Estudios de caso

Farmacología Clínica/18-10-2005
Estudios epidemiológicos con
medicamentos. Diseños de casos
y controles y de cohortes
i
Dr. Jesús Frías Iniesta
Farmacoepidemiología-Definición
i
i
Farmacoepidemiología es la ciencia que estudia el
impacto de los fármacos en poblaciones humanas
utilizando para ello el método epidemiológico.
Es la aplicación del conocimiento, método y
razonamiento epidemiológicos al estudio de los
efectos y usos de los fármacos en poblaciones
humanas.
Objetivo de la
farmacoepidemiología
i
describir, explicar, controlar y predecir los
efectos y usos de los tratamientos
farmacológicos en un periodo de tiempo, espacio
y población.
¿Como se evalúa la seguridad de un
medicamento?
EFICACIA
Alta frecuencia > Placebo
++++
++
SEGURIDAD
Baja frecuencia > Placebo
ENSAYO CLINICO
++
ESTUDIOS OBSERVACIONALES +++
NOTIFICACION ESPONTANEA ++++
Tipos de estudios en
farmacoepidemiología
i
i
Estudios observacionales: el investigador no introduce
modificaciones en la población estudiada y observa
las condiciones (¿reales?) del uso de los
medicamentos.
8 Series de casos
8 Correlaciones ecológicas
8 Estudios transversales
8 Estudios analíticos de casos y controles
8 Estudios de cohortes
Estudios experimentales: el investigador modifica
alguna de las condiciones basales para permitir la
comparación entre grupos
8 Ensayo clínico.
INFORME DE CASOS
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Menos de 10 casos
20-30% de artículos originales publicados
Describen RAM raras
Fuente de hipótesis
No confirman asociaciones
No dan frecuencias
Muy susceptibles a sesgos
SERIE DE CASOS
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>10 casos
Permite evaluar el papel del azar
Pruebas estadísticas
No existe grupo de comparación
Las causas se examinan retrospectivamente
Valor limitado en el estudio del pronóstico y
relaciones causa-efecto
CONFIDENCIAL
NOTIFICACION DE SOSPECHA DE REACCION ADVERSA A UN MEDICAMENTO
1. Por favor, notifique todas las reacciones a fármacos recientemente introducidos
en el mercado y las reacciones graves o raras a otros fármacos (vacunas,
productos estomatológicos y quirúrgicos, DIU, suturas, lentes de contacto y
líquidos deben ser considerados medicamentos).
2. Notifique en la primera línea el fármaco que considere más sospechoso de haber
producido la reacción,
o bien ponga un asterisco junto al nombre de los medicamentos
sospechosos, si cree que hay más de uno.
3. Notifique todos los demás fármacos, incluidos los de automedicación,
tomados en los tres meses anteriores. Para malformaciones
congénitas, notifique todos los fármacos tomados durante la
gestación.
4. No deje de notificar por desconocer una parte de la información que le
pedimos
“Tarjeta Amarilla”
NOMBRE DEL PACIENTE
Sexo
Edad
Peso (Kg.)
Masculino
(Con la finalidad de saber si se ha repetido alguna reacción). (Indique
también el número de historia para los pacientes hospitalizados).
Femenino
MEDICAMENTO (S)*
Dosis diaria y
vía admón.
(Indique el nombre comercial)
Fecha
Motivo de la
prescripción
Comienzo
Final
(Vease nota 2)
* Para
....../....../......
....../....../......
....../....../......
....../....../......
....../....../......
....../....../......
....../....../......
....../....../......
....../....../......
....../....../......
....../....../......
....../....../......
....../....../......
....../....../......
las vacunas, indique el número de lote.
Fecha
REACCIONES
Desenlace
Final
Comienzo
....../....../......
....../....../......
....../....../......
....../....../......
....../....../......
....../....../......
OBSERVACIONES ADICIONALES
(P. Ej. recuperado, secuelas,
mortal, etc.)
Requirió ingreso SI
NO
(Emplee hojas adicionales si lo requiere)
NOTIFICADOR
Nombre ..........................................................................
Profesión ........................................................................
Especialidad ...................................................................
Centro de Trabajo ..........................................................
Teléfono de contacto .....................................................
Pot favor, marque con una cruz si necesita más tarjetas,
Marque con una cruz si quiere informe,
....../....../......
Fecha
..................
Firma
Secuencia temporal
Efecto de la retirada
Reexposición
Causas alternativas
Otras enfermedades
Otros fármacos
Gravedad
Conocimiento previo
Estudios analíticos
observacionales
i
constituyen una alternativa para contrastar
hipótesis causales en la que los investigadores
siguen un determinado método que permite
calcular un parámetro que mide la fuerza de la
asociación entre efectos y factores causales
respetando las condiciones habituales de la
practica clínica.
Estudios de cohorte
Estudios de cohorte. Descripción
(1)
i Estudio
observacional, no experimental.
i Analítico, permite estudiar asociaciones.
i Los grupos de comparación se
seleccionan en base a la EXPOSICIÓN
objeto de estudio
i Dirección del estudio: de la Exposición a
la Enfermedad
Estudios de cohorte. Descripción
(2)
i
i
i
i
El objetivo es demostrar que un fármaco se asocia a
la aparición de uno o más acontecimientos adversos
Se identifican dos muestras que sólo se diferencian
en estar o no expuestas al fármaco en estudio
En términos estadísticos la variable tratamiento es la
variable independiente
Permite analizar la asociación de un fármaco con
varios eventos adversos, los eventos adversos son
en término estadístico las variables dependientes
Estudios de cohorte. Ejemplo
i
i
Objetivo: Estudiar si el uso de anticonceptivos orales
se asocia con infarto de miocardio y embolismo
pulmonar.
Se eligen dos muestras de mujeres, unas usuarias
de anticonceptivos orales, la otra de cualquier otro
método anticonceptivo.
Estudios de cohorte
Exposición
Enfermedad
Sí
Sí
No
Población
Muestra
Tiempo
Sí
No
No
Objetivo conceptual de un
estudio de cohortes
i
i
Obtener un parámetro de medida de la fuerza de la
asociación entre un factor de riesgo (una exposición,
un medicamento) y una enfermedad o efecto
beneficioso determinado.
Este parámetro en los estudios de cohorte se llama
riesgo relativo
Estudios de cohorte: Análisis de los
datos- La asociación
RAM
Expuestos
A
B
No expuestos
C
D
Incidencia en expuestos
RR=
No RAM
Incidencia en no expuestos
A/(A+B)
IC95%> 1
C/(C+D)
RR≠1 p>0,05
=
Estudios de cohorte .
EXPUESTOS
i
i
Debe definirse cómo se considera en cada paciente de
forma individual si ha estado expuesto.
8 Depende del mecanismo por el cual se cree que el
medicamento produce la enfermedad.
8 Depende de la patogenia de la enfermedad.
8 Se define entonces una ventana de tiempo de
exposición.
Analizar distintas ventanas de tiempo de exposición
aporta información sobre el período de tiempo en el
que el riesgo es mayor y cuánto tiempo después de
retirar un medicamento el riesgo se normaliza.
Estudios de cohorte.
OBTENCION DE LA INFORMACION
LA ENFERMEDAD
8 Certificados de defunción
8 Historias clínicas.
8 Bases de datos de salud informatizadas.
LA EXPOSICION
8 Búsqueda de la exposición al fármaco.
8 Cuestionarios: No conocer la hipótesis que se está
analizando.
8 Es preferible utilizar datos obtenidos antes de la
aparición de la enfermedad o acontecimiento adverso
objeto del estudio.
Errores sistemáticos o sesgos
DE SELECCIÓN
8 ERRORES
EN LA FORMA DE INCLUIR LOS
INDIVIDUOS EN EL ESTUDIO.
8
Grupo de Comparación Inadecuado
8
Introducción/Eliminación desigual de Casos latentes
(Migración)
8
Interferencia de Factores pronósticos mal evaluados
Errores sistemáticos o sesgos
DE OBSERVACION
i
ERRORES EN LA OBTENCION DE LA INFORMACION UNA
VEZ QUE LOS INDIVIDUOS HAN SIDO INCLUIDOS EN EL
ESTUDIO.
8 Pérdidas Selectivas en el Seguimiento.
8 Mala Clasificación de la Enfermedad o de la Exposición.
8 Enfermedad Asociada a factores diferentes de la
Exposición
8De Recuerdo
8De Detección
EL PODER, EL TAMAÑO DE LA
MUESTRA
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i
La incidencia es una variable con distribución de
Poisson
Los cuatro factores que determinan el tamaño muestral
en un estudio de cohorte son:
8 El RR que se considera clínicamente relevante
8 El grado de certeza deseado para que una
asociación detectada no se deba al azar (error α)
8 La probabilidad que se considera aceptable de que
una asociación real no sea detectada (error β)
8 La incidencia esperada de la enfermedad o
enfermedades a estudio en la población analizada.
DEL RIESGO RELATIVO AL
RIESGO ATRIBUIBLE
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La incidencia de una enfermedad en el grupo tratado es de 0,1
por 1000 personas año frente a una incidencia en el grupo
control de 0,01 por 1000 personas año.
El RR es de 10, lo que indica que existe una fuerte asociación
entre la exposición al fármaco y la enfermedad
El riesgo real atribuible al fármaco es la diferencia entre
ambas incidencias e igual a 0,09 por 1000 personas año, es
decir 9 de cada 100.000 tratados al año.
Si el riesgo atribuible al fármaco se divide entre la incidencia
entre los expuestos se obtiene la fracción etiológica o
porcentaje del riesgo atribuible. Da una idea de la cantidad de
enfermedad en una población que puede ser prevenida si se
elimina el factor de exposición. En este ejemplo el 9%
i
Breast cancer and hormone replacement therapy:
collaborative reanalysis of data from 51
epidemiological studies of 52 705 women with breast
cancer and 108 411 women without breast cancer.
Lancet 1997; 350: 1047-1059.
8 Objetivo: Reanálisis de la evidencia
epidemiológica existente, acerca de la relación
entre el riesgo de cáncer de mama y el uso de la
THS.
8 Métodos: Meta-análisis de 51 estudios
epidemiológicos de 52 705 mujeres con cáncer de
mama y 108 411 mujeres sin cáncer. El análisis
principal estaba basado en 53 865 mujeres con
menopausia a una edad conocida de las cuales el
33% había usado THS en algún momento.
8
Resultados:
Estudios caso-control
Estudios de caso-control.
Descripción
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i
i
i
Estudio observacional, no experimental.
Analítico, permite estudiar asociaciones.
Su razonamiento se basa en detectar el efecto
(enfermedad) objeto de estudio e investigar los
factores de riesgo asociados.
Se selecciona una serie de pacientes que presentan la
enfermedad a estudiar (CASOS) y se compara su
exposición a determinados factores de riesgo con la
que se detecta en otra serie de individuos que se
diferencian de los casos por no presentar la
enfermedad estudiada (CONTROLES).
Se compara uno o más factores o características
previas al momento en que se define el caso o el
control.
Estudios caso-control
Exposición
Enfermedad
Sí
Sí
No
Tiempo
Población en
riesgo
Sí
Investigación
No
No
Estudios de casocontrol
Exposición
Enfermedad
Sí
Sí
No
Tiempo
Población en
riesgo
Sí
Investigación
No
No
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Búsqueda de múltiples causas
Útiles en RAM raras
La información se recoge retrospectivamente: Sesgos
de memoria, énfasis en la entrevista, HC incompleta.
Sesgos en la selección de los controles
(grupos similares salvo la enfermedad)
Estudios de casos y controles
definición de CASOS
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i
i
i
Se define, mediante estrictos criterios diagnósticos, la
enfermedad.
Es preferible que sea una entidad homogénea
Se decide la fuente de obtención de los casos
8 HOSPITAL
8 MUESTRA RANDOMIZADA DE UNA POBLACION
DEFINIDA
Se seleccionan preferiblemente los nuevos casos
diagnosticados en un periodo especificado.
Los casos deben ser representativos de la población de
enfermos, aunque la generalización de los resultados no
debe comprometer la validez del estudio.
Estudios de casos y controles
definición de CONTROLES
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i
i
i
Es el punto más critico del diseño, cada grupo particular
de casos requiere consideraciones diferentes.
Debe permitir obtener la información de forma similar
que en el grupo de los casos.
Debe proceder de la misma población y, si se aplican,
tener las mismas restricciones o criterios de exclusión.
No siempre la fuente más apropiada es la utilizada para
elegir los casos.
Debe evitarse incluir pacientes con enfermedades
asociadas al factor de exposición que se quiere evaluar.
Estudios de casos y controles
definición de EXPUESTOS
i
i
Debe definirse cómo se considera en cada paciente
de forma individual si ha estado expuesto.
8 Depende del mecanismo por el cual se cree que
el medicamento produce la enfermedad.
8 Depende de la patogenia de la enfermedad.
8 Se define entonces una ventana de tiempo de
exposición.
Analizar distintas ventanas de tiempo de exposición
aporta información sobre el período de tiempo en el
que el riesgo es mayor y cuánto tiempo después de
retirar un medicamento el riesgo se normaliza.
Estudios de casos y controles
Obtención de la información
LA ENFERMEDAD
8 las fuentes de obtención : revisión de certificados de
defunción, registros de casos, historias clínicas, historias
de servicios de admisión o altas hospitalarias y bases de
datos de salud informatizadas.
LA EXPOSICION
8 Debe ser idéntica en los casos que en los controles.
8 Si se evalúa mediante cuestionarios, el que los realiza
debe desconocer si el paciente es caso o control, o
ignorar la hipótesis que se está analizando.
8 Es preferible utilizar archivos que se hayan
cumplimentado antes de la aparición de la enfermedad o
evento objeto del estudio.
Estudios de casos y controles.
Errores sistemáticos, sesgos
De selección
8 Errores
en la forma de incluir los individuos en el
estudio.
De información
8 Errores
en la obtención de la información una vez
que los individuos han sido incluidos en el estudio.
Factores de confusión
Objetivo conceptual de un estudio
de caso-control
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i
i
Obtener un parámetro de medida de la fuerza de la
asociación entre una enfermedad determinada y uno
o varios factores de riesgo.
Este parámetro en los estudios de caso-control se
llama razón de ventaja ( en ingles Odds ratio)
En enfermedades poco frecuentes esta OR es un
buen estimador del riesgo relativo.
Estudio caso-control
Caso
Control
Expuestos
A
B
No expuestos
C
D
A/(A+C)
Probabilidad de exposición en los casos
Probabilidad de no exposición en los casos
OR=
Probabilidad de exposición en los controles
C/(A+C)
=
Probabilidad de no exposición en los controles
B/(B+D)
D/(B+D)
=
AxD
BxC
Estudios de casos y controles.
El poder, el tamaño de la muestra
Los cuatro factores que determinan el tamaño de la muestra
en un estudio de casos y controles son:
8 La
mínima OR que se considera clínicamente
relevante
8 El grado de certeza deseado para que una asociación
detectada no se deba al azar (error α)
8 La probabilidad que se considera aceptable de que
una asociación real pueda ser detectada (error β)
8 Prevalencia de la exposición al fármaco en el grupo
control.
8 Tamaño relativo entre casos y controles
CARACTERISTICAS DE LOS
ESTUDIOS DE COHORTE
VENTAJAS
Unico método para establecer INCIDENCIA.
Lógica Clínica.
Posibilidad de Evaluación NO SESGADA de la
Exposición.
Evaluación de la relación entre Exposición y Varios
Acontecimientos adversos Adversos.
INCONVENIENTES
Precisa tamaños muestrales muy elevados.
Necesita periodos de observación prolongados.
Coste elevado.
Evalúa un limitado número de factores relacionados
con la Exposición y el Acontecimiento Adverso.
CARACTERISTICAS DE LOS
ESTUDIOS DE CASO-CONTROL
VENTAJAS
En general de duración limitada.
Puede ser el único método de estudiar reacciones
adversas poco frecuentes.
Permite recoger información especifica y detallada de
cada sujeto participante en el estudio
Puede no ser costoso.
INCONVENIENTES
SE limita a una sola reacción adversa
Está expuesto a diferentes sesgos
No permite registrar la evolución de las variables
propias de la enfermedad en estudio.
+
-
•El más robusto
•Único que controla todas las
variables desconocidas o de
confusión
•Coste elevado
•Artificial
•Dificultades logísticas
•Dificultades éticas
•Múltiples efectos
•Exposiciones raras
•Sesgo de selección bajo
•Exposición no sesgada
•Incidencias
•Coste
•Sesgo de datos de efecto
•Duración
Caso
control
•Múltiples exposiciones
•Efectos raros
•Rápidos y fáciles
•Bajo coste
•Coste
•Sesgo de datos de efecto
•Duración
Serie de
casos
•Cuantificación rápida de
incidencia aproximada
•Ausencia de grupo
control
Informe de
casos
•Bajo coste
•Método fácil de generar
hipótesis
Ensayo
clínico
Estudio de
cohortes
FUENTES DE INFORMACION UTILIZADAS EN
FARMACOLOGIA CLINICA PARA ESTABLECER
EL BALANCE BENEFICIO/RIESGO DE LOS
MEDICAMENTOS--JERARQUIA METODOLOGICA
DE LOS DIFERENTES TIPOS DE ESTUDIOS.
i
Ensayo clínico controlado aleatorizado.
8
CAUSALIDAD
Estudio controlado de cohorte.
8
Estudios de tipo caso-control.
ASOCIACIÓN
8Series de casos.
MÉTODOS ADECUADOS DE
DETECCIÓN
TIPO A
-E. Clínico (Fase III y IV)
-Estudios de cohorte
TIPO B
-Notificación
espontánea o
anecdótica
-PEM
-PEM
-Notificación
espontánea o
anecdótica
-Estudios
experimentales
(animales)
-Estudios Caso-Control
o
Vigilancia Caso-Control
-Registros de
diagnóstico
-Fuentes de datos de
morbilidad y uso de
fármacos amplias
TIPO C
-Estudios Caso-Control
-Estudios de Cohorte de
larga duración
-Fuentes de datos de
morbilidad y uso de
fármacos amplias
-PEM de larga duración
El futuro-Bases de datos de salud
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GPRD (VAMP)
Medicaid y Compass
Puget Sound Cooperative Health Group
The Saskatchewan Database
PPA
ESPES y ECOM