Diapositiva 1 - Asociación Colombiana de Químicos Farmacéuticos

Innovación y
tecnología al servicio
del diagnóstico con
emisión de positrones
Dr. Eduardo Savio
Centro Uruguayo de Imagenología Molecular
Facultad de Química – Universidad de la República
eduardo.savio@cudim.org - esavio@fq.edu.uy
Marzo 2014
Estudios diagnósticos PET tras administrar el radiofármaco 2-18FDG
Imagenología
Molecular
Radionucleidos
Radiofármacos
Instrumentación
Centellograma óseo
Radiofármaco diagnóstico
Radiofármaco terapéutico
RADIOFARMACIA
Es una especialidad de las ciencias y la práctica farmacéutica
involucrada en:




Diseño
Preparación
Control de calidad
Dispensación
de sustancias radiactivas (Radiofármacos) con fines diagnósticos y
terapéuticos a ser empleados en Medicina Nuclear.
¿Qué es un
radiofármaco?
Son preparados radiactivos
aptos para ser administrados en
seres humanos.
RADIOFÁRMACOS
Se administran a nivel de
“trazas” con fines diagnósticos
o terapéuticos.
No producen efectos
farmacológicos sino que es la
energía emitida en el
decaimiento la responsable de
su función.
Radiofármacos

Preparados radiactivos, de diversa naturaleza
física, química o biológica


Elementos
Partículas
 Biomoléculas (péptidos, proteínas)

Compuestos de coordinación
 Compuestos orgánicos


Células (leucocitos, glóbulos rojos)
Contienen radionucleidos, responsables de la
señal diagnóstica o efecto terapéutico
+
OH2
H2O
Tc
OC
OH2
CO
CO
Radionucleidos
 Transformación nuclear
(emitiendo partículas o
radiación electromagnética)
 Poder de penetración
Medicina Nuclear
Es una especialidad médica que
emplea radiofármacos para evaluar
una anatomía, comportamiento
fisiológico o fisiopatológico o
efectúa terapia con fuentes abiertas
Fuente sellada
fuente abierta
Radiofármacos de diagnóstico
 Propiedades ideales del radionucleido
 Período de semidesintegración corto
 Fácil disponibilidad
 Química versátil para unirlo a moléculas de interés
 Propiedades ideales del radiofármaco
 Período efectivo corto
 Comportamiento biológico acorde con patología a
diagnosticar
 Relación captación tejido blanco/no blanco adecuada
 Estabilidad
 Alta pureza radioquímica
 Propiedades farmacéuticas adecuadas
ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS
Dependiendo del radionucleido empleado
será el equipo de imágenes:
 SPECT (Single photon emission
computed tomography)
 PET (Positron emission tomography)
MEDICINA NUCLEAR
CONVENCIONAL O SPECT
 Juego de reactivos
(Kit)
 Preparación:
marcación y
control de calidad
 Registros y
acondicionamiento
 Administración al
paciente
 Adquisición de la
imagen
 Elaboración del
informe por el
médico nuclear
Centellograma óseo
O
HO
O
HO
P
OH
P
OH
O
P
P
OH
OH
O
H
H
OH
OH
99mTc-MDP
O
HO
O
OH O
P
P
OH H
OH
OH
99mTc-HEDP
O
Metástasis, fracturas, artrosis
Sitios donde hay formación
activa ósea
HO
P
O
OH
99mTc-
OH
P
OH
O
Pirofosfato
Estudios cardiacos
 Estudios
estáticos de
perfusión
 Estudios
dinámicos o
gatillados
Se visualizan
en tres
orientaciones
Estudios cardiacos

Stress
 Reposo
Estudios gatillados permiten
conocer
 Fraccción de ejección VI
 Uniformidad de la perfusión
 Estado de la pared
Estudios cardiacos
• El radiofármaco más utilizado es el 99mTc-sestamibi,
catión lipofílico que ingresa al corazón por difusión
pasiva y permite estudiar
la perfusión
miocárdica
OEt
OEt
OEt
O
O
O
N
N
O
N
N
Tc
N
+
EtO
O
P
+
P
Tc
P
O
P
O
N
EtO
OEt
OEt
OEt
O
99mTc-Tetrafosmin
99mTc-MIBI
PET (Positron emission tomography)
Positron (+)

511 keV

511 keV
El radionucleido emite un positron. Éste interactúa con un electrón.
La aniquilación del par positrón-electrón genera dos fotones de 511 keV que
son emitidos exactamente en 180 grados
Primer Foro de Radioprotección
18
Eduardo Savio - CUDIM
OBJETIVOS DEL CUDIM
Diagnóstico clínico
Oncología, neurología y cardiología
Capacitación
Profesional, técnico y docente
Investigación clínica y biomédica
•Desarrollo de nuevos métodos de diagnóstico
•Evaluación y monitoreo de nuevos medicamentos en
desarrollo
Radionucleidos PET
RN
Carbon-11
T1/2
20.4 min
Fluor-18
110 min
Nitrogeno-13
10 min
Oxigeno-15
2 min
•Deficit de neutrones
•Decaen por emision de +
• Se producen en un ciclotrón
RN para PET
C-11
O-15
F-18
Ga-68
Cu-64
N-13
Rb-82
I-124
...y quizas algunos mas
C-10
O-14
In-110m
Tc-94
Cu-61
Cu-62
Br-77….
Ciclotrón clásico
•
•
•
D1 y D2 se llaman dees
debido a su forma
Un potencial de alta
frecuencia alternante es
aplicado a las dees
Un campo magnético
uniforme es perpendicular
a ellas
Producción de radionucleidos
PET Trace® (GE) - 16.5 MeV
RN
Reacción nuclear
Blanco
18F
18O(p,n)18F
H218O (l)
11C
14N(p,α)11C
N2, 1% O2
15O
14N(d,n)15O
N2, 1% O2
Ciclotrón
• Diseño vertical
• Doble partícula (protones y
deuterones), lo que ofrece amplio
rango de producción de trazadores
• Irradiación simultánea de 2 blancos
• Fuente de iones fija, de un diseño
sencillo y confiable
• Operación automatizada
• Capacidad de producir nucleidos
para 18F, 11CO2, 11CH4, 13N, 15O,
Producción 18Fluor (18F-)
Blanco líquido
Reborde frontal
Materiales de construcción: Ag, Nb
Refrigeración por agua y helio
Beam
Volumen 1 a 5 mL (2.5 mL)
Agua de enfriamiento
Los reactivos de marcación para 11C:
precursores primarios
 Solo unos pocos precursores
producidos en el blanco están
disponibles
 Los precursores son moléculas
pequeñas reactivas para la
marcación de diferentes
estructuras. Los precursores
primarios se producen en el
blanco
 Inciden en la actividad
específica
Sintesis…
11CH
4
”Blanco”
11CO
2
Sintesis…
PET: Tomografía de Emisión de
Positrones
• Técnica de medicina nuclear
• Ciclotrón, área de producción de radiofármacos y
cámaras PET/CT
• Permite cuantificar la cinética de sustancias
trazadoras ionizantes
• En tejidos animales o humanos
• Permitiendo medir los procesos fisiológicos y
bioquímicos
Flujo de la información
computadora
Anillo detector
Imagen
PET
CT
PET/CT
Cortesía: David Townsend. Pittsburgh University
TAC
CT
10 a 15 s
FUSION
TAC PET
Corrección por dispersión
Corrección por atenuación
PET de tronco
20 min
TAC PET
Fusión PET/TAC
Semin
Nucl Med 36:157-168, 2006
PET
PET / CT
CUDIM
Tumor neuroendócrino
TAC: normal
Tumor neuroendócrino
11C- HTP: 2 lesiones
PET/TAC: ubicación de las metástasis
Radiofámacos PET
11C-Colina
11C-
y 18F-Acetato
11C-Metionina
11C- y 18F-Metomidato
11C-Raclopride
11C-Flumazenil
11C-Hidroxitriptofano
11C-Hidroxiefedrina
11C- y 18F-DOPA
11C-Deuterodeprenil
11C- y 18F-PIB
11C-Nomifensina
11C-Beta-CIT
11C-N-Metilspiperone
11C-SCH 23390
11C-PK11195
18F-FDDPN
11C-NST-ML10
15O
15O-CO
15O-H O
2
Cáncer de próstata, tumores cerebrales
Cáncer de próstata
Tumores cerebrales, tumores de paratiroideas
Canceres y adenomas adrenocorticales
Receptores D2, prolactinoma; Parkinson, Parkinsonismo
Epilepsia, neurodegeneración
Tumores productores de serotonina (neuroendócrinos)
Feocromocitoma
Degeneración presináptica: Parkinson, Parkinsonismo
Astrocitosis cerebral, CJD, Alzheimer, etc
Amiloidosis cerebral, Alzheimer
Parkinson, Parkinsonismo
Parkinson, Parkinsonismo
Parkinson, Parkinsonismo, esquizofrenia
Parkinson (receptores D1)
Proliferacion microglial
Amiloidosis cerebral y ovillos neurofibrilares
Apoptosis en pacientes con stroke
Extracción y consumo de oxígeno
Volumen sanguíneo cerebral
Flujo sanguíneo
Wester, H.-J. Clin Cancer Res 2007;13:3470-3481
Copyright ©2007 American Association for Cancer Research
Area preparación moléculas marcadas emisores PET: 4 laboratorios
Tratamiento del aire de celdas
Filtros HEPA
Filtros de
Carbón
activado
Diferenciales
de
presión
Módulos de síntesis
Producción de radiofármacos de 18F y 11C
Fastlab
Fx/FN
Métodos automatizados
Tiempos de procesamiento cortos
OPTIMIZACION!!!
FxC
Producción of RF en GMP
18F-FDG
2 FASTlab™ (GE)
modules
11C-RF
2 TRACERlab™ FX
C Pro (GE)
modules
18F-RF
1 TRACERlab™ FX
FN module
Radiofármacos en uso clínico en
CUDIM
18F]FDG
Captación de glucosa
[11C]MET
Captación de aminoácidos
[11C]COL
[18F]NaF
Metabolismo lipídico
Captación ósea
[11C]PIB
[18F]FMISO
Depósitos de placa de β-Amieloide
Hipoxia
[11C]DED
[18F]FLT
Sobre expresión de MAO-B
Proliferación celular
68Ga-radiofármacos
y [15O]H2O no están incluidos
Control de calidad






ASPECTO
pH
PUREZA RADIOQUIMICA (HPLC Gamma)
PUREZA QUIMICA (HPLC UV o GC)
DISOLVENTES RESIDUALES (GC)
PUREZA RADIONUCLEIDICA (Espectro Gamma
multicanal)
 IDENTIDAD RADIONUCLEIDICA (Determinación
T½)
 ACTIVIDAD ESPECIFICA (EOS) 11C-PiB
 Esterilidad y Endotoxinas Bacterianas (post 24
hs.)
Síntesis de 18F-2-fluoro-2-desoxiglucosa
Retención de 18F- en QMA
(separación de H218O) y
elución con
Na2CO3:K.2.2.2 en
H2O:MeCN
Evaporación a sequedad y
reacción con Triflato de
manosa en MeCN
Hidrólisis básica sobre
C18, Neutralización y
purificación sobre Alúmina
y Oasis®
Síntesis de 18F-2-fluoro-2-desoxiglucosa
D-1,3,4,6-tetra-O-acetil-18F-2fluoro-2-desoxiglucosa
D-1,3,4,6-tetra-O-acetil-2-Otrifluorometanosulfonilmanosa
Neutralización
Purificación
Formulación
D-1,3,4,6-tetra-O-acetil-18F-2fluoro-2-desoxiglucosa
D-18F-2-fluoro-2-desoxiglucosa
Rendimiento (ndc): 80±2 %
Tiempo de síntesis: 23±1 minutos
Síntesis de 18F-2-fluoro-2-desoxiglucosa
18F-
K+
Complejo Kriptofix-K+
PROCESO DE PRODUCCIÓN DE
Bunker del ciclotrón
Ciclotrón
Area Blanca
18Fluoruro
Laboratorio de
QC
Módulo de
Síntesis
18FDG
PRQ, PQ,PRN,
pH, Esterilidad,
Endotoxinas
Administración
al paciente
18FDG
Fraccionamiento
Solución
inyectable de
18FDG
[18F] FDG – Captación y metabolismo
Glycogen
18FDG-1-P
Hexokinas
e K3

K1
18FDG
18FDG
K2
Glucose
Transporter
Polypeptides
Sangre
GLUT 1 - 4 
K4
18FDG-6-
18FDG-6P
phosphoglucono-
HMP
shunt
lactone
Glucose-6Phosphatase 
18F-fru-
6-P
Glycolysis
Tumor Cell
[18F] FDG – Indicaciones cubiertas FNR
• DIAGNOSTICO INICIAL
• SOSPECHA DE RECIDIVA
• RESPUESTA A LA TERAPIA
PLANIFICACIÓN DE LA RT
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NODULO PULMONAR SOLITARIO
CANCER DE PULMON
CANCER DE ESOFAGO
CANCER COLORRECTAL
MELANOMA
LINFOMAS
TUMORES DE CABEZA Y CUELLO
TUMORES DE TIROIDES
CANCER DE MAMA
CANCER DE OVARIO
TUMORES DEL SNC
OTRAS INDICACIONES
Precursores radioquímicos
11C-metilación
[11C]CO2
[11C]CH4
nucleofílica
[11C]CH3I
(S-11C-metilación)
11C-COL (N-11C-metilación)
11C-RAC (O-11C-metilación)
11C-MET
[11C]CH3OT
f
(N-11C-metilación)
11C-DED (N-11C-metilación)
11C-PIB
Síntesis de [11C]-colina
Rendimiento (ndc, a partir de 11CO2): (25±5) %
Tiempo de síntesis: 18-22 min
Mecanismos de captación [11C]-colina
Mecanismo de captación: Metabolismo lipídico :
Órganos de más alta captación: hígado, páncreas, bazo,
glándulas salivas, glándulas lacrimales, excreción renal, médula
ósea e intestino
Síntesis de [11C]-metionina
Rendimiento (ndc, a partir de 11CO2): 30%
Tiempo de síntesis: 15-20 min
Mecanismos de captación
[11C]-metionina
Mecanismo de captación: transporte de aminoácidos y síntesis de
proteinas
Mayor captación en: hígado, glándulas salivales, glándulas
lacrimales, médula ósea, corteza renal y vejiga.
TRACERlab FX C Pro with
11
COof2 11CO2 to 11CH4
Conversion
TRACERlab FX C Pro with
11
COof2 11CH4 to MeI / MeTF
Conversion
TRACERlab FX C Pro with
11CO Labelling with MeI / MeTF
2
TRACERlab FX C Pro with
11
HPLC
COpurification
2
TRACERlab FX C Pro with
11CO
Solid phase
extraction
2
and formulation
11C-Radiofármaco
Agente 11C-metilante
Función 11C-metilada
11C-Colina
[11C]CH3I
Amina 2ª alifática (N)
11C-PIB
[11C]CH3OTf
11C-MHED
[11C]CH3I
Amina 1ª aromática
(N)
Amina 1ª alifática (N)
11C-Metionina
[11C]CH3I
Alquiltiolato (S)
11C-Flumazenil
[11C]CH3I
Amida 2ª (N)
11C-Metomidato
[11C]CH3I
Carboxilato (O)
11C-Carfentanilo
[11C]CH3OTf
Carboxilato (O)
11C-Raclopride
[11C]CH3OTf
Fenolato (O)
11C-Deprenil
[11C]CH3OTf
Amina 2ª alifática (N)
Enfermedad de Alzheimer
•Se caracteriza por trastornos cognitivos de inicio
gradual pero progreso irrefrenable.
•Produce pérdida de funciones y conduce a la
muerte entre 6 a 12 años después de iniciarse el
trastorno.
Atrofia de la corteza cerebral
Pérdida de neuronas corticales y subcorticales
Placas seniles (acum. anormales de -amiloide)
Ovillos de neurofibrillas (proteínas tau).
Procesos patológicos del tejido
cerebral
Hipermetabolismo
PBR
FDG
Microgliosis
NOXA
Astrocitosis
DED
Hipometabolismo:
Disfunción neuronal
Apoptosis
Muerte celular
Amiloidosis/
Agregación
proteica
PIB
Henry Engler, 2006
Hypothetical stages in the AD progression
PIB Diagnostic
FDG Diagnostic
Critical Point
Cognition
FDG
PIB
Cognition
FDG
PIB
Time (years)
Engler, 2006
Generación del -amiloide
Agregación del -amiloide
11C-PIB
Este radiofármaco para PET con afinidad por las placas
de amiloide presentes en la enfermedad de Alzheimer
se desarrolló en base a la estructura de la tioflavina T.
Paciente
sano
Paciente
con EA
FDA aprueba el primer radiofármaco
para diagnóstico de Alzheimer

18F-Florbetapir
(Amivir, Eli Lilly)



Se una a las placas de β-amiloide
Resultado negativo poca o nula
existencias de placas amiloide,
inconsistente con diagnóstico
neuropatológico de enfermedad
de Alzheimer
Resultado positivo, está
presente en variedad de
condiciones neurológicos, e
incluso en pacientes adultos
mayores sin deterioro cognitivo.
Otros 18F-radiofármacos Alzheimer
• Flutemetamol (GE)
Aprobado FDA 25/10/2013
Aprobado FDA 25/10/2013
AZD4694 (AstraZeneca)
Fase 1, Comenzó 23/5/2011
Reclutando pacientes
FDDNP (UCLA)
L-N-[11C]metil-dideuterodeprenil
[11C]DED
11
CH3
CH
N
CH3 D
D
• Estructura basada en L-Deprenil (L-Selegilina): inhibidor
selectivo e irreversible de la enzima monoaminooxidasa B
B (MAO-B)
• Radiotrazador de referencia («gold standard») para la
cuantificación de la actividad de la MAO-B
11
[ C]DED
Ha sido usado para la evaluación in vivo de
patologías donde hay una sobre expresión de
MAO-B (en casos de astrocitosis)
81
MAO-B y [11C]DED
La enzima MAO-B está principalmente asociada con las
células gliales y su concentración aumenta con el
envejecimiento y enfermedades neurodegenerativas
11
CH3
CH
N
CH3 H
H
11
CH3
CH
N
CH3 D
“Substitución del deuterio causa una
reducción en la velocidad de atrapamiento del
deprenil marcado, dando una correlación
directa entre la unión del radiotrazador y la
captación de la MAO-B en el cerebro;
aumentando la sensibilidad del trazador a
cambios en la concentración de MAO-B”
Fowler, J. et al. (1995) J Nuc Chem 36(7).
D
¿Porqué la sustitución con deuterio?
CH3
CH3
MAO-B
H
11
H3 C
Atrapamiento
rápido
N
+
11
H3 C
H
k3
N
H
O
CH
K1
Liberación:
lenta
H3C
N
NH
k2
MAO
S
N
N
H
O
CH3
“labeled MAO-B”
H
11
N
H
H3 C
Plasma
Cerebro
CH
Liberación del plasma al cerebro es el paso limitante, lo que resulta en una imagen dependiente del
83
flujo
Mas fuerte y más
dificil de romper!
CH3
CH3
MAO-B
D
11
H3 C
N
Liberación:
rápida
11
D
D
H3 C
k3
CH
K1
+
N
Atrapamiento:
lento
O
H3C
N
NH
k2
MAO
S
N
CH3
N
O
“marcación MAO-B”
D
11
N
H
D
H3 C
Plasma
Cerebro
CH
“Sustitución con deuterio [debido al efecto isotópico H/D] causa
en la velocidad de atrapamiento del deutero-deprenil
vinculación directa entre la captación del radiotrazador
aumentando la sensibilidad del trazador a los cambios en la
una reducción significativa
marcado, suministrado una
y la MAO-B en el cerebro y
concentración de MAO-B”
Fowler, J. et al. (1995) J Nuc Chem 36(7).
84
Radiosíntesis de [11C]DED
H
H
Cl
CH3
CH
[11C]CH3OTf, NaOH 3.0 M
+
N
CH3 D
11
-
D
MEK, 80 ºC, 1 min
CH
N
CH3 D
D
PharmaSynth (Slovenia)
• Tiempo de síntesis ~35 min
• Semipreparativa HPLC: (AcONH4 0.1M :MeCN 40:60, flujo: 6.0
mL/min) on a C18 columna (250 x 10 mm)
• Purificación a través de Sep-Pak™ Light C18, elución con EtOH
95%
• Formulación con NaCl 0.9%, filtración a través de 0.22 μm
• Volumen final: 11 mL
Control de calidad de RFs
•
•
•
•
Apariencia de la solución
pH
Pureza radionucleidica
Identidad radionuclidica
•
•
•
•
•
•
Pureza radioquimica
Identidad radioquímica
Pureza química
Porcentaje de etanol
Solventes residuales
Actividad específica
•
•
ANALISIS FÍSICO
ANALISIS QUÍMICO
Endotoxinas bacterianas (post-liberación)
Test de esterilidad (post-liberación)
ANALISIS
MICROBIOLOGICO
USP, EP o información de literatura - Tiempo promedio de QC: 1586
– 20 min
Importancia de Actividad Específica
MAO
B
12
CH3
N
CH3 D
D
MAO
B
11
CH3
N
CH3 D D
MAO
B
• Una baja As para este tipo de radiofármacos puee
afectar la calidad de las imágenes (o aún dar
resultados de falsos negativos
Vanessa Gómez-Vallejo et al(2012). Specific Activity of 11C-Labelled Radiotracers: A
Big Challenge for PET Chemists, Positron Emission Tomography - Current Clinical and
87
Research Aspects, Dr. Chia-Hung Hsieh (Ed.), ISBN: 978-953-307-824-3, InTech, DOI:
10.5772/31491.
Como mejorar la Actividad Específica
Aumentando el rendimiento
radioquímico
Desafío, caro y
demanda tiempo!
Reduciendo (minimizando)
las fuentes de 12/13C que
pueden ser incorporadas
durante el proceso de
síntesis
(ej descartando/evitando toda
fuente de CO2 «frio»!)
88
[11C]CO2
TRACERlab FX C Pro
Grignard
TRACERlab FX C Pro
[11C]CH3I
Formación de
enlace 11C-C por
medio de
reacciones de
Suzuki y Stille
[11C]CO
11C-
Carbonilaciones
mediadas por Pd,
Rh o hν
[11C]HCN
11C-Cianaciones
ProCab
TRACERlab FX C Pro ?
Plataformas “Home-made”
Otros precursores para moléculas marcadas
con 11C
Metal mediated
11C-Carbonilation
11C-Grignard
reaction
11C-Cyanation
Miller, P., Long, N., Vilar, R. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8998-9033
Tesis doctorado
• Puesta a punto de la síntesis y control
de calidad de [11C]Acetato de sodio y
[11C]Palmitato de sodio, utilizando la
reacción de Grignard con [11C]CO2.
• Estudio
de
la
aplicabilidad
de
reacciones de 11C-cianación para la
síntesis de 1-[11C]aminoácidos, y su
posible utilización en el desarrollo de otros
radiotrazadores para diagnóstico en
neurología u oncología, de interés para el
CUDIM.
PROCAB
• Sistema de
suministro de
precursores y
manejo del
sistema
• Conexión al
sistema de
extracción de
aire
• Conexión al
waste y delivery
a la celda de I&D
Producción de 11CO y H11CN
PROCAB
Reacciones de Grignard con 11CO2
11CO
11COOH + Mg(OH)X
+
RMgX

R
2
Síntesis optimizada para TRACERlab FX C Pro
Monografía en USP y EP
Reacciones de 11C-Cianación
Producción y control de
calidad de [15O]Oxigeno y
[15O]H2O
[15O]Oxigeno es un trazador nuevo?
• Desde fines de los ’50s y comienzo de
los ’60s se establecieron el valor
clínico de sus aplicaciones
• Flujo sanguíneo y el consumo de
oxígeno en el cerebro y en tumores de
cerebro fue estimado en los ’70, con
gamma cámaras de alta colimación
Producción de los RF [15O]Oxigeno
• Química debe ser rápido y procesos
on-line
• RF de [15O]Oxígeno
– 15O2 , on-line/batch producción
– C15O , on-line/batch producción
– H215O, on-line/batch producción
[15O]H2O vapor: en el bunker del ciclotrón
Producción de
[15O]H2O
Control de calidad
Monografía de la Farmacopea Europea
•
•
•
•
pH 5.5 – 8.5
Sterility and endotoxins (< 175/V IU/mL)
Chemical purity (ammonia < 10 ppm/mL; nitrates < 2 ppm/mL)
Indentity: gamma ray spectrum with anhilation peak of 511
keV and eventually sum peak of 1022 KeV.
• Radionucleidic purity: half-live 1.9 – 2.1 min
• Radiochemical purity higher than 99% by HPLC column
aminopropisil silica gel 25 cm x 4 mm id; mobile phase 10 g/L
KH2PO4 adjusted at pH 3 with phosporic acid; flow rate 1.0
mL/min, injection volume
1
RWG installation, GE PET/CT , Discovery VCT
Turku PET Centre
105
Flow control of the
target and N2/H2
gas
The RWG controll unit
Cyclotron control,
Cyclone 3, IBA
Front view in the control room
Turku PET Centre
106
Turku PET Centre
107
The RWG control display
An example of the patient bolus infusion
Turku PET
108
Turku PET Centre
109
Cyclotron
15O
2
Production
Hotcell
Carbon Oven
d
H215O vapor production
Target

14N
2
15O
2
Furnace
H2
Active Carbon
Soda Lime
Vaporization
700°C
Conversion to H2O, injection
Saline
H2
15O
Purification
Filter
Quartz tube
Radio water Module
C15O
960°C
15O ,
2
Cyclone 3
Active Carbon
H2
n
Conversion to C15O
15O
2
15O
2
vapor
or C15O
Quality control
Gas Cromatography
Diffusion
membrane
Gas Removal
H215O
Decay
Coil
Decay &
Exhaust
Face mask or Ventilator
I.v. injection
Exhal.
Bolus
15O
2
Continuous C15O
Generador de 68Ge/68Ga
Aspectos químicos
68Ge
e
270.8 d
68Ga
+ 1.9
68.3 m
Problemas





68Zn
27.9 %
Quimica del eluido: 0.1 – 1.0 N HCl
6.2 b
Volumen del eluido: 5 mL
Impurezas químicas: Zn, Fe, Ti, …
Contaminación radioquímica (68Ge)
Dificultad de marcado directo (cf. 99Mo/99mTc)
Metastasis de NET
Radiofármacos de 68Ga
Producción e I&D en el CUDIM
DOTA-TATE
Minigastrina
RGD
a-MSH
UBI 29-41
Nanoparticulas gallgas
BPAMD
NET
Angiogénesis
Melanoma
Infección
Ventilación
Óseos
ENFOQUE MULTITRAZADOR
• [18F]FMISO and [11C]Metionina
• [18F]FDG and [11C]PIB
• [18F]FDG and [11C]DED
•
[68Ga]GaDOTATATE and [11C]COL
• [18F]FDG and [15O]H2O
• Otros…
Perspectivas del Área Biomédica del CUDIM:
Estudios y caracterización biológica de nuevas
moléculas en desarrollo
I+D de nuevas moléculas marcadas con
emisores de positrones: Desde el desarrollo
químico a la aplicación clínica
Desarrollo de nuevos
trazadores
Estudios biológicos preclínicos
Validación Biológica
Análisis cinéticos
Aplicaciones clínicas
Área Biomédica
Destinada a investigación, estudio y validación de nuevas moléculas así como de
nuevas drogas en desarrollo desde el nivel celular, pasando por tejidos, cuerpo
entero y hasta pequeños animales in vivo (Imagenología Translacional)
Tipos de estudios biológicos para validación
en imagenología molecular
In vitro
Ex vivo
Esferoides
multicelulares
5 min (n=2)
10 min (n=3)
50 min (n=3)
120 min (n=3)
15
240 min (n=2)
10
5
Li
ve
r
nc
re
as
Sp
le
en
A
dr
In
te
en
st
al
in
In
K
e
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ne
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c
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nt
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en
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e
)
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te
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in
e
Fa
ec
es
B
la
dd
er
O
va
ry
M
us
cl
e
B
on
e
B
ra
in
Pa
B
ea
rt
Lu
ng
0
H
Ratio SUVROI / SUV Blood (means.e.m.)
[18F]VOZ, female rats
20
lo
od
Homogeneizados
Cortes de tejidos
In vivo
Estudios PET en modelos
animales (”micro-PET”)
Autorradiografía de cuerpo entero
Biodistribución (normal y modelos)
Estudios en células (monocapa, esferoides)
Estudios de unión en homogeneizados
Autorradiografía
Imágenes de estudio de unión de agonistas
a receptores serotoninérgicos en cortes de
cerebro de mono Rhesus
5HT1
Agonista A
5HT1
Agonista B
Estudio de saturación de unión por autorradiografía de
cortes de cerebro con [68Ga]DOTA-TOC
Saturation of 68Ga-DOTATOC binding to SSTR
of Rhesus m onkey thalam us
0.1 nM
[ 68Ga-DOTATOC], bound
0.03 nM
0.01 nM
0.3 nM
4000
KD = 1.1 nM
3000
2000
1000
0
0
2
4
6
8
10
[68Ga-DOTATOC], nM
3 nM
10 nM
68
Saturation
binding to
SSTR of
totalof Ga-DOTATOC
non-specific
specific
Rhesus monkey cortex
[ 68Ga-DOTATOC], bound
1 nM
5000
KD = 1.3 nM
4000
3000
2000
1000
0
0
2
4
6
8
10
68
[ Ga-DOTATOC], nM
Cortesía: Prof. Dr. Hakan Hall
total
non-specific
specific
Distribuciones Biológicas
• Farmacocinética
• Identificación del órgano blanco
• Interacción con fármacos
• Dosimetría
0
Vejiga
+ Orina
Intestino
50
Estómago
60
Hueso
Músculo
Tiroides
Riñón
Bazo
Pulmón
Corazón
Hígado
Sangre
% Dosis Inyectada
Ejemplo de Biodistribución
70
4h
18 h
24 h
40
30
20
10
Cámara Trimodal PET/SPECT/CT
para imagenología in vivo de pequeños animales
Ventajas de la imagenología
preclínica con PET
• Seguimiento rápido de la cinética de distribución
biológica
• Estudios dinámicos: estudios farmacocinéticos y de
cuantificación
• Evaluación de la interacción con fármacos
• Resultados casi inmediatos
• La mayoría de los compuestos orgánicos pueden ser
marcados con 11C
Imagenología molecular preclínica-PET: Utilidades
Descubrimiento de nuevos blancos moleculares:
ej. Screening de numerosos radioligandos en modelos biológicos
Screening de trazadores:
ej. Estudio de diferentes compuestos marcados en ensayos biológicos
Calificación de trazadores :
ej. Asegurar que el trazador monitoree la biología/fisiología de interés
Validación de trazadores :
ej. Estudiar un radioligando para una nueva aplicación
Uso de la Imagenología Molecular para la evaluación de nuevos fármacos
Integración
Cirugía
Cardiología
Ciclotrón-generadores
Nuevos trazadores
Quimica
Fisica Farmacia
Proteinas
Oncología
Imagenologia
Biología
Investigación
básica
Neurología
Medicina
Radiología Medicina Nuclear
PATOLOGÍA
Genética
AGRADECIMIENTOS:
• Grupo de Radiofarmacia
Producción
+CC,
I+D
I+D Biomédico):
Henia Balter
Ingrid Kreimerman
Patricia Oliver
Pablo Buccino
Javier Giglio
Silvia Hernández
Laura Reyes
Victoria Trindade
• Director General del CUDIM:
del CUDIM (Áreas de
Químico
Farmacéutico,
Eduardo Savio
Florencia Zoppolo
Inés Saenz
Stefania Poellinger
Andrea Boné
Tania Pardo
Williams Porcal
Elena Vasilkis
Prof. Dr. Henry Engler
Agradecimientos
Radiofarmacia
Producción RN&RP
Victoria Trindade
Javier Giglio
Henia Balter
I&D Quimico
Pablo Buccino
Ingrid Kreimerman
Florencia Zoppolo
Eduardo Savio
I&D Biomédico
Laura Reyes
Elena Vasilkis
Silvia Hernández
Patricia Oliver
I&D Clínico
Omar Alonso
Soporte Técnico
Omar Garcia
Carlos Casatti
General Director
Henry Engler
Muchas gracias!