¿Qué dosis de Busulfan es la mejor? Estudio de

Estudio de Caso Clı́nico
Clinical Chemistry 56:7
1061–1065 (2010)
¿Qué dosis de Busulfan es la mejor?
Kamisha L. Johnson-Davis,1 Gwendolyn A. McMillin,1,a JoEtta M. Juenke,3 Clyde D. Ford,2 and
Finn B. Petersen2
CASO
Una mujer de 24 años de edad con enfermedad de
Hodgkin avanzada recibió la dosis estándar del protocolo para Busulfan/cyclofosfamida antes de un trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas
(HSCT) de un donador compatible no relacionado. El
área objetivo bajo la concentración de plasma contra la
curva de tiempo (AUC) para el Busulfan fue determinada a 950 ␮mol 䡠 L–1 䡠 min–1, cerca del lı́mite bajo del
intervalo terapéutico de 900-1350 ␮mol 䡠 L–1 䡠 min–1. El
ı́ndice de masa corporal del paciente (BMI) fue de 45.5
kg/m2 (altura, 170.2 cm; peso 132.0 kg), por lo tanto, la
dosis se basó en el peso corporal ideal de la paciente. La
paciente recibió perfusiones intravenosas por 2 horas
de Busulfan cada 6 horas por 4 dı́as (16 dosis en total).
Concurrentemente, se le prescribió a la paciente medicación múltiple, incluyendo un inmunosupresor, un
antiviral, un fungicida, un antidepresivo, un ansiolı́tico, un â-bloqueador y un relajante muscular, ası́
como antibióticos, warfarina, opiáceos y drogas
antiepilépticas.
Después de la primera dosis (51 mg de Busulfex®;
Farmacéuntica Otsuka), las muestras de plasma tomadas en intervalos se recolectaron después de la perfusión para determinar la AUC. Se realizaron los análisis
farmacocinéticos (PK) y se determinó que la AUC serı́a
642 ␮mol 䡠 L–1 䡠 min–1. De acuerdo con estos resultados, se previó la dosis de Busulfan requerida para alcanzar el punto de AUC en 75 mg por dosis para las
siguientes 14 dosis programadas.
Debido a los grandes cambios en la dosificación, se
monitoreó adicionalmente la PK de Busulfan después
de la quinta dosis (dı́a 2). La quinta dosis se seleccionó
para disponer de tiempo para alcanzar una concentración en estado estacionario (Css) después de los ajustes
en la dosificación y para evitar riesgos en la interpretación debidos a la posible variación circadiana en con-
PREGUNTAS A CONSIDERAR
1. ¿Cuándo es el tiempo apropiado para medir las concentraciones de Busulfan en plasma en un paciente? Durante la fase de distribución de la droga o cuando el
paciente ha alcanzado un Css?
2. ¿Podrı́an los ajustes a la dosificación de busulfan
basarse en el PK de la primera dosis?
3. ¿Qué factores pueden afectar la absorción, distribución,
metabolismo y excreción de pacientes?
4. ¿Puede la coadministración de múltiples drogas durante
la terapia de Busulfan, afectar El PK del Busulfan?
centraciones de Busulfan (1). Las muestras para monitoreo se recolectaron a la misma hora del dı́a ası́ como
la primera dosis monitoreada. La AUC después de la
quinta dosis fue de 1342 ␮mol 䡠 L–1 䡠 min–1.
Con base en los datos del PK de la quinta dosis, se
modificó la séptima de 75 mg a 53 mg. Cercano a la
dosis original calculada en 51 mg. Cabe destacar que la
paciente recibió un tratamiento con un agente antimicótico (fluconazole, 400 mg por dı́a) después de la dosis
6. Un monitoreo adicional de Busulfan se realizó inmediatamente después de la novena dosis debido a un
nuevo cambio en la dosificación y una clara reducción
potencial de la interacción entre el busulfan y el fluxonazole. El AUC después de la dosis 9 fue de 1306 ␮mol
䡠 L–1䡠 min–1. La dosis de Busulfan se redujo a 39 mg para la
última dosis debido a que la AUC estaba cercana al punto
más alto del rango terapéutico y debido a que claramente
se redujo entre la quinta y novena dosis. El monitoreo
se realizó después de la dosis 14 para verificar los
ajustes; se observó un AUC de 871 ␮mol 䡠 L–1䡠 min–1.
No se realizaron posteriores ajustes en la dosificación.
La vida media del busulfan y su eliminación constante
fueron relativamente estables durante el régimen de
dosificación (Tabla 1).
1
Department of Pathology, University of Utah Health Sciences Center, Salt Lake
City, UT; 2 Intermountain Health Care, Salt Lake City, UT; 3 ARUP Laboratories,
Institute of Clinical and Experimental Pathology, Salt Lake City, UT.
a
Enviar correspondencia al autor a: ARUP Laboratories, 500 Chipeta Way, Salt
Lake City, UT 84108. Fax 801-584-5207; e-mail mcmillga@aruplab.com.
4
Abreviaturas no estándar: HSCT, Trasplante de células madre hematopoyéticas;
AUC, área bajo la concentración de plasma vs. curva de tiempo; BMI, ı́ndice de
masa corporal; PK, farmacocinética; Css, concentraciones en estado estacionario; SOS, sı́ndrome de oclusión sinusoidal; Vd, volumen de distribución.
DISCUSIÓN
El Busulfan es un compuesto citotóxico comúnmente
usado en la disposición de pacientes para protocolos
estándar de preparación de mieloablación antes de
trasplante de células madre hematopoyéticas. Los estu1061
Estudio de Caso Clı́nico
Tabla 1. Resumen de la programación de dosis y variales PK.
Variable
AUC, ␮mol 䡠 L
⫺1
䡠 min
Dosis1 (51 mg)
Dosis 5 (75 mg)
Dosis 9 (53 mg)
642
1342
1306
871
439
918
894
596
⫺1
Css, ␮g/L
Aclaramiento, L/h
19.4
13.6
9.9
10.9
Vd, L
62.3
40.3
37.4
32.3
Ke, h
0.31
0.34
0.26
0.34
Vida media, h
2.5
2.4
2.9
2.4
1
1
Dosis 14 (39 mg)
Ke, Constante de eliminación
dios de PK de Busulfan han demostrado una amplia
variación intra e interpacientes en disposición a la
droga, metabolismo y aclaramiento. Puede realizarse el
monitoreo de terapia de medicación individualizada
para asegurarse que las concentraciones de Busulfan
son las mejores para el tratamiento y reducir el riesgo
de rechazo del injerto, recaı́das de la enfermedad y sı́ndrome de obstrucción sinusoidal (SOS), anteriormente conocida como enfermedad veno-oclusiva. Una
alta primera dosis AUC (⬎1500 ␮mol 䡠 L–1 䡠 min–1) se
asocia con la ocurrencia de SOS en un 33% de pacientes
adultos con HSCT (2). La incidencia de SOS se reduce
cuando se orienta sobre la distribución del Busulfan
después de la dosis inicial y se implementaron ajustes
en las dosis a partir de la quinta sesión. En este estudio,
dos terceras partes de los pacientes lograron la meta de
AUC después de la primera dosis y los valores medios
para la quinta y novena dosis se acercaron al intervalo
esperado de AUC. Estos resultados sugieren que el Css
de Busulfan puede calcularse para la mayorı́a de los
pacientes a partir de la AUC después de la primera dosis
intravenosa de Busulfan.
El PK de Busulfan se ve afectado por la edad, peso,
estatus de enfermedad, función hepática, interacción
con drogas y la manipulación de las muestras. La práctica cotidiana de monitoreo de Busulfan supone que el
Css se alcanza después de la primera dosis. El Busulfan
tiene una vida media de 2.5 h. La mayorı́a de las drogas
requieren por lo menos 5 medias de vida para alcanzar
un Css. Los ajustes de las dosis basados en la PK de la
primera pueden desestimar las concentraciones de
Busulfan en plasma si el paciente no ha alcanzado una
Css y por lo tanto pueden poner al paciente en riesgo de
sobredosis de Busulfan si se hace un ajuste. La consecuencia de un lentificar el tiempo para una Css es una
falla para predecir correctamente las dosis requeridas
en el PK de Busulfan. La falla para alcanzar una Css
durante la primera dosis en el caso aquı́ presentado es
probablemente representado por una mayor BMI (45.5
kg/m2) para el paciente.
1062 Clinical Chemistry 56:7 (2010)
El Busulfan es una droga lipofilica y ajustando la
dosis para tener en cuenta para obesidad se ha aplicado
en la práctica clı́nica. De acuerdo con Gibbs et al. (5), el
32 % de pacientes obesos han incrementado el aclaramiento de Busulfan comparada con pacientes en peso
tı́pico. Normalizando la dosis para el peso corporal
ideal ajustado se puede minimizar la discrepancia en
aclaramiento a través del bajo peso. Peso tı́pico, obesidad y pacientes severos. Debido al aclaramiento en
volumen de distribución se relacionan con pacientes
que son severamente obesos (BMI ⬎ 35 mg/m2) tienen
un gran Vd para la droga, que puede afectar el tiempo
para alcanzar un Css. Posteriormente, la predicción de
dosis basada en la primera PK más claramente desestimando la AUC y sobreestimando la dosis requerida.
La paciente, en este caso no llegó a Css después de
la primera dosis. La primera dosis del análisis PK identificado en un alto Vd, aproximadamente en 35%
mayor que la observada después de la primera dosis. La
AUC fue de 642 ␮mol 䡠 L–1 䡠 min–1, aproximadamente
32% menor que la AUC programada de 950 ␮mol 䡠 L–1
䡠 min–1. Las concentraciones de Busulfan previstas con
el ajuste en dosis basado en el dato de PK de la primera
dosis debieron ser terapéuticas. De acuerdo con la
norma de atención, se realizó un ajuste de dosis y apareció una preocupación sobre si la paciente realmente
habı́a alcanzado un Css. Como se muestra en la Figura
1*, sin embargo, las concentraciones de Busulfan medidas en la dosis 5 fueron aproximadamente del un
30% mayor que el anticipado. Por tanto, se llevó a cabo
un ajuste adicional de dosis, llevando la dosis más cerca
de la calculada inicialmente para esta paciente. Lo más
probable, es que la dosis inicial pudo ser la apropiada
para esta paciente sin monitoreo terapéutico, excepto
por el impacto potencial de interacciones droga a droga
en el Css de Busulfan. Se inició la coterapia con el fungicida fluconazole con la dosis 6; por tanto, el monitoreo subsecuente fue afectado en la recolección de
muestras después de la dosis 9.
Estudio de Caso Clı́nico
Figura 1. Predicciones de concentraciones de Busulfan desde los datos de Pk después de las dosis 1, 5, 9 y 14 por medias
de 1 –modelo de compartimiento asumiendo una perfusión sin lapso de tiempo, cinética de eliminación de primero en
orden, la Vd de la primera dosis y constante de eliminación.
Las predicciones de concentraciones se ilustran en la lı́nea sólida; los cı́rculos abiertos representan las concentraciones observadas. Las
dosis se muestran en la barra sobre el gráfico. El lı́mite de AUC fue de 950 ␮mol 䡠 L–1 䡠 min–1, lo que corresponde a una meta de
Css de 650 ␮g/L (lı́nea punteada). En donde: Time ⫽ tiempo; Observed ⫽ observado y Predicted ⫽ predicciones.
El Busulfan se metaboliza de manera extensiva
tanto con isoenzimas P450 citocromo (principalmente
CYP3A4) como la conjugación con glutatión vı́a glutatión 5-transferasa (6). El Fluconazole se conoce como
inhibidor de la droga-metabolizadora de la enzima
CYP3A4, la mejor ruta para inactivar el Busulfan. Mostrando que el aclaramiento ser anticipada con la coadministración de un inhibidor CYP3A4 o un sustrato
competitivo. Hay cierta controversia sobre si las medicinas azole antihogos pueden afectar el mecanismo
del Busulfan. Estudios han demostrado que el Itraconazol (7) y Metronidazol (8) pueden alterar la AUC para
Busulfan. Además, Eiden et al. (9) ha sugerido que debido al metabolismo extensivo de variconazole por
isoenzimas citocromo P450, pueden ocurrir las interacciones potenciales entre variconazole y otras drogas
metabolizadas vı́a este camino. Datos de Nguyen et al.
(10), sin embargo, sugieren que el Fluconazole puede
no afectar la AUC. En el caso presente, hay una evidencia per reducción de aclaramiento de Busulfan entre las
dosis 5 y 9 que pudo haberse debido a la coadministración de fluconazole.
Adicionalmente al fluconazole, el régimen de dosis
para esta paciente pudo haberse complicado por coadministrción de otras drogas. La paciente también tenı́a
prescritos antibióticos, un inmunosupresor y opiáceos
que también son sustratos de la enzima CYP3A4. Las interacciones droga a droga, ası́ como la inhibición de metabolismo pudieron ocurrir cuando fueron metaboliza-
das dos o más drogas por la misma enzima. Dichas
interacciones con ello pudieron conducir al retraso en el
aclaramiento de del fármaco. Otros factores que pudieran
alterar el PK del busolfan incluyen la administración errónea de dosis y la recolección inapropiada de muestras.
Los datos aquı́ presentados demostraron que la
medicación por PK de Busulfan en la primera dosis
cada 6 horas puede no predecir con seguridad el requerimiento de dosis para paciente con amplio BMI
PUNTOS PARA RECORDAR
1. La dosis terapéutica para Busulfan intravenoso se previene mejor cuando el paciente ha alcanzado el Css. La
dosificación de Busulfan es constantemente optimizada
a través de la determinación de la AUC, que es tı́picamente hecha después de la primera dosis debida a la
variación en disposición de drogas intra-e interpaciente
ası́ como reducir el intervalo de tiempo del intervalo.
2. El monitoreo individualizado terapéutico puede haberse
realizado para asegurar que las concentraciones de
Busulfan son óptimas para el tratamiento para reducir el
riesgo de SOS y rechazo al injerto.
3. El PK de Busulfan se afecta por la edad, peso, estatus de
la enfermedad, función hepática, interacción de drogas
y el manejo de las muestras.
Clinical Chemistry 56:7 (2010) 1063
Estudio de Caso Clı́nico
y/o con alto riesgo por interacciones droga a droga.
Adicionalmente, este caso sostiene la necesidad de un
monitoreo más frecuente y ajustes dosis más conservadoras, ası́ como para una definición mejorada de los
lı́mites terapéuticos óptimos después de la primera dosis para pacientes de alto riesgo. La práctica cotidiana
en nuestra institución está por sostener la dosis y
evaluar el PK con muestras recolectadas en la dosis 5
para pacientes se sospeche no han alcanzado el Css de
Busulfan después del análisis PK de la primera dosis
puede atenuarse como movimientos de la práctica
clı́nica a través de una al dı́a (cada 24 h) o dosificación
dos veces al dı́a de Busulfan.
Contribuciones del autor: Todos los autores han confirmado que han
contribuido al contenido intelectual de este documento y han completado los tres siguientes requerimientos: (a) contribuciones significativas
a la concepción y diseño, adquisición de datos o análisis e interpretación
de datos; (b) redacción o revisión del artı́culo en cuanto a su contenido
intelectual y (c) aprobación final del artı́culo publicado.
Revelaciones de los autores respecto a posibles conflictos de interés: Ningún autor declaró algún potencial conflicto de interés.
Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no tuvieron ninguna participación en el diseño del estudio, elección de los
pacientes reclutados, revisión e interpretación de datos o preparación o aprobación del manuscrito.
Referencias
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(Cronofarmacologı́a de alta dosis de Busulfán en niños, el papel del monitoreo terapéutico en regı́menes de inducción para trasplantes de médula de
hueso): Semin Oncol 1993;20:18 –25.
2. Dix SP, Wingard JR, Mullins RE, Jerkunica I, Davidson TG, Gilmore CE, et al.
Association of busulfan area under the curve with veno-occlusive disease
following HSCT. (Asociación del área busulfan debajo de la curva con
enfermedad veno-oclusiva después de HSCT): Bone Marrow Transplant
1996;17:225–230.
3. Grochow LB. Busulfan disposition: the role of therapeutic monitoring in bone
marrow transplantation induction regimens. (Disposición de Busulfan: el
papel de la supervisión terapéutica en regı́menes de la inducción del
trasplante de la médula): Semin Oncol 1993;20:18 –25.
4. Tran HT, Madden T, Petropoulos D, Worth LL, Feliz EA, Sprigg-Saenz HA, et
al. Individualizing high-dose oral busulfan: prospective dose adjustment in a
pediatric population undergoing allogeneic stem cell transplantation for
advanced hematologic malignancies (Altas dosis orales de Busulfan
individualizado; dosis ajuste de dosis prospectivas en una población pediátrica sometidos a trasplante de células madre para neoplacias hematológicas
avanzadas). Bone Marrow Transplant 2000;26:463– 470.
5. Gibbs JP, Gooley T, Corneau B, Murray G, Stewart P, Appelbaum FR, et al.
The impact of obesity and disease on busulfan oral clearance in adults (El
impacto de la obesidad y la enfermedad en aclaramiento de Busulfan oral en
adultos). Blood 1999;12:4436 – 4440.
6. Hassan M, Oberg G, Ehrsson H, Ehrnebo M, Wallin I, Smedmyr B, et al.
Pharmacokinetics and metabolic studies of high-dose busulphan in adults
(Farmacoquinética y estudios metabólicos de altas dosis de Busulfan en
adultos). Eur J Clin Pharmacol 1989;36:525–530.
7. Krivoy N, Hoffer E, Tabak A, Elhasid R, Arush MW, Stein J, et al. Therapeutic
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terapéutico de Busulfan en trasplantes pediátricos de medula de hueso) .
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8. Nilsson C, Aschan J, Hentschke P, Ringdén O, Ljungman P, Hassan M. The
effect of metronidazole on busulfan pharmacokinetics in patients undergoing
hematopoietic stem cell transplantation (El efecto de metronidazol en farmacocinética de Busulfan en pacientes bajo transplante hematopoyético de
células madre). Bone Marrow Transplant 2003;31:429 – 435.
9. Eiden C, Peyrière H, Cociglio M, Djezzar S, Hansel S, Blayac JP, Hillaire-Buys
D, . for the French Pharmacovigilance Centers. Adverse effects of
voriconazole: analysis of the French Pharmacovigilance Database (Efectos
adversos de Voriconazole; análisis de la base de datos en Fármacovigilancia).
Ann Pharmacother 2007;41:755–763.
10. Nguyen L, Leger F, Lennon S, Puozzo C. Intravenous busulfan in adults prior
to haemotopoietic stem cell transplantation: a population pharmacokinetic
study (Busulfan intravenoso en adultos previo a transplante de células madre
hematopoyético; un studio farmacocinético de población). Cancer Chemother Pharmacol 2006;57:191–198.
Comentario
William Clarkea
El busulfan es un agente mieloblastivo que se utiliza en
combinación con la ciclofosfamida como un régimen
preparativo para el trasplante de hueso de médula; altas
dosis de Busulfan pueden usarse como sustituto de irradiación total del cuerpo. La ventana terapéutica para el
Busulfan es pequeña y la droga exhibe grandes variaciones
farmacocinéticas (1). La sobreexposición a la droga produce efectos tóxicos incluyendo el sı́ndrome de obstrucción sinusoidal y la mucositis gastrointestinal. La baja ex-
Department of Pathology, Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD.
a
Dirigir correspondencia al autor a: Johns Hopkins Medical Institutions, 600 N.
Wolfe St./Meyer B-125, Baltimore, MD 21287. E-mail wclarke1@jhmi.edu.
1064 Clinical Chemistry 56:7 (2010)
posición puede producir recaidas en la enfermedad /o
rechazo al injerto.
Aunque la farmacogenómica continúa como foco de
discusión la medicina personalizada es importante recordar que los factores no genéticos juegan un papel muy
grande en la disposición a las drogas. En este caso en particular, el busulfan es un sustrato de “cytocromo” P450
3A4. Y, por tanto su farmacocinética dependerá de algunos grados en la variación genética en estas enzimas. Este
caso, sin embargo, ilustra como las interacciones droga a
droga y la composición puede causar variaciones farmacocinéticas. Estos factores pueden no ser previstos en el
análisis genético. Debido a la influencia de estos factores
no genéticos, la TDM se requiere para la optimización (o
personalización) de la farmacoterapia.
Estudio de Caso Clı́nico
Este caso también ilustra la importancia de la
recolección de muestras y el tiempo en TDM. Cuando la
muestra se recolecta antes de la concentración de droga en
el paciente adquiere un estado estacionario, los ajustes en
la dosificación pueden hacerse con información defectuosa, en este caso se subestima la exposición de los pacientes al busulfan e incrementar la dosis innecesariamente.
Otra importante consideración es el recoger muestras y la
estabilidad del análisis. El Busulfan es inestable a temperatura ambiente, y las muestras pueden no haberse colocado
en hielo inmediatamente después de la recolección y
guardarse a ⫺20o hasta el análisis (2). Las fallas en seguir
estas lı́neas producirán una baja estimación de la exposición del paciente y dosis bajas del paciente.
Contribuciones del autor: Todos los autores han confirmado que han
contribuido al contenido intelectual de este documento y han completado los
tres siguientes requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepción y diseño, adquisición de datos o análisis e interpretación de datos; (b)
redacción o revisión del artı́culo en cuanto a su contenido intelectual y (c)
aprobación final del artı́culo publicado.
Revelaciones de los autores respecto a posibles conflictos de interés: Ningún autor declaró algún potencial conflicto de interés.
Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no tuvieron ninguna participación en el diseño del estudio, elección de los
pacientes reclutados, revisión e interpretación de datos o preparación o aprobación del manuscrito.
Referencias
1. McCune JS, Holmberg LA. Busulfan in hematopoietic stem cell transplant
setting (Busulfan en preparación para trasplante hematopoyético de células
madre). Expert Opin Drug Metab Toxicol 2009;5:957–969.
2. Balasubramanian P, Srivistava A, Chandy M. Stability of busulfan in frozen
plasma samples and whole blood (Estabilidad de Busulfan en muestras
congeladas de plasma y sangre completa). Clin Chem 2001;47:766 –768.
Comentario
Mark D. Kellogga
Aún cuando el desarrollo de la formulación parenteral
para Busulfan por Bhgwatwar et al. En 1996 (1) mejoró
dramáticamente la habilidad para alcanzar concentraciones de plasma deseadas y reducir la incidencia de
ciertas complicaciones como sı́ndrome de obstrucción
sinusoidal y fallas en los injertos, hay varios grupos que
no “caben” en la población basada en modelos PK.
Además de la población de pacientes obesos y casos de
drogas coadministradas (como en el presente caso), los
pacientes con talasemia, pacientes pediátricos menores
de 4 años, aquellos con enfermedades de almacenamiento lisosomal y polimorfismo de glutatión
S-transferasa son algunos ejemplos de los grupos que
requieren un monitoreo más cercano durante el tratamiento de Busulfan.
La logı́stica y costos asociados con análisis Pk continúan dirigiendo los esfuerzos para investigar de manera más eficiente para estimar las dosis de Busulfan
(2)(3)(4). Consideraciones de cuidado de los datos
desde estos estudios son importantes. Estudios previos
han sufrido por el número limitado y la diversidad de
los pacientes estudiados. Una evaluación crı́tica sobre
cómo una población de pacientes de una institución y
las prácticas difieren de aquellos estudios que requieren
participación de todo el equipo que los está tratando,
Children’s Hospital, Boston, MA.
a
Dirigir correspondencia al autor a: Children’s Hospital, Farley 720, 300 Longwood
Ave., Boston, MA 02115. Fax 617-730-0383; e-mail mark.kellogg@childrens.
harvard.edu.
incluyendo los conocimientos de los cientı́ficos de
laboratorios para variables pre-analı́ticas y analı́ticas.
La presentación del caso menciona brevemente el
hecho de que una recolección inapropiada de muestras
puede alterar el Pk de Busulfan. Este punto es particularmente importante cuando un paciente está recibiendo altas dosis de Busulfan intravenoso, y es probable que la primara acción que los laboratoristas deben
investigar cuando surgen resultados discrepantes. El
uso de catéteres multilumen es común en regı́menes de
Busulfan y es crucial que los laboratorios eduquen a su
equipo clı́nico sobre la importancia de procedimientos
correctos y consistentes en la recolección de sangre.
Esta práctica puede probablemente volverse más problemática cuando las instituciones se dirigen a pacientes ambulatorios basados en modelos de perfusión una
al dı́a para los regı́menes de Busulfan.
Este estudio de caso hace patente el papel de los
cientı́ficos del laboratorio clı́nico en la interpretación
de datos del monitoreo de drogas terapéuticas. Este individuo puede no tener conocimiento sobre PK,
farmacodinámicas y principios de monitoreo terapéutico de drogas pero también puede establecer una interacción activa con los clı́nicos.
Contribuciones del autor: Todos los autores han confirmado que han
contribuido al contenido intelectual de este documento y han completado los tres siguientes requerimientos: (a) contribuciones significativas
a la concepción y diseño, adquisición de datos o análisis e interpretación
Clinical Chemistry 56:7 (2010) 1065
Estudio de Caso Clı́nico
de datos; (b) redacción o revisión del artı́culo en cuanto a su contenido
intelectual y (c) aprobación final del artı́culo publicado.
Revelaciones de los autores respecto a posibles conflictos de interés: Ningún autor declaró algún potencial conflicto de interés.
Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no tuvieron ninguna participación en el diseño del estudio, elección de los
pacientes reclutados, revisión e interpretación de datos o preparación o aprobación del manuscrito.
Referencias
1. Bhagwatwar HP, Phadungpojna S, Chow DS, Andersson BS. Formulation
and stability of busulfan for intravenous administration in high-dose
chemotherapy (Formulación y estabilidad en quimioterapia de Busulfan
1066 Clinical Chemistry 56:7 (2010)
para administración intravenosa en altas dosis). Cancer Chemother Pharmacol 1996;37:401– 408.
2. Russell JA, Kangarloo SB. Therapeutic drug monitoring of busulfan in transplantation (Monitoreo de busulfan como droga terapéutica en trasplantes).
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3. Vassal G, Michel G, Esperou H, Gentet JC, Valteau-Couanet D, Doz F, et al.
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patients to improve therapeutic AUC targeting without drug monitoring
(Validación prospetiva del Nuevo Busulfan IV preparando dosificación de
pacientes pediátricos para mejorar la AUC terapéutica trabajando sin monitoreo de la droga). Cancer Chemother Pharmacol 2008;61:113–123.
4. Tse WT, Duerst R, Schneiderman J, Chaudhury S, Jacobsohn D, Kletzel M.
Age-dependent pharmacokinetic profile of single daily dose i.v. busulfan in
children undergoing reduced-intensity conditioning stem cell transplant (Perfil
farmacocinético dependiente de la edad de una dosis única diaria como
Busulfan en niños sometidos a condiciones de baja intensidad para trasplante
de células madre). Bone Marrow Transplant 2009;44:145–156.