Protocolos de validación de pruebas en puntos periféricos de

AEBM.PROTOCOLOS DE VALIDACION DE PRUEBAS EN PPORE
Version julio 2001
PPORE_~1_jul2001
AEBM. GRUPOS DE TRABAJO
METODOLOGIA PARA LA ESTIMACION DEL ERROR PREANALITICO Y
SU SIGNIFICACIÓN, EN DETERMINACIONES REALIZADAS A PARTIR
DE ESPECIMENES OBTENIDOS EN PUNTOS PERIFERICOS DE
OBTENCION Y RECOGIDA DE ESPECIMENES (PPORE)
(1)
Version JULIO 2001
COMPONENTES DEL GRUPO
Presidente: Dr. Santiago Prieto
Componentes
Dra. Carmen Sempere
Dra. M. Luisa Salve (AEFA)
Dr. J Manuel Moreno
s.prieto@arrakis.es
sempere_car@gva.es
salve_lui@gva.es
jmmoreno@fhalcorcon.es
NOTA:
•
ESTE ES UN DOCUMENTO DEL GRUPO DE TRABAJO SOBRE PPORE.DE AEBM
•
SE TRATA DE UNA RECOMENDACION PRESENTADA Y APROBADA EN EL
X CONGRESO DEL LABORATORIO CLINICO (MURCIA MAYO 2001)
•
CUALQUIER SUGERENCIA O CORRECCIÓN PUEDE REMITIRSE A LOS COMPONENTES
DEL GRUPO.
•
SE ANIMA A LOS LECTORES A LA PRESENTACION DE COMUNICACIONES CON LA
METODOLOGÍA DESCRITA CON EL FIN DE INCORPORARLAS A LA BASE DE DATOS
DESCRITA EN EL DOCUMENTO
•
PROHIBIDA SU REPRODUCCION SIN CITAR LA FUENTE
(1) TITULO ORIGINAL DEL BORRADOR:PROTOCOLOS DE VALIDACION DE PRUEBAS
EN PUNTOS PERIFERICOS DE OBTENCIÓN Y RECOGIDA DE ESPECIMENES.
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indice
1.-INTRODUCCION
3
2.- LA EXTRACCIÓN PERIFERICA TUTELADA POR EL LABORATORIO
4
3.- METODOLOGIA
7
3.1
MODELOS DE PROTOCOLO
3.1.1 ENSAYO DE SIMULACIÓN CON DATOS PAREADOS (ENSAYO PRE)
3.1.2 ENSAYO RETROSPECTIVO CON DATOS HISTÓRICOS (ENSAYO POST)
3.2 MUESTRA
¿CUÁNTAS MUESTRAS O PACIENTES DEBEN PROCESARSE EN CADA CASO?
¿DEBE HACERSE PARA DISTINTOS NIVELES O TIPOS DE PACIENTES?
3.3.
LÍMITE DE TOLERANCIA
¿QUÉ ELEMENTOS PODEMOS UTILIZAR PARA DEFINIR EL LÍMITE DE TOLERANCIA?
PROPUESTA CONCRETA (AUNQUE NO EXCLUYENTE) PARA EL DOCUMENTO ACTUAL
3.4 CONTROL INTERNO
3.5 ANÁLISIS ESTADÍSTICO E INTERPRETACIÓN DE RESULTADOS
3.5.1 INSPECCIÓN VISUAL DE LOS RESULTADOS (9)
3.5.2 ESTADÍSTICA BÁSICA
3.5.3 TESTS ESTADÍSTICOS A UTILIZAR
3.5.4 NOTAS AL TRATAMIENTO ESTADISTICO (10,11,12,13)
3.5.5 HIPÓTESIS Y ESQUEMA DE TOMA DE DECISIONES
4.- GENERACION DE INFORMACION
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4.1 MODELO DE INFORME
4.2 INFORMACIÓN QUE DEBE RECOGERSE PARA LA BASE DE DATOS
A)
IDENTIFICACIÓN DEL GRUPO QUE REALIZA EL ESTUDIO
B) IDENTIFICACIÓN DEL ANALITO, ESPÉCIMEN, MANIPULACIÓN.
C) DESCRIPCIÓN DEL ESTUDIO
D)VALORACIÓN POR PARTE DEL GRUPO INVESTIGADOR DE LOS RESULTADOS PARA ESE ANALITO EN LAS
13
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13
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13
CONDICIONES EXPRESADAS
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4.2.2 ACTUALIZACIÓN
4.3 META-ANÁLISIS
5.- BIBLIOGRAFIA CITADA Y BIBLIOGRAFÍA DE INTERÉS
15
ANEXO
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ANEXO:MODELO DE INFORME
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"Prefiero debatirme en la incertidumbre que acomodarme en el error"
1.-INTRODUCCION
Este documento se enmarca dentro de los generados por la AEBM (Asociación Española de Biopatología
Médica) relativos a los puntos periféricos de obtención y recogída de especímenes (PPORE).
En el documento Problemática de los Puntos de Extracción Periféricos de los Laboratorio de Análisis
Clínicos ( 1) se aborda una visión genérica y una revisión del tema a nivel europeo y de las CCAA.
Queda claro que nuestra postura genérica no es favorable de entrada a los mismos. Son una opción aceptable
cuando no existe otra alternativa mejor y siempre que se tomen las medidas necesarias para garantizar la calidad
preanalítica en estos centros.
En el documento Garantia de calidad de la fase preanalitica extralaboratorio en puntos perifericos de
obtencion y recogida de especimenes. ( 2) se plantean aspectos de definición y de organización de dichos puntos
para que desde el laboratorio pueda realizarse un adecuado control que garantice que las actividades adicionales
que genera la extracción periférica no incrementan el error preanalítico más allá de los límites establecidos por el
laboratorio.
En este documento se plantea proponer al especialista de laboratorio una metodología estandarizada que
le permita decidir, en caso de existencia de dichos puntos, si la realización de una prueba concreta puede
asignarse a la cartera de servicios de un punto concreto. Cómo medir el error y cúales son los criterios de
tolerancia que podemos definir.
Esta metodología debe posibilitar la definición de las carteras de servicios de puntos concretos para los
que no exista evidencia suficiente que permita asignar o rechazar una prueba específica a dicha cartera.
Debemos insistir en la diferencia entre espécimen y muestra.
El espécimen esta tomado directamente del paciente, la muestra es una parte o todo el espécimen
manipulado para aumentar la estabilidad o facilitar su manejo en el análisis.
El espécimen no lleva preparación o aquella es mínima; por lo tanto no requiere recursos adicionales a los
de la propia extracción, pero su estabilidad es menor que la de la muestra, y en el caso de analitos distintos que
requieran una conservación distinta (por ej. distintas temperaturas en el caso del hemograma es distinto si
queremos realizar contaje o formula leucocitaria) hay que elegir una de ellas ( o sacar uno o más especimenes
adicionales).
La muestra requiere un procesamiento y unas condiciones de almacenaje específicas para cada test o
grupo de test solicitados; requiere por lo tanto recursos adicionales a los de la propia extracción, incluyendo
personal formado específicamente y más tiempo de procesamiento. Por contra la estabilidad es mayor que en el
caso del espécimen.
No es lo mismo transportar especimenes que muestras.
Si bien las reflexiones y recomendaciones metodológicas aquí citadas se refieren en primer lugar a los
PPORE por su mayor riesgo teórico, no debe olvidarse que las extracciones en plantas o consultas del centro
hospitalario, si no están igualmente controladas puede originar también el mismo tipo de errores.
Desde este punto de vista, la metodología citada puede ser utilizada también en dichos ámbitos cuando se
sospeche que existen algunos de los elementos de distorsión citados (temperatura, tiempo, efectos mecánicos,
etc).
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2.- LA EXTRACCIÓN PERIFERICA TUTELADA POR EL LABORATORIO
La calidad clínica de los puntos de extracción pasa porque estén tutelados por el laboratorio del que
dependen. El facultativo que firma el informe, asume los errores cometidos en su elaboración. Por eso es la
persona capacitada para diseñar, hacer cumplir y controlar el sistema de aseguramiento de la calidad (esquemas
de garantía y control de calidad). Esa responsabilidad no es delegable y no asumirla es una negligencia
inexcusable.
En la figura 1 se exponen en forma de grafico de espina de pescado los principales elementos que pueden
actuar como fuente potencial de error en la fase preanalítica extralaboratorio.
Dentro de ese esquema global se incluyen los PPORE, que además añaden características propias (ver
parte inferior del esquema de la fig 1) .
Cada laboratorio debe definir :
• Las condiciones de obtención de los especimenes y su procesamiento extralaboratorio
• Las condiciones para recepcionar los especímenes y muestras remitidos desde los PPORE
• Los mecanismos de control y seguimiento de errores.
Las NORMAS AEBM 98 ( 3) en su punto 6.1 (EXTRACCION PERIFERICA DE ESPECIMENES /
MUESTRAS) indican que:
"
El laboratorio es responsable de la calidad de los informes que emite. Dicha calidad es un proceso
global, del que un aspecto significativo es la obtención y procesamiento preanalítico.
El laboratorio debe controlar ese proceso. Si existen dudas sobre la calidad de la obtención, el
transporte, procesamiento o identificación de la muestra,ésta debe ser rechazada.
Si un punto concreto de extracción se identifica en auditorías como una potencial fuente de no
conformidades, deberían realizarse acciones correctoras que van desde la formación del personal y revisión del
sistema de aseguramiento de la calidad de dicho punto hasta el cierre temporal o definitivo del mismo."
El 70-80 % de los errores del laboratorio en el momento actual se encuentran situados en la fase
preanalítica.(4). ¿Cual puede ser la aportación de una fase preanalítica sin control al aseguramiento de la calidad
en el laboratorio clínico? Indudablemente un desastre desde todos los puntos de vista.
La Extracción Periférica puede incrementar el error preanalítico (disminuir la calidad). Por eso es una
alternativa cuando no hay otra opción posible. La pregunta en estos casos es doble:
1) ¿ Existe una alternativa que suministre la misma o semejante información clínica obviando los riesgos de
error para una prueba concreta en un PPORE?
2)¿Cual es el límite de error que podemos permitirnos dentro de los PPORE, de manera que dicho error no
exista o al menos no sea significativo al interpretar el dato?
•
•
•
•
Las respuestas vendrán mediadas en función de …
la accesibilidad alternativa: Debemos entender y defender que el paciente no tiene obligatoriamente que
acudir a su PPORE. Si existe es una opción, pero no una obligación. ¿Puede el paciente acudir al laboratorio
en otro momento? El paciente puede estar citado en el centro de especialidades u hospital para otra prueba o
interconsulta.
¿existen pruebas alternativas a la solicitada que puedan dar semejante información clínica? En recorridos
preanalíticos mayores de 3 horas,la utilidad del sedimento urinario es cuestionable(5) en el estudio de las
células, pero la tira reactiva puede dar información útil y a menudo suficiente.
en función del tiempo de respuesta que es necesario para el clínico.
- a menudo se solicitan análisis que van a ser valorados semanas después…probablemente el paciente
podrá acudir al laboratorio durante ese periodo.
- o bien el clínico precisa los resultados con celeridad y el punto de extracción tiene una frecuencia de
una vez por semana. Debe existir la opción de que acuda al laboratorio y disponga de los resultados
de manera rápida.
en función de si se trata de resultados (valores) de orden clínico, diagnóstico, epidemiológico o de
investigación.
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- Ej 1: un determinado PPORE puede tener un bias negativo para la glucosa de unos 7-10 mg/dl. Podemos darlo
por bueno para seguimientos de diabéticos, pero no para establecer diagnósticos según los nuevos criterios del
ADA. Si lo que se está valorando es un proyecto de investigación, el criterio debe ser mucho mas estricto aún.
- Ej 2: un determinado PPORE presenta una cierta frecuencia de muestras hemolizadas y valores de potasio con
un bias positivo de 0.2-0.3 mEq/l. Podemos aceptarlo con reservas para monitorización de tratamiento con
diuréticos ahorradores de potasio, pero no para diuréticos tiazídicos o dentro del protocolo de hipertensión donde
usamos como screening de hiperaldosteronismo la hipopotasemia.
El objetivo no es que un porcentaje de resultados en sujetos normales puedan ser válidos, sino que la
posibilidad de error en cualquier tipo de paciente para cualquiera de las concentraciones que pueda presentar
en esa prueba sea inferior al limite de tolerancia establecido por el laboratorio.
En resumen, los puntos de extracción periférica, si existen, deben estar tutelados, organizados y
controlados por el laboratorio del que dependen. Deberían clasificarse y organizarse según los criterios descritos
en el documento de AEBM Garantia de calidad de la fase preanalitica extralaboratorio en puntos perifericos
de obtencion y recogida de especimenes. Su apertura, condiciones de trabajo y cartera de servicios deben basarse
en criterios de evidencia técnica.
Dentro de los mecanismos de aseguramiento de la calidad, debe incluirse información a los profesionales
(médicos y de enfermería) sobre las carteras de servicios de los PPORE y ofertar siempre la opción adicional de
extracción en el laboratorio.
Debe informarse también a los usuarios de que la extracción de los PPORE esta controlada por el
laboratorio y que eso obliga a que no puedan realizarse determinadas pruebas en algunos centros o a que frente a
algunos resultados sea preciso repetir la determinación en el laboratorio central. Que la finalidad última es darle
el mejor servicio pero con la mayor seguridad posible. Información más detallada debe estar disponible para
pacientes o asociaciones de pacientes que la soliciten..
La extracción periférica no debe ser la base sino un complemento entendido como servicio al paciente si
no existe otra alternativa y para unas pruebas concretas
Desde la perspectiva de la calidad un error detectado es una oportunidad de mejora, pero un error
ignorado es un acto negligente y contrario a dicha practica de la calidad. Un acto contrario a la ética que debe ser
inherente a la práctica de nuestra especialidad.
¿CÓMO DEFINIR LA CARTERA DE SERVICIOS DE CADA PUNTO?
La cartera de servicios de un PPORE estaría compuesta por aquellas pruebas cuya realización al añadir el
incremento de error de la fase preanalítica extralaboratorio (Ver figura 1 parte inferior) no se vieran afectadas
desde el punto de vista del uso que fuera a hacerse de su interpretación.
¿Cuáles son los mecanismos de error que aporta la extracción periférica al laboratorio? Básicamente cuatro:
• Tres de ellos son variables continuas ( el error se incrementa al incrementarse la magnitud de la variable
pero no existe un punto de corte crítico o sólo se da en casos muy extremos). Las variables son:
Temperatura (definirla y monitorizarla)
Tiempo
(definido como recorrido preanalítico)
Efectos mecánicos (el tipo de vehículo y la ruta deben ser siempre los mismos)
El peso de cada variable a su vez dependerá de la prueba de que se trate, del spectrum bias o población
de estudio (*) y de si la solicitud es para diagnóstico o seguimiento.
•
Una cuarta variable, a menudo infravalorada es el conocimiento/desconocimiento (know how/ don`t
know how). La gestión de esa variable por los profesionales que trabajan en el PPORE es crítica para
obtener unos resultados fiables. De nuevo la formación, control y evaluación del desempeño, deben estar
tutelados por el laboratorio.
*
No es lo mismo el tiempo de protrombina en población "normal" que en pacientes en tratamiento con anticoagulantes
orales. Otros ejemplos sobre la diferencia entre diagnóstico y seguimiento se han indicado en los ejemplos anteriores
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Fig 1.-ERROR PREANALITICO EXTRALABORATORIO.
En la parte superior los elementos comunes a toda extracción.
EXTRACCION
PACIENTE
OBTENCION DE TODOS LOS CONTENEDORES PRECISOS
IDENTIFICACION
IDENTIFICACION
CONDICIONES / PREPARACION
(AYUNAS, FARMACOS...)
CONTENEDOR ADECUADO
PROBLEMAS EXTRACION
CONSERVANTE ADECUADO
MEZCLA ADECUADA TRAS
EXTRACCION
REGISTRO INCIDENCIAS
TASA DE INCIDENCIAS
/TASA DE INCIDENCIAS PERMISIBLES
TIEMPO
TEMPERATURA
ALTERACIONES MECÁNICAS
INCIDENCIAS EN EL TRANSPORTE
COMPLEJIDAD DEL
CENTRO: A,B,C,
TIPO DE CENTRO
ERROR PREANALITICO
EXTRALABORATORIO
PARA UN TEST CONCRETO
HORA DE
EXTRACCIÓN (TDM, ...)
TIEMPO DE RECOGIDA
(ORINAS 12/24 h.)
RECORRIDO PREANALITICO
(1º,2ª,3ª)
En la parte inferior los específicos de la E. Periférica
TRANSPORTE DEL ESPECIMEN
Debería existir una base de datos de carácter orientativo para definir las pruebas del catalogo de cada
PPORE y debería existir un protocolo de validación de una prueba concreta en un PPORE concreto.
En el primer caso podemos partir de la bibliografía y más específicamente en nuestro medio del Catálogo
de Pruebas del INSALUD(5), consensuado entre todas las asociaciones científicas del area de laboratorio.
- OBJETIVO 1 DE ESTE GRUPO DE TRABAJO: Diseñar una base de datos sobre error preanalítico
extralaboratorio relacionado con E. Periférica. Como una primera aproximación se cita el catálogo del INSALUD
1999 que incluye estabilidad de especímenes y muestras. Un primer análisis de orden general se incluye en la
figura 2.
- OBJETIVO 2 DE ESTE GRUPO DE TRABAJO: Definir una metodología/s para validación de test concretos.
Ante la definición de la cartera de servicios de un centro, el analista debería
(1) consultar la estabilidad para el recorrido preanalítico que define a dicho centro
(2) si no encuentra dicha información o sus condiciones no estan descritas, validar la técnica en su caso y
(3) al ser normalizada la metodología, poder remitir sus datos para incrementar la información y la potencia
estadística de la citada base de datos.
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Fig 2.-
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LAEXTRACCION PERIFERICA y EL CATALOGO INSALUD 99
SI E.PERIFERICA
21%
CUESTIONABLE
36%
NO E. P.
7%
NO (SIN DATOS)
36%
Estabilidad
Especimen
Valoración frente a
E. Periférica
INESTABLE
< 15 MIN
< 1 HORA
NO EP 7%
< 2 HORAS
SIN DATOS
< 4 HORAS
< 5 HORAS
VARIABLE
NO EP (SIN DATOS)
CUESTIONABLE ¿?
36 %
Total Pruebas
12
7
50
2
Estabilidad
Especimen
Valoración frente a
E. Periférica
6 HORAS
< 8 HORAS
8 HORAS
< 12 HORAS
SI EP 21 %
Total
Pruebas
15
1
10
5
388
< 24 HORAS
79
294
91
48 HORAS
36
79
> 48 HORAS
14
Total CATALOGO INSALUD 1999
1083
3.- METODOLOGIA
En primer lugar debemos hacer constar que en caso del ensayo pre lo adecuado es obtener de los
pacientes a los que se les va a extraer un volumen mayor de sangre del necesario, su autorización
(consentimiento) que puede ser verbal o escrito.
Esto no es necesario en el ensayo post, ya que se utilizan los datos que han sido utilizados en el proceso
clínico y en el tratamiento estadístico se eliminaran las referencias de identificación del paciente.
3.1 Modelos de protocolo
•
•
Se definen dos:
Ensayo “pre”: para aplicar antes de dar de alta una prueba en un PPORE.
Ensayo “post”: para validar pruebas que ya estén en marcha y no se tenga garantía bibliográfica de ausencia
de error o como prueba confirmatoria ante un ensayo pre en el límite de tolerancia que se haya decidido
utilizar en periodo de prueba durante un tiempo.
3.1.1 Ensayo de simulación con datos pareados (ensayo pre)
Se trata de un ensayo de tipo prospectivo: especimenes extraídos simultáneamente y procesados uno en
condiciones normales y el otro/s transportado en un vehículo como los utilizados en la extracción periférica
durante el tiempo máximo que se va a conceder a dicho PPORE incrementado en 15 minutos (por ejemplo si su
recorrido preanalítico está en dos horas, debe circular durante 2 horas 15min antes de acudir para su
procesamiento)*
*
Puede ser conveniente realizar la prueba en tiempos mayores, lo que puede permitirnos aceptar los especímenes en caso de
retrasos imprevistos, por ejemplo, si el recorrido preanalítico es de dos horas, pero con frecuencia existen problemas de
tráfico que pueden retrasar el trasporte, podemos diseñarlo con un tiempo de tres horas.
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I).- RECOGIDA DE ESPECIMENES
Recoger especímenes de sangre de pacientes que acudan a la toma de muestras del laboratorio central, sin tener en
cuenta su estado clínico para así obtener intervalos de concentraciones lo más amplio posible. Obtener los
especímenes adecuados en cada caso:
• 3 tubos para la obtención de suero (estudio de la estabilidad de metabolitos en suero). A, B y C.
• 3 tubos para la obtención de plasma (estudio de la estabilidad de metabolitos en plasma). A, B y C.
• 2 tubos de sangre total (estudio de la estabilidad de los elementos formes de la sangre). A y B.
• 2 tubos de sangre total (estudio de la estabilidad de la medición de la eritrosedimentación). A y B.
• 2 alícuotas de orina de la primera de la mañana para el estudio de la estabilidad de los resultados de
su análisis (tira reactiva + sedimento urinario + otros constituyentes). A y B.
II).- MANEJO DE ESPECIMENES
Los especímenes obtenidos de los pacientes son sometidos a distintos tratamientos con el fin de estudiar
si existen diferencias significativas entre los especímenes obtenidos en el laboratorio (tubo A) y los obtenidos en
los puntos periféricos, y enviados al laboratorio sin centrifugar (tubo B) o centrifugados (tubo C).
TUBO A.- Los especímenes y alícuotas de este grupo se procesan según el protocolo habitual de nuestro
laboratorio, teniendo en cuenta que esta circunstancia se empleará como estandar (valor verdadero) para los
estudios de estabilidad. El laboratorio debe tener protocolizados todos los procesos preanalíticos intralaboratorio
según las indicaciones propuestas en bibliografias autorizadas.
TUBO B.-Los especímenes de este grupo se conservan en la nevera portátil refrigerada de la misma forma en que
vamos a llevar a cabo el transporte (sería recomendable tener una nevera en la que podamos registrar la
temperatura en su interior). Se transportan por un circuito que simule el trayecto original y durante el tiempo
fijado (recorrido preanalítico). A su vuelta al laboratorio se tratan según los protocolos del laboratorio, dejando
registradas la hora de llegada y la hora de centrifugación en aquellos especímenes en los que sea necesaria esta
actuación .
TUBO C.- Los especímenes de este grupo son centrifugados tras la extracción, al igual que los del grupo A, y
luego sometidos al mismo tratamiento que los del grupo B.
III)- ANALISIS DE LOS ESPECIMENES
Los metabolitos o elementos formes que queremos validar de los especímenes sometidos a los
procedimientos anteriormente descritos deben ser analizados de forma duplicada para evitar los errores aleatorios
que puedan ocurrir durante el análisis y a ser posible los del grupo B y C deberían realizarse en la misma serie
analítica para evitar en lo posible las variaciones interserie.
3.1.2 Ensayo retrospectivo con datos históricos (ensayo post)
El modelo de ensayo es procesar un número elevado de pacientes "homogeneos" cuyos especimenes
hayan sido recibidos por extracción normal o periférica. Se adjunta como anexo un ejemplo (6)
Se obtendrá por extracción de la base de datos del SIL.
El número de pacientes será lo más elevado posible.
La homogeneidad se consigue a igualdad de diagnósticos o programas de Atención Primaria, o si no se
dispone de esa información utilizando orígenes semejantes: por ejemplo sólo pacientes de Atención Primaria, o
pacientes de la misma consulta de especialidad (debe ponerse atención en no mezclar consultas monográficas con
generales).
El periodo de tiempo de recogida debe ser el mismo o semejante (no comparar datos de meses distintos)
para evitar sesgos de cambios estacionales en el parámetro o tipo de paciente (algunos programas de Atención
Primaria captan más pacientes en una época del año, etc) o cambios en la organización o personal que realiza las
distintas tareas (el personal en verano será más eventual que durante el resto del año, etc).
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3.2 Muestra
¿Cuántas muestras o pacientes deben procesarse en cada caso?
El tamaño muestral podemos deducirlo a partir del intervalo de confianza de la media de las diferencias:
debe ser tal que aunque tomemos los extremos de dicho intervalo, la decisión sea la misma. O dicho de otra
manera, si uno de los extremos del intervalo es válido y el otro no, debemos aumentar el tamaño muestral para
reducir dicho intervalo.
Esto es crítico en el ensayo pre donde vamos a realizar determinaciones adicionales. En el ensayo post,
como procesaremos nuestra base de datos se propone partir de un número lo más elevado posible para aumentar
la potencia estadística.
En el ensayo pre se recomienda, sobre todo si es una prueba de alto coste, hacer un ensayo piloto con 1030 datos para definir a partir de él el tamaño muestral. Si es una prueba de bajo coste, puede realizarse con 100200 datos de entrada que en general serán suficientes.
¿Debe hacerse para distintos niveles o tipos de pacientes?
En base a las características de la prueba (el ejemplo del tiempo de protrombina en pacientes
teoricamente sanos o en tratamiento con anticoagulantes orales, o el análisis de PTH en pacientes teóricamente
sanos o en pacientes en IRC, etc) o bien a partir de una primera inspección de los resultados puede esperarse o
sospecharse que intervalos distintos o grupos de pacientes distintos se comporten de manera diferente. En ese
caso, además del ensayo global, debe diseñarse uno específico.
3.3.
Límite de tolerancia
Una vez definido el tipo de ensayo y la muestra debemos, antes de proceder al estudio, definir el límite de
tolerancia que vamos a considerar.
Se define como límite de tolerancia el valor máximo de error (en control de calidad industrial de error de
dispersión) por debajo del cual, no es necesario tomar medidas sobre el proceso.( 7)
¿Qué elementos podemos utilizar para definir el límite de tolerancia?
En nuestro control de calidad identificamos un error de inexactitud (diferencia entre nuestra media y la
media diana) y error de dispersión (desviación estándar). Estas dos variables a su vez pueden definirse
intraensayo, interensayo a corto plazo (por ejemplo para los valores acumulados de un mes) e interensayo a largo
plazo (por ejemplo para los valores acumulados de un semestre o de un año).
Podemos incluir en un único dato los valores de inexactitud y dispersión. Sería el error máximo tolerable
(TEa) (8):
TEa = (inexactitud) + Z (imprecision)
La inexactitud se define a partir del bias y el SE (SE= error sistemático a largo plazo)
La imprecisión a partir del error aleatorio (RE= error aleatorio a largo plazo)
Z se define en función del número de desviaciones estándar (1.65, 1.96, 2.33)
En el caso que nos ocupa, debemos definir para cada analito unos límites de tolerancia en el bias y en la
SD que nos permitan expresar que el incremento de error de la fase preanalítica extralaboratorio no llega a un
nivel de error clínico.
Esos límites pueden ser únicos para el analito o distintos en función del rango de medida(concentración).
Podemos aceptar los límites de la bibliografía (9,10)citando las referencias de donde las tomamos o calcular con la
fórmula indicada nuestro error máximo a partir de los valores de imprecisión e inexactitud de nuestros propios
datos.
Aunque en una primera aproximación parece razonable utilizar el CV biológico (de hecho proponemos
usar SD y en los objetivos de control de calidad una aproximación recomendada en la bibliografía al uso es usar
1/4 o 1/2 del CV biológico como objetivo de calidad), no parece adecuado utilizarlo en este caso por:
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Si bien es una recomendación de distintos grupos, no es uniforme, ni los datos del CV Biológico lo son en
todos los estudios, ni existen datos de todos los parámetros y además el CV Biológico se define en
valores "de referencia", pero no en niveles patológicos. Por otro lado existen parámetros donde el CV
Biológico se considera muy estricto y se acepta el estado del arte (iones) y otros en que es muy amplio y
se prefiere ser aún mas restrictivo (algunos enzimas).Es decir el limite de tolerancia no seria
universalmente aceptado sino plantearía una variabilidad
La hipótesis nula como hipótesis de trabajo: la base de nuestro razonamiento es que (en el caso del
ensayo pre) una muestra del mismo paciente, obtenida en el mismo instante, debe dar idéntico resultado
(salvo que el procesamiento preanalítico genere alguna variación). Por lo tanto la variación admitida debe
ser la de duplicados intraensayo/interensayo medidos en el laboratorio.
Queremos comprobar si dicha hipótesis se cumple EN LAS CONDICIONES DE TRABAJO DEL
LABORATORIO, por lo que no podemos tomar una desviación estandar de la literatura, sino la nuestra
(otra cosa es que nuestros objetivos de calidad sean los del CV biológico en una fracción concreta y
además los cumplamos con exactitud (ni en más ni en menos).
Deberíamos pues cumplir los criterios de interensayo intra día. Como eso debería calcularse, de ahí la
propuesta de interensayo en tiempo corto (1 mes) que es una opción mas que razonable para evidenciar
diferencias si existen.
Propuesta concreta (aunque no excluyente) para el documento actual
Los valores base de inexactiud e imprecisión que se proponen son los del QC acumulado del último mes.
Como control adicional podemos comprobar dicho valor mes a mes los tres últimos meses para comprobar que no
se ha producido ninguna modificación sustantiva en la metrología del analito*.
Dar como tolerancia el error que aceptamos acumulado en un mes cuando la comparación la vamos a
hacer intra día, parece suficiente margen . Puede completarse con criterios clínicos para algunos analitos. El valor
crítico se situaría en principio entre 2 y 3 veces el valor de la SD.
3.4 Control interno
Siempre que sea posible, es bueno utilizar algún tipo de control interno que nos asegure homogeneidad en
la muestras procesadas por extracción periférica y por vía normal.
En el área de la bioquímica, el colesterol total es estable en situaciones de temperatura, tiempo y efectos
mecánicos. La demostración de no diferencias en el grupo estudiado para colesterol total unido a diferencias en el
analito a valorar, refuerza los resultados del ensayo de comparación.
Sería deseable la búsqueda de otros analitos de comportamiento semejante para muestras de sangre total y
orina….
3.5 Análisis estadístico e interpretación de resultados
Las preguntas a responder son
(1) ¿Existe diferencia entre los valores a nivel de exactitud y/o precisión?
(2) Esa diferencia si existe ¿invalida el uso de la prueba a todos los niveles o sólo en algunos escenarios o
características?
3.5.1 Inspección visual de los resultados (11)
Debe realizarse en primer lugar una representación gráfica
• Grafico X/Y
*
Ej: si el bias para el analito X es 2.1 mg/dl para febrero, 2.0 para marzo y 2.05 para abril, puedo usar el
dato, pero si los valores son 2.1, 12.7 y 8.5 sin una explicación lógica, probablemente tengo un problema en la
medición del analito más importante que el error que pueda generarme la extracción periférica.
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• Grafico de Altman Bland (12)
Por la inspección visual ya podemos hacernos una idea de si son distribuciones semejantes , de si existe
algún nivel que se comporta de manera distinta, etc
3.5.2 Estadística básica
Las distribuciones deberían estudiarse como media (media e intervalo de confianza de la media), SD, CV
y distribución en cuartiles (P25, P50, P75, valores mínimo y máximo).
3.5.3 Tests estadísticos a utilizar
En el caso del ensayo pre
• para variables continuas se usa la t -Student para datos apareados. Se trata en teoría (hipótesis nula)
de datos apareados y que deben tratarse como tales, por lo que si no existen diferencias, la
distribución tiene que ser normal y el grado de diferencia estadística según la t nos indica si las
diferencias son estadísticamente significativas. Con el criterio del límite de tolerancia ajustamos
además dicha diferencia a nuestra escenario de trabajo real.
• en el caso de variables semicuantitativas (variables discretas) T de Wilcoxon para datos apareados:
Prueba no paramétrica para variables que no cumplen los supuestos de normalidad, o bien es difícil
comprobarlos porque son muestras pequeñas, o para variables semicuantitativas.
En el caso de ensayo post utilizaríamos una t-Student (analizando previamente si existe homogeneidad de
varianzas o no con el test F) o una T Wilcoxon para datos apareados en función del tipo de variable.
En la interpretación de los resultados, además del valor del estadístico (expresado como p e intervalo de
confianza) deberíamos valorar comparación intercuartiles (valor de las diferencias).
Las diferencias se interpretarían en función de los valores de Z ( Z= valor de la diferencia entre medias/
/SD) es decir, como el número de veces que la diferencia representa el valor de la SD.
• Valores < 1Z serían considerados idénticos
• Valores 1-2 Z serían considerados como aceptables
• Valores entre 2-3 Z deberían ser valorados a la luz de criterios clínicos o en función de la información
aportada por la variabilidad biológica
• Valores > 3Z serían considerados inaceptables
En caso del intervalo de confianza de la media y de la media de las diferencias (en la t-Student), si el
rango mínimo es menor de 2-3 Z, pero el rango máximo es mayor, es necesario aumentar el tamaño de la muestra.
Conviene valorar además en el caso de distribuciones normales si existe diferencia entre sus varianzas
mediante el test F de Snedecor. ¿Porqué? Porque en el caso de que no haya diferencia de medias pero si de
varianzas, habría que tener el dato en consideración y buscar una explicación (¿otros elementos de dispersión
como hemólisis o pretratamiento que afecta a unas muestras sí y otras no, etc?).
3.5.4 Notas al tratamiento estadistico (13,14,15,16)
Para estudiar las diferencias existentes entre los distintos especímenes sometidos a diferentes tratamientos
se comparan entre sí las medias de los resultados obtenidos en cada uno de los grupos mediante los siguientes test
estadísticos:
Primero se observa que no existan diferencias entre los resultados duplicados obtenidos, rechazando del estudio
los resultados diferentes y cogiendo la media de las dos determinaciones como resultado
a) t de Student para datos apareados y muestras grandes ( n >30 ): Cuando estamos comparando variables
cuantitativas continuas (por ejemplo concentración de glucosa en sangre). Si la diferencia es estadísticamente
significativa debemos establecer el intervalo de confianza de esta diferencia con la formula :
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sd2
X − X ± Zα
n
Donde S2d = Varianza de la variable diferencia d= x1 - x2
Zα = 1.96 para α = 0.025
Zα = 2.58 para α = 0.005
b) T de Wilcoxon para datos apareados: Prueba no paramétrica para variables que no cumplen los supuestos de
normalidad, o bien es difícil comprobarlos porque son muestras pequeñas, o para variables semicuantitativas. A
cada resultado se le asigna una categoría cuantitativa discreta (por ejemplo, el resultado de la tira reactiva para
análisis de orina para el constituyente nitritos cuando es negativo catearía 1 y cuando es positivo categoría 2)
Los pares resultantes del estudio son :
Grupo A - B : Se comparará el par formado por los especimenes procesados según el protocolo habitual del
laboratorio, y los especimenes sometidos a transporte sin centrifugar.
Grupo A - C : se comparará el par formado por los especimenes procesados según el protocolo habitual del
laboratorio, y los especimenes centrifugados antes de ser sometidos a transporte.
Grupo B - C se comparará el par formado por los especimenes sometidos a transporte, con o sin centrifugación
previa.
Para los pares de datos en los que existen diferencias estadísticas significativas debemos proseguir el estudio y
averiguar si estas diferencias son igualmente significativas desde el punto analítico y/o clínico
3.5.5 Hipótesis y esquema de toma de decisiones
En resumen, debemos establecer que si no existen diferencias de ningún tipo, la prueba puede ser
realizada en el PPORE en las condiciones en las que se ha valorado.
Si las diferencias son estadísticas pero no analíticamente significativas, podemos utilizarla aunque
indicando que en determinados ámbitos (estudios epidemiológicos o de investigación) los resultados deben ser
valorados teniendo en cuenta la incertidumbre adicional. Si se trata de un ensayo pre, sería bueno diseñar un
ensayo post para comprobar si la rutina habitual incrementa ese sesgo.
Si las diferencias son analíticamente significativas (superan el límite de tolerancia que hemos definido) ,
no podemos utilizar dicha prueba o bien podemos utilizarla de manera restringida (como screening o prueba
orientativa) si su uso puede mejorar la accesibilidad en un número elevado de pacientes (por ejemplo en
recorridos preanalíticos mayores de 3 horas no debería realizarse el sedimento, pero sí la detección por química
seca de nitratos, hemoglobina y esterasa leucocitaria. Un valor negativo excluiría la necesidad de acudir al
laboratorio para hacer el sedimento).
Si las diferencias son además clínicamente significativas(superan los criterios clínicos definidos*), no
puede realizarse la determinación en ningún caso, porque inducirá a error en la valoración que del paciente hace
el médico.
*
Pueden usarse los criterios de TEA (9ª) o seguir los criterios de variabilidad biológica y teniendo en cuenta nuestra
variabilidad analítica comprobar si la media (X) en cada caso está fuera de los limites marcados por esta formula y con una
fiabilidad del 95%
X ± Zα x CVc x X / N1/2
En donde X es la media del grupo A que se utiliza como el valor verdadero,
Z es el punto 97.5% de la distribución gaussiana, (0.025) = 1.96
CVc = (CVb 2 + CVa 2)1/2
CVb = Variación intraindividual biológica
CVa = Variación analítica
N = Número de donantes para cada test.
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4.- GENERACION DE INFORMACION
De todo lo anterior debemos definir un modelo de informe final que sea uniforme para
- que todos podamos entenderlo rápida y fácilmente
- que pueda ser integrado en una base de datos común
- que permita a posteriori estudios de tipo meta-análisis
- Debería recolectarse esa información en una base de datos bibliográfica sobre estabilidad de analitos
en determinadas circunstancias (sobre todo de especimenes)
4.1 Modelo de informe
Ver anexo
4.2 Información que debe recogerse para la base de datos
A) Identificación del grupo que realiza el estudio. Referencia bibliográfica si ha sido publicado
B) Identificación del analito, espécimen, manipulación.
-
B1 Analito
B2 Unidades. Valores de referencia.
B3 Método/Analizador
B4 Código (por ejemplo catálogo INSALUD)
B5 Espécimen/Muestra, contenedor y manipulación
B6 Recorrido preanalítico
B7 Temperatura
B8 Valoración de efectos mecánicos (en función del tipo de transporte, estado de las carreteras, distancia a
recorrer por el transportista a mano con las neveras) : Mínimos, Medios, Máximos
Mínimo
Medio
Más de uno o más de tres
paradas en ruta
Vía con firme aceptable
Medio de Trasporte
Único
Tipo Carretera
Autopista/Autovía mas
del 25 % del recorrido
Componente de trasporte
a mano
PPORE y laboratorio a
nivel de calle. Menos de
50 metros de recorrido a
pie
Máximo
Mas de dos tipos o más de
seis paradas en ruta
Vías con problemas de
firme o transporte distinto
a transporte por carretera
Más de 50 metros de
Más de 100 metros de
recorrido a pie o presencia recorrido a pie o más de
de tramo de escaleras
un tramo de escaleras
C) Descripción del estudio
-
C1 Tipo de ensayo. Cómo se ha garantizado la homogeneidad de la población estudiada
C2 Bias de referencia (el propio en el mes valorado)
C3 SD ( el propio en el mes valorado)
C4 Límites de tolerancia fijados
C5 Existencia de control interno (qué prueba y resultados)
C6 Resultados:
- Media de los dos conjuntos de datos (normal y PPORE) con su intervalo de confianza
- Valores mínimos de los dos conjuntos de datos (normal y PPORE)
- P25 de los dos conjuntos de datos (normal y PPORE)
- P50 de los dos conjuntos de datos (normal y PPORE)
- P75 de los dos conjuntos de datos (normal y PPORE)
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- Valores máximos de los dos conjuntos de datos (normal y PPORE)
- Idem los anteriores pero para las diferencias
C7 Técnicas estadísticas utilizadas
- Descripción
- Valor de la p/intervalo de confianza
- Otros resultados
D)Valoración por parte del grupo investigador de los resultados para ese analito en las condiciones
expresadas
Tres opciones:
- (1)Valido
- (2)cuestionable/no concluyente/sólo en algunas circunstancias
- (3)no válido
4.2.2 Actualización
La idea es que los distintos componentes de la comunidad científica del laboratorio puedan remitir sus
datos con la estructura anterior. Tras su revisión se integraría en la base de datos para que pudiera ser consultada
por otros profesionales y servir de elemento de evidencia para fijar los catálogos de servicios de los PPORE.
Los datos remitidos se revisarían e integrarían en la base de datos con indicación del equipo investigador,
para poner dicha información al alcance de la comunidad científica del laboratorio
4.3 Meta-análisis
En una segunda fase y a partir de la base de datos (que tendría metodología común) podrían generarse
metaanálisis que darían a esta información una potencia estadística/evidencia científica indiscutible, para permitir
hablar de PPORE desde de la ciencia y no desde los sentimientos o los intereses económicos.
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5.- BIBLIOGRAFIA citada y bibliografía de interés
1.- Problemática de los puntos periféricos de obtención y recogida de especimenes Rev. Diag. Biol. 49:138-148 2000. Ruiz
Falcó F, Sanchez Castiñeiras C, Martín Lluch E, Sanz Estebaran J., Sempere Molina C, Prieto Menchero S.
2.- Garantía de calidad de la fase preanalítica-extralaboratorio en puntos periféricos de obtención y recogida de especimenes.
Sempere C., Bayo M., Enguix A, Galar GM, García Saavedra L, Llorca Escuín I, Martín Lluch JE, Prieto Menchero S, Ruiz
Falcó F. Rev Diag Biol 1999; 48:140-150.
3.- NORMAS AEBM 98 :“Criterios generales de actuación y funcionamiento: competencia técnica y profesional de
laboratorios de análisis clínicos para ofrecer un servicio de laboratorio efectivo”. AEBM 1999.
4.- Muestras: del paciente al laboratorio. Güder WG, Narayanan S, Wisser H, Zawta B. BD PUBLICATIONS 1996.
5.- Catálogo de pruebas de los laboratorios clínicos. Manual de procedimientos.. INSALUD. Madrid 1999.ISBN 84-3510311-0 (577 pgs).Nº de publicación INSALUD: 1.736
6.- El papel de la Extracción Periférica en la Incertidumbre Analítica. Un Ejemplo: la glucosa en nuestro medio. Prieto
Menchero S, García-Garzón A, Franquelo Gutierrez R. Poster al VIII Congreso Nacional del Laboratorio Clínico.Sevilla 3-5
Junio 1999.
7.- Control Estadístico de Procesos Versión 0.75. 1999 JJ Prieto Tapia. http://junior.us.es/jnebrera/index.html
8.- Selection of medically useful quality-control procedures for individual tests done in a multitest analytical system . DD
Koch, JJ Oryall, EF Quam, DH Feldbruegge, DE Dowd, PL Barry, and JO Westgard. Clin Chem 1990 36: 230-233.
9.- US Departament of Health and Human Services. Medicare, Medicaid and CLIA programs: Regulations implementing the
Clinical Laboratory Improvement Amendments of 1998 (CLIA). Final Rule. Federal Register 1992;57:7002-7186.
10.- Hyltoft Petersen P, Ricos C, Stockl D, Liber JC, Baadenhuijsen H, Frazer C, Thienpont L. Proposed guidelines for the
internal quality control of analytical results in the medical laboratory. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1996; 34:983-999
11.- Graphical interpretation of analytical data from comparison field method with a Reference Method by use of difference
plots . Petersen PH, et al Clin Chem 43:11 2039-2046 (1997)
12.-Bland JM, Altman DG Statistical methods for assessing agreement between two methods of clinical measurement.
Lancet 1986,i: 307-10
13.- J.M. Domenech Massons. Métodos estadísticos en ciencias de la salud. Edit. Gráficas Signo. 1990
14.- A.M.Padrós Fluvia et col. Estudio comparativo entre sueros y plasmas. Quim.Clin. 1994 ;13(1) 41-45
15.- Measurement in Laboratory Medicine . P. Strike Butterworth 1996
16 -C.G.FRASER. Interpretación de datos bioquímicos-clínicos. Ed Mayo 1988
17.-System to monitor a portion of the total testing process in Medical Clinics and Laboratories: Evaluation of a SplitSpecimen Design. Shahangian S et al Clin Chem 45:2 269-280 (1999)
18.- Regresion-based reference limits:determination of sufficient sample size Virtanen A, et al Clin Chem 44:11 2353-8
(1998)
19.- Validity of lineal regression in method comparison studies: is it limited by the statistical model or the quality of the
analytical input data? Stöckl D, et al Clin Chem 44:11 2340-6 1998
20.- Necessary sample size for method comparison studies based on regressión analysis Linnet K, Clin Chem 45:6 882-894
(1999)
21.- M.l. Salve y C.Sempere. Fase premetrológica : efecto del transporte de especimenes de orina sobre los resultados. Quim.
Clin. 1995 ;14(1) :12-16
22.- Stability of Common Analytes in Urine refrigerated for 24 h. before automated analysis by test strips Fromm P et al.
Clin Chem 46:9 (2000):1384-6
23.- Effect of serum-clot contact time on clinical chemistry laboratory results Zhang DJ et al Clin Chem 44:6 1325-33 1998
24.- Prolonged Prothrombin Time and APTT due to underfilled specimen tubes with 109 mmol/L (3.2%) citrate
anticoagulant Reneke J et al Am J Clin Pathol June 1998 745-757
25.- Refrigerated storage improves the stability if the complete blood cell count and automated differential Wood BL, et al
Am J Clin Pathol 1999;112:687-695
26.- List of Analytes Preanalytical Variables. Güder WG, Narayanan S, Wisser H, Zawta B.German Society of Clínical
Chemistry 1996.
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ANEXO
EJEMPLO PARA LA GLUCOSA
Material y Métodos: Se realizó un estudido retrospectivo de todos los resultados obtenidos procesados durante el mes de
Agosto de 1998 solicitados por Atención Primaria (pacientes solicitados por A. Primaria que no estaban siendo vistos
simultaneamente por el especialista) a traves de la extracción periférica (EP) y extracción en el laboratorio (EL).
Como variable se selecciono la glucosa, como variable control el colesterol total (que no se afecta por el proceso de
la EP). La homogeneidad de resultados en colesterol total, en poblaciones teóricamente comparables, se consideró como
indicador de las poblaciones eran homogeneas.
Se estudió para las variables los cuartiles (Q1,Q2,Q3), en el caso de la glucosa para todos los datos y para los
menores de 141 mg/dl. La comparación se realizó con una t de Student para varianzas distintas
Resultados:
Variable
Q1 (P25)
Q2 (P50)
Q3 (P75)
Media
nº de datos
Significación dif. EL/EP
Glucosa
EL
EP
92
83
99
92
110
104
107.5
100.6
1,924
4,141
p<0.0001
Glucosa (<141 mg/dl) Colesterol Total
EL
EP
91
82
98
90
107
100
99.7
92.3
1,752
3,788
p<0.0001
- 16 / 17 -
EL
186
217
249
218.4
1,919
EP
187
218
248
218.9
4,148
N.S.
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anexo:modelo de informe
Modelo de informe Punto 4.1
PPORE_~1_jul2001
Fecha ___/___
(Mes/Año)
A.-Identificación del grupo que realiza el estudio Centro. Investigadores. Dirección y teléfono o e.mail de
contacto. Referencia bibliográfica
B.-Descripción del analito y sus condiciones en el estudio
B1 Analito
B2 Unidades Valores de referencia
B3 Método /Analizador
B4 Código Ej: del Catálogo INSALUD
B5 Espécimen / Muestra, Contenedor y manipulacion Ej: en PPORE se extrae sangre (contenedor marca
XXX ref XXX con separador, se trasporta en nevera (no existe monitorizacion de temperatura) en laboratorio se centrifuga a la recepción y
se guarda en el propio tubo hasta su análisis (habitualmente entre 30 min-90 min desde su recepción)
B6 Recorrido preanalítico
B7 Temperatura
B8 Valoración efectos mecánicos Mínimos
Medios
Máximos
C) DESCRIPCION DEL ESTUDIO
C1 Tipo de ensayo
C2 Bias de referencia
C3 SD de referencia
C4 Límites de tolerancia fijados (expresados en unidades y como nº de veces SD (Z))
C5 Describir si se usó control interno en el estudio (qué prueba y si presentaba diferencias)
C6 Resultados
Media de los dos conjuntos de datos (normal y PPORE) . Intervalos de confianza.Valores mínimos y máximos de los dos
conjuntos de datos (normal y PPORE)P25, P50 y P75 de los dos conjuntos de datos (normal y PPORE)-Idem los anteriores pero para las diferencias
C7 Estadística Técnica estadística utilizada Valor de la p, intervalos de confianza
D.-Valoración de los resultados para ese analito en las condiciones expresadas Valido,
cuestionable ( por muestra insuficiente por cuestiones metodológicas -describir-), no válido
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