I. Introducción
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UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE DERMATOLOGÍA Y OTORRINOLARINGOLOGÍA CÁTEDRA DE DERMATOLOGÍA MÉDICO-QUIRÚRGICA Y VENEREOLOGÍA TESIS DOCTORAL EFICACIA TERAPÉUTICA DEL BAÑO−PUVA EN PSORIASIS: PRIMER ESTUDIO EN LA COMUNIDAD AUTÓNOMA DE GALICIA María Teresa Rodríguez Granados Curso Académico 2006-2007 EFICACIA TERAPÉUTICA DEL BAÑO−PUVA EN PSORIASIS: PRIMER ESTUDIO EN LA COMUNIDAD AUTÓNOMA DE GALICIA Memoria presentada por María Teresa Rodríguez Granados, para optar al grado de Doctor en Medicina y Cirugía por la Universidad de Santiago de Compostela, realizada bajo la dirección de Prof. Doña Virginia Fernández Redondo Certificado En 1 copia el original y en las siguientes fotocopias en color sin firma AGRADECIMIENTOS Mi primera y especial manifestación de agradecimiento quiero dirigirla a Prof. Dra. Dña Virginia Fernández Redondo, quién ha dirigido este trabajo, manifestando en todo momento una dedicación completa y un apoyo incondicional. Mi más sincero agradecimiento al Prof. Dr. D. Jaime Toribio Pérez, Catedrático de Dermatología de la Facultad de Medicina de Santiago, por el apoyo demostrado para que fuera posible la realización del mismo. Por supuesto en mi ánimo está el agradecimiento que públicamente quiero expresar a mi compañero y amigo, Dr. D. Carlos De la Torre Fraga, por transmitirme a lo largo de estos 25 años su notable capacidad de trabajo, y por el ánimo que día a día me ha manifestado para la consecución de la tesis. Quiero además ensalzar con especial énfasis a mis compañeros del Servicio de Medicina Preventiva por el tiempo que me han dedicado, traducido en tardes enteras a lo largo de estos tres últimos años, para ser capaz de interpretar los resultados: Francisco Luis Vázquez Vizoso, médico del Servicio de Medicina Preventiva del Complejo Hospitalario de Pontevedra (CHOP) y María José Pereira Rodríguez, adscrita al Servicio de Medicina Preventiva del Complejo Universitario Juan Canalejo de A Coruña. Quiero agradecer también a Aurora Aragón Vázquez, de la unidad de Investigación del CHOP, su inestimable ayuda. A la Facultad de Medicina de Santiago y a su Departamento de Dermatología A mis padres, VICTOR Y ANA. A ANTONIO, mi marido. A MARÍA, DAVID Y SOFÍA, mis hijos. ÍNDICE I. INTRODUCCIÓN 13 I. A. PSORIASIS 13 I. A. 1. Concepto 13 I. A. 2. Etiopatogenia 13 I. A. 3. Formas clínicas 16 I. B. FOTOBIOLOGÍA 22 I. B. 1. Fototipo 23 I. B. 2. Dosis Eritematógena Mínima (DEM) 24 I. B. 3. Dosis Fototóxica Mínima (DFM) 25 I. C. TERAPÉUTICA EN PSORIASIS 28 I. C. 1. Tópicos 29 I. C. 2. Sistémicos 30 I. C. 3. Fototerapia 32 I. C. 4. Fotoquimioterapia 35 I. D. FACTORES MODIFICADORES DE LA RESPUESTA EN EL BAÑO−PUVA 42 I. D. 1. Correlación entre Fototipo, DEM y DFM 42 I. D. 2. Conveniencia de DFM en la terapia PUVA oral 43 I. D. 3. Conveniencia de DFM en la terapia baño−PUVA 44 I. D. 4. Correlación DFM y concentración plasmática de los psoralenos en la terapia PUVA oral 45 I. D. 5. Correlación DFM y concentración tisular de los psoralenos en el baño−PUVA 46 I. D. 6. Concentración de los psoralenos en el agua del baño 47 I. D. 7. Temperatura del agua del baño 48 I. D. 8. Duración del baño 48 I. D. 9. Intervalo entre finalización baño e irradiación 49 I. D. 10. Número de sesiones a la semana 50 I. E. VALORACIÓN DE RESPUESTA ANTE ESTA TÉCNICA TERAPÉUTICA 50 I. E. 1. Blanqueamiento 51 I. E. 2. Efectos secundarios 53 I. E. 3. Recidiva 60 II. OBJETIVOS 62 III. MATERIAL Y MÉTODOS 64 III. A. DISEÑO 64 III. B. SUJETOS Y ÁMBITO DE ESTUDIO 64 III. C. PROCEDIMIENTO TERAPÉUTICO 65 III. C. 1. Determinación de DFM 65 III. C. 2. Preparación del baño 66 III. C. 3. Sesión de fototerapia 67 III. C. 4. Dosis inicial e incrementos 67 III. D. FUENTES DE INFORMACIÓN 68 III. E. RECURSOS MATERIALES 69 III. F. BAÑO CON EL PSORALENO 69 III. G. SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES 70 III. G. 1. Actitud en el caso de pérdida de sesiones 70 III. G. 2. Estrategias de prevención de los efectos secundarios 70 III. G. 3. Modificación del protocolo por la aparición de efectos secundarios 70 III. H. VARIABLES DE ESTUDIO 71 III. I. MÉTODOS ESTADÍSTICOS 73 IV. RESULTADOS 75 IV. A. CARACTERÍSTICAS PERSONALES 75 IV. B. CARACTERÍSTICAS DEL TRATAMIENTO 77 IV. C. RESULTADOS DEL TRATAMIENTO 79 IV. D. REACCIONES SECUNDARIAS 80 IV. D. 1. Análisis bivariado con variables personales cuantitativas y variables del tratamiento 82 IV. D. 2. Análisis bivariado con variables cualitativas 83 IV. D. 3. Análisis bivariado con Fototipo y DFM 88 IV. E. RELACIÓN CARACTERÍSTICAS PERSONALES Y RESULTADOS DEL TRATAMIENTO CON DFM 92 IV. F. RELACIÓN RESULTADOS DEL TRATAMIENTO CON LA CONCENTRACIÓN DEL PSORALENO 94 IV. G. RESPUESTA TERAPÉUTICA 96 IV. G. 1. Análisis bivariado con variables personales y del tratamiento 97 IV. G. 2. Análisis bivariado con variables cualitativas 99 IV. G. 3. Análisis bivariado con las reacciones secundarias 105 IV. H. ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA 109 IV. I. REGRESIÓN DE COX 115 V. DISCUSIÓN 117 V. A. CARACTERÍSTICAS PERSONALES DEL GRUPO DE ESTUDIO 117 V. B. CARACTERÍSTICAS RELATIVAS AL TRATAMIENTO 119 V. B. 1. Determinación de DFM en el baño−PUVA 119 V. B. 2. Valoración de la concentración de 8-metoxipsoraleno (8-MOP): 3,75 mg/L, 0,5 mg/L 121 V. B. 3. Dosis Total Acumulada de UVA (DTA) 123 V. C. CARACTERÍSTICAS RESPUESTA TERAPÉUTICA 123 V. C. 1. Variables de tratamiento 124 V. C. 2. Reacciones secundarias 126 V. D. CARACTERÍSTICAS EN RELACIÓN CON EL PERÍODO DE SEGUIMIENTO 128 VI. RESUMEN 132 VII. CONCLUSIONES 134 VIII. BIBLIOGRAFÍA 136 IX. GLOSARIO 161 JUSTIFICACIÓN PERSONAL El interés por esta especialización me llevó a iniciar un período de formación específica en la Sección de Fotobiología del Servicio de Dermatología del Hospital General de Valencia en 1990, uno de los Centros de Referencia en España para los dermatólogos que quieran iniciar sus primeros pasos en este capítulo tan apasionante. Desde entonces y hasta el año 2000 me fue asignada, por indicación del Jefe de Servicio, la unidad de Fotobiología/ Fototerapia del Servicio de Dermatología del actual Complejo Hospitalario de Pontevedra. La unidad se componía de los apartados de Fotodiagnóstico (Fototest y Fotoparche), Fototerapia y Fotoquimioterapia, siendo la responsable de todas las técnicas. En 1994 se inicia en nuestro Servicio esta nueva modalidad terapéutica conocida como baño-PUVA. En estos 6 años (1994-2000) de dedicación, tuve la oportunidad de tratar un importante número de pacientes afectos de psoriasis con baño−PUVA. En el transcurso de estos años se ha visto y reconocido la gran aplicabilidad que tiene en una enfermedad tan frecuente como es el psoriasis. El Servicio de Dermatología del Complexo Hospitalario de Pontevedra junto con el Servicio de Dermatología del Hospital Ramón y Cajal de Madrid fueron los primeros hospitales públicos en España, dónde el baño−PUVA se realizaba. La ausencia de estudios similares en nuestro país, a diferencia del norte de Europa donde el baño−PUVA se viene realizando desde la década de los setenta, hace interesante nuestra aportación. Sin embargo, presenta interrogantes peculiares a esta modalidad. En la literatura se describen una serie de factores que pueden influir en la respuesta que además de: género, edad, fototipo, existencia de antecedentes familiares y, severidad de las lesiones, están las condiciones técnicas del procedimiento; sin embargo, también nos interesó hasta que punto la exposición laboral o en horas de ocio al aire libre y, las condiciones climáticas del lugar donde vive el paciente, pueden ser determinantes en el período libre de lesiones. Los resultados de este trabajo en relación con el baño−PUVA intentan responder ciertas preguntas acerca de la eficacia, seguridad y, fundamentalmente de la duración del período de remisión y, establecer que factores se deben tener en cuenta para el diseño del protocolo más adecuado, en un intento de ampliar la oferta terapéutica a este colectivo de pacientes, y con ello mejorar su calidad de vida. Eficacia Terapéutica del Baño-PUVA en Psoriasis: Primer Estudio en la Comunidad Autónoma de Galicia _________________________________________________________________________________ I Introducción I. Introducción 13 I. INTRODUCCIÓN I. A. PSORIASIS I. A. 1. Concepto El psoriasis es una enfermedad inflamatoria cutánea crónica, recidivante que afecta del 0,5 al 2,5% de la población mundial (1). En España la incidencia del psoriasis es de 1,17-1,43% y permite estimar que 470.000-570.000 españoles de un total de 40 millones de habitantes tienen psoriasis (2). La enfermedad está caracterizada por hiperproliferación epidérmica e inflamación que, lleva a una morfología clínica de placas eritematosas, elevadas y descamativas (3). El modo de herencia no se conoce y la mayoría de los autores sugieren que es multifactorial (4). La evidente predisposición genética lo apoyan una serie de acontecimientos como la marcada agregación familiar, con parientes afectos de primer o segundo grado en el 30-50% de los casos (5, 6). Existe una fuerte asociación con determinados HLA y, en concreto con el alelo HLA-Cw6, expresado en el 75% de los pacientes con respecto al 10-15%de la población general (7). Los pacientes portadores de este alelo tienen unas características clínicas especiales: la presencia de historia familiar de psoriasis e inicio de la enfermedad en edades más tempranas (5), placas más extensas y mayor incidencia de fenómeno de Koebner y, desencadenamiento por faringoamigdalitis estreptocócica; en cambio los pacientes Cw6 negativos tienen con mayor frecuencia alteraciones de las uñas y artritis psoriásica (8). Por lo tanto, según la edad de inicio se reconocen dos tipos de psoriasis vulgar: tipo I, que comienza antes de los 40 años, es más severo y tiene clara influencia genética y, tipo II con inicio a la edad de 40 años o por encima de ella (9). I. A. 2. Etiopatogenia En los últimos 15 años han surgido múltiples teorías. Se había considerado un trastorno primario de los queratinocitos con inflamación secundaria y, el tratamiento estaba enfocado en fármacos con actividad antiproliferativa como los corticoides, antralina, alquitrán, análogos de la vitamina D3 y, retinoides (10). La observación de que la ciclosporina, un inmunosupresor de células T, podría blanquear el psoriasis sugiere que las células T están involucradas en la enfermedad (11). En esta misma línea de investigación se ha visto que también los psoralenos en conjunción con radiación ultravioleta de onda larga (UVA), es capaz de inducir apoptosis de los linfocitos T (12). I. Introducción 14 En la actualidad, el conocimiento del psoriasis como una enfermedad autoinmune mediada por células T nos ofrece otras estrategias terapéuticas más específicas. Parece que las células presentadoras de antígeno (CPA), como las células de Langerhans, macrófagos y, células dendríticas detectan un antígeno aún no identificado. Entonces se activan, maduran y, se dirigen por los vasos linfáticos aferentes a los ganglios de drenaje regional, dónde un linfocito no sensibilizado interactúa con ellas y reconoce al antígeno unido al complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), activándose en un linfocito efector. Estos linfocitos T entran en la circulación para emigrar a la piel, dónde se reencuentran con el antígeno y, condiciona la reactivación de los linfocitos y, secreción de citocinas (13). En el cuadro histológico se observan alteraciones dérmicas y epidérmicas, siendo característica la hiperplasia epidérmica con alargamiento regular de las crestas interpapilares. En las papilas dérmicas hay dilatación capilar con edema e infiltrado inflamatorio perivascular de linfocitos. La epidermis es normal excepto leve espongiosis de las capas basales con exocitosis de algunos linfocitos (Fig. 1). Fig. 1. Características histológicas distintivas de una placa de psoriasis I. Introducción 15 A continuación desaparece focalmente la capa granulosa, formándose por encima pequeños montículos de paraqueratosis (14). Existe evidencia de que el sistema inmune está involucrado incluyendo linfocitos CD4+ colaboradores (TH), CD8+ citotóxicos (TC), células dendríticas, monocitos/macrófagos, células natural killer (NK) y, natural killer T (NK-T) (15). La diferenciación de las células CD4+ TH y CD8+ TC puede ser clasificada en dos fenotipos principales que, los caracterizan las citocinas que producen. Así un tipo 1 (TH1, TC1) con producción de IFN-γ, TNF-α, IL-2 e IL-18, estimulan la inmunidad celular y la citotoxicidad de células T. Las respuestas mediadas por IgE son generadas por el tipo 2 (TH2, TC2) con la creación de IL-4 e IL-5, IL-10 e IL-13 (16). El resumen de la producción de citocinas queda como se indica: TH1, TC1 ⇒ IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-18 TH2, TC2 ⇒ IL-4 e IL-5, IL-10, IL-13 Las citocinas liberadas por las reacciones tipo 1 inhiben las reacciones tipo 2 y, viceversa (17). La piel lesional en comparación con la piel no afecta, tiene incrementada el TNF-α y, la IL-2 exacerba el psoriasis (18). Además, en los linfocitos T circulantes de pacientes con psoriasis es mayor el cociente IFN-γ ⁄ IL-4 (19). Estos datos ayudan a demostrar que la respuesta en psoriasis de los linfocitos T es fundamentalmente tipo 1; en ellas hay una activación y proliferación de CD4+ y CD8+ y, los linfocitos responsables son tipo 1 (20). Una comprensión de la patogénesis del psoriasis es crucial para el desarrollo de nuevas estrategias en terapia. Varias claves en la cascada de eventos que ocurren en psoriasis deben tenerse en cuenta para la selección terapéutica. En 2004, Kormeili y cols (21) revisan este tema y llaman la atención en que pasos se debe intervenir, así: a. La inhibición de la interacción con las CPA y, subsiguiente activación y proliferación de linfocitos T. b. La supresión de la emigración de linfocitos T activados de las células endoteliales a epidermis y dermis. c. El control en la producción y liberación de citocinas TH1 siguiendo a la activación de linfocitos T. d. La interacción con las respuestas de las citocinas TH1. e. El incremento de los efectos de las citocinas TH2. I. Introducción 16 I. A. 3. Formas clínicas La manifestación clínica más común es la de una dermatosis eritematosa, descamativa, simétrica. El psoriasis en placas es la variante morfológica más frecuente y se le conoce como psoriasis vulgar. Son placas redondas u ovales, eritematosas, bien delimitadas, que miden 1 cm o más de diámetro, cubiertas por unas escamas blanquecinas plateadas (Fig. 2) y, localizadas sobre todo en prominencias óseas; la mayoría de los pacientes presentan placas en codos, rodillas, región lumbar y, cuero cabelludo (22). El leve rascado de una lesión -raspado metódico de Brocq- revela la presencia de puntos hemorrágicos en su interior -signo de Auspitz-. A veces aparecen rodeadas por un anillo hipopigmentado que, se denomina anillo de Woronoff y, expresa la tendencia a la resolución de la lesión. Fig. 2. Clínica característica del psoriasis en placas. I. 17 Introducción El psoriasis guttata tiene la apariencia de una salpicadura de agua sobre el cuerpo y, ″en cada gota de agua que se posa sobre la piel surge una lesión″. Las lesiones clínicas alcanzan un diámetro entre 0,1 a 1 cm y no están tan engrosadas y descamativas como las lesiones tipo placa. Predominan en tronco y áreas proximales de miembros, pudiendo afectar la región facial (22). Otras formas clínicas incluyen: psoriasis pustuloso con las variantes clínicas expuestas en tabla 1 (23), eritrodermia psoriásica, psoriasis ungueal y, psoriasis artropático. TABLA 1. VARIANTES DEL PSORIASIS PUSTULOSO 1. Localizado 2. Generalizado Una o más placas con pústulas Pustulosis palmo plantar Tipo von Zumbusch Acropustulosis Impétigo herpetiforme (acrodermatitis continua de Hallopeau) Psoriasis pustuloso anular En el psoriasis pustuloso la infiltración de neutrófilos domina el cuadro clínico-patológico en que aparecen las pústulas estériles macroscópicas (Fig. 3- 4). Fig. 3. Clínica del psoriasis pustuloso. I. Introducción 18 Fig. 4. Detalle de pustulización intracorneana característica de la fase incipiente del psoriasis pustuloso. Baker y Ryan describieron en 1968 cuatro patrones distintivos del psoriasis pustuloso: tipo von Zumbusch, anular, exantemático y, localizado (24). El tipo von Zumbusch es una erupción generalizada que comienza con eritema y pustulización, el paciente está febril y, la piel permanece dolorosa. El patrón anular con pústulas en el borde de avance, las lesiones se agrandan con extensión centrífuga en un período de horas a días. El tipo exantemático se presenta como una erupción aguda con pústulas, que se puede superponer a las erupciones pustulosas por fármacos denominadas pustulosis exantemática aguda generalizada. El patrón localizado, con la superposición de pústulas dentro de placas de psoriasis preexistente. Estos mismos autores consideran el psoriasis generalizado tipo von Zumbusch como el denominador común de todas las variantes pustulosas, sobre todo si los pacientes son tratados con corticoides sistémicos (25). De todas las variantes pustulosas, la pustulosis palmo plantar es la más frecuente (Fig. 5A y 5B). I. Introducción Fig. 5A. Pustulosis palmo plantar. Detalle de la mano. Fig. 5B. Pustulosis palmo plantar. Detalle del pie. 19 I. 20 Introducción La eritrodermia psoriásica representa el 1-2% de todas las formas de psoriasis. Es un proceso inflamatorio, eritematoso y, pruriginoso que, afecta toda la superficie corporal (Fig. 6). El psoriasis es responsable de que requieran ingreso hospitalario y, atención especializada. Representa el 24% de todas las eritrodermias. Puede presentarse como una exacerbación del psoriasis vulgar que, es lo más frecuente o, ser la manifestación inicial (22). Fig. 6. Eritrodermia psoriásica. El psoriasis frecuentemente afecta las uñas hasta en un 50% (Fig. 7). I. Introducción 21 Fig. 7. Psoriasis ungueal La prevalencia del psoriasis ungueal es mucho más alta en pacientes con artritis psoriásica y, se presenta en el 80% de este grupo de pacientes; la afectación de las uñas como única manifestación o, como precursor de las lesiones cutáneas representa tan sólo un 5% (26). La afectación involucra a la matriz ungueal y al lecho. La afectación de la matriz se representa como un cambio en la textura de la lámina; el psoriasis de la matriz distal puede dar lugar a pequeñas manchas eritematosas en la lúnula; los pequeños focos de paraqueratosis de la porción proximal de la matriz conducen a lesiones piqueteadas (pitting); la leuconiquia y la pérdida de transparencia (entre sus hallazgos menos frecuentes) se deben a la afectación de la porción media de la matriz; las hendiduras transversales o líneas de Beau pueden representar bien una interrupción transitoria de la matriz o la confluencia de paraqueratosis de la matriz proximal (línea horizontal del pitting). Las ondulaciones longitudinales y elevaciones simulando gotas de cera fundida, son el resultado de la afectación focal o a intervalos regulares de la matriz intermedia y distal, dando lugar a la secuencia de engrosamiento y adelgazamiento de la lámina ungueal. El psoriasis guttata del lecho desencadena el fenómeno de la mancha de aceite debido al depósito de glicoproteínas del suero que se acumula en y debajo de la lámina ungueal; la hiperqueratosis subungueal del lecho distal e hiponiquio provoca una separación de la lámina con el I. Introducción 22 lecho, dando lugar a la onicolisis; las hemorragias en astilla son el resultado del sangrado de capilares dilatados superficiales del lecho ungueal debido a trauma. La afectación se correlaciona con una artritis interfalángica adyacente, tipo pitting en las uñas de manos e hiperqueatosis subungueal en las de los pies (27). El tratamiento es difícil. La artritis psoriásica es una artropatía inflamatoria asociada concomitantemente con psoriasis moderado-severo en el 6% al 10%. Cinco formas clásicas de artritis psoriásica se han descrito (28): a. Artritis oligoarticular y asimética, con mínima afectación en el número de articulaciones, incluyendo a menudo articulaciones interfalángicas distales de los dedos de las manos y de los pies (dedo en salchicha). b. Poliartritis simétrica de pequeñas articulaciones de las manos. c. Afectación asimétrica ″clásica″ de las articulaciones interfalángicas distales. Ocurre en el 5% de los casos. d. Osteolisis proximal de pequeñas articulaciones de las manos, abocando a una artritis mutilante. Afortunadamente tan sólo se presenta en el 1-2% de los pacientes con artritis psoriásica. e. Cambios asimétricos consistentes con espondilitis anquilosante. En el 70% de los pacientes las lesiones cutáneas preceden a las articulares. La elevada prevalencia de las manifestaciones axiales en el psoriasis llevó a clasificar a la artritis psoriásica dentro del grupo de espondiloartropatías, sin embargo son notables las diferencias que mantiene con la espondilitis anquilosante idiopática. En la espondilits psoriásica un elevado número de pacientes carecen de sintomatología, además puede presentarse sin sacroileítis radiológica, criterio imprescindible en el diagnóstico de la espondilitis anquilosante. La prevalencia del HLA B27 en la espondilitis anquilosante es del 95%, en cambio en la espondilitis psoriásica no llega al 50% (29). I. B. FOTOBIOLOGÍA La fotobiología es la ciencia que estudia los efectos de la radiación no ionizante sobre los sistemas vivos, reflejando todos los tipos de interacción de la luz solar con microorganismos, plantas y, animales. La fotomedicina concierne al diagnóstico y a la fotobiología terapéutica. La fotodermatología es el estudio de los efectos que tienen las longitudes de onda (λ), en regiones seleccionadas del espectro solar con la piel humana (30). El interés de su conocimiento radica en saber que efectos carcinogénicos provocan y, por otra parte, reconocer la importancia que poseen en su calidad de fundamentar la base de los tratamientos dermatológicos. I. 23 Introducción I. B. 1. Fototipo La interpretación de las respuestas cutáneas agudas a la radiación actínica define el fototipo que clasifica, a las personas de piel blanca, según una entrevista personal acerca de lo que le sucede tras una exposición solar inicial en los primeros días de verano. Es definido por Fitzpatrick en 1975 en un intento de clasificar los individuos de acuerdo a la respuesta cutánea que presentan después de una determinada exposición solar (31). Se reconocen cuatro fototipos, del I al IV (tabla 2) TABLA 2. FOTOTIPOS BASADOS EN LA RESPUESTA VERBAL SOBRE LO QUE ACONTECE EN UNA PRIMERA EXPOSICIÓN SOLAR MODERADA (3 DEM)* Color piel no expuesta blanca Fototipo Quemadura Pigmentación I sí no II sí mínima III sí sí IV no sí DEM: Dosis Eritematógena Mínima. * 3 DEM = 45-60 minutos Las formas intermedias II-III constituyen la mayoría de la población europea. Años después el propio Fitzpatrick, en 1986, incluye en la clasificación otros dos fototipos, V-VI que, representan los individuos de piel morena o negra, respectivamente (32). El fototipo establece que dosis inicial de radiación ultravioleta de onda larga (UVA) se le debe administrar a un paciente en fotoquimioterapia (33, 34). También es de utilidad en la determinación de la dosis inicial de radiación ultravioleta de onda corta (UVB) en fototerapia (35, 36). En ambas situaciones el fototipo representaría la respuesta aguda a la radiación ultravioleta (UV) En ausencia de medidas cuantitativas para reconocer que tipo de pacientes son susceptibles a presentar carcinomas cutáneos, el fototipo constituye un adecuado parámetro, superando al color de ojos o cabello de los pacientes y, son los fototipos más bajos con ojos claros los que tienen mayor I. 24 Introducción riesgo (37). En la actualidad se utiliza hasta en programas de divulgación sobre el riesgo de carcinogénesis. I. B. 2. Dosis Eritematógena Mínima (DEM) La Dosis Eritematógena Mínima es definida por Wucherpfennig en 1931 (38), citado por Willis en 1969 (39), como la aparición de un eritema uniforme con bordes claramente definidos después de la exposición a UV. En el espectro solar la longitud de onda que es capaz de provocar este eritema está en 306 nanómetros (nm) ya que, por debajo de 295 nm no alcanza la superficie terrestre; aparece a las 4 horas y, su máxima reacción sucede entre 8 y 24 horas (40). La lectura se hace 24 horas después (41-43) y, para la consecución de este test pueden ser irradiadas pequeñas áreas porque la respuesta no está influida por el tamaño (39). Sin embargo, la localización idónea es la espalda, porque el antebrazo registra una DEM superior. Estudios de Coven en 1997 (44) y, Das en el 2001 (45) sugieren que, las características del eritema provocado por UVB de banda ancha (UVB-BA) y, UVB de banda estrecha (UVB-BE), son similares. Sin embargo, en el trabajo de Man y cols en el año 2003, al estudiar las características del eritema por UVB evidencian que, las lámparas UVB-BE exhiben un eritema a las 4 horas y, la máxima reacción ocurre entre 12 y 15 horas; sólo el 45% lo presentan a las 24 horas (46). En la tabla 3 se representa la clasificación de los fototipos con respecto a la DEM (47), según la recomendación dada por la Cooperation in Science and Technology of the European Commission (COST-713) TABLA 3. VALORES DE LA DEM Fototipo DEM (mJ/cm²) I 20 II 25 III 35 IV 45 A la vista de los resultados incluidos en esta tabla Martínez-Lozano y cols, miembros del Grupo Español de Fotobiología (GEF), con la finalidad de definir un valor DEM para pacientes con I. Introducción 25 formas intermedias en el fototipo (II-III) que representan a individuos del entorno mediterráneo, optan por dar un valor DEM igual a 30 mJ/cm² (48). La DEM es el mejor criterio para estimar la sensibilidad a la luz solar (49) y puede favorecer la existencia de las cuatro categorías, I a IV de Fitzpatrick. Con la entrevista personal tan sólo se pueden clasificar dos subtipos correspondientes a los fototipos I-III y, IV de Fitzpatrick (50). I. B. 3. Dosis Fototóxica Mínima (DFM) La radiación ultravioleta de onda larga (UVA) penetra más profundamente que UVB, llegando un 50% a dermis papilar (51); esto explica por qué la morfología, el curso y la magnitud del eritema son diferentes. Aparece a partir de una dosis que oscila entre 15-100 J/cm², es inmediato y, la máxima respuesta fluctúa de 0 a 6 horas, siendo reemplazado por pigmentación. Se puede apreciar una pigmentación inmediata, Immediate Pigment Darkening (IPD) cuyo mecanismo es a través de la fotooxidación de la melanina tanto con UVA como con luz visible; se desvanece en horas y sucede en los fototipos III-IV. La pigmentación retardada se presenta en un intervalo que va de 18 a 24 horas; aparece con una dosis suberitema ( ¼-1 DEM) en los fototipos III-IV (32). En 1955 Fitzpatrick estudia las respuestas cutáneas a la exposición solar aguda (eritema y pigmentación), que dependen tanto del fototipo como la dosis y espectro de la RUV. Estas respuestas se ven incrementadas mediante la administración oral de los psoralenos (52): 8metoxipsoraleno (8-MOP) y 5-metoxipsoraleno (5-MOP). Los psoralenos y UVA condicionan un mecanismo de fotosensibilidad (fototoxicidad), siendo el pilar de la fotoquimioterapia (53): psoraleno + UVA (PUVA). El eritema de PUVA es el único criterio clínico que permite una valoración cualitativa de la magnitud de esta reacción fotoquímica inducida por la fotoquimioterapia. El umbral de la reacción fototóxica individual (DFM) es la menor dosis de UVA que induce una eritema perceptible, es decir, mínimo eritema uniforme con bordes claramente definidos (54), según se aprecia en la figura 8. I. Introducción 26 Fig. 8. Resultado del test de fototoxicidad cutánea Es propuesto por primera vez por Wolff en 1977 para decidir la dosis inicial de UVA (55) y, según el trabajo de Gupta la máxima reacción se alcanza cuando el paciente se expone a UVA 2-3 horas después de su administración oral (56). El paciente recibe una única dosis y a las 2 horas, áreas de 2×2 cm son irradiadas con UVA permaneciendo el resto del cuerpo cubierto; se realiza en piel sana no expuesta. La dosis viene dada en unidades radiométricas (57), julios por centímetro cuadrado (J/ cm²). Para realizar el test, se utilizan fuentes de luz de intensidad y distribución espectral conocida (340-365 nm). La intensidad adecuada es entre 8-12 mW/ cm² y, de ese modo se consigue acortar la duración de la exposición (58). La respuesta es retardada y no aparece antes de las primeras 24 horas. Históricamente la lectura se realizaba a las 48 horas (52) y, 72 horas (55, 59). En la modalidad terapéutica del baño−PUVA, Koulu y Jansén en 1983 han visto que la máxima fotosensibilidad del 8-MOP se alcanza en el día 2 y declina después, lo que explica que en un principio se realizara la lectura a las 48 horas (60). En cambio Calzavara-Pinton y cols en 1994 aconsejan la lectura a las 96 horas, ya que consideran que es el día en que se obtiene la máxima respuesta (61). Otros autores como Cooper y cols en el 2000, realizan la lectura a las 72 horas (62). Hay datos suficientes para aseverar que el eritema máximo se consigue a las 72 horas siempre que los pacientes se irradien inmediatamente después del baño (63, 64). Estudios sobre el mecanismo de acción realizados más recientemente en la terapia PUVA, indistintamente de la administración utilizada (oral o en baño con 8-MOP) demuestran que, el I. Introducción 27 psoraleno exhibe una curva con una meseta amplia de eritema y, la mayoría de los pacientes presentan la máxima reacción eritematógena a las 96-120 horas (65, 66). Snellman y cols en el 2001 observan como los valores más bajos de la DFM se consiguen si la lectura se realiza a las 96 horas (67). Man y cols en el 2003 la determinan en pacientes con fototipo I y II, mediante la lectura a intervalos de 24 horas y durante 7 días. Con la dosis inicial del 40% de la DFM obtenida comprueban que, si la lectura se hace a las 96 horas, sólo un 10% de los pacientes tienen un riesgo de presentar eritema a diferencia de si se lee a las 72 horas, dónde el porcentaje se incrementa hasta un 30% (46). En el mismo año se publica un estudio comparativo del eritema inducido con ambos psoralenos utilizados en el baño−PUVA [4,5´, 8- trimetilpsoraleno (TMP), 8-MOP] y el resultado es similar, o sea, aparece a las 72 horas y alcanza la máxima respuesta a las 96 horas. Sin embargo, lo que parece distinto es la curva del eritema que, en el caso del TMP, disminuye abruptamente y obliga a incrementos de UVA menores (68); este psoraleno también produce una hiperpigmentación más acentuada, siendo aconsejable la lectura a las 96 horas ya que, a partir de ese día la pigmentación que desarrolla puede confundirnos, sobre todo en los fototipos altos (66). Por lo tanto, parece que una única lectura a las 72 horas no es apropiada ya que puede subestimar la DFM de un paciente. Además el incremento de fotosensibilidad en la fase precoz del baño–PUVA no está relacionado con el acúmulo de psoralenos libres en la piel (69, 70), sino más bien se debe a respuestas fototóxicas retardadas y aditivas por tratamientos repetidos (3 veces) en una semana (63), explicando la facilidad con que aparece el eritema en las primeras 4-5 sesiones (69-71). Con todo lo expuesto parece conveniente que la lectura se haga en 2 momentos (72 y 96 horas), teniendo en consideración que el día de la lectura es fundamental para un buen diseño del protocolo (72). Esta determinación del test de fotoxicidad cutánea no implica que haya una garantía de desarrollar tolerancia por parte del paciente en posteriores exposiciones, dependiendo mas bien de su capacidad para pigmentarse, es decir, un paciente puede tener una DFM alta y reaccionar con fototoxicidad a los incrementos de UVA porque desarrolle pigmentación lentamente y, al revés, puede tener una DFM baja pero desarrollar una pigmentación tan precozmente que se haga tolerante a los incrementos de UVA. Tan sólo unas pocas sesiones producen una pigmentación de mayor intensidad que la inducida por el espectro de la radiación solar: UVA y luz visible; no aparece antes del 4º-5º día, y es máxima a los 7 días, pudiendo persistir de semanas a meses (32). La determinación del Índice Fotosensibilidad / Fotopigmentación (IFF) nos ayuda a la hora de medir la capacidad que tiene el paciente a desarrollar esta tolerancia. Está basado en la lectura del I. 28 Introducción eritema y pigmentación a las 72 y 120 horas, en las áreas del fototest, según la escala representada en la tabla 4 y con el cálculo del índice, según la fórmula propuesta en la tabla 5 (55). TABLA 4. 1 fototoxicidad eritema pigmentación marrón claro 2 3 4 intenso eritema eritema vívido sin edema con edema edema vesículas marrón marrón oscuro marrón negruzco Se expresa numéricamente: +=1, ++=2, +++=3, ++++=4 TABLA 5. IFF = Σ E 72 + Σ E 120 / Σ P 72+ Σ P 120 E 72, E 120: eritema 72 y 120 horas; P 72 y P 120: pigmentación 72 y 120 horas Si un paciente excede de 1 la tendencia es a presentar eritema; si el IFF está por debajo de 1 su capacidad para desarrollar tolerancia a subsiguientes exposiciones es mayor (73). El IFF sirve para adecuar los incrementos de las dosis durante la terapia PUVA (55). También es de utilidad en el manejo de la erupción lumínica polimorfa con la fotoquimioterapia (74-76). I. C. TERAPÉUTICA EN PSORIASIS Una amplia variedad de tratamientos se emplea en el psoriasis. La terapia tópica es de elección en la mayoría de los pacientes con las formas localizadas. Si bien un 25% aproximadamente, requieren fototerapia y tratamiento sistémico (77-79). Sólo en las enfermedades severas se puede justificar la administración de fármacos con un perfil de reacción adversa significativa. Generalmente hay consenso en que formas de presentación del psoriasis como: la artritis psoriásica, el psoriasis pustuloso, la eritrodermia, el psoriasis palmo plantar y, el psoriasis flexural, se consideran formas severas de psoriasis (80). La terapia sistémica y fototerapia son a menudo necesarias para las formas más extensas y severas del psoriasis bien por la propia gravedad, o porque suelen tener una respuesta poco favorable a tratamientos tópicos (81, 82). I. 29 Introducción Para realizar el cálculo de la superficie corporal afectada así como la localización, además de la intensidad de las lesiones (eritema, escamas e infiltración) tenemos el Psoriasis Area and Severity Index (PASI) que fue definido por Fredriksson y Pettersson en 1978 para valorar el efecto del etretinato en el psoriasis en placas (83). Desde entonces ha pasado a ser el sistema de medición más empleado. La intensidad y la extensión son calculadas separadamente por cuatro regiones anatómicas (cabeza, tronco, extremidades superiores y extremidades inferiores) La intensidad del eritema, descamación e infiltración se miden en una escala de 0 a 4, siendo 0 la ausencia de la afectación, 1 leve, 2 moderada, 3 intensa y 4 afectación máxima. Al porcentaje de afectación de las 4 regiones anatómicas se le asigna un número de 1 al 6 que representa el grado de afectación de la superficie corporal: 1: <10%; 2: 10 - 29%; 3: 30 - 49%; 4: 50 - 69%; 5: 70 - 89%; 6: 90 - 100% (84). El área de una mano del paciente representa el 1% del total de la superficie corporal (85). El PASI tiene un valor entre 0 y 72, y carece de unidad. La severidad del psoriasis en placas está caracterizado por la magnitud y la extensión de las placas. El PASI es el índice estandarizado más adecuado para medir las características mencionadas (86, 87) y, recientemente, se ha propuesto una definición de la severidad de esta forma clínica (tabla 6) que, es de hecho la manifestación más frecuente, en función del PASI (80). TABLA 6. SEVERIDAD DEL PSORIASIS EN PLACAS Leve Moderado Severo PASI < 7 PASI 7-12 PASI > 12 I. C. 1. Tópicos Constituyen la primera línea del tratamiento e incluyen los corticoides tópicos, alquitranes, antralina, análogos de la vitamina D3, retinoides, tacrolimus y pimecrolimus (88, 89). La utilización de los corticoides tópicos se mantiene a pesar de la existencia de terapias seguras con menos efectos secundarios; la eficacia depende de su potencia y de su capacidad de absorción. En la clasificación de Stoughton-Cornell, la potencia de los corticoides está en función de la vasoconstricción que provocan una vez que se aplican (90). Hay corticoides desde clase 1(los más potentes) a clase 7. Todos reducen la inflamación pero la diferencia estriba en la potencia y efectos secundarios. La antralina o ditranol (1,8-dihidroxi-9-antrona) ha sido sintetizada por Gallewsky (91), citado en (92) y, Unna (93) citado en (92), es el primer especialista en reconocer su eficacia en el psoriasis; I. Introducción 30 este fármaco es adecuado a concentraciones que varían entre 0,1-5%. Desde hace unos años se comprueba que la mayor parte de la antralina se absorbe en el transcurso de la primera hora, dando lugar a la instauración del tratamiento ″corto″ (94). Esta pauta consiste en la aplicación del fármaco a concentraciones del 0,5-2%, durante un determinado tiempo (10 minutos) que se va alargando hasta los 30 minutos si el paciente lo tolera; se elimina transcurrido este tiempo, y es adecuado para pacientes ambulatorios (95). Los alquitranes que se consiguen de la destilación de la madera (abedul, pino, haya) y de la hulla han sido utilizados como tratamiento del psoriasis. Están formados por numerosos componentes no bien definidos. Poco se conoce del mecanismo de acción. Los preparados al 2-5% son eficaces y, no se han observado efectos secundarios carcinogénicos en pacientes con psoriasis incluso durante largos períodos de tratamiento (96). El calcipotriol es un derivado de la vitamina D3 introducido en Europa en la década de los noventa del siglo pasado. Se une al receptor de la vitamina D que se encuentra en los queratinocitos, con efectos en la proliferación y diferenciación de los mismos (97). También se ha demostrado que la hormona activa 1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol) es eficaz a través de un mecanismo de acción similar (98). Posteriormente aparece otro análogo, el tacalcitol, con efectos similares sobre el queratinocito (99). El tazaroteno es un retinoide sintético que ha demostrado su eficacia normalizando la proliferación y diferenciación del queratinocito y reduciendo la inflamación a través de la unión a los subtipos β y γ del receptor del ácido retinoico (100, 101). Recientemente se ha comprobado que el tacrolimus en pomada es eficaz en el psoriasis de la cara y psoriasis de los pliegues (102), con pocos efectos secundarios. También, el pimecrolimus en crema ha conseguido buenos resultados (103). I. C. 2. Sistémicos Las terapias sistémicas clásicas tienen una indicación expresa para el psoriasis moderadograve. El metotrexato, la acitretina y la ciclosporina han sido considerados como los pilares básicos del tratamiento sistémico, antes de la introducción de la terapia biológica. El metotrexato posee el privilegio de ser el primer fármaco sistémico empleado con eficacia en psoriasis severo que no responde a otras terapias, y en particular en la artritis psoriásica (104). Sus propiedades inmunosupresoras hacen que tanto los macrófagos como los linfocitos T proliferantes sean mil veces más susceptibles a los efectos citotóxicos que los queratinocitos. El I. Introducción 31 efecto antimitótico se produce mediante la inhibición de la enzima dehidrofolato reductasa, deteniendo la síntesis del ADN (105). La acitretina es un retinoide sistémico que modula la diferenciación celular epidérmica disminuyendo el eritema, descamación e infiltración de las placas. Reduce además, el grosor del estrato córneo y la inflamación epidérmica y dérmica asociada con la enfermedad (105-107). La ciclosporina es un inmunosupresor que bloquea la síntesis de citocinas proinflamatorias, sobre todo IL-2, en los linfocitos T activados. La IL-2 juega un papel crucial en la activación y proliferación de otras células T (108). En el Congreso Europeo de Psoriasis celebrado en París en 2004, el Dr Finlay propuso la ″regla del 10″ para valorar que pacientes son tributarios del tratamiento sistémico: los pacientes que presentan un PASI 10 o superior a 10, con una extensión mayor del 10% de la superficie corporal cuando el PASI no es aplicable como, por ejemplo, en el psoriasis pustuloso y, con una puntuación por encima de 10 (0-30) en el Índice de Calidad de Vida Dermatológica, Dermatology Life Quality Index (DLQI), reseñan una correlación tanto con la extensión e intensidad de la enfermedad como con la repercusión en la vida del paciente (109). Estos criterios son apoyados por la British Association Of Dermatologists, considerándolos como una medición correcta de la severidad del psoriasis (110). En la literatura se han descrito otros fármacos con una eficacia comparable a la de la terapia sistémica estándar: el tacrolimus (111), el micofenolato mofetilo (112), la hidroxiurea, la tioguanina y los ésteres del ácido fumárico (113). De ellos el tacrolimus oral (FK506) es un potente inmunosupresor y, como inhibidor de la calcineurina tiene un mecanismo de acción similar a la ciclosporina (114). La comprensión incrementada de las interacciones moleculares en la respuesta inmune conlleva el desarrollo de nuevos fármacos que intervienen específicamente en dianas claves sin inmunosupresión global. Se conocen como terapias biológicas, esta nueva familia de fármacos, principalmente proteínas de fusión, citocinas recombinantes o anticuerpos monoclonales que van dirigidos a bloquear de forma selectiva mecanismos moleculares específicos, en particular aquellos que intervienen en la patogenia del psoriasis, de modo que tengan una menor repercusión sobre el sistema inmune global (10). Algunos incluso parecen ofrecer más seguridad que las terapias tradicionales (115). El objetivo de la terapia biológica es bloquear o modular la activación de células T que tiene lugar tras su interacción con las CPA; esta función puede ser desglosada de dos maneras: a través de la inhibición en la proliferación de células T, ó en el bloqueo de las citocinas efectoras (116). Los linfocitos T de las placas de psoriasis son tipo 1 y producen citocinas tipo 1 como IL-2, IL-6, IL-8, IFN- I. Introducción 32 γ y TNF-α. Muchos de los cambios fenotípicos y patológicos del psoriasis están relacionados con las citocinas secretadas por las células T, células dendríticas, monocitos y los queratinocitos locales. Las citocinas son responsables de los cambios del queratinocito, de la angiogénesis y del incremento en la respuesta inmunitaria (13). El equilibrio puede ser restablecido por el bloqueo de estas citocinas efectoras (inmunosupresión): infliximab, etanercept, onercept, adalimumab (10). También se puede influir en la desviación inmunológica de citocinas 1 a citocinas 2 (inmunoestimulación): IL-4, IL-10, e IL-11, son citocinas de los linfocitos T2; reducen la activación de los linfocitos T1 y, estimulan, a su vez, la diferenciación endógena de linfocitos T2 (117). Otro mecanismo es la inhibición de la interacción de los linfocitos T CD4+ con células endoteliales y queratinocitos (118), impidiendo la emigración de los linfocitos T a dermis y epidermis (efalizumab). Los primeros fármacos biológicos aprobados por la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos (EMEA) en el psoriasis vulgar moderado a severo son: etanercept y efalizumab (119). Tanto el infliximab como el etanercept son inhibidores del TNF-α y ya han sido aprobados para el tratamiento de la artritis reumatoide (120) y, posteriormente en artritis psoriásica (121). Los objetivos de la terapia biológica consisten en (118): a. El lograr una eficacia y rapidez de acción en el tratamiento de las formas moderadasseveras de la enfermedad. b. El aportar unas remisiones prolongadas. c. Mantenimiento de una seguridad con mínimo riesgo de toxicidad sistémica. d. El conseguir una mayor facilidad en el cumplimiento terapéutico. También la British Association Of Dermatologists enumera que criterios deben cumplir los pacientes candidatos a la terapia biológica, proponiendo una base de datos en el ámbito nacional (110). I. C. 3. Fototerapia Por definición la fototerapia consiste en el empleo de la radiación electromagnética como tratamiento. El espectro electromagnético se extiende desde longitudes de onda (λ) muy cortas, radiación cósmica, gamma, X, ultravioleta (UV), visible, infrarrojos, a las λ más largas como las radiaciones microondas y ondas radio. Estos distintos tipos difieren con respecto a la λ Por definición la luz es la radiación electromagnética dentro del rango de luz visible. I. 33 Introducción El rango UV ha sido clasificado en subtipos, siendo la más frecuente la que ha adoptado la Internacional Comisión on Illumination (Comisión Internationale de l´Eclairage, CIE), así: a. UVA: 315− 400 nm. b. UVB: 280− 315 nm. c. UVC: 100− 280 nm. Algunos autores determinan la λ de 320 nm como el límite entre UVA y UVB. A su vez la UVA se subdivide en: a. UVA 1: 340− 400 nm. b. UVA 2: 315− 340 nm. La λ por debajo de 200 nm tiene poco valor biológico porque no llega a la superficie terrestre (122). Sin embargo, estas bandas no delimitan el efecto fotobiológico que les define, son meramente una subdivisión numérica (30). Es más importante reconocer que λ se están utilizando cuando se lee un artículo. El sol es la fuente más importante de la radiación electromagnética. En la tabla 7 se describe su espectro. TABLA 7. DISTRIBUCIÓN DE LA RADIACIÓN SOLAR POR LONGITUD DE ONDA (Λ) ANTES DE LA ATENUACIÓN POR LA ATMÓSFERA* Porcentaje del total λ Irradiancia (nm) UVC ( < 280) < 0,1 <1 UVB (280- 320) 2,1 2 UVA (320- 400) 8,6 6 Visible (400- 700) 53,2 39 Infrarrojo ( > 700) 72,2 53 (mW/cm2) *Datos adaptados de Frederick y cols (123). UVA: banda utilizada en la fotoquimioterapia (124) Estas propiedades del sol se le reconocen desde la antigüedad y siempre en relación con las deidades; el sol es adorado como un dios todopoderoso en Egipto, o como uno de los dioses más poderosos en Grecia, Persia y las tribus de Centro Europa. En la mitología de la Antigua Grecia recibe el nombre de Helios, un titán que conduce cada día su carro de luz a través del cielo para I. Introducción 34 iluminar la tierra. El término helioterapia describe una forma de fototerapia que utiliza el sol como fuente de radiación (125). Sin embargo, como antes se ha mencionado, la atmósfera reduce el aumento de radiación solar a través de varios mecanismos conocidos como son la absorción, reflexión y, dispersión de fotones (126). La fotobiología cutánea está esencialmente relacionada con el espectro que abarca desde 290 nm a 800 nm y, este rango es el responsable del efecto fotobiológico que nos ayuda tanto al fotodiagnóstico como a su aplicación en terapéutica. Dado que el control de la radiación solar es dificultoso o imposible de obtener en muchas partes del mundo, se tiene que recurrir a fuentes de luz artificial para la consecución del beneficio que nos ofrece como utillaje en la fototerapia. La fototerapia se utiliza en una amplia variedad de enfermedades cutáneas. En la actualidad se reconocen dos formas fundamentales, así: La fototerapia con el uso de UVB, sea UVB-BE (311-313 nm) o lámparas emitiendo todo el espectro de UVB (UVB-BA). La fotoquimioterapia emplea UVA y un químico fotosensibilizante como son los psoralenos, administrados por vía oral o tópica. Los inicios de la fototerapia nos llevan al año 1925 cuando Goeckermann introduce la terapia combinada con alquitrán de hulla y UVB-BA. Esta técnica es denominada régimen de Goeckermann. Sin embargo, en la actualidad ya no se tiene en cuenta como terapia estándar (127). El tradicional uso de la antralina más UVB-BA es desarrollado por Ingram en 1953: consiste en un baño de 15-30 minutos con solución de alquitrán seguido por dosis suberitema de UVB, comenzando con 30-50% de la DEM e incrementando en cada sesión el 30-50%; a continuación se aplica la pasta de antralina a bajas concentraciones (0,05−0,1%), permaneciendo el contacto con la piel afecta entre 6-24 horas (128), citado en (129). La fototerapia UVB de banda estrecha (UVB-BE) es una variante de radiación UVB cuyas características físicas de emisión a 311 nm han sido admitidas como la λ óptima para el tratamiento del psoriasis (79, 130-134), fundamentalmente en las formas clínicas de psoriasis moderado-extenso (135-139). Hoy en día es la forma de fototerapia más utilizada (140-142), como defienden en sus guías de tratamiento los grupos especializados. El GBF y el GEF consideran que la UVB-BE es la modalidad de fototerapia más adecuada, reemplazando a las fuentes de UVB-BA que son menos eficaces (34, 143, 144). I. Introducción 35 I. C. 4. Fotoquimioterapia En contraste a la fototerapia, la fotoquimioterapia define el tratamiento que se fundamenta en la interacción de UVA con un compuesto químico (molécula que absobe luz, cromóforo) dentro del tejido, consiguiendo un resultado terapéutico beneficioso. En este caso el psoraleno es el cromóforo, que administrado tópicamente o, a través de la vía sistémica llega a la piel. Es entonces cuando unas longitudes de onda apropiadas son absorbidas por el psoraleno y, provocan un determinado efecto fotobiológico (espectro de absorción para el cromóforo, espectro de acción). Antes de que se evidencie esta respuesta ocurre una reacción fotoquímica (58, 79, 145). Este concepto, que es básico en fotoquímica, fue propuesto por Grotthus en 1818 y, subsiguientemente por Draper en 1839: ″sólo las radiaciones que son absorbidas son eficaces en promover cambios fotoquímicos″ (125). En 1938 Oppenheim (146), citado por Fischer (130), fue el primero en utilizar la fotosensibilidad sistémica en el tratamiento del psoriasis, siendo la triptaflavina el cromóforo utilizado. Tulipan en 1941, también citado en (130), comprueba como la sulfanilamida oral consigue el blanqueamiento del psoriasis a través de un mecanismo de fotosensibilidad (147), aunque Epstein considera a este fármaco demasiado tóxico para ser aceptado como un cromóforo terapéutico (148). En la década de los cuarenta del siglo pasado se identifican los psoralenos, compuestos químicos que pertenecen a un grupo denominados furocumarinas, que se encuentran en determinadas plantas y, se caracterizan químicamente por un núcleo benzo-2-pirona (cumarina), unido a un anillo de furano. Sus beneficios en sinergia con el sol se conocen desde la antigüedad en la terapia del vitíligo. Referencias históricas citadas por Fitzpatrick and Pathak indican que ya se han utilizado en India (1400 años a. d. C.), extraídos de la planta denominada Psoralea corylifolia (149). En el s. XIII los egipcios los obtienen de otra planta, Ammi majus, que crece en el valle del Nilo; estos químicos ingeridos o aplicados en piel apigmentada y expuesta a luz solar, consiguen la pigmentación. Actualmente el 8-MOP es el más utilizado cuando se administra por vía oral, aunque también puede recurrirse al 5-MOP en formulación magistral. El TMP siempre se emplea tópicamente ya que carece de propiedades fotosensibilizantes por vía sistémica (150, 151). El 8-MOP y el 5-MOP son adecuados bien como cristales micronizados o en solución; las preparaciones líquidas inducen niveles plasmáticos más elevados y más precoces que las formas cristalinas, que son las empleadas en Europa. Se excretan por orina entre 12-24 horas después (152). La máxima fotosensibilidad del 8-MOP ocurre entre 2-3 horas después de su ingestión (153). I. Introducción 36 Los protocolos clásicos utilizan una posología en función del peso corporal: 0,6 mg/Kg para el 8-MOP y, 1,2 mg/Kg para el 5-MOP (154). Sakuntabhai y cols defienden la determinación de la dosis del 8-MOP en función de la superficie corporal (155). El espectro de acción de los psoralenos oscila entre 313-380 nm (156, 157). En un estudio de Cripps y cols evidencian como el espectro de acción se extiende desde 313 nm hasta 365 nm y, el espectro de acción máxima (λ asociadas a cambios biológicos con una respuesta máxima) es, 330 nm para el 8-MOP y, 335 nm para el TMP (158). Estos resultados confirman los obtenidos en estudios experimentales con 8-MOP oral (159) y, con 8-MOP y TMP tópicos (160). Esta fotosensibilidad origina la respuesta terapéutica, con eficacia probada en enfermedades como el psoriasis (161). además parece que, el espectro de acción del eritema (330- 335 nm) y la actividad terapéutica llevan un curso paralelo (141, 162, 163). Desde el reconocimiento de los psoralenos como los fotosensibilizantes empleados en la fotoquimioterapia, aparecen a este respecto trabajos como el de Allyn en 1962, citado por Fischer (130), que revela la eficacia de los psoralenos tópicos e irradiación con UVA (164). En los años setenta se evidencian unos resultados exitosos tanto en Europa (165) como en Estados Unidos (166). No obstante, la mayor permeabilidad del estrato córneo en las placas psoriásicas con respecto a la piel sana (167) hace que, esta modalidad tópica sea más susceptible de provocar fototoxicidad (168) y, consecuentemente hiperpigmentación (169). En 1967 Oddoze y cols utilizan por primera vez, en pacientes con psoriasis severo, los psoralenos orales y exposición subsiguiente con luz solar, destacando una importante eficacia terapéutica (170). Como momento crucial hay que destacar la década de los setenta del siglo XX, cuando la fotoquimioterapia sistémica con 8-MOP e irradiación UVA, suministrada por fuentes de emisión de alta intensidad y definida con el acrónimo PUVA (171), inicia una novedosa etapa en el tratamiento del psoriasis (172). Los resultados conseguidos en esa época son alentadores y, son similares tanto en Europa como en Estados Unidos (173-177). A partir de ese momento la historia de la fotoquimioterapia en las enfermedades cutáneas es, esencialmente, la historia de la terapia PUVA (178, 179). En 1989 Averbeck reconoce que, las reacciones fotoquímicas entre los psoralenos y ADN son altamente relevantes en los cambios fotobiológicos que se producen (180). Estas reacciones fotoquímicas son dependientes del oxígeno: dañan la membrana celular por peroxidación lipídica y, activan las vías metabólicas del ácido araquidónico y de la ciclooxigenasa (181). La secuencia de reacciones que ocurren se describe a continuación: el psoraleno se intercala dentro del doble enlace del ADN en ausencia de UVA, formando un complejo molecular de ligaduras I. Introducción 37 débiles. Con la irradiación de un primer fotón se genera una fotoconjugación de los psoralenos con bases de pirimidinas y, así aparecen los aductos (3,4-ciclobutano, 4´,5´-ciclobutano); estos aductos monofuncionales no son eritematógenos, aunque tienen una actividad fotoquimioterapéutica en enfermedades proliferativas (182); además son removidos más lentamente que los psoralenos libres e incluso pueden permanecer en piel humana in vivo más de 2 semanas (183). Al absorber un segundo fotón en una subsiguiente exposición, no superior a 72 horas después, se forman aductos bifuncionales con un doble enlace 5,6 con las bases pirimidínicas de la cadena opuesta y, generando la fototoxicidad (184, 185) que, se manifiesta clínicamente por el eritema PUVA (186, 187) y, se les adjudica la responsabilidad de su actividad terapéutica (188). Diez años más tarde del interés acontecido por el enlace psoraleno-ADN, se confirma la importancia que tiene la fotobiología del psoraleno sobre la función celular, a través de la formación de estos fotoaductos (189). En esta década también se demuestra que los queratinocitos son muy resistentes a los efectos de la terapia PUVA mientras que, los linfocitos y las CPA que residen en epidermis de pacientes con psoriasis, son más sensibles (12, 190). El mecanismo de acción subyacente es la inhibición de la activación inmune y reclutamiento de células T (191). La terapia PUVA es además, más potente en inducir apoptosis en linfocitos que en queratinocitos (191-193); los infiltrados linfocíticos son fuertemente suprimidos por la fotoquimioterapia, con efectos variables sobre diferentes subtipos de células T. Esta específica respuesta explica su eficacia en el Linfoma Cutáneo de Células T (LCCT), tipo Micosis Fungoide (194, 195). También puede revertir la diferenciación alterada del queratinocito y reducir el número de células epidérmicas en proliferación, de ahí su capacidad en inducir y mantener remisiones clínicas en psoriasis, hecho documentado ampliamente (33, 196). La terapia PUVA está ampliamente extendida en Dermatología y desde su inicio se investiga la efectividad que tiene en un gran espectro de enfermedades cutáneas, influyendo profundamente en el concepto terapéutico (197-199). La eficacia depende fundamentalmente de la distribución espectral de las lámparas (163). Hoy día permanece siendo uno de los tratamientos más eficaces en formas clínicas del psoriasis vulgar en placas (200-202). En el documento de consenso publicado por el GEF, se confirma que la terapia PUVA oral es una alternativa de primera elección en el tratamiento del psoriasis en placas graves (PASI > 20) y, en aquellas formas de extensión moderada (PASI 10-20), que no responden al tratamiento tópico o a la terapia UVB-BE (34). La absorción gastrointestinal del 8-MOP está asociada con efectos sistémicos como nauseas, vómitos, vértigos, cefaleas y diarreas que en algunos casos obliga a suprimir el tratamiento I. Introducción 38 (203-205); además, los pacientes tienen que portar gafas de sol en el día de la sesión para evitar daño ocular y, la experiencia demuestra que esta limitación la soportan mal (206). Como alternativa a la terapia PUVA oral, se inicia en 1976 y, concretamente en los países nórdicos, una nueva modalidad de fotoquimioterapia tópica denominada baño−PUVA (130), en la que la irradiación UVA se sigue tras un baño que contiene psoralenos diluidos en el agua a temperatura confortable para el paciente, permitiendo que, la aplicación sea homogénea con una pigmentación uniforme y, la posibilidad de tratar grandes superficies afectas. Desde entonces y hasta la actualidad se le reconoce la importancia que tiene como instrumento terapéutico en psoriasis (207, 208). El TMP y el 8-MOP son los psoralenos recomendados por el GBF (209). En cambio, existen escasas publicaciones del uso del 5-MOP en esta modalidad (210). Con respecto al TMP se conoce que su capacidad fotosensibilizante es 30 veces superior a la del 8-MOP y, la persistencia de fotosensibilidad puede extenderse desde el día 2 al 5 tras su aplicación a través del baño (60); incluso hay otro trabajo publicado en el 2000 que confirma esta fotosensibilidad persistente de 2 a 3 días después de su inmersión, en condiciones reales (211). Además, los pacientes requieren una dosis menor de UVA para conseguir una respuesta eficaz (212); esta superior fototoxicidad, quizás por su propiedad lipofílica e incremento de la absorción percutánea (213, 214), añade una importante limitación para ser empleado en el baño−PUVA (215). Originariamente fue el psoraleno utilizado con lámparas que emitían UVA (130) y, desde entonces es el psoraleno de elección en los países escandinavos (207, 212, 216, 217) mientras que el 8-MOP es más común en el resto de Europa. La utilidad del baño−PUVA es reconocida en las formas clínicas de psoriasis en placas con un PASI ≥ 10 (218) así como, en formas localizadas como el psoriasis palmo plantar (219, 220). Otras patologías en las que ha sido empleado son los eccemas hiperqueratósicos palmo plantares, considerándolo en este caso de primera elección (221). Pueden encontrarse trabajos en los que refieren buena respuesta: dermatitis atópica (222), liquen plano (223, 224), esclerodermia localizada y esclerodermia localizada lineal (225-227), urticaria pigmentosa (228, 229), Micosis Fungoide (195, 230), enfermedad del injerto contra el huésped (231), y erupción lumínica polimorfa (76) aunque ni los protocolos están bien establecidos ni las indicaciones están expresadas con nitidez en estos casos. Recientemente aparece un trabajo de la conveniencia de su empleo en niños con esclerodermia localizada, en edades comprendidas entre 9 y 16 años, sin presentar efectos secundarios (227). La indicación en edades pediátricas está limitada por la edad de los niños, de este modo no se recomienda hacer terapia PUVA oral a niños con una edad inferior a los 10 años (232); sí se acepta un límite de edad ligeramente inferior cuando el psoraleno es administrado tópicamente (233). I. Introducción 39 En general, la fototerapia es reservada a condiciones especiales de rápida progresión del psoriasis. Es importante recordar que, aquellos pacientes que han recibido en la infancia múltiples tratamientos con fotoquimioterapia, deben ser revisados periódicamente y, tienen que ser contabilizadas las dosis acumuladas de UVA. El uso tópico (crema, gel y loción) de los psoralenos también se han descrito (234, 235) e, incluso su administración a través de la ducha (236); por este motivo se están evaluando nuevas formulaciones galénicas que conlleven un buen cumplimiento del tratamiento por parte del paciente (237). Con la modalidad tópica se obtienen buenos resultados clínicos en formas localizadas de psoriasis en placas, dermatosis palmo plantar (221, 238), esclerodermia localizada (239, 240) y, granuloma anular (241). En un estudio reciente se confirma que, la concentración de 8-MOP requerida para producir fotosensibilidad es 0,001%, debe mantenerse su aplicación durante 30 minutos y, la irradiación con UVA tiene que realizarse de 0 a 30 minutos después de la remoción del 8-MOP (242). En estudios comparativos de terapia PUVA oral versus crema/loción versus baño−PUVA se consiguen unos resultados similares en dermatosis palmo plantar (eccema, psoriasis, pustulosis localizada), logrando períodos de remisión entre 1 y 6 meses (219, 243, 244). En psoriasis en placas hay dos estudios que comparan ambos psoralenos, habitualmente empleados en el baño−PUVA (60, 69). Con respecto a estudios comparativos entre la terapia PUVA oral versus baño−PUVA, se han publicado varios trabajos bien con el TMP (245) o, con el empleo del 8-MOP (71, 246). Recientemente Karrer y cols revisan y comparan en pacientes con psoriasis terapia PUVA oral, baño−PUVA y fototerapia con UVB-BA, no apreciando diferencias significativas en el número de sesiones, ni en la dosis total acumulada de UVA (DTA); la eficacia en porcentaje de blanqueamiento es similar y, los períodos de remisión sin grandes diferencias en número de días (247). Tahir en el 2004 compara terapia PUVA oral y UVB-BE en pacientes con psoriasis en placas y, determinan que la terapia PUVA oral es más eficaz en el porcentaje de blanqueamiento con menor DTA y, menor número de sesiones (248). En el 2005 nuestro Servicio publica un estudio comparativo entre baño−PUVA y UVB-BE con porcentajes similares en la respuesta (249). Sin embargo, el GBF sugiere que la UVB-BE es ligeramente inferior en eficacia a la terapia PUVA (Strength of recommendation A; Quality of evidencie I), para el tratamiento del psoriasis en pacientes con fototipos I-III (144). Con respecto a la existencia de publicaciones en que se determine DFM aparece el primer estudio comparativo entre baño−PUVA y terapia PUVA oral (61), con un protocolo similar (4 veces / semana) al de la terapia PUVA oral (196). Estos autores corroboran que con el uso de DFM para I. Introducción 40 determinar la dosis inicial, mantienen mínimas respuestas eritematosas y consiguen el blanqueamiento antes de que la pigmentación se desarrolle. Confirman que la eficacia es afín en porcentaje de blanqueamiento entre ambas modalidades, pero consiguen una disminución de la DTA, menor número de sesiones y, ausencia de efectos adversos sistémicos en la modalidad del baño−PUVA (61). El segundo estudio comparativo aparece en el año 2000 y, obtienen un número de sesiones similar aunque menos dosis totales acumuladas, resultado que es estadísticamente significativo si el número total de sesiones es menor de 20 (62). En este mismo año se publica un estudio prospectivo durante 2 años y se aprecia que, los pacientes que reciben baño−PUVA con TMP acumulan menos DTA con respecto a la terapia PUVA oral con 8-MOP (250). El único trabajo comparativo en lo que se refiere a la determinación de la dosis inicial de UVA en función del fototipo versus DFM en el baño−PUVA data del 2001 y los autores defienden, sin duda alguna, el empleo de la DFM (251). La terapia combinada consiste en el empleo de dos o más fármacos que presentan una acción sinérgica o complementaria, lo que permite utilizar bajas dosis minimizando los efectos secundarios de cada uno de ellos (252). Desde hace años se viene utilizando la forma combinada retinoides orales con baño−PUVA (208, 253-256). La adhesión de los retinoides permite mejorar los resultados terapéuticos de esta modalidad (208, 253, 254); la acitretina puede prescribirse de forma previa al inicio de la fotoquimioterapia a dosis de 0,5 mg/kg/día y mantenerse durante 4-5 semanas (256). Se han descrito buenos resultados mediante el empleo del calcipotriol, debiéndose recordar la conveniencia de aplicar el fármaco después (dilación de 8 horas) y no de forma previa a las sesiones (257). Recientemente se publican estudios novedosos sobre la terapia combinada, utilizando crema de 8-MOP y UVB-BE (258), así como TMP en baño y UVB-BE (259). Con respecto a la carcinogénesis existe cierta controversia en las distintas modalidades: el cáncer cutáneo no-melanoma es motivo de estudio y en 30 años de experiencia con la terapia PUVA oral se confirma un riesgo incrementado, sobre todo en pacientes con fototipos bajos, que han recibido más de 250 tratamientos (260, 261) y, una DTA de 1200 J/cm2 (262, 263). Se sugiere que la terapia PUVA tópica puede ser tan carcinogénica como la terapia PUVA oral, tanto en humanos (264) como en ratones (265). Sin embargo, respecto al baño−PUVA, hay estudios retrospectivos que evalúan el riesgo carcinogénico y no parece que lo incremente (266-269). Recientemente aparecen sendos estudios que valoran el bajo riesgo que supone la utilización de los psoralenos en el I. Introducción 41 baño−PUVA, no apreciando asociación con una mayor incidencia de cáncer cutáneo no-melanoma (270, 271). Aunque se ha propuesto que la terapia baño−PUVA presenta un menor riesgo de carcinogénesis, los efectos terapéuticos surgen de las mismas reacciones fotoquímicas que, a su vez provocan las reacciones adversas a largo plazo. Sobre esta base se puede concluir que todas las formas de fotoquimioterapia, independientemente de la administración del psoraleno, contribuyen a un incremento pequeño pero dosis dependiente del cáncer cutáneo no-melanoma (272). Las estrategias de prevención, por lo tanto, deben converger a las descritas en el caso de la terapia PUVA oral (34). Con respecto a la eficacia terapéutica en términos de blanqueamiento, distintos autores han coincidido en el aserto que tanto la terapia PUVA oral como el baño−PUVA consiguen este objetivo (81, 247, 273-275). Sin embargo, el baño−PUVA ofrece cinco importantes ventajas respecto a la terapia PUVA oral: a. Una menor irradiación en cara ya que la dosis de UVA es 15-20 veces menos potente que la interacción con 8-MOP (266). b. Las elevadas concentraciones cutáneas requieren baja irradiación (61, 276) con incrementos menores de UVA reduciendo, por lo tanto, el tiempo de permanencia en la cabina. c. Ausencia de efectos adversos sistémicos porque hay mínima absorción de los psoralenos a través del baño (213, 217, 277-279). d. Reducción de la DTA (61, 62, 71, 245, 246). e. Un mejor seguimiento del paciente (276). Su efecto terapéutico puede ser explicado a través de reacciones fotoquímicas epidérmicas y la liberación de mediadores que controlan la proliferación epidérmica y la inflamación (12, 280, 281), como se ha expuesto previamente. Desde 1994, el Servicio de Dermatología del Hospital Provincial de Pontevedra, actualmente integrado en el Complejo Hospitalario de Pontevedra, viene realizando tratamientos con baño−PUVA. Sin embargo es una modalidad escasamente empleada en España. Quizás entre las razones que se pueden argumentar hay dos especialmente importantes: la exigencia de recursos de infraestructura (bañeras y espacio para situarlas cercanas a la sala de cabinas de fototerapia) así como, un incremento en la demanda de personal sanitario y auxiliar de limpieza. I. Introducción 42 Esta situación contrasta fuertemente con lo que sucede en otros países de Europa. Durante una década (1976-1985) esta modalidad terapéutica es exclusivamente utilizada en Escandinava. Sin embargo, en años recientes el empleo del baño−PUVA se extiende a otros países europeos (61, 218, 246) y Estados Unidos (71). A lo largo de estos años en Alemania y otros países de Centro Europa (Austria y Suiza) se ha incrementado. Así, en 1992 en el 15% de los Departamentos de Dermatología, en 1995 aumentaba al 25% y, en el 2000 se estimaba que se realizaría en el 65% de los Departamentos (274). El tiempo que el paciente permanece libre de lesiones tras la terapia PUVA oral es conocido, oscilando entre 3-6 meses (54, 247, 282). Con el baño−PUVA es cuanto menos similar (207). Pese a existir un amplio consenso sobre la idoneidad del baño−PUVA como alternativa a la terapia PUVA oral, incluso en los pacientes que no responden eficazmente a esta última (62, 218, 274, 283), existen determinados aspectos importantes como el test de fototoxicidad cutánea, la concentración del psoraleno, la duración del baño, la temperatura del agua del baño y, el intervalo que debe transcurrir entre el baño y la irradiación con UVA, que no están protocolizados; hay además, determinadas asunciones en su realización práctica que tampoco están demostradas. I. D. FACTORES MODIFICADORES DE LA RESPUESTA EN EL BAÑO−PUVA La fotosensibilidad y por tanto la eficacia terapéutica del baño−PUVA depende de una variedad de factores ya descritos antes y que son peculiares a esta modalidad. I. D. 1. Correlación entre Fototipo, DEM y DFM Existe una amplia variabilidad interindividual de los valores DEM y DFM, incluso en individuos con el mismo fototipo (284). El fototipo originariamente no se desarrolla para predecir la reactividad cutánea aguda (eritema) a UVB; en oposición a esto si parece que 3xDEM es una medida para valorar esta respuesta y, desde luego no tiene correlación alguna con su capacidad para conseguir la pigmentación. Rampen y cols ven que sólo el 41% de 790 individuos estudiados pueden clasificarse según el esquema de Fitzpatrick, cuestionando por lo tanto la clasificación dada por él (285). En todos estos años distintos autores como Kaidbey (286), Hannuksela (276), Grundmann-Kollmann I. Introducción 43 (219) y Behrens (220), creen que Fototipo/DEM no tienen relación entre sí, hasta el punto de poder afirmar que el fototipo no predice la DEM de un individuo (287); incluso, los pacientes con el mismo fototipo presentan distintos valores en la DEM (288). No obstante, la correlación se encuentra en los diferentes fototipos, o sea, los fototipos más altos tienen una DEM más elevada (289). Con respecto a la relación que puedan tener Fototipo/DFM ésta es ya cuestionada en los comienzos de la terapia PUVA oral, en que la dosis inicial se ajustaba al fototipo argumentándose que, éste no predice la dosis inicial de UVA (290). Aunque Tegner y cols en 1983 (203) y, Stern en 1984, consideran la existencia de una correlación entre fototipo y DFM, sin embargo, un determinado fototipo puede tener resultados discrepantes en el test de fototoxicidad (37). De todas formas sí se ha visto que la DFM es mayor en los fototipos más altos, sin distinción de género (291). Por otra parte, la DFM en un paciente en particular puede tener distinto valor por estar influenciada por otros factores como la historia previa de haber recibido terapia PUVA o, la dosis de 8-MOP administrada al paciente (292). Con respecto a la existencia de antecedentes de haber recibido terapia PUVA oral previamente, hay que tener en cuenta que los cambios fotoinducidos como el incremento de la pigmentación y grosor cutáneo pueden persistir durante meses. En relación con este tema, se publica un estudio acerca de 251 pacientes en el que el 64% de los mismos que antes habían recibido terapia PUVA oral, no consiguen ningún resultado en el test de fototoxicidad al no responder a la dosis más alta del mismo (291). I. D. 2. Conveniencia de DFM en la terapia PUVA oral Los protocolos clásicos se diferencian esencialmente en la determinación de la dosis inicial en función de estas dos variables (Fototipo/DFM). El cálculo de la dosis inicial en la terapia PUVA oral se establece habitualmente en función del fototipo (176, 290, 293), aunque también se puede obtener a través de la determinación de DFM (294, 295). Sin embargo, con la modalidad del fototipo se puede llegar a la administración de dosis demasiado bajas y provocar entonces una pigmentación difusa, la denominada pigmentación del PUVA (32) que, en el caso de las fotodermatosis representan el efecto terapéutico deseado (73) pero, en otras patologías que se ven beneficiadas por la fotoquimioterapia como el psoriasis, reduce la absorción de la radiación UVA y, de este modo limita su eficacia, especialmente en los fototipos altos. Dos protocolos han sido realizados para establecer que dosis inicial de UVA debe recibir un paciente en un programa de terapia PUVA oral; uno americano publicado por Melski y cols en 1977, en función del fototipo y con 2-3 sesiones a la semana (33); otro europeo en 1981, determinando la DFM en el 50% de los pacientes y, ajustando en el otro 50% la dosis según fototipo, realizando 4 I. Introducción 44 sesiones a la semana (196). En el estudio de Melski se ha visto como se requieren más número de sesiones y se alcanzan unas dosis acumuladas más elevadas en la fase de blanqueamiento. A la luz de estos resultados, Wolff en 1981 sugiere que dado el riesgo de que se desarrolle la pigmentación por la utilización de dosis bajas, la absorción de UVA puede resultar ineficaz. Por ello defiende la realización del test de fototoxicidad ya que las dosis iniciales individualizadas están en el umbral suberitema y el riesgo de la pigmentación es menor (58); los pacientes llegan a tolerar una dosis inicial más alta que la estimada por el fototipo (296). No obstante, hay estudios con resultados discrepantes, así hay trabajos que corroboran una reducción significativa de la DTA con la determinación de DFM (196, 297-299); otros no confirman este hecho, así como tampoco la reducción del número de sesiones (300, 301). En 1996 Collins y cols publican un estudio comparativo para saber si es menester la determinación de DFM. Los resultados son similares en eficacia, pero la DTA es mayor en aquellos en que se determina el test (54). En relación con la DTA, Gibbs y cols señalan que para las mismas dosis totales, el riesgo de carcinogénesis es menor si se utilizan grandes dosis individuales de UVA con pocas sesiones, que si se dan muchas sesiones con dosis bajas (302). En un estudio prospectivo randomizado, Tanew y cols demuestran una eficacia parecida en los protocolos que utilizan dosis suberitematógenas con respecto a dosis eritemátogenas (303), consiguiendo DTA inferiores (304-306). La Sociedad Francesa de Fotodermatología, a la vista de estos resultados recomienda el empleo de dosis suberitematógenas, ya que consiguen también el blanqueamiento en psoriasis (307). En el 2005 se publica en nuestro país, un documento de consenso sobre la terapia PUVA oral, como resultado de una encuesta realizada entre los miembros del GEF responsables de las unidades de fototerapia y, parece que la dosis inicial se selecciona tomando como referencia los fototipos de Fitzpatrick (34). Pese a ser escasamente empleado en nuestro ámbito nacional, el GBF defiende la idoneidad de su realización para establecer que dosis inicial de UVA se debe administrar a los pacientes (233). Es más, en el resto de Europa se considera al test de fototoxicidad como una alternativa preferible al fototipo en la selección de la dosis inicial de UVA (297, 308, 309). Sin embargo, en los fototipos I-II, algunos autores no lo recomiendan porque alcanzan una DTA alta e insignificante reducción en el número de sesiones (310). I. D. 3. Conveniencia de DFM en la terapia baño−PUVA Dada la experiencia con la terapia PUVA oral, los primeros trabajos de esta modalidad establecen la dosis inicial en función del fototipo (71, 205, 218, 311), siendo el parámetro recomendado sobre todo en los fototipos bajos (312). I. 45 Introducción También en estos años aparecen los primeros trabajos comparativos entre las modalidades terapia PUVA oral y baño−PUVA realizando la DFM; ellos aprecian una amplia variabilidad interindividual del test no relacionada con el fototipo (61). Recientemente Schiener y cols han publicado en el 2001 el primer trabajo que determina la posible relación entre fototipo y DFM en la modalidad baño−PUVA. En la discusión sugieren, a la vista de los resultados, que la DFM no tiene relación con los fototipos II-III y, por lo tanto, el fototipo no es un indicador adecuado para establecer la dosis inicial en esta modalidad (251). Actualmente se sugiere que la DFM es clave en el procedimiento del baño−PUVA por la severa fotosensibilidad peculiar que resulta con esta modalidad y, no se puede vaticinar ni por el fototipo ni tampoco las demás características fenotípicas del paciente (139, 313). I. D. 4. Correlación DFM y concentración plasmática de los psoralenos en la terapia PUVA oral Con la administración sistémica del 8-MOP los porcentajes de absorción son muy variables (314, 315), puede suceder que haya niveles mínimos cuando la dosis se da en función del peso corporal (278, 316). Con una dosis calculada en función de la superficie corporal, calculando peso y altura, sólo dosis de 40 y 50 mg son utilizadas en adultos y, no se encuentran diferencias en la concentración plasmática (155). Para Wolff, el conseguir un resultado terapéutico óptimo pasa por la absorción y, mantenimiento de los niveles plasmáticos de 8-MOP constantes (55), pero hay grandes variaciones interindividuales (317, 318). En el primer estudio realizado en 1979 se observa como, en el momento en que se alcanza la máxima concentración sérica se obtiene la mayor fotosensibilidad y, esto sucede entre 30-120 minutos (319); algunos creen, sin embargo, que esta concentración no depende de la dosis de 8-MOP administrada (320). De todas formas se puede aseverar que si se irradia con UVA justo en el momento en que se alcanza la máxima concentración del 8-MOP, se consigue una respuesta terapéutica eficaz (246, 321). La fórmula galénica también influye, tanto entre distintos pacientes como intraindividualmente (322, 323). El umbral de la concentración plasmática del 8-MOP para lograr la fotosensibilidad es 44 ng/ml (324); el no conseguir esta cifra puede explicar la ineficacia de la terapia PUVA oral (65). Recientemente, hay un acuerdo general en la importancia que tiene la concentración tisular de 8-MOP para obtener fotosensibilidad. Se sabe que, la concentración tisular de 8-MOP alcanzada con la terapia PUVA oral es mínima y, por lo tanto, se obtiene una DFM más elevada; esto explica que se estén dando menos dosis de UVA y, que haya más fracaso terapéutico (279, 325). I. Introducción 46 I. D. 5. Correlación DFM y concentración tisular de los psoralenos en el baño−PUVA Existen una serie de factores que influyen en la absorción percutánea de los psoralenos: la concentración del fármaco, la superficie expuesta, el excipiente y, la duración de la exposición (326, 327); hay que tener en cuenta la mayor permeabilidad a través de las placas psoriásicas con respecto a la piel sana donde la fototoxicidad es visualizada durante el tratamiento (328). Es además aceptada la relación existente entre la concentración tisular y, los niveles plasmáticos (329). En los primeros estudios la cuantificación del 8-MOP tisular se realiza en ampollas de succión, porque simula el espacio extracelular (330). Neild en 1982 publica un estudio sobre la primera determinación plasmática de 8-MOP después de la aplicación tópica. Este autor encuentra altos niveles, no garantizando la reducción de los efectos secundarios sistémicos (331). La concentración de 8-MOP en pacientes tratados con la modalidad del baño−PUVA muestra altos niveles en epidermis (332); no obstante, la concentración sérica, aunque mínima, sí existe (278, 333). Un incremento del PASI implica una mayor absorción sistémica del psoraleno, incrementando la posibilidad de reacciones adversas (334); éste hecho ha de ser recordado en aquellos pacientes con una afectación moderada-severa. En conclusión se debe recordar que, la absorción sistémica de los psoralenos administrados a través del baño−PUVA no debe ser subestimada y, los pacientes deben recibir información sobre las medidas a tomar con respecto a la fotoprotección cutánea y ocular(206). No obstante y en general, se acepta la baja toxicidad que la administración tópica tiene (281), corroborando lo que recientemente Tegeder y cols comprueban mediante una técnica que se utiliza en el estudio de absorción de fármacos (335) y, es que, a dosis estándar de 8-MOP en las distintas formas de fotoquimioterapia (terapia PUVA oral, baño−PUVA y PUVA en crema), la concentración tisular es más alta con las dos modalidades tópicas; la máxima concentración conseguida con el baño−PUVA ocurre transcurridos 20 minutos (279). Después de 20-30 minutos la fotosensibilidad disminuye bruscamente (336, 337), y confirma unas de las grandes ventajas que nos ofrece el baño−PUVA (338). Estos resultados son espectaculares porque explican una nítida relación entre la concentración tisular que se consigue con 8-MOP en baño y una DFM disminuida con respecto al resultado que se alcanza en el mismo paciente pero en un programa de terapia PUVA oral y, corrobora los resultados de estudios previos que ven que la irradiación UVA puede ser reducida cuando el 8-MOP es empleado tópicamente (180, 337, 339); además, despeja incógnitas asumiendo que, el grado de fotosensibilidad se correlaciona directamente con la concentración tisular del 8-MOP I. Introducción 47 tópico, siendo válida esta afirmación tanto para otras dermatosis (224, 226) como para cualquier localización de las lesiones (221, 340) Con respecto al TMP se ha observado que, la fotosensibilidad que se consigue con el baño es mayor que con la aplicación tópica (277), quizás debido a que con el baño se puede mejorar la penetración de UVA por el calor e hidratación (341). Aunque se ha determinado cuantitativamente la concentración plasmática del TMP después del baño (342), la absorción es mínima (343), y esto determina la ausencia de eventos adversos sistémicos (217). El GBF aspira a un protocolo que tenga la cualidad de suministrar altas concentraciones en tejido y bajas en sangre del psoraleno (209) y, esto se consigue con el baño−PUVA, empleando el 8MOP, y no con la terapia PUVA oral (274, 344, 345). I. D. 6. Concentración de los psoralenos en el agua del baño El TMP fue aprobado en Finlandia en 1984 para ser utilizado en baño y su concentración varía entre 0,25-0,33 mg/L. Revisando la literatura, el TMP se utiliza a concentraciones que oscilan entre 0,2 mg/L (60, 250), 0,33 mg/L (211, 346), y 0,5 mg/L (67, 145, 216, 217). Sin embargo el 8-MOP, siendo de uso más extendido, se utiliza a unas concentraciones bastante arbitrarias al carecer de un protocolo común, oscilando entre 0,4 mg/L (306), y 4,6 mg/L (205). Hay autores que defienden bajas concentraciones (0,5-1 mg/L) (247, 345, 347); otros grupos utilizan concentraciones de 8-MOP más elevadas, entre 2,5-10 mg/L (62, 70, 141, 218, 278); en este rango, es a 3,75 mg/L la concentración elegida por la mayoría de los estudios publicados sobre esta modalidad del baño−PUVA (71, 218, 246, 311). En ausencia de un protocolo, el GBF recomienda basándose en la práctica de los expertos que lo componen, que la concentración de 8-MOP sea de 2,6 mg/L (209). Está pendiente de ser publicado en este sentido, el documento de consenso del GEF, que determina la concentración en 2,5 mg/L. Tanew y cols en el 2001, comparan distintas concentraciones de 8-MOP (0,5, 1, 2,5, y 5 mg/L) en relación con la fotosensibilidad y, ven que existe una correlación lineal entre ambos parámetros, aunque no se incrementan proporcionalmente: un incremento por 10 en la concentración equivale a un aumento por 3 en la fotosensibilidad (348). I. Introducción 48 I. D. 7. Temperatura del agua del baño Autores como Youn en 1987 y Jansén en 1988, han sido los primeros en estudiar la influencia que la temperatura del agua del baño tiene en la absorción de 8-MOP, con incremento de la fotosensibilidad (287, 349) En 1998 Gruss y cols confirman que, la máxima fotosensibilidad se consigue a una temperatura que oscila entre 37–42º C, una cifra que por otra parte es confortable para el paciente, sin existir en este intervalo y, esto es importante, una diferencia significativa en la DFM (350). Por tanto, es importante resaltar que la temperatura y DFM exhiben una relación inversa (351). Esto sugiere que, en orden a minimizar el riesgo de reacciones fototóxicas severas en el baño−PUVA, conviene mantener constante la temperatura del agua; la posibilidad de que disminuya durante el baño, puede llegar a provocar ciertos cambios en la fotosensibilidad. I. D. 8. Duración del baño La duración del baño es un parámetro crucial en el baño−PUVA y tiene influencia directa sobre la dosis de UVA. Se realizan diferentes tiempos de inmersión entre 5 minutos (278) a 30 minutos (61); normalmente la duración del baño no supera los 20 minutos. Anigbogu y cols estudian la absorción de 8-MOP después de una inmersión de 15 minutos y aprecian que es más intensa a través de las lesiones que a través de piel sana (352). Lo que queda por determinar es si prolongando la duración del baño más allá de 15 minutos, incrementaríamos esta proporción y por tanto podríamos añadir mayor eficacia. Dolezal y cols publican en el 2000, un estudio utilizando inmersiones de 5, 10, 15 y 30 minutos, a una concentración de 5 mg/L de 8-MOP; ellos comprueban la existencia de una diferencia significativa en el promedio del resultado de DFM entre los distintos tiempos, excepto entre 10 y 15 minutos (353). Azurdia y cols en ese mismo año, comparan inmersiones de 5 y 15 minutos a una concentración de 2,6 mg/L y, aunque con 15 minutos hay una mayor tendencia a la fototoxicidad, no encuentran diferencias significativas en los resultados de la DFM (354). Murphy y cols publican en el 2000, basando la dosis inicial en función del fototipo, un estudio de 104 pacientes afectos de psoriasis; comparan la eficacia del baño−PUVA en porcentaje de blanqueamiento, realizando inmersiones de 5 y 10 minutos, a una concentración de 2,6 mg/L de 8MOP, con una temperatura del agua de baño a 37º C. Observan que una inmersión de 5 minutos es igual de eficaz, sin mostrar diferencias notables en la DTA y número de sesiones (355). I. Introducción 49 Más recientemente Schiener y cols en el 2002 analizan como puede influir el período de inmersión en la fototoxicidad; la duración del baño la delimitan a 5, 10 y 20 minutos, con una concentración de 8-MOP de 1 mg/L y, a 37º C la temperatura del agua del baño. Resaltan en sus resultados una diferencia significativa de DFM entre 10 y 20 minutos. La duración del baño reduce significativamente la respuesta a UVA. No obstante, en la discusión comentan su preferencia por los 10 minutos ya que consideran que es un tiempo adecuado para aquellos pacientes con patología cardiaca además de que se puede minimizar el riesgo añadido que supone un probable incremento de la fototoxicidad (356). I. D. 9. Intervalo entre finalización baño e irradiación En la terapia PUVA oral el intervalo está establecido y es de 1-3 horas, persistiendo la fotosensibilidad de 12 a 24 horas, lo que obliga al paciente a una fotoprotección cutánea y, ocular con cristales adecuados (357, 358). En 1976 Fischer compara la fotosensibilidad que se consigue con el TMP en baño con respecto al tópico y evidencia que ésta es inmediata tras el baño (130). Además, años después, Väätäinen confirma una reducción notable de la fotosensibilidad 2 horas después (343). Con respecto al 8-MOP los resultados son idénticos (60). No obstante, independientemente del intervalo, la fotosensibilizad para ambos psoralenos tiende a incrementarse en cada siguiente exposición en las cinco primeras sesiones, incluso si los tratamientos se hacen a intervalos de 4 días (60, 69, 213). En 1996 Schempp y cols irradian a intervalos de tiempo que oscilan entre una exposición inmediata tras el baño, a unos espacios que se prolongan a 15, 30, 60, 180 y 360 minutos. Aprecian como la actividad biológica declina 60 minutos después del baño, considerando, por lo tanto, que la irradiación ha de ser inmediata o en los primeros 30 minutos (63). Neumann observa que a partir de 2-3 horas la DFM se incrementa bruscamente (337). Degitz en ese mismo año confirma que, la fotosensibilidad disminuye significativamente a partir de 1 hora; un mínimo retraso en la irradiación con UVA conlleva una reducción en la eficacia terapéutica, que puede ser evitada con la proximidad de las bañeras y las fuentes de emisión (336). En 1997 Reuther y Kerscher en sendos estudios aconsejan que, el intervalo oscile entre 0 y 30 minutos ya que la fotosensibilidad se desvanece en 3 horas (313, 359). Simultáneamente Neumann y cols consideran que el intervalo pertinente es entre 0 y 20 minutos, con una pérdida brusca de la fotosensibilidad a los 40 minutos (64). Consecutivamente distintos estudios determinan de manera reiterada que, el intervalo adecuado es en los primeros 10 minutos, en que DFM tiene el umbral más bajo, consiguiendo la máxima fotosensibilidad (313, 345, 360); el límite para que los pacientes puedan realizar una vida I. Introducción 50 normal en el día del tratamiento es 4 horas, momento en que la fotosensibilidad está ausente (360). No obstante y en contradicción con lo expuesto, Man y cols evidencian una persistencia de la fotosensibilidad en condiciones normales de la práctica clínica una vez que, el paciente recibe la dosis inicial; una nueva sesión antes de 72 horas provoca una disminución de DFM, y además esta fotosensibilidad persiste hasta 2-3 días (211). En trabajos experimentales se ha visto como la persistencia de la fotosensibilidad sucede si antes de la exposición al 8-MOP, el paciente es irradiado con dosis suberitematosas de UVA (183, 184). Por ello, como los pacientes reciben 2 a 3 sesiones semanales, se les debe avisar de no exponerse a fuentes de luz ambiental y, evitar la exposición solar, durante el tiempo (días) que dure el tratamiento (211, 361). I. D. 10. Número de sesiones a la semana La frecuencia semanal del tratamiento es un factor importante y controvertido en la terapia PUVA. Revisando la literatura sólo encontramos estudios en relación con la terapia PUVA oral. Con respecto al baño−PUVA, la guía del GBF recomienda una frecuencia semanal entre 2 y 4 veces a la semana si el 8-MOP es el psoraleno seleccionado. En cambio con la terapia PUVA oral el mismo grupo de trabajo sugiere 2 sesiones (233). La eficacia de esta frecuencia (2 veces) ocurre si concomitantemente se utiliza el test de fototoxicidad. Sakuntabhai y cols del Reino Unido realizan un estudio en 100 pacientes con psoriasis y tratados con terapia PUVA oral, determinando la DFM y con una frecuencia semanal de 2 sesiones; consiguen el blanqueamiento en el 92% de los casos (299), resultados comparables a otro estudio previo (297). Legat y cols en 2004 aseguran que la reducción a 2 sesiones por semana no compromete la eficacia terapéutica de la terapia PUVA (362). En nuestro estudio los pacientes realizan 2 o 3 sesiones a la semana, fundamentalmente, en función de la disponibilidad de huecos en la unidad de fototerapia y apoyados por previos estudios en que no se ve diferencia en el grado de respuesta (218). I. E. VALORACIÓN DE RESPUESTA ANTE ESTA TÉCNICA TERAPÉUTICA La valoración de una buena respuesta se mide cuantitativamente por el porcentaje de reducción del valor PASI al inicio del tratamiento y, la concurrencia de reacciones secundarias. De I. 51 Introducción otra manera, una respuesta inadecuada viene definida por un empeoramiento o una ausencia de mejoría en el transcurso del tratamiento (363). I. E. 1. Blanqueamiento El blanqueamiento expresa un completo aplanamiento de las placas, incluyendo bordes (Fig. 9-12) Fig. 9. Previo al baño−PUVA Fig. 10. Mismo paciente al finalizar el baño−PUVA I. Introducción Fig. 11. Psoriasis previo Fig. 12. Al finalizar el tratamiento 52 I. 53 Introducción La fase de blanqueamiento se extiende hasta que se consigue un PASI con un valor 0 o una reducción del PASI previo en un 90% (61). Los pacientes consiguen una respuesta máxima cuando no se evidencia una posterior mejoría o se presenta una recaída en la semana (364-366), o en las dos semanas siguientes de tratamiento continuado (367). La ineficacia del tratamiento se plantea cuando no ocurre el blanqueamiento a las 20 sesiones o el paciente lo abandona (205). La eficacia terapéutica responde al valor del PASI diferencial, medido como la sustracción entre PASI final y PASI inicial. Se destacan cuatro categorías de respuesta según se exponen en la tabla 8. TABLA 8. REDUCCIÓN DEL PASI AL FINAL DEL TRATAMIENTO. CORRELACIÓN CON LA RESPUESTA * < 30% 30-60% 60-90% 90-100% mala respuesta moderada buena excelente *Según Gómez y cols (218) En años recientes la FDA y las compañías farmacéuticas emplean una reducción del PASI del 75%, denominado PASI 75, como criterio de blanqueamiento en el psoriasis para la aprobación de nuevos fármacos (121, 368, 369), pero la verdadera efectividad debe ser valorada por el especialista y el propio paciente (370). El concepto de calidad de vida (CV) abarca tanto aspectos físicos como psicológicos, intelectuales o sociales (371). El psoriasis puede producir tanto deterioro físico como alteraciones en el estado emocional. Parece que el cambio en la CV de los pacientes con un PASI 75 es el de un paciente que ha conseguido el blanqueamiento y, la pregunta que se plantea es qué porcentaje de reducción del PASI es imprescindible para que esto suceda. El PASI 50, o lo que es lo mismo, una reducción del PASI del 50%, representa un punto final adecuado ya que, los pacientes con este resultado no demandan tratamiento. No obstante, el PASI no refleja fidedignamente la severidad y puede subestimar la mejoría (372-374). I. E. 2. Efectos secundarios Los efectos secundarios de la terapia PUVA están relacionados bien por una dosis excesiva de UVA o por intolerancia al psoraleno (204). La incidencia de efectos secundarios locales asociados con la terapia PUVA oral se recoge de un estudio multicéntrico europeo: 32,4% eritema; 25,6% prurito; 13,5% nausea; 2% cefalea; y 2% reacción de Koebner (196). I. Introducción 54 En el baño−PUVA las reacciones adversas son fundamentalmente locales, como las respuestas isomórficas (Fig.13), o las reacciones fototóxicas (Fig.14) en toda su magnitud (71, 245, 375). La mínima concentración del psoraleno en sangre utilizando esta modalidad terapéutica explica la ausencia de efectos sistémicos (217, 277). Fig. 13. Reacción isomórfica en zona del test de fototoxicidad cutánea (DFM) Fig. 14. Fototoxicidad I. Introducción 55 A continuación enumeramos las reacciones adversas más asiduas: a. El eritema es habitual observarlo al 4º día de tratamiento cuando la DFM disminuye al 50% (69). El contacto fortuito de áreas no tratadas (Fig. 15) en la fase final del tratamiento, puede provocar unas reacciones severas (70). Fig. 15. Eritema Fototóxico b. El prurito puede ser tan intenso que obligue a la interrupción temporal del tratamiento (376); la causa más común es por xerosis y responde de forma favorable a la aplicación de emolientes (377, 378). c. El dolor cutáneo descrito en 1979 en 8 de 210 pacientes como una sensación urente muy distinta al prurito; su primera descripción está inducida por terapia PUVA oral (379), pero también se ha publicado con baño−PUVA (380). Aparece en brotes que duran de 15 minutos a varias horas, espontáneo o provocado por rascado y, puede alterar el sueño. En todos los pacientes tiene relación con el prurito, que puede ocurrir antes, después o simultáneamente con el dolor; aunque los pacientes distinguen estos dos síntomas (379). Suele localizarse en piel normal no relacionada a lesiones cutáneas. Usualmente comienza 4-8 semanas del inicio de la terapia PUVA, y dura entre 1-2 meses (246). No existe correlación en su aparición con el fototipo o la DFM. I. 56 Introducción d. Las lentiginosis profusas en relación con el baño–PUVA han sido descritas como manchas moteadas en zonas expuestas (255, 266). La existencia de las mismas está en relación con la DTA y número de tratamientos (381). Hay una menor incidencia en los fototipos altos (382). Pueden persistir de 1 a 2 años del cese del tratamiento (Fig 16) Fig. 16. Lentiginosis post PUVA I. Introducción 57 e. Las reacciones alérgicas o fotoalérgicas al 8-MOP son raras, quizás porque se pueden confundir con la erupción lumínica polimorfa (383). También hay que considerar que se trate de un psoriasis fotosensible (384, 385) o sea, exacerbación del psoriasis provocado por exposición UVA (Fig. 17) Fig. 17. Psoriasis fotosensible I. 58 Introducción f. La hiperpigmentación lesional no se considera una reacción secundaria, tan sólo es la consecuencia del blanqueamiento de las placas psoriásicas (Fig. 18A y 18B) Fig. 18A. Hiperpigmentación lesional Fig. 18B. Hiperpigmentación lesional I. Introducción 59 No obstante, en la fase inicial del tratamiento algunos pacientes presentan el anillo hipopigmentado de Woronoff (Fig. 19), que se va sustituyendo en sucesivas sesiones por un halo hiperpigmentado (Fig. 20) Fig. 19. Halo hipopigmentado Fig. 20. Halo hiperpigmentado I. Introducción 60 El riesgo de cáncer cutáneo no-melanoma en el baño-PUVA se debe asumir. Una buena práctica médica es la revisión anual de todos aquellos pacientes que exceden de 300 sesiones de UVB y 150-200 sesiones de terapia PUVA (386, 387). I. E. 3. Recidiva La recidiva se perfila en cualquier momento de la fase de seguimiento como la aparición en los pacientes de nuevas lesiones, que alcanzan un PASI superior o igual al 50% del PASI que estos pacientes presentaron al inicio del tratamiento (388, 389). Eficacia Terapéutica del Baño-PUVA en Psoriasis: Primer Estudio en la Comunidad Autónoma de Galicia _________________________________________________________________________________ II Objetivos II. Objetivos 62 II. OBJETIVOS Evaluación de la efectividad del tratamiento con baño−PUVA en pacientes afectos de psoriasis. Nos proponemos: a. Realizar la comparación de dos protocolos que se diferencian fundamentalmente, en el empleo de dos concentraciones del psoraleno y, en el cálculo de la dosis inicial en función del Fototipo o de la determinación previa del test de fototoxicidad cutánea, Dosis Fototóxica Mínima (DFM), con el propósito de reconocer aquel protocolo que logre un buen resultado terapéutico. b. Valorar la repercusión que tiene esta terapia en la presencia de reacciones secundarias locales. c. Determinar los factores endógenos de los propios pacientes que han de influir en la buena respuesta terapéutica. d. Conocer el tiempo libre de enfermedad tras la finalización del tratamiento. e. Dilucidar las variables que vaticinan un incremento en la recidiva. Eficacia Terapéutica del Baño-PUVA en Psoriasis: Primer Estudio en la Comunidad Autónoma de Galicia _________________________________________________________________________________ III Material y Métodos III. Material y Métodos 64 III. MATERIAL Y MÉTODOS III. A. DISEÑO Se trata de un estudio descriptivo y de supervivencia sobre 230 tratamientos con baño−PUVA que se realizaron a pacientes afectos de psoriasis. El estudio descriptivo analiza las características más relevantes de los pacientes y de los resultados obtenidos en el tratamiento utilizado. Con el estudio de supervivencia se valora el tiempo libre de enfermedad que presentan los pacientes tras una buena respuesta al tratamiento inicial. El análisis de riesgos proporcionales permite evaluar que factores influyen de forma significativa en el tiempo libre de enfermedad. III. B. SUJETOS Y ÁMBITO DEL ESTUDIO Se incluye en el estudio a todos los pacientes afectos de psoriasis en placas, guttata y una variante en que se ven formas de psoriasis vulgar con pequeñas placas (mixta), que reciben tratamiento con baño−PUVA sin combinar con otras terapias antipsoriásicas en el momento de iniciar este protocolo, según se expone a continuación: Fecha de tratamiento: el período de tratamiento comprende setenta y dos meses (del 1 de mayo de 1994 al 15 de abril del 2000) En este margen de tiempo se realizan 247 tratamientos en la unidad de Fototerapia del Servicio de Dermatología del Hospital Provincial de Pontevedra, actualmente integrado en el Complejo Hospitalario de Pontevedra. Los pacientes dermatológicos que son atendidos por los servicios sanitarios públicos del área sanitaria de Pontevedra norte (285.693 habitantes), tienen a éste como Servicio de Referencia. Período de seguimiento: una vez finalizado el tratamiento, se siguen en consulta con periodicidad mensual durante 1 año. A partir de entonces los pacientes son aleccionados para que nos consulten en el momento en que reaparezcan las lesiones. Hay pacientes perdidos en su seguimiento por fallecimiento o por cambio de domicilio y es imposible el contacto. En ese caso la fecha de cierre es la de la última consulta realizada, si hasta entonces no hay recidiva. Fecha de seguimiento: la fecha límite en que finaliza el seguimiento es el 1 de julio del 2002. Hasta ese momento se les revisa en consulta y, para aquellos pacientes que no vuelven, se hace una entrevista dirigida telefónicamente para conocer su evolución. III. Material y Métodos 65 Criterios de inclusión fundamentales: no se han modificado desde 1994 y son el PASI y la interrupción de otros tratamientos. El PASI se determina previamente a la instauración de la terapia y debe tener un valor superior a 7. Los pacientes que están realizando otros tratamientos, deben interrumpirlos al inicio del baño−PUVA: 15 días antes los que estaban a tratamiento tópico con corticoides, derivados de la vitamina D y retinoides (71); 30 días en el caso de tratamiento con metotrexato o retinoides orales (301); 3 meses los que han recibido terapia PUVA oral, ciclosporina (61), o fototerapia con UVB (301). Los pacientes que previamente han sido tratados con baño−PUVA y no están dentro de los criterios de exclusión reseñados, se incluyen también, repitiéndose por tanto en la base de datos. Criterios de exclusión: se aplican a los pacientes que toman concomitantemente medicación inmunosupresora o retinoides orales. Tampoco entran a formar parte del estudio los pacientes afectos de otras variantes clínicas como la eritrodermia psoriásica, el psoriasis pustuloso y las formas localizadas palmo plantares. En total, 17 pacientes no entran en el estudio. Período de seguimiento: es el tiempo transcurrido (días) entre la fecha de finalización del tratamiento y la fecha de la recidiva. III. C. PROCEDIMIENTO TERAPÉUTICO III. C. 1. Determinación de DFM Para llevar a cabo su realización el paciente debe tomar un baño con 8-MOP a la concentración recomendada, de 15 minutos de duración, procediéndose a continuación a irradiar de forma inmediata con lámparas de UVA suministradas por el PUVA 180L (Fig. 21), cinco áreas de 2 × 2cm de una zona no expuesta de las nalgas. La 1ª área recibe una dosis de 1J/cm², incrementándose esta dosis en 1 J/cm² en cada una de las 4 áreas restantes. La DFM será la dosis mínima de UVA que condiciona un eritema perceptible de contornos bien definidos. III. Material y Métodos 66 Fig. 21. Fuente de UVA utilizada para la determinación de DFM III. C. 2. Preparación del baño La temperatura del agua del baño (120 L) es constante a 37º C y, la duración es de 15 minutos. Como psoraleno se ha utilizado el 8-MOP cristalino (Metoxsaleno USP), suministrado por Roic Farma, S.A., debido a sus propiedades de lipofilia y penetrabilidad a través de la piel demostrada mediante cantidad acumulada en ng /cm² en 24 horas. Se prepara en el Servicio de Farmacia una solución de 8-MOP al 1%: se establece una solución de alcohol 96º y propilenglicol, en la siguiente proporción: 90% de alcohol y 10% de propilenglicol. Se utilizan dos modalidades de baño: a. Desde el inicio de esta modalidad en 1994 y durante 60 meses se disuelven 45 mililitros de 8-MOP al 1% en solución en 120 litros de agua en bañera, consiguiendo que la concentración final del psoraleno sea de 3,75 mg/L. b. Durante 12 meses la concentración final utilizada es 0,5 mg/L, obtenida mediante dilución de 6 mililitros de 8-MOP al 1% en solución en 120 litros de agua. En la tabla 9 se expone que pacientes realizan el baño a una u otra concentración; así 169 pacientes se tratan empleando una concentración final de 8-MOP de 3,75 mg/L, de ellos 128 pacientes reciben una dosis inicial basada en el fototipo, a 41 pacientes se les determina DFM para establecer la dosis inicial de UVA porque se habían incorporado al tratamiento con posterioridad, concretamente a partir del mes de mayo de 1998, año en el que comienza a realizarse el test en el III. 67 Material y Métodos Servicio. El otro grupo lo componen 61 pacientes que reciben el tratamiento empleando una concentración final de 0,5 mg/L, en 52 pacientes la dosis inicial se determina con DFM, 9 pacientes reciben una dosis inicial en función del fototipo: 2 pacientes entran en tratamiento cuando aún no se determina DFM (casos 43 y 61); los restantes 7: 3 en 1998 (casos 54, 112 y 157) y, 3 en el año 1999 (casos 13, 62, 108 y, 149) TABLA 9. 3,75 mg/L Pacientes Fototipo 0,5 mg/L DFM 128 41 Fototipo 9 DFM 52 C. 3. Sesión de fototerapia III. Una vez que recibe el baño, el paciente es irradiado inmediatamente o en un intervalo máximo de 10 minutos, utilizando una cabina de fototerapia convencional. El paciente utiliza gafas de protección ultravioleta (UV) mientras está en la cabina de UVA y, protección de la región genital con ropa interior negra si es varón. C. 4. Dosis inicial e incrementos III. La dosis inicial de UVA es el 20% (en los fototipos II) y el 30% (en los fototipos III-IV) de la dosis fototóxica mínima, con incrementos por sesión del 20-30% de la dosis previa en ausencia de eritema, si éste se presenta los incrementos se hacen cada 2-3 sesiones (345). En los pacientes que no se determina DFM, se calcula la dosis inicial en función del fototipo (tabla 10) Este protocolo se realiza sobre la base de lo que se hace en el único Servicio (Servicio de Dermatología del Hospital Ramón y Cajal) donde esta modalidad se practica en esa fecha (218) y, que es similar a lo descrito por otros autores (71, 205). TABLA 10. Fototipo Dosis inicial Incrementos × sesión o cada dos (J/cm²) sesiones II-III 0,25 50% dosis previa IV 0,5 50% dosis previa III. Material y Métodos III. 68 D. FUENTES DE INFORMACIÓN La fuente de información primaria es la historia clínica, en la que figura información sobre todas las variables del estudio. La revisión de las historias clínicas y, las fichas del baño−PUVA, adaptadas de las hojas diseñadas por la Sección de Fotobiología del Servicio de Dermatología del Hospital General de Valencia (Fig. 22), nos permite recabar información de las variables del estudio en un cuestionario específicamente diseñado para ello. Este cuestionario escrito tiene la misma estructura que la Base de Datos en la que finalmente se deposita la información. Fig. 22. Ficha del baño−PUVA III. Material y Métodos III. 69 E. RECURSOS MATERIALES a. Una bañera de porcelana con capacidad para 120 litros de agua. b. Fuentes de emisión UVA: i) PUVA-180L (Waldmann, Germany), con tubos F15 / T8 PUVA, con un espectro de emisión que va desde 315 nm hasta 400 nm, con un espectro máximo en 365 nm. La irradiancia es 10 mW/cm². Se emplea para el cálculo de DFM. ii) Cabina PUVA-6001 (Waldmann, Germany), equipado con 62 tubos Sylvania FR74 T12/ PUVA, con un espectro continuo entre 320 y 390 nm, con un espectro de emisión máxima en 365 nm. La irradiancia oscila entre 12-14 mW/cm². iii) Radiómetro, UV-Meter (Waldmann, Germany) nos mide la irradiancia (mW/cm²) tanto del PUVA-180L como del PUVA-6001. III. F. BAÑO CON EL PSORALENO Previamente a la irradiación con UVA, los pacientes realizan el baño que contiene el psoraleno a una concentración determinada. Se emplea el 8-MOP cristalino, Metoxsaleno USP (C12H8O4) suministrado por Roic Farma, S.A. Barcelona, debido a sus propiedades de lipofilia y penetrabilidad a través de la piel demostrada mediante cantidad acumulada en ng/cm² en 24 horas (214). Con la finalidad de proveer a la solución de 8-MOP de unas características específicas de solubilidad, se prepara en el Servicio de Farmacia una solución de 8-MOP al 1%, considerando las propiedades físico-químicas del 8-MOP (insoluble en agua fría; ligeramente soluble en agua a 100º C, éter y petróleo; soluble en alcohol de 100º, acetona, ácido acético, propilenglicol y benceno, muy soluble en cloroformo) En función de sus propiedades, se establece una solución de alcohol 96º y propilenglicol, en la siguiente proporción: 90% de alcohol y 10% de propilenglicol. La solubilidad del 8-MOP en la solución se determina por espectrofotometría a 300 nm. III. Material y Métodos III. 70 G. SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES Una vez iniciado el tratamiento, el paciente recibe 2 ó 3 sesiones a la semana (martes y jueves; lunes, miércoles y viernes, respectivamente) Los pacientes son revisados clínicamente una vez a la semana y en el momento en que presentan alguna reacción secundaria. Los pacientes con afectación del cuero cabelludo, reciben tratamiento con aceite salicílico. Al finalizar se dan una ducha y, se aplican vaselina líquida en toda la superficie corporal (390). III. G. 1. Actitud en el caso de pérdida de sesiones Si el paciente pierde una sesión, se repite la dosis previa. Si pierde 2 ó 3 sesiones la dosis de UVA debe ser el 25-50% con respecto de la última, respectivamente. Si falla 4 sesiones, se comienza con la dosis inicial (71) III. G. 2. Estrategias de prevención de los efectos secundarios En la prevención del eritema resulta fundamental asegurar que las condiciones técnicas del procedimiento tales como la temperatura del agua, la concentración del psoraleno o el tiempo de espera hasta la irradiación se cumplen de forma estricta. También conviene asegurarse de que el paciente entiende el objetivo de la ducha posterior al tratamiento, que es eliminar la presencia de psoraleno sobre la superficie cutánea. III. G. 3. Modificación del protocolo por la aparición de efectos secundarios En función de la severidad del eritema, según la descripción de Collins y cols: si presentan eritema con edema, doloroso y, que persiste más de 24 horas (grado 3), se recomienda aplazar el tratamiento hasta que se resuelva. Si es evidente pero no le provoca molestias (grado 2) se pospone el tratamiento hasta que remita (54). En el caso de objetivarse un eritema apenas perceptible (grado 1), se repite la dosis previa, no debiéndose incrementar la dosis hasta transcurridas 96 horas (310, 391). III. Material y Métodos III. 71 H. VARIABLES DE ESTUDIO Edad (años): variable cuantitativa contínua y, resulta de la diferencia entre la fecha de inicio de tratamiento y la fecha de nacimiento. Género: variable cualitativa con dos categorías (varón, mujer) Fototipo: variable cualitativa con tres categorías (II, III y IV) Edad al diagnóstico: variable cuantitativa continua; es la diferencia entre la fecha del diagnóstico y fecha de nacimiento. Tipo de psoriasis: variable cualitativa con tres categorías. Se consideran tres formas clínicas, en placas, guttata y, mixta que representa a los pacientes que coinciden placas grandes y pequeñas. Antecedentes familiares: variable cualitativa que se recoge como una variable dicotómica si / no. Se interroga al paciente sobre la presencia de psoriasis entre sus parientes de primer grado, es decir, padres, hermanos, e hijos. Tratamientos previos con terapia PUVA oral: variable cualitativa con dos categorías si / no. Tratamientos previos con baño−PUVA: variable cuantitativa no continúa. Señala el número de tratamientos con baño−PUVA que un paciente ha realizado previamente. Localización de las lesiones: variable cualitativa con cuatro categorías medida en una escala analógica con un rango que va desde 0 (lesiones sólo en zona cubierta), 1 (lesiones sobre todo en zona no expuesta), 2 (en zona expuesta y no expuesta), 3 (sobre todo en zona expuesta) y, 4 (lesiones sólo en zona expuesta) Realización de DFM: variable cualitativa con dos categorías si / no. Dosis de DFM: variable cuantitativa no continúa que se define como la menor dosis de irradiación UVA que induce mínimo eritema perceptible (uniforme y con bordes claramente definidos); la lectura es a las 72 horas. Concentración de 8-MOP: variable cualitativa con dos categorías (3,75 mg/L y 0,5 mg/L) PASI inicial: variable cuantitativa que carece de unidad. Se determina previo al tratamiento. Dosis inicial: variable cuantitativa continúa; es la primera dosis de UVA (J/cm²) Dosis total acumulada (DTA): variable cuantitativa continúa; es la dosis total de UVA, medida en J/cm² que, los pacientes reciben en un tratamiento. III. Material y Métodos 72 Dosis máxima: variable cuantitativa continúa; es la dosis de UVA que se alcanza en la última sesión. Frecuencia: variable cualitativa con dos categorías; representa el número semanal de tratamientos realizados (2 y 3) Número de sesiones totales: variable cuantitativa no continúa. PASI final: variable cuantitativa; señala PASI al finalizar el tratamiento. Permite objetivar el grado de respuesta al tratamiento y, establecer la presencia de recidiva. Duración del tratamiento: variable cuantitativa continúa. Es la diferencia entre la fecha fin de tratamiento y la fecha de inicio. Reacción secundaria: variable cualitativa con dos categorías sí / no. Se describen cada una de ellas: eritema, prurito, xerosis, dolor cutáneo, edema, y léntigos. Todas son variables cualitativas con dos categorías sí / no; además, en la base de datos se establece que dosis (J/cm²) y, en que sesión aparecen tanto el eritema como el prurito. Estado al cierre: variable cualitativa con cuatro categorías y, define el estado de cada paciente del estudio en el momento en que este se cierra (01-julio-2002) Así: a. Recidiva de las lesiones. b. Ausencia de recidiva al cierre del estudio. c. Perdido para el estudio por otras causas (no acude a la consulta) d. Éxitus por causas ajenas al objeto del estudio. Las tres últimas categorías van a definir los tiempos censurados o incompletos: los pacientes que llegan al final del periodo de estudio sin haber presentado recidiva, los sujetos ″perdidos″ que por diversos motivos se ignora la evolución o, los que han fallecido por causas ajenas al estudio. Variable de inicio de seguimiento: define la entrada del sujeto en el estudio; es la fecha en la que el individuo recibe la última sesión de tratamiento. Variable recidiva: variable cualitativa con dos categorías sí / no; indica el final del período de supervivencia en los pacientes con tiempos completos, es decir en los que existe constancia del momento de la recidiva. Variable fin de seguimiento: es la fecha de la última consulta en pacientes ″perdidos″ o fallecidos. En los pacientes que no tienen recidiva es la fecha del cierre del estudio. Duración libre de lesiones: define el número de días que el paciente permanece libre de lesiones. Es una variable cuantitativa que expresa la diferencia entre la fecha de recidiva (en el caso de los ″tiempos completos″) o, la fecha de la última consulta y, la fecha de entrada en el estudio (fecha fin del tratamiento con baño−PUVA) III. Material y Métodos III. 73 I. MÉTODOS ESTADÍSTICOS Se realiza el análisis descriptivo de las variables incluidas en el estudio, utilizando el Test de Kolmogorov-Smirnov para valorar la normalidad de las variables cuantitativas. Para el análisis bivariado se utiliza la T de Student en la comparación de medias y, el Test de Chi cuadrado y Test Exacto de Fisher para las variables cualitativas. Se realiza el análisis de supervivencia mediante el método de Kaplan- Meyer. Para las variables cualitativas con dos categorías se realizó la comparación de curvas de supervivencia mediante test de Mantel-Haenszel (Longrank). Para valorar los riesgos ajustados se utiliza el método de riesgos proporcionales de Cox. La variable dependiente es el tiempo libre de enfermedad desde la finalización del tratamiento y, como variables independientes las que tienen significación estadística en el análisis bivariado o, con relevancia clínica. Para la realización de las mismas se utiliza el paquete estadístico SPSS 12.0. Eficacia Terapéutica del Baño-PUVA en Psoriasis: Primer Estudio en la Comunidad Autónoma de Galicia _________________________________________________________________________________ IV Resultados IV. 75 Resultados IV. RESULTADOS La unidad de estudio es el tratamiento con baño−PUVA. En total han sido 230 pacientes incluidos de los 247 tratamientos realizados, en un período de 72 meses. De los 230 pacientes, 150 (65,2%) son pacientes que no se repiten en la base de datos: 148 pacientes reciben por primera vez el baño−PUVA y 2 pacientes que, aunque antes han hecho baño–PUVA, sólo se integran en el estudio en una ocasión. 80 pacientes (34,8%) repiten a lo largo de este período de tiempo. IV. A. CARACTERÍSTICAS PERSONALES Un total de 129 varones (56,09%) y 101 mujeres (43,91%) realizan tratamiento con la modalidad baño−PUVA. De ellos 83 varones y 67 mujeres se integran en el estudio una única vez. El PASI inicial es de media 25,27 (DS = 8,54), indicando que los pacientes que realizan esta modalidad terapéutica están afectados de un psoriasis severo. La edad de los pacientes al inicio del tratamiento es 42,68 años (DS =15,81); el paciente más joven tiene 8,69 años y, el mayor 83,89 años. La edad media en el momento de ser diagnosticados es 25,37 años (DS =15,54) La evolución del psoriasis es de promedio 17,30 años (DS = 11,45), datos que se reflejan en la tabla 11. TABLA 11. Edad del paciente Edad al diagnóstico Años de enfermedad N Mínimo Máximo Media Desviación típica (DS) 230 8,69 83,89 42,6824 15,81385 230 4,71 69,16 25,3767 15,54022 230 0,09 60,19 17,3057 11,45128 Con respecto a los fototipos que participan del estudio hay 139 pacientes con fototipo III de Fitzpatrick (60,4%), 50 pacientes con fototipo II (21,7%) y, 41 pacientes con fototipo IV (17,8%) Con respecto a los pacientes que entran una única vez en la base de datos (150 pacientes) observamos que 86 pacientes (57,3%) son fototipo III, 36 pacientes (24%) fototipo II y, 28 pacientes (18,7%) con fototipo IV. Ningún paciente con fototipo I realiza tratamiento. IV. 76 Resultados Los pacientes con psoriasis en placas representan el 82, 82%. Las formas mixtas y psoriasis guttata corresponden al Formas clínicas 18%; en los pacientes con psoriasis guttata el baño−PUVA gutatta placas mixta 8,3 9,6 se justifica porque la evolución del brote es mayor a 3 meses (Fig. 23). Después, en el análisis bivariado, se describen dos categorías: la forma en placas-mixta (91,7%) y, la guttata (8,3%) con el fin de obtener más potencia estadística. 82,2 Fig.23 Localización de las lesiones no expuesta mixta expuesta Con respecto a la localización de las lesiones observamos que 151 pacientes (65,7%) presentan una 25,2 9,1 localización mixta, 58 pacientes (25,2%) lo tienen localizado sobre todo en áreas expuestas y, 21 pacientes (9,1%) presentan una localización no expuesta (Fig. 24) 65,7 Fig. 24 Baño-PUVA previos En la anamnesis se evidencia la existencia de 5,7 0 1 2 7,4 >2 22,6 64,3 antecedentes familiares de psoriasis en 93 pacientes (62%) mientras que, 57 (38%) carecen de ellos. Con respecto al baño−PUVA, la figura 25 representa el porcentaje de pacientes que han realizado anteriormente este tratamiento, con un número máximo de 4 tratamientos en 4 Fig.25 pacientes (1,7%) IV. 77 Resultados 43 pacientes (28,7%) sí habían hecho terapia PUVA oral mientras que no lo realizaron 107 pacientes (71,3%), 2 de ellos es la primera vez que entran en la base de datos, 105 pacientes es la primera vez que hacen baño−PUVA (Fig. 26) Sí 71,3 28,7 Terapia PUVA oral Fig. 26 IV. B. CARACTERÍSTICAS DEL TRATAMIENTO La DFM se determina en 93 pacientes que representan el 40,4%. En 137 pacientes (59,6%) no se realiza (Fig. 27) DFM No Sí 40,43 59,57 Fig. 27 Desglosado por fototipos vemos que, la DFM la realizan el 43,9% de los pacientes con fototipo III, el 39% con fototipo IV y, el 32% de los pacientes con fototipo II (tabla 12), no teniendo significación estadística (p = 0,33) No IV. 78 Resultados TABLA 12. DFM Fototipo II III IV Total Total sí no recuento 16 34 50 % fototipo 32,0% 68,0% 100,0% recuento 61 78 139 % fototipo 43,9% 56,1% 100,0% recuento 16 25 41 % fototipo 39,0% 61,0% 100,0% recuento 93 137 230 % fototipo 40,4% 59,6% 100,0% Concentración de 8-MOP 0,5 mg/L Con respecto a la concentración del psoraleno se observa que a 169 pacientes se emplea 3,75 mg/L (73,5%), 3,75 mg/L 73,5 26,5 mientras que en 61 pacientes (26,5%), la concentración de 8MOP utilizada es 0,5 mg/L (Fig. 28) Fig.28 En la tabla 13 se puede apreciar que la DFM se determina en el 85,2% de los que hacen el baño a la concentración de 0,5 mg/L y, en el 24,3% de los reciben el baño a la máxima concentración (3,75 mg/L) IV. 79 Resultados TABLA 13. DFM Total Concentración 8-MOP 3,75 mg/L 0,5 mg/L Total sí no recuento 41 128 169 %[psolareno] 24,3% 75,7% 100,0% recuento 52 9 61 %[psolareno] 85,2% 14,8% 100,0% recuento 93 137 230 %[psolareno] 40,4% 59,6% 100,0% p 0,00 Sesión semanal 70,4 29,6 2 sesiones 162 pacientes (70,4%) hacen el tratamiento 3 veces 3 sesiones a la semana, 2 sesiones/semanal son las que reciben 68 pacientes (29,6%), tal como se describe en la Fig. 29. Fig.29 IV. C. RESULTADOS DEL TRATAMIENTO La dosis inicial de UVA es de promedio 0,46 J/cm² (DS = 0,37) Los pacientes consiguen una dosis máxima de UVA de 6,83 J/cm² (DS = 4,39) Con respecto a las sesiones totales recibidas la media es 17,98 (DS = 7,01) Los pacientes alcanzan una DTA de promedio 65,45 J/cm² (DS = 51,85) La diferencia de PASI entre el PASI basal y el que presentan al finalizar tratamiento es 21,01 (DS = 11,71) y, equivale una media de reducción del PASI del 84,41% (DS = 37,85) IV. 80 Resultados El PASI final conseguido es 4,25 (DS = 10,88) El 52,17 % consiguen un PASI final = 0 (Fig. 30) PASI final =0 >0 47,83 52,17 Fig.30 IV. D. REACCIONES SECUNDARIAS En cuanto a las reacciones secundarias (2as) locales que describimos en la tabla 14, hemos observado que el 55,7% han presentado alguna de ellas, a diferencia del 44,3% que no sufren ninguna reacción (tabla 15) TABLA 14. FRECUENCIA DE LAS REACCIONES LOCALES Reacción 2a N (%) Mujeres (%) Varones (%) Eritema 77 (34,7) 29 (37,7) 48 (62,3) Prurito 69 (30) 32 (46,4) 37 (53,6) Xerosis 34 (14,8) 17 (50) 17 (50) Léntigos 15 (6,5) 7 (46,7) 8 (53,3) Edema 10 (4,5) 1 (10) 9 (90) Dolor cutáneo 7 (3) 6 (85,7) 1 (14,3) IV. 81 Resultados TABLA 15. Reacción 2a N (%) Mujeres (%) Varones (%) Sí 128 (55,7) 59 (46,1) 69 (53,9) No 102 (44,3) 42 (41,2) 60 (58,8) En nuestro estudio la aparición del eritema, signo clínico importante por la repercusión que tiene en el baño−PUVA, aparece con más frecuencia en la 4ª-5ª sesión (Fig. 31) sesión en que aparece el eritema 25 22,2 N = 90 20 Media = 5,5 (DS = 4,83) 15,6 15 % 10 5 0 0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 13 14 16 19 32 Fig .31 De otra parte, el prurito tiene dos máximas, al inicio del tratamiento en relación con el psoriasis y, además aparece en la 4ª sesión (Fig. 32) sesión en que aparece el prurito 20 17,28 N = 80 Media = 6,31 (DS = 4,66) 15 % 10 5 0 0 1 2 3 4 5 6 7 9 Fig. 32 10 11 12 13 14 15 17 IV. 82 Resultados IV. D. 1. Análisis bivariado con variables personales cuantitativas y variables del tratamiento En el análisis bivariado de las reacciones secundarias con variables personales cuantitativas se destaca como: Edad: los pacientes con reacciones secundarias tienen una edad media de 45,07 años, frente a 39,68 años de los pacientes sin ningún efecto adverso; la diferencia de medias es -5,39 (p = 0,01; IC al 95% es -9,47 y -1,30) Edad al diagnóstico: aquellos pacientes con reacciones adversas tienen una media de 27,65 años comparado con los 22,52 años de los pacientes que no presentan ninguna de las reacciones locales; la diferencia de medias es -5,13 (p = 0,01; IC al 95% es -9,01 y -1,24) PASI inicial: la media del PASI en pacientes que tienen reacciones adversas es 26,44 mientras que, los que carecen de efectos adversos la media es 23,80; la diferencia de medias de 2,63 (p = 0,02; IC al 95% es -4,84 y -0,42) Años de enfermedad: no tiene significación; la media es similar entre ambos grupos de pacientes, aquellos que tienen reacciones secundarias y los que no presentan ningún tipo de reacción: 17,42 años frente a 17,16 años, respectivamente; la diferencia de medias es -0,25 (p = 0,86; IC al 95% es -3,18 y -2,66) Estos datos se resumen en la tabla 16, que a continuación se expone. TABLA 16. Edad del paciente Edad al diagnóstico PASI inicial Años de enfermedad Reacción 2a N Media Desviación típica no 102 39,6824 14,76082 sí 128 45,0730 16,26846 no 102 22,5213 12,62682 sí 128 27,6520 17,23067 no 102 23,8088 7,53818 sí 128 26,4422 9,12706 no 102 17,1610 10,01601 sí 128 17,4210 12,51550 p 0,01 0,01 0,02 0,86 En el análisis bivariado con variables del tratamiento y, mediante el T-test vemos que las únicas variables que tienen significación estadística son la dosis inicial y el PASI final, de tal manera que: IV. 83 Resultados UVA inicial: los pacientes que comienzan el tratamiento con una dosis inicial de 0,52 J/cm² de media, tienen más reacciones adversas que aquellos que lo inician con 0,40 J/cm²; la diferencia de las medias es -0,12 (p = 0,01; IC al 95% es -0,21 y -0,02). PASI final: la media es 5,99 en los pacientes que presentan reacciones secundarias, frente a 2,07 los que no refieren ninguna reacción; la diferencia de medias es -3,92 (p = 0,00; IC 95% -6,49 y 1,35). Las demás variables (dosis DFM, UVA máxima, DTA y sesiones totales) no tienen significación estadística, según vemos en tabla 17. TABLA 17. Reacción 2a N Media Desviación típica no 102 0,4015 0,27090 sí 128 0,5219 0,43116 no 33 2,91 1,284 sí 60 3,35 1,325 no 102 6,72 4,109 sí 128 6,92 4,621 no 102 64,4427 49,89090 sí 128 66,2695 53,54439 Sesiones no 102 18,17 6,402 totales sí 128 17,83 7,483 PASI final no 102 2,0717 4,61014 sí 128 5,9948 13,78222 UVA inicial Dosis DFM UVA máxima DTA IV. D. 2. Análisis bivariado con variables cualitativas Se realiza mediante las tablas de contingencia y observamos que: p 0,01 0,12 0,73 0,79 0,71 0,00 IV. 84 Resultados Género: el 53,5% de los varones tienen reacciones y el 46,5% no. Con respecto a las mujeres el 58,4% tienen reacciones locales y, el 41,6% no (tabla 18) TABLA 18. RR 0,92 (0,73-1,15) Reacción 2a Total Género Varón Mujer Total sí no recuento 69 60 129 % género 53,5% 46,5% 100,0% recuento 59 42 101 % género 58,4% 41,6% 100,0% recuento 128 102 230 % género 55,7% 44,3% 100,0% p 0,45 Antecedentes familiares: los pacientes con antecedentes familiares de psoriasis tienen reacciones adversas en un 54,2% y no las tienen en un 45,8%. Los pacientes que relatan ausencia de historia familiar de psoriasis, el porcentaje es 58% para los que presentan efectos secundarios y, 42% para los pacientes que no los refieren (tabla 19). TABLA 19. RR 0,94 (0,74-1,18) Reacción 2a Total Antecedentes Sí familiares No Total sí no recuento 77 65 142 % antecedentes 54,2% 45,8% 100,0% recuento 51 37 88 % antecedentes 58,0% 42,0% 100,0% recuento 128 102 230 % antecedentes 55,7% 44,3% 100,0% p 0,58 Terapia PUVA oral: los pacientes que habían hecho previamente PUVA oral, el 56,6% tienen reacciones y el 43,4% no. Asimismo, los pacientes que no recibieron PUVA oral, el 55,1% tienen reacciones secundarias y, el 44,9% no (tabla 20) IV. 85 Resultados TABLA 20. RR 1,03 (0,81-1,30) Reacción 2a Total Terapia PUVA oral Sí No Total sí no recuento 47 36 83 % PUVA oral 56,6% 43,4% 100,0% recuento 81 66 147 % PUVA oral 55,1% 44,9% 100,0% recuento 128 102 230 % PUVA oral 55,7% 44,3% 100,0% p 0,82 Baño−PUVA: los pacientes que previamente han realizado el baño−PUVA, 53,7% tienen reacciones locales y, 46,3% no. De los que no lo han hecho, el 56,8% tienen reacciones locales y, el 43,2% no (tabla 21) TABLA 21. RR 0,95 (0,74-1,21) Reacción 2a Total Baño−PUVA Sí No Total sí no recuento 44 38 82 % baño-PUVA 53,7% 46,3% 100,0% recuento 84 64 148 % baño-PUVA 56,8% 43,2% 100,0% recuento 128 102 230 % baño-PUVA 55,7% 44,3% 100,0% p 0,65 IV. 86 Resultados Formas clínicas: el 56,9% de los pacientes con psoriasis en placas o mixta tienen reacciones secundarias. El 43,1% no presentan efectos adversos. En las formas guttata el 42,1% refieren reacciones locales y, en cambio no están recogidas en el 57,9% de los pacientes (tabla 22) TABLA 22. RR 1,35 (0,79-2,32) Reacción 2a Total Placas o Mixta Clínica Guttata Total p sí no recuento 120 91 211 % tipo 56,9% 43,1% 100,0% recuento 8 11 19 % tipo 42,1% 57,9% 100,0% recuento 128 102 230 % tipo 55,7% 44,3% 100,0% 0,21 Localización: los pacientes con psoriasis de localización expuesta presentan reacciones locales el 55,2% y, no las refieren un 44,8%. El 55,8% de los que tienen psoriasis en zona no expuesta o mixta tienen reacciones secundarias frente al 44,2% que no las presenta (tabla 23) TABLA 23. RR 0,99 (0,76-1,29) Reacción 2a Total Expuesta Localización Mixta Total sí no recuento 32 26 58 % 55,2% 44,8% 100,0% recuento 96 76 172 % 55,8% 44,2% 100,0% recuento 128 102 230 % 55,7% 44,3% 100,0% p 0,93 IV. 87 Resultados Sesión semanal: en la tabla 24 se aprecia que el grupo de pacientes que realizan tratamiento tres veces a la semana presentan reacciones locales el 58,6% y, no lo hacen el 41,4%. De manera similar, el grupo que efectúa dos sesiones a la semana, presentan reacciones el 48,5% y no en el 51,5%. TABLA 24. RR 1,21 (0,92-1,59) Reacción 2a Total Sesión 3 sesiones semanal 2 sesiones Total sí no recuento 95 67 162 % sesión semanal 58,6% 41,4% 100,0% recuento 33 35 68 % sesión semanal 48,5% 51,5% 100,0% recuento 128 102 230 % de sesión semanal 55,7% 44,3% 100,0% p 0,15 Concentración del psoraleno: los pacientes que hacen el baño a la concentración 3,75 mg/L tienen reacciones locales un 53,8% y, no tienen el 46,2%. De los pacientes que reciben el baño a 0,5 mg/L tienen reacciones un 60,7% y, no un 39,3% (tabla 25) TABLA 25. RR 0,89 (0,69-1,13) Reacción 2a Total Concentración 3,75 mg/L 8-MOP 0,5 mg/L Total sí no recuento 91 78 169 % [psoraleno] 53,8% 46,2% 100,0% recuento 37 24 61 % [psoraleno] 60,7% 39,3% 100,0% recuento 128 102 230 % [psoraleno] 55,7% 44,3% 100,0% p 0,35 IV. 88 Resultados IV. D. 3. Análisis bivariado con Fototipo y DFM En el análisis de contingencia realizado con dos variables fundamentales como el fototipo y, la determinación de DFM vemos que: Los pacientes con fototipo II tienen reacciones locales el 70,0% y, el 30,0% no; con fototipo III presentan reacciones secundarias el 48,9% y 51,1% no; los fototipos IV presentan efectos secundarios el 61,0% y el 39,0% no. El Riesgo Relativo (RR) de los fototipos II-III es 1,43 (IC 1,121,83); el RR del II-IV es 1,15 (IC 0,85-1,56); el RR de III-IV es 0,80 (IC 0,60-1,08). El fototipo II representa un riesgo en la concurrencia de reacciones secundarias con respecto al fototipo III. El fototipo III protege de la presencia de reacciones adversas sobre el fototipo IV. Este resultado se justifica por el pequeño número de pacientes con fototipo IV (tabla 26) TABLA 26. Reacción 2a Total Fototipo II III IV Total sí no recuento 35 15 50 % 70,0% 30,0% 100,0% recuento 68 71 139 % 48,9% 51,1% 100,0% recuento 25 16 41 % 61,0% 39,0% 100,0% recuento 128 102 230 % 55,7% 44,3% 100,0% p RR II-III 1,43 (1,12-1,83) 0,02 II-IV 1,15 (0,85-1,56) III-IV 0,80 (0,60-1,08) Con respecto a la realización de DFM vemos que, el 64,5% de los que la hacen tienen reacciones adversas frente al 35,5% que no; a los pacientes que no se les determina la DFM, el 50,4% no tienen reacciones secundarias y el 49,6% sí. El RR es 1,30 (1,04-1,63) y, supone un factor de riesgo hasta 1,30 veces más en la aparición de reacciones secundarias, con significación estadística (tabla 27) IV. 89 Resultados TABLA 27. Reacción 2a Total DFM Sí No Total sí no recuento 60 33 93 % DFM 64,5% 35,5% 100,0% recuento 68 69 137 % DFM 49,6% 50,4% 100,0% recuento 128 102 230 % DFM 55,7% 44,3% 100,0% p 0,02 RR 1,30 (1.04- 1,63) Y, analizando cada una de las reacciones descritas por separado comprobamos que: La DFM tiene significación estadística e implica un riesgo en el prurito, la xerosis y, los léntigos. Así, se aprecia como el 43% tienen prurito de los pacientes que realizan el protocolo con DFM, frente al 21,2% que no lo tienen y, no han hecho el test de fototoxicidad. El RR es 2,03 y esto significa que, DFM supone un factor de riesgo hasta 2 veces más en la presentación del mismo (tabla 28) TABLA 28. Prurito Total DFM Sí No Total sí no recuento 40 53 93 % DFM 43,0% 57,0% 100,0% recuento 29 108 137 % DFM 21,2% 78,8% 100,0% recuento 69 161 230 % DFM 30,0% 70,0% 100,0% p 0,00 RR 2,03 (1,36-3,03) IV. 90 Resultados En lo que concierne a la xerosis el 25,8% lo tienen y han realizado la DFM, mientras que sólo el 7,3% de los pacientes a los que no se ha determinado el test. El RR es 3,54 sugiriendo que, el riesgo se eleva hasta 3,54 veces más en los pacientes que han realizado el test (tabla 29) TABLA 29. Xerosis Total DFM Sí No Total sí no recuento 24 69 93 % DFM 25,8% 74,2% 100,0% recuento 10 127 137 % DFM 7,3% 92,7% 100,0% recuento 34 196 230 % DFM 14,8% 85,2% 100,0% p 0,00 RR 3,54 (1,77-7,04) Las lentiginosis se presentan en el 12,9% de los que hacen el test y, sólo el 2,2% de los que no. El RR es superior a 1; el factor de riesgo de que aparezcan es 5,89 veces más en los pacientes que reciben el tratamiento en función de DFM (tabla 30) TABLA 30. Léntigo Total DFM Sí No Total sí no recuento 12 81 93 % DFM 12,9% 87,1% 100,0% recuento 3 134 137 % DFM 2,2% 97,8% 100,0% recuento 15 215 230 % DFM 6,5% 93,5% 100,0% p 0,00 RR 5,89 (1,71-20,31) En las tablas 31-33 se exponen los resultados de la valoración de DFM como factor de riesgo en la presencia de eritema, edema y, dolor cutáneo. IV. 91 Resultados El eritema (tabla 31) no es significativamente más elevado en los pacientes que hacen el test y, no representa por lo tanto un factor de riesgo [RR 0,94 (0,65-1,37)] TABLA 31. RR 0,94 (0,65-1,37) Eritema Total DFM Sí No Total sí no recuento 30 63 93 % DFM 32,3% 67,7% 100,0% recuento 47 90 137 % DFM 34,3% 65,7% 100,0% recuento 77 153 230 % DFM 33,5% 66,5% 100,0% p 0,74 Tampoco las reacciones adversas, edema y dolor aparecen más frecuentemente en los que reciben el tratamiento en función del test de fototoxicidad. RR: 3,44 (0,91-12,95) y 1,10 (0,25-4,82), respectivamente (tabla 32-33) TABLA 32. RR 3,44 (0,91-12,95) Edema Total DFM Sí No Total sí no recuento 7 86 93 % DFM 7,5% 92,5% 100,0% recuento 3 134 137 % DFM 2,2% 97,8% 100,0% recuento 10 220 230 % DFM 4,3% 95,7% 100,0% p 0,09 IV. 92 Resultados TABLA 33. RR 1,10 (0,25-4,82) Dolor Total DFM Sí No Total sí no recuento 3 90 93 % DFM 3,2% 96,8% 100,0% recuento 4 133 137 % DFM 2,9% 97,1% 100,0% recuento 7 223 230 % DFM 3,0% 97,0% 100,0% p 1,00 IV. E. RELACIÓN CARACTERÍSTICAS PERSONALES Y RESULTADOS DEL TRATAMIENTO CON DFM En el análisis de DFM con las variables personales: edad de los pacientes, edad del diagnóstico, PASI inicial, años de enfermedad, observamos que: Edad: la edad media es 43,32 años en los que hacen el test y 42,24 años en los que no lo hacen; la diferencia de medias es -1,07 (p = 0,61; IC al 95% de la diferencia es -5,27 y 3,11) Edad al diagnóstico: aquellos pacientes que realizan la DFM tienen una media de 23,88 años y 26,38 los que no la hacen; la diferencia de medias es 2,50 (p = 0,21; IC al 95% de la diferencia es -1,46 y 6,47) PASI inicial: en los pacientes que hacen la DFM es 28,82 frente a 22,86, siendo la diferencia de medias -5,96 (p = 0,00; IC al 95% de la diferencia es -8,22 y -3,70) Años de enfermedad: los que hacen la DFM tiene una evolución de la enfermedad más larga (19,43 años frente a 15,85 años); la diferencia de medias es -3,57 años (p = 0,02; IC al 95% de la diferencia es -6,58 y -0,57) Todos estos resultados se resumen en la tabla 34. IV. 93 Resultados TABLA 34. Edad del paciente Edad al diagnóstico PASI inicial Años enfermedad DFM N Media Desviación típica No 137 42,2464 16,19033 Sí 93 43,3246 15,30634 No 137 26,3879 16,58856 Sí 93 23,8869 13,80459 No 137 22,8620 6,96329 Sí 93 28,8280 9,41002 No 137 15,8584 11,37232 Sí 93 19,4377 11,29192 p 0,61 0,21 0,00 0,02 En el análisis bivariado con las variables cuantitativas del tratamiento, utilizando el T-test, se obtienen los resultados expuestos en la tabla 35. UVA inicial: es inferior si no se determina DFM con respecto a los pacientes que sí (0,31 J/cm² y 0,68 J/cm², respectivamente); la diferencia de medias es -0,36 (p = 0,00; IC al 95% de la diferencia es -0,45 y -0,27) UVA máxima: los que no hacen el test consiguen una menor dosis (4,52 J/cm²) y, 10,24 J/cm² los que sí, la diferencia de medias es -5,71 (p = 0,00; IC al 95% de la diferencia es -6,71 y 4,72) DTA: una media de 50,21 J/cm² reciben los pacientes que no lo hacen frente a la que se alcanza en los que sí (87,91 J/cm²); la diferencia de medias es -37,70 (p = 0,00; IC al 95% de la diferencia es -51,59 y -23,80) En cambio, ni las sesiones totales ni el PASI final tienen significación estadística: Sesiones totales: el número total de sesiones es similar en ambos grupos; la diferencia de medias es 0,39 (p = 0,66; IC al 95% de la diferencia es -1,39 y 2,18) PASI final: el resultado es similar; la diferencia de medias es -2,90 (p = 0,07; IC al 95% de la diferencia es -6,05 y 0,24) IV. 94 Resultados TABLA 35. UVA inicial UVA máxima DTA Sesiones totales PASI final DFM N Media Desviación típica No 137 0,3197 0,28169 Sí 93 0,6876 0,38382 No 137 4,52 2,472 Sí 93 10,24 4,395 No 137 50,2149 39,36315 Sí 93 87,9163 59,54833 No 137 18,14 7,558 Sí 93 17,74 6,152 No 137 3,0813 8,22854 Sí 93 5,9839 13,77962 p 0,00 0,00 0,00 0,66 0,07 IV. F. RELACIÓN RESULTADOS DEL TRATAMIENTO CON LA CONCENTRACIÓN DEL PSORALENO En el análisis de la concentración del 8-MOP con las variables cuantitativas se utiliza el T-test para muestras independientes y, se aprecia que tienen significación estadística las variables que se describen a continuación. Dosis DFM: la media es 3,42 J/cm² en los pacientes que utilizan la concentración 0,5 mg/L, y 2,90 J/cm² los que utilizan la concentración 3,75 mg/L; la diferencia de medias es 0,52 (p = 0,04; IC al 95% de la diferencia es 0,00 y 1,04) PASI inicial: los pacientes que realizan el baño a 0,5 mg/L, tienen un PASI de 27,78 con respecto a, los que realizan el baño a la concentración 3,75 mg/L (24,36); la diferencia de medias es 3,41 (p = 0,00; IC al 95% de la diferencia es -8,22 y -3,70) UVA inicial: la dosis de inicio es 0,73 J/cm² con la menor concentración y, 0,37 J/cm² si es 3,75 mg/L; la diferencia de medias es 0,35 (p = 0,00; IC al 95% de la diferencia es 0,23 y 0,48) IV. 95 Resultados DTA: si se emplea 0,5 mg/L, el promedio es 83,93 J/cm²; con la concentración 3,75 mg/L la media es 58,79 J/cm²; la diferencia de medias es 25,14 (p = 0,00; IC al 95% de la diferencia es 7,19 y 43,09) UVA máxima: los pacientes que realizan el baño a 0,5 mg/L alcanzan una dosis máxima de 9,75 J/cm², frente a los que utilizan la concentración de 3,75 mg/L (5,77 J/cm²); la diferencia de medias es 3,97 (p = 0,00; IC al 95% de la diferencia es 2,60 y 5,35) PASI final: Es 7,11 en los que emplean la concentración de 0,5 mg/L y, 3,22 en los han hecho el baño a la concentración de 3,75 mg/L; la diferencia de medias es 3,89 (p = 0,05; IC al 95% de la diferencia es 0,01 y 7,81) El resumen de estos resultados se refleja en la tabla 36 que, exponemos a continuación. TABLA 36. Dosis DFM PASI inicial UVA inicial DTA UVA máxima PASI final Concentración 8-MOP N Media Desviación típica 0,5 mg/L 52 3,42 1,473 3,75 mg/L 41 2,90 1,044 0,5 mg/L 61 27,7820 9,02222 3,75 mg/L 169 24,3692 8,20364 0,5 mg/L 61 0,7303 0,45664 3,75 mg/L 169 0,3740 0,28494 0,5 mg/L 61 83,9325 65,19463 3,75 mg/L 169 58,7916 44,47762 0,5 mg/L 61 9,75 4,924 3,75 mg/L 169 5,77 3,664 0,5 mg/L 61 7,1197 14,32437 3,75 mg/L 169 3,2209 9,17791 p 0,04 0,00 0,00 0,00 0,00 0,05 Sin embargo, en la tabla 37 vemos como el número de sesiones no se ve influido por la concentración final de psoraleno utilizada (0,5 mg/L o 3,75 mg/L) La diferencia de medias es -1,42 (p = 0,17; IC al 95% de la diferencia es -3,48 y 0,63) IV. 96 Resultados TABLA 37. Sesiones Concentración 8-MOP N Media Desviación típica 0,5 mg/L 61 16,93 5,873 3,75 mg/L 169 18,36 7,359 totales IV. G. RESPUESTA TERAPÉUTICA La variable respuesta expresa el resultado terapéutico obtenido por los pacientes que han finalizado el tratamiento, medido en función de la reducción del PASI (Fig. 33): los pacientes que no obtienen mejoría, o sea la reducción del PASI es inferior al 30%, se consideran que han tenido mala respuesta; la reducción del PASI igual o superior al 30% son pacientes con buena respuesta. Respuesta terapéutica reducción PASI < 30 reducción PASI > 30 abandono tratamiento 6,6 De los 214 pacientes (93,4%) que obtienen buena respuesta, 140 pacientes entran una vez en la base de datos, de ellos 138 pacientes es la primera vez que hacen baño−PUVA. 15 93,4 pacientes (6,6%) consiguen una reducción del PASI menor al 30%, no mejoran o incluso empeoran; 10 pacientes es la primera vez Fig.33 que reciben baño−PUVA: 6 varones y 4 mujeres, con fototipo III (6), fototipo II (3) y, fototipo IV (1); 1 paciente abandona el tratamiento. En los pacientes que consiguen llegar a un PASI final ≤ 3,5 presentan una hiperpigmentación lesional residual en el 49,6%, hipopigmentación en el 17% y, no se aprecia cambios en la pigmentación en el 10% (tabla 38) IV. 97 Resultados TABLA 38. IV. PASI final ≤ 3,5 N (%) Hiperpigmentación 114 (49,6) Hipopigmentación 39 (17) Normal pigmentación 23 (10) G. 1. Análisis bivariado con variables personales y del tratamiento En el análisis bivariado de la variable respuesta y variables cuantitativas, con el T-test para muestras independientes observamos que: Edad al diagnóstico: los pacientes con buena respuesta tienen una edad media de 24,57 años, inferior a la que presentan aquellos pacientes con mala respuesta (34,51 años); la diferencia de medias es de 9,93 (IC al 95% de la diferencia es1,91 y 17,96). Estos datos se recogen en la tabla 39. TABLA 39. Edad al diagnóstico Mala respuesta (DS) Buena respuesta (DS) p 34,51 (19,97) 24,57 (14,88) 0,01 Dosis de DFM: con respecto al resultado obtenido vemos en la tabla 40 que, es menor en los pacientes que obtienen buena respuesta, con una diferencia de medias de 1,03 (IC al 95% de la diferencia es 0,01 y 2,05) TABLA 40. Dosis DFM Mala respuesta (DS) Buena respuesta (DS) p 4,14 (1,95) 3,11 (1,24) 0,04 UVA máxima: es superior en los pacientes que consiguen buena respuesta (tabla 41), la diferencia de medias -3,37 (IC al 95% de la diferencia es -5,65 y -1,10) IV. 98 Resultados TABLA 41. UVA Mala respuesta (DS) Buena respuesta (DS) p 3,69 (4,87) 7,07 (4,28) 0,00 máxima Número total de sesiones: en la tabla 42 se expone como aquellos pacientes que consiguen buena respuesta, el número de sesiones es más elevado con respecto a los que obtienen una peor respuesta; la diferencia de medias es -8,09 (IC al 95% de la diferencia es -11,62 y -4,57) TABLA 42. Sesiones Mala respuesta (DS) Buena respuesta (DS) p 10,47 (9,03) 18,57 (6,51) 0,00 totales Sesión en que se presenta eritema: los pacientes con mala respuesta presentan eritema en la sesión 3,78 de media mientras que, aquellos que logran buena respuesta el eritema les aparece en la sesión 5,71 (tabla 43); la diferencia de medias es -1,93 (IC al 95% es -3,50 y -0,36) TABLA 43. Sesión en que se presenta eritema Mala respuesta (DS) Buena respuesta (DS) p 3,78 (1,56) 5,71 (5,06) 0,01 Sesión en que se presenta prurito: Los pacientes con prurito y que obtienen mala respuesta, éste se presenta en la sesión 3,88, en cambio los pacientes que responden al tratamiento presentan prurito en la sesión 6,57 de media (tabla 44); la diferencia de medias es -2,69 (IC al 95% es -4,52 y -0,86) TABLA 44. Sesión en que se presenta prurito Mala respuesta (DS) Buena respuesta (DS) p 3,88 (1,88) 6,57 (4,82) 0,00 IV. 99 Resultados Las otras variables carecen de significación estadística en la respuesta terapéutica, según se aprecia en las tablas 45 y 46. TABLA 45. VARIABLES PERSONALES Edad del paciente Años de enfermedad PASI inicial Respuesta N Media Desviación típica mala respuesta 15 48,5041 17,79526 buena respuesta 214 42,1709 15,59173 mala respuesta 15 13,9902 8,47352 buena respuesta 214 17,5940 11,60748 mala respuesta 15 27,5867 12,79011 buena respuesta 214 25,0766 8,18663 p 0,13 0,23 0,46 TABLA 46. VARIABLES DEL TRATAMIENTO Respuesta N Media UVA inicial mala respuesta buena respuesta 15 214 0,7400 0,4470 Desviación típica 0,81683 0,31411 DTA mala respuesta 15 60,8100 92,80465 buena respuesta 214 66,0115 48,07990 mala respuesta 9 3,8156 3,78540 buena respuesta 80 6,9142 14,73023 mala respuesta 8 4,0487 4,20468 buena respuesta 72 10,3179 14,74385 Dosis en que aparece eritema Dosis en que aparece prurito IV. p 0,18 0,83 0,53 0,23 G. 2. Análisis bivariado con variables cualitativas Las siguientes variables no influyen en la respuesta: género, fototipo, formas clínicas, localización de las lesiones, antecedentes familiares, realización de DFM, concentración del psoraleno y, sesiones semanales, según vemos en las siguientes tablas. En la tabla 47 se expone como el género no tiene significación estadística en la respuesta. IV. 100 Resultados TABLA 47. RR 0,52 (0,19-1,40) Respuesta Total Varón Género Mujer Total mala respuesta buena respuesta recuento 6 123 129 % género 4,7% 95,3% 100,0% recuento 9 91 100 % género 9,0% 91,0% 100,0% recuento 15 214 229 % género 6,6% 93,4% 100,0% p 0,18 En la tabla 48 tampoco hay significación estadística con el fototipo. TABLA 48. RR 0,15 (0,03-0,86); el fototipo es codificado en dos categorías Respuesta Total Fototipo II -III IV Total mala respuesta buena respuesta recuento 12 177 189 % fototipo 6,3% 93,7% 100,0% recuento 3 37 40 % fototipo 7,5% 92,5% 100,0% recuento 15 214 229 % fototipo 6,6% 93,4% 100,0% En la siguiente tabla y, con respecto a las formas clínicas la p = 0,62. p 0,73 IV. 101 Resultados TABLA 49. RR no calculable; las formas clínicas están codificadas en dos categorías Respuesta Total Placa- Formas mala respuesta buena respuesta recuento 15 195 210 % 7,1% 92,9% 100,0% recuento 0 19 19 % 0,0% 100,0% 100,0% recuento 15 214 229 % 6,6% 93,4% 100,0% p mixta clínicas Guttata Total 0,62 En la tabla 50 se comprueba que, la localización de las lesiones no influye en la respuesta (p = 0,12) TABLA 50. RR 4,75 (0,64-35,33); la localización se codifica en dos categorías Respuesta buena respuesta respuesta recuento 14 157 171 mixta % 8,2% 91,8% 100,0% expuesta recuento 1 57 58 % 1,7% 98,3% 100,0% recuento 15 214 229 % 6,6% 93,4% 100,0% no Localización Total Total mala p expuesta 0,12 IV. 102 Resultados En la tabla 51 se evidencia que, la existencia de antecedentes familiares carece de influencia en la respuesta terapéutica (p = 0,33) TABLA 51. RR 1,72 (0,56-5,22) Respuesta mala respuesta Antecedentes Sí familiares No Total buena Total p respuesta recuento 11 130 141 % 7,8% 92,2% 100,0% recuento 4 84 88 % 4,5% 95,5% 100,0% recuento 15 214 229 % 6,6% 93,4% 100,0% 0,33 Tampoco haber recibido previamente tratamiento con baño−PUVA influye en la respuesta (tabla 52) TABLA 52. RR 1,22 (0,45-3,30) Respuesta Total Sí Baño−PUVA No Total mala respuesta buena respuesta recuento 6 75 81 % baño 7,4% 92,6% 100,0% recuento 9 139 148 % baño 6,1% 93,9% 100,0% recuento 15 214 229 % baño 6,6% 93,4% 100,0% p 0,69 IV. 103 Resultados Las variables del tratamiento como son la determinación de DFM, la concentración del psoraleno y, el número de sesiones a la semana, no repercuten en la respuesta (tablas 53-55) TABLA 53. RR 1,30 (0,49-3,47) Respuesta Total Sí DFM No Total p mala respuesta buena respuesta recuento 7 85 92 % DFM 7,6% 92,4% 100,0% recuento 8 129 137 % DFM 5,8% 94,2% 100,0% recuento 15 214 229 % DFM 6,6% 93,4% 100,0% 0,59 TABLA 54. RR 0,71 (IC 0,25-1,99) Respuesta Total 3,75 Concentración mg/L 8-MOP 0,5 mg/L Total mala respuesta buena respuesta recuento 10 159 169 % [3,75] 5,9% 94,1% 100,0% recuento 5 55 60 % [0,5] 8,3% 91,7% 100,0% recuento 15 214 229 % 6,6% 93,4% 100,0% p 0,54 IV. 104 Resultados En la tabla 55 que, se expone a continuación, el RR de 0,47 viene a indicar que la probabilidad de mala respuesta es la mitad para los pacientes que hacen tres sesiones con respecto a los que reciben dos sesiones semanales, si bien este resultado no es estadísticamente significativo (p = 0,14) TABLA 55. RR 0,47 (0,18-1,25) Respuesta Sesión 3 recuento sesiones % semanal sesión 2 recuento Total mala buena respuesta respuesta 8 154 162 4,9% 95,1% 100,0% 7 60 67 sesiones % sesión Total recuento % sesión p 0,14 10,4% 89,6% 100,0% 15 214 229 6,6% 93,4% 100,0% No obstante, el hacer previamente terapia PUVA oral implica que respondan peor al tratamiento: 141 pacientes (96,6%) que no recibieron terapia PUVA oral tienen buena respuesta frente a la que obtienen los que antes fueron tratados con esta terapia, 73 pacientes (88%) El RR de 3,52 expresan que, los pacientes que han recibido terapia PUVA oral tienen una probabilidad de mala respuesta 3,52 veces superior que los pacientes que no han hecho esta terapia, con un rango entre 1,24 y 9,95 (tabla 56) IV. 105 Resultados TABLA 56. Respuesta Total Sí PUVA oral No Total IV. mala respuesta buena respuesta recuento 10 73 83 % PUVA 12,0% 88,0% 100,0% recuento 5 141 146 % PUVA 3,4% 96,6% 100,0% recuento 15 214 229 % PUVA 6,6% 93,4% 100,0% p RR 0,01 3,52 (1,24-9,95) G. 3. Análisis bivariado con las reacciones secundarias Los pacientes con buena respuesta presentan reacciones en el 89,8% y no en el 98,0%. Las reacciones locales las presentan el 10,2% de los que tienen mala respuesta y no las presentan en el 2,0% (tabla 57) El RR es 5,22 e indica que los pacientes que tienen reacciones adversas, previsiblemente tendrán mala respuesta 5,22 veces más que los pacientes que no tienen reacciones secundarias y, este resultado tiene significación estadística (p = 0,01) TABLA 57. Respuesta Reacción 2a Sí No Total Total mala buena recuento 13 114 127 % reacción 10,2% 89,8% 100,0% recuento 2 100 102 % reacción 2,0% 98,0% 100,0% recuento 15 214 229 % reacción 6,6% 93,4% 100,0% p 0,01 RR 5,22 (1,21-22,61) IV. 106 Resultados Analizando cada una de las reacciones con la respuesta terapéutica se observa como los pacientes que consiguen buena respuesta, el 88,2% presentan eritema y el 96,1% no lo presentan. Sin embargo, el eritema aparece en el 11,8% de los que tienen mala respuesta, y tan sólo el 3,9% no lo presentan; el RR es 3,02 y, por lo tanto, nos indica que los pacientes que presentan eritema tienen un riesgo 3,02 veces superior para obtener una peor respuesta con respecto a los pacientes que no lo padecen, siendo este resultado estadísticamente significativo (tabla 58) TABLA 58. Respuesta Total Sí Eritema No Total mala buena recuento 9 67 76 % eritema 11,8% 88,2% 100,0% recuento 6 147 153 % eritema 3,9% 96,1% 100,0% recuento 15 214 229 % eritema 6,6% 93,4% 100,0% p 0,04 RR 3,02 (1,12-8,17) Las siguientes tablas describen la influencia que cada una de las restantes reacciones locales ejercen sobre la respuesta terapéutica y, se resalta la inexistencia de significación estadística (tabla 59-63). Así en la tabla 59 observamos como el prurito no tiene significación estadística en su influencia sobre la respuesta terapéutica. IV. 107 Resultados TABLA 59. RR 2,71 (1,02-7,17) Respuesta Sí Prurito No Total mala buena Total recuento 8 60 68 % prurito 11,8% 88,2% 100,0% recuento 7 154 161 % prurito 4,3% 95,7% 100,0% recuento 15 214 229 % prurito 6,6% 93,4% 100,0% p 0,07 En la tabla 60 se evidencia como la xerosis no representa un riesgo para la consecución de una buena respuesta (p = 0,47) TABLA 60. RR 1,43 (0,43-4,82) Respuesta Sí Xerosis Total No mala buena Total recuento 3 31 34 % xerosis 8,8% 91,2% 100,0% recuento 12 183 195 % xerosis 6,2% 93,8% 100,0% recuento 15 214 229 % xerosis 6,6% 93,4% 100,0% p 0,47 En la tabla 61 se observa como el edema no aporta influencia alguna en la respuesta (p = 0,13) IV. 108 Resultados TABLA 61. RR 3,37 (0,88-12,96) Respuesta Sí Edema No Total mala buena Total recuento 2 8 10 % edema 20,0% 80,0% 100,0% recuento 13 206 219 % edema 5,9% 94,1% 100,0% recuento 15 214 229 % edema 6,6% 93,4% 100,0% p 0,13 En la tabla 62 se observa como el dolor cutáneo no representa un factor de riesgo en la respuesta terapéutica (p = 1,00) TABLA 62. RR no calculable Respuesta Dolor Sí cutáneo No Total mala buena Total recuento 0 7 7 % dolor 0,0% 100,0% 100,0% recuento 15 207 222 % dolor 6,8% 93,2% 100,0% recuento 15 214 229 % dolor 6,6% 93,4% 100,0% p 1,00 En la tabla 63 se indica como la evidencia de léntigos no tiene implicación para que estos pacientes obtengan una buena respuesta IV. 109 Resultados TABLA 63. RR 2,19 (0,54-8,84) Respuesta Sí Léntigos No Total IV. mala buena Total recuento 2 13 15 % léntigo 13,3% 86,7% 100,0% recuento 13 201 214 % léntigo 6,1% 93,9% 100,0% recuento 15 214 229 % léntigo 6,6% 93,4% 100,0% p 0,25 H. ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA Se incluyen en el seguimiento 207 pacientes, de los cuales 185 recidivan, 16 no lo hacen, y 4 se pierden. Entre ellos hay 137 pacientes que no repiten en la base de datos: son 75 varones y 62 mujeres, con fototipo II (31 pacientes), III (81 pacientes) y, IV (25 pacientes) De los 36 pacientes que sí han hecho terapia PUVA oral: 32 recidivan y 4 son los pacientes perdidos. En cuanto a los antecedentes familiares hay 85 pacientes con antecedentes familiares de psoriasis y 52 que no refieren historia familiar positiva. IV. 110 Resultados La siguiente gráfica (Fig. 34) muestra la curva de supervivencia de los 207 pacientes en seguimiento. Función de supervivencia 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 2500 2400 2300 2200 2100 1900 2000 1800 1700 1600 1500 1400 1300 1200 1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 Supervivencia acum Función de supervivencia Censurado duración libre de enfermedad (días) Fig. 34 La mediana del tiempo sin recidiva es 209 días (IC 95% 175-243) El 75 % de los pacientes han estado libres de psoriasis al menos 80 días. Sólo el 25% supera los 392 días. IV. 111 Resultados En la evolución de la supervivencia por género se evidencia como, los varones presentan una menor supervivencia que las mujeres (Fig. 35), con diferencias estadísticamente significativas (test de Log Rank p = 0,004) Funciones de supervivencia 1,0 Género Mujer Varón Mujercensurado 0,8 Supervivencia acum Varóncensurado 0,6 0,4 0,2 0,0 0 500 1000 1500 2000 duración libre de enfermedad (días) Fig. 35 2500 IV. 112 Resultados Si analizamos la supervivencia en función de que los pacientes hayan recibido o no la terapia PUVA oral previa comprobamos en la figura 36 que, el hecho de que lo hayan realizado les determina un porcentaje mayor de recidiva y, menor duración del período en remisión (Log Rank p = 0,0006) Funciones de supervivencia PUVA oral 1,0 No Si No- Supervivencia acum 0,8 Si- 0,6 0,4 0,2 0,0 0 500 1000 1500 2000 duración libre de enfermedad (días) Fig. 36 2500 IV. 113 Resultados Si analizamos el período en remisión en función de la realización o no de DFM se demuestra en la figura 37 como no existe diferencia, en cuanto a recidiva, entre ambos grupos (Log Rank p = 0,1000) Funciones de supervivencia DFM 1,0 No Si NoSi- Supervivencia acum 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 500 1000 1500 2000 2500 duración libre de enfermedad (días) Fig. 37 IV. 114 Resultados En el análisis del período en remisión en función de la concentración de 8-MOP utilizada (3,75 mg/L y 0,5 mg/L) se observa, en la figura 38, como no existe diferencia en la supervivencia en función de la misma (long Rank p = 0,0944) Funciones de supervivencia Concentración 1,0 0,5 mg/L 3,75 mg/L 0,5 mg/Lcensurado 0,8 Supervivencia acum 3,75 mg/Lcensurado 0,6 0,4 0,2 0,0 0 500 1000 1500 2000 duración libre de enfermedad(días) Fig. 38 2500 IV. 115 Resultados IV. I. REGRESIÓN DE COX En el análisis de riesgos proporcionales de Cox se incluyen las variables con resultado significativo en el análisis bivariado como son: el género, tratamiento PUVA oral previo, UVA máxima, PASI final, la realización de DFM, la concentración de psolareno, la presencia de reacciones secundarias y entre ellas, el eritema y prurito. Las variables que resultan predictoras del riesgo de recidiva han sido el género del paciente, la terapia PUVA oral previa y, el valor del PASI al final del tratamiento. Los resultados se recogen en tabla 64. TABLA 64. VARIABLES DE LA ECUACIÓN B ET Wald gl Exp(B) 95,0% IC para Exp(B) Inferior Superior Sig. Género 0,353 0,152 5,362 1 1,423 1,056 1,917 0,021 PASI final 0,114 0,028 16,450 1 1,121 1,061 1,185 0,000 Terapia PUVA oral 0,498 0,159 9,825 1 1,645 1,205 2,246 0,002 Comprobamos como los varones tienen un riesgo incrementado de recidiva, como media 1,423 más, con IC al 95% entre 1,056 a 1,917 (p = 0,02) En el caso del PASI final, por cada incremento en una unidad del PASI final, el riesgo de recidiva se multiplica por 1,121 (IC 95% 1,061-1,185) El no haber realizado terapia PUVA oral determina un riesgo menor de recidiva, situándose con un riesgo de recidiva de 1,645 más los pacientes que hicieron el tratamiento frente a los que no lo hicieron (IC 95% 1,205 a 2,246) Eficacia Terapéutica del Baño-PUVA en Psoriasis: Primer Estudio en la Comunidad Autónoma de Galicia _________________________________________________________________________________ V Discusión V. 117 Discusión V. DISCUSIÓN En el tratamiento del psoriasis y, durante los últimos 10 años, el baño−PUVA ha sido reconocido como una alternativa real a la terapia PUVA oral (274). En esta forma de fotoquimioterapia tópica el 8-MOP es administrado a través de un baño y, de esta forma es directamente aplicado a la piel (130). Desde sus inicios se considera una terapia eficaz en psoriasis (207, 208) y, se asemeja a la eficacia obtenida con la terapia PUVA oral (247) llegando a confirmar el GBF en el año 2000 que, todos los estudios comparativos del PUVA oral y baño−PUVA convergen en los resultados con respecto a la eficacia terapéutica (209). No obstante, determinados aspectos de procedimiento del baño−PUVA se siguen investigando desde hace años tales como, la influencia de la concentración del 8-MOP en el agua del baño, la temperatura del agua, la duración del baño, el intervalo de tiempo que debe transcurrir desde que finaliza el baño hasta la exposición a UVA, o si es necesario la determinación de la DFM. Hemos estudiado a 230 pacientes afectos de psoriasis que han sido tratados con baño−PUVA. En este apartado queremos realizar algunos comentarios acerca de: a. Características personales del grupo de estudio, en comparación con estudios previos. b. Características relativas al tratamiento, teniendo en cuenta la realización de la DFM, la concentración utilizada de 8-MOP, la frecuencia semanal de sesiones y, las dosis totales acumuladas de UVA. c. Características de la respuesta, en relación con la eficacia terapéutica y con la presencia de reacciones adversas. d. Características de las variables que influyen en el período de seguimiento. V. A. CARACTERÍSTICAS PERSONALES DEL GRUPO DE ESTUDIO El porcentaje en número de varones y mujeres que participan en el estudio es similar. La edad media a la que inician este tratamiento es de 42 años y coincide con la edad media que tienen los pacientes cuando acuden a una consulta especializada remitidos de asistencia primaria y tratados con medicamentos tópicos en monoterapia y, también en terapia combinada, según se señala en un estudio previo realizado en este país, acerca de una encuesta que se le hace a 634 dermatólogos sobre las características que presentan los pacientes que acuden a la consulta (392). Vemos que la V. Discusión 118 mayoría de nuestros pacientes tienen un fototipo III de Fitzpatrick, como corresponde a nuestra área geográfica. La localización de las lesiones es fundamentalmente mixta, un 65,7%. Sin embargo, es sorprendente que le siga en porcentaje los que tienen una localización expuesta, 25,2%, siendo esta configuración de las lesiones debido, probablemente, al fenómeno de Koebner, reflejando la etiología del traumatismo según expone Van de Kerkhof en una revisión del 2004 (393). Nos parece interesante destacar esta variable ante la posibilidad de estudiar en un futuro la influencia que puedan tener una vez finalizado el tratamiento, o sea, en el período de remisión, las horas que el paciente pasa al aire libre tanto durante el trabajo como en el tiempo de ocio, ya que en nuestra revisión no hemos encontrado estudios previos en el psoriasis. Merece destacarse en nuestra muestra la gran incidencia de antecedentes familiares, que representan el 62%. Según la literatura, la incidencia familiar oscila entre el 4,4% al 90,9% (394). Con respecto a estudios hechos en España existe uno epidemiológico de Ferrándiz y cols acerca de 1774 pacientes, mostrando una incidencia del 40,7% (6). El psoriasis puede manifestarse a cualquier edad, sin embargo, la valoración de la edad de inicio es difícil ya que es la que el paciente “recuerda”. Puede ocurrir que la enfermedad comience antes y pase desapercibida. La edad media resultante, en que los pacientes son diagnosticados, es similar al estudio de Ferrándiz y cols; ellos la sitúan en 29,1 años, mientras que la media obtenida en nuestros resultados es de 25,3 años (6). También hemos encontrado que los pacientes en el momento en que requieren este tratamiento, llevan una media de 17 años con la enfermedad presentando además, un psoriasis moderado−severo expresado en un PASI elevado. Ambos datos son concordantes con lo que postulan varios autores como Henseler y cols que, comentan la influencia que puede ejercer la edad de inicio del psoriasis a una edad temprana, con la expresión severa de la enfermedad (5). Además, nuestros resultados están en consonancia con el estudio de Ferrándiz que, confirma como un PASI elevado es observado en pacientes que han sido diagnosticados de psoriasis antes de los 30 años de edad, siendo por lo tanto, portadores de una enfermedad de larga evolución (6). Un porcentaje de pacientes (28,7%) ha realizado previamente terapia PUVA oral ya que, en los 10 años anteriores al inicio del baño−PUVA, el Servicio de Dermatología ofrecía esta modalidad terapéutica, reduciendo de este modo los días de hospitalización, representando entonces el único tratamiento de fotoquimioterapia capaz de conseguir remisiones prolongadas según lo describen Parrish y cols en 1974 (171) y corroborado en estudios más recientes (200, 395). V. 119 Discusión V. B. CARACTERÍSTICAS RELATIVAS AL TRATAMIENTO V. B. 1. Determinación de DFM en el baño−PUVA La determinación de la DFM es fundamental en el procedimiento de esta modalidad terapéutica (70) y, su empleo se va incrementando (62, 209). Demanda personal entrenado que lo realice y, tiempo para que el especialista encargado de la unidad haga la lectura del test en dos días: 72 y 96 horas. En nuestros resultados vemos como el 40,4 % de los pacientes se integran en el protocolo en que se determina la DFM; el criterio para su consecución es únicamente cronológico porque no es hasta el año 1998 cuando se comienza a determinar, cuatro años después del inicio de esta técnica del baño−PUVA. El motivo fundamental es la escasez de publicaciones aparecidas en ese momento que justifiquen su determinación; de hecho no es hasta 1998 cuando se publica un protocolo de baño−PUVA con la realización de DFM, con el objetivo de conseguir resultados terapéuticos satisfactorios (345). En contrapartida y, por los motivos mencionados, tenemos un porcentaje en torno al 60% que se tratan iniciando la dosis de UVA en función del fototipo; en este sentido comprobamos que no existe predilección en su ejecución un fototipo determinado; tampoco determina el empleo del test la edad que tengan los pacientes así como, la edad en que han sido diagnosticados. En cambio el grupo de pacientes con evolución más larga de la enfermedad es los que realizan la DFM. Quizás este resultado se pueda explicar porque con el resurgimiento de nuevas terapias tópicas, esta modalidad de fotoquimioterapia se indica en aquellos pacientes con psoriasis vulgar extenso (396) y además, en la actualidad su uso es más generalizado, apoyándose en las ventajas que exponen numerosos trabajos publicados en estos 12 años (61, 66, 72, 209, 313). En nuestro estudio la dosis inicial así como, la dosis máxima de UVA es significativamente superior si se ha determinado la DFM. Estos resultados tienen gran valor en el procedimiento de esta modalidad y, nos confirma lo que se viene afirmando de forma reiterada: el protocolo que utiliza el test logra una dosis de UVA más adecuada (46), justo en el umbral de no provocar una respuesta fototóxica como ya comentan Calzavara y cols desde hace más de 10 años (61). Donde existe una gran controversia es en la dosis total acumulada de UVA reflejada en distintos trabajos. En nuestro estudio destacamos que, el grupo de pacientes a los que se les determina DFM obtienen una DTA más elevada, lo mismo que ocurre en el estudio comparativo que Collins y cols realizan con respecto a la terapia PUVA oral (54). Sin embargo, otros trabajos comparativos y similares al de Collins, consiguen una misma cifra de DTA entre ambos grupos, V. Discusión 120 aquellos que realizan el protocolo en función del fototipo versus DFM (300, 301) o, incluso alcanzan dosis totales acumuladas más bajas los pacientes del grupo que se determina la DFM (297). De todas formas parece que, con respecto a la terapia PUVA oral, no existe una confirmación nítida acerca de sí la determinación de la DFM reduce la DTA, sobre todo en pacientes con fototipos bajos (397). En el baño−PUVA hemos localizado con las técnicas de búsqueda del Medline un único trabajo de Schiener y cols que data del 2001 y que, relacionan los dos protocolos, en función del fototipo o DFM, en 46 pacientes con psoriasis y otras patologías. Sus resultados discrepan claramente con respecto al nuestro, consiguen dosis acumuladas de UVA menores, observándose además una ausencia de correlación entre ambas variables, sobre todo en los fototipos II y III que son, por otra parte, los que prevalecen en la población de nuestra comunidad autónoma (251). La discrepancia existente entre fototipo y el umbral del eritema para UVB, UVA y PUVA viene siendo discutida desde hace años (296) y, está comprobado como el fototipo no es un indicador preciso de la fotosensibilidad como para ser utilizado en la dosificación del baño−PUVA (61, 209, 313). Sin embargo, el número de tratamientos no supone una diferencia entre los pacientes que hacen el protocolo con la dosis inicial en función del fototipo, de aquellos otros cuya dosis inicial está basada en la DFM. Nuestros resultados son similares a los trabajos publicados previamente confirmándose que, el baño-PUVA con el fototipo consigue un número similar de sesiones totales (218), que si se utiliza el valor DFM (62). No encontramos en la literatura estudios que sugieran que número de sesiones totales es el correcto para conseguir el blanqueamiento, aunque Cooper y cols abordan este tema y, comprueban como un número de sesiones superior a 20 posibilita un incremento importante de la DTA (62); incluso cabe la posibilidad que un número superior a esta cifra nos indique que un paciente en particular va a tener mala respuesta terapéutica, como ya en 1991 Collins y cols hacían referencia a esto (205). Con respecto a la influencia que puede tener la utilización de DFM en la aparición de reacciones secundarias observamos en nuestros resultados como se dan con más frecuencia en el grupo de pacientes que realizan la DFM, por el aumento en estos pacientes del prurito, xerosis y léntigos. En cambio, siendo este dato de gran trascendencia, no repercute en que los pacientes tengan más reacciones fototóxicas. En este sentido corroboramos como el eritema fototóxico puede dificultar el éxito de la respuesta terapéutica, siendo el único efecto secundario capaz de impedir la finalización del tratamiento en el tiempo adecuado o que se tenga que suprimir sin la eficacia esperada. Estas mismas dificultades en los pacientes que presentan fototoxicidad ya han sido manifestadas por otros autores desde el inicio de esta modalidad (71, 245). V. Discusión 121 Partiendo de la base que, el eritema es la reacción secundaria más frecuente en el baño−PUVA (69), se insiste en que su control es conseguido si se utiliza el test de fototoxicidad (46). Dado que en nuestro estudio corroboramos como la DFM no incrementa la fototoxicidad y, a la vista de los trabajos publicados, es menester sin ninguna duda su empleo en el baño–PUVA. Como conclusión, podemos aseverar lo que con énfasis se viene defendiendo, la notable importancia de la determinación de DFM en el baño-PUVA, indistintamente del fototipo que tenga el paciente y ante cualquier patología candidata a ser tratada con esta forma tópica de fotoquimioterapia (66, 209). Hoy día, autores como Bilsland y Dawe consideran que el baño–PUVA nunca se debe iniciar sin ser determinada la DFM (139). En nuestro Servicio se hace de rutina desde que se ha incorporado su determinación en 1998. Hoy día su uso está también protocolizado en el Servicio de Dermatología del Hospital Universitario Central de Asturias. La escasa incidencia del empleo de esta modalidad terapéutica se puede explicar por el requerimiento de una unidad especializada con una infraestructura amplia en la que puedan tener cabida 1 o 2 bañeras de dimensiones adecuadas y cercanas a la cabina de PUVA. También se necesita una fuente de emisión UVA para la realización del test que, se tiene que ubicar cercana a las bañeras; por supuesto se necesitan unas duchas para que los pacientes las utilicen antes de abandonar el recinto y así, eliminar el resto del psoraleno que pueda quedar en la piel. Además, se necesita personal de limpieza dispuesto a preparar todo para cada paciente. V. B. 2. Valoración de la concentración de 8-metoxipsoraleno (8-MOP): 3,75 mg/L, 0,5 mg/L En relación con la concentración de 8-MOP, la mayoría de nuestros pacientes realizan el baño a la concentración de 3,75 mg/L que, también se justifica porque el período de tratamiento con el protocolo a esta concentración ha sido más largo (1994-1998), coincidiendo además con la empleada en nuestro país en ese momento (218) así como, en el Reino Unido (246, 311) y, Estados Unidos (71); incluso el GBF recomienda esta concentración (3,75 mg/L) en la guía de consenso publicada en 1994 (233). Seis años después el mismo grupo de trabajo, sobre la base de la práctica de los expertos que la componen, recomienda la concentración de 2,6 mg/L, siendo levemente inferior a la que nosotros hemos utilizado (209). Desde 1998 hemos realizado el protocolo con una menor concentración del psoraleno (0,5 mg/L), concentración apoyada entonces por un número importante de publicaciones, sobre todo grupos de trabajo alemanes, con la perspectiva de ser suficiente para obtener una favorable respuesta con mínimos efectos secundarios (345, 347) y V. Discusión 122 siempre que, se determine conjuntamente la DFM. En los resultados obtenidos observamos como los pacientes que se incorporan en ese momento, están afectos de un psoriasis con PASI inicial más elevado. La única explicación posible puede ser la evolución natural de la enfermedad, o sea, la tendencia del psoriasis a ser cada vez más extenso (398). Queremos destacar que, de los resultados obtenidos en nuestro trabajo, observamos como la dosis inicial de UVA es significativamente más elevada en los pacientes que utilizan la menor concentración (0,5 mg/L), corroborando la correlación inversa que existe entre la concentración del psoraleno y el grado de fotosensibilidad. Así, recientemente, Tanew y cols en el 2001 describen como un incremento por 10 en la concentración supone un incremento de hasta 3 veces la fotosensibilidad (348). En nuestro trabajo hay una diferencia en el valor hasta 7 veces superior en la concentración más elevada, siendo entonces suficiente para conseguir esa diferencia en la fotosensibilidad. Por otra parte es muy importante reconocer como la dosis total acumulada de UVA a la concentración de 0,5 mg/L es significativamente mayor que la que se consigue con la concentración 3,75 mg/L. Esto implica que estamos ante un resultado que viene a confirmar una vez más, la importancia de la utilización de una concentración adecuada que requiera pequeños incrementos de UVA y, evite dosis acumuladas más elevadas (279, 311). Como conclusión y, a la vista de los resultados, nos parece trascendente realizar estudios comparativos con distintas concentraciones de 8-MOP para estandarizar el procedimiento, debiendo ser idénticas las demás variables para el manejo de protocolos homogéneos. Hasta entonces, se puede admitir la utilización de una concentración no muy baja y que, en la actualidad sea de uso más extendido (62, 209, 355); por ello y, con el aval del GEF consideramos que la concentración 2,5 mg/L es la más adecuada, porque se consigue fácilmente con la dilución de 36 ml de una solución de 8-MOP al 1% en 140 litros de agua. La menor concentración del 8-MOP en la solución que se prepara antes de ser diluida en el agua del baño, supone una importante reducción del gasto en el consumo del psoraleno. En nuestros resultados vemos como el número total de sesiones recibidas por el paciente en un ciclo (17, 98), no se ve modificado por cualquiera de las dos concentraciones de 8-MOP. Estos resultados coinciden con los que se publican en trabajos previos, que pese a utilizar distintas concentraciones de psoraleno, oscilando entre 2,6 mg/L (62), y 3,75 mg/L (218, 246), la media de sesiones es similar. La frecuencia de sesiones que los pacientes reciben a la semana es mayoritariamente tres. Sin embargo, hay una minoría de pacientes que realizan dos sesiones y nos ha interesado su inclusión por la aportación que puede tener en la respuesta terapéutica y, en el período de remisión. V. 123 Discusión Tan sólo encontramos un estudio previo en que al compararlas no ven diferencias en la respuesta se haga con la frecuencia de 2 o 3 sesiones a la semana (218). V. B. 3. Dosis Total Acumulada de UVA (DTA) La dosis total acumulada de UVA (DTA) conseguida en nuestro estudio es más elevada si se compara con estudios previos (62, 71, 246). Una posible explicación es que haya influido en la media la DTA significativamente elevada en el grupo de pacientes que hacen el protocolo a 0,5 mg/L. Sin embargo, encontramos otro estudio comparativo de Karrer y cols en el 2001, del baño−PUVA con la terapia PUVA oral y UVA-BA, consiguiendo un resultado de DTA similar al nuestro, aunque es difícilmente comparable porque el procedimiento empleado con respecto a la concentración del psoraleno, dosis inicial y frecuencia semanal utilizada, es muy distinto (247). V. C. CARACTERÍSTICAS RESPUESTA TERAPÉUTICA Con respecto a la respuesta terapéutica medida en porcentaje de mejoría del PASI comparada con la extensión inicial y, basándonos en la literatura podemos admitir que, para conseguir este objetivo, ambas (terapia PUVA oral versus baño-PUVA), son similares en eficacia (81, 247, 273-275). En contrapartida se confirma que la ineficacia se manifiesta por resistencia al tratamiento o, por intolerancia al mismo consecuentemente a la presencia de reacciones secundarias (301). En este primer punto, hemos corroborado como la severidad del psoriasis al inicio del tratamiento, o sea PASI basal, no ensombrece la respuesta terapéutica; tampoco hemos comprobado que variables personales como el género y fototipo, carecen de cualquier influencia en la respuesta terapéutica así como tampoco, la variedad clínica, localización de las lesiones o, la existencia de antecedentes familiares. En lo que concierne al segundo apartado, el fracaso terapéutico observado en nuestros pacientes ha sido fundamentalmente por la aparición de fototoxicidad que nos ha obligado a la interrupción del mismo. De la influencia que otras variables personales puedan tener en la respuesta al tratamiento confirmamos que, los pacientes que han sido diagnosticados a una edad más temprana, van a tener una respuesta terapéutica más favorable. Sin embargo, la edad que los pacientes tienen cuando se integran en el tratamiento es indiferente en la consecución de una buena respuesta y, una larga evolución de la enfermedad no viene a significar que estos pacienten vayan a tener peor respuesta. V. 124 Discusión Es interesante reseñar también como los pacientes que previamente han sido tratados con terapia PUVA oral les supone un factor de riesgo e, influye negativamente en la respuesta. Este resultado señala a estos pacientes como peores respondedores y, es en este grupo donde hay que ajustar el programa del baño−PUVA. Nuestros resultados son similares al de Collins y cols que observan como el tratamiento realizado en 18 pacientes, fracasa en 6 y, 5 de éstos han recibido en numerosas ocasiones (8 veces de media), terapia PUVA oral (205). Estos resultados también corroboran con nitidez los hallazgos de Sakuntabhai y cols que, en 1994 evidencian como los pacientes con igual fototipo y, que previamente han hecho terapia PUVA oral, tienen una DFM más elevada (291). Por este motivo queremos subrayar la importancia que tiene la determinación de DFM en aquellos pacientes que previamente han hecho terapia PUVA oral. En cambio, nuestros resultados con respecto al grupo de pacientes que han sido tratados anteriormente con baño−PUVA, no aportan una mayor probabilidad de obtener respuestas terapéuticas insatisfactorias. Revisando las publicaciones no encontramos referencia alguna sobre este dato. Sin embargo, creemos que la afirmación dada para la terapia PUVA oral sobre la necesidad de su determinación, también debe ser válida para los pacientes que repitan nuevo ciclo de baño−PUVA. V. C. 1. Variables de tratamiento En nuestros resultados se confirma que la DFM carece de cualquier influencia en la respuesta terapéutica puesto que, el valor del PASI final es indiferente a la determinación o no de DFM. Con la terapia PUVA oral los resultados terapéuticos del primer trabajo comparativo convergen con los nuestros, indistintamente se determine o no (298); otros autores consideran sin embargo, que sí puede mejorar la eficacia terapéutica (299). Lo que se ha visto en un estudio comparativo más reciente con la terapia PUVA oral es que, sólo los pacientes con fototipos I-II son propensos a presentar reacciones adversas de tipo eritema y prurito si realizan el tratamiento en función de la DFM, llevándoles a una insatisfactoria respuesta terapéutica (310). El único trabajo que hemos encontrado con respecto al baño−PUVA es de Schiener y cols que, confirman claramente una mayor eficacia en la respuesta utilizando la DFM (251). Pese a nuestros resultados creemos al igual que estos autores que la fotosensibilidad que se consigue con el baño−PUVA es lo suficientemente destacable como para ser medida adecuadamente con el test de fototoxicidad cutánea (69) y así, evitar una sobre exposición (66, 70). V. Discusión 125 La dosis inicial de UVA resultante en función de la DFM tiene significación estadística, de esta manera, los pacientes que tienen DFM más baja reciben en porcentaje una dosis inicial menor y, es este grupo de pacientes los que mejor responden al tratamiento. Este resultado sugiere que aquellos pacientes que tienen una fotosensibilidad incrementada, medida por un valor pequeño de DFM, van a responder mejor a la terapia. También explica el interés creciente y unánime, en los últimos 10 años y representado por diversos grupos de trabajo, intentando conocer tanto el intervalo requerido para que una vez finalizado el baño, los pacientes se irradien con UVA en el momento de máxima fotosensibilidad (63, 337, 345, 359), como conocer que día es el más adecuado para leer la DFM (313, 350). Estos dos factores son fundamentales en la fotosensibilidad ya que existe una correlación directa entre fotosensibilidad y actividad terapéutica (64, 336). Queremos destacar como la concentración de 8-MOP máxima utilizada (3,75 mg/L) con respecto a 0,5 mg/L, consigue que los pacientes tengan una mejor respuesta terapéutica a través de un valor PASI final significativamente más bajo. Este resultado nos parece extraordinario porque hasta ahora y con la excepción de un trabajo publicado en este año, no se habían hecho estudios del impacto que la concentración del 8-MOP tiene sobre la eficacia terapéutica del baño−PUVA (367). La importancia de la concentración también nos viene a corroborar lo dicho por otros autores cuando resaltan como influye de forma directa y proporcional en el incremento de la absorción percutánea del psoraleno (279, 334). Se ha demostrado además, como la absorción del psoraleno en cuestión es el doble en las placas de psoriasis con respecto a la piel sana (352). Este elevado nivel de absorción es el que permite obtener un adecuado grado de fotosensibilidad con la subsiguiente exposición a UVA y, por lo tanto, una buena respuesta al tratamiento (338). Una posible explicación de por qué responden mejor a una mayor concentración podría ser que a mayor concentración tisular se acelera la "normalización" de las placas durante el tratamiento, con una subsiguiente disminución de la absorción, a medida que la piel blanquea. Si la concentración del 8-MOP es demasiado baja, esto podría significar que la concentración tisular es menor y entonces supondría un retraso o ausencia del blanqueamiento. Según nuestros resultados, la variabilidad de la frecuencia (2-3 veces a la semana), no guarda relación alguna con el resultado terapéutico, como también lo señalan Gómez y cols (218). Incluso cabe la posibilidad de recibir la sesión cada 4-5 días para reducir el riesgo de eritema, si bien en este caso se desconoce el efecto que puede tener en la eficacia clínica (72). De todas formas es importante corroborar estos resultados con futuros estudios ya que, una reducción en la frecuencia significa una mejor aceptación por parte del paciente y, el incremento de los recursos de la unidad. Con respecto a las sesiones recibidas se confirma que, los pacientes que realizan más número de sesiones son los que consiguen una buena respuesta terapéutica, teniendo en cuenta que V. 126 Discusión la media en nuestro estudio está por debajo de las 20 sesiones que, algunos autores establecen como el límite para considerar si el paciente en cuestión es un respondedor (205). En el estudio hemos observado como la dosis máxima de UVA tiene influencia directa en la buena respuesta: responden mejor el grupo de pacientes que consiguen una dosis máxima más elevada, siempre en consonancia con la mejor tolerancia al tratamiento. Los pacientes con reacciones locales obligan a no incrementar la dosis, fijarla o incluso disminuirla. En cambio hemos visto como la dosis inicial de UVA que se ha determinado en función del fototipo carece de cualquier influencia en la respuesta terapéutica. Este resultado es verosímil, porque son dosis más o menos fijas sin tanta variación interindividual. Tampoco la cifra alcanzada en la dosis total acumulada de UVA (DTA) influye en la respuesta al tratamiento. V. C. 2. Reacciones secundarias La mitad de nuestros pacientes presentan reacciones locales adversas, siendo un resultado esperado ya que siempre se ha evidenciado esta circunstancia con esta técnica (245). Nuestros porcentajes son muy similares a trabajos previos publicados (71, 205). También el orden de frecuencia en su aparición es similar: el eritema es el efecto adverso más frecuente (207, 216, 245), seguido por el prurito y ya, con menor incidencia la xerosis. Se constata que, los pacientes que se integran en el tratamiento y sufren psoriasis con un valor elevado de PASI, tienen mayor propensión a padecer reacciones locales. Este resultado converge con el estudio realizado por Gómez y cols en 1995 acerca de una mayor absorción del psoraleno directamente relacionado con la extensión de la enfermedad, provocando más reacciones adversas (334). Ya en 1988 Jansén había confirmado como la absorción incrementada provocaba un alto nivel de fototoxicidad y, por lo tanto, una susceptibilidad a presentar efectos secundarios (349). En trabajos más recientes se corrobora que la fotosensibilidad conseguida es un fiel reflejo de la concentración tisular (279); a medida que ésta disminuye la fotosensibilidad se desvanece (338). El eritema aparece con más frecuencia en la 4ª-5ª sesión, coincidiendo con lo publicado, o sea, el reconocimiento de que en estas primeras 4-5 sesiones el umbral del eritema disminuye (6971). En relación con el prurito se sabe que, los pacientes con psoriasis extenso lo presentan como un síntoma frecuente. En un trabajo recientemente publicado supone el 64% de los pacientes hospitalizados con psoriasis (399) y, en otros alcanza el 84% (400). Lo que sí es evidente es que al prurito se le considera el síntoma principal en psoriasis, según afirman Van de Kerkhof y cols (401). V. Discusión 127 En nuestro estudio evidenciamos como el porcentaje es elevado al inicio del tratamiento en relación con la enfermedad y que, aparece de nuevo en la 4ª sesión coincidiendo con el eritema. Desconocemos el significado de esta correlación, aunque puede ser preludio de reacción fototóxica (402). Con respecto al fototipo se demuestra que tener un fototipo II implica un factor de riesgo añadido para la concurrencia de reacciones locales, resultado que también ha sido reflejado previamente por investigadores irlandeses, comentando que es el fototipo representativo de la población que ellos tratan (205). Los pacientes de mayor edad son los que sufren con más frecuencia reacciones secundarias, posiblemente porque desarrollen con más frecuencia xerosis. También los pacientes diagnosticados a una edad tardía son los que tienden a tener más reacciones locales. Sin embargo, los años que llevan con la enfermedad carecen de cualquier influencia en la incidencia de reacciones locales. En cambio, ninguna de las variables personales enumeradas a continuación evidencian una mayor susceptibilidad para tener reacciones adversas como son el género, forma de presentación del psoriasis, localización, existencia de antecedentes familiares, haber realizado terapia PUVA oral o, baño–PUVA previo. En los resultados obtenidos con respecto a que variables del tratamiento tienen relación con la aparición de reacciones locales, vemos como la dosis inicial de UVA compromete al paciente para una mayor propensión a presentar reacciones adversas. Muy interesante es la evidencia que, la concentración 3,75mg/L no provoca más reacciones secundarias locales que las que aparecen a la concentración 0,5mg/L. Ya comentamos que la concentración final en el baño del psoraleno incrementa la fotosensibilidad pero en menor grado, no existiendo amplias diferencias en la fotosensibilidad entre grandes márgenes de cifras en la concentración, como sucede en publicaciones previas pese a que, utilizan concentraciones que oscilan entre 0,4 mg/L y 10 mg/L (70, 141, 306, 348). No obstante, observamos en nuestros resultados como la dosis máxima de UVA no está implicada en el desarrollo de las reacciones adversas, que se puede explicar por la buena tolerancia que el paciente va teniendo a lo largo del tratamiento y que, de este modo, se facilita el incremento de la dosis en cada sesión. Tampoco el número de sesiones recibidas, ni la DTA han influido en la presencia de más reacciones locales. Nos parece muy interesante corroborar que las reacciones secundarias influyen negativamente en la respuesta terapéutica. Los pacientes con PASI final mayor son los que presentan reacciones secundarias. De ellos, el eritema es el que proporciona peores resultados; los V. Discusión 128 pacientes que no responden o empeoran presentan eritema con más frecuencia y, no es quimérico considerarlo un factor de riesgo con nítida influencia en la respuesta terapéutica. Estos resultados apoyan la importancia de la determinación de DFM en el baño−PUVA, ya que indica que dosis de UVA se debe administrar individualmente, siempre por debajo del umbral del eritema. Ya se ha visto que hay grandes diferencias en la DFM en pacientes con igual fototipo (37), considerando que la dosis basada en el fototipo no es adecuada para lograr la fotosensibilidad, bien por defecto o por exceso (251). Hemos verificado en nuestro estudio como la hiperpigmentación residual es frecuente, apareciendo en el 50% de los pacientes que consiguen alcanzar un PASI final ≤ 3,5. Revisando la literatura, Vázquez-López y cols describen una hiperpigmentación de similares características pero sólo cuando utilizan la terapia combinada calcipotriol y terapia PUVA oral (403); éstos y, otros autores señalan que es rara la hiperpigmentación postinflamatoria en la terapia PUVA (404). Observaciones similares publican Gläser y cols en relación con el tratamiento combinado calcipotriol y baño−PUVA e, insisten en la rareza que la hiperpigmentación se presente como un signo postinflamatorio (405). V. D. CARACTERÍSTICAS EN RELACIÓN CON EL PERÍODO DE SEGUIMIENTO Revisando la literatura, no hemos encontrado estudios acerca del período de remisión en el baño-PUVA. El único trabajo data de 1981 y, lo describe a detalle. Los autores Väätäinen y cols realizan el seguimiento a 57 de 158 pacientes afectos de psoriasis extensa y tratados con baño−PUVA durante un período máximo de 13 meses. En este tiempo 52 pacientes recidivan, permaneciendo en remisión de 2 semanas a 13 meses con una media de 4 meses (207). En nuestro estudio, el 25% de los pacientes permanecen libres de lesiones durante 1 año, el 50% recidivan en 7 meses, y el 75% están en remisión un período próximo a 3 meses. Son resultados que se asemejan al trabajo de Väätäinen, bastantes satisfactorios y, de notable relevancia en pacientes con una enfermedad crónica, que requieren a lo largo de su vida la rotación de terapias sistémicas que, van añadiendo efectos adversos acumulados. Con la modalidad tópica sí se obtienen resultados clínicos aceptables en formas localizadas de psoriasis en placas y, dermatosis palmo plantar (221, 238). La concentración de 8-MOP requerida para producir fotosensibilidad es 0,001% en crema (242). En los estudios efectuados comparando baño−PUVA con formulaciones tópicas: loción alcohólica de 8-MOP al 0,15% (243), y 8-MOP al V. Discusión 129 0,001% en crema (219) vemos como se consiguen períodos de remisión comprendidos entre 1 y 6 meses, muy semejantes a nuestros resultados. En la terapia PUVA oral, los períodos de remisión, en líneas generales, oscilan entre 3 y 6 meses (247, 282). Como contrapunto, hay un estudio alemán (406), citado por Koo (395), acerca de 98 pacientes que consiguen estar en remisión un promedio de 16 meses. También Collins y cols en 1996 observan como el 42% de sus 33 pacientes tratados con terapia PUVA oral pemanecen en remisión 12 meses, cifra muy superior a la nuestra. Sin embargo, en estudios comparativos del baño–PUVA con la terapia PUVA oral (71, 246), confirman que no hay diferencias en cuanto a recidiva. Así, el 61% de los que hacen baño–PUVA y, el 58% de los pacientes tratados con PUVA oral recidivan al año (245). En cambio, sí existe una importante discrepancia en la dosis total acumulada de UVA que, es significatimente más baja con el baño−PUVA (71, 246), incluso si se determina el test de fototoxicidad cutánea (61). En el 2º estudio comparativo utilizando el test de fototoxicidad data del año 2000 y, consigue unos resultados similares tanto con 8-MOP (62) como con TMP (250). En estos trabajos no se realiza, sin embargo, un período de seguimiento delimitando la eficacia de la terapia sólo a la reducción del PASI y, ausencia de efectos secundarios locales. El único estudio que analiza el período de remisión, desde el de Turjanmaa en 1985 (245), data del 2001; Karrer y cols comparan las tres modalidades terapéuticas: terapia PUVA oral, baño−PUVA y, UVB-BA en 203 pacientes. En 67 pacientes documentan el seguimiento, con una similitud en el período en remisión para las tres terapias; se observa como los pacientes que se tratan con baño−PUVA la media es de 8 meses, en relación con los pacientes tratados con terapia PUVA oral en que, la recidiva la presentan en los siguientes 6 meses o, con UVB-BA que es de 5 meses (247). Vemos que nuestros resultados tampoco discrepan de los resultados obtenidos por Karrer. Nuestro trabajo ha sido especialmente enfocado en conocer la posible influencia que en la recidiva mantienen dos variables fundamentales como DFM y, concentración del psoraleno. Hemos corroborado como, ninguna de las dos variables influye en el incremento del número de días en remisión. Con respecto al efecto que DFM puede tener en el período sin recidiva comprobamos que, no aporta nada el hecho de que se determine o no. Este resultado coincide con el de Collins que, no aprecia diferencias en días en remisión en función del protocolo (fototipo o DFM) realizado en la terapia PUVA oral (54). En el análisis de supervivencia hemos recogido tres factores desencadenantes de la recidiva así: ser varón, la realización previa de terapia PUVA oral y, el valor elevado del PASI final, son responsables de que los pacientes estén en remisión menos tiempo. Es importante identificar estas V. Discusión 130 variables como predictoras de la recidiva puesto que es un factor clave de insatisfacción en los pacientes que la presentan más frecuentemente (363). De las tres variables es el PASI final el que podemos modificar a través de un procedimiento adecuado del baño−PUVA: es importante resaltar que, en nuestro estudio la concentración 3,75 mg/L reduce el PASI final del grupo de pacientes que lo han utilizado; de ahí el interés de nuestros resultados ofreciéndonos la identificación de aquellas variables que afectan la reducción del PASI, siendo ya sugerida por Luft y cols en 1997, la búsqueda de factores determinantes en la obtención de un PASI final próximo al blanqueamiento (274). Como resumen, es importante comentar que la terapia PUVA oral es reconocida en la actualidad como uno de los tratamientos más eficaces en las formas clínicas del psoriasis vulgar en placas (200-202). En el 2005 el GEF publica un documento de consenso corroborando que, la fotoquimioterapia oral es una alternativa de primera elección en el tratamiento del psoriasis en placas grave (PASI > 20) y, en aquellas formas de extensión moderada (PASI 10-20) que, no responden al tratamiento tópico o, a UVB-BE (34). El GBF divulga un documento de consenso para el empleo de UVB-BE en el 2004 y, sugieren que es ligeramente inferior en eficacia a la terapia PUVA oral en pacientes con psoriasis fundamentalmente, aquellos con fototipos I-III (144). Ante todas estas cuestiones y, por similitud en la eficacia de ambas terapias (209), estos mismos criterios se pueden aplicar al baño−PUVA. De hecho hay que reseñar que, ya es de elección en las formas clínicas del psoriasis en placas con un PASI ≥ 10 (218) así como, en psoriasis palmo plantar (209, 219, 220). De todas las publicaciones revisadas y aparecidas en estos últimos treinta años sobre esta modalidad y, en base de nuestras propias observaciones, estamos en disposición de aseverar lo que muchos autores han ido comprobando en todo este tiempo y es que, el baño−PUVA tiene una enorme ventaja ya que, permite tratar una amplia superficie cutánea de forma homogénea en consonancia con una ausencia de efectos sistémicos adversos (nauseas, vómitos, vértigos, cefaleas y diarreas) que, en algunos casos obligan a rescindir del tratamiento (203-205) y, que en esta modalidad no suceden porque la absorción de los psoralenos a través del baño es mínima (213, 217, 277-279). Ofrece también otras notables prioridades con respecto a la terapia PUVA oral: una menor irradiación en cara (266), baja irradiación global porque alcanza elevadas concentraciones cutáneas (279) y, menores incrementos de UVA acortando, por lo tanto, el tiempo que el paciente debe estar en la cabina (233). Eficacia Terapéutica del Baño-PUVA en Psoriasis: Primer Estudio en la Comunidad Autónoma de Galicia _________________________________________________________________________________ VI Resumen VI. Resumen 132 VI. RESUMEN Realizamos un estudio descriptivo y, de supervivencia en pacientes afectos de psoriasis (n=230), que han sido tratados con la modalidad tópica baño−PUVA. En el transcurso de seis años (1994-2000), los pacientes reciben el tratamiento con modificaciones de dos factores esenciales como, la determinación de la dosis fototóxica mínima (DFM) y, la concentración del psoraleno: 3,75 mg/L, 0,5 mg/L. Las discrepancias en el procedimiento terapéutico a lo largo de estos años están en función de lo que se va publicando, tanto por expertos en fototerapia como la divulgación de guías de consenso realizadas por grupos especializados. En lo que concierne a la respuesta terapéutica evidenciamos como único factor de riesgo, entre todas las variables cualitativas analizadas, la circunstancia de haber recibido previamente terapia PUVA oral. En nuestros resultados observamos que, los pacientes con una menor dosis en la DFM son los que consiguen una mayor eficacia terapéutica con significación estadística (p=0,04) en concomitancia con una fotosensibilidad incrementada y, no supone en absoluto que este grupo de pacientes tengan más reacciones adversas, tipo eritema. El hallazgo de significación ha sido que los pacientes tratados con la mayor concentración de 8-MOP (3,75 mg/L) consiguen alcanzar un PASI final próximo al blanqueamiento (p=0,05); en cambio ésto no sucede en el grupo de pacientes que reciben el baño a la concentración 0,5 mg/L. Aunque no se pueden establecer conclusiones definitivas, queremos dejar constancia que hay tres variables fundamentales que disminuyen significativamente la supervivencia y, suponen un riesgo incrementado en la presencia de recidiva: los varones, el grupo de pacientes que previamente habían recibido terapia PUVA oral y, la imposibilidad de poder conseguir un valor pequeño en el PASI final. Eficacia Terapéutica del Baño-PUVA en Psoriasis: Primer Estudio en la Comunidad Autónoma de Galicia _________________________________________________________________________________ VII Conclusiones VII. Conclusiones 134 VII. CONCLUSIONES 1. Nuestro estudio confirma que los pacientes afectos de una forma moderada-severa de psoriasis vulgar son los candidatos a realizar el baño−PUVA. 2. Los pacientes que han sido diagnosticados a una edad temprana responden mejor al tratamiento. 3. Los pacientes que previamente han hecho terapia PUVA oral, tienen peor pronóstico en la respuesta terapéutica. 4. La Dosis Fototóxica Mínima (DFM) ofrece la posibilidad de que los pacientes reciban una dosis adecuada de UVA y, esto no incide en el incremento de fototoxicidad. 5. Se confirma que, los pacientes con bajos valores en DFM responden mejor al tratamiento. 6. La máxima concentración utilizada en nuestro estudio (3,75 mg/L) favorece que, los pacientes logren un PASI final menor. 7. La dosis total acumulada de UVA es elevada: 65,45 J/cm2 y, ha de tenerse en cuenta para posteriores tratamientos. 8. Hemos observado como una ausencia de reacciones secundarias al tratamiento propuesto, implica la obtención de una importante respuesta terapéutica. 9. El período en remisión lo consideramos satisfactorio puesto que el 50% de los pacientes no han recidivado en 7 meses. 10. Hay tres únicos factores determinantes del acortamiento en el período de remisión y, por lo tanto, de la presencia de recidiva como: ser varón, haber realizado tratamiento previo con terapia PUVA oral y, el no conseguir un valor mínimo de PASI final (blanqueamiento) 11. La aceptación por parte del paciente es buena tanto durante la fase de tratamiento como en el período de seguimiento; consiguen mantenerse meses sin requerir terapia tópica. Eficacia Terapéutica del Baño-PUVA en Psoriasis: Primer Estudio en la Comunidad Autónoma de Galicia _________________________________________________________________________________ VIII Bibliografía* *La Bibliografía se ha presentado de acuerdo con las normas uniformes para las publicaciones biomédicas dictadas por el grupo Vancouver en 1979. Normas publicadas en N Engl J Med 1997; 336:309-315 VIII. Bibliografía 136 VIII. BIBLIOGRAFÍA∗ 1. Christophers E. Psoriasis-epidemiology and clinical spectrum. Clin Exp Dermatol 2001; 26:314-20. 2. 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GLOSARIO • Ácido desoxirribonucleico (ADN) • Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos (EMEA) • Antígeno de los linfocitos cutáneos (CLA): glucoproteína que caracteriza a un subconjunto de células T de memoria que se dirigen a la piel • Área de la superficie corporal (Body Surface Area, BSA) • British Photodermatology Group (Grupo Británico de Fotodermatología, GBF) • Calidad de vida (CV) • Calidad de Vida Dermatológica (Dermatology Life Quality Index, DLQI) • Células T: linfocitos con capacidad para influir sobre otras células del sistema inmune mediante la liberación de citocinas. Hay poblaciones de células T en la piel, identificadas por determinantes de la superficie celular y por sus perfiles de citocinas: CD4+ y CD8+ • Células T que producen IL-2 y IFN-γ (TH1) • Células T que producen IL-4, IL-5, e IL-10 (TH2) • Células presentadoras de antígeno (CPA) • Citocinas: mediadores polipeptídicos solubles que desempeñan papeles cruciales en la comunicación entre las células del sistema hematopoyético y otras células corporales • Cooperation in Science and Technology of the European Commission, COST-713 • Complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) • Dosis eritematógena mínima (DEM) • Dosis fototóxica mínima (DFM) • Dosis total acumulada de Ultravioleta onda A (DTA) • Factor de necrosis tumoral α (TNF- α): citocina proinflamatoria que tiene un papel relevante en psoriasis • Food and Drugs Administration (FDA) • Grupo Español de Fotobiología (GEF) • Interleucina (IL) • Índice de Fotosensibilidad / Fotopigmentación (IFF) • Immediate Pigment darkening (IPD) • Irradiancia: potencia incidente por unidad de superficie, es decir, la cantidad de energía ultravioleta (medida en vatios) por unidad de superficie (m2) que se recibe de una fuente • Longitud de onda (λ) IX. Glosario • 8-metoxipsoraleno (8-MOP) • 5-metoxipsoraleno (5-MOP) • 4,5´,8-trimetilpsoraleno (TMP) • Miligramos por litro (mg/L) • Miliwatios por centímetro cuadrado (mW/cm2) • Nanómetros (nm) • Nanogramos por centímetro cuadrado (ng/cm2) • Psoriasis Area and Severity Index (PASI) • Radiación Ultravioleta (UV) • Radiación Ultravioleta de longitud de onda C (UVC) • Radiación Ultravioleta de longitud de onda B (UVB) • Radiación Ultravioleta de longitud de onda A (UVA) • Radiación Ultravioleta de longitud de onda B de banda estrecha (UVB-BE) • Radiación Ultravioleta de longitud de onda B de banda ancha (UVB-BA) • Radiómetro: dosímetro que mide la irradiancia de la lámpara ultravioleta en mW/cm2 • Terapia con psoraleno y radiación ultravioleta de longitud de onda A (PUVA) 162
