LA BOMBA CARDIACA: CONTRACTILIDAD Y FACTORES

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco
Actualización 1er semestre/2006
CAPITULO 8
LA BOMBA CARDIACA: CONTRACTILIDAD Y FACTORES
METABOLICOS EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LA
INSUFICIENCIA CARDIACA.
La función de la bomba cardíaca depende de[1] : 1) La Precarga; 2) La Poscarga, 3) El
estado contráctil que representa las características del
desempeño del músculo independiente de las distintas
contractilidad
condiciones de cargas. 4) La frecuencia cardíaca (FC).
En la determinación del
volumen sistólico (VS)
intervienen la pre- y poscarga, y la contractilidad. El
volumen sistólico es directamente proporcional a la
PRECARGA
---STARLING
VOLUMEN
SISTÓLICO
POSCARGA
precarga e inversamente proporcional a la poscarga.
Figura 8-1
Figura 8-1. Factores que determinan el VS
Precarga
Es la fuerza por unidad de superficie que va a elongar
en diástole al músculo cardíaco.
Para calcular su valor se han propuesto a distintas
variables
que
podrían
ser
consideradas
como
representativas de precarga, tales como la presión de fin
de diástole (PFD); presión de llenado ventricular; estrés
de fin de diástole(EFD); diámetro de fin de diástole (DFD);
o volumen de fin de diástole (VFD). Cada uno de estas
estimaciones presenta importantes limitaciones. Para
algunos la precarga es el grado de estiramiento del
sarcómero existente al final de la diástole (interviene la
dimensión o el volumen), mientras que para otros es la
fuerza que determina tal estiramiento (concepto de fuerza,
Figura 8-2. Efecto de poscarga sobre
acortamiento[43].
tensión o stress). Por ejemplo, en el caso de hipertrofia
ventricular con disminución de la complianza de cámara la precarga estaría reducida –dado a que
hay menor dimensión - aunque la presión de llenado esté aumentada. De allí que la PFD y el EFD
pueden usarse como indicadores de precarga sólo si se conoce que la complianza no ha
cambiado[2].
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Por ejemplo si la PFD aumenta de 15 a 20 mms de Hg es probable que la precarga haya
aumentado salvo que haya habido reducción de la complianza.
El VFD y el DFD dependen en parte del estiramiento del sarcómero: a medida que aumenta el
estiramiento también aumentará el VFD y el DFD. Pero en el caso de hipertrofia ventricular
excéntrica, un número mayor de sarcómeros estirados en un menor grado producen la misma
dimensión diastólica que un número inferior de sarcómeros estirados en mayor grado. O sea que
el VFD no es una medida exacta de la precarga, aunque puede ser usado como indicador. Si el
DFD se aumenta agudamente es seguro que la precarga ha aumentado. Si ha habido una
sobrecarga de volumen y se observa el DFD 3 meses después de la sobrecarga de volumen, la
dimensión aumentada puede deberse a precarga aumentada, hipertrofia excéntrica o a ambas.
Para Carabello[2] el estiramiento del sarcómero es probablemente la mejor definición de
precarga porque es un determinante clave de la función sistólica. De acuerdo con la Ley de
Laplace, cuanto mayor sea el radio de la cavidad mayor será la precarga. El volumen puede
aumentar al doble de su valor, pero eso implica sólo un aumento del 26% del radio y de la tensión
de pared.
Kass[3] también considera que la dimensión de fin de diástole indica el grado de precarga (es
decir que influye mas el largo del sarcómero que la tensión requerida para obtener tal longitud) y
por ello señala que el VFD y no la PFD es la mejor medida de precarga. Es el estiramiento de la
cámara o su volumen el que determina primariamente el desempeño cardiaco.
Opie[4] estima que la precarga puede definirse como el estrés de pared al final de la diástole (y
entonces al máximo largo en reposo del sarcómero). Medidas sustitutivas de precarga serían la
PFD o DFD.
Para Katz[5] la precarga está determinada por
el retorno venoso que llena el ventriculo al final
de la diástole y por las propiedades lusitropicas
del
ventrículo,
coincidiendo
entonces
con
Carabello y Kass.
En definitiva, la mejor
aproximación como
medida de la precarga está dada por el VFD,
Poscarga
Es la carga que el músculo enfrenta en la
sístole, que genera un estrés sobre la unidad de
superficie; la poscarga generalmente es medida
Figura 8-3. A la izquierda IC moderada y a la derecha severa,
efectos de estrés presor. Cuando hay reserva de precarga
(izquierda) ante un estrés pasa de A a B sin disminuir
acortamiento, y solo disminuye este con mayor aumento de
estrés. En disfunción severa cualquier estrés presor disminuye el
acortamiento. (Tomado de Dell’Italia[43])
al final de la sístole.Puede definirse poscarga
como la presión intraventricular suficiente para abrir la válvula aórtica permitiendo la eyección del
contenido ventricular; o la carga contra la que el ventrículo se contrae o dicho de otra forma el
estrés de pared durante la eyección ventricular[4]
El cálculo del estrés de pared se hace por la Ecuación de Laplace que establece:
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σ = P.r / 2 h
donde σ es estrés de pared, P es presión intraventricular, r radio de la cavidad ventricular y h el
espesor de la pared ventricular. Puede calcularse el estrés en cualquier instante de la eyección,
pero habitualmente se toma el fín de sístole.
Como puede verse, al considerar poscarga equivalente a estrés sistólico, se pone de manifiesto
una interrelación e interdependencia entre precarga y poscarga.
Puede verse en la Figura 8-2 y 8-3 como el aumento de poscarga disminuye el acortamiento,
en el corazón normal y en el insuficiente
La impedancia aórtica podría ser considerada como expresión de la poscarga. Pero consta de
dos componentes que son la resistencia periférica y la impedancia sistólica que es la relación
instantánea entre la presión y el flujo o caudal durante la eyección. En la impedancia intervienen la
elasticidad arterial, la inercia de la sangre y la reflexión de
ondas, que se calculan a partir de un análisis de Fourier
de sus componentes, separados como armónicas. De los
dos componentes mucho más importante es la resistencia
periférica, aunque el otro no debe ser olvidado. La
resistencia periférica es una aproximación poco exacta de
evaluación de la poscarga del ventrículo izquierdo[6] .
El estado contráctil. Regulación de la
contractilidad
Tres mecanismos intervienen para regular la fuerza
[1,2,6]
contráctil cardíaca
Figura 8-4. Ley de Starling (Relación entre
Tensión y Longitud) en el sarcómero
: 1) Ley de Frank-Starling, que establece que cuando más se estira el
músculo mayor será la fuerza contráctil; 2) la fuerza contráctil dependiente de la FC (fenómeno de
la escalera o treppe, o de Bowditch) y 3) las propiedades intrínsecas del músculo cardíaco, que
además está bajo control neurohumoral (incluyendo SNS, Ang II y endotelína).
1) Ley de Starling. Starling en 1918, basándose en estudios propios y de investigadores que
le precedieron, estableció que cuando mas grande es el volumen del corazón, mayor es la energía
de su contracción y la cantidad de cambios químicos de cada contracción. Dadas las dificultades
para determinar el volumen cardíaco - aún usando ecocardiografía o cardiometría de impedancia –
para obtener la presión de llenado ventricular izquierdo se calcula la diferencia entre la presión
auricular izquierda y la presión diastólica de ventrículo izquierdo: cuando aumenta la presión de
llenado también lo hace la precarga y el desempeño del ventrículo. Frank había establecido en
1895 un principio parecido: cuando el corazón se llena con distintos volúmenes siendo cada uno
mayor que el anterior, la estimulación en cada caso generará contracciones (isométricas contra
válvulas cerradas experimentalmente) que producen sendas curvas de presión intraventricular
creciente con un porción inicial ascendente y luego una descendente. Figura 8-4.
2) La fuerza contráctil dependiente de la FC (fenómeno de la escalera o treppe, o de
Bowditch) . Un aumento de la FC incrementa progresivamente la fuerza de la contracción,
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mientras que la disminución produce efecto inverso. Es el llamado Fenómeno de la Escalera
+
++
(treppe, en alemán) o de Bowditch. Probablemente se deba a una mayor entrada de Na y Ca en
+
+
las células que al rebasar la capacidad de la bomba Na -K ATPasa, incentivan el intercambio
+
++
++
reverso Na /Ca provocando mayor cantidad de Ca intracelular y mayor contractilidad. Figuras
8-5 y 8-6.
3) El estado contráctil. Depende de las condiciones del músculo en sí, sin la influencia de
precarga o poscarga. Si se aumenta la contractilidad manteniendo constante la precarga, la
contracción isométrica se altera. Con las catecolaminas hay aumento muy importante de la
derivada de la fuerza desarrollada en función del tiempo (df/dt)
++
y de la fuerza pico. Pasa lo mismo agregando Ca
al líquido
[1]
de perfusión .
Figura 8-6. El aumento súbito de
El proceso de la contracción
Recordemos el papel de las catecolaminas y del
la frecuencia cardiaca produce un
latido de menor amplitud (fuerza) y
luego un aumento en escalera de la
misma (Tomado de Cingolani H,
Fisiología Humana, 7ª.Edición, con
mecanismo de transducción en el proceso contráctil, que
hemos analizado en el Capítulo 3: El neurotransmisor
se liga al receptor adrenérgico y luego se acopla a la
adenilciclasa por medio de la proteína G estimulante
(Gs), actuando sobre el ATP y llevándolo a AMPc,
quien a su vez activa a la proteínquinasa A (PKA),
quien va a fosforilar: a) canales de calcio; b)
receptores ryanodínicos (RyR2) y proteínas que
intervienen en el metabolismo normal (PP1-PPA2,
FKBP) ; c) proteínas contráctiles (troponina); d)
fosfolamban; y e) enzimas metabólicas. Figura 8-6
Figura 8-5. Aumento de la fuerza contráctil tras
el aumento de la frecuencia, en nomal (círculos
abiertos) y en IC. (Tomado de Cingolani H,
Fisiología Humana, 7ª.Edición, con permiso)
Intervención de los receptores beta-adrenérgicos (GPCR)
En la IC se produce hiperactividad simpática como mecanismo compensador. Pero el exceso
de producción de catecolaminas implica daño miocárdico por toxicidad. El organismo adopta
medidas para evitar tal toxicidad, pero ellas producen alteraciones de las vías de señalamiento
que van a perturbar a la capacidad contráctil. Aún no se sabe si las anormalidades del
señalamiento adrenérgico son un mecanismo de adaptación para prevenir el exceso de
estimulación o son cambios que implican una desadaptación que deprime la reserva contráctil e
inician la descompensación y contribuyen a la progresión[7].
ACTUALIZACIÓN 12/12/2005
La disfunción miocárdica se debe a insuficiencia de por lo menos uno de tres sistemas:
excitación-acoplamiento, mecanismos de reserva contráctil, y maquinería contráctil
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contenida en el sarcómero. Dentro de las anormalidades de excitación-acoplamiento están
cambios en la duración del potencial de acción, alteración de la SERCA2a por reducción de
niveles de proteinas y de fosfolamban, regulación variables del inercambiador Na+/Ca++, y
alteraciones del RyR2 y proteínas asociadas. Hay disminución de reserva contráctil por
alteración del señalameinto adrenérgico y apagamiento de la relación fuerza/frecuencia.
LeWinter MM, vanBuren P.: Sarcomeric proteins in hypertrophied and failing myocardium:
An overview. Heart Fail Rev 2005;10:173-74
Uno de los mecanismos usados en el intento de adaptación de los pacientes con IC es la
desensibilización de los receptores adrenérgicos, en el intento de evitar la toxicidad de los excesos
de catecolaminas. Recordemos que la estimulación del β1AR es proapoptótica, mientras que el
β2AR protege de la apoptosis. La desensibilización sea por disminución de la densidad de
receptores o por la internalización de los mismos limita el desgaste energético, la remodelación
ventricular y la muerte celular que se asocia a la hiperactividad catecolaminérgica. Intervienen
para ello las kinasas de los receptores acoplados a las proteínas G (GPCR) denominadas GRKs,
de las cuales la más importante es la βARK1, quien actuando concertadamente con la β-arrestina,
fosforila a los receptores beta-adrenérgicos (βAR), inactivándolos. El corazón insuficiente regula
hacia arriba a la βARK1, con lo cual se logra desensibilización de los receptores y reducción de la
contractilidad. Como contrapartida la expresión del inhibidor de la βARK1, el péptido βARKct (ct =
carboxy-terminal), aumenta la contractilidad al permitir la estimulación del βAR[8].
Otros mecanismos puestos en juego son la regulación hacia arriba de la proteína Gαi, y el aumento de la
relación β2/β1, que llevan a un menor acoplamiento con la adenilciclasa y por ende menor formación de AMPc.
Aparte de las diferencias funcionales entre los receptores β1 y β2 (Capítulo 3) cuando se usan técnicas de
transferencia de genes de cada subtipo y se provoca su sobreexpresión en el corazón de rata se producen
fenotipos diferentes. Con una sobreexpresión del receptor β2 de 60 veces más de lo normal se observa aumento de
la contractilidad sin consecuencias perjudiciales, necesitando llegar a 350 veces mas para producir
modificaciones
patológicas,
mientras
que
una
sobrexpresión del β1 de 5-30 veces mas produce patología
extracelular
intracelular
[9-11]
significativa
. Estos datos marcan las importantes
βARK
diferencias funcionales entre los dos subtipos. Mas aún
podría decirse que aumentando la contractilidad por
moderada sobreexpresión del β2 puede mejorarse alguna
AdenilAdenilα
forma experimental de miocardiopatía en el ratón – con
β1
ciclasa
disfunción e hipertrofia - vinculada a una sobreexpresión
β γ
[11]
βAR
de Gαq . Una de las formas de aumentar la contractilidad
Proteina G
previniendo
la disfunción es precisamente administrar el
ATP
AMPc
ya mencionado βARKct en dos formas de miocardiopatías
experimentales: en la por disrupción de la proteína lim
(MLP), o en la por sobreexpresion de calsecuestrín.,
lográndose en ambos casos mejoría estructural y
[11-13]
funcional
.
Figura 8-6. Estímulo β-1, proteína G y adenilciclasa.
AMPc y PKA
Papel de los bloqueantes beta-adrenérgicos
Los bloqueantes beta-adrenérgicos (metoprolol, bisoprolol, carvedilol, nebivolol) reducen la
conducción simpática y de allí la contractilidad, pero el efecto inotrópico negativo es en el corto
plazo mientras que a la larga mejoran la función ventricular y la remodelación. Se supone que
estas drogas revierten parcialmente la desensibilización y mejoran la contractilidad al aumentar la
respuesta de los βAR dentro de ciertos definidos parámetros. Pero también puede suponerse que
el tratamiento en sus momentos iniciales descarga al miocardio por un cierto tiempo, promoviendo
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Actualización 1er semestre/2006
la reversión de la remodelación y mejorando el desempeño sistólico, tal como se ve con los
implementos de asistencia ventricular mecánica o con los IECA[11].
Ciclo y canales de calcio.
Los canales de Ca++ fosforilados se abren una vez que la corriente despolarizante alcanza el
voltaje umbral debido, penetrando Ca++ en la célula en función de un gradiente de concentración.
Las concentraciones respectivas de Ca++ son :10-3 mol/lt extracelular; 10-6 mol/lt en la sístole; 10-7
mol/lt en diástole; 10-3 mol/lt en el Retículo Sarcoplásmico.
Según Opie y Bers[14] cada canal de Ca++ tiene un muy breve período de apertura que dura ~
0,2 milisegundos, y entre la apertura de esos canales y el inicio del incremento del Ca++ cistosólico
transcurren ~ 4 milisegundos; la concentración pico de Ca++ citosólico se alcanza ~ a los 40-100
mseg con una FC de 60 latidos por minuto, y la contracción pico se produce 200 mseg después;
200 mseg más tarde la relajación es casi completa, y la recuperación del Ca++ citosólico y del ciclo
contráctil toma ~ 300 mseg. En total, la mitad del intervalo entre latidos es ocupado por el ciclo
contracción-relajación
++
Los canales de Ca
tipo L o canales dihidropiridínicos dependientes del voltaje se abren en la
despolarización permitiendo la entrada de una pequeña cantidad de Ca++(corriente de entrada de
calcio, ICa), que es insuficiente como para iniciar una contracción, pero que provoca la descarga
masiva del Ca++ contenido en el Retículo Sarcoplásmico (RS). Esta descarga del Ca++ es
posibilitada por la apertura de los receptores ryanodínicos (RyRs), que son miembros de una
familia de canales de liberación de Ca++ que se encuentran en el RS, que tienen 3 isoformas,
siendo la cardiaca la RyR2. El proceso de liberación del Ca++ del RS por el estímulo producido por
el mismo ión al penetrar a través de los canales L ha sido denominado Calcium Induced Calcium
Release (CICR). El calcio que penetra en la célula por los canales L de los túbulos T lo hace en
forma de “sparks” (chispazos) que van a ser sensadas por los RyR2, que se encuentran en una
formación especial del RS. (que establece una relación estrecha con el túbulo T y canales L),
llamada pie.
Dos genes distintos codifican a los receptores ryanodínicos específicos cardíacos (RyR2) y del músculo
[15]
+
esquelético (RyR1) . Estos canales son aproximadamente 10 veces más grandes que los canales de Na y de
++
++
[16]
Ca , y su apertura aumenta el contenido de Ca del citosol de aproximadamente 100 nmol/lt a 1µmol/lt . El RyR
es un complejo macromolecular que incluye a la PKA, a las fosfatasas PP1 y PP2A, la sorcina, el calmodulín y la
[15-19]
proteína FKBP12
, también conocida como castalbín-2.
Las FKBPs son miembros de una familia que ligan a las drogas inmunosupresoras FK506 y rapamicina, y que
consta de más de 20 miembros (8 de ellos en los mamíferos). FKBP12 es importante para regular la coordinación
de los canales ryanodínicos, debiendo ser fosforilada por la PP1/PPA2.
Los RyR2 son múltiples y poseen portones o puertas que deben abrirse simultáneamente
(apertura acoplada de portones), sincronizadas por la FKBP12. Para su apertura son fosforilados
por la ProteínKinasa A. La hiperfosforilación - como puede suceder en la IC por la hiperactividad
simpática con exceso de PKA - disocia a la FKBP12, reduce la ganancia de la
excitación/contracción y promueve filtraciones diastólicas de Ca++ y puede ser la causa de
pospotenciales tardíos y arritmias fatales[17]. Figura 8-7
168
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco
Actualización 1er semestre/2006
ACTUALIZACIÓN 20/08/05
El receptor ryanodínico es una proteína de 565 kDa con 4.967 aa, codificada por el gen
RyR2 del cromosma l(lq42-q43). Es un tetrámero o sea compuesto por 4 monómeros,
compuesto cada uno por la terminal carboxilo, que es la porción más importante, dado que
controla la localización del RyR2 y forma un canal funcional de liberación de Ca++. La
segunda porción constituye 9/10 de la proteina total, y tiene funciones regulatorias. Priori S,
Napolitano C.: Cardiac and skeletal muscle disorders caused by mutations in the
intracellular Ca2+ release channels. J Clin Invest 2005;115:2033-38
ACTUALIZACION 12/01/2006
Los autores encontraron que los bloqueantes beta-adrenérgicos y un nuevo agente
antioxidante llamado edaravone corrigen el defectuoso control de los RyR2 realizado por la
FKBP12.6, mejorando la función cardiaca durante el desarrollo de la insuficiencia cardiaca.
Se ha determinado
que la actividad de canal del RyR está regulada por oxidación o
nitrosilación. Yano M, Okuda S, Oda T, et al.: Correction of defective interdomain interaction
within ryanodine receptor by antioxidant is a new therapeutic strategy against heart failure.
Circulation 2005;112:3633-43
La fosforilación de las proteínas regulatorias de los filamentos delgados se hace por medio de las proteinkinasas A (PKA) y C (PKC), para modular el
desempeño contráctil miocárdico: la PKA fosforila
ATP
CITOSOL
Gs Æ AC
a la troponina I (TnI), disminuyendo su sensibilidad
β1
tensional para el calcio, mientras que la PKC
Fosfolamb.
AMPc
deprime la ATPasa y la fuerza de la fibra muscular
en la activación máxima del calcio a través de la
PKA
fosforilación de la TnI y troponina T (TnT). La
SERCA
Ca++
reducción de la ATPasa miofibrilar en el miocardio
S100A1
insuficiente está mediada por la fosforilación
++
Ca
CICR
dependiente de la PKC de la TnI y la TnT. La
CANALES DHP
función del filamento delgado se restituye a casi lo
++
Ca++
normal
después
de
asistencia
ventricular
RyR2
[20]
mecánica.
troponina
FKBP12.6
Ca
El Ca++ que ha penetrado en el citosol
proveniente del RS, va a activar a la
troponina C que a su vez desactiva la
inhibición de la troponina I, con lo cual la
ACTINA
MIOSINA
ext
PP1-PPA2
RS
int
Figura 8-7. PKA. “Ciclo” de Ca++. CICR. Receptores
ryanodínicos. FKBP12.6 SERCA2. Fosfolamban. Flechas que
salen de PKA indican fosforilación. S100A1, modula SERCA2a.
PP1-PPA2 modula FKBP
troponina T se desacopla de la tropomiosina
ubicada en la actina, y la tropomiosina se desplaza dejando libres los puntos de enganche de las
cabezas de miosina. La fosforilación de la troponina por la PKA disminuye su sensibilidad al Ca++.
El comportamiento de la cabeza de miosina es regulado por una enzima que ha sido activada
por el complejo Ca++-calmodulina (CaM). La mayor disponibilidad de Ca++ para las proteínas
contráctiles aumenta la fuerza contráctil del miocito y también se facilita la relajación por
fosforilación de la troponina I y del fosfolamban.
La CaM es una proteína de 16.700 dalton activada, que produce la inactivación de la corriente
de entrada de Ca++. También, a través de la proteín kinasa dependiente de la calmodulina llamada
calmodulina-kinasa II (CaMK II) fosforila al fosfolambán, aumentando la recaptación de Ca++ por el
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Actualización 1er semestre/2006
RS. O sea que contribuye a la regulación del flujo del Ca++[14].
Durante el proceso de liberación de Ca++ aumenta el ión en el citosol mientras disminuye en el
RS. Hay dos tipos de mecanismos ligados a la terminación de la liberación del ión: 1) La ligadura
del Ca++ a sitios de inhibición en los RyR reduce la activación de los canales a través de procesos
referidos como “inactivación dependiente del calcio” y 2) disociación del ión de sitios de activación
luminal que disminuye la probabilidad de RyR2 abiertos por un proceso que puede ser
denominado “desactivación luminal dependente del calcio”. O sea que la terminación del “spark”
de Ca++ está gobernada por el Ca++ luminal, más que por la pérdida del ión por el RS[18].
ACTUALIZACIÓN 30/11/05
El filamento grueso que emerge de la línea M está constituido por miosina, titina y proteínaC ligante de miosina. La miosina está constituida por las proteínas miosina de cadena
pesada, esencial de cadena liviana y regulatoria de cadena liviana. La elastancia no
dependiente de los puentes cruzados está determinada por las porciones más
complacientes de titina, la que se extiende entre el filamento grueso y la línea Z. La
elastancia que depende de los puentes cruzados está mayormente influenciada por la
porciones complacientes de lo molécula de miosina que no están incorporadas en el
esqueleto del filamento grueso, o sea la cabeza y las regiones del cuello de la miosina de
cadena pesada, incluyendo a las miosinas de cadena liviana esencial y regulatoria. El
puente de actina/miosina se forma luego de la hidrólisis del ATP por la miosina y tiene la
capacidad de trasladar la energía química del ATP a la energía mecánica del acortamiento
del sarcómero. Las dos isoformas de miosina más prevalentes en el miocardio humano
son la V-1 y la V-3, constituidas por miosina-α de cadena pesada y miosina-β de cadena
pesada, respectivamente. En la IC la miosina-α de cadena pesada es reemplazada por
miosina-β de cadena pesada para preservar la producción de fuerza conservando la
utilización de ATP aunque en detrimento de la velocidad de acortamiento y la relajación
dependiente del miofilamento; hay además regulación hacia arriba de la miosina esencial
de cadena liviana auricular que aumenta la velocidad de acortamiento recobrando potencia
durante la sístole, pero no compensando la disminución de la relajación. Hay un aumento
de la sensibilidad del miofilamento al calcio, que también lleva a disminución de la
relajación. Palmer BM. Thick filament proteins and performance in human heart failure.
Heart Failure Rev 2005;10:187-97
Otro mecanismo fisiológico es la aceleración de la relajación dependiente de la frecuencia
(ARDF, en inglés FDAR), por el cual el llenado diastólico es más rápido a frecuencias más altas.
DeSantiago, Maier y Bers han comprobado que el mecanismo es dependiente de la CaMK II, sin
intervención del fosfolamban[21].
Luego de la contracción el Ca++ es recaptado por el RS, pero también una fracción significativa
es enviada al exterior celular por acción del intercambio Na+/Ca++. La cantidad de Ca++ que sale
por acción del intercambiador es igual a la cantidad del catión que penetra por los canales de
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Actualización 1er semestre/2006
Ca++[19]. Cuatro transportadores sacan al calcio del citosol[22]: (1) SERCA2-ATPasa, (2) NCX del
sarcolema, (3) Ca++-ATPasa, y (4) Uniportador de Ca++mitocondrial. La SERCA2 y el NCX son
cuantitativamente los más importantes.
Bomba de Ca++ (SERCA) del RS. Fosfolamban
La bomba de Ca++ del RS, es la Ca++-ATPasa, denominada SERCA (Sarco Endoplasmic
Reticulum Calcium) de la cual existen los genes 1, 2 y 3 quienes dan lugar a diversas isoformas.
La isoforma SERCA2a es la que se expresa
en el tejido cardiaco. El RS forma las
cisternas, que son dilataciones en relación
de estrecha vecindad con los túbulos T. El
Ca++
se
almacena
interviniendo
las
en
proteínas
la
cisterna,
calreticulín,
calsecuestrin, la proteína ligadora rica en
histidina
y
una
proteína
[23]
“junctate”, para retenerlo
cardiacas
hay
denominada
. En las células
exclusivamente
RyR2,
mientras que en las musculares lisas
vasculares existen además los receptores
de los canales de inositol-3-fosfato.
Figura 8-8 Entrada/salida de calcio en la célula, por distintas vías:
1)En la membrana celular, con la bomba de sodio, el
intercambiador Na+/Ca++ y la Ca++ ATPasa.. 2) Los canales de
calcio de la membrana; 3) los canales del RS. También intercambio
Na+/Ca++ en la mitocondria. Como el Ca++ libre proveniente del
RS va a actuar sobre la troponina y por su intermedio con la
actina/miosina. (Esquema tomado de Opie LH, The Heart.
Lippincott-Raven.1998, modificado
El Ca++ sale del RS y entra en el citosol
para iniciar la contracción, pero luego debe ser retirado para que se produzca la relajación. El 7080% del Ca++ es retirado por la SERCA2a, mientras que el resto es enviado al espacio extracelular
principalmente por el intercambiador Na+/Ca++ y accesoriamente por sistemas lentos de transporte
de Ca++. Figura 8-8
[24,25]
++
Según Netticadan y col.
dado que el RS regula la concentración intracelular del Ca , se pueden explicar los
cambios en la contractilidad por cambios en la función del RS. La CaMK y la PKA (dependiente del AMPc) están
involucradas en la regulación de la función contráctil a través de la fosforilación de distintas proteínas,
explicándose así que un defecto en estos mecanismos regulatorios sea de importancia en el desarrollo de
disfunción del RS. La fosforilación y desfosforilación juegan un papel crítico en la regulación de variados procesos
celulares. Un defecto en la fosforilación de proteínas del SR por la CaMK del RS puede ser parcialmente
responsable de la disfunción del RS en el caso de isquemia/reperfusión. Los autores examinaron el estado de la
++
fosforilación - por medio de la CaMK - de las proteínas del ciclado de Ca del RS, asi como del RyR2, SERCA2a, y
el fosfolamban en corazones de un grupo control y de pacientes en IC. Los resultados indicaron que la
fosforilacion de la proteínas del ciclado por medio del CaMK endógeno está deprimida en la IC debida a IAM. La
actividad de SERCA2a en relación a la de CaM se encontró deprimida en casos de IC consecutiva a IAM.
La SERCA2a es a su vez modulada por la fosfoproteína fosfolamban o por fosforilación directa por medio
de la PK II, dependiente de CaMK II[18,21-25]. El fosfolamban cuando está desfosforilado inhibe a la SERCA2a;
cuando la PKA lo fosforila cesa la inhibición
Según Koss[26], la proporción entre las cantidades de fosfolamban y SERCA2a es crítica para la
regulación de la contractilidad miocárdica, y alteraciones de esa relación pueden contribuir al
deterioro funcional observable en la IC.
Experimentalmente se ha intentado cambiar la cantidad relativa de fosfolamban en relación a
SERCA2a en IC experimental en ratas, con la hipótesis que cambios en la cantidad de
fosfolamban (en proporción a la de SERCA2a) puedan ser responsables de las anormalidades de
171
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco
Actualización 1er semestre/2006
manejo del Ca++ observados en el miocardio insuficiente. De esta forma administraron por medio
[26]
de adenovirus gen de fosfolamban, buscando crear una sobreexpresión del mismo . Los
resultados que obtuvieron sugirieron que las alteraciones de la relación entre fosfolamban y
++
SERCA2a pueden considerarse como responsables de las anormalidades del manejo del Ca
observable en la IC, y que la sobreexpresión de SERCA2a puede corregir ampliamente esas
anormalidades.
++
La recaptación de Ca
por el RS está reducida en la IC. Esto se ha visto en distintos modelos
[27]
experimentales y en la miocardiopatía dilatada humana . Hasenfuss y col.
[28]
encontraron que los
niveles proteicos de la SERCA2a estaban reducidos en un 36% (p = 0,02) en corazones en
insuficiencia comparados con otros sin insuficiencia. Los niveles de SERCA2a se correlacionaron
++
con la captación de Ca .
Se ha sugerido que las anormalidades de los segundos mensajeros contribuyen a los cambios
celulares durante IC. Los segundos mensajeros mas importantes son el AMPc, el IP3 y el DAG.
Marks
[17,18,29]
señala que en la IC terminal se observa regulación hacia abajo de los canales
ryanodínicos del RS asi como regulación hacia arriba de los canales de IP3.
Quedaría demostrado entonces que en el miocardio insuficiente está prolongado el ciclo de Ca++
y disminuida su recaptación por el RS.
La S100A1 es una proteína que ha sido encontrada aumentada en la HVI compensatoria y significativamente
[30]
++
regulada hacia abajo en la IC terminal . Aumenta la contractilidad al aumentar el flujo de Ca por modulación de
la SERCA2a.
Excitación-contracción
En
la
regulación
de
excitación-contracción
y
de
repolarización-relajación
participan
fundamentalmente cuatro sitios o zonas celulares, que producen efectos sobre la disponibilidad del
++
Ca
o la respuesta celular, cuales son : el sarcolema, el RS, el complejo regulador troponina[19]
tropomiosina y los filamentos de actina y miosina . Los dos procesos que regulan la contracción y
++
la relajación de los miocitos son: a) los que alteran la disponibilidad del Ca citoplasmático libre y
++
b) los que alteran la respuesta de los miofilamentos a la activación del Ca .
Se sabe, por ejemplo, que la fosforilación de la troponina I por la PKA, el bajo pH, y la
reducción de longitud del sarcómero disminuyen la sensibilidad de los miofilamentos al calcio[30].
La fuerza total desarrollada, la tasa de desarrollo de la fuerza y su declinación durante la
relajación dependen primero con la cantidad de Ca++ disponible para actuar sobre la troponina y
++
luego con la forma por la cual el Ca es retirado durante la relajación.
Las anormalidades funcionales observables en IC responden a una relación F/Fr negativa
secundaria a perturbaciones del manejo del Ca++, y están caracterizadas por aumento de la
concentración intracelular de Ca++ en diástole, aumento de la duración y disminución de la
amplitud del “ciclo” de Ca++ y reducción de su contenido en el RS[31,32]. La evidencia disponible
indica que la regulación hacia abajo de SERCA2a subyace en estas anormalidades posiblemente
combinadas con aumento de la actividad del intercambio Na+/Ca++.
172
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco
Actualización 1er semestre/2006
ACTUALIZACIÓN 15/03/2005
Diversas alteraciones celulares y moleculares se observan en el miocito hipertrofiado: a)
reducción de los almacenes de Ca++ por una tasa disminuida de reabsorción del mismo por
la SERCA2a; b) reducción de la cantidad de SERCA2a; c) reducción de la fosforilación del
fosfolamban y d) aumento de la filtración o escape de Ca++ del RS por RyR2
hiperfosforilados. Harris DM, Mills GD, Chen X, Kubo H, Berretta RM, Votaw VS, Santana LF,
Houser SR. Alterations in early action potential repolarization causes localized failure of
sarcoplasmic reticulum Ca2+ release. Circ Res. 2005 Mar 18;96(5):543-50
+
++
Intercambiador Na /Ca (NCX)
Studer y col.
[33]
han encontrado en corazones humanos en IC que la expresión del gen del
+
intercambiador Na /Ca++ (NCX) está aumentada, compensando en parte la menor recaptación del
Ca++ del RS.
El NCX es un mecanismo muy importante para el transporte transmembrana de los iones sodio
y calcio[19,33-35]. Su modo operacional es alternativo: 1) “hacia adelante” (forward) introduciendo Na+
en el citosol y sacando Ca++, y 2) “reverso” o sea a la inversa el movimiento de iones. Se
intercambian 3 iones de Na+ por cada ión de Ca++..
El aumento de la entrada de Ca++ por acción reversa del NCX es una fuente de Ca++
intracellular colaborando con el aporte del RS para lograr la activación de las miofibrillas. Es un
tema de actual discusión e investigación en desarrollo. (Lectores interesados pueden consultar
una amplia revisión de Blaustein y Lederer[35])
Hasenfuss[28] encuentra función diastólica preservada si está aumentado el NCX, y alterada a la
inversa. En el corazón insuficiente se observa que durante la diástole la relajación está retardada y
permanece eventualmente incompleta y que durante la sístole la relacion fuerza frecuencia está
disminuida.
El aporte de Ca++ por el RS puede estar disminuido por[35]: a) Menor cantidad de RyR2; b)
Menor sensibilidad del RS al CICR; c) Disminución del contenido de Ca++ del RS. El menor
contenido de Ca++ del RS se explica por la disminución de SERCA2a (su expresión y/o su
actividad) más el aumento de actividad del NCX
En general se piensa que el contenido del Ca++ del RS está disminuido en la IC. También
puede ser que tal disminución se deba a un déficit de recaptación o del mecanismo de intercambio
Na+/Ca++.
Algunos investigadores sugieren que alteraciones de las proteínas encargadas del transporte
de Ca++, en especial los RyR2 y su proteína moduladora FKBP12.6 son los principales
protagonistas en la fisiopatología de la IC[36]. Jiang y col.[37] investigaron las concentraciones y
propiedades funcionales de los RyR2, SERCA2a y fosfolamban, en seres humanos con IC y en
perros con IC provocada por marcapaseo. Sus resultados señalaron que interviene el RS en la
fisiopatología de la IC, más por captación anormal del Ca++ que por liberación del ión,
contribuyendo al ciclo de Ca++ lento y deprimido.
173
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco
Actualización 1er semestre/2006
Se ha dicho que la disminución de la contractilidad en los corazones insuficientes no sería
causada únicamente por una disminución de la concentración pico de Ca++ intracelular sino
también por una disminución de la sensibilidad del miofilamento. Pero sin embargo la mayoría de
++
los investigadores encuentran que la sensibilidad de las miofibrillas al Ca
el estiramiento permanecen sin cambios en la IC. D'Agnolo y col.
y su exacerbación ante
[38]
señalan que en la
miocardiopatía dilatada no hay alteraciones de las proteínas contráctiles y regulatorias, y que lo
que es anormal es el mecanismo de regulación de apertura de los portones de los RyR2 del RS,
estando asi comprometido el acoplamiento éxcito-contráctil.
Se ha discutido acerca del papel de los canales de Ca++ dependientes del voltaje, con la idea
Chen y col.[39] estiman que
que cambios de su expresión pueden contribuir a la aparición de IC:
alteraciones (disminución) de la densidad y regulación de los canales L contribuyen a la
contractilidad anormal y a la apagada respuesta adrenérgica en el corazón insuficiente. Sin
embargo Schröder y col.
[40]
++
encuentran que los canales L de Ca
muestran aumentos de su
apertura y biodisponibilidad en la IC, indicando un nivel mayor en el estado estable de
fosforilación, por alteración de la reacción de desfosforilación. Esta aparente contradicción con
++
Chen y col. podría explicarse porque la investigación se refiere a canales L de Ca
quienes podrían estar intentando compensar a deficiencias de los canales de Ca
++
superficiales,
de los túbulos
T.
Mecanismos alterados en la IC
La potenciación de la contractilidad por medio del aumento de la FC o sea el Fenómeno de
Bowditch es un mecanismo importante de la función cardíaca, pero está atenuado o ausente en el
corazón insuficiente[41-49]. La estimulación del receptor beta-adrenérgico incrementa la relación
Fuerza/Frecuencia (F/Fr) de la contractilidad. O sea que que al aumentar la FC se incrementa la
contractilidad cardiaca para cada nivel de estimulación adrenérgica creciente. En la IC
experimental se ve alteración de la amplificación adrenérgica de la relación F/Fr durante estrés o
ejercicio. Figuras 8-7 y 8-8
El aumento de la FC durante la distensión ventricular mejora la función ventricular en normales
pero tiene efectos dañosos en pacientes con miocardiopatía dilatada, como lo han observado
Petretta y col.[42] en 8 pacientes.
En experimentos con ratones se ha visto que la FC tiene un efecto modesto pero significativo
en los índices de contractilidad obtenidos por medio de las curvas de Presión/Volumen [43].
Una explicación de la relación F/Fr alterada es que se debe al manejo inadecuado del Ca++, con
disminución en vez de aumento del ciclo de Ca++ cuando la FC aumenta, debido a disminución de
SERCA2a o a menor captación de Ca++ por el RS . Como consecuencia de la alta FC hay
disminución del tiempo para el ciclo de Ca++ resultando en menor acumulación del ión en el RS y
disponibilidad de éste para la activación sistólica de las proteínas contráctiles. El deterioro de la
captación de Ca++ dependiente de la frecuencia causará acumulación diastólica del catión con
perturbación de la función diastólica.
174
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco
Actualización 1er semestre/2006
Es importante señalar que la presencia de una relación F/Fr negativa se debe a una alteración
celular, local, y que no es un fenómeno ligado a una perturbación global del corazón o
sistémica[44].
Maier, Bers y Pieske[45] han demostrado que el aumento de carga de Ca++ del RS contribuye a
la relación F/Fr positiva en conejos y a la inversa su disminución da una relación negativa. En
ratas la carga disminuida de Ca++ del RS tiene una importancia menor en la relación F/Fr negativa,
pero si la tiene la refractariedad de los canales de liberación del Ca++ del RS.
La falta del fenómeno de Bowditch en la IC se explica por una disminución de la sensibilidad al
Ca de las miofibrillas, por alteraciones del potencial de acción o por mal manejo del ión. Se pone
++
de manifiesto la importancia del manejo del Ca++ por el RS cuando se ve el efecto de agentes que
incrementan el AMPc y de allí aumentan la fosforilación del fosfolamban, permitiendo la
recaptación del catión por el RS; estos agentes, a bajas dosis, revierten el fenómeno de la
escalera negativo y mejoran las anormalidades diastólicas.
La sobre-expresión de calsecuestrín provoca disminución de la contractilidad y de los ciclos de
++
Ca
intracelulares, y por ende una disminución de la relación F/Fr, aunque habría una tendencia a
normalización del estrés de pared y de la función ventricular[46].
En la relación F/Fr interviene como fundamental la función de la SERCA2a, y ésta depende a
su vez de la fosforilación del fosfolamban[47] (ver más arriba). De acuerdo con ello Bluhm y col.[48]
han comprobado que el fosfolamban es un determinante mayor de la relación F/Fr.
Kaprielian, del Monte y Hajjar[49] consideran que las alteraciones de la contractilidad de la IC,
acompañadas de ausencia o inversión del Fenómeno de Bowditch se deben a disminución de la
carga de Ca++ del RS por disminución de la función de SERCA2.
Bhargava y col.
[41]
han encontrado pérdida del control adrenérgico de la relación F/Fr en la IC
provocada por miocardiopatía (isquémica o dilatada). Un aumento de la FC provoca mayor entrada
de Na+ en la célula (parcialmente compensada por la bomba Na+-K+ATPasa), y a través del
intercambio Na+/Ca++ se retiene Ca++, incrementándose la contractilidad. Pero también hay una
mayor entrada de Ca++ por los canales L (modulados por el AMPc-PKA). Es decir que la relación
F/Fr tiene dependencia de la activación del receptor beta-adrenérgico.
En el estudio de Bhargava se observó la respuesta a incrementos progresivos de la FC a 150-160 latidos/m con
marcapaseo de aurícula derecha en tres controles normales y en 5 pacientes con miocardiopatía dilatada severa.
Se midieron la presión intraventricular con el dP/dt (max) y la relajación por tau (τ). Las pendientes de la relación
entre frecuencia y dP/dt (max) en controles fueron positivas en estado basal, pero la pendiente media se
incrementó en forma sustancial y significativa durante la infusión de dobutamina. En los pacientes con IC la
relación mencionada estuvo deprimida y achatada y careció de una rama descendente, y la infusión de dobutamina
desplazó ligeramente la relación hacia arriba pero sin modificar la pendiente. Es decir que en pacientes con IC no
se observó aumento de la contractilidad con la estimulación beta-adrenérgica. Esto adquiere importancia en la
interpretación de la disminución de la capacidad para ejercicio de los pacientes.
En voluntarios normales se ve que con bajo nivel de ejercicio hay un incremento linear del VM
por aumento de la FC y el volumen sistólico (VS). Hay además mejor desempeño diastólico. O sea
que en las fases precoces el aumento del VS se produce fundamentalmente por un mayor VFD
mientras que el VFS no cambia mayormente, o sea que el mecanismo Frank-Starling contribuye
significativamente al aumento del VM. Cuando se llega a altos niveles de ejercicio el VM continúa
incrementándose linearmente a expensas de un aumento también linear de la FC, dado que ya a
esos niveles no hay aumento del VFD. En grados muy altos de ejercicio puede observarse
175
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco
Actualización 1er semestre/2006
disminución del VFD mientras que crece la presión pulmonar de wedge (PW). Probablemente esto
se debe a dificultad de llenado ventricular por la menor duración de la diástole vinculada a la
taquicardia.
+
En la relación F/Fr también tiene mucho que ver el intercambio de Na a través del NCX. Cuando la
+
++
concentración de Na intracelular está aumentada, el NCX funciona en “modo reverso” introduciendo Ca en la
+
++
célula y sacando Na . Ese Ca contribuirá al llenado del RS y también, juntamente con la entrada del ión por los
++
[50]
canales L, modulará la liberación de Ca del RS. Según Pieske y col. en la IC aparecen trastornos de la bomba
+
+
Na /K ATPasa, consistentes en disminución de expresión, cambios a isoformas, o función alterada, que
+
+
producirán acumulación de Na intracellular. En sus investigaciones concluyeron con que en la IC el Na
intracelular está significativamente elevado contribuyendo a mantener adecuadamente la función contráctil
cuando la frecuencia de estimulación es baja, pero cuando la frecuencia es alta se altera el comportamiento de la
relación F/Fr y la función diastólica.
Hay disminución
de la complacencia indicando que son necesarios mayores estímulos y
mayores presiones de fin de diástole (PFD) para alcanzar la fuerza contráctil adecuada. Los
estudios en corazones intactos muestran que las presiones de fin de sístole (PFS) y PFD
aumentan cuando los volúmenes aumentan. Pero ambas PFS y PFD relacionadas a volumen se
desplazan a muchos mas altos volúmenes en corazones miocardiopáticos que en normales,
mostrando el alto grado de remodelación existente, siendo el efecto del volumen mayor sobre la
PFS, como lo revela el hecho de que la presión desarrollada (Pd = PFS - PFD), también varía
directamente con el volumen ventricular. Estas son evidencias de que la precarga influencia el
funcionamiento cardíaco.
Se ha discutido si la Ley de Frank-Starling se sigue cumpliendo en caso de IC severa. Para
Holubarsch y col.
[51]
el mecanismo Frank-Starling está preservado en esas condiciones. Esto
implica que en el manejo de esos pacientes debe mantenerse la presión de llenado lo suficiente
como para aumentar contractilidad pero evitando la congestión circulatoria; probablemente el VI
trabaja en el límite de su reserva diastólica.
[52]
Estos resultados son manifiestamente opuestos a los de Schwinger y Böhm , quienes
sostienen que el corazón insuficiente es incapaz de usar la Ley de Starling; Holubarsch
[51]
indica
que hay diferencias metodológicas que explican la discrepancia. Este último autor señala que la
fuerza contráctil es dependiente de la longitud de la fibra principalmente a través de cambios de la
++
sensibilidad de las miofibrillas al Ca , probablemente como resultado de una afinidad alterada de
éste a la troponina. También considera razonable asumir que el VI opera cerca o aún mas allá de
las longitudes óptimas del sarcómero, indicando una reserva de precarga reducida o inexistente.
Además se encuentra
complianza diastólica ventricular reducida en preparados aislados de
ventrículos humanos en insuficiencia, indicando que la elevación del estrés y de la PFD son
necesarios para alcanzar fuerza contráctil óptima en corazones desfallecientes .
Las observaciones de van der Velden y col.[53], muestran que el mecanismo de Starling está
preservado en la IC terminal.
Vahl y col.
[54]
analizaron el mecanismo Frank-Starling en miocardio ventricular de corazones con
miocardiopatía dilatada explantados y corazones de donantes en ocasión de trasplantes y
encontraron que el mecanismo aún está presente en los ventrículos miocardiopáticos.
176
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco
Actualización 1er semestre/2006
Contracción y relajación
No forma parte de los objetivos de este libro ofrecer una descripción detallada de la
contractilidad, que opinamos está reservada a textos de fisiología cardiaca. Recomendamos a este
respecto la excelente descipción de A. Mattiazzi, en Fisiología Humana de Houssay[55].
ACTUALIZACIÓN 10/08/2006.
Los ventrículos comparten el septum interventricular (Siv), y cambios de volumen, presión
o complianza en un ventrículo generan cambios en la complianza del otro ventrículo. Este
fenómeno se denomina interacción ventricular diastólica (IVD), en el cual juega un
importante papel la restricción pericárdica. También existe interacción ventricular durante
la sístole. El pericardio aumenta marcadamente la IVD. La IVD se manifiesta como un
aumento de la presión diastólica de un ventrículo a medida que el volumen del otro
ventrículo sea aumentado. La posición del Siv al final de la diástole está determinada por el
gradiente de presión transeptal de fin de diástole, siendo convexo cuando es visto desde el
ventrículo izquierdo. Este gradiente se revierte cuando se produce sobrecarga de volumen
de ventrículo derecho pero sobre todo con sobrecarga de presión de ventrículo derecho.
Cuando se revierte el gradiente el Siv se achata o se vuelve cóncavo. En los estadios
iniciales de ejercicio el aumento del VM se debe a un aumento de la frecuencia cardiaca y
del VS, causado principalmente por un aumento del VFD, con ligero aumento de la Fr.Ey..
Pero en aproximadamente 50% del VO2 máximo el aumento del VM se debe incremento de
la frecuencia cardiaca. En el estadio pico de ejercicio no se usa el mecanismo de Starling
por le existencia de una restricción externa al llenado.
En pacientes en IC con PFD crónicamente alta la oclusión con balón de la vena cava inferior
retira la constricción que se opone al llenado, resultando en un aumento inicial del VFD
pese a caída de la PFD. Williams L, Frenneaux M: Diastolic ventricular interaction: from
physiology to clinical practice. Nature Clin Practice Cardiov, 2006;3:368-75
Estudios de Función ventricular
La función sistólica adecuada implica producir la presión suficiente intraventricular para eyectar
la sangre en la circulación sistémica, debiendo vencer una serie de impedimentos englobados en
el concepto de "impedancia" aórtica. La actividad ventricular es cuantificada habitualmente a
través de índices de contractilidad, que Dell'Italia, Freeman y Gaasch
[56]
dividen en isovolúmicos y
de la fase de eyección.
Indices isovolúmicos de contractilidad
Son el dP/dt o tasa máxima de incremento de presión en función del tiempo, la velocidad de
acortamiento del elemento contráctil (VEC) y la velocidad de acortamiento a carga cero (Vmax). Los
cálculos de la VEC son de dificil realización e interpretación.
177
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco
Actualización 1er semestre/2006
Para calcular dP/dt se requiere un catéter con un micromanómetro de alta fidelidad. La dP/dtmax
es sensible a la FC, a la precarga y a la masa ventricular izquierda y también a la presión arterial.
Los cambios que se producen en la dP/dt opuestos a los de la FC, la presión arterial y la precarga
son indicadores de cambios en el estado contráctil.
Pero hay circunstancias especiales, tales como cuando la FC se mantiene estable o disminuye,
y los mismo pasa con la PFD y también con la presión aórtica, en las que el aumento del dP/dtmax
indica claramente un aumento del estado contráctil del ventrículo[6].
ACTUALIZACIÓN 30/06/06
El dP/dtmax está influenciado por el tamaño ventricular y
el espesor de su pared, por
anormalidades de la función ventricular, por insuficiencia mitral funcional, por asincronía
de la contracción y por la precarga. El índice dP/dt dividido por la presión ventricular
instantánea (dP/dt/P) es menos influido por la precarga pero no es muy sensible a cambios
de la contractilidad. La velocidad de acortamiento durante la contracción isovolúmica (VEC)
es estimada por mediciones de presión y requiere una constante de rigidez K. Tiene las
mismas limitaciones que el dP/dtmax . Katz AM.: Physiology of the heart, 4th. Edition, 2006
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA
Los estudios en músculo aislado sugirieron que la máxima velocidad de acortamiento a carga cero (Vmax) era
un índice útil del desempeño contráctil cardiaco, probablemente relativamente independiente de la precarga, que
cambiaba de forma adecuada cuando se modificaba la contractilidad. Cuando se mide la velocidad de
acortamiento y el Vmax en el músculo aislado, se necesita además obtener velocidades de acortamiento con muy
bajas cargas, complicándose la determinación. Para el cálculo se requieren modelos mecánicos que toman en
[6]
cuenta el período isométrico sistólico para calcular la velocidad de acortamiento del elemento contráctil . Luego
de las primeras investigaciones se demostró que el Vmax es influenciado por la longitud del sarcómero y por
[3]
fuerzas viscosas internas . Es indicador de cambios del estado contráctil, pero tiene cierta dependencia de la
precarga, y además para su cálculo es necesario recurrir a la extrapolación de datos, razones por las cuales no es
[2]
mayormente utilizado .
Indices de la fase eyectiva
La extensión de los movimientos de la pared ventricular son estudiados por los índices de la
fase eyectiva y comprenden la Fracción de Eyección (Fr.Ey.) y la velocidad de acortamiento
circunferencial (VAC), fácilmente determinables por ecocardiografía o por estudios con
radionúclidos.
La Fr.Ey. o fracción expulsada es igual al volumen sistólico (VS) dividido por el volumen de
fin de diástole (VFD). El VFD es de 120-140 cm³, y el VS es igual a 70-70 cm³ por lo cual la Fr.Ey.
es aproximadamente igual a 0,60 (60%). Es uno de los índices mas usados y uno de los de menor
sensibilidad, siendo influenciable por la poscarga. Al estar inversamente relacionado con el VFD
este índice está reducido en corazones dilatados. Por esta razón tiene mala correlación con los
síntomas porque la mayor causa de su disminución no es una merma del VS, sino un aumento del
VFD.
Según Carabello[2] tiene las siguientes ventajas: 1) Es un excelente indicador pronóstico y 2) Es
fácil su determinación. La desventaja (aparte de no determinar la generación de fuerza) es que es
dependiente de la contractilidad pero también de la pre y poscarga.
De allí su poco valor como índice de contractilidad, aunque es útil para apreciar el
funcionamiento global de la bomba, y para valorar algo groseramente la gravedad de la IC según
178
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco
Actualización 1er semestre/2006
el grado de descenso que muestre. Pese a sus limitaciones, es de uso constante en clínica.
La Velocidad de acortamiento circunferencial (VAC) es la fracción de acortamiento
(determinada por ecocardiografía) dividida por el tiempo de eyección, y depende menos de la
precarga que la Fr.Ey. pero es dependiente de la poscarga (el estrés sistólico la modifica[3]). En
[57]
pacientes con IC la VAC puede ser un índice adecuado de la contractilidad .
Kass
[3]
considera que un método apropiado y más sencillo es calcular la Potencia Ventricular
Máxima ajustada a la precarga. La potencia de cámara surge de multiplicar la Presión por el flujo,
mientras que la potencia muscular es el producto de fuerza y velocidad de acortamiento. Potencia
máxima ventricular es el producto pico instantáneo de Presión y flujo y es altamente dependíente
de la precarga de la cámara. Dividiendo Potencia máxima (PWRmax) por el volumen de fin de
sístole (VFS) al cuadrado, o sea PWRmax/VFS² , se obtiene un parámetro mínimamente
influenciable por las cargas, que ha sido demostrado útil en IC, sobre todo para evaluar
medicación inotrópica.
Indices de contractilidad de fin de sístole
El volumen o dimensión
de fin de sístole (VFS) depende del estado contráctil, de la
poscarga y de la masa ventricular izquierda pero no de la precarga, asi que examinando la
dimensión de fin de sístole o el volumen de
fin de sístole en vez de toda la fase de
eyección, se elimina a la precarga como
factor confundidor en la determinación del
estado contráctil. El volumen de sístole es un
conocido índice
insuficiencia
usado en casos de
mitral,
como
indicador
del
momento oportuno de indicación quirúrgica
de la valvulopatía. Carabello[2] ha propuesto
una relación entre presión sistólica pico y
VFS
como
(PSP/VFS),
índice
de
contractilidad
resaltando
su
mayor
Figura 8-9. Curva Presión/Volumen. A: Cierre de válvula
mitral; B) Apertura sigmoidea; C) Cierre de sigmoidea; D)
Apertura de válvula mitral. D→A : Llenado ventricular;
A→B: Fase isovolumétrica sistólica; B→C Expulsión
sistólica; C→D: Isovolumétrica diastólica
valor
pronóstico con respecto al VFS considerado
aisladamente.
Una de las formas para estudiar el
desempeño
cardiaco
es
estimando
la
relación Presión/Volumen en un ciclo
cardiaco y en ciclos sucesivos. En la diástole
el ventrículo se llena inscribiéndose la
relación
presión-volumen
pasiva
exponencial. Al final de la diástole, luego de
Figura 8-10. Ver texto
179
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco
Actualización 1er semestre/2006
la contracción auricular, el ventrículo alcanza su VFD y PFD, que a través del primero de esos
parámetros nos sirve para estimar la precarga. Luego comienza la contracción isométrica sistólica
incrementándose la presión intraventricular sin que se produzcan cambios en el volumen, hasta
que la misma alcance la presión aórtica, momento en el cual se abrirá la válvula aórtica y
comenzará la eyección sistólica que terminará al cerrarse la válvula aórtica. La presión
intraventricular cae durante la relajación hasta que se iguala con la de la aurícula izquierda,
produciéndose la apertura de la válvula mitral y comenzando el llenado ventricular. Este asa de
inscripción antihoraria encierra el trabajo realizado por el ventrículo, o sea que el área del asa es el
trabajo cardíaco. Figura 8-9
[1]
En la Figura 8-10 tomada de Cingolani se exponen 4 paneles con distintas circunstancias que
afectan la relación presión-volumen. En el panel A se esquematizan tres bucles con distintas
precargas, y no hay diferencias en la PFS.. Tomando las PFS de los distintos bucles, y uniéndo
esos puntos se dibuja la recta isométrica sistólica (Relación
P
Elastancia
arterial
PA-2
Elastancia ventrícular
sistólica
e
A
B
d
PA-1
c
V:Ey.
Emax
---Ea
(Ees ó Emax) es considerada medida de contractilidad. En
V
poscarga por lo que el ventrículo expulsará menor volumen
Volumen telediastólico
de ventrículo izq
Figura 8-11.
Presión Volumen Fin de Sistóle = RPVFS) cuya pendiente
Para un volumen eyectado
nulo la presión aórtica es nula y la presión
aórtica se eleva proporcionalmente al
volumen de eyección ventricular. A: es la
elastancia ventricular sistólic; B: es la
elastancia arterial. Si el VFS es igual al VFD,
la >Fr.Ey. es nula y la P.A también es nula
(punto c). Para un VFS bajo (punto d) la PA
será baja (PA-1). Para un VFS más elevado
(punto e) la PA (PA-2) será la más elevada.
La pendiente de la Ea es mas empinada que la
de la Emax (aunque no dibujada
expresamente así en la figura)
el panel B hay tres bucles ,cada uno con presión aórtica
distinta; al incrementar la presión aórtica se produce mayor
(la precarga se mantiene constante).. El panel D muestra
latidos con estado inotrópico aumentado y la unión de los
PFS de cada bucle dibuja una recta de mayor pendiente,
característica de una intervención inotrópica positiva. En el
panel C hay un desplazamiento hacia arriba y a la izquierda
de la recta, pero sin cambiar mayormente la pendiente
indicando también mayor contractilidad. .
Con el estudio de la relación presión-volumen se
pueden derivar índices de contractilidad de fin de sístole.
Se obtienen múltiples coordenadas de presión de fin de sístole cambiando el volumen ventricular o
la presión arterial, procedimiento en el que se usa la cardiometría de impedancia. Las
coordenadas tienen una relación casi linear, siendo llamada la pendiente de ésta Emax (elastancia
máxima), que ha sido propuesta como índice de contractilidad. La relación se desplaza hacia
arriba y a la izquierda cuando se estimula la contractilidad y hacia abajo y a la derecha cuando la
misma está deprimida.
El Emax ha sido considerado como una efectiva medida de contractilidad. Además, en la curva
P-V
puede usarse la impedancia arterial para tener un índice de la poscarga, midiendo la
Elastancia arterial efectiva (EA) , que es la diagonal que conecta la Presión de fin de sístole al
punto mas alto del Volumen de Fin de diástole. Figura 8-11
También con las curvas de presión-volumen se usa la relación entre trabajo sistólico y VFD,
observando la pendiente de la misma (relación TS-VFD o SW-EDV)[3].
180
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco
Actualización 1er semestre/2006
También se ha estudiado la Rigidez de Fin de Sístole. Se define rigidez como la relación entre
las variaciones de estrés (σ) con las variaciones de strain (ε) o deformación: ∆σ/∆ε. Se obtiene una
constante k que relaciona ambas variables. Cuando hay aumento de rigidez implica aumento de
contractilidad. Pareciera ser de utilidad y no influenciable por otras variables confundidoras[2].
Nuevos métodos de Ecocardiografía Doppler para evaluación de contractilidad
Nuevos procedimientos con ecocardiografía Doppler tales como el Doppler Tisular (dentro de
esa familia de procedimientos están el Tissue Tracking y el Strain Rate) tratan de cuantificar la
función ventricular midiendo velocidades diastólicas y sistólicas y desplazamientos del miocardio.
Si bien aportan importante información sobre comportamientos segmentarios de pared ventricular,
aún están en desarrollo investigacional para poder ser empleados en el diagnóstico de función
ventricular global.
Factores metabólicos en la IC
El corazón puede ser considerado como un transductor, dada su habilidad de convertir la
energía química que recibe en energía mecánica. Además provee sustratos y oxígeno para el
mismo y para el resto del organismo. Necesita del aporte continuo de oxígeno y de nutrientes,
sobre todo los empleados para transformación en productos energéticos, como son los ácidos
grasos (AG) y la glucosa, considerados como combustibles por analogía con las máquinas. Estos
últimos experimentan ruptura cuando llegan al miocito, dando lugar a la acetil-CoA que va luego a
entrar en el ciclo del citrato en la mitocondria.
El adenosíntrifosfato (ATP) aporta la energía química disponible para la conversión en energía
mecánica; cada día el corazón usa entre 3,5 y 5 kg del mismo para mantenerse funcionando. El
ATP se desdobla por medio de ATPasas en adenosina-5-difosfato (ADP) y fosfato inorgánico (Pi),
liberando así energía química que interviene en el trabajo de la contracción, en los movimientos
iónicos y en la síntesis macromolecular[1,4,58-65]. La hidrólisis del ATP a ADP y Pi libera 7,3 kcal/mol
o sea que la célula puede disponer de esa energía del ATP acoplando la hidrólisis de éste a
reacciones químicas que necesiten energía[1]. En condiciones normales 2/3 del ATP hidrolizado es
usado para el trabajo contráctil, y 1/3 para el movimiento
iónico[58]. La energía química que puede ser usada para
NADH
realizar trabajo se denomina energía libre.
Mononucleótido de flavina (FMN)
y complejos SS-Fe
El balance de ATP (producción y empleo) en el
corazón es mucho mayor que en otros órganos de la
economía. El corazón, entre producción y gasto,
muestra un balance de 37 kgm diarios de ATP, cifra que
hace valorar la enorme importancia de este mecanismo
[59]
energético
. El miocardio tiene 30-35 µmol/gm de ATP,
Coenzima Q
ADP + Pi
ATP
ADP + Pi
ATP
ADP + Pi
ATP
FADH2
Citocromo C -reductasa
Citocromo CC-oxidasa
O2
Figura 8-12. La oxidación de NADH aporta
3 ATP. La de FADH2 aporta 2 ATP
cantidad que permite mantener la función de bomba sólo durante 50 latidos. Por esa razón la
181
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco
Actualización 1er semestre/2006
célula miocárdica sintetiza ATP continuamente, sin interrupción[58].
El corazón en la IC es ineficiente desde el punto de vista energético. El trabajo externo
realizado por el ventrículo izquierdo (VI) está disminuido, mientras que el consumo de energía es
normal[60].
Son frecuentes las alteraciones en el metabolismo cardiaco, y en la HVI se observa isquemia
relativa del subendocardio. Hay disminución de fosfocreatina y reducción de la actividad de la
creatina kinasa[61].
La reducción de energía aportada por el ATP afecta el comportamiento de SERCA2a e impide
el correcto ciclaje de formación de puentes cruzados en los miofilamentos, básico para la
contracción.
Se observa reducción de la actividad de la ATPasa de las miofibrillas y en la
velocidad de contracción por cambios en las isoformas de la miosina de cadena pesada. Hay
incremento del estrés oxidativo originado en sistemas citoplasmáticos y mitocondriales
generadores de radicales libres; entre ellos se destaca la xantino-oxidasa (XO) en su producción
de anión superóxido. Los radicales libres afectan a la ONs impidiendo la función regulatoria del ON
(atenuación del consumo de oxígeno miocárdico y aumento de la eficiencia mecánica). La falta de
eficiencia energética ha sido denominada “desacoplamiento mecanoenergético”[62].
Estos aspectos son tratados en profundidad por Opie[4], Ingwall[58], Taegtmeyer[59], Stanley[63],
[64]
Depre
, a cuya lectura remitimos para una información más completa..
Mecanismos de producción de ATP
Cuanto mayor sea el trabajo cardiaco
producido, mayor será el balance de ATP. Las
reacciones
químicas
que
usan
ATP
son
manejadas por relaciones proporcionales de
ATP/ADP altas, mientras que las reacciones
para síntesis de ATP son inhibidas por esas
mismas relaciones.
Uno de los mecanismos para regenerar el
ATP es la fosforilación a nivel de sustrato y se
realiza
transfiriendo
el
grupo
fosfato
de
compuestos fosforilados intermedios al ADP
para formar ATP. Estas fosforilaciones pueden
suceder
en
ausencia
de
oxígeno,
denominándose este mecanismo metabolismo
Figura 8-13. ATP producidos en el metabolismo de AG
anaeróbico[1,66].
El otro mecanismo existente es el de la fosforilación oxidativa: esta se realiza en el interior de
las mitocondrias, organelas que están profusamente distribuidas en los miocitos y que contienen
las enzimas necesarias para el proceso. El 98% de la re-síntesis de ATP se hace por fosforilación
oxidativa, mientras que sólo el 2% proviene de la glucolisis. La fosforilación oxidativa y las
182
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco
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reacciones químicas que llevan a ella es lo que se conoce como metabolismo aeróbico. La síntesis
de ATP se mantiene en estricta proporción con la tasa de utilización de ATP.
La energía originada en el catabolismo de distintas sustancias proviene de una serie de
reacciones de oxidorreducción: cuando una molécula pierde un electrón, se oxida, si otra molécula
gana ese electrón, se reduce. Es muy importante la participación de las coenzimas nicotinamida
adenina dinucleótido (NAD+) y flavina adenina dinucleótido (FAD+), que cuando aceptan
electrones, reduciéndose, se convierten en NADH y FADH2. Estas coenzimas pueden ser reoxidadas a nivel mitocondrial por reacciones en cadena que transportan electrones y que en
presencia de oxígeno forman agua. Los electrones necesitan de la intermediación de aceptadores
de electrones, que dan lugar a la liberación gradual de la energía libre, la que es almacenada en
forma de ATP[1,66].
Se denomina Potencial de reducción de un elemento, ión o compuesto a la
tendencia de ganar electrones frente a otro elemento, ión o compuesto
Los aceptadores de electrones forman una cadena que está constituida por tres grandes
complejos enzimáticos: La NADH-Q-reductasa, la citocromo-reductasa y la citocromoxidasa. Estas
enzimas poseen grupos que aceptan electrones y que son flavinas, sulfuro-hierro (S-Fe) iones
cobre (Cu++) y hem. Cuando hay reacciones de transferencia desde el NADH o FADH2 se produce
un flujo de protones hacia fuera de la mitocondria, creándose un gradiente de pH y de potencial
eléctrico transmembrana. Cuando los protones regresan a la mitocondria se sintetiza el ATP, con
intervención fundamental de la ATPasa mitocondrial (ATP-sintetasa).
Como consecuencia de la oxidación de NADH a través de la cadena de electrones, la
fosforilación oxidativa forma 3 ATP. La FADH2 ingresa a la cadena a nivel de la coenzima Q,
generando 2 ATP[66]. Fig. 8-12
ATP y sustratos en IC
Los combustibles del corazón, denominados genericamente sustratos, pueden ser hidratos de
carbono (HdC), ácidos grasos (AG), amino ácidos(aa) o cuerpos cetónicos. En condiciones de
ayunas el corazón usa esencialmente a los AG para la producción de energía oxidativa, pero
influencias nutricionales, metabólicas u hormonales pueden inducir una mayor contribución de los
HdC. En ayunas el nivel de ácidos grasos libres (AG) es alto, y su captación es usada para el
metabolismo oxidativo, resultando así la mayor fuente de energía[4]. Cuando se oxidan los AG se
inhibe la oxidación de glucosa y la glucosa captada es convertida en glucógeno. Cuando el
organismo ha sido alimentado con HdC los niveles de glucosa circulante y de insulina son altos,
estando suprimida la circulación de AG. En este caso disminuye la captación por el corazón de
AG, se libera la glucolisis y aumenta la oxidación de la glucosa. El metabolismo de la glucosa
suprime la oxidación de los AG.
Luego de comidas con alto contenido graso se produce hipertrigliceridemia posprandial, siendo
los triglicéridos convertidos en AG, quienes van a oxidación de AG. En esas circunstancias los
triglicéridos se convierten en el mayor combustible miocárdico.
En el caso de ejercicio intenso agudo, aumenta la cantidad de lactato sanguíneo, siendo el
lactato el combustible miocárdico para esa circunstancia. El lactato inhibe la oxidación de glucosa
183
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y la captación de los AG , y estos aportan solamente el 15-20% de las necesidades orgánicas
durante ejercicio.
Cuando hay isquemia el patrón de captación de sustrato cambia: en vez de ser predominante a
partir de los AG, pasan los HdC a ser los principales sustratos..
Metabolismo de los ácidos grasos
…..El corazón toma los AG libres del plasma y luego los oxida (el 80%) o los lleva a almacenes de
triglicéridos (el 20%). Los AG son esterificados formando acil-CoA la cual es transformada a
acilcarnitina que es la que pasará la membrana mitocondrial, catalizado por las carnitina-palmitoiltransferasas, para proceder a la β-oxidación que producirá un acetil-CoA, un NADH y un FADH2,
en cada vuelta de espiral; el acetil-CoA es oxidado en el ciclo citrato de Krebs, donde se produce
aproximadamente 10 moléculas de ATP en cada giro del ciclo. El ciclo de Krebs muestra mayor
producción cuando hay aumento de trabajo cardiaco, mientras que se muestra deprimido cuando
hay hipoxia o isquemia.
El Nuclear Receptor Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-α (PPARα) media la respuesta
de los AG al gene de la carnitina-plamitoil-transferasa.
La oxidación de los AG de cadena larga (Acido oleico y palmítico) está reducida en corazones
hipertrofiados por disminución de la proteínas ligantes de AG y de la translocasa de AG. También
hay reducción de carnitina, asi como perturbación de la cooperación entre la acil-CoA-sintetasa y
la carnitina pamiltoil-transferasa. Se observa regulación hacia debajo de un contenido de
importancia de proteínas vinculadas con la oxidación de los AG – como las acil-CoAdeshidrogenasas - en aquellos corazones con signos de descompensación y no en los
simplemente hipertrofiados. Figura 8-13
Metabolismo de la glucosa
La captación de glucosa está controlada por
transportadores de glucosa ubicados en la
membrana celular que pertenecen a la familia
de los GLUT, quienes constituyen un sistema de
transporte
y
contratransporte.
La isoforma
Acido láctico
Glucosa
GLUT
LPC
HK
PH
LDH
GlGl-6-P
lactato
GS
Glucógeno
piruvato
DHAP
FruFru-6-P
FruFru-1,61,6-P
PKK1
Aldolasa
TPI
Glu3 PG
Glu-3-P
GAPDA
PK
2 PG
PGM
PEP
enolasa
predominante en los miocitos es el GLUT 4,
sensible la insulina; también hay expresión de
GLUT 1, pero este sobre todo en el miocardio
fetal. GLUT 1 no depende de la insulina
Figura 8-14. Glucolisis. Ver texto
El GLUT 4 es el transportador sensible a la insulina, mientras que el GLUT 1 es independiente
de la insulina. Cuando la glucosa penetra en el miocito, es utilizada para glucolisis, síntesis de
glucógeno, o el shunt de pentosa. Este último provee cadenas de carbonos para la formación de
nucleótidos de adenina, como AMP y GTP y regenera el cofactor NADP+. En la vía glucolítica la
184
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco
Actualización 1er semestre/2006
glucosa es convertida en unidades de 3 carbonos, dando lugar no solamente a ATP sino otros
productos que pueden ser usados para ulterior producción de ATP en la mitocondria[63].
La glucosa es el sustrato mas digno de confianza para la producción de energía en el
corazón[63]. La importancia del metabolismo de la glucosa via glucolisis se aprecia bien en el
músculo hipertrofiado e isquémico.
Pero el metabolismo aerobico de la glucosa para mantener la funcion contráctil ha sido menos
estudiado. Principalmente por el hecho conocido que los AG son habitualmente, en condiciones
normales, el sustrato que el corazón usa preferentemente para la producción de energía por el
corazón.
La glucosa para el corazón proviene de la circulación sanguínea o de almacenes intracelulares
de glucógeno. El transporte de glucosa hacia el interior del miocito es regulado por
transportadores específicos- La glucosa intracelular es rápidamente fosforilada y se convierte en
un sustrato para la vía glucolítica, y para
la síntesis de glucógeno, y de ribosa.
Después
de
glucolítico
la
entrar
glucosa
en
el
camino
finalmente
es
desdoblada hasta piruvato el cual es a su
vez un sustrato para otros caminos
metabólicos
mas..
La
captación
de
glucosa, definida como transporte y
fosforilación de glucosa, es medida como
el producto de la extracción de glucosa
por la concentración arterial de glucosa
Figura 8-15. La formación de piruvato abre la vía para
otros mecanismos metabólicos. (Esquema tomado de
Depre[50])
multiplicada por el flujo. La medición de
la captación de glucosa neta y la liberación de lactato por la diferencia arteriovenosa ha sido
extensamente usada en el humano para evaluar el metabolismo de la glucosa pero las mediciones
in vivo no son tan precisas como en corazones aislados
La glucosa penetra en la célula transportada por GLUT 4, y en presencia de hexokinasa (HK)
forma glucosa-6-fosfato. La Gl-6-P puede ir a los almacenes de glucógeno (GS: Glucógeno
sintetasa). El glucógeno puede transformarse nuevamente en Gl-6-P ( PH: Glucógeno fosforilasa.
El ciclo de glucolisis sigue así: Gl-6-P→Fructosa-6-fosfato (Fru-6-P)→Fru-1,6-P y esta en
dihidrofosfato de acetona y Glu-3-P→3-fosfoglicerato(3 PG)→2 PG →fosfoenolpiruvato (PEP)→
Piruvato ←→Lactato. Ver figura 8-14
La mayor parte de la glucosa sigue el camino glucolítico descrito, aunque la glucosa-6-fosfato
(GL-6-P) es también sustrato para la síntesis de glucógeno. El glucógeno ocupa el 2% del
volumen cellular en el adulto pero el 30% en el corazón fetal y el del recién nacido y se incrementa
con el ayuno. El depósito de glucógeno es aumentado por la insulina. También hay síntesis de
glucógeno cuando el principal combustible es el lactato.
185
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco
Actualización 1er semestre/2006
El glucógeno es rápidamente desdoblado cuando la glucógeno fosforilasa es estimulada por la
adrenalina o el glucagon. La glucógeno fosforilasa es la principal enzima reguladora de la
glucógenolisis, siendo activada por la fosforilación (por la PKA o por la fosforilasa kinasa activada
por Ca++). La ruptura del glucógeno es también rápidamente estimulada en los aumentos súbitos
de trabajo cardiaco. Los componentes glicosilados provenientes de la ruptura de glucógeno son
preferencialmente oxidados en vez de convertirse en lactato. En el caso de concentraciones
fisiológicas de AG, la administración de adrenalina provoca incrementos extras de necesidades
energéticas que son inicialmente atendidas por la glucógenolisis y luego por un aumento sostenido
de la oxidación de glucosa.
La diferencia entre la glucolisis aeróbica y anaeróbica consiste en que en caso de anerobiosis
el piruvato es convertido en lactato en presencia de la deshidrogenasa láctica, mientras que en
aerobiosis entra en el ciclo del ácido tricarboxílico. En el primer caso hay restitución del cofactor
NAD+ necesario para mantener la reacción de la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa, que
pernite continuar con la glucolisis aun en ausencia de oxígeno. En el segundo caso el piruvato
entra en el ciclo del ácido tricarboxílico como acetil-coenzima A (CoA) y es oxidado (Fig. 8-10).
Algún lactato es producido, y la LDH permite que sea rápidamente oxidado siguiéndole
recoversión a piruvato. Entoces glucolisis no es solamente la ruptura aneróbica de glucosa sino
que es la condición normal en el corazón. Bajo condiciones aeróbicas los productos de la
glucolisis, o sea piruvato y NADH son utlizados para apoyar y sostener la producción oxidativa de
ATP en la mitocondria[60]. Figura 8-15
La glucolisis se desarrolla en el citosol, mientras que el metabolismo oxidativo tiene lugar en la
mitocondria. La reducción de los sustratos de compuestos de carbono es llevada a cabo por los
cofactores FAD+ y NAD+.
Los AG inhiben más la glucolisis que la captación de glucosa
Es claro entonces que para obtener el aporte de energía necesario el corazón recurre al
metabolismo de los AG y de la glucosa. En el caso de isquemia es predominante la oxidación de
AG, desacoplándose de la glucolisis y oxidación de la glucosa. El alto nivel de oxidación de AG va
a generar aumento de producción de protones
perjudiciales, o sea que contribuye al daño
isquémico al inhibir la oxidación de glucosa.
↓ P alta energía
↑ AMP/ATP y/o ↓ PCr/Cr
AMPK
un grupo de enzimas de las que las más
importantes son la AMP-activated protein kinase
(AMPK), la acetil-CoA carboxilasa (ACC) y la
malonil-CoA-descarboxilasa (MCD). La AMPK
fosforila e inhibe a la ACC la que reduce la
producción de MCD. Además se supone que la
rellenado
La oxidación de los AG está controlada por
Energía: > demanda, < aporte
Inactivación ACCβ
ACCβ
↑ GLUT
↑ CAPTACION
GLUCOSA
↓ Malonil.Malonil.-CoA
↓ Inhibición CPT 1
↑ oxidación AG
Figura 8-16. Adenosine Monophosphate Activated
Protein Kinase (AMPK)
AMPK fosforila y activa a la MCD, con disminución de los niveles de malonil-CoA. Cuando hay
isquemia se activa rápidamente la AMPK y ésta inhibe a la ACC, provocando descenso de malonil-
186
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco
Actualización 1er semestre/2006
CoA y aumentando la tasa de oxidación de AG, y como consecuencia disminución de las tasas de
glucolisis. El AMPK disminuye los niveles de malonil-CoA, y también incrementa las tasas de
glucolisis, con desacople de ésta de la oxidación de la glucosa y aumento de producción de
protones y lactato. Esto disminuye la eficiencia cardiaca y contribuye a la severidad del daño
isquémico[51]. Figura 8-16
Las evidencias actuales sugieren que la AMPK regula la oxidación de los AG y la captación de
glucosa en el corazón y músculo esquelético en respuesta a alteraciones en el aporte y la
demanda[65].
En la HV y en la IC se ha observado aumento de la captación y utilización de glucosa. La
captación aumentada de glucosa es independiente de la insulina y está asociada a un aumento del
transportador GLUT 1 y a una disminución de la expresión del GLUT 4 (sensible a la insulina). No
se conoce el mecanismo involucrado en el incremento de la captación de glucosa. Tian y col.[65]
han observado en ratas con HVI inducida por sobrecarga cardiaca de presión, una estrecha
relación entre captación de glucosa y disminución de fosfocreatina, que es un regulador clave de
la AMPK (Adenosine Monophosphate.activated protein kinase). O sea que hay la posibilidad que la
utilización de glucosa en la HV sea regulada por el metabolismo energético miocárdico, siendo
AMPK un intermediario clave de señalamiento.
Hay en pacientes con IC experiencias clínicas con medicamentos que disminuyen la oxidación
de los AG y promueven la utilización de glucosa, mejoran la función cardiaca, y aumentan la
capacidad para ejercicio en pacientes con enfermedad isquémica crónica[67-70]. De ahí que se
piensa que el aumento de utilización de la glucosa representa un mecanismo adaptativo que hace
que los corazones hipertrofiados soporten mejor la sobrecarga hemodinámica. Efectivamente se
comprueba protección contra la progression de la IC y mejoría de la sobrevida en ratones con
sobrecarga de presión crónica..
Las alteraciones del metabolismo de la glucosa tienen un impacto significativo sobre la función
contráctil, especialmente durante isquemia y reperfusión[70].
Liao y col.[71] demostraron, en corazones hipertrofiados por sobrecarga crónica de presión, que
aumentando la utilización de glucosa se protege de la disfunción contráctil y de la dilatación de
cámara. .
Anormalidades del metabolismo energético
Han habido opiniones discordantes sobre si la concentración de ATP se encuentra disminuida
en la IC, pero hay consenso sobre la presencia de disminución de la capacidad cardiaca de
trasformar la energía química en mecánica. Se supone que los miocitos del corazón insuficiente
son incapaces de sintetizar suficiente adenina o de prevenir la degradación del ATP
(ATP→ADP→AMP→adenosina→inosina→hipoxantina) y la pérdida de purinas[58].
La disminución de la actividad de la ATPasa de actomiosina corre paralela a la disminución de
la velocidad de acortamiento, mecanismo que puede ser protector. Con respecto a la fibrosis,
187
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco
Actualización 1er semestre/2006
hemos visto en el Capítulo sobre Hipertrofia ventricular y Remodelado su muy importante
intervención en la fisiopatología del proceso, contituyendo una de las modificaciones que
gobiernan el remodelado y la disfunción diastólica.
En la IC hay además anormalidades del metabolismo energético, observándose una anormal
distribución de compuestos de fosfato de alta energía sugiriendo un discordancia entre demanda y
aporte de oxígeno (isquemia subendocárdica relativa).
[72]
Scheuer
ha estudiado una serie de factores metabólicos que probablemente intervienen en la
fisiopatología de la IC, o que pueden contribuir a la progresión de la enfermedad, proponiendo el
cuadro que acompañamos. Señala que hay muchas preguntas aún no contestadas acerca de
transporte, liberacíón y almacenamiento de energía en la IC. En modelos experimentales de
hipertrofia cardíaca se han señalado alteraciones de las mitocondrias cardíacas aunque su función
aparentemente permanece normal. Scheuer propone probables alteraciones metabólicas. Ver
Cuadro 8-1.
Se ha pensado que el corazón insuficiente tiene
según Scheuer[72]
disminución del aporte energético.
Según Stanley y Chandler[63] el corazón con
insuficiencia crónica es metabólicamente anormal,
tanto
en
pacientes
como
en
Cuadro 8-1. Factores metabólicos probables en la IC,
animales
de
Vinculados con el transporte de energía, su liberación y
almacenamiento
1. Perfusión miocárdica limitada y respuesta a aumento de
demanda
Disminución de la capacidad vasodilatadora
experimentación. Consideran que no es posible
sacar conclusiones definitivas acerca de las
Crecimiento capilar inadecuado
Sector capiular sobredistendido
2. Insuficiente generación y transferencia de energía
preferencias por uno u otro sustrato en los varios
Alteraciones mitocondriales
Disminución de almacenes de creatina y
estadios de la enfermedad. Hay alguna indicación
fosfocreatina
de que los pacientes de clase III de la NYHA,
Alteración de la creatin-fosfo-kinasa
Deficiencias de ATP
compensados, tienen alterada la oxidación de los
Disminución de producción de ATP por glucolisis
hidratos de carbono.
En estudios de IC experimental en perros
provocada por marcapaseo, Shen y col
[73]
señalan
Utilización de la energía: Factores de control de contracción y
relajación
1.
Factores que afectan a la concentración
que hay disminución del contenido miocárdico de
intracelular de calcio.
ATP, que no es fácilmente detectable salvo que la
Alteraciones de receptores de membrana, canales
iónicos y bombas,
disfunción sea severa. La disminución es del 20%
proteínas G, nucleótidos cíclicos.
Función SERCA2, fosfolamban
aproximadamente, cantidad similar a la observada
en
humanos.
Destacaron
además
que
la
disminución del ATP se acompaña de disminución
y
col.[61]
col.
[74]
proteínas contráctiles
Isoenzimas de miosina
Troponina y tropomiosina
encontraron
en
sus
pacientes que los niveles de creatina estuvieron
reducidos
Factores que afectan la respuesta al calcio de las
Actividad ATPasa miofibrilar
del “pool” total de adenina.
Nascimben
2.
Fosforilación de troponina I o de cadena liviana
de miosina
en un 51%, , mientras que Starling y
encontraron una reducción del ATP del 39%.
188
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco
Actualización 1er semestre/2006
Beer y col.[75] midieron las concentraciones de fosfocreatina y de ATP en corazones normales,
hipertróficos y en insuficiencia. Los pacientes con hipertrofia padecían hipertensión arterial o
estenosis aórtica, mientras los con IC padecían miocardiopatía dilatada. En los casos con
miocardiopatía dilatada con IC, las concentraciones de tanto el ATP como la fosfocreatina
estuvieron significativamente reducidas.
O'Donnell y col.[76] consideran que una fuerte disminución de fosfocreatina y de la creatina total
indican la transición de hipertrofia compensadora a descompensación e IC en la miocardiopatía
hipertrófica en la rata.
El ADP aumentado contribuye a la disfunción diastólica en la HVI posiblemente por un
enlentecimieto del ciclaje de los puentes de actina miosina. La disminuida capacidad de la
reacción de la creatina quinasa para re-fosforilar el ADP es un posible mecanismo contribuyente a
[77]
la falla de mantener un bajo ADP en la HVI. . La reacción de la creatina quinasa juega un
importante papel en el mantenimiento de la alta relación de ATP:ADP por la rápida transferencia
de un grupo fosforilo entre fosfocreatina y ATP. Los corazones hipertróficos tienen relajación
[77,78]
prolongada y mayor disfunción diastólica
que corazones normales con deprivación energética y
se ha sugerido que la relajación alterada se debe a sobrecarga de calcio.
Durante largo tiempo se ha discutido si existen anormalidades en el metabolismo energético
miocárdico que contribuyan a la disfunción cardíaca. Con respecto al sistema creatina-quinasa el
sistema creatina/fosfocreatina está directamente ligado a la fosforilación oxidativa a través de la
creatina quinasa mitocondrial. La reserva de energía está marcadamente reducida en la IC,
aunque en condiciones estables no contribuye a la misma; pero en condiciones de estrés el
mecanismo se pone de manifiesto por una reducción de la reserva contráctil, sin conocerse cual
[79]
es la razón de ello . La reducida reserva energética en la IC puede ser que contribuya a la
progresión de la enfermedad, pero también puede ser un mecanismo que proteja al miocardio de
la sobrecarga.
Ingwall[58] ha demostrado que la disminución de la relación fuerza-velocidad de acortamiento
(Vmax) y la disminución de contenido de fosfocreatina, separadamente o en combinación llevan a
una disminución de la actividad mitocondrial de la creatina-quinasa, por lo cual piensa que la
disminución de la reserva energética contribuye a la disminución de la reserva contráctil del
corazón insuficiente. La capacidad de resíntesis del ATP a través del sistema creatina quinasa
está comprometido en el miocardio insuficiente. La fosfocreatina está disminuida en la IC pero el
ATP no está alterado.Los almacenes de fosfatos de alta energía no parecen estar afectados en
condiciones basales, pero puede ser que existan limitaciones en la generación de energía
necesarias para el mantenimiento de la función y la estructura en el caso de hipertrofia y
disfunción. Hay disminución entonces de la reserva energética que limita la reserva contráctil del
corazón.
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