B - Genética y predisposición al cáncer
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Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para Atención Primaria Capítulo 1 Bases genéticas del cáncer Grupo de Trabajo de la SEMFYC Genética Clínica y Enfermedades Raras Comisión de Cáncer Hereditario de la Asociación Española de Genética Humana (AEGH) www.geneticaycancer.es c1 Bases genéticas del cáncer a identificación e interpretación de las alteraciones genómicas presentes en la célula cancerosa han sido el objetivo de la investigación oncológica durante más de un siglo. Con la secuenciación exhaustiva del genoma del cáncer en una amplia variedad de tumores humanos, estamos entrando en lo que parecen ser, las fases finales de esta investigación. En el próximo decenio, estarán disponibles catálogos completos de mutaciones somáticas en decenas de miles de distintos cánceres humanos. Esta información genómica está ya siendo utilizada para mejorar el diagnóstico y dirigir el tratamiento de la enfermedad 1. L El cáncer es una enfermedad genética, consecuencia de mutaciones somáticas en una o varias células que se expanden clonalmente de manera desregulada. Las mutaciones somáticas son de diversos tipos: sustituciones, inserciones o deleciones de bases; reordenamientos más extensos, variaciones en el número de copias, etc; junto a cambios epigenéticos que se heredan de forma estable en cada división celular. Además el cáncer ocurre en un individuo con una determinada constitución genética, expuesto a factores ambientales y con un estilo de vida, específicos, circunstancias que pueden influir en la aparición y progresión del tumor. Las mutaciones somáticas ocurren más o menos por azar probablemente en todas las células del organismo y se distribuyen a lo largo de todo el genoma. En las células cancerosas identificaremos mutaciones somáticas que afectan a genes claves, llamados “genes del cáncer”, que van a tener capacidad para subvertir los mecanismos de control de la célula, alterando la proliferación y diferenciación, y confiriendo la capacidad para invadir tejidos vecinos y lejanos. Son las mutaciones “conductoras” (drivers) que dotan a la célula de ventaja para crecer más que sus células vecinas. En cada célula cancerosa hay un número reducido de mutaciones conductoras. Por el contrario las mutaciones “pasajeras” (passengers) aparecen en gran número en la mayoría de los tumores y, por definición, no confieren ventaja selectiva a la célula. Algunas de estas mutaciones somáticas “pasajeras” podrían estar presentes en la célula incluso antes de la iniciación del tumor 2. El 90-95% de los individuos que desarrolla un cáncer lo hace de forma esporádica, es decir, no existe ningún factor hereditario que aumente la probabilidad de padecer la enfermedad. En estos casos la enfermedad suele aparecer a una edad avanzada y generalmente como consecuencia de la acumulación gradual de las mutaciones somáticas ocurridas desde el estado de embrión hasta la edad adulta del individuo. Existe, en cambio, un pequeño porcentaje de pacientes, entre un 5 y un 10%, en el que la aparición del cáncer guarda una estrecha relación con la presencia de factores genéticos de susceptibilidad que porta el individuo desde su nacimiento (germinalmente). Se habla entonces de cáncer hereditario, en el que el individuo tiene una probabilidad mucho mayor que la población general a desarrollar cáncer, y generalmente este cáncer aparece a edades tempranas. 2 Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para Atención Primaria c1 Bases genéticas del cáncer Tabla 1.* Ejemplos de oncogenes y genes supresores de tumores en cáncer hereditario. Función/mutación Gen Oncogenes Proliferación/ crecimiento incontrolado RET: Neoplasia endocrina multiple de tipo 2 H-Ras: Síndrome de Costello Genes guardianes Control del ciclo-apoptosis/ crecimiento incontrolado p53: Síndrome de Li-Fraumeni RB: Retinoblastoma VHL: Síndrome de von Hippel-Lindau NF1: Neurofibromatosis tipo 1 SDH: Feocromocitoma familiar Genes cuidadores Reparación/ Acumulación de mutaciones en el ADN BRCA1, BRCA2 y ATM: Cáncer de mama APC, MLH1 y MSH2: Cáncer colorrectal hTERT: Disqueratosis congénita * Tomado de Cascón A 3 Las células normales poseen genes -proto-oncogenes- encargados de regular funciones celulares esenciales, como son el crecimiento y la diferenciación celular. La integridad de estos genes es condición obligatoria para el funcionamiento normal de los tejidos. La alteración de alguno de estos genes hace que la célula adquiera propiedades nuevas que la capacitan para proliferar de manera diferente al resto de las células del mismo tejido. Pero la célula también posee otros genes -genes cuidadores- que detectan cualquier cambio en el ADN y que activan la maquinaria para su reparación. Si estos genes están inactivos se favorece la acumulación de alteraciones en la célula. Finalmente, si se producen cambios y fallan los mecanismos de reparación, la célula aún posee un tercer tipo de genes -genes guardianes-, con capacidad para detener el ciclo celular y arrastrar a la célula a la muerte programada o apoptosis. La inactivación de estos dos últimos tipos de genes –que se engloban bajo el nombre de “genes supresores de tumores”-, incrementa el número de mutaciones que se irán acumulando en la célula, a la vez que ésta aumenta su ventaja para dividirse. Aparecerán nuevos vasos sanguíneos para poder abastecer de alimento y oxígeno –angiogénesisa la creciente masa de células, y finalmente desencadenarán otros mecanismos para invadir nuevos tejidos –metástasis-. En el cáncer hereditario la persona nace con una copia alterada en un “gen del cáncer”, bien en un proto-oncogen, o en un gen supresor de tumores (algunos ejemplos de estos genes aparecen en la Tabla 1). Todas las células de su organismo poseen la copia alterada. En el caso de los proto-oncogenes es suficiente la alteración de una sola copia, que activa la proteína para llevar a cabo funciones anómalas, convirtiéndola en un oncogen con capacidad para desarrollar el tumor. En el segundo caso, es necesaria la alteración de las dos copias del gen, la segunda ocurrirá somáticamente, para inactivar la proteína y promover la tumorogénesis (Figura 1). 3 Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para Atención Primaria c1 Bases genéticas del cáncer Figura 1.* Mecanismo de tumorogénesis propuesto por Knudson para genes supresores de tumores como el Retinoblastoma. * Tomado de Cascón A 3 En el momento actual se está realizando un gran esfuerzo para censar y catalogar todos los genes cuyas mutaciones han sido causalmente implicadas en el cáncer. Se conocen 400 genes del cáncer si bien esta cifra cambia constantemente y el catálogo se actualiza periódicamente (http:// www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/Census/). En la actualidad, más del 1% de todos los genes humanos están implicados en el cáncer. De estos, aproximadamente el 90% tienen mutaciones somáticas identificadas en cánceres, el 20% tienen mutaciones en la línea germinal que predisponen al cáncer (http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/Census/germline_mutation.shtml), y el 10% presenta ambas mutaciones somáticas y en línea germinal. 4 Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para Atención Primaria c1 Bases genéticas del cáncer Bibliografía 1 Stratton MR. Exploring the Genomes of Cancer Cells: Progress and Promise. Science, 331: 15531558, 2011. 2 Tomasetti C,Vogelstein B, Parmigiani G. Half or more of the somatic mutations in cancers of selfrenewing tissues originate prior to tumor initiation. PNAS doi/10.1073/pnas. 1221068110, 2013. 3 Cascón A. Bases genéticas de la susceptibilidad al cáncer. En Bandrés F y Urioste M:“Planteamientos básicos del cáncer hereditario: Principales síndromes”, Fundación Tejerina: Madrid, 2011, pp. 15-26. Autores • Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona). iblanco@iconcologia.net • Mónica Blanco Marenco. Centro de Salud Aravaca. C/Riaza, s/n. 28023 Madrid. monicablanco@bamaroil.com • Esther Cabrera Torres. Escuela Superior de Ciencias de la Salud. Tecno-Campus Mataró-Maresme (Edifici Universitari). Avinguda Ernest Lluch, 32 (Porta Laietana). 08302 Mataró (Barcelona). ecabrera@tecnocampus.cat • Rafael de Celada Pérez. Centro de Salud Las Américas-Parla. Avenida de América, 6-8. 28980 Parla. (Madrid). rafael.celada@salud.madrid.org • Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena. (Valencia). ejarque_ism@gva.es • Gema Esteban Bueno. Unidad de Gestión Clínica Garrucha. Área de Gestión Clínica Norte de Almería (AGSNA). Avenida de París, s/n. 04638 Mojácar Pueblo. (Almería). aswolfram@hotmail.com • Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria). gribesm@gmail.com • Imma Garrell Lluis. Centre d’Atenció Primària Borrell. C/Borrell, 305. 08029 Barcelona. igarrell@clinic.ub.es • Josu Ibarra Amarica. Centro de Salud de Zaramaga. C/Puerto de Azáceta, 2. 01005 Vitoria. (Álava). josuibarra@gmail.com • Vicente Martín Gutiérrez. Centro de Salud de Rociana del Condado. Plaza del Llano, s/n. 21720 Rociana del Castillo. (Huelva). vimaguda@hotmail.com • Mª Mercedes Mingarro Castillo. Departamento 5 de Atención Primaria. Hospital Clínico Universitario.Valencia. merchemingarro@yahoo.es • José Vicente Sorlí Guerola. CSI Xirivella. Avenida Virgen de los Desamparados, 18. 46950 Xirivella. (Valencia). CIBER obn y Dpto. Medicina Preventiva y Salud Pública. Avenida Blasco Ibáñez, 15. 46010 Valencia. sorli@uv.es • Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). murioste@cnio.es 5 Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para Atención Primaria c1 Bases genéticas del cáncer Editores • Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona). iblanco@iconcologia.net • Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena. (Valencia). ejarque_ism@gva.es • Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria). gribesm@gmail.com • Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). 6 Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para Atención Primaria
