tjgb/rkpcgb/qgrkpcgb/t20060316_402310923.htm 2. Ferlay J y cols. GLOBOCAN 2002 Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide. 2004. Lyon, IARCPress. 3. Clifford GM y cols. Br J Cancer 2003;88:63-73. 4. Bao YP y cols. Int J Gynecol
Cancer 2007;17:1-9.
Distribución exclusiva para los miembros de la SEGO
100
35
Kirsten McCaffery
Programa de Cribado y Evaluación de Pruebas, School of Public
Health, University of Sydney, Australia.
Mientras el impacto clínico y económico de las pruebas de
detección del VPH ha sido rigurosamente investigado, sus
efectos psicológicos y sociales han sido todavía poco investigados, a pesar de la introducción del uso de las pruebas
de detección del VPH en numerosos países alrededor del
mundo. El efecto psicológico y social del cribado cervical y
del manejo de las anomalías detectadas en el cribado son
importantes. El grupo diana para el cribado es asintomático
y la probabilidad de obtener un beneficio individual es baja,
dada la baja prevalencia de la enfermedad y las elevadas
tasas de regresión de las neoplasias cervicouterinas.1 Por
lo tanto, cualquier daño que pueda afectar a los individuos
durante el cribado, si impacta a muchas personas de la
población cribada, puede desequilibrar la razón beneficio
/ perjuicio de tal modo que los perjuicios acaben pesando
más que los beneficios.2
Hay evidencias acumuladas en torno a que existen perjuicios
psicológicos y sociales asociados al uso de las pruebas de
detección del VPH. Estos datos se derivan de una combinación de estudios cuantitativos transversales e investigaciones cualitativas y examinan las pruebas de detección del VPH
tanto como herramientas de cribado así como métodos de
triaje. Los hallazgos son similares en todos estos estudios
y sugieren que las pruebas de detección del VPH pueden
afectar adversamente a la calidad de vida de las mujeres, al
menos a corto plazo.3-6 Los datos cualitativos indican que
las mujeres reportan estados de shock, ansiedad, angustia,
incomodidad y culpabilidad al saber que han dado positivo
para el VPH en la prueba, además de temor y vergüenza ante
la perspectiva de manifestar dichos resultados de la prueba
a su pareja o familiares.5,7,8
Las investigaciones indican que las mujeres
sometidas a cribado cervical y pruebas de
detección del VPH están poco informadas
sobre el virus9-11 y que esta falta de
conocimiento y la confusión contribuyen a
incrementar los estados de ansiedad y angustia
respecto a la infección.3,12
Según el estudio piloto de triaje de VPH realizado por el
Servicio Nacional de Salud (Nacional Health Service – NHS)
británico, el hecho de obtener resultados negativos tras una
prueba de detección del VPH no resulta tranquilizador para
las mujeres. Las confusiones sobre el resultado de la prueba
eran un predictor independiente de ansiedad transcurridas
4 semanas después de la realización de la prueba,3,12 aun-
que, a los 6 meses, el resultado de la citología constituía
el determinante más importante de la ansiedad.13 Aunque
informativos, estos datos sólo ofrecen una visión puntual
de lo que está ocurriendo.
Habría que reconocer también que la
evaluación del impacto psicológico no sólo
se refiere a la realización de la prueba
propiamente dicha, sino que abarca a todo el
proceso de seguimiento, incluyendo el plazo
de espera para cualquier prueba subsecuente,
las exploraciones de seguimiento y los
tratamientos.
Los distintos protocolos de cribado y seguimiento pueden
variar considerablemente en estos aspectos y pueden incidir
en la carga psicológica total. Por ejemplo, el triaje mediante
la prueba de detección del VPH ofrece a las mujeres un resultado inmediato que sirve para identificar su nivel de riesgo
y orientar el manejo tras la obtención de un resultado de
células escamosas anómalas de significado incierto (ASCUS),
lo que puede ofrecer ventajas psicológicas. Sin embargo,
estas ventajas se obtienen a costa de un volumen aumentado de derivaciones a colposcopia y la posible detección
y tratamiento de anomalías que podrían haber remitido
espontáneamente.14 Esta alternativa puede ser comparada
con una estrategia de vigilancia basada en la efectuación
de pruebas de Papanicolaou repetidas cada 6 meses, lo
que puede resultar incómodo, estresante y representar un
periodo prolongado de incertidumbre para algunas mujeres.
Los costes y beneficios psicológicos de cada alternativa no
son evidentes y requieren una evaluación detenida para
determinar la alternativa más óptima.
Los avances en la prevención del cáncer de cuello uterino ofrecen grandes e interesantes posibilidades, aunque
nosotros, como profesionales de la salud, tenemos la responsabilidad de al menos intentar no hacer daño a aquellas
mujeres que se sometan al cribado cervical. Sabemos que
existe un gran entusiasmo por parte del público por el cribado cervical en los países occidentales15,16 y los programas
desarrollados han sido muy efectivos en la reducción de la
carga de la enfermedad.17,18 Para mantener el éxito a medida
que avanza la tecnología, debemos asegurar que nuestras
estrategias tengan un impacto óptimo tanto en el aspecto
clínico, como económico y psicológico. Es muy importante
que la evaluación se lleve a cabo antes - y no después - de
introducir cambios en las prácticas.
Referencias: 1. Raffle AE y cols. BMJ 2003;326(7395):901 2. Irwig L y cols. BMJ 2006;332(7550):1148-50. 3. Maissi E y cols. BMJ 2004;328(7451):1293-1300.
4. McCaffery K y cols. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:1437-43. 5. McCaffery KJ y cols. Sex Transm Infect 2006;82(2):69-74. 6. Ramirez JE y cols. J Womens
Health 1997;6(1):113-21. 7. McCaffery K y cols. Br J Cancer 2003;88(1):42-6. 8. Waller J y cols. Psychooncology 2007;16(3):196-204. 9. Anhang R y cols.
Cancer 2004;100(2):315-20. 10. Waller J y cols. Sex Transm Infect 2003;79(4):320-2. 11. Waller J y cols. Br J Cancer 2005;92(2):265-70. 12. McCaffery K,
Irwig L. J Med Screen 2005;12(3):134-41. 13. Maissi E y cols. Br J Cancer 2005;92(6):990-4. 14. Legood R y cols. BMJ 2006;332(7533):79-85. 15. Schwartz
LM y cols. JAMA 2004;291(1):71-8. 16. Sirovich BE, Woloshin S, Schwartz LM. Am J Med 2005;118(2):151-8. 17. Quinn M y cols. EBMJ 1999;318(7188):904-8.
18. Sasieni P, Adams J. BMJ 1999;318(7193):1244-5.
Distribución exclusiva para los miembros de la SEGO
aspectos sociales de las infecciones por vph
Aspectos psicológicos y
sociales de las pruebas de
detección del VPH: perjuicios
y beneficios
5
criBado del vph
Uso de la prueba de detección del VPH en el cribado
primario y tasas de derivación a colposcopia
CONSORCIO
Mediante el uso de las pruebas de detección de VPHs de alto
riesgo oncogénico se detectan más casos de neoplasias cervicales intraepiteliales de alto grado (CIN2+) que mediante
el uso de la citología y, al menos en Holanda, el uso de la
prueba de detección del VPH en el cribado primario puede
convertirse pronto en una realidad. Sin embargo, persiste
la preocupación respecto a la carga que supondrá el uso de
esta estrategia para las clínicas de colposcopia. Comparada con una estrategia basada en la citología, la prueba de
detección del VPH detecta más infecciones transitorias por
el VPH y este hecho puede conducir a un incremento del
número de colposcopias. Por lo tanto, el uso de la prueba
de detección del VPH sólo podrá implementarse con éxito si
existe una estrategia de manejo eficiente para las citologías
que den positivo para el VPH. Probablemente, esta estrategia
consistirá en efectuar repeticiones de la prueba en intervalos
específicos en lugar de derivación inmediata.
Actualmente, en Holanda se invita a las mujeres con edades
comprendidas entre los 30 y los 60 años a someterse a una
evaluación citológica cada 5 años. Para evaluar la efectividad de la prueba de detección del VPH en el marco de este
programa de cribado cervical, en el año 1999 se puso en
marcha un ensayo poblacional de cribado - PopulationBased Screening Amsterdam (POBASCAM). En este ensayo,
las participantes fueron aleatorizadas en dos grupos, un
grupo caracterizado por el uso de una combinación de la
prueba de detección del VPH y de la citología y un segundo
grupo caracterizado por el uso de citología exclusivamente.
Se han reportado los resultados de los análisis de la primera
fase del estudio.1-3 Estos datos ofrecen información efectiva sobre las tasas esperadas de derivación a colposcopia
obtenidas tras el uso de la prueba de detección del VPH en
el cribado primario.
La sensibilidad de la prueba de detección del VPH para
la CIN2+ confirmada histológicamente fue del 94%
(Intervalo de confianza (IC) de 95%: 92-96), mientras
que la sensibilidad de la citología convencional fue del
68% (IC 95%: 64-72).1
6
Estos datos ponen de relieve la sensibilidad superior de
la prueba de detección del VPH, tal y como ya habían
determinado otros estudios.4 El efecto de la prueba de
detección del VPH sobre la tasa de colposcopias se evaluó
separadamente para las mujeres afectadas por discariosis
dudosa/leve - comparable con células escamosas anómalas
atípicas de significado inderterminado (ASCUS) / lesiones
escamosas intraepiteliales de bajo riesgo (LSIL) - y para las
mujeres con resultados normales en la citología. Aquellas
mujeres que obtuvieron resultados de discariosis dudosa/
leve fueron re-examinadas mediante el uso de citología
convencional transcurridos 6 y 18 meses. Las tasas de
derivación a colposcopia fueron del 29% y 68% para las
mujeres con discariosis dudosa y leve, respectivamente.5
La tasa de positividad para el VPH en las mujeres afectadas
por discariosis dudosas/leves fue del 35%, lo cual indica
que la derivación inmediata de las mujeres VPH-positivas
no aumenta la tasa de derivación a colposcopia.
Para las mujeres VPH-positivas con una citología normal,
la situación es menos sencilla, dado que la derivación
inmediata a colposcopia no se plantea porque la tasa de
colposcopias aumenta hasta más del doble. Para poder
valorar las nuevas estrategias de cribado, es necesario
alcanzar un consenso sobre una tasa de derivación aceptable (socialmente) para las mujeres con resultados VPHpositivos en la prueba de detección del VPH y resultados
normales en la citología. En nuestra opinión, una estrategia
de cribado nueva constituye una alternativa aceptable al
cribado con citología si la tasa de CIN2+ por mujer derivada se mantiene sin cambios.
Los resultados del ensayo POBASCAM indican que este
criterio puede cumplirse si las mujeres con resultados
VPH-positivos en la prueba de detección y con una
citología normal son seguidas mediante la repetición
de la citología.
En las mujeres que obtuvieron resultados anómalos en la
citología de repetición realizada transcurridos 6 meses, el
riesgo de CIN2+ a los 18 meses mostró ser alto (ver Figu-
10 Hallazgos y Recomendaciones Clave para
y Tratamiento del Cáncer de Cuello Uterino
1. Todas las mujeres tienen derecho al cribado cervical al
menos una vez durante sus vidas. En los países con pocos
recursos, la edad óptima de cribado para lograr el máximo
impacto sobre la salud pública es entre los 30 y 40 años.
2. Aunque los programas de cribado basados en la citología de Papanicolaou han demostrado ser eficaces en los
Estados Unidos y en otros países desarrollados, es difícil
mantener programas citológicos de alta calidad. Por lo
tanto, en situaciones en las que escasean los recursos
sanitarios, los recursos disponibles deben orientarse hacia
estrategias coste-efectivas y más asequibles cuya calidad
se puede asegurar.
3. Disponemos de estudios que han demostrado que
la estrategia más eficiente y eficaz para la prevención
secundaria del cáncer de cuello uterino en países con pocos recursos es el cribado mediante el uso de pruebas de
detección de ADN del VPH o mediante el uso de inspección
visual (VIA), tratando a los casos afectados por lesiones
precancerosas mediante crioterapia (congelación). Esta
estrategia puede realizarse perfectamente en una sola visita
(actualmente posible mediante el uso de VIA más crioterapia) y puede realizarse por personal médico o no médico
competente, incluyendo enfermeras y comadronas.*
4. El uso de pruebas de detección de ADN del VPH seguidas de crioterapia se asocia a una mayor reducción del
desarrollo de lesiones precursoras del cáncer de cuello
uterino, en comparación con el uso de otras modalidades
de cribado y tratamiento.
5. La crioterapia, administrada por profesionales competentes, es segura y resulta en tasas de curación del 85%
o superiores.
6. Disponemos de estudios que sugieren que la criote-
Distribución exclusiva para los miembros de la SEGO
Johannes Berkhof,1 Saskia Bulk,2 Nicole W.
Bulkmans,2 Peter J. Snijders,2 and Chris J. Meijer2
VU University Medical Centre, Departamento de Epidemiología Clínica
y Bioestadística, Amsterdam, Holanda. 2VU University Medical Centre,
Departamento de Patología, Amsterdam, Holanda.
1
ra 1), lo cual justifica la derivación a colposcopia. También
podría considerarse el seguimiento mediante el uso de la
prueba de detección del VPH, pero el riesgo de CIN2+
transcurridos 18 meses en las mujeres con persistencia del
VPH a los 6 meses fue sólo del 20%. Además, después de
18 meses sólo el 56% de las mujeres incluidas en el ensayo
POBASCAM mostraron regresión viral,2 lo cual pone de
manifiesto que el uso de la prueba de detección del VPH
como prueba de seguimiento probablemente incrementará
el número de colposcopias en las mujeres afectadas por
infecciones por el VPH no progresivas pero persistentes.
Una tercera estrategia que debe ser mencionada consiste en
seleccionar aquellas mujeres VPH-positivas con una citología
normal mediante genotipado de los tipos del VPH-16/-18.
Las mujeres positivas para los VPHs-16/-18 presentan un
riesgo marcadamente mayor de CIN2+ en comparación
con las mujeres infectadas por otro tipo de VPH de alto
riesgo.3,6 Aunque debe valorarse en mayor profundidad cuál
es la mejor alternativa de seguimiento de las mujeres que
no presentan anomalías en la citología pero que obtienen
resultados positivos para los VPHs-16/-18 en la prueba de
detección del VPH, la complementación del uso de las pruebas de detección del VPH y de la citología con el genotipado
parece constituir una adición prometedora.
En conclusión, creemos que la prueba de detección del
VPH puede incorporarse al cribado primario sin que se
descontrole la tasa de derivación a colposcopia. Para ello,
será necesario implantar un seguimiento conservador de
las citologías normales positivas para el VPH, repitiendo la
prueba en intervalos especificados. El seguimiento mediante el uso de la citología es una opción factible, aunque las
estrategias que incluyen el genotipado de los VPHs-16/-18
también merecen ser consideradas.
Referencias: 1. Bulk S y cols. Risk of high-grade cervical intra-epithelial neoplasia based on cytology and high-risk HPV testing at baseline and at 6-months.
Int J Cancer 2007, Epub ahead of print. 2. Bulkmans NW y cols. High-risk HPV
type-specific clearance rates in cervical screening. Br J Cancer 2007;96:1419-24.
3. Berkhof J y cols. Human papillomavirus type-specific 18-month risk of highgrade cervical intraepithelial neoplasia in women with a normal or borderline/
mildly dyskaryotic smear. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15:1268-73.
4. Cuzick J y cols. Overview of the European and North American studies on HPV
testing in primary cervical cancer screening. Int J Cancer 2006;119:1095-1101.
5. Berkhof J y cols. When to test women for human papillomavirus: testing is
possible without increasing colposcopy referral rate. BMJ 2006;332:237. 6.
Khan MJ y cols. The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in
women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of
type-specific HPV testing in clinical practice. J Natl Cancer Inst 2005;97:1072-9.
Resultados del Test
Base
6 meses
VPH
negativo
positivo
Citología
CITOLOGÍA
normal
normal
y
BMD (ASC-US/LSIL)
VPH
>BMD (>LSIL)
positivo
CIN2+
N
N
18-meses
% Riesgo
165 (38%)
266 (62%)
2
46
2
20
399 (81%)
70 (14%)
24 (5%)
14
16
19
6
27
79
Programas de Cribado
95%CI
0
0
0
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
10 CIN2+
20CIN2+
30 40
60(95%CI)
70 80 90 100
riesgo
risk50
(95%CI)
%%
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
CIN2+ risk % (95%CI)
CIN2+ risk % (95%CI)
Figura 1.
Estudio POBASCAM: resultados de las pruebas de
detección del VPH y de las
citologías realizadas a los 6
meses y riesgo cumulativo de
CIN2+ a los 18 meses para
las mujeres con resultados
basales VPH-positivos en
la prueba de detección del
VPH y resultados normales
en la citología.
BMD: discariosis leve/moderada
ABril 2007
rapia tiene un efecto protector frente al desarrollo futuro
de patologías cervicales en mujeres que presenten una
infección por el VPH. Por esta razón, y dada la escasa morbilidad asociada a la crioterapia, el tratamiento ocasional
de mujeres con resultados positivos en el cribado pero sin
patología cervical confirmada resulta aceptable.
7. A no ser que se sospeche la presencia de un cáncer de
cuello uterino invasivo, la introducción rutinaria de una fase
diagnóstica intermedia entre el cribado y el tratamiento
(como la colposcopia) generalmente no es eficiente y puede mermar el éxito del programa y aumentar su coste.
8. Las mujeres, sus parejas, las comunidades y las organizaciones cívicas deben participar activamente en la planificación e implantación de los servicios, en colaboración
con el sector sanitario.
9. Para tener un impacto máximo, los programas requieren
formación eficaz, supervisión y mecanismos continuados
para la mejora de la calidad.
10. Es preciso que se siga trabajando en el desarrollo de
pruebas de detección del VPH rápidas, fáciles de realizar
y de bajo coste, así como en la mejora de los equipos de
crioterapia.
* Es importante señalar que el triaje mediante VIA sigue siendo necesario después
del cribado mediante el uso de la prueba de detección de ADN de VPH para identificar
a aquellas pacientes para las que la crioterapia no sería apropiada.
Referencias: 1. Sankaranarayanan R y cols. Int Cancer 2005;116(4):617-623.
2. Goldie SJ y cols. N Eng J Med 2005;353(20):2158-2168. 3. Royal Thai College
of Obstetricians and Gynecologists (RTCOG)/JHPIEGO Corporation, Cervical
Cancer Prevention Group (JCCCPG). Safety, acceptability, and feasibility of a
single-visit approach to cervical cancer prevention in rural Thailand: a demonstration project. The Lancet 2003;361(9360):814-820. 4. Denny L y cols. J
Am Med Assoc 2005;294(17):2173-2181. 5. Sankaranarayanan R y cols. Int J
Gynaecol Obstet 2005:89(S2):S4-S12. 6. Jacob M y cols. Int J Gynaecol Obstet
2005;89(2):S13-S20.
Distribución exclusiva para los miembros de la SEGO
7
monogr
La Ciencia Básica detrás
de la investigación de
las vacunas VPH
Lutz Gissmann
Profesor, Deutsches Krebsforschungszentrum,
Heidelberg, Alemania.
Investigación moderna del VPH
El área actual de investigación del papilomavirus empezó tras la llegada de los métodos
modernos de biología molecular, que facilitaban el análisis de los ácidos nucleicos,
destacando las tecnologías que permiten la
clonación del ADN.
Muchos estudios importantes sobre la
biología de los papilomavirus, particularmente aquellos basados en la investigación
de especies animales (p.ej. el conejo), se
remontan a principios del siglo pasado. Sin
embargo, la investigación del papilomavirus
en general se vio retrasada por el hecho
de que no es posible cultivar estos virus
en sistemas estándar de cultivo celular y
esto supuso que, durante muchos años,
la caracterización de las partículas virales
dependió de las muestras clínicas obtenidas
de las lesiones donde los virus se replican
naturalmente.
Por desgracia, la eficiencia de la amplificación
in vivo es sumamente baja para la mayoría de
los papilomavirus, por lo que no resulta práctico realizar análisis bioquímicos y biofísicos
estándar. Por lo tanto, a diferencia de otros
muchos virus, no fue posible realizar experimentos virológicos “clásicos”, tales como
la caracterización del ciclo de replicación
viral. Debemos recordar que la mayoría de
los más de 100 tipos de VPH conocidos hasta
la fecha se identificaron por primera vez a
partir de su ADN, identificado y clonado a
partir de muestras clínicas, y la replicación
extremadamente baja del virus hizo que
muchos papilomavirus nunca hayan llegado
a estar disponibles como partículas virales
- sólo tenemos sus genomas. Mediante un
proceso que puede denominarse de virología
inversa, las proteínas virales se determinaron
a través de la secuencia de los genes que las
codifican. Subsecuentemente, se produjeron
estas proteínas mediante expresión, utilizando los métodos biotecnológicos disponibles actualmente. Estas técnicas también
permitieron la producción de las partículas
similares al virus (VLPs) que constituyen
el componente activo de las vacunas VPH
disponibles en la actualidad.
Los hitos de la investigación del VPH
que llevaron al desarrollo de las vacunas
VPH disponibles en la actualidad
En los años 80 los virólogos se dieron cuenta
de que no resultaba particularmente dificultoso desarrollar partículas virales en el
interior de una célula o incluso en un tubo
de ensayo. Las proteínas estructurales víricas
resultaron poseer una propiedad intrínseca
para ensamblarse en estructuras ordenadas
superiores, tales como la cápside viral, cuando están disponibles en una concentración
determinada, por ejemplo, después de su expresión mediante métodos biotecnológicos.
Ante este hecho, fue relativamente sencillo
explorar las proteínas estructurales del papilomavirus en su capacidad de formación de
partículas al producirse mediante vectores
recombinantes como los virus de vaccinia,
los baculovirus o la levadura. Obviamente,
el proceso de formación de partículas es
más sencillo en el caso de virus “simples”,
como el VPH, con un número reducido de
proteínas en la cápside. De hecho, un descubrimiento importante estuvo caracterizado
por el hecho de que la proteína estructural
principal L1 es suficiente para la formación
de partículas similares al virus.
8
Distribución exclusiva para los miembros de la SEGO
Desarrollo de vacunas profilácticas de
segunda generación
Puesto que las vacunas disponibles hasta la
fecha contienen los VPHs-16 y -18, en teoría
sólo pueden prevenir frente al 70% de los
casos de cáncer de cuello uterino. Incluso
si se produce cierta protección cruzada
frente a tipos del VPH afines, todavía queda
al menos un 20% de casos de cáncer que no
pueden ser prevenidos debido a la ausencia
de inmunidad frente a los tipos del VPH
responsables de esos casos. Por lo tanto,
se está trabajando en todo el mundo para
encontrar soluciones frente a esta laguna.
La solución más sencilla, aunque poco innovadora desde el punto de vista científico,
pasa por añadir VLPs derivadas de los tipos
del VPH menos frecuentes, que causan cada
uno aproximadamente un 1-2% de los casos
de cáncer.
No disponemos de evidencias sobre
un agotamiento del sistema inmunológico cuando se administra la
vacuna VPH cuadrivalente, que
contiene VLPs de los VPHs-6, -11,
-16 y -18, aunque todavía no se
ha esclarecido hasta qué punto la
adición de otras VLPs influirá en la
respuesta inmunitaria frente a cada
tipo de VPH individual. Sin embargo
debemos añadir que no queremos
incluir un espectro más amplio de
protección a costa de disminuir la
eficacia frente al VPH-16.
Otras opciones para una vacuna múltiple
incluyen el uso de la proteína L2 para la inmunización, dado que se ha demostrado que
ésta es mucho menos tipo-específica que
las partículas L1. Sin embargo, esta proteína
sólo induce niveles bajos de anticuerpos,
ya sea al ser administrada en el contexto de
ráFico
Figura 1.
Los pentámeros libres son
el único producto del ensamblaje in vitro para
409-431L1.
VLPs "completas" (que contienen 360 copias
de proteínas L1 y sólo unas pocas copias
de proteínas L2) o bien al ser administrada
como proteína purificada. Una posible vía
de solución ante esta situación podría ser la
multimerización de los epítopos inmunogénicos de L2. Recientemente se ha publicado
una alternativa elegante que se basa en la
vinculación de estos epítopes a L1 tras la
producción de VLPs quiméricas. Esta estrategia combina la elevada inmunogenicidad de
las VLPs con la reactividad cruzada de la L2.
Sin embargo, la implementación de una vacuna "general" contra el VPH puede resultar
a nivel general dificultosa dado que resulta
difícil demostrar la eficacia contra aquellos
tipos responsables de sólo una fracción de
casos menor y para ello se precisan cohortes
grandes y un seguimiento prolongado.
Claramente el asunto más importante para las vacunas VPH de
segunda generación es su aplicabilidad en los países con la más alta
carga de cáncer de cérvix.
Aunque Merck Sharp & Dohme, el fabricante
de una de las vacunas actualmente disponibles (Gardasil®), está donando producto
para un proyecto piloto desarrollado por el
Programa para Tecnologías Apropiadas para
la Salud (Program for Appropriate Technology in
Health –PATH) llevado a cabo en Perú, Vietnam, Uganda e India, el nivel de cobertura
necesario en los países con pocos recursos
requiere un esfuerzo sostenido para lograr
un efecto duradero. De este modo, es fundamental desarrollar vacunas adaptadas
específicamente para ser usadas en regiones
de estas características. Puesto que el reto
principal sigue siendo disminuir el elevado
coste de las vacunas, los investigadores
están estudiando el uso de E. coli y, eventualmente, de plantas transgénicas, que pueden
ser cultivadas con una inversión mucho
menor (¡la energía para las plantas incluso
es gratis!). La estabilidad de la vacuna constituye otro asunto clave (las vacunas dispo-
nibles en la actualidad precisan refrigeración
constante). Una posible solución podría ser
el uso de subunidades de VLPs (capsómeros) que pueden mantenerse liofilizadas a
temperatura ambiente y ser resolubilizadas
antes de su empleo.
Posibilidades de desarrollo de vacunas terapéuticas o combinadas
profilácticas/terapéuticas
A pesar de los distintos intentos de desarrollar una vacuna terapéutica frente al
desarrollo del cáncer de cuello uterino o de
lesiones precancerosas del cuello uterino,
vulva o zona perianal, todavía no disponemos de ninguna estrategia prometedora que
pueda asemejarse al caso de las VLPs para la
profilaxis. Aunque el mecanismo de control
inmunológico de las infecciones persistentes
dista mucho de haber sido dilucidado, la
opinión más extendida actualmente en la
comunidad científica es que, para la vacunación terapéutica, las proteínas virales tempranas que se expresan en el interior de la
célula infectada constituyen las dianas más
relevantes para el ataque inmunitario, que
debe efectuarse a través de las células T.
El motivo principal para el éxito limitado
de los estudios efectuados hasta la fecha
se debe posiblemente al hecho de que las
lesiones diana eran demasiado “avanzadas”,
teniendo en cuenta que han desarrollado los
mecanismos conocidos para el escape inmunológico, tales como la ocultación de las
moléculas virales al sistema inmunológico o
la supresión activa del ataque inmunitario.
Es posible que obtengamos mejores resultados durante las primeras fases del desarrollo
tumoral, en otras palabras, cuando se da
una infección persistente sin que haya una
anomalía citológica detectable u otro signo
clínico de infección.
Este escenario también es importante en el
contexto de las vacunas profilácticas, puesto
que las vacunas disponibles hasta la fecha
comercializadas por Merck Sharp & Dohme
(Gardasil®) y por GlaxoSmithKline (Cervarix®) son exclusivamente profilácticas y, por
lo tanto, de beneficio nulo para aquellas
mujeres que ya han adquirido una infección
persistente por el VPH.
En consecuencia, sería deseable que se
desarrollara una vacuna combinada que
eliminara una infección existente y, al mismo
tiempo, previniera frente a la adquisición
de infecciones posteriores puesto que, en
muchos casos, las mujeres todavía son jóvenes y, por lo tanto, están expuestas a un
alto riesgo de contacto con papilomavirus
genitales. La protección no constituye sólo
una cuestión importante para el segundo
componente de la vacuna (por ejemplo,
para prevenir frente al VPH-18 después de
eliminar una infección por el VPH-16) sino
que también para el propio virus, puesto que
la exposición al virus no siempre conduce a
la inmunidad.
En consecuencia, necesitamos desarrollar
una vacuna que no sólo induzca anticuerpos neutralizantes dirigidos contra la(s)
proteína(s) estructural(es), como es el caso
de las vacunas profilácticas disponibles
hasta la fecha, sino que también estimule
un ataque inmunitario frente a las células
infectadas. Las VLPs quiméricas son las
candidatas identificadas para el desarrollo
de una vacuna dual de este tipo, dado que
han presentado ambas propiedades en experimentos realizados en animales y ya se
han identificado resultados prometedores
mediante un primer ensayo clínico. Es preciso que esta teoría se desarrolle en mayor
profundidad antes de poder formular juicios
firmes en torno a su eficacia.
Opiniones actuales en torno al papel y
relevancia de los adyuvantes
El hidróxido de aluminio es el adyuvante
utilizado más ampliamente, dado que induce
respuestas eficientes de anticuerpos. Es un
componente de las dos vacunas comercializadas hasta la fecha (Gardasil® y Cervarix®) y
ambas inducen títulos altos de anticuerpos.
La vacuna de GlaxoSmithKline contiene
además un derivado no tóxico de un lipopolisacárido (LPS) derivado de componentes
de la pared celular bacteriana llamado MPL
(3-O-desacil-4'-monofosforil lípido A) el
cual, en los ensayos, ha mostrado estimular
activamente el sistema inmunológico innato
y una repuesta de las células B de memoria.
Debido al tiempo limitado de seguimiento
(unos 5 años), todavía no está claro si alguno de los adyuvantes ofrece ventajas en
términos de una protección duradera contra
la infección por el VPH.
9
Distribución exclusiva para los miembros de la SEGO
Noticias
El Centro de Información
OMS/ICO sobre el VPH y el
Cáncer de Cuello Uterino: un
nuevo recurso disponible
para la planificación e
implantación de estrategias
de prevención del cáncer de
cuello uterino
www.who.int/hpvcentre
En julio de 2007, la Organización Mundial de
la Salud (OMS), Ginebra, y el Institut Català
d’Oncologia (ICO), Barcelona, inauguraron
la Página Web del Centro de Información
OMS/ICO sobre el VPH y el Cáncer de
Cuello Uterino (www.who.int/hpvcentre ).
El objetivo principal del centro es facilitar
decisiones nacionales, regionales y globales
sobre opciones actuales y futuras para la
prevención del cáncer de cuello uterino. El
HPV Information Centre agrega y presenta, a
través de una página web con una interfaz
fácil de usar, datos estadísticos mundiales
útiles sobre la carga del cáncer de cuello
uterino, su prevalencia y la distribución de
Convocatoria Global para
Acabar con el Cáncer de
Cuello Uterino
www.cervicalcanceraction.org
El 6 de julio de 2007 se lanzó la Convocatoria Global para Acabar con el Cáncer de Cuello Uterino durante la Cumbre
Internacional de la Asociación Mundial de
Mujeres Jóvenes Cristianas (YWCA), celebrada en Nairobi, Kenya.
La Convocatoria Global para Acabar con
el Cáncer de Cuello Uterino constituye un
movimento para llamar la atención e impulsar las acciones necesarias que permitan
un rápido acceso a las nuevas tecnologías
que tienen el potencial de salvar vidas de
mujeres y niñas alrededor del mundo, incluyendo las vacunas VPH y los programas
de cribado y tratamiento frente al cáncer de
cuello uterino.
Esta iniciativa cuenta con financiación
procedente de la Fundación Rockefeller
(Rockefeller Foundation, RF) y del Programa para
Tecnologías Apropiadas en Salud (Program for
Appropriate Technology in Health, PATH), que
junto con la colaboración de la Estrategia
para la Salud Global aunaron esfuerzos para
constituir un comité asesor compuesto por
13 miembros estratégicos que elaboró el
borrador de la convocatoria y actúa en la
actualidad como Secretariado de esta iniciativa. A este proyecto se han sumado ya
infecciones por tipos específicos de VPH en
mujeres con y sin cáncer de cuello uterino.
También publica factores relacionados con
el cáncer de cuello uterino, tales como los
factores determinantes de este cáncer y datos sobre indicadores sociodemográficos,
inmunización y cribado. Estos datos son
esenciales para la evaluación, planificación y puesta en marcha de estrategias de
prevención del cáncer de cuello uterino. El
lanzamiento del centro y de su página web
interactiva coincide con la introducción de
pruebas de detección del VPH y de las nuevas vacunas para la prevención del cáncer
de cuello uterino causado por el VPH.
Los usuarios pueden consultar y exportar
indicadores específicos de interés por país
o por región mundial. Además, pueden
bajarse fácilmente informes que resumen
todos los datos disponibles para un país
concreto o para una región. El centro ofrece
informes y datos estadísticos para 193 países y 5 regiones (África, Asia, Américas, Europa y Oceanía) y los datos son accesibles
y combinables a través de la web. El Centro
de Información sobre el VPH se propone
actualizar periódicamente los datos para
mantener a los usuarios informados de la
información más reciente disponible sobre
el cáncer de cuello uterino y el VPH.
Otra actividad del Centro de Información
sobre el VPH es la producción de una serie
de monografías sobre las vacunas contra
el VPH y el papel del cribado en la prevención del cáncer de cuello uterino, tanto
globalmente como aplicado a regiones
específicas. En el año 2006, se publicó una
monografía general (Vaccine 24, S3, Agosto
2006) y su traducción al español apareció
a principios del 2007. Actualmente, se está
trabajando en una actualización de esta
monografía así como otras dos monografías
sobre regiones específicas (América Latina
y Asia/Pacífico).
El Centro de Información sobre el VPH y
sus actividades relacionadas son financiados principalmente por la Fundación Bill
y Melinda Gates y,
parcialmente, por
el ICO y por el Ministerio de Sanidad
español.
la Federación Internacional de Ginecología
y Obstetricia (International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO), la Asociación
Internacional de Cuidado Familiar (Family
Care International), el Programa Internacional
de Educación en Ginecología y Obstetricia
de la Johns Hopkins (Johns Hopkins Program for
International Education in Gynecology and Obstetrics JHPIEGO), la Asociación Americana de
Cáncer (American Cancer Society), la Iniciativa
de Coalición para el Apoyo de una Vacuna
contra el SIDA (AIDS Vaccine Advocacy Coalition,
AVAC), la Iniciativa Internacional para una
Vacuna contra el SIDA (International AIDS
Vaccine Initiative, IAVI), la Asociación Internacional de Mujeres Médicas (Medical Women’s
International Association, MWIA), la Unión
Internacional Contra el Cáncer (International
Union Against Cancer, UICC), y la Sociedad
Latinoamericana y del Caribe de Oncología
Médica (SLACOM).
La Convocatoria Global para Acabar con
el Cáncer de Cuello Uterino ejercerá como
herramienta de apoyo para demostrar a
los responsables clave en el desarrollo de
políticas que hay un fuerte apoyo global
para asegurar un acceso rápido sostenible y
asequible a las vacunas VPH, al cribado del
cáncer cervical y al tratamiento de mujeres
y niñas de todo el mundo.
La Convocatoria Global para Acabar con el
Cáncer de Cuello Uterino se presentará en
eventos políticos de alto nivel en un esfuerzo
de conseguir el apoyo de un gran abanico de
organizaciones, líderes de opinión clave, y
responsables del desarrollo de políticas.
Mediante esta asociación las organizaciones se aunarán en un grupo de defensores
globales que demandan, con juicios claros e
independientes que los donantes y agencias
internacionales comprometan los recursos
necesarios para acabar con el cáncer de
cuello uterino.
10
Distribución exclusiva para los miembros de la SEGO
¿Cómo pueden los programas de
cribado informar a las mujeres
acerca de los resultados de la
prueba de detección del VPH?
Conclusiones clave:
Anne Szarewski
• El término ‘virus de la verruga’
no debe utilizarse ya que causa
confusión con las verrugas genitales,
potenciando con ello el estigma
social de la transmisión sexual.
Consultora Médica, Cancer Research. Centre for Epidemiology, Mathematics
and Statistics, Wosfson Institute of Preventive Medicine, Londres, Reino Unido.
Desde hace muchos
años sabemos que el
• Las mujeres demandan una gran
cribado cervical, las
cantidad de información adicional
citologías con resulsobre el VPH.
tados anómalos y el
tratamiento de las ano• Las mujeres reciben información
malías cervicales puecontradictoria procedente de
den provocar ansiedad y
distintos profesionales de la salud,
problemas psicosexuales.1
lo cual les provoca confusión y
Una de las principales caumalestar.
sas de ansiedad se basa en el
hecho de que el cáncer de cuello
uterino (y las citologías con resultados anómalos) se han asociado a promiscuidad. En el caso de las pruebas de detección del VPH,
tenemos el problema añadido de que la gran mayoría de las
personas (tanto el público general como los profesionales de
la salud) nunca han oído hablar del VPH y son desconocedores
de su vínculo con el desarrollo del cáncer de cuello uterino.2
Este hecho hace que se asombren y preocupen al saber que
están afectados por una infección de transmisión sexual que
potencialmente puede llevar al desarrollo de un cáncer y que
también puede afectar a su futura fertilidad.3 En el caso de
las mujeres pertenecientes a minorías étnicas, nos encontramos con preocupaciones adicionales: se les puede culpar
a ellas de la infección y se les puede mirar con recelo sólo
por el hecho de acudir a someterse a una prueba. Es preciso
que se intensifique el trabajo en estos grupos, dado que las
pruebas de detección del VPH podrían acarrear importantes
daños psicosociales.4
Se han publicado varios estudios cualitativos que han sugerido formas de administrar la información sobre el VPH a las
mujeres. Quizás la cuestión más importante es también la más
básica: las mujeres demandan mucha información adicional
sobre el VPH.3,5 Por lo tanto, los programas de cribado deben
facilitar la máxima cantidad posible de información, tanto a
las mujeres como a los profesionales de la salud que deberán
asesorarles. Esta información debe facilitarse no sólo como
parte del programa sino también como parte de una iniciativa
de incrementar el nivel de conocimiento general acerca del
VPH entre la población. Estos estudios también destacan las
características clave del conocimiento del VPH que podrían
afectar a la respuesta de las mujeres. El conocimiento de que
el VPH es una infección extremadamente común que puede
desaparecer por sí sola provoca un efecto tranquilizador, así
como el conocimiento de que no causará verrugas genitales.
El término ‘virus de la verruga’ no debe usarse, ya que se
confunde con las verrugas genitales, potenciando con ello
el estigma social de la transmisión sexual. El hecho de que
el impacto en la salud masculina sea más bien escaso y que
los condones no necesariamente protegen contra la infección
reduce el nivel de ansiedad, quizás porque significa que no
es necesario informar a la pareja de la existencia de la infección ni tampoco sentirse culpable por poder transmitirla. Se
ha identificado un problema importante asociado a que las
mujeres reciben información contradictoria procedente de
distintos profesionales de la salud, que les provoca confusión
y malestar. La frustración que reportan las mujeres por su
falta de conocimientos y las dificultades que experimentan
para obtener información fiable son hallazgos comunes que
aparecen en muchos estudios.2
Bajo los auspicios de la Asociación Americana de Salud Social
(American Social Health Association), Gilbert y cols.6 han recopilado una lista de las 10 preguntas más frecuentes sobre el VPH
y un panel de expertos, compuesto por investigadores del
VPH, médicos y educadores de salud pública, han elaborado
respuestas consensuadas. Estas preguntas se presentan en
la Tabla 1, y en la página web (http://www.ashastd.org/hpv/
hpv_overview.cfm), puede accederse a respuestas detalladas
y razonadas que constituyen un recurso de gran utilidad tanto
para las pacientes como para los profesionales de la salud.
Asociación
Americana de Salud
Social, Preguntas
Frecuentes sobre el
VPH7
http://www.ashastd.org/learn/
learn_hpv_myths.cfm
Tabla 1.
1. ¿Cómo, cuándo o de quién me infecté por el VPH?
2. ¿Afectará el VPH a un embarazo o a un niño recién nacido?
3. ¿Se puede transmitir o adquirir el VPH a través de la práctica
de sexo oral o mediante el contacto con las manos?
4. ¿Cómo puedo hacerme una prueba de detección del VPH?
5. ¿Tendré el virus para siempre?
6. ¿Cómo puedo evitar transmitir o adquirir el VPH?
7. ¿Pueden las parejas volver a infectarse el uno al otro?
8. ¿Causa el VPH el cáncer de cuello uterino?
9. ¿Qué debo decirle a mi pareja sobre el VPH?
10. ¿Cuáles son las mejores opciones terapéuticas para el VPH?
Existen motivos para ser optimistas con precaución dado
que, con el tiempo, y quizás con la atención dedicada por
los medios de comunicación a la próxima introducción de las
vacunas contra el VPH, se producirá una mejora general del
conocimiento del público sobre el VPH. Sin embargo, para
ello, los medios y los profesionales de la salud deben contar
con información precisa. Como bien se ha dicho ‘la naturaleza fortuita de la ciencia produce con demasiada frecuencia
progresos que se anticipan a la comprensión’.
Referencias: 1. Gray NM, Sharp L y cols. Psychological effects of a low-grade abnormal cervical smear test result: anxiety and associated factors. Br J Cancer
2006;94:1253–62. 2. Cuschieri KS y cols. Public Awareness of Human Papillomavirus. J Med Scree 2006;13:201-7. 3. McCaffery K y cols. Social and psychological impact of HPV testing in cervical screening: a qualitative study. Sex Transm Infect 2006;82:169-74. 4. McCaffery KJ y cols. Attitudes towards HPV testing: a
qualitative study of beliefs among Indian, Pakistani, African Caribbean and white British women in the UK. Br J Cancer 2003;88:42-6. 5. Anhang R y cols. Women’s
desired information about human papillomavirus. Cancer 2004;100:315-20. 6. Gilbert LK y cols. Answering frequently asked questions about HPV. Sex Transm Dis
2003;30:193-4. 7. Gladwell M, John Rock’s error. New Yorker, March 2000.
Distribución exclusiva para los miembros de la SEGO
11
Brian J. Morris
Profesor of Ciencias Médicas Moleculares, Laboratorio de Genómica
Clínica y Básica, School of Medical Sciences and Bosch Institute,
University of Sydney, Australia.
LA CIRCUNCISIÓN: UNA VIEJA PROT
Prevención frente al Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH)
Recientemente, se han publicitado ampliamente 3 extensos ensayos controlados
aleatorizados (ECAs) que han analizado
si la circuncisión previene frente a la infección por el VIH.1-3 El efecto protector
por protocolo ha sido tan contundente
(76%, 68% y 60% ) que todos los ensayos
han sido interrumpidos antes de tiempo para poder ofrecer la intervención
al grupo no circuncidado. Un completo
análisis ha excluido todos los factores
de confusión potenciales. Parece que se
precisarán más de 15 años para poder
disponer de una vacuna contra el VIH pero
la circuncisión ofrece un nivel de
protección contra la adquisición de
una infección por el VIH equivalente al que se habría alcanzado
con una vacuna de gran eficacia
y puede constituir una práctica importante
para reducir la propagación de la infección
por el VIH.1 Más del 99% de los varones
mostraron estar “muy satisfechos” de su circuncisión. Muy pocos individuos reportaron
haber experimentado algún acontecimiento adverso y los pocos acontecimientos
adversos que se reportaron se resolvieron
con rapidez. La mitad de los sujetos refirió
ausencia total de dolor tras la circuncisión
y el resto sólo refirió un dolor muy leve. No
hubo tampoco cambios en las conductas
de riesgo.
Los hallazgos de estos estudios han sido
consistentes con más de 40 estudios observacionales realizados a lo largo de los
últimos 20 años, así como con los datos
publicados por los meta-análisis. La circuncisión ha demostrado ser altamente
aceptable en culturas que hasta ahora no la
practicaban, no sólo en África sino también
por ejemplo en Corea del Sur, donde su
práctica se ha incrementado de casi cero
hace 50 años al 85% hoy.
Mientras que la terapia antiviral no consigue mantener el ritmo de las infecciones
nuevas por el VIH, es costosa y potencia
los fármacos contra la tuberculosis, la
circuncisión “es una forma de prevención
económica, que se realiza una sola vez,…
en un amplio intervalo de edades, desde la
infancia hasta la edad adulta” y “el número
de infecciones por VIH que podrían evitarse
… es alto”.1 Por otra parte, la eficacia de
los microbicidas vaginales todavía no está
demostrada y un ensayo reciente ha sido
interrumpido precozmente porque hubo
más infecciones por el VIH en el grupo que
recibió el tratamiento.
Aunque se facilitaron condones gratuitamente a todos los hombres incluidos en
los ECAs, su uso fue bajo, como también
ocurre en los países desarrollados.4 A pesar
de ello, la circuncisión debe promoverse
como parte de un programa que incluya la
práctica de sexo seguro (uso de condones)
y la fidelidad.
A partir de los datos del ECA sudafricano,1
un análisis llevado a cabo por expertos de la
Organización Mundial de la Salud (OMS), el
Programa de las Naciones Unidas sobre VIH/
SIDA (United Nations Programme on HIV/AIDS
– UNAIDS) y otros organismos determinó
que en África subsahariana, la práctica de
la circuncisión podría potencialmente evitar
2 millones de infecciones nuevas y 300.000
muertes durante los próximos 10 años y
luego, durante los 10 años posteriores,
otros 4 millones de infecciones nuevas y 3
millones de muertes, una cuarta parte de
ellas en Sudáfrica.5 Aquí, 1.000 circuncisiones evitarían 308 infecciones por el VIH a
lo largo de 10 años y con un coste de 181
dólares por infección por VIH evitada (lo
cual supone un ahorro neto de 2,4 millones
de dólares).6
Por lo tanto, “la circuncisión debe
considerarse actualmente como una
intervención de eficacia probada para
reducir el riesgo de infección por el
VIH de adquisición heterosexual en
varones adultos”3
y “la circuncisión neonatal o la circuncisión de niños de corta edad supondrá una
opción más sencilla, más segura y más
barata”.3 Esta observación hace referencia a
la protección contra la infección por el VIH,
sin mencionar la significante protección
frente a las infecciones del tracto urinario
conferida por la circuncisión, destacando
la fimosis en el primer año de vida, que se
diagnostica en el 10% de los niños, otras
infecciones de transmisión sexual (ITSs),
cánceres en los hombres y en sus parejas, y
problemas sexuales, sobre todo con la edad
y en diabéticos (obsérvese el gráfico).7
El VPH y los cánceres genitales
La incidencia de infección por el VPH es
mayor en los varones no circuncidados y en
sus parejas.7 El VPH es una causa de cáncer
de pene, que afecta a aproximadamente 1
12
Distribución exclusiva para los miembros de la SEGO
de cada 500 varones no circuncidados en
los países desarrollados y una proporción
mucho mayor en los países en vías de
desarrollo.7 El riesgo de cáncer de pene se
multiplica por más de 22 en los varones
no circuncidados al compararse con los
varones circuncidados.8
En un extenso estudio multinacional, la
incidencia del VPH observada en varones
no circuncidados fue del 20%, frente al
5,5% de los varones circuncidados, lo que
da una odds ratio global, después de ajustar
por potenciales factores de confusión,
de 0,37.9 En militares sanos de México, la
odds ratio observada en casos de infección
persistente por el VPH fue 10 veces mayor
en los no circuncidados.10 Existe una asociación clara entre la fimosis y el carcinoma
invasivo de pene.7 Aunque otros factores,
tales como el tabaquismo, la falta de higiene y otras ITSs, también pueden contribuir
a esta asociación, la falta de circuncisión
es el requisito previo primario. De hecho,
no disponemos de evidencias científicas
que demuestren que la mejora en la higiene
La circuncisión masculina protege frente a:
Infección por el VIH
VPH y, en consecuencia, cáncer de cuello uterino y de pene
ITSs ulcerosas
Chlamydia trachomatis en las mujeres
Infecciones del tracto urinario
Fimosis
Dermatosis inflamatorias
Esmegma y problemas de higiene
Disfunción eréctil asociada a la edad y a la diabetes
Uno de cada tres varones no circuncidados sufrirá una afección que
precisará atención médica.
Los beneficios de la circuncisión son superiores a sus riesgos (muy
escasos y fáciles de tratar) en más de 100 contra 1.
del pene sea efectiva en la reducción del
riesgo de infección por el VPH en un varón
no circuncidado.11
La incidencia de cáncer de pene es una décima parte de la del cáncer de cuello uterino
y los VPHs de alto riesgo son causantes de
una fracción importante de casos de cáncer. De hecho, mis investigaciones sobre
el VPH, que llevaron a la primera patente
de la técnica de reacción en cadena de la
polimerasa (PCR) para la detección del VPH,
fueron las que despertaron mi interés por
INVESTIGACIONES EN CURsO
ROTECCIÓN COMPULSORIA
los beneficios de la circuncisión en general.7
Aunque habían ido apareciendo diversos
informes que reportaban tasas superiores
de cáncer de cuello uterino cuando la pareja
masculina no estaba circuncidada, no fue
hasta el año 2002 cuando se confirmó este
vínculo de forma contundente tras el desarrollo de un extenso estudio multinacional
bien diseñado.9
Se observó que las mujeres monógamas
tenían 5,6 veces más probabilidades
de sufrir un cáncer de cuello uterino
si su pareja masculina no estaba
circuncidada y había tenido una
conducta sexual de alto riesgo (odds
ratio ajustada para cáncer de cuello
uterino = 0,18, en parejas de hombres
circuncidados en comparación con las
de los no circuncidados).
recubrimiento interior del prepucio es una
membrana mucosal fina y más delicada, lo
cual lo hace más susceptible a la infección
por el VIH y el VPH.7 Durante la erección,
el prepucio se retrae a lo largo del cuerpo
del pene, por lo que queda totalmente expuesto a las secreciones vaginales de una
mujer infectada. El recubrimiento interior
está repleto de células del sistema inmunitario, que el VIH puede retar con facilidad.
Asimismo, sus extensiones dendríticas se
proyectan hacia la superficie epitelial.13
Protección frente a otras ITSs y nuevas
hipótesis
Las ITSs ulcerosas, sobre todo el chancro
y la sífilis, han sido universalmente asociadas a la falta de circuncisión.11 En los
ECAs del VIH se ha observado que estas
infecciones se reducen un 48% en los
hombres circuncidados.3 Según las primeras
investigaciones, la incidencia de gonorrea,
Chlamydia trachomatis y virus herpes simple
2 (VHS-2) fue mayor en los hombres no
circuncidados, aunque datos recientes
de países que disponen de agua corriente
para bañarse no muestran diferencias.11
Sin embargo, las mujeres cuya pareja no
está circuncidada tienen 5,6 veces más
probabilidades de contraer una infección
por Chlamydia trachomatis,14 aumentando el
riesgo de infertilidad, embarazo ectópico y
enfermedad inflamatoria pélvica.
Algunos resultados de investigación han
puesto de manifiesto un posible efecto protector de la circuncisión frente al desarrollo
del cáncer de próstata.7,15
Paralelamente, se observó que la circuncisión también tenía un efecto protector si
la pareja circuncidada tenía un índice de
riesgo intermedio en su comportamiento
sexual (odds ratio para cáncer de cuello uterino = 0,50). La infección del pene por el
VPH se asoció a un riesgo 4 veces mayor de
infección del cuello uterino por el VPH en la
pareja femenina. En este estudio, la infección del cuello uterino por el VPH se asoció
a un riesgo 77 veces mayor de desarrollar
un cáncer de cuello uterino y puede que el
riesgo derivado de la falta de circuncisión
haya sido subestimado.12 El VPH se puede
adquirir durante los preliminares sexuales
y los condones sólo reducen ligeramente el
riesgo de infección.9
¿Por qué el prepucio es un foco de Conclusión
La evidencia hace compulsoria la
infección?
A diferencia de la piel del resto del pene, el circuncisión.
Escena de una circuncisión.
Pintura en un papiro del
año 2300 antes de Cristo.
Museo de El Cairo.
No circuncidado
Circuncidado
Referencias: 1. Auvert B y cols. Randomized, controlled
intervention trial of male circumcision for reduction of HIV
infection risk: The ANRS 1265 Trial. PLoS Med 2005;2(e298).
2. Bailey RC y cols. Male circumcision for HIV prevention in
young men in Kisumu, Kenya: a randomised controlled trial.
Lancet 2007;369:643-56. 3. Gray RH y cols. Male circumcision
for HIV prevention in men in Rakai, Uganda: a randomised
trial. Lancet 2007;369:657-66. 4. Donovan B, Ross MW.
Preventing HIV: determinants of sexual behaviour. Lancet
2000;355:1897-1901. 5. Williams BG y cols. The potential impact of male circumcision on HIV in Sub-Saharan Africa. PLoS
Med 2006;3(e262):1032-40. 6. Kahn JG, Marseille E, Auvert
B. Cost-effectiveness of male circumcision for HIV prevention
in a South African setting. PLoS Med 2006;3(e517):2349-58.
7. Morris BJ. Benefits of circumcision: medical, health and
sexual. http://www.circinfo.net (2006). 8. Schoen EJ y cols.
The highly protective effect of newborn circumcision against
invasive penile cancer. Pediatrics 2000;105:E36. 9. Castellsague X y cols. Male circumcision, penile human papillomavirus infection, and cervical cancer in female partners. N Engl J
Med 2002;346:1105-12. 10. Lajous M y cols. Determinants of
prevalence, acquisition, and persistence of human papillomavirus in healthy Mexican military men. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14:1710-6. 11. Moses S, Bailey RC, Ronald AR.
Male circumcision: assessment of health benefits and risks.
Sex Transm Infect 1998;74:368-73. 12. Adami H-O, Trichopoulos D. Cervical cancer and the elusive male factor. N Engl J
Med 2002;346:1160-1. 13. McCoombe SG, Short RV. Potential
HIV-1 target cells in the human penis. AIDS 2006;20:1491-5.
14. Castellsague X y cols. Chlamydia trachomatis infection in
female partners of circumcised and uncircumcised adult men.
Am J Epidemiol 2005;162:907-16. 15. Morris BJ, Waskett J,
Bailis SA. Case number and financial impact of circumcision in
reducing prostate cancer. BJU Int 2007;100:5-6.
13
Distribución exclusiva para los miembros de la SEGO
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL
Rafael Soler Tomacruz1
Aileen Padua Tomboc2
Jefe del Departamento de Obstetricia y Ginecología,
Centro Médico Cardenal Santos, Manila, Filipinas.
2
Departamento de Obstetricia y Ginecología, Centro
Médico Cardenal Santos, Manila, Filipinas.
1
Ingresa una mujer de 26 años de edad,
G2P2, para tratamiento de una neoplasia
cervical, vaginal y vulvar. La paciente había
tenido 3 parejas sexuales (con iniciación
sexual a los 15 años de edad) y tenía antecedentes de cauterización de verrugas
genitales 6 años antes. Se le había practicado una conización cervical 4 años antes
tras diagnosticársele una neoplasia cervical
intraepitelial (CIN) pero no había tenido un
seguimiento monitorizado tras la conización. Transcurridos 2 años la paciente volvió
a solicitar consulta, estando embarazada de
26 semanas y con síntomas de manchado
vaginal. La colposcopia reveló una masa
polipoide hemorrágica que sobresalía de
la entrada de la vagina, cuya biopsia indicó
un pólipo endometrial con transformación
decidual. En aquel momento, no se diagnosticó presencia de CIN. La paciente dio
a luz sin complicaciones mediante cesárea
en otra institución.
En una visita de seguimiento transcurrido
un año después del parto, la paciente obtuvo resultados positivos para un tipo de
VPH de alto riesgo. La colposcopia reveló un
epitelio acetoblanco grueso y un punteado
que llegaba al canal endocervical. Se le
practicó una escisión mediante electrocirugía de supresión con asa (LEEP) y en el
examen histopatológico se diagnosticó una
CIN de grado 1. A pesar de que se aconsejó
repetidamente a la paciente que debía ser
visitada con regularidad, se perdió nuevamente su seguimiento.
Tres meses antes de ser ingresada, la paciente se mostró aquejada de flujo vaginal
y prurito vulvar. En la exploración pélvica,
se detectaron zonas hiperpigmentadas en
los labios vaginales mayores y menores
(Figura 1). La colposcopia reveló epitelio
acetoblanco grueso multifocal en la zona
de transformación cervical con extensión
hacia la pared vaginal lateral izquierda
(Figuras 2 y 3).
Se practicó exéresis y electrocauterización
de las lesiones vulvares y vaginales y excisión ámplia de la zona de transformación
(LLETZ). El examen histopatológico reveló:
CIN2 (Figura 2) y neoplasia intraepitelial
vaginal de grado 3 (VAIN3) con cambios
asociados al VPH (Figura 3), y neoplasia
intraepitelial vulvar de grado 3 (VIN3) (Figura 1). Dado el escaso cumplimiento de la
paciente del régimen de seguimiento, se le
recomendaron procedimientos definitivos
para estos procesos.
Se practicó una histerectomía extrafascial,
una vaginectomía superior, y una escisión
y electrocauterización de las lesiones
vulvares (se sugirió la práctica de una
vulvectomía simple pero la paciente la rechazó por motivos “estéticos”). El informe
histopatológico final mostró CIN2, VAIN3
y VIN3. Se enviaron bloques de parafina
para análisis de tipado de genotipos específicos de VPH y se aisló VPH de tipo 16
en las tres localizaciones. Se aconsejó a la
paciente tratamiento mediante la aplicación
de imiquimod en la zona vulvar 3 veces
por semana durante 3 meses. En visitas
posteriores realizadas a los 3 y 6 meses las
citologías vaginales y colposcopias tuvieron
resultados normales y la paciente tenía una
vulva de aspecto normal.
Figura 2
Figura 1
a. Zonas hiperpigmentadas en los labios mayores y
menores
b. VAIN 3 en la histología
a. Epitelio acetoblanco grueso en el cérvix
(flechas verdes) y pared vaginal lateral (flecha azul)
Reconocimientos: Dra. Maria Juieta V. Germar y Joellen Klaustermeyer por facilitarnos el tipado
específico de las muestras.
14
Distribución exclusiva para los miembros de la SEGO
LIAL MULTICÉNTRICA ASOCIADA AL VPH
Discusión
La multicentricidad se define por la presencia de lesiones intraepiteliales en dos o 3
zonas del tracto genital, a saber, el cuello
uterino, la vagina y la vulva. Menguellet y
cols. revisaron el 4,4% (44 de 998) de las pacientes derivadas por CIN que presentaban
lesiones multicéntricas – el 91% estaban
afectadas o bien de CIN + VIN o bien de
CIN + VAIN y el 9% presentaban displasias
genitales en 3 localizaciones.1 Las pacientes
tenían una media de edad de 36,8 años.
La tendencia a desarrollar cambios premalignos múltiples en el tracto genital
inferior ha sido denominada un ‘defecto
de campo’. Indica un riesgo aumentado de
neoplasia escamosa celular en cualquier
parte del tracto genital inferior.2 La mayoría
de las lesiones vulvares y vaginales se dan
en mujeres con antecedentes de displasia
cervical inducida por VPHs de alto riesgo
y se ha aceptado de forma general que es
necesaria una infección persistente por
VPHs de alto riesgo (VPH de AR) para que
se desarrollen estas lesiones.3,4,5
Las lesiones multicéntricas son o bien
sincrónicas – lesiones que aparecen simul-
táneamente; o metacrónicas – lesiones que
aparecen hasta varios años después de la
lesión cervical inicial. Nuestra paciente probablemente se incluye en el segundo grupo
ya que VAIN y VIN aparecieron aproximadamente 4 años después del diagnóstico de
CIN. En un estudio realizado por Vinokurova
y cols., el lugar de integración del ADN del
VPH puede identificarse como marcador
de clonalidad.6 Dichos autores postularon
la hipótesis de que la presencia simultánea
de lesiones sincrónicas y metacrónicas
sugiere la inducción de lesiones displásicas
multiclonales en localizaciones anatómicas
distintas por varios eventos infecciosos locales independientes. Alternativamente, las
lesiones multicéntricas podrían originarse
todas de una población celular determinada que fue infectada y transformada por
el VPH de AR antes de ser diseminada. En
este último escenario, sería de esperar que
todas las lesiones se derivaran de un clon
transformado inicial. El estudio reveló que
los lugares de integración del genoma viral
en lesiones multifocales metacrónicas vaginales o vulvares fueron similares a los de la
lesión cervical preexistente, lo que sugiere
un origen clonal común.
Con estos hallazgos, los autores especularon que las lesiones posteriores podrían
haberse derivado de células displásicas
quiescentes transformadas por el VPH que
fueron diseminadas en una fase precoz de
la carcinogénesis pero inicialmente no pudieron detectarse mediante histopatología
convencional. Los autores sugirieron que
la diseminación local de un clon celular
displásico monoclonal preexistente que se
origina en la zona de transformación del
cérvix puede constituir una causa frecuente
de displasia multicéntrica de alto grado.6
La enfermedad multicéntrica del tracto
genital inferior se trata mediante exéresis
o ablación; CIN, VAIN y VIN se consideran
lesiones separadas. La administración
universal de las vacunas anti-VPH, puede
conducir a la erradicación de las neoplasias
intraepiteliales del tracto genital inferior
inducidas por el VPH. Esperamos que, en
el futuro, las lesiones precursoras inducidas
por el VPH (y, por consiguiente, el carcinoma
cervical) puedan convertirse en patologías
del pasado.
Figura 3
b. CIN 2 en la histología
a. Epitelio vaginal después de la aplicación de yodo
de Lugol
b. VAIN 3 en la histología
REFERENCIAS: 1. Menguellet SA y cols. Management of Multicentric Lesions of the Lower Genital Tract. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006 May 17; [Epub ahead of print]. 2.
Stenchever M y cols. Cervical Intraepithelia Neoplasia, Comprehensive Gynecology. 14th edition. Missouri: Mosby Inc, 2001. 3. Dodge JA y cols. Clinical Features and Risk of Recurrence Among Patients with Vaginal Intraepithelial Neoplasia. Gynecol Oncol 2001;83(2):363-9. 4. Hording U y cols. Vulvar Intraepithelial Neoplasia III: A viral Disease of Undetermined
Progressive Potential. Gynecol Oncol 1995;56(2):276-9. 5. van Beurden M y cols. Multifocal Vulvar Intraepithelial Neoplasia Grade III and Multicentric Lower Genital Tract Neoplasia is
Associated with Transcriptionally Active Human Papillomavirus. Cancer 1995;75(12):2879-84. 6. Vinokurova S y cols. Clonal History of Papilloma-Induced Dysplasia in the Female Lower
Genital Tract. J Natl Cancer Inst 2005;97(24):1816-21.
15
Distribución exclusiva para los miembros de la SEGO
agenda internacional
Bangkok, Tailandia
15 - 18 Noviembre 2007
5th World Congress of the
World Society for Pediatric
Infectious Diseases
Lugar: Queen Sirikit National
Convention Center
E-mail: wspid@kenes.com
Web: www.kenes.com/wspid
Amsterdam, Holanda
9 - 11 Diciembre 2007
Vaccine Congress
Lugar: Möevenpick Hotel Amsterdam
City Centre
E-mail: jm.seabrook@elsevier.com
Web: www.vacinecongress.com
Arlington, WA, EEUU
Lisboa, Portugal
Filadelfia, EEUU
5 - 8 Diciembre 2007
6th International Conference
on Frontiers in Cancer
Prevention Research
Lugar: Philadelphia Marriott
Downtown
Web: www.aacr.org
4 - 8 Marzo 2008
20th EBCOG European
Congress of Obstetrics and
Gynaecology
18th Portuguese Congress of
Obstetrics and Gynaecology
Lugar: Lisbon Congress Centre
E-mail:
monica_ribeiro@mundiconvenius.pt
Web: http://www.mundiconvenius.
pt/2008/ebcog/
Coronado, CA, EEUU
6 - 9 Diciembre 2007
Advanced Colposcopy: The
Complete Lower Genital Tract
Lugar: The Hotel del Coronado
Web: www.asccp.org
San Antonio, Texas, EEUU
17 - 20 Abril 2008
Comprehensive Colposcopy
Web: www.asccp.org/meetings/
future.shtml
Orlando, Florida, EEUU
17 - 21 Marzo 2008
2008 Biennial Meeting of
the American Society for
Colposcopy and Cervical
Pathology
Lugar: Disney's Contemporary Resort
Web: www.asccp.org
Praga, República Checa
30 Abril - 3 Mayo 2008
10th Congress of the European
Society of Contraception
Lugar: Prague Congress Centre
E-mail: congress@contraception-esc.com
Web: www.contraception-esc.com
Estambul, Turquía
14 - 17 Junio 2008
Europaediatrics 2008
Lugar: Istanbul Convention and
Exhibition Center
E-mail: ep2008@topkon.com
Web: www.europaediatrics2008.org/
default.aspx
Mälmo, Suecia
8 -14 Mayo 2009
25th International
Papillomavirus Conference
and Clinical Workshop
Lugar: Malmö Exhibition &
Convention Center
E-mail: info@destinationoresund.com
Web: www.hpv2009.org
Suscripción
gratuita en
www.hpvtoday.com
PLATA
ORO
Publicado y distribuido con la ayuda de becas de formación
continuada no restrictivas de los siguientes patrocinadores:
21 - 24 Abril 2008
World Vaccine Congress 2008
Lugar: Hyatt Regency Crystal City
E-mail: gina.geldenhuys@terrapinn.com
Web: http://www.terrapinn.com/2008/
wvc_DC/index.stm
Barcelona, España
17 - 22 Mayo 2008
3rd Intercontinental Congress
of Pathology
Lugar: Palau de Congressos de
Catalunya
E-mail: soniamolero@academia.cat
Web: www.3rdintercontinentalcongr
esspathology.org
sea el primero
en recibir HPV TODAY en
su correo electrónico
Información sobre patrocinio, solicitudes de material, publicidad de congresos y correspondencia: box@hpvtoday.com
Distribución exclusiva para los miembros de la SEGO