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“COLECCIÓN”
UNIDAD
FARMACOLOGIA SIMPLIFICADA
PRINCIPIOS DE FARMACOLOGIA
FARMACOCINETICA:
DISTRIBUCION
DE FARMACOS
Jorge Luis Maya Benavides Q.F.
www.farmacus.com.co
6
CONTENIDO
Unidad 6
6.1. Las formas farmacéuticas y sus excipientes
1.2. Componentes de los medicamentos
1.3. Formas farmacéuticas
1.4. Excipientes
1.5. Clasificación de las formas farmacéuticas
1.5.1 Clasificación según el grado de esterilidad
1.5.2 Clasificación según el estado físico
1.5.3 Clasificación según la vía de administración
1.6. Sistemas de liberación de fármacos
1.6.1 Formas farmacéuticas de liberación prolongada
1.6.2 Formas farmacéuticas de liberación retardada
1.6.3 Formas farmacéuticas de liberación en sitio especifico
Unidad 6
DISTRIBUCION
DE
FARMACOS
DISTRIBUCIÓN DEL AGUA EN EL ORGANISMO
Se distinguen dos grandes compartimentos: intracelular y extracelular.
1.INTRACELULAR: está limitado por las membranas plasmáticas. Este compartimiento
contiene dos tercios del agua corporal total, unos 27 litros en un varón adulto de 70 kg de
peso.
2.EXTRACELULAR: Todas las células se encuentran inmersas en este líquido, de él reciben
los nutrientes necesarios para sus procesos anabólicos (de síntesis) y en él vierten sus
desechos catabólicos. Este comprende los líquidos intravascular e intersticial.
a. El líquido intravascular o plasma sanguíneo se encuentra confinado en el sistema
canalicular del aparato circulatorio.
b. El líquido intersticial toma contacto directo con los cuerpos celulares, bañados por él.
c. El liquido transcelular, que comprende el líquido contenido en la luz de los tractos
digestivo, urinario y respiratorio; los líquidos cefalorraquídeo, pleural, pericárdico y sinovial y
el humor acuoso del globo ocular
A través de la pared de los capilares se realiza un activo intercambio entre los líquidos
intravascular e intersticial
En el espacio extracelular se encuentra un 20 por ciento del agua total, aproximadamente 12
litros en un adulto normal de 70 kilogramos.
POSIBILIDADES DE DISTRIBUCION DE UN FARMACO
Persona de 70 KG de peso
Plasma (3,5 lt) + Agua Inters.(10,5 LT)+Agua Intracelular(28 LT)=60%
Plasma + Agua Intersticial=20% LEC
V=0,2L/Kg
V=0,6L/Kg
DISTRIBUCIÓN DE FARMACOS
Después de que un fármaco se absorbe o se inyecta en el torrente circulatorio se
distribuye en los líquidos intersticial y celular
La Distribución es el reparto del fármaco por el organismo que permite su acceso
a los diferentes órganos donde va actuar o va a ser eliminado. La distribución del
fármaco condiciona las concentraciones que alcanzara en cada tejido en tal
sentido que permite explicar el retraso en el comienzo de la acción o la
finalización del efecto farmacológico de los fármacos.
Los elementos que rigen la rapidez de llegada y la posible cantidad de fármaco
que se distribuye en los tejidos son el gasto cardiaco, la corriente sanguínea
regional y el volumen histico (tisular).
1. Primera fase: hígado, riñones, encéfalo son los que reciben la mayor cantidad
de fármacos, en tanto que es mucho mas lenta la llegada a musculo, vísceras, piel
y grasas. Esta fase de segunda distribución quizás necesite de minutos a horas
para que la concentración de fármacos en los tejidos entre en una fase de
equilibrio por distribución, con lo que hay en sangre.
2. Segunda fase: incluye una fracción mucho mayor de la masa corporal, que la
fase inicial y por lo común explica gran parte de la distribución extravascular del
fármaco. A excepción del encéfalo, la difusión del fármaco en el liquido intersticial
es mas rápida por la naturaleza permeable del endotelio capilar.
DISTRIBUCION DE FARMACOS
Tejidos altamente
per fundidos
Corazón
Pulmones
Sistema hepatoportal
Cerebro
Sistema espinal
Tejidos escasamente
per fundidos
Tejidos de perfusión
despreciable
Musculo
Piel
Tejido adiposo
Medula ósea
Huesos
Dientes
Cartílagos
Pelos
LA DISTRIBUCION EN TEJIDOS VA DEPENDER DE FACTORES COMO
a. Gradiente de pH entre los líquidos intracelular y extracelular, en el caso de
medicamentos que son ácidos o bases débiles
b. Flujo sanguíneo regional
c. Grado de unión del fármaco a proteínas plasmáticas
d. Hidrofobia relativa del fármaco
e. Volumen tisular
FACTORES QUE AFECTAN LA DISTRIBUCIÓN
1.LA UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
2. FIJACION A TEJIDOS
3.LA TASA DE EXTRACCIÓN
4.LOS VOLÚMENES FÍSICOS DEL ORGANISMO
El fármaco en el plasma puede viajar de forma libre o unido a proteínas
plasmáticas
El factor determinante de mayor cuantía en la partición sangre/tejido es la
unión del fármaco a proteínas plasmáticas .
Solo la fracción de fármaco que no se encuentra unida a proteínas
plasmáticas puede atravesar las membranas biológicas y en consecuencia
puede:
a. Unirse a los receptores celulares
b. Distribuirse por los tejidos corporales
c. Sufrir reacciones metabólicas
d. Ser filtrada y excretada por el riñón
1.UNIÓN A PROTEÍNAS
La eficacia de un fármaco puede ser afectada por el grado de unión a las
proteínas dentro del plasma sanguíneo.
Un fármaco en la sangre existe en dos formas ligado o suelto. Dependiendo de la
afinidad específica del fármaco con el plasma, una proporción del mismo puede
unirse a las proteínas del plasma y el resto quedar libre, si la interacción
molecular proteínica es reversible, entonces existirá un equilibrio químico entre
los estados libre y ligado, ej:
Proteína + fármaco ⇌ Complejo Fàrmaco-Proteína
Notablemente, es la fracción libre la que exhibe los efectos farmacológicos.
Es también la proporción libre la que puede ser metabolizada o excretada.
Por ejemplo la fracción límite del anticoagulante warfarina es un 99%. Esto
significa que la cantidad de Warfarina en la sangre un 99% está unida a las
proteínas del plasma. El remanente 1% es la cantidad activa y que puede ser
excretada.
La proporción ligada a la proteína puede actuar como un depósito o reserva del
fármaco que es liberado lentamente como proporción libre. Mientras que la parte
libre es metabolizada o excretada del cuerpo, la proporción ligada será liberada
a fin de mantener el equilibrio.
Esto es importante a la hora de considerar las interacciones farmacológicas: un
fármaco con un índice de fijación a proteínas plasmáticas inferior al 90%, si es
desplazado de su unión a las proteínas por otro fármaco no va a aumentar
significativamente su presencia en los tejidos. Por el contrario, con índices de
unión a proteínas plasmáticas superiores al 95%, pequeños desplazamientos
pueden originar importantes modificaciones de la concentración tisular y, por
tanto, mayor riesgo de toxicidad por exceso de su efecto en los tejidos.
La unión a proteína aumenta la permanencia del fármaco en organismo.
PRINCIPALES PROTEINAS PLASMATICAS
La mas importante de todas es la albumina.
1. albumina(fármacos ácidos y neutros). Se unen salicilatos, AINES, penicilinas,
sulfonamidas, anticoagulantes orales. Tiene 4 puntos de unión:
a. Tipo I: Warfarina (poco especifico, se unen fármacos y la bilirrubina)
b. Tipo II: Diazepam (mas especifico, se unen ácidos carboxílicos)
Distintos sitios de unión para
c. Tipo III: Tamoxifeno
distintos fármacos en la Albumina
d. Tipo IV: Digoxina
2. alfa 1-glucoproteina acida (fármacos bases débiles)
3. lipoproteínas (bases débiles + fármacos liposolubles)
4. globulinas (trasporte de sustancias endógenas,
ej. Esteroides, hormonas, vitaminas
Antes de desplazo
Después de desplazo
% unido
95
90
% libre
5
10
% unido
50
45
% libre
50
55
% incremento de fracción libre
Fármaco A
+100
Fármaco B
+10
UNION A PROTEINAS PLAMATICAS DE UN FARMACO
Aquellos fármacos que se unen en gran proporción a proteínas plasmáticas
tendrán mayor efecto farmacológico y mayor numero de efectos adversos.
Ej. Fenitoina, diazepam, anticoagulantes orales
Aquellos fármacos con índice terapéutico estrecho y se unen en gran
proporción a proteínas plasmáticas, su desplazamiento presentara gran
toxicidad.
Ej. Anticoagulantes orales=crisis hemorrágicas
Sulfonilureas= crisis hipoglucemias
Bilirrubina= kernicterus neonatal
Dado que la albúmina es ligeramente básica, los fármacos ácidos o neutrales se
unirán primariamente a ella. Si la albúmina se satura , entonces los fármacos se
unirán a las lipoproteínas. Los fármacos de perfil básico se unirán a la ácida alfa1 glicoproteína ácida. Esto es relevante ya que diversas condiciones médicas
pueden afectar los niveles de proteínas plasmáticas.
FACTORES QUE VARIAN LA UNION DEL FARMACO A PROTEINAS
a. Hipoalbuminemias: la disminución de la cantidad de proteínas por
desnutrición o catabolismo hará aumentar los niveles plasmáticos de la forma
libre y consecuentemente sus efectos.
b. Situaciones clínicas: que modificación de los niveles de proteínas
plasmáticas (hipoalbuminemias secundarias a procesos renales como el
síndrome nefrótico o hepatopatías) pueden tener transcendencia en el efecto y
toxicidad de un fármaco que presente índices de unión a proteínas plasmáticas
superiores al 90% (ó 0,9) disminuyen la unión y aumenta la fracción libre.
Así como los trastornos como cáncer, artritis, infarto de miocardio, enfermedad
de crohn, permiten que se incremente los valores de glucoproteina acida alfa y
se genere una mayor union de fármacos alcalinos(básicos).
Para fármacos con índice terapéutico estrecho algunas veces es preocupante el
cambio en la concentración del fármaco libre inmediatamente después de
administrar un fármaco que genere desplazamiento, como sucede con el
anticoagulante warfarina
c. Interacción entre fármacos: Es la competencia por una misma proteína
plasmática por varios fármacos. Usar dos fármacos al mismo tiempo puede
afectar las fracciones libres respectivas de manera recíproca. Por ejemplo,
asumimos que el fármaco A y B ambos son unibles a las proteínas. Si el A se
administra, se unirá a las proteínas plasmáticas de la sangre. Si se administra el
fármaco B, puede desplazar al A de las proteínas, incrementando la fracción
libre de A, ello incrementa los efectos de A ya que solamente una fracción libre
puede exhibir actividad. Ejemplo:
Nótese que para el fármaco A, el % de incremento de la fracción libre es de un
100%, de ahí que el efecto farmacológico se ha duplicado. Este cambio en el
efecto podría tener consecuencias adversas.
Este efecto de la unión proteínica es muy significante con fármacos que son
altamente unibles a las proteínas (>95%) y tienen un bajo índice terapéutico
(baja ventana terapéutica),tales como la warfarina. Un bajo índice terapéutico
indica que hay un alto riesgo de toxicidad al usar el fármaco. En vista que la
warfarina es un anticoagulante con un bajo índice terapéutico, la warfarina puede
causar hemorragia si no se mantiene el grado de efecto farmacológico. Si un
paciente que está bajo administración de warfarina e ingiere otro fármaco que
pueda desplazar a la warfarina de la unión proteínica ello puede incrementar el
riesgo de una hemorragia.
d. Alteración cuantitativa de la proteína: La modificación del sitio de unión con
el fármaco dificulta su unión y aumenta los niveles de fármaco libre en sangre.
e. Edad: Los Recién nacidos, tienen menor unión a proteínas plasmáticas, por lo
que tendrán mayor fracción libre del fármaco.
Los ancianos, tienen menor concentración de albumina y mayor de alfa 1glucoproteina acida.
f. La Gestación: Tienen menor unión a proteínas plasmáticas(albumina), por lo
que tendrán mayor fracción libre del fármaco.
2. FIJACION A TEJIDOS
Muchos fármacos se acumulan en los tejidos en concentraciones mayores que el
liquido extracelular y sangre, de esta manera se reduce la acción del fármaco en
su lugar de acción Ej. el antipalúdico quinacrina, la concentración en hígado es
100 mas que en sangre.
la gentamicina se acumula en riñón y en sistema vestibular.
La grasa como deposito: muchos fármacos liposolubles se almacenan por
solución en la grasa neutra, esto es impórtate en personas obesas. Ej. El
tiopental puede hallarse en la grasa corporal 3 horas después de administrado.
El hueso sirve como acumulador de fármacos quelantes de iones metálicos
divalentes como las tetraciclinas por adsorción a su trama cristalina, esto es
importante en el tratamiento dela osteoporosis para el caso de los fosfonatos
como el etidronato de sodio.
3. TASA DE EXTRACCIÓN
Se refiere a la proporción del fármaco que es retirado de la circulación por cada
órgano, una vez que el flujo sanguíneo lo haya hecho pasar a través de dicho
órgano. Este nuevo concepto integra otros anteriores, ya que la tasa de
extracción va a depender de distintos factores:
a. Características del fármaco, entre ellas su pKa.
b. Redistribución tisular: Por lo regular la terminación del efecto del fármaco
ocurre por biotransformacion y excreción, pero eso también puede ser
consecuencia de la redistribución desde el sitio de acción hacia otros tejidos o
lugares. En algunos fármacos se produce una distribución rápida e intensa en
determinados tejidos, hasta llegar al equilibrio con la concentración plasmática.
Sin embargo otros tejidos más lentos continúan retirando fármaco del plasma,
con lo que la concentración en el primer tejido queda por encima de la
plasmática y por tanto sale fármaco del tejido hacia el plasma. Este fenómeno se
sigue sucediendo durante un tiempo hasta alcanzar el equilibrio definitivo. Se
obtiene por tanto dos concentraciones del fármaco en el tejido más sensible: una
inicial más elevada y otra posterior consecuencia de la redistribución tisular.
c. Diferencial de concentración con los tejidos.
d. Superficie de intercambio
e. Presencia de barreras biológicas. Son obstáculos a la difusión similares a las
encontradas en la absorción. Los fármacos de tamaño pequeño pasan por filtración (a feto,
saliva, encéfalo y lágrimas no pasa).Ej.
Barrera hematoencefálica: el fármaco puede llegar al S.N.C. por dos vías:
Circulación capilar y liquido céfalo raquídeo, pero, la estructura del endotelio a
nivel del SNC es diferente del endotelio vascular normal. En los endotelios
normales, el fármaco puede pasar al espacio intersticial atravesando el endotelio
vascular; en el cerebro no puede atravesar este espacio, porque el capilar está
completamente cerrado y aísla el cerebro y el liquido cefalorraquídeo del resto
del organismo; si la partícula es muy pequeña y liposoluble, como la heroína, el
fármaco puede pasar de la sangre muy rápidamente, lo contrario ocurre con los
fármacos ionizados e hidrosolubles. Cuando las meninges están inflamadas se
facilita el paso, ej. penicilinas
Ej. el antihistamínico loratadina alcanza una concentración encefálica mucho
menor que la difenhidramina, por ello los menos efectos sedantes.
Ej. Los organofosforados como los insecticidas por ser liposolubles pasan la
barrera, y causan intoxicaciones.
Las células de endotelio de capilares encefálicos muestran uniones estrechas y continuas y como consecuencia, la
penetración de fármacos al tejido encefálico depende del trasporte transcelular y no del para celular
Barrera placentaria: en la mujer embarazada la placenta evita el paso de gran
cantidad de fármacos, gérmenes, sustancias toxicas y antígenos al feto, que
pudieran perjudicarle.
La placenta se consideraba impermeable a fármacos, pero de hecho limita el
paso de muchos fármacos pero no todos. Los liposolubles la atraviesan
fácilmente pero no hay filtración mientras que los hidrosolubles y de peso
molecular > 600-1000 daltons no pasan.
La permeabilidad crece sobre todo después del 3er mes, con la disminución de
espesor:0,02 mm al comienzo del embarazo hasta 0,002 mm en las ultimas
etapas de la gestación.
El feto tiene menos proteínas plasmáticas, por tanto hay más fármaco libre y
más efecto. El pH es más ácido que el pH maternal(7.0 contra 7.4), lo que
modifica la absorción y distribución; los fármacos básicos se acumulan en el feto,
y por tanto su concentración en el feto es superior que en la madre.
Esa es la razón que nacen niños con síndrome de abstinencia de madres
drogadictas.
Barrera hemato-testicular: Formada por las células de sertoli, que actúan a
modo de barrera, impidiendo que cualquier sustancia pueda entrar en contacto
con los espermatozoides y sus células precursoras.
Barrera hemato-ocular: El ojo presenta las siguientes barreras que impiden la
penetración de fármacos tanto instalados tópicamente(barrera corneal), como los
aplicados sistémicamente(barrera hematoretiniana)
Barrera hemato-prostatica: Son muy pocos los fármacos capaces de atravesar
esta barrera en casos de infecciones prostáticas.
4. VOLÚMENES FÍSICOS DEL ORGANISMO
Este concepto está relacionado con la multicompartimentalización.
Considerando los fármacos como solutos, los distintos tejidos con especificidad
del organismo van a actuar como los solventes que darán pie a las diferentes
concentraciones del fármaco. Así, dependiendo de la naturaleza química de
éste, habrá una especial predisposición de las sustancias liposolubles por la
grasa corporal o de las hidrosolubles por el líquido extracelular.
Este volumen de distribución (Vd) de un fármaco en el organismo es tan sólo
aparente, no se refiere a un volumen fisiológico identificable, sino al volumen
necesario para contener todo el fármaco en el cuerpo a las mismas
concentraciones que esta presente en sangre o plasma.
VDA= Cantidad de fármaco administrada_
Concentración alcanzada en plasma
Un volumen de distribución bajo indica que el fármaco esta fuertemente unido
a proteínas plasmáticas y no penetra en todos los compartimentos, indica que el
fármaco esta confinado al compartimento sanguíneo o plasma, significa una
pequeña distribución del fármaco en el organismo.
Un volumen de distribución alto penetra en todos los compartimentos y la
concentración del fármaco en los tejidos será alta y en el plasma será baja.
Este concepto tiene interés clínico, pues a veces necesitamos alcanzar una
determinada concentración de fármaco que sabemos es la óptima para que
realice sus efectos en el organismo
Por ejemplo, si sabemos que la concentración terapéutica de un fármaco son 2,5
mg/lt y que su volumen de distribución es de 100 lts.
VDA= Cantidad de fármaco administrada_
Concentración alcanzada en plasma
100 lts= Cantidad de fármaco administrada
2,5 mg/lt
Cantidad de fármaco administrada= (100 lts)(2,5 mg/lt)= 250 mgs
La dosis inicial necesaria con la que se alcanzara la concentración eficaz =250 mgs
Hay múltiples factores que pueden variar el volumen de distribución y por tanto es
necesario hacer ajustes en la dosificación, tales como:
a. Factores que alteren el volumen real, edemas, derrames, obesidad
b. Factores que alteren la unión a proteínas
MODELOS DE DISTRIBUCION DE LOS FARMACOS
Con el objetivo de simplificar los estudios de distribución se diseñaron modelos
de funcionamiento basados fundamentalmente en la consideración del
organismo como compartimentos relacionados entre sí.
Un compartimento es un volumen (teórico) en el cual el fármaco se encuentra
distribuido uniformemente. Conceptualmente son mas fáciles de comprender.
1.Modelo monocompartimental considera el organismo, con la existencia de un
solo compartimento. presupone que las concentraciones plasmáticas del
fármaco son fiel reflejo de las concentraciones en otros fluidos o tejidos, y que la
eliminación del fármaco es directamente proporcional a los niveles en el
organismo del fármaco (cinética de primer grado).
Este modelo asume que hay un solo compartimento:
1.El organismo=compartimento único
2.Distribucion de fármaco inmediata y homogénea
3.Liberacion y absorción se unen=entrada
4. Metabolismo y excreción se unen=eliminación
5.La entrada y eliminación del fármaco son directamente proporcionales a la
concentración del fármaco
Sin embargo, no siempre este modelo recoge con una fidelidad aproximada lo
que ocurre realmente en el organismo. Por ejemplo, no todos los tejidos
presentan la misma riqueza en aporte sanguíneo, por lo que en unos la
distribución del fármaco será más lenta que en otros. Además, existen algunos
tejidos (como por ejemplo el tejido del cerebro) que presentan una verdadera
barrera a la llegada de los fármacos, que será saltada con mayor o menor
facilidad dependiendo de las características del fármaco. De modo que,
manteniendo los otros condicionantes de proporcionalidad entre los distintos
tejidos y de la velocidad de eliminación, el organismo se podría comportar como
dos compartimentos:
2.Modelo bicompartimental, uno al que podemos llamar compartimento
central que presenta una velocidad de distribución más elevada y constituido
por los órganos y sistemas más intensamente irrigados y un compartimento
periférico con una distribución mas lenta constituido por los órganos menos
irrigados, quedando algunos tejidos como el cerebro en una posición variable
según la facilidad que presente el fármaco para atravesar la barrera que lo
separa de la sangre.
El modelo bicompartimental será diferente considerando en cual compartimento se
produce la eliminación.
Modelo un poco mas complejo basado en las siguientes premisas
1.Organismo= 2 compartimentos
a. CENTRAL: órganos altamente irrigado o agua del
organismo(riñón, hígado, pulmones)
b. PERIFERICO: Órganos muy poco irrigados y tejidos(tejido adiposo, hueso)
2. Distribución en 2 fases
a. CENTRAL: Rápida y homogénea, todo el agua
b. PERIFERICA: Mas lenta, en tejidos
3. Liberación y absorción se unen=entrada
4. Metabolismo y excreción se unen=eliminación
No obstante, puede darse la situación de que la eliminación se realice desde el
compartimento periférico o incluso desde ambos. Obtenemos así al menos tres
variedades de modelo bicompartimental, que sin embargo sigue sin explicarnos
todas las posibilidades.
Además, la situación real es que cada tejido presenta sus propias características
de distribución y que ninguna de ellas es estrictamente lineal.
Se presenta así un modelo policomportamental, de numerosas curvas que
precisaría complicadas ecuaciones para la obtención de una curva global. Por
tanto, la elección del modelo va a depender de cuál sea el que ofrece el menor
rango de error en función del tipo de fármaco implicado.
La mayoría de los fármacos se distribuyen según el modelo bicompartimental.
Los modelos de distribución ayudan a entender la velocidad de acción de los
fármacos, así, cuando el efecto se produce en el compartimento central hay un
paralelismo entre la concentración sanguínea y los efectos.
Cuando el efecto se produce en el compartimento periférico hay una disociación
entre las altas concentraciones plasmáticas y las bajas tisulares que ocasiona
que los efectos sean mas retardados.
PARAMETROS FARMACOCINETICOS RELACIONADOS CON LA
DISTRIBUCION
1. Volumen aparente de distribución
2. Porcentaje de unión a proteínas plasmáticas: oscila entre 0 hasta mas del
99%.Se puede considerar como una constante para cada fármaco, siendo
independiente de la vía de administración y de su concentración plasmática.
BIBLIOGRAFIA
Brunton, L; Lazo, J; Parker, K. Goodman & Gilman. Las bases
farmacológicas de la terapéutica. Mc Graw Hill. 11 edición, 2007
http://es.wikipedia.org/
Tratado de Fisiología Médica (Guyton y Hall) – Hall, John E. 12ª ed
Color Atlas of Pharmacology. 2nd edition, revised and expanded
Heinz Lullmann, M.D. Professor Emeritus. Departament of
Pharmacology University of Kiel Germany.
Velasquez: Farmacología Básica y Clínica. P. Lorenzo, A. Moreno,
J.C. Leza, I. Lizasoain y M. A. Moro. Editorial Panamericana. 18°
Edición.
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