Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 02/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. R EV IS IÓN Tratamie nto de las vas culitis s is té micas M. C. Cid Xutglà a, J. Hernández-Rodríguez y A. Salvatore Grupo de In vestigación sobre Vasculitis S istém icas. S ervicio de Medicin a In tern a Gen eral. Hospital Clín ico. Facultad de Medicina. Un iversidad de Barcelon a. IDIBA PS (In stituto de In vestigacion es Biom édicas A ugust Pi i S un yer). a Miem bro del International Network for the Study of Systemic Vasculitis. Intro ducció n Las vasculitis sistémicas incluyen un grupo muy heterogéneo de enfermedades que abarcan desde procesos benignos, autolimitados, a procesos que amenazan gravemente la vida de los pacientes. El pronóstico vital de las formas más graves, las vasculitis necrosantes, con una mortalidad espontánea superior al 80%, cambió radicalmente en la década de los años setenta gracias a la combinación de corticoides y ciclofosfamida. Este tratamiento consiguió una mejora sustancial en el 91% de los pacientes y una remisión completa en el 75% de los mismos. Asimismo, la mortalidad de estas enfermedades se redujo a un 15%-20% 1 ,2 . Sin embargo, a pesar de esta disminución espectacular de la mortalidad, la experiencia acumulada en los últimos años demuestra que la remisión sostenida se consigue en un número limitado de pacientes. Muchos enfermos sufren recidivas que obligan a ciclos repetidos de tratamiento y van acumulando una morbilidad progresiva 2 -4 . Un 50% de los pacientes sufre secuelas importantes derivadas de la propia enfermedad o de la toxicidad del tratamiento 2 -4 . En la actualidad se están investigando nuevas alternativas terap éuticas dirigidas fundamentalmente a reducir el 1 5 %-2 0 % de mortalidad remanente y a mejorar la calidad de vida de los pacientes mediante la administración de fármacos menos tóxicos y a través de la identificación de variables con valor pronóstico que permitan definir cuándo hay que ser agresivo y cuándo hay que evitar un tratamiento inmunodepresor innecesario. El tratamiento de las vasculitis sistémicas es, pues, insatisfactorio. Un problema importante a la hora de establecer p autas terap éuticas en este grup o de enfermedades radica en que, debido a su baja frecuencia, muchos de los tratamientos utilizados en la a ctua lida d se ba sa n e n re sulta do s p ro ce de n te s de estudios abiertos. La relativa rareza de estas enfermedades dificulta la realización de estudios aleatorizados a doble ciego que permitan mejorar las indicacio n es de lo s tratam ien to s disp o n ibles en la actualidad y evaluar la utilidad de nuevas aproximaciones terapéuticas. Los estudios aleatorizados a doble ciego existentes en la actualidad que evalúen la superioridad de una opción terapéutica respecto de otra son muy escasos. Por estas razones se han creado organizaciones internacionales que promueven la realización de ensayos multicéntricos: el EUVAS (Europ e an V ascu lit is S t u d y Gro u p ) e n Euro p a y e l INSSYS (In tern ation al N etwork for the S tudy of S ystem ic Vasculitis) con proyección internacional, coordinado en EE.UU. 248 En esta revisión se discuten las pautas de tratamiento consensuadas para el tratamiento de las vasculitis sistémicas más comunes definidas en la conferencia de Chapel Hill (tabla 1) 5 ,6 , así como las principales medidas de soporte de cara a mejorar las secuelas y evitar las complicaciones del tratamiento. Valo ració n de la grave dad, e xte ns ió n y actividad de la e nfe rme dad Dada la heterogeneidad de las vasculitis sistémicas en cuanto a su pronóstico, es importante realizar un diagnóstico preciso con demostración histológica o angiográfica en aquellos casos en que los vasos afectados no son asequibles como en la enfermedad de Takayasu. Una vez realizado el diagnóstico, es necesario delimitar la extensión y gravedad de la enfermedad, ya que dentro de un mismo proceso pueden existir for m as de m ayor y m enor gravedad. P or ejemplo, la enfermedad de Wegener puede afectar únicamente a las vías aéreas superiores y seguir un curso indolente o presentarse de manera aguda con complicaciones muy graves que amenazan seriamente la vida del paciente, como una hemorragia alveolar o un fracaso renal agudo 7 . Por esta razón, de cara a valorar la gravedad de la enfermedad se han intantado establecer factores p ronósticos p ara los distintos tipos de vasculitis. Para la poliarteritis nudosa (PAN) clásica y síndrome de Churg-Strauss se han identificado una serie de 5 parámetros con significado pronóstico (Five Factor S core o FFS ) (tabla 2 ) 8 ,9 . Las vasculitis asociadas a la presencia de anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo (ANCA) como la p oliangiitis microscóp ica (PAM) y la granulomatosis de Wegener se han estratificado en varias categorías: enfermedad localizada (granulomatosis de Wegener con afectación limitada a TABLA 1 Principale s vas culitis s is té m icas s e g ún la de finició n de Chape l Hill (1 9 9 0 ) Vas culitis de grande s vas o s Arteritis de células gigantes (temporal) Arteritis de Takayasu Vas culitis de vas o me diano Poliarteritis nudosa clásica Enfermedad de Kawasaki Vas culitis de vas o pe que ño Granulomatosis de Wegener Poliangiítis microscópica Síndrome de Churg-Strauss Púrpura de Henoch-Shönlein Crioglobulinemia mixta Vasculitis por hipersensibilidad Tomada de la cita 5 . Rev Clin Esp 2003;203(5):248-56 Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 02/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. CID XUTGLÀ MC, ET AL. TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS SISTÉMICAS TABLA 2 Mo rtalidad a lo s 5 año s e n la po liarte ritis no do s a clás ica y s índro m e de Churg -S traus s s e g ún e l FFS (Fiv e Fa c t o r S c o re )* Poliarteritis nudosa clásica Síndrome de Churg-Strauss 0 1 2 12% 12,5% 26% 34,4% 46% 37,5% *Proteinuria superior a 1 g/ 2 4 horas, insuficiencia renal, cardiomiopatía, afectación gastrointestinal, afectación del sistema nervioso central. las vías aéreas superiores, órbitas u oídos), enfermedad sistémica sin afectación renal o de otros órganos vitales, enfermedad generalizada (con afectación renal o de otros órganos vitales), enfermedad grave (con fracaso renal o hemorragia alveolar) y enfermedad refractaria (progresiva a pesar de un tratamiento inmunodepresor intenso) 1 0 ,1 1 . En el tratamiento de las vasculitis sistémicas es tan importante tratar agresivamente a los pacientes con factores de mal pronóstico como evitar una inmunodepresión innecesaria en pacientes con enfermedad poco agresiva, estable o en remisión. Por esta razón se ha establecido una serie de sistemas para valorar no sólo la gravedad, sino también la actividad de la enfermedad de cara al control evolutivo de estos pacientes 1 2 -1 4 . Entre ellos cabe destacar el denominado Vasculitis In tegrated Total A ssessm en t (VITAL) 1 4 . En este sistema, además de valorar la actividad de la enfermedad mediante el Birm ingham Vasculitis A ctivity S core (BVAS) 1 5 , se tienen en cuenta las secuelas derivadas del propio proceso o de su tratamiento mediante el Vasculitis Dam age Index (VDI) y la repercusión de la enfermedad sobre la capacidad funcional de los pacientes. Recientemente se ha estable cido un a m o difica ció n de l BVAS o r ie n ta do específicamente a valorar la actividad en la granulomatosis de Wegener 1 6 . Otro sistema propuesto por otro grupo es el Vasculitis A ctivity Index (VAI) 1 7 . Estos métodos de valoración permiten un consenso y son fundamentales p ara la realización de estudios multicéntricos. Los puntos concretos incluidos en estos sistemas no se detallan por razones de espacio. El lector interesado puede acudir a los artículos citados para conocer los detalles o acceder a un software gratuito a través de www.vasculitis.org Pautas re co me ndable s e n e l tratamie nto de las vas culitis s is té micas Vasculitis que afectan a grandes vasos Arteritis de células gigantes (temporal) Los corticoesteroides constituyen el tratamiento de elección para los pacientes con arteritis de células gigantes. Dada la necesidad de un tratamiento prolongado en la mayoría de los pacientes y dado el potencial yatro gén ico de lo s gluco co rtico ides, es m uy importante obtener la confirmación histológica de la enfermedad mediante biopsia de la arteria temporal. Sin embargo, en casos con una fuerte sospecha clíni- ca en que existe un riesgo elevado de presentar complicaciones isquémicas (por ejemplo, pacientes que presentan amaurosis fugax o diplopia) es prudente iniciar el tratamiento de manera empírica. La dosis de inicio habitual es de 40-60 mg/ día. Aunque la administración de corticoides induce en p ocos días cambios funcionales importantes en las lesiones inflamatorias 1 8 ,1 9 , no modifica las alteraciones histológicas durante al menos 2 semanas y, por tanto, no disminuye la rentabilidad diagnóstica de la biopsia de arteria temporal 2 0 . La dosis inicial se mantiene durante unas 4 semanas y posteriormente se intenta una reducción progresiva a un ritmo de unos 10 mg semanales, aproximadamente hasta una dosis de 20 mg/ día, a partir de la cual las reducciones se hacen a un ritmo mucho más lento, a razón de 2,5 mg cada 1 ó 2 semanas, según tolerancia. La dosis de mantenimiento oscila entre 7,5 y 15 mg diarios en la mayor parte de pacientes y debe mantenerse varios meses. Las reducciones posteriores deben ser lentas e individualizadas 21,22 . La duración total del tratamiento oscila entre 18 y 24 meses en la mayoría de los enfermos, aunque algunos p acientes requieren tratamientos mucho más prolongados. La administración de prednisona a días alternos es menos eficaz para el control de la enfermedad 2 1 . En pacientes que sufren complicaciones isquémicas, especialmente afectación visual, se aconseja administrar bolos de 1 g de prednisona intravenosa (250 mg/ 6 horas) durante 3 días, aunque no se ha demostrado fehacientemente que este tratamiento sea más eficaz que la dosis convencional 2 3 . Si se instaura el tratamiento dentro de las primeras 48 horas del inicio del cuadro, la posibilidad de recuperación total o parcial es mucho más elevada 2 4 . Algunos autores recomiendan antiagregantes plaquetarios (acetilsalicilato) en esta situación 2 4 . Las complicaciones yatrogénicas de los glucocorticoides son frecuentes en este grupo de población, especialmente las fracturas 2 1 ,2 5 . Además, algunos pacientes, especialmente aquellos con una respuesta inflamatoria sistémica intensa, requieren dosis de mantenimiento relativamente elevadas durante p eríodos largos 2 6 . Por esta razón se están llevando a cabo estudios para evaluar la eficacia de otros fármacos de cara a reducir la cantidad y la duración del tratamiento con p rednisona. En la actualidad existen dos estudios aleatorizados a doble ciego para evaluar la eficacia de la adición de metotrexato para reducir la duración del tratamiento con glucocorticoides. En uno de ellos, realizado en una sola institución con 4 2 pacientes, el metotrexato se ha mostrado eficaz 2 7 . En el otro, de carácter multicéntrico, y con 98 pacientes, aunque existía una tendencia a que los pacientes con metotrexato experimentaran menos recidivas y requirieran menos prednisona, las diferencias no fueron significativas 2 8 . Las diferencias en el diseño de ambos estudios pueden explicar, al menos en parte, estas discrepancias. Del análisis crítico de ambos trabajos parece deducirse que la adición de metotrexato no mejora sustancialmente el efecto de los corticoides en la fase inicial de inducción de la remisión, pero Rev Clin Esp 2003;203(5):248-56 249 Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 02/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. CID XUTGLÀ MC, ET AL. TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS SISTÉMICAS podría contribuir a mantener la remisión a largo plazo, al menos en algunos p acientes. Estos resultados no permiten aconsejar, pues, la administración indiscriminada de metotrexato a los pacientes con arteritis temporal. Los pacientes con polimialgia reumática (PMR) aislada deben recibir 15 mg de prednisona diarios durante un mes con reducción muy paulatina. La dosis de mantenimiento habitual es de 7 ,5 -1 0 mg/ día. Los pacientes con PMR requieren un tiempo de tratamiento similar al de los pacientes con arteritis temporal 2 1 ,2 9 . Enfermedad de Takayasu El tratamiento y el control de los pacientes con enfermedad de Takayasu es complejo y requiere gran experiencia 3 0 ,3 1 . Aproximadamente en un 2 0 % de pacientes el diagnóstico es casual y se hallan totalmente asintomáticos. Aunque necesitan un seguimiento cuidadoso para descartar progresión de la enfermedad, estos pacientes no requieren tratamiento 2 . Un 60% de pacientes responde satisfactoriamente al tratamiento con prednisona (60 mg/ día). No obstante, la mitad de los enfermos sufre recaídas durante la reducción de la dosis de glucocorticoides o después de su retirada. Aproximadamente el 40% de los pacientes que no responden a la prednisona alcanza la remisión con ciclofosfamida por vía oral (1 mg/ kg/ día) o metotrexato. La toxicidad de la ciclofosfamida 3 2 hace preferible la administración de metotrexato oral en dosis de 0 ,3 mg/ kg/ semana. Esta opción terapéutica es igual de efectiva y mucho menos tóxica que la ciclofosfamida 3 0 -3 3 . Este hecho es importante, ya que la mitad de los pacientes que responden inicialmente recae y requiere nuevos ciclos de tratamiento y la toxicidad de la ciclofosfamida es acumulativa 3 2 . Una de las dificultades más importantes en el seguimiento de los pacientes con enfermedad de Takayasu radica en la evaluación de la actividad de la enfermedad y la respuesta terapéutica. La evaluación de la actividad de la enfermedad se basa en la valoración combinada de la existencia de síntomas sistémicos, elevación de reactantes de fase aguda y aparición de alteraciones vasculares nuevas o progresión de las existentes, desde el punto de vista clínico y angiográfico 2 . Un 61% de pacientes en remisión clínica aparente sigue desarrollando estenosis vasculares cuando se realizan angiografías de manera periódica 3 0 ,3 1 . Los pacientes con enfermedad de Takayasu pueden requerir cirugía derivativa que, en lo posible, debe realizarse en períodos de remisión para reducir el riesgo de reestenosis 3 4 . Curiosamente, un 44% de pacientes en remisión clínica aparente tiene evidencia histológica de vasculitis al someterse a cirugía derivativa, hecho que corrobora las dificultades que existen en esta enfermedad para valorar la actividad de manera precisa 2 . En los últimos años la angioplastia percutánea, con o sin colocación de un stent, ha recibido un interés creciente como alternativa mucho menos agresiva a la cirugía derivativa. La angioplastia se ha practicado en numerosas localizaciones, que incluyen 250 arterias carótidas, renales, subclavias, mesentéricas y aorta 3 5 -3 9 . El procedimiento puede completarse con la colocación de un stent en las lesiones localizadas en los ostium cuando afectan a un segmento largo o cuando la angioplastia no es completamente efectiva 35 . La angioplastia es una intervención bien tolerada, seguida de éxito angiográfico y clínico en un elevado porcentaje (80%-95%) de procedimientos 3 6 . El índice de reestenosis no se conoce todavía, pero parece ser más rápido que en las lesiones ateromatosas 3 7 . Estimaciones iniciales sugieren que aproximadamente un 1 2 %-1 3 ,5 % se reestenosan a los 1 -2 años 3 8 y un 40%-60% a los 5 años 3 9 . No obstante, es posible realizar con éxito angioplastias sucesivas 3 8 . Vasculitis de vaso m ediano Poliarteritis nudosa clásica y enfermedad de Churg-Strauss Aunque la enfermedad de Churg-Strauss puede afectar a vasos más pequeños y, de hecho, se clasifica como vasculitis de pequeño vaso en algunos esquemas 5 ,6 , desde el punto de vista terapéutico se discute junto a la poliarteritis nudosa clásica (PAN), ya que los estudios amplios existentes en la actualidad han incluido indistintamente enfermos con uno u otro diagnóstico. En un estudio prospectivo y aleatorizado, Guillevin et al demostraron que la administración de ciclofosfamida reducía la frecuencia de recidivas en estas enfermedades, pero no mejoraba la supervivencia a los 1 0 años, probablemente debido a la mortalidad relacionada con el propio tratamiento 4 0 . Posteriormente, los mismos autores definieron criterios de mal pronóstico que se asociaban a una mayor mortalidad 4 0 . En los pacientes con PAN o enfermedad de Churg-Strauss sin factores de mal pronóstico (tabla 2 ) 8 ,9 es conveniente intentar monoterapia con glucocorticoides (prednisona a 1 mg/ kg/ día). En los pacientes con neuropatía periférica, especialmente si es de reciente instauración, se aconseja administrar bolos de 1 g de metilprednisolona intravenosa (2 5 0 mg/ 6 h) durante 3 días para reducir las secuelas neurológicas 4 0 . La mejor pauta de reducción de la dosis de prednisona no está establecida y puede intentarse un ritmo de descenso similar al indicado para la arteritis temporal 2 2 ,2 6 . Es más recomendable utilizar una pauta a días alternos, ya que comporta una menor supresión del eje suprarrenal y un riesgo menor de infecciones 1 ,2 . Si existe algún factor de mal pronóstico o los pacientes requieren una dosis de mantenimiento igual o superior a 20 mg de prednisona debe asociarse ciclofosfamida. El seguimiento a largo plazo de los pacientes con factores de mal pronóstico ha demostrado que la administración de ciclofosfamida resulta beneficiosa en estos casos 4 1 . La ciclofosfamida puede administrarse en bolus intravenoso (0,6 g/ m 2 ) mensual (pueden administrarse dos dosis quincenales durante el primer mes, según la gravedad) hasta un número de 6 -1 2 bolus. Estudios iniciales sugieren que para el tratamiento de la enfermedad de ChurgStrauss podrían ser suficientes 6 bolus 4 2 , mientras que para el tratamiento de la PAN con factores de Rev Clin Esp 2003;203(5):248-56 Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 02/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. CID XUTGLÀ MC, ET AL. TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS SISTÉMICAS mal pronóstico se obtendrían mejores resultados con 12 4 3 . El tratamiento en bolus parece ser tan eficaz como la ciclofosfamida por vía oral diaria para el tratamiento de estas enfermedades y la dosis acumulada y la toxicidad son mucho menores 4 0 -4 3 . La azatioprina en dosis de 100 mg/ día es también útil para mantener la remisión y reducir los glucocorticoides en pacientes que requieren dosis de mantenimiento elevadas 4 0 . La plasmaféresis no añade ningún beneficio demostrado a estos esquemas terapéuticos 40 . Mención aparte merece el tratamiento de la PAN asociada con la infección por el virus de la hepatitis B (VHB). En esta situación esp ecial, un tratamiento antivírico dirigido contra el VHB es una aproximación más lógica que un tratamiento inmunodepresor. Guillevin et al diseñaron un nuevo tratamiento para la PAN asociada con infección por el VHB 4 0 ,4 4 . Administraron prednisona en dosis de 1 mg/ kg/ día durante 2 semanas y varias sesiones de plasmaféresis durante varias semanas (los detalles referidos al número, frecuencia y volumen recambiado se describen en la referencia 44 de la bibliografía de este trabajo). Tras retirar la prednisona, administraron vidarabina por vía intravenosa durante 3 semanas (a dosis de 15 mg/ kg/ día durante una semana y 7,5 mg/ kg/ día las 2 siguientes) o interferón α (IFNα) en dosis de 3 × 10 6 unidades por vía subcutánea 3 veces/ semana durante períodos variables según respuesta y obtuvieron una remisión mantenida en un 83% de los pacientes 40,44 . Además, en un 51,2% se obtuvo seroconversión anti-HBe y en un 24,4% anti-HBe y anti-BsAg 4 0 ,4 4 . La respuesta al IFNα es similar a la obtenida con vidarabina, tiene menos efectos secundarios y su administración es más cómoda. Siguiendo un esquema terapéutico similar, los mismos autores han tratado a 10 pacientes con lamivudina, un análogo de nucleósidos menos tóxico que la vidarabina, a dosis de 100 mg/ día por vía oral. La totalidad de los pacientes entró en remisión y se obtuvo seroconversión en 7 de los 9 que completaron el tratamiento 4 5 . Probablemente la incidencia de PAN asociada con infección por el VHB, ya baja en la actualidad en nuestro medio, se reducirá progresivamente a medida que se generalice la vacunación de la población. Enfermedad de Kawasaki El tratamiento de la enfermedad de Kawasaki se halla orientado esencialmente a prevenir el desarrollo de afectación vasculítica de las arterias coronarias. En la fase aguda de la enfermedad de Kawasaki se recomienda la administración de inmunoglobulina por vía intravenosa en dosis de 2 g/ kg/ día a lo largo de 10-12 horas en infusión única y aspirina en dosis de 8 0 -1 0 0 m g/ kg/ día dividida e n 4 do sis dura n te 2 semanas 46 . En la fase de convalecencia se administrará aspirina en dosis de 3-5 mg/ kg/ día durante 6-8 semanas adicionales. Los pacientes que sufren afectación coronaria, demostrada p or ecocardiografia o cateterismo cardíaco, deben seguir un tratamiento continuado con antiagregantes plaquetarios y aquellos que sufren trombosis vasculares o aneurismas de gran tamaño deben seguir tratamiento anticoagulante. Los pacientes con isquemia miocárdica crónica pueden requerir angioplastia, cirugía derivativa o, en casos graves, trasplante cardíaco 4 6 ,4 7 . Vasculitis de vaso pequeño Vasculitis asociadas con ANCA (granulomatosis de Wegener y poliangitis microscópica La asociación de glucocorticoides (1 mg/ kg/ día) y ciclofosfamida por vía oral (2 mg/ kg/ día) constituye el tratamiento de elección para la poliangiitis microscópica (PAM) y granulomatosis de Wegener en su forma generalizada grave 1 ,2 ,4 ,7 ,1 0 ,1 1 ,4 8 . Al mes de tratam ie n to , si e l p a cie n te h a a lca n za do e sta bilida d clínica, debe pasarse progresivamente, a lo largo de 3-4 meses, a una pauta a días alternos y reducir de forma paulatina la dosis de prednisona hasta su retirada en 6-12 meses 1 ,2 ,4 . Tras un año de remisión mantenida, la ciclofosfamida se reduce poco a poco hasta su retirada. Aunque este esquema supuso una reducción drástica en la elevadísima mortalidad asociada con estas enfermedades, durante las últimas dos décadas se han podido constatar los notables efectos secundarios de la ciclofosfamida a largo plazo, que incluyen carcinoma vesical, mielodisp lasia y un mayor riesgo de linfoma y cáncer en general 7 ,3 2 ,4 9 . Por otro lado, la granulomatosis de Wegener no se presenta de manera homogénea en todos los pacientes y existen formas localizadas que no requieren un tratamiento tan agresivo. Por esta razón actualmente se recomiendan otras alternativas terapéuticas 2 . Algunos autores defienden la administración de ciclofosfamida en bolus intravenoso, pero esta vía de administra ció n e s m e n o s e fica z e n fo r m a s gra ve s y se acompaña de un mayor número de recidivas 2 . Sin embargo, la dosis acumulada y la toxicidad son menores y puede ser útil en algunos pacientes 5 0 -5 2 . El bolus se administra mensualmente durante el primer año y cada 3 meses durante el siguiente, según tolerancia 50,51 . Está demostrada la eficacia del metotrexato (20-25 mg/ semana por vía oral) en pacientes con granulomatosis de Wegener localizada o generalizada con afectación renal moderada (creatinina ≤ 2,5 mg/ dl) 2,53-55 . El metotrexato se mantiene durante uno o dos años tras alcanzar la remisión y posteriormente se reduce la dosis semanal a razón de 2,5 mg cada mes, hasta retirar. El m etotrexato a las dosis indicadas y la azatioprina (100 mg/ día) en pacientes en quienes el metotrexato esté contraindicado, pueden ser útiles también como tratamiento de mantenimiento en pacientes graves tratados inicialmente con ciclofosfamida 2 ,1 0 ,1 1 ,5 6 ,5 7 . Por esta razón, incluso en pacientes con forma generalizada grave, se recomienda no prolongar más de 3 meses el tratamiento con ciclofosfamida y cambiar a estas pautas de tratamiento menos tóxicas cuando el paciente alcanza la remisión 2 . Tanto la PAM como la granulomatosis de Wegener son procesos que tienden a recidivar. Durante las recurrencias es necesario realizar una valoración comp leta del grado de extensión y afección de órganos vitales, de cara a determinar la agresividad del Rev Clin Esp 2003;203(5):248-56 251 Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 02/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. CID XUTGLÀ MC, ET AL. TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS SISTÉMICAS tratamiento, ya que la toxicidad del mismo es acumulativa 2 ,7 ,3 2 ,4 9 . Algunos estudios sugieren que el tratamiento con cotrimoxazol podría reducir las recidivas a nivel de vías respiratorias superiores en pacientes en remisión a los que se ha retirado el tratamiento inmunodepresor 5 8 . Las dosis recomendadas (160 mg de trimetroprim y 8 0 0 mg de sulfametoxazol 2 vec e s a l d ía ) s o n in c o m p a t ib le s c o n la a d m inistración de metotrexato. Algunos autores han observado que los p acientes con granulomatosis de Wegener portadores nasales de Staphylococcus aureus sufren un número mayor de recidivas 5 9 . La utilidad de la aplicación tópica de mupirocina nasal de cara a evitar las recurrencias se está evaluando en estudios multicéntricos 1 0 ,1 1 . Mención aparte merece el tratamiento de la estenosis subglótica. Esta complicación de la enfermedad de Wegener no suele responder satisfactoriamente al tratamiento inmunodep resor administrado p or vía sistémica y los pacientes pueden requerir traquecostomía. Los mejores resultados se han obtenido combinando la inyección local de corticosteroides depot y las dilataciones mecánicas 6 0 . En ocasiones la estenosis subglótica es la única manifestación de la enfermedad de Wegener y si se ha descartado exhaustivamente la afección de otros órganos y el paciente se somete a un seguimiento cuidadoso puede manejarse únicamente con terapia local. En la PAM y la granulomatosis de Wegener con afectación grave de órganos vitales (por ejemplo, hemorragia alveolar o glomerulonefritis rápidamente evolutiva) el tratamiento debe ser agresivo. Se recomiendan bolus por vía intravenosa de metilprednisolona (250 mg/ 6 h) y ciclofosfamida oral en dosis de 3-5 mg/ kg/ día durante 3 días o hasta conseguir la estabilidad clínica 2 . Otra opción en estas situaciones es la realización de plasmaféresis/ 48 h durante una semana hasta alcanzar estabilidad clínica. La eficacia de los bolus respecto de la plasmaféresis se está evaluando en ensayos randomizados 4 ,1 0 ,1 1 . Crioglobulinemia mixta La evolución de los pacientes con crioglobulinemia mixta es muy variable e impredecible, sin que se hayan podido delimitar factores pronósticos) 6 1 ,6 2 . Aproximadamente un 30% de los pacientes afectados por el virus de la hepatitis C (VHC) genera crioglobulinas y únicamente una mínima proporción desarrolla manifestaciones clínicas relacionadas con la misma 6 1 . Muchos pacientes presentan síntomas leves como brotes aislados de púrpura y artralgias. Otros presentan manifestaciones más graves (nefropatía, neuropatía periférica, úlceras cutáneas), incluso afección crítica de órganos vitales como hemorragia alveolar, fracaso renal o afección del sistema nervioso central (SNC). El descubrimiento de la estrecha relación entre la crioglobulinemia mixta llamada esencial y la infección por el VHC ha motivado la aplicación de estrategias terapéuticas nuevas 6 3 ,6 4 . Estudios abiertos demuestran que la administración subcutánea de IFNα en dosis de 3 × 1 0 6 unidades/ día durante 3 meses, 252 seguida de 3 × 1 0 6 unidades cada 4 8 horas hasta completar un año consigue la remisión clínica y virológica en un 62% de los casos. Sin embargo, esta remisión es sostenida en únicamente el 10% o menos al retirar el tratamiento 64,65 . Dosis superiores de 10 × 10 6 unid a d e s / d ía d u r a n t e 2 s e m a n a s , s e g u id a s d e 10 × 10 6 unidades 3 veces por semana podrían conseguir remisión en un número adicional de pacientes 4 , aunque los efectos secundarios son también mayores. La combinación de IFNα y ribavirina ha aumentado de manera muy llamativa la tasa de respuestas, tanto iniciales como sostenidas, en pacientes con hepatitis crónica por el VHC 6 6 . Esta combinación, aunque prometedora, se ha administrado a un número limitado de pacientes con crioglobulinemia 6 7 ,6 8 . Aunque la ribavirina sola no induce la remisión virológica, su administración aislada en pacientes con criog lo b u lin e m ia c o n in t o le r a n c ia a l IFN α p u e d e conseguir una mejoría clínica y una reducción de la carga vírica en algunos pacientes 6 9 . En los pacientes con enfermedad leve/ moderada (artralgias/ artritis, púrpura, nefritis leve), el objetivo principal debería ser la eliminación del virus y son tributarios de terapia combinada con IFNα (3 -5 × 1 0 6 U, 3 veces/ semana) y ribavirina (1.000-1.200 mg/ día). En caso de contraindicación para la ribavirina (insuficiencia renal [IR], anemia severa), puede intentarse monoterapia con IFNα, especialmente con la forma Pegilada (PegIFNα). La duración del tratamiento no está definida. La administración de prednisona en dosis bajas (7,510 mg/ día) puede acelerar la remisión de los síntomas (artralgias/ artritis) al iniciar el tratamiento. En pacientes con enfermedad grave (deterioro rápido de la función renal, síndrome nefrótico, neuropatía periférica grave, afección gastrointestinal o del SNC o úlceras necróticas extensas) debe iniciarse tratamiento con prednisona en dosis de 1 mg/ kg/ día con descenso posterior. En pacientes con riesgo vital puede intentarse plasmaféresis (3 veces por semana durante 2 -3 semanas) o ciclofosfamida (2 mg/ kg/ día), que debe m an ten erse el m en o r tiem p o p o sible. H ay que tener en cuenta que la administración de IFNα puede exacerbar las lesiones isquémicas en pacientes con crioglobulinemia, fenómeno presumiblemente facilitado por su efecto antiangiogénico 7 0 . Por esta razón, en los pacientes con manifestaciones graves debe iniciarse la terapia combinada antivírica una vez controladas las manifestaciones vasculíticas con corticoides, plasmaféresis o fármacos inmunodepresores. Púrpura de Henoch-Shönlein y vasculitis por hipersensibilidad La supresión del agente desencadenante, cuando es conocido, y el reposo constituyen las principales medidas a considerar en la mayor parte de vasculitis por hip ersensibilidad. El tratamiento de la p úrp ura de Henoch-Shönlein (PHS) debe ser también sintomático en la mayor parte de los casos. Las lesiones cutáneas remiten con frecuencia con el reposo. En los casos con lesiones cutáneas extensas que recurren puede administrarse sulfona (100 mg/ día) o prednisona a dosis de 0 ,2 5 -0 ,5 mg/ kg/ día 7 1 . La artritis Rev Clin Esp 2003;203(5):248-56 Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 02/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. CID XUTGLÀ MC, ET AL. TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS SISTÉMICAS responde bien al tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos, aunque éstos deben evitarse cuando existe afección renal, situación en la que es preferible administrar dosis bajas de glucocorticoides. Al no existir estudios aleatorios no se dispone de datos objetivos que demuestren un efecto fidedigno de los glucocorticoides sobre la púrpura, la duración de la enfermedad o la aparición de recurrencias, teniendo en cuenta la gran variabilidad individual de la evolución natural de esta enfermedad y su tendencia espontánea a la remisión 71 . En la PHS existen dos situaciones que requieren esp ecial atención: la afección gastrointestinal y la nefropatía. No existen ensayos clínicos aleatorios de los que pueda deducirse el tratamiento más apropiado para este tipo de complicaciones. En caso de afección gastrointestinal muy sintomática se aconseja administrar prednisona en dosis de 1 mg/ kg/ día por vía oral. Algunos estudios sugieren que este tratamiento acelera la remisión de los síntomas y previene complicaciones graves como la invaginación intestinal y la hemorragia 71 . En cuanto a la nefropatía, no está demostrado que un tratamiento precoz con glucocorticoides sea capaz de prevenir esta complicación ni que influya en su curso evolutivo una vez establecida, ya que en la mayor parte de los casos se produce una remisión espontánea. Los pacientes con PHS deben seguirse con cuidado durante el primer año, ya que es relativamente frecuente que la nefropatía se presente de forma diferida. En los pacientes con nefritis grave (proteinuria de rango nefrótico y más de 5 0 % de glomérulos con proliferación extracapilar) se aconseja administrar bolu s in tra ve n o so s de m e tilp re dn iso lo n a (3 0 m g/ kg/ día) durante 3 días, seguidos de prednisona oral e inmunodepresores (azatioprina o ciclofosfamida) a las dosis habituales (2 mg/ kg/ día) 7 1 . S ituacio ne s e s pe ciale s Em barazo Existe poca experiencia acumulada respecto de la influencia de las vasculitis sistémicas sobre el curso de la gestación y sobre cómo el embarazo repercute en la actividad de las mismas. Las pautas de conducta recomendables derivan de la experiencia procedente de casos aislados 7 2 -7 6 . Es necesario tener en cuenta que aproximadamente el 57% de pacientes con vasculitis sistémicas tratadas con ciclofosfamida oral diaria sufre infertilidad. Este efecto secundario podría ser menos frecuente en pacientes tratados con ciclofosfamida en bolus por vía intravenosa mensual y es uno de los puntos a considerar a la hora de decidir el tratamiento en pacientes jóvenes. La administración de anovulatorios a la mujer o testosterona a los varones (100 mg/ intramuscular/ 2 semanas) con el objetivo de inhibir la actividad de las células germinales durante el tratamiento con ciclo fosfamida podría quizá también reducir el riesgo de esterilidad 1 ,7 ,7 7 . Las pautas de tratamiento actuales que contemplan la administración de ciclofosfamida únicamente durante un máximo de tres meses, tienen, probablemente, mucho menor impacto sobre la fertilidad. El embarazo debe considerarse únicamente en períodos de remisión clínica y las pacientes que han sufrido vasculitis sistémicas deben estar sometidas a una vigilancia estricta. Según algunos estudios 7 1 , hasta un 36% de pacientes que han sufrido un proceso habitualmente benigno, como la PHS durante la infancia, presentan proteinuria e hipertensión durante la gestación. El éxito del embarazo se halla en relación con la reserva funcional de órganos vitales y, en general, p arece existir un mayor riesgo de p rematuridad. Aun que existen caso s p ublicado s de debut o recurrencia durante el embarazo, no está claro que la gestación per se incremente el riesgo de recidiva en pacientes en remisión 5 9 -6 3 . Aunque la experiencia es limitada y, por tanto, no generalizable, madres que han recibido durante el embarazo dosis moderadas de glucocorticoides e inmunodepresores han dado a luz fetos sanos 7 3 ,7 4 . Vasculitis en la infancia y adolescencia Algunas vasculitis típicamente aparecen en la infancia y adolescencia como la enfermedad de Kawasaki, la PHS y la enfermedad de Takayasu. Otras, como la granulomatosis de Wegener y la poliarteritis nudosa clásica, pueden incidir en un amplio margen de edades que incluye la edad pediátrica y pueden adoptar manifestaciones peculiares en este grupo de población 7 8 . Así, la enfermedad de Wegener pediátrica produce una incidencia mucho mayor de estenosis subglótica 7 9 . En la infancia y adolescencia los riesgos/ beneficios del tratamiento deben valorarse con la máxima precisión dadas las posibles consecuencias a largo plazo del tratamiento con glucocorticoides e inmunodepresores 32,80 . Especialmente relevantes en esta etapa de la vida son los efectos sobre el crecimiento y la fertilidad, así como el riesgo diferido de desarrollar neoplasias. El control de los factores de riesgo vascular derivados de la propia enfermedad como del tratamiento (hipertensión, hiperglucemia, dislipidemia) deben controlarse de manera estricta para prevenir la ap arición de comp licaciones vasculares a largo plazo. Las alteraciones estéticas, como el hundimiento del tabique nasal relativamente frecuente en la granulomatosis de Wegener, o los cambios en la distribución de la grasa corporal o caída del cabello secundarios al tratamiento, se toleran peor en esta etapa de la vida 7 8 . Te rapia de s o po rte El tratamiento coadyuvante de soporte es muy importante en las vasculitis sistémicas para paliar las secuelas irreversibles y para evitar los posibles efectos secundarios del tratamiento. Los pacientes con fracaso grave de órganos vitales requerirán ingreso en unidades de cuidados intensivos y pueden requerir ventilación mecánica en caso de hemorragia alveolar, hemodiálisis en caso de fracaso renal agudo y nutri- Rev Clin Esp 2003;203(5):248-56 253 Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 02/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. CID XUTGLÀ MC, ET AL. TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS SISTÉMICAS ción parenteral en caso de afectación intestinal grave. Durante el seguimiento es importante el control del dolor en los casos de neuropatía periférica que mejora con fármacos como la carbamazep ina, la amitriptilina, la gabapentina o el clonazepam. No debe olvidarse la profilaxis de la osteoporosis por glucocorticoides con suplementos adecuados de calcio (1 .0 0 0 mg/ día) y vitamina D (8 0 0 U/ día). Los pacientes que parten de una masa ósea disminuida deben recibir bifosfonatos, ya que presentan un riesgo superior de desarrollar fracturas y de sufrir una reducción adicional de la masa ósea 81-84 . Dada la eficacia de los bifosfonatos en la prevención de la osteoporosis inducida por corticoides, las recomendaciones recientes del A m erican College of Rheum atology contemplan su administración sistemática a los pacientes que van a recibir corticosteroides por un período superior a tres meses 8 4 . Los pacientes en tratamiento con metotrexato semanal deben recibir ácido fólico (1 mg/ día) o ácido folínico (5-10 mg/ semana 24 horas tras la administración de metotrexato) para reducir los efectos secundarios 2 . Los pacientes con lesiones residuales de probable origen tuberculoso en la radiografia de tórax y PPD positivo que no han recibido tratamiento completo deberían recibir profilaxis con isoniazida en dosis de 300 mg/ día al iniciar el tratamiento inmunodepresor 85 . Algunos autores aconsejan profilaxis y control de la infección por Pneum ocystis carinii en pacientes tratados con corticosteroides y ciclofosfamida que presenten una cifra de linfocitos CD4 inferior a 300/ µl 2,85 . A largo plazo es importante el control de los factores de riesgo vascular (hipertensión, dislipidemia y diabetes) constitutivos o derivados de la propia enfermedad y su tratamiento, ya que las complicaciones cardiovasculares podrían constituir una causa de mortalidad a largo plazo en los pacientes con vasculitis sistémica. Aunque no existen estudios epidemiológicos al respecto, la experiencia en el lupus eritematoso sistémico (LES) 86 , así como la demostración de disfunción endotelial, una de las alteraciones primordiales en el desarrollo de aterosclerosis, en los pacientes con vasculitis 8 7 , hace recomendable un control estricto de los factores de riesgo vascular en estos pacientes. Nue vo s tratamie nto s e n inve s tigació n clínica Dadas las limitaciones del tratamiento actual de las vasculitis sistémicas se están investigando en la actualidad nuevas aproximaciones terapéuticas en estudios multicéntricos. Entre los fármacos en estudio se encuentran nuevos inmunomoduladores como la leflunomida y el micofenolato mofetil 2 ,4 . Fármacos antivira le s co m o la la m ivudin a o la co m bin a ció n IFNα/ ribavirina se están investigando en la PAN asociada a infección por VHB y crioglobulinemia mixta asociada al VHC, respectivamente, como se ha comentado previamente 4 0 ,4 5 ,6 3 -6 9 . Entre las terapias biológicas, la inmunoglobulina G intravenosa, cuya eficacia es clara en la enfermedad de Kawasaki, se está investigando en otras vasculitis sistémicas 1 0 ,1 1 ,8 8 . El tratamiento con anticuerp os monoclonales (anti254 CD4) se halla también en estudio en casos refractarios 4 , así como las terapias dirigidas a bloquear el TNFα, ya sea con anticuerpos monoclonales o mediante el receptor soluble recombinante. Esta última aproximación parece prometedora de acuerdo con los buenos resultados obtenidos en otras enfermedades inflamatorias crónicas 8 9 ,9 0 . Resultados preliminares de estudios abiertos en fase I denotan no sólo seguridad, sino también eficacia en el tratamiento de la granulomatosis de Wegener 9 1 ,9 2 . El trasplante autólogo de progenitores hematopóyeticos se ha realizado en algunos pacientes con vasculitis sistémicas refractarias al tratamiento. Dado el escaso número de casos ensayados, no pueden extraerse conclusiones. Algunos pacientes han conseguido remisiones prolongadas sin tratamiento, pero han vuelto a recidivar 93 . Co ns ide racio ne s finale s El diagnóstico y el tramiento de las vasculitis sistémicas es complejo y requiere una gran experiencia, por lo que debería realizarse en centros de referencia. Con frecuencia, la evaluación y el control de los pacientes requiere una aproximación multidisciplinaria 4 9 . Los tratamientos disponibles en la actualidad, aunque han sido eficaces en reducir drásticamente la mortalidad derivada de estas enfermedades, generan numerosos efectos adversos. Además no son eficaces en obtener una curación definitiva en una elevada proporción de pacientes ni en evitar secuelas importantes que conllevan una notable morbilidad. Las vasculitis sistémicas producen un gran impacto en la calidad de vida de los pacientes, que con frecuencia se ven obligados a reducir su actividad laboral y a introducir limitaciones en sus ocupaciones 3 . La relativa rareza de estas enfermedades dificulta en gran parte la realización de ensayos clínicos que permitan evaluar nuevas formas de tratamiento y mejorar las indicaciones de las disponibles. Por esta razón es necesaria la aglutinación de estos pacientes y la colaboración multicéntrica entre expertos en este campo. Agrade cimie nto s Las contribuciones de los autores han sido financiadas por el Fondo de Investigación Sanitaria (FIS 98/ 0443 y FIS 00/ 0689). BIBLIOGRAFÍA 1. Fauci AS, Haynes BF, Katz P. The spectrum of vasculitis: clinical, pathologic, immunologic and therapeutic considerations. Ann Intern Med 1978; 80:399-409. 2 . Langford C. Management of systemic vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2001;15:281-97. 3 . Hoffinan GS, Drucker Y, Cotch MF, Locker GA, Easley K, Kwoh K. Wegener´s granulomatosis: patient-reported effects of disease on health, function, and income. Arthritis Rheum 1998;41:2257-62. 4 . Gross WL. 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