ThOMAS C. WRIGhT - Sociedad Española de Ginecología y

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on Human
Papillomavirus
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EL GENOTIPADO DEL VPH EN EL CONTEXTO DE
LOS PROTOCOLOS DE CRIBADO Y TRIAJE DEL VPH
Hace poco, Usted informó sobre un ensayo importante
que utilizaba una tecnología innovadora para el cribado del VPH y triaje de citologías anómalas
El ensayo sobre el cual reportamos se denomina el ensayo
ATHENA (Addressing THE Need for Advanced HPV diagnostics o Abordando la necesidad de un método diagnóstico
avanzado para el VPH). Se trata de un ensayo multicéntrico
grande realizado en los Estados Unidos que fue diseñado con
tres objetivos específicos. El primero es validar clínicamente
el rendimiento de la nueva prueba de detección del VPH
para cobas® (Roche Molecular Systems, Inc.) como prueba
de triaje para mujeres de 21 años de edad y mayores con
células escamosas anómalas de significado indeterminado
(ASCUS). El segundo es validar la prueba para cobas® como
prueba complementaria para orientar el manejo clínico de las
mujeres de 30 años de edad y mayores con resultados negativos en la citología para lesiones intraepiteliales o cáncer
(NLIC). El último objetivo – y el más ambicioso – es evaluar
el rendimiento de la prueba para cobas® como prueba de
primera línea (p.ej., para el cribado primario) en mujeres de 25
años de edad y mayores. Hay que subrayar que el ATHENA es
el primer ensayo realizado en los Estados Unidos que evalúe
una prueba de detección de ADN de VPHs de alto riesgo
como prueba autónoma en el cribado del cáncer de cuello
uterino. Ensayos aleatorizados grandes de este calibre son
esenciales para generar evidencia con la calidad necesaria
para cambiar intervenciones clínicas consolidadas tales como
los programas de cribado basados en la citología.
¿Cuál es la esencia de la prueba?
La prueba de detección del VPH para cobas® es una prueba
cualitativa in vitro para la detección de VPHs de “alto riesgo”
(VPHs-AR). Mediante esta prueba, se amplifica el ADN diana
mediante una reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
en tiempo real y posteriormente se identifica el ADN diana
ENTREVISTA A
Thomas C. Wright
No 25 Mayo de 2012
(continúa en la página 3)
INVESTIGACIONES EN CURSO
MONOGRÁFICO
CASO CLÍNICO
La infección por el VPH,
la naturaleza de la célula
infectada y el desenlace de la
patología cervical
Resultados del
genotipado del VPH
en el ensayo ATHENA
Cánceres relacionados con el VPH
en el Estudio Estadounidense de
Emparejamiento de Cáncer con
Trasplantes
EDITORIAL
PREVENCIÓN DE LOS CÁNCERES
RELACIONADOS CON EL VPH: AMPLIAR EL
ESPECTRO Y LAS POBLACIONES ELEGIBLES
Las indicaciones para la vacunación contra el VPH y, en cierta medida,
para el cribado del VPH, son autolimitadas por algunos de los primeros
hallazgos. Hoy, se impone la necesidad de reconsiderar al menos tres
grandes paradigmas:
Sólo mujeres: El VPH fue reconocido primero como causa del cáncer de
cuello uterino y este hecho se convirtió en el foco de todos los esfuerzos
preventivos posteriores. Sin embargo, desde entonces la investigación
ha identificado los mismos tipos del VPH, sobre todo el VPH-16, como
causa subyacente de una fracción importante de los cánceres del tracto
genital en ambos sexos y, más recientemente, de los cánceres de la cavidad oral y orofaringe. Los análisis de tendencias temporales sugieren que
los últimos van al alza, afectan a individuos jóvenes de ambos sexos, no
están relacionados con el consumo de alcohol o tabaco y, numéricamente,
probablemente llegarán a ser más extendidos que el cáncer de cuello uterino en los países que gozan de una cobertura significativa con el cribado.
Sólo el cuello uterino: Con el desarrollo de tecnologías para la detección
del VPH y nuevas evidencias etiológicas, también crecen las oportunidades para ampliar las opciones de cribado. El cáncer de ano, por ejemplo,
es una neoplasia relativamente común en determinados grupos sociales,
sobre todo los individuos positivos para el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH) y los hombres que mantienen relaciones sexuales con otros
hombres. Los primeros ensayos ya han aportado evidencias de que el
cribado anal con citología o una prueba de detección del VPH puede
ofrecer cierto beneficio a estos grupos de alto riesgo y los ensayos de
las vacunas han mostrado una reducción significativa de las lesiones
precancerosas anales. Una identificación más precisa de los precursores
de todos los cánceres relacionados con el VPH podría permitir ampliar
las oportunidades de cribado en poblaciones identificadas así como las
indicaciones para la vacunación de ambos sexos.
Sólo adolescentes: Las edades elegidas para la vacunación abarcan un
amplio abanico de alternativas nacionales con un fundamento científico
limitado. Así, aunque todos los organismos reguladores reconocen como
prioritario vacunar a las niñas antes de que inicien su actividad sexual,
sólo en Europa, la edad máxima recomendada para la vacunación oscila
entre cohortes únicas menores de 14 años (España y Noruega) hasta los
18 (Reino Unido o Bélgica), 23 (Francia) y 26 años (algunas regiones de
Italia y Grecia). Por otra parte, una campaña pública de dos años, bien
organizada y de alcance nacional, llevada a cabo en Australia, estimó la
cobertura nacional de la vacunación en el 70% de las mujeres hasta los
26 años de edad. En el intervalo de cuatro años después de la introducción de la vacuna, el uso de la vacuna cuadrivalente (Gardasil® Merck
& Co., Inc. NJ, EEUU) (incluyendo los VPHs-6, -11, -16 y -18) produjo la
desaparición casi total de las verrugas genitales tanto en las mujeres
como en los hombres (no vacunados). Asimismo, ya se ha reportado
una reducción significativa de las neoplasias intraepiteliales cervicales
de grado 2 o superior (CIN2+).
Comprender el potencial cancerígeno del tabaquismo permitió desarrollar
opciones preventivas no sólo para el cáncer de pulmón sino también para
al menos otros 10 cánceres relacionados con el tabaquismo. Del mismo
modo, comprender la etiología y la historia natural de todos los cánceres
relacionados con el VPH tiene el potencial de abrir opciones innovadoras
para la prevención del cáncer. Se avecinan tiempos fascinantes para la
investigación epidemiológica y preventiva.
F Xavier Bosch
Editor HPV TODAY
2
COMITÉ
EDITORIAL
Coordinador General:
F. Xavier Bosch (España)
Coordinadores Internacionales:
Xavier Castellsagué (España)
Patti Gravitt (EEUU)
Coordinadores en España:
Silvia de Sanjosé
Javier Cortés
Coordinadora en Portugal y Brasil:
Clara Bicho (Portugal)
Coordinador en Alemania:
Karl Ulrich Petry
Coordinadora en Francia:
Christine Clavel
Coordinadora en Italia:
Flavia Lillo
Coordinadora en Rusia y CEI:
Svetlana I. Rogovskaya
Coordinadores en Latinoamérica:
Eduardo Lazcano (México)
Silvio Tatti (Argentina)
Coordinadora en el Área Asia-Pacífico:
Suzanne Garland (Australia)
Coordinador en China:
You-Lin Qiao
Coordinador en Japón:
Ryo Konno
COMITÉ
CIENTÍFICO
Th Agorastos (Grecia), L Alexander (EEUU), Ch Bergeron
(Francia), HV Bernard (EEUU), JC Boulanger (Francia),
T Broker (EEUU), Ll Cabero (España), S Campo (Escocia),
P Coursaget (Francia), T Cox (EEUU), J Cuzick (Reino Unido),
Ph Davies (Reino Unido), L Denny (Sudáfrica), S Dexeus
(España), E Diakomanolis (Grecia), A Ferenczy (Canadá),
S Franceschi (Francia), E Franco (Canadá), I Frazer
(Australia), L Gissmann (Alemania), S Goldie (EEUU),
F Guijon (Canadá), A Guerra (España), M Hernández
(Méjico), R Herrero (Costa Rica), T Iftner (Alemania),
I-Wuen Lee (Singapur), D Jenkins (Reino Unido), A Jenson
(EEUU), WM Kast (EEUU), V Késic (Yugoslavia), S Krüger
Kjaer (Dinamarca), R Kurman (EEUU), Ch Lacey (Reino
Unido), CJLM Meijer (Holanda), J Monsonego (Francia),
L Olmos (España), G de Palo (Italia), H Pfister (Alemania),
L Pirisi-Creek (EEUU), R Prado (Chile), W Prendiville
(Irlanda), Ll M Puig-Tintoré (España), T Rohan (EEUU),
R Richart (EEUU), S Robles (EEUU), P Sasieni (Reino
Unido), J Schiller (EEUU), KV Shah (EEUU), J Sherris (EEUU),
A Singer (Reino Unido), P Snijders (Holanda), M Stanley
(Reino Unido), M Steben (Canadá), P Stern (Reino Unido),
S Syrjanen (Finlandia), R Testa (Argentina), M Tommasino
(Francia), M van Ranst (Bélgica), L Villa (Brasil), R Viscidi
(EEUU), G Von Krogh (Suecia).
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y difusión total o parcial de este material sin la preceptiva autorización
del propietario del copyright.
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La responsabilidad intelectual de las contribuciones que aquí aparecen
corresponde a los autores de las mismas y éstas no necesariamente coinciden
con las opiniones del Comité Editorial o del Comité Científico.
Thomas C. Wright
Columbia University Medical Center. Nueva York, NY, Estados Unidos.
(viene de la página 1)
amplificado mediante sondas de detección con marcaje fluo- en las mujeres mayores de 70 años de edad. El riesgo absoluto
rescente. Al igual que otras pruebas de detección de VPHs-AR de neoplasia intraepitelial cervical de grado 2 o mayor (CIN2+)
en forma de “coctel”, la prueba para cobas® identifica todos entre todas las mujeres con ASCUS fue del 5% (IC 95%: 4-6). Si
los genotipos principales de VPHs-AR que causan el cáncer de una mujer era negativa para VPHs-AR, su riesgo de CIN2+ era de
cuello uterino, incluyendo los VPHs-16, -18, -31, -33, -35, -39, tan sólo un 0,8%. Este riesgo aumentaba al 14% si presentaba un
-45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 y -68. La diferencia clave entre resultado positivo para VPHs-AR (14 genotipos) y, si era positiva
la prueba para cobas® y la prueba de Captura de Híbridos 2 para el VPH-16, el riesgo de CIN2+ aumentaba hasta el 32%.
(HC2)(Qiagen Gaitersburg, anteriormente Digene Corp) es que la ¿Cuáles son los hallazgos críticos en las mujeres de
primera incorpora el genotipado para los VPHs-16 y -18, añade 30 años de edad y mayores con una citología cervical
el VPH-66 al coctel y el control del ADN celular para asegurar la normal (NLIC)?
idoneidad de la muestra.
La prevalencia global de VPHs-AR (14 genotipos) detectados
¿Puede describir el tamaño, los centros incluidos y la mediante la prueba de detección de VPHs-AR para cobas® en
mujeres de 30 años de edad y mayores con una citología NLIC
situación actual del ensayo?
El ATHENA es un ensayo muy grande que ha sido diseñado para fue del 6,7%.3 Esta cifra es casi idéntica a la detectada mediante
ser representativo de las mujeres que componen la población HC2 en Kaiser, California del Norte (6,7%). Por lo tanto, como
general estadounidense.1 Un total de 46.877 mujeres de 21 años también fue el caso de la población con ASCUS, la prueba de
de edad y mayores que participaban en programas de cribado HC2 y la prueba de detección de VPHs-AR para cobas® parecen
citológico rutinario del cáncer de cuello uterino fueron reclutadas obtener resultados similares en la población con NLIC. Uno de
en 61 centros clínicos en 23 estados distintos. La media de edad los hallazgos más sorprendentes del ATHENA es la alta prede las mujeres era de 39,8 años; el 83% era de raza caucásica, valencia de CIN2+ y CIN3+ detectadas en la colposcopia en
el 14% de raza afroamericana y el 17,9% se declaraba de etnia las mujeres con una citología NLIC. La estimación de CIN2+ y
CIN3+, ajustada por el sesgo de verificación, en mujeres con
hispana o latina.
Ha finalizado la fase basal del ensayo y sus hallazgos sirvieron citología NLIC fue del 1,2% y 0,5%, respectivamente. El riesgo
de base para la reciente autorización por la FDA de la prueba de CIN2+ en las mujeres positivas para cualquier VPH-AR (14
de detección de VPHs-AR para cobas® en el triaje de mujeres genotipos) aumentó hasta el 6,1%, siendo del 13,6% en las
con ASCUS y como complemento de la citología en el cribado mujeres positivas para el VPH-16.
de mujeres de 30 años de edad y mayores.
En su opinión, ¿qué lugar debe ocupar esta nueva prueba
El ATHENA también incluye una fase de seguimiento de tres años en el contexto de las alternativas ya existentes para la
en la que participa un subgrupo de mujeres, incluyendo aqué- detección del VPH en el cribado?
llas con resultados anómalos en la citología de Papanicolaou y El hecho de disponer de los resultados del genotipado para los
aquéllas positivas para VPHs-AR en el momento de entrar en el VPHs-16 y -18 en mujeres positivas para VPHs-AR constituye un
ensayo. Esta fase de seguimiento finalizará en diciembre de 2012 avance importante en las pruebas de detección del VPH. Según
y los resultados se utilizarán para
los datos del ensayo ATHENA, una mujer
determinar si la prueba de detección Validación clínica de ®la prueba de detección de 30 años de edad o mayor con citología
del VPH para cobas en tres poblaciones
de VPHs-AR para cobas® es segura y
NLIC pero un resultado positivo para el
eficaz en el cribado primario de muVPH-16 tiene una probabilidad aproximada
jeres de 25 años de edad y mayores.
del 13,6% de tener una lesión CIN2+ confir¿Cuáles son los hallazgos crítimada mediante biopsia. El riesgo de CIN2+
ASCUS5
cos en las mujeres con ASCUS?
en esta población con NLIC es tan grande
≥21 años
n=1.578
La prevalencia global de resultados
como el de una paciente con ASCUS y un
positivos para VPHs-AR (14 genotiresultado positivo en la HC2. Sin embargo,
pos), detectados mediante la prueba
las mujeres con ASCUS y positivas para el
Población
4
para cobas® en mujeres con ASCUS,
VPH-16 presentan un riesgo altísimo del
6
NLIC
global
fue del 33%.2 Esto significa que sólo
32% de tener una CIN2+.
≥30 años
≥25 años
un tercio de todas las mujeres con
¿Cuáles son las indicaciones clínicas/
n=32.260
n=41.955
ASCUS se derivaría a colposcopia.
recomendaciones actuales de las
Los dos tercios restantes pueden
sociedades científicas dedicadas a la
acudir simplemente a una visita de
especialidad en los Estados Unidos?
seguimiento al cabo de 12 meses
La Sociedad Americana del Cáncer (Ameen la que se repetiría la prueba de
rican Cancer Society [ACS]) y la Sociedad
NLIC7 <25 años n=4.183
detección de VPHs-AR. La incidencia
Americana de Colposcopia y Patología
abandonaron el estudio
de resultados positivos para VPHs-AR Indicaciones clínicas:
Cervical (American Society for Colposcopy
en las mujeres con ASCUS variaba
and Cervical Pathology [ASCCP]) están ultiTriaje de ASCUS en mujeres > 21 años.
Complemento de la citología en mujeres ≥ 30 años.
ampliamente en función de la edad
mando nuevas recomendaciones basadas
Cribado primario.
y oscilaba entre el 54% en las muje- ASCUS: células escamosas anómalas de significado indeterminado;
en la evidencia para el cribado del cáncer
res de 21-29 años de edad y el 9% NLIC: negativo para lesiones intraepiteliales o cáncer.
de cuello uterino en los Estados Unidos.
Referencias: 1. Wright TC y cols. The ATHENA human papillomavirus study: design, methods, and baseline results. Am J Obstet Gynecol 2012;206(1):46e1-46e11.
[Epub 2011 Jul 22]. 2. Stoler MH y cols. High-risk human papillomavirus testing in women with ASC-US cytology: results from the ATHENA HPV study. Am J Clin Pathol
2011;135:468-75. 3. Wright TC y cols. Evaluation of HPV-16 and HPV-18 Genotyping for the Triage of Women With High-Risk HPV+ Cytology-Negative Results. Am J Clin
Pathol 2011;136:578-86. 4. Stoler MH, y cols. Am J Clin Pathol 2011;135:468-475. 5. Wright TC, Jr, y cols. Am J Obstet Gynecol, 2011;136:578-586. 6. Castle PE, y cols. Lancet
Oncol 2011;12:880-890. 7. Roche Molecular Systems. Datos en archivo. 2011.
3
INVESTIGACIONES EN CURSO
1A
1B
Figura 1.
La cuestión de si la infección requiere un traumatismo epitelial importante para establecerse
depende de la localización de la misma. Para
virus como el VPH-1 o el VPH-63, que infectan superficies palmares y plantares, las capas
protectoras de células cornificadas son muy
gruesas comparadas con las capas de células
vivas, donde la expresión génica del virus del
papiloma impulsa el ciclo vital viral. Estas
dos capas se muestran en la Fig. 1A. El lugar
donde empiezan la amplificación del genoma
del VPH y la expresión de E4 está situado
dentro del recuadro en la Fig. 1A y se muestra ampliado en la Fig. 1B. La infección en
estas localizaciones genera problemas distintos
para el virus que la infección en la zona de
transformación pre-metaplásica del cuello uterino (véase la Fig. 2), donde las células madre
epiteliales (las células de reserva) pueden estar
situadas cerca de la superficie del epitelio.
capas
cornificadas
capas
vivas
2A
Figura 2.
2B
4
La imagen (H+E) en la Fig. 2A muestra la transición desde
el ectocérvix hasta la zona de transformación (con sus estructuras glandulares subyacentes). En esta imagen, la zona de
transformación muestra evidencia de neoplasia (CIN2+, línea
de puntos amarilla) que puede verse incluso con poco aumento. Una zona adicional de anormalidad celular (metaplasia
o CIN2+) está presente en la región glandular (también
marcada con una línea de puntos amarilla). Estas dos zonas
de anormalidad fueron confirmadas mediante tinción con un
marcador de entrada en el ciclo celular (MCM, véase la Fig.
2B) que se utiliza a menudo como marcador indirecto de la
expresión de E7 en la CIN (la tinción con MCM, de color rojo,
se muestra en la Fig. 2B, la contratinción nuclear con DAPI
es de color azul (tinción realizada por Heather Griffin, NIMR,
Reino Unido)). Estas zonas de neoplasia fueron analizadas
mediante Microscopia de Captura por Láser (por Anco Molijn
y Wim Quint en DDL, Holanda) para determinar el tipo del
VPH asociado a las mismas. Curiosamente, se identificaron
el VPH-16 en la región glandular y el VPH-51 en las capas
celulares estratificadas clasificadas como CIN2+. El origen
de la lesión glandular asociada al VPH-16 (ampliada en el
recuadro) es incierto pero puede reflejar una infección de las células de reserva próximas a la superficie epitelial o, quizás menos probable, de las células que componen el epitelio columnar.
John Doorbar
División de Virología, National Institute for Medical Research. Mill Hill, Londres, Reino Unido.
LA INFECCIÓN POR EL VPH, LA NATURALEZA
DE LA CÉLULA INFECTADA Y EL DESENLACE
DE LA PATOLOGÍA CERVICAL
Es un hecho generalmente aceptado que, para iniciar una infección, los virus del papiloma deben acceder a la capa basal
epitelial. Para virus como el VPH-1 o el VPH-63, que causan
verrugas palmares y plantares, se cree necesaria una ruptura
física de la continuidad del grueso estrato córneo que permita
el acceso del virus a la lámina basal y las células basales diana
(véase la Fig. 1). Sin embargo, diferentes tipos del VPH tienen
distintos tropismos epiteliales, distintas estrategias de ciclo vital y distintos modos de transmisión.1 En algunas localizaciones
epiteliales, parece ser menos necesaria la existencia previa de
un traumatismo epitelial importante ya que las células diana
para la infección están situadas cerca de la superficie epitelial.
Una de estas localizaciones es el cuello uterino, donde las
células columnares del endocérvix entran en contacto con las
células metaplásicas de la zona de transformación cervical, las
cuales, a su vez, entran en contacto con las células escamosas
estratificadas del ectocérvix (véase la Fig. 2).
La infección por el VPH del ectocérvix estratificado probablemente precisa un traumatismo epitelial previo para exponer
la capa celular basal y permitir la infección por el virus. Sin
embargo, en la zona de transformación pre-metaplásica y el endocérvix, lo único que protege las células de reserva epiteliales
contra la infección es una delgada capa de células columnares.
Estas células de reserva son las células madre que mantienen
la integridad de la capa de células columnares y que acaban
formando las capas plenamente diferenciadas de la zona de
transformación cervical, donde se origina la mayoría de los
cánceres de cuello uterino. Se ha propuesto la accesibilidad de
estas células de reserva a la infección por el VPH como factor
que contribuye al desarrollo de patologías asociadas al VPH
en la zona de transformación en mujeres jóvenes.
A la hora de determinar las características de la patología posterior, la naturaleza precisa de la célula epitelial infectada por
el virus probablemente desempeña un papel relevante (Fig. 2).
Como virus de transmisión sexual, los tipos del VPH de alto
riesgo acceden al epitelio tanto cutáneo como de la mucosa y
tienen potencial para infectar y provocar estados patológicos
en todas estas localizaciones. Sin embargo, dejando de lado
el cuello uterino, nuestra comprensión de cómo progresa la
enfermedad después de la infección es bastante limitada, en
parte debido a la dificultad para obtener tejido con lesiones
de bajo grado por el VPH. De hecho, nuestros conocimientos
no son completos ni siquiera para el cuello uterino, aunque
asumimos que la infección puede establecerse en cualquiera
de los tipos celulares próximos a la lámina basal, incluyendo
las células columnares del endocérvix y de las glándulas, las
células de reserva/células madre que mantienen el epitelio columnar y estratificado y las células de amplificación transitoria
y/o de división más rápida que han iniciado el proceso hacia
la diferenciación. Aunque la infección de estos tipos celulares
distintos no es una consecuencia inevitable, generalmente se
cree que es necesaria la infección de una célula madre epitelial
de ciclo lento para permitir la formación y el mantenimiento
de una lesión a lo largo de un periodo prolongado.
La capacidad de las células de reserva para diferenciarse
en un epitelio columnar o estratificado, combinado con su
accesibilidad, ha llevado a postular que pueden constituir
la célula diana primaria para las infecciones con VPHs de
alto riesgo que acaban produciendo lesiones escamosas
intraepiteliales de alto grado (HSIL) y cáncer.2,3
Sin embargo, todavía no está esclarecido si la capacidad de
los tipos del VPH de alto riesgo para impulsar la proliferación
celular les permite transformar directamente una célula epitelial columnar glandular o una célula que no sea una célula
basal madre.
Estudios recientes han mostrado que la mayoría de los adenocarcinomas son causados por un subgrupo de tipos del VPH
de alto riesgo, incluyendo los VPHs-16, -18 y -45, siendo el
VPH-18 el tipo más prevalente, y que la distribución de tipos
del VPH en el carcinoma escamoso celular es diferente, siendo el VPH-16 el tipo más prevalente.4,5 Estas diferencias en la
distribución probablemente reflejan diferencias en el modo de
interacción de los distintos tipos del VPH de alto riesgo con su
célula diana y en el modo de desregulación de la expresión de
los genes virales en estas células después de la infección. La
interacción entre los tipos del VPH de alto riesgo y los distintos
tipos celulares presentes en el cuello uterino merece un análisis más riguroso del material procedente de biopsias, quizás
utilizando métodos de captura por láser, junto con un análisis
de los patrones de expresión génica celular y viral subyacentes
a la progresión de la patología.
Referencias: 1. Doorbar J. The Papillomavirus Life Cycle. J Clin Virol 2005;32 Suppl 1:p7-15. 2. Reich O, Pickel H and Regauer S. Why do Human Papillomavirus Infections
Induce Sharply Demarcated Lesions of the Cervix? J Low Genit Tract Dis 2008;12(1), p 8-10. 3. Kim SK y cols. Glassy Cell Carcinoma predominantly Commits to a Squamous
Lineage and is Strongly Associated with High Risk Human papillomavirus Infection. Int J Gynnecol Pathology 2009;28:p389-395. 4. Quint KD y cols. HPV Genotyping and HPV16
Variant Analysis in Glandular and Squamous Neoplastic Lesions of the Uterine Cervix. Gynecol Oncol 2010;117:p297-301. 5. Ault KA y cols. Adenocarcinoma in situ and Associated Human Papillomavirus Type Distribution Observed in Two Clinical Trials of a Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine. Int. J Cancer 2010;14:[epub ahead of print].
5
publicaciones clave
MÉTODOS MODERNOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE LA INFECCIÓN POR EL VPH Y DE
NEOPLASIAS INTRAEPITELIALES CERVICALES EN LA PREVENCIÓN DEL CÁNCER DE
CUELLO UTERINO
K. Ulrich Petry. UNI-MED Science, 1ª edición, 2011 [ISBN
978-1-84815-168-0]
Este libro, escrito por destacados expertos en este
campo, resume los conocimientos actuales sobre
el cribado del cáncer de cuello uterino y el manejo
actual de resultados atípicos. Esta revisión ayudará a
los médicos y otros profesionales de la salud interesados en la prevención del cáncer de cuello uterino a
comprender el nivel actual de evidencia y transformarlo
en mejoras de la praxis clínica.
EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO Y LA INCIDENCIA CRECIENTE
DEL CÁNCER DE OROFARINGE EN LOS ESTADOS UNIDOS
A. K. Chaturvedi, E. A. Engels, R. M. Pfeiffer, B. Y. Hernandez, W. Xiao, E. Kim, B. Jiang, M. T.
Goodman, M. Sibug-Saber, W. Cozen, L. Liu, C. F. Lynch, N. Wentzensen, R. C. Jordan, S. Altekruse,
W. F. Anderson, P. S. Rosenberg, y M. L. Gillison. J.Clin.Oncol. 29 (32): 4294-4301, 2011.
Este estudio investigó si es posible atribuir a la infección por el VPH los recientes
aumentos observados en la incidencia y la supervivencia de los cánceres de orofaringe en los Estados Unidos. Los autores determinaron la presencia o ausencia
del VPH en 271 casos de cáncer de orofaringe recopilados entre 1984 y 2004 por
los tres registros de cáncer SEER poblacionales en los Estados Unidos, utilizando
Inno-LiPA, la carga viral del VPH-16 y la expresión de ARNm del VPH-16. La prevalencia del VPH en los cánceres de orofaringe fue aumentando significativamente
con el tiempo: desde el 16,3% en el periodo 1984-1989 hasta el 71,7% entre los
años 2000 y 2004. Durante el mismo periodo, la supervivencia aumentó significativamente para los pacientes positivos para el VPH (P=0,003) pero no para
los pacientes negativos para el VPH (P=0,18). Paralelamente, mientras la tasa de
incidencia de cánceres de orofaringe positivos para el VPH en la población aumentó
un 225%, la de cánceres negativos para el VPH disminuyó un 50%. Los autores
calculan que, en el año 2020, la cifra anual de cánceres de orofaringe positivos
para el VPH superará la cifra anual de cánceres de cuello uterino. Este estudio
muestra que los incrementos observados en la incidencia y la supervivencia de
los cánceres de orofaringe en los Estados Unidos desde 1984 son atribuibles a
la infección por el VPH.
EFECTO INICIAL DEL PROGRAMA DE VACUNACIÓN FRENTE AL VPH
SOBRE LAS ANOMALÍAS CERVICALES EN VICTORIA, AUSTRALIA:
UN ESTUDIO ECOLÓGICO
J. M. Brotherton, M. Fridman, C. L. May, G. Chappell, A. M. Saville, y D. M. Gertig. Lancet
377 (9783): 2085-2092, 2011.
Entre 2007 y 2009, se implantó en Australia un programa de vacunación frente al
VPH con la vacuna cuadrivalente (Gardasil® Merck & Co., Inc. NJ, EEUU) para todas
las mujeres con edades comprendidas entre 12 y 26 años. Para valorar el impacto
de este programa, los autores compararon la incidencia de anomalías citológicas
de alto grado (AAG) y de bajo grado (ABG) definidas histopatológicamente en cinco
grupos de edad, antes y después de iniciar el programa de vacunación. Después de
implantar el programa de vacunación, la incidencia de AAGs disminuyó un 0,38%
en las jóvenes menores de 18 años. Este descenso de la incidencia fue progresivo y significativamente diferente de la tendencia existente antes de implantar
la vacunación (p=0,05). No se documentó un descenso temporal similar en los
grupos de mayor edad. Se trata del primer estudio que muestra un descenso de
la incidencia de AAGs a los tres años de instaurar un programa de vacunación de
alcance poblacional frente al VPH.
6
JUAN DU1
TORBJÖRN RAMQVIST1
TINA DALIANIS1,2*
Dept of Oncology-Pathology Karolinska
Institutet, Cancer Center Karolinska,
Karolinska University Hospital Solna.
Estocolmo, Suecia.
2
Swedish Institute for Infectious
Disease Control. Estocolmo, Suecia.
1
La infección por el VPH, considerada el principal factor de riesgo del cáncer de cuello
uterino, puede estar presente en el cuello
uterino muchos años antes de que se desarrolle el tumor.1 Los estudios de la prevalencia
de los tipos del VPH detectados en el tracto
genital de mujeres jóvenes pueden indicar
la posible urgencia de la vacunación frente
al VPH y también facilitar la detección de
cambios precoces en la prevalencia del VPH
después de implantar un programa público de
vacunación frente al VPH. La finalidad de este
estudio fue investigar la prevalencia actual
del VPH genital entre mujeres de 15-23 años
de edad en un centro de salud para jóvenes
situado en el centro de Estocolmo (Suecia),
antes de iniciar un programa público de vacunación frente al VPH.2
Se obtuvieron muestras desde el tracto genital
(n=615) entre 2008 y 2010. Para extraer el
ADN, se aplicó el protocolo del High Pure PCR
Template Preparation Kit (Roche), se amplificó
con el Qiagen Multiplex PCR Master Mix y se
analizó para 24 tipos del VPH utilizando un
kit de genotipado de Multimetrix (Heidelberg,
Alemania) con un analizador Luminex 100
(BioRad).2 En las 544 muestras obtenidas de
individuos no vacunados, se detectó una alta
prevalencia del VPH en general y de tipos del
VPH de alto riesgo (VPH-AR) en particular.
En total, el 69,5% de las muestras fueron
positivas para el VPH, siendo el 61,6% de
las mismas positivas para tipos de alto
riesgo del VPH. El VPH-AR más común
fue el VPH-16, con el 34,7%. Otros tipos
comunes fueron los VPHs-51 (10,7%), -18
(10,1%), -52 (9,9%) y -73 (9,4%), mientras
los tipos de bajo riesgo (VPHs-BR) VPH-6
(8,1%) y -11 (2,0%) fueron menos comunes
(Tabla 1).
La prevalencia del VPH genital, así como la
infección con uno o varios tipos de VPH-AR,
mostró una tendencia a aumentar entre los
16-17 y los 21 años de edad, disminuyendo
a partir de entonces (Figura 1). La prevalencia
de VPHs-AR alcanzó su valor máximo en las
mujeres de 19-21 años (66,7-72,6% positivas). La prevalencia de la infección con los
el Rincón delas
VPHs-16 y -18 evolucionó paralelamente a la
tendencia para los VPHs-AR en general pero
con una variación porcentual menor entre los
distintos grupos de edad. Además, el 37,7% de
la cohorte no vacunada tenía dos o más tipos
del VPH, y algunas mujeres estaban infectadas
con hasta ocho tipos (datos no mostrados).
Nuestros datos de prevalencia fueron algo
superiores a los hallados en estudios similares
llevados a cabo en Suecia y otros países.3-5
Esto podría deberse al hecho de que nuestra
vacunas
LA ELEVADA PREVALENCIA DE LOS VPHs Y DEL VPH-16
EN EL TRACTO GENITAL DE MUJERES DE 15–23 AÑOS
EN UN CENTRO DE SALUD PARA JÓVENES EN
ESTOCOLMO (SUECIA) PONE DE MANIFIESTO LA
NECESIDAD URGENTE DE LA VACUNACIÓN
seguidos posteriormente de un descenso de la incidencia de cáncer
de cuello uterino.
En conclusión, se puso de manifiesto una tasa alta de infecciones por el
VPH y de infecciones por múltiples tipos del VPH, sobre todo los VPHs-16
y -18, en mujeres no vacunadas de 15-23 años de edad que acudían a un
centro de salud para jóvenes en Estocolmo, lo que señala la necesidad
urgente de una vacunación frente al VPH. Además, al enfocar el estudio
en un centro de salud concreto para jóvenes, con una cohorte de mujeres de 15-23 años y una prevalencia alta del VPH, debería ser posible
detectar los eventuales cambios en la frecuencia de distintos tipos del
VPH en una fase precoz de la implantación de la vacunación frente al VPH.
Prevalencia de diferentes tipos del VPH
Tipos posiblemente Tipos de bajo riesgo
de alto riesgo
Tipos de alto riesgo
Casos (n)
All
-16
-51 -18 -52 -73 -39 -56 -59 -82 -31 -33 -45 -58 -68 -35
-53
378
189
58
64
55
54 51 49 47 45 41 36 35 23 18
7
1
-66
Prevalencia (%) 69,5 34,7 10,7 10,1 9,9 9,4 9,0 8,6 8,3 7,5 6,6 6,4 4,2 3,3 1,3 0,2 11,8
-26
-42 -6 -43 -70 -11 -44
63
2
89 44 15 14 11 6
11,6
0,4
16,4 8,1 2,8 2,6 2,0 1,1
Tabla 1. Prevalencia de todos los tipos del VPH analizados en 544 mujeres no vacunadas de 15-23 años de edad, en un centro de salud para jóvenes.
100–
Todos los VPH
VPHs-AR VPH-16
VPH-18
90–
80–
70–
Prevalencia (%)
cohorte constituía un grupo bastante selectivo (mujeres que visitaban un centro de salud
para jóvenes para obtener asesoramiento
sobre el uso de anticonceptivos e infecciones genitales, por ejemplo) y que usamos un
método muy sensible para el análisis del VPH.
Actualmente, se comercializan dos vacunas
frente al VPH, concretamente, Cervarix ®
(GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart,
Bélgica), y Gardasil® (Merck and Co, White
House Station, NJ, EEUU). Ambos tipos de
VPH-AR incluidos en la vacuna, VPHs-16 y
-18 (Gardasil® también incluye los VPHs-6 y
-11), y ambas vacunas, sobre todo Cervarix®,
otorgan una protección cruzada elevada o
moderada frente a otros tipos del VPH.6,7 Sin
embargo, algunos de los tipos no incluidos
en las vacunas también son bastante comunes entre las mujeres jóvenes en Suecia
y es probable que el programa sueco de
vacunación pueda producir algunos cambios precoces en la epidemiología del VPH,
60–
50–
40–
30–
20–
10–
0–
n=
16
17
18
19
Edad
20
21
22
24
59
57
82
120
106
85
Figura 1.
Prevalencia de todos los tipos del VPH, tipos de VPHs-AR, VPH-16 y VPH-18 en función de la
edad en mujeres no vacunadas, siendo (n) el número total de mujeres en cada grupo de edad. Las
mujeres de 15 años (7 casos) y 23 años (4 casos) de edad fueron excluidas de este análisis y de la
figura debido al número muy reducido de casos en estos grupos de edad.
Referencias: 1. Bosch FX y cols. J Clin Pathol 2002;55(4):244-265. 2. Ramqvist T y cols. Scand J Infect Dis 2011;43(2):115-121. 3. Li C y cols. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev 2010;19(10):2655-2664. 4. Michael KM y cols. PLoS Pathog 2008;4(6):e1000091. 5. Forslund O y cols. J Med Virol 2002;66(4):535-541. 6. Garland
SM & Smith JS. Drugs 2010;70(9):1079-1098. 7. Brown DR y cols. J Infect Dis 2009;199(7):926-935.
7
monogr
RESULTADOS DEL GENOTIPADO DEL VPH EN EL ENSAYO AT
INTRODUCCIÓN
Roche Molecular Diagnostics recibió recientemente la autorización de
la FDA para la Prueba de Detección del VPH para cobas®, una prueba
cualitativa in vitro para la detección de VPHs de “alto riesgo” (VPHs-AR)
en muestras recogidas en viales PreservCyt (Hologic Corp).1 Se trata
de un sistema automatizado que amplifica el ADN diana mediante
reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con hibridación de ácido
nucleico para la detección de 14 genotipos del VPH de “alto riesgo”
(VPHs-AR). La prueba está configurada de tal modo que utiliza cuatro
canales de detección para detectar simultáneamente:
Canal 1: 12 tipos de VPHs-AR combinados (-31, -33, -35,
-39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, y -68).
Canal 2: VPH-16.
Canal 3: VPH-18.
Canal 4: Un control separado de beta-globina para asegurar
la idoneidad de la muestra.
El rendimiento de la Prueba de Detección del VPH para cobas® ha
sido validado clínicamente en el ensayo ATHENA (Addressing THE
Need for Advanced HPV diagnostics o Abordando la necesidad de
un método diagnóstico avanzado para el VPH) como prueba de triaje
para mujeres de 21 años de edad y mayores con células escamosas
anómalas de significado indeterminado (ASCUS) y también como
prueba complementaria para orientar el manejo clínico de mujeres
de 30 años de edad y mayores con resultados negativos en la citología para lesiones intraepiteliales o cáncer (NLIC).2,3
varió en función del genotipo del VPH-AR, siendo máximo para el
VPH-16 (véase la Tabla 1).
Al utilizar muestras obtenidas de todas las mujeres con ASCUS
tanto para la HC2® como para la prueba de detección del VPH
para cobas®, pudimos comparar directamente el rendimiento de
las dos pruebas en esta población. Ambas pruebas mostraron un
rendimiento comparable en cuanto a la detección de CIN2+ o
CIN3+ (véase la Tabla 2).
2. En mujeres con citología normal: La prevalencia global de los
VPHs-AR (14 genotipos) detectados mediante la prueba de detección
del VPH para cobas® entre las 32.260 mujeres de 30 años de edad
y mayores con citología normal (NLIC) fue del 6,7%.2 La prevalencia
Riesgo Absoluto
de CIN2+(CI 95%)
Negativas para VPHs-AR
0,8 (0,4-1,5)
Positivas para VPHs-AR (14 genotipos)
14 (11-17)
Positivas para VPH-16
32 (24-40)
Positivas para VPH-18
4 (1-15)
Positivas para VPHs-AR (otros 12 genotipos)
9 (6-12)
Modificado a partir de la referencia 3
IC: intervalo de confianza; CIN2+: neoplasia intraepitelial cervical de grado 2 o superior;
VPHs-AR: VPHs de alto riesgo.
Se incluyeron en el ATHENA 46.877 mujeres de 21 años de
Tabla 1: Riesgo absoluto de CIN2+ prevalente en mujeres con ASCUS.
edad y mayores que participaban en un programa de cribado
rutinario del cáncer de cuello uterino en 61 centros en 23
CIN2+
CIN3+
estados distintos.4
cobas
HC2
cobas
HC2
Se obtuvieron dos muestras cervicales de todas las participantes,
®
que se introdujeron en viales PreservCyt separados. Se utilizó Sensibilidad 90 (82-95)
87 (78-93)
94 (83-98) 91 (80-97)
la primera para preparar una citología en fase líquida (CFL) Thin71 (69-73)
69 (67-72) 70 (68-72)
Prep y para detectar VPHs-AR mediante tres pruebas separadas, Especificidad 71 (68-73)
®
®
concretamente, Amplicor HPV, Linear Array HPV y la Prueba de VPP
14 (13-15)
14 (12-15)
8 (8-9)
9 (8-9)
Detección del VPH para cobas®, mientras la segunda muestra se
Modified from reference 3
analizó con la prueba de Captura de Híbridos® 2 (HC2) en mujeres CIN2+: neoplasia intraepitelial cervical de grado 2 o superior; CIN3+: neoplasia intraepitelial cervical
de grado 3 o superior; VPP: valor predictivo positivo.
con ASCUS. Se realizó una colposcopia en las mujeres con resul®
tados anómalos en la citología de Papanicolaou, las mujeres de Tabla 2:® Comparación del rendimiento de la Prueba de Detección del VPH para cobas
y la HC2 en mujeres de 21 años de edad y mayores con ASCUS.
25 años de edad y mayores positivas para VPHs-AR y un subgrupo
elegido al azar de mujeres de 25 años de edad y mayores con resultados negativos en la citología y en las pruebas de detección
Prevalencia del VPH
de VPHs-AR. Al realizar la colposcopia, tanto las pacientes como
VPHs-AR*
VPH-16
VPH-18
el personal clínico desconocían los resultados del cribado basal
30-39 años
9,0%
1,6%
0,7%
y se utilizó un protocolo estandarizado.
40-49 años
5,7%
0,7%
0,4%
®
HALLAZGOS CLAVE DEL ATHENA
®
®
®
50-59 años
5,3%
0,6%
0,4%
1. En mujeres con ASCUS: La tasa global de resultados positivos
60-69
años
4,9%
0,7%
0,2%
para VPHs-AR (14 genotipos) entre las 1.578 mujeres de 21 años
de edad y mayores con ASCUS fue del 33%.3 La tasa de resultados ≥70 años
4,8%
0,8%
0,2%
positivos para VPHs-AR con la prueba de detección del VPH para
6,7%
1,0%
0,5%
cobas® osciló entre el 54% en mujeres de 21-29 años de edad Global
*
14
genotipos
de
VPHs-AR
Modificado
a
partir
de
la referencia 2
y el 9% en las mujeres de 70 años de edad y mayores. El riesgo
VPHs-AR: VPHs de alto riesgo.
absoluto de neoplasia intraepitelial cervical prevalente de grado 2
o superior (CIN2+) entre todas las mujeres con ASCUS fue del Tabla 3: Prevalencia del VPH en mujeres con resultados NLIC en la citología en función
5% (Intervalo de Confianza (IC) del 95%: 4-6). El riesgo de CIN2+ de la edad.
8
ráFico
Thomas C. Wright1
Mark H. Stoler2
Catherine M. Behrens3
Raymond Apple3
Columbia University Medical Center.
Nueva York, NY, EEUU.
2
Departamento de Patología, Universidad de Virginia.
Charlottsville, VA., EEUU.
3
Roche Molecular Diagnostics. Pleasanton, CA., EEUU
1
THENA
global de los VPHs-16 y -18 fue del 1,0% y 0,5%, respectivamente.
La prevalencia de todos los VPHs-AR, así como de los VPHs-16 y
-18, disminuyó con la edad (véase la Tabla 3). El riesgo absoluto
estimado de CIN2+ y CIN3+ varió considerablemente en función
de la presencia o no de VPHs-AR (véase la Tabla 4).2 Por ejemplo,
en las mujeres de 30 años de edad y mayores con NLIC y negativas
para VPHs-AR, la estimación ajustada por el sesgo de verificación del
riesgo absoluto de CIN2+ fue del 0,8%. Este riesgo aumentó hasta
el 13,6% en las mujeres positivas para el VPH-16. El riesgo para las
mujeres positivas para el VPH-18 ocupó una posición intermedia
entre el de las mujeres positivas para el VPH-16 y el de las mujeres
positivas para los otros 12 genotipos de VPHs-AR.
Riesgo Estimado % e (IC 95%)
CIN2+
CIN3+
1,2 (0,6-1,8)
0,8 (0,3-1,5)
6,1 (4,9-7,2)
0,5 (0,3-0,9)
0,3 (0,02-0,7)
4,1 (3,1-5,0)
Global
Negativas para VPHs-AR
Positivas para VPHs-AR
(14 genotipos)
Positivas para VPHs-AR
(12 genotipos)
Positivas para VPH-16
4,6 (3,5-5,7)
2,4 (1,6-3,3)
13,6 (9,5-18)
11,7 (7,9-15,8)
Positivas para VPH-18
7,0 (2,9-11,9)
5,7 (1,7-9,9)
Modificado a partir de la referencia 3
IC: intervalo de confianza; CIN2+: neoplasia intraepitelial cervical de grado 2 o superior;
CIN3+: neoplasia intraepitelial cervical de grado 3 o superior; VPHs-AR: VPHs de alto riesgo.
Tabla 4: Riesgo estimado de CIN prevalente, ajustado por el sesgo de verificación, en
mujeres de 30 años de edad y mayores con citología normal.
DISCUSIÓN
Estos hallazgos validan claramente el rendimiento de la prueba
de detección del VPH para cobas® como prueba de triaje para
mujeres de 21 años de edad y mayores con ASCUS y como prueba
complementaria para orientar el manejo clínico de mujeres de
30 años de edad y mayores con resultados NLIC en la citología.
En las mujeres con ASCUS, la prueba de detección del VPH para
cobas® tiene un rendimiento equivalente a la HC2® pero ofrece la
ventaja adicional de incluir el genotipado para los VPHs-16 y -18.
En las mujeres con ASCUS positivas para el VPH-16, se calculó
un riesgo absoluto del 32% de tener lesiones CIN2+ prevalentes.
De modo similar, los hallazgos evidencian la utilidad clínica del
genotipado de los VPHs-16 y -18 en mujeres de 30 años de edad y
mayores con citología NLIC. En esta población, el riesgo absoluto
de CIN 2+ fue del 13,6% para las mujeres positivas para el VPH-16
frente a tan sólo un 4,6% para las mujeres positivas para los otros
12 genotipos de VPHs-AR. Los hallazgos del ATHENA respaldan el
uso de pruebas de genotipado del VPH en el cribado de mujeres
de 30 años de edad y mayores.5
Ventajas de la plataforma usada
La prueba de detección del VPH para cobas® ofrece varias ventajas
importantes.
La primera es el alto nivel de automatización de la plataforma,
lo cual ofrece un beneficio significativo al laboratorio. Sin
embargo, desde una perspectiva clínica, la principal ventaja
es el genotipado simultáneo de los VPHs-16 y -18, eliminando con ello los retrasos mientras se espera la realización de
una prueba de genotipado refleja en mujeres positivas para
VPHs‑AR así como el coste que implica ejecutar una segunda
prueba PCR y la posibilidad de no tener muestra residual
suficiente para realizar el genotipado.
Indicaciones clínicas actuales en los Estados Unidos
Según las Directrices de Consenso de 2006 de la Sociedad Americana de Colposcopia y Patología Cervical (American Society for
Colposcopy and Cervical Pathology [ASCCP]) y las directrices más
recientes del Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (American College of Obstetricians and Gynecologists [ACOG]), la prueba
de detección de VPHs-AR constituye el método preferido para el
manejo de mujeres con ASCUS cuando se utiliza la citología en
fase líquida o cuando existe la posibilidad de recoger una segunda
muestra para la realización de una prueba de detección de VPHs-AR
durante el cribado.6,7 Las mujeres positivas para VPHs-AR se derivan
a colposcopia mientras las negativas para VPHs-AR entran en un
programa de seguimiento con pruebas de repetición. Basándonos
en la comparación directa entre la prueba de detección del VPH para
cobas® y la HC2® en mujeres con ASCUS, podemos confiar en que
la primera rendirá conforme a las recomendaciones. Hasta la fecha,
no existen recomendaciones en los Estados Unidos respecto al
uso del genotipado de los VPHs-16 y/o -18 en mujeres con ASCUS.
En base principalmente al estudio de Kaiser Portland Oregon de
Khan y cols., las Directrices de Consenso de 2006 de la ASCCP
reconocieron que una de las posibles opciones para el manejo
de mujeres de 30 años de edad y mayores con citología NLIC
pero positivas para VPHs-AR era el genotipado de los VPHs-16 y
-18.5,8 Aplicando este método, las mujeres positivas para los VPHs16 y/o -18 deben derivarse a colposcopia; a las mujeres positivas
para alguno de los otros 12 genotipos de VPHs-AR, se repetirán
la citología y la prueba de detección de VPHs-AR transcurridos 12
meses. Este método también ha sido recomendado por el ACOG.
Los datos del ensayo ATHENA respaldan esta recomendación y,
puesto que se obtiene información de genotipado cuando se utiliza la prueba de detección del VPH para cobas®, es probable que
se generalice más el uso del genotipado en los Estados Unidos.
Referencias: 1. FDA. cobas® HPV Test - P100020. http://wwwfdagov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/DeviceApprovalsandClearances/Recently-ApprovedDevices/ucm254518htm 2011. 2. Wright TC y cols. Evaluation of HPV-16 and HPV-18 Genotyping for the Triage of Women With High-Risk HPV+ Cytology-Negative Results. Am J
Clin Pathol 2011;136:578-86. 3. Stoler MH y cols. High-risk human papillomavirus testing in women with ASC-US cytology: results from the ATHENA HPV study. Am J Clin Pathol
2011;135:468-75. 4. Wright TC y cols. The ATHENA human papillomavirus study: design, methods, and baseline results. Am J Obstet Gynecol 2012;206(1):46e1-46e11. [Epub 2011
Jul 22]. 5. ASCCP. HPV Genotyping - Clinical Update. 2009:http://www.asccp.org/pdfs/consensus/clinical_update_20090408.pdf. 6. Wright TC y cols. 2006 consensus guidelines
for the management of women with abnormal cervical cancer screening tests. Am J Obstet Gynecol 2007;197:346-55. 7. ACOG Practice Bulletin no. 109: Cervical cytology screening.
Obstet Gynecol 2009;114:1409-20. 8. Khan MJ y cols. The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the
possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice. J Natl Cancer Inst 2005;97:1072-9.
9
criBado Y TRIAjE del vph
CRIBADO PRIMARIO DEL VPH CON TRIAJE POR P16/KI67
– SE DEFINE UN NUEVO ESTÁNDAR
Con un alto grado de confianza, ensayos controlados aleaPap neg. VPH pos.
torizados (ECAs) grandes, meta-análisis de estos ECAs y
n=427
un meta-análisis de estudios de cohortes han confirmado
que las pruebas de detección del VPH son más sensibles
25,5%
74,5%
para la detección de CIN2+ y CIN3+ que la citología.1,2
En efecto, a diferencia de la citología, no hubo ningún
DS pos.
DS neg.
indicio de heterogeneidad entre estudios para las pruebas
n=109
n=318
de detección del VPH y la sensibilidad no estuvo afectada
por la edad. Además de la elevada sensibilidad para la neoplasia intraepitelial cervical de grado 3 (CIN3) y el cáncer
68,8%
31,2%
99,1%
0,9%
(CIN3+), el valor predictivo negativo excepcionalmente
alto constituye otra ventaja de las pruebas de detección NoHGCIN
CIN2+
NoHGCIN
CIN2+
del VPH. Por lo tanto, el cribado del VPH identificará con
n=75
n=34
n=315
n=3
una precisión altísima a la minoría de mujeres a riesgo de
tener o desarrollar una CIN3+, a la vez que prácticamente CIN2+: neoplasia intraepitelial cervical de grado 2 o superior; DS neg: tinción dual negativa;
DS pos: tinción dual positiva; VPH pos: VPH positivo; NoHGCIN: sin neoplasia intraepitelial cervical de
excluye cualquier riesgo para la mayoría de las participan- alto grado; Pap neg: Papanicolaou negativa.
tes negativas para el VPH, con una fiabilidad que no tiene
Figura 1: Triaje de los casos Pap-negativos, VPH-positivos mediante tinción dual (DS)
parangón en la oncología.
de p16/Ki-67.
Sin embargo, uno de los problemas todavía no resueltos
de los programas de cribado del VPH es la falta de un
más del 90% de la población objetivo, y el cumplimiento
algoritmo óptimo para identificar los casos de CIN3+
con los itinerarios oscilaba entre el 79% para VPH+/Pap- y
entre las mujeres con resultados positivos en la prueba
el 91% para VPH+/Pap+.
de detección del VPH.
En conjunto, durante los cinco primeros años, se diagEn los programas de cribado primario basados en una comnosticaron más de 150 casos de CIN3+, incluyendo 15
binación de citología y pruebas de detección del VPH, las
casos de adenocarcinoma in situ y 19 cánceres de cuello
mujeres con una citología normal pero resultados positivos
uterino invasivos. El grupo más importante de 98 casos
para un VPH de alto riesgo (AR) tienen un riesgo del 7% de tener
de CIN3+ comprendía las mujeres con citologías de
3
una CIN3+ subyacente. Existen varias opciones de manejo:
Papanicolaou normales pero resultados positivos en la
HC2 en el momento de entrar en el programa.
Cómo identificar los casos de CIN3 en mujeres
Sin embargo, nuestro algoritmo de 2006 para Pap neg./VPH
positivas para VPHs-AR en los programas de cribado
pos. consistente en una repetición de la citología transi) colposcopia inmediata
curridos 6 meses y una repetición de la HC2 y la citología
ii) repetir la citología de Papanicolaou y/o la prueba de detección
transcurridos 12 meses resultó ser subóptimo. En más de 50
del VPH transcurridos 6-18 meses
casos de CIN3+, incluyendo cinco casos de cáncer de cuello
uterino invasivo, el diagnóstico se retrasó 12 meses o más y
iii)realizar un triaje de los resultados VPH-positivos con
genotipado del VPH, pruebas de detección de ARNm o E6/E7
iv)nuevos marcadores moleculares para detectar un riesgo
subyacente o alto de progresión a CIN3+
DS p16 / Ki67
En febrero de 2006, Deutsche BKK, una aseguradora médica alemana, cambió su programa de cribado primario
positivo
negativo
para el cáncer de cuello uterino en la región de Wolfsburg
para mujeres de 30 años de edad y mayores, sustituyendo
VPH pos.
Pap neg.
la citología anual de Papanicolaou con una combinación
Pap y VPH
de citología de Papanicolaou y prueba de detección del
tras 12 meses
Colposcopia
VPH cada cinco años. Este primer proyecto piloto alemán
se estableció con el objetivo de evaluar la viabilidad y la
Pap pos.
aceptación del cribado primario del VPH bajo condiciones
Pap neg.
VPH pos.
rutinarias fuera de los ensayos controlados aleatorizados.
VPH neg.
Se trata de un proyecto de cribado organizado con bases
de datos centrales de la población objetivo y un registro
Pap y VPH
de todas las participantes. A las afiliadas que todavía no
tras 5 años
participan en el programa se les envían cartas de invitación
dual. VPH pos: VPH positivo; Pap neg: Papanicolaou
y a las pacientes que no siguen unos itinerarios definidos se DS: tinción
negativa; Pap pos: Papanicolaou positiva.
les envían cartas informándoles de los riesgos potenciales.
En febrero de 2011, se había incluido a casi 20.000 mujeres, Figura 2: Algoritmo para los casos VPH-positivos/Pap-negativos.
10
K. Ulrich Petry
Frauenklinik im Klinikum Wolfsburg. Alemania.
el cumplimiento de las derivaciones a colposcopia no fue
tan bueno como en las mujeres con derivación inmediata.
El proyecto piloto se acompañó de distintos ensayos
cuya finalidad era identificar la mejor estrategia de triaje
para las participantes VPH+.
el ensayo de triaje y, de éstas, 108 (25,4%) obtuvieron un
resultado positivo en la citología basal con tinción dual
de p16/Ki-67.
La sensibilidad de la prueba de DS para la detección
de CIN2+ confirmada mediante biopsia durante el
La citología con tinción dual de p16 y Ki-67 resultó ser seguimiento preliminar fue del 91,9% para CIN2+
una prueba de triaje más eficiente que el genotipado (34/37 casos) y del 96% para CIN3+ (27/28 casos). La
especificidad fue del 82,1% para CIN2+ en la biopsia
del VPH o la colposcopia inmediata.
y del 76,9% para CIN3+.4
La detección simultánea de la sobreexpresión de p16,
una proteína reguladora del ciclo celular que induce el En febrero de 2011, se prorrogó el proyecto piloto otros
paro del mismo bajo condiciones fisiológicas normales, cinco años pero se cambió el itinerario de las pacientes
y la expresión de un marcador de proliferación como VPH pos./Pap neg., pasándolas al triaje con p16/Ki-67. Este
Ki-67 dentro de la misma célula epitelial cervical puede cambio incrementará el número de derivaciones inmeutilizarse como marcador indirecto de la desregulación del diatas a colposcopia del 1% al 2,2% pero reducirá la tasa
ciclo celular mediada por infecciones transformantes por global de derivación del 3,7% al 2,7%. Además, permitirá
el VPH. Esta aproximación independiente de la morfología diagnosticar sin demora a casi todos los casos de CIN3+.
basada en biomarcadores ya ha mostrado que posibilita Aunque el estándar Wolfsburg 2011 parece casi perfecto
un triaje eficiente de resultados ambiguos o ligeramente para detectar patologías prevalentes subyacentes, se espera que un nuevo ensayo pueda revelar si el genotipado
anómalos en la citología de Papanicolaou.
En el proyecto de Wolfsburg, 425 mujeres reclutadas en o la expresión de p16/Ki67 son predictores mejores del
2007/2008 con resultados negativos en la citología y desarrollo de lesiones CIN3 a lo largo de un periodo de
positivos para el VPH en el cribado fueron incluidas en seguimiento de cinco años.
Panel A: Tinción Dual (DS) negativa en una biopsia
Panel C: DS positiva en una
citología
Panel B: Tinción Dual positiva en una biopsia
Figura 3.
Criterios para una Tinción Dual positiva de
p16/Ki67.
Las tinciones son positivas cuando se puede
identificar una o varias células epiteliales cervicales con tinción marrón del citoplasma (p16)
Y tinción roja del núcleo (Ki 67) en la misma
célula. La tinción puede utilizarse en una
biopsia (panel B) o en una citología (panel C).
Las tinciones de color marrón o rojo en células
distintas son normales en la metaplasia (panel
A). Las tinciones duales positivas indican un alto
riesgo de patología independientemente de la
interpretación morfológica.
Referencias: 1. Arbyn M y cols. Trials comparing cytology with human papillomavirus screening. Lancet Oncol 2009;10(10):935-6. 2. Cuzick J y cols. Overview of the
European and North American studies on HPV testing in primary cervical cancer screening. Int J Cancer 2006;119(5):1095-101. 3. Petry KU y cols. Inclusion of HPV
testing in routine cervical cancer screening for women above 29 years in Germany: results for 8466 patients . Br J Cancer 2003;88:1570-7. 4. Petry KU y cols. Triaging
Pap cytology negative, HPV positive cervical cancer screening results with p16/Ki-67 Dual-stained cytology. Gynecol Oncol 2011;121(3):505-9. [Epub 2011 Mar 21].
11
Claudia Nascimento1
Hugo De Vuyst2
1
London School of Hygiene & Tropical Medicine, Departamento de
Enfermedades Infecciosas y Tropicales. Londres, Reino Unido.
Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer.
Lyon, Francia.
2
PREVALENCIA Y DISTRIBUCIÓN DE TIPOS DEL VPH
EN EL CARCINOMA Y LA NEOPLASIA INTRAEPITELIAL
DE LA VULVA Y LA VAGINA: UN META-ANÁLISIS
L
os carcinomas de la vulva y de la vagina son neoplasias
ginecológicas relativamente raras. Las tasas de incidencia más altas se reportan en poblaciones europeas y
norteamericanas.1
La mayoría de los carcinomas vulvares y vaginales son
carcinomas escamosos celulares (CECs). En términos
histopatológicos, los CECs de la vulva se agrupan en dos
entidades diferenciadas caracterizadas por una patogénesis
distinta: las variantes pobremente diferenciadas, es decir,
las variantes verruciformes y basaloides, que a menudo se
detectan en mujeres relativamente jóvenes (35-65 años),
y la variante queratinizante bien diferenciada, que suele
manifestarse en los grupos de mayor edad (>65 años).2,3
Las lesiones precursoras del carcinoma vulvar no son análogas a sus homólogas en el cuello uterino. La neoplasia
intraepitelial vulvar (VIN) de grado 1 es poco habitual y hace
poco se eliminó de la clasificación VIN, mientras las VIN de
grado 2 y 3 son las lesiones precursoras probables de las
variantes pobremente diferenciadas del CEC. A diferencia
de la vulva, los CECs de la vagina suelen ser carcinomas
moderadamente diferenciados precedidos por lesiones intraepiteliales vaginales (VAIN) de grados 1 a 3.4 Al menos en
algunos casos, la infección por el VPH ha sido identificada
como causa del carcinoma de la vulva y de la vagina, aunque la mayoría de los estudios disponibles son pequeños y
sugieren, contrastando con la presencia universal del VPH
en los carcinomas cervicales, una heterogeneidad sustancial
en términos de su diagnóstico histológico.5
Tipo de
VPH
Se cree que las vacunas profilácticas frente a los VPHs16/-18 impactarán en la prevención de los carcinomas
anogenitales relacionados con el VPH en localizaciones
distintas el cuello uterino.6
Llevamos a cabo una revisión sistemática de la literatura publicada en los cinco continentes para dilucidar
la distribución global y de tipos específicos de ADN del
VPH en los casos de carcinoma de la vulva y vagina y sus
posibles lesiones intraepiteliales precursoras.
Fueron incluidos 63 estudios, procediendo la mayoría de
ellos (52/63 [82%]) de América del Norte y Europa Occidental. El presente meta-análisis muestra que se detecta ADN
del VPH en un subgrupo importante de carcinomas vulvares
(40,4%) y en un porcentaje aún mayor de carcinomas vaginales (69,9%) (Tabla 1). Estos porcentajes son claramente inferiores a los observados en el carcinoma cervical (90-100%),7
para el cual la infección por el VPH se considera una causa
necesaria, y en el carcinoma anal (84,3%).8 En contraste,
y coincidiendo con informes anteriores publicados en la
literatura, hubo una diferencia marcada en la prevalencia
global del VPH en función de las variantes histológicas del
CEC vulvar. Así, pudo detectarse ADN del VPH en la mayoría
de los CECs verruciformes/basaloides (69%) pero sólo en
el 13% de los CECs queratinizantes (datos no mostrados).
Entre las neoplasias intraepiteliales de alto grado de la
vulva (VIN2/3, 85,3%) y de la vagina (VAIN2/3, 90,1%), la
prevalencia del VPH fue similar a las lesiones precursoras
VIN1
(N=90) (%)
VIN2/3*
(N=1.061) (%)
Carcinoma vulvar
(N=1.873) (%)
VAIN1
(N=107) (%)
VAIN2/3
(N=191) (%)
Carcinoma vaginal
(N=136) (%)
Cualquiera
67,8
85,3
40,4
100,0
90,1
69,9
-16
9,8
71,9
32,2
23,4
57,6
53,7
-18
0,0
5,0
4,4
7,5
6,9
7,6
-6
22,4
3,0
2,0
0,0
4,8
3,4
-11
9,0
0,6
0,1
0,0
0,0
1,1
*Excluye VIN no especificada (N=46)
Tabla 1: Prevalencia global del VPH y de los tipos 16, 18, 6 y 11 del VPH en las lesiones intraepiteliales y el carcinoma de la vulva y vagina en 63 estudios.
12
REVISIÓN
correspondientes en el cuello uterino (neoplasia intraepi- En conclusión, aunque la prevalencia de los VPHs-16 y -18
en los carcinomas invasivos de la vulva y de la vagina es
telial cervical [CIN] 2/3, 85%).9
muy inferior a la reportada para los carcinomas cervicales
Estos hallazgos respaldan la hipótesis de dos entidades invasivos, nuestros datos sugieren que aproximadamente el
diferenciadas en el carcinoma de vulva y de vagina: 40% de los carcinomas vulvares y el 60% de los carcinomas
una estrechamente asociada al VPH que puede verse vaginales pueden prevenirse mediante vacunas profilácticas
precedida, al igual que en el carcinoma cervical, por frente a los VPHs-16/-18. Por motivos que todavía no están
una neoplasia intraepitelial detectable de alto grado, claros pero que pueden incluir la influencia de las prácticas
y otra, de importancia relativa mayor en la vulva que de cribado cervical sobre la detección de tumores de la
en la vagina, que se origina independientemente de la vulva asociados al VPH, estos porcentajes parecen variar
existencia de una infección por el VPH.
en distintas regiones del mundo.
Referencias: 1. Curado MP y cols. Cancer Incidence in Five Continents Vol. IX IARC Scientific Publications 2007 2. Kurman RJ, Toki T, Schiffman MH. Basaloid and
warty carcinomas of the vulva. Distinctive types of squamous cell carcinoma frequently associated with human papillomaviruses. Am J Surg Pathol 1993;17(2):133145. 3. Gillison ML, Shah KV. Chapter 9: Role of mucosal human papillomavirus in nongenital cancers. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;(31):57-65. 4. Wilkinson
EJ, Teixeira MR. Pathology and Genetics of tumours of the breast and female genital organs 2003; 316-325. IARC press. 5. Melbye M, Frisch M. The role of human
papillomaviruses in anogenital cancers. Semin Cancer Biol 1998;8(4):307-13. 6. Muñoz N y cols. Impact of human papillomavirus (HPV)-6/11/16/18 vaccine on all
HPV-associated genital diseases in young women. J Natl Cancer Inst. 2010;102(5):325-39. [Epub 2010 Feb 5]. 7. Li N y cols. Human papillomavirus type distribution in
30,848 invasive cervical cancers worldwide: Variation by geographical region, histological type and year of publication. Int J Cancer 2011;128:927-35. 8. De Vuyst H y
cols. Prevalence and type distribution of human papillomavirus in carcinoma and intraepithelial neoplasia of the vulva, vagina and anus: a meta-analysis. Int J Cancer
2009;124:1626-36. 9. Smith JS y cols. Human papilomavirus type distribution in invasive cervical cancer worldwide: a meta-analysis. Int J Cancer 2003;121:621-32.
EL VPH EN
REGIONES MÁS DESARROLLADAS1
300–
100 IMÁGENES
La diapositiva muestra la incidencia específica por edad de estos tres cánceres
importantes en las mujeres en función del
nivel de desarrollo de la región. En los países desarrollados, donde el cribado cervical
se utiliza ampliamente, dominan el cáncer
de mama y el cáncer colorrectal y el cáncer
de cuello uterino ocupa el 6º lugar o incluso
menos en el ranking de tasas de incidencia.
La carga de enfermedad en estos países
se ha desplazado hacia la patología preinvasiva (CIN2+), una entidad que consume mucho tiempo, esfuerzo y dinero tanto
en el sector público como en el privado. En
el conjunto de los países en vías de desarrollo, que generalmente no disponen de
programas de cribado, el cáncer de cuello
uterino ocupa el 2º lugar entre las mujeres
y el 1er lugar en un número importante de
países. Es de destacar que el incremento ya
es muy alto en los grupos de menor edad y
contribuye cerca del 20% del número total
de años de vida perdidos por cáncer entre
las mujeres de estas poblaciones. Datos recientes han identificado los VPHs-16, -18 y
-45 como los tres tipos virales principales
responsables del cáncer de cuello uterino
en los grupos de menor edad. La media de
edad de los casos de cáncer de cuello uterino causados por los VPHs-16, -18 y -45 es
3-5 años inferior a la de todos los casos de
cáncer de cuello uterino y varios años menos que los casos relacionados con otros
tipos del VPH de alto riesgo.2
Gentileza de: Centro de Información OMS/ICO sobre el VPH y el cáncer de cuello uterino
(www.who.int/hpvcentre).
Referencias: 1. Ferlay J y cols. GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide.
IARC CancerBase No.10; Lyon, France, 2010. 2. de Sanjose S y cols. Lancet Oncology 2010.
200–
150–
100–
50–
0–
0-
100–
15-
40-
45-
50-
55-
Edad
60-
65-
70-
75+
REGIONES MENOS DESARROLLADAS1
90–
80–
tasa por 100.000
ESTIMACIONES MUNDIALES DE LA INCIDENCIA DE
CÁNCER DE MAMA, CUELLO UTERINO Y COLORRECTAL
EN MUJERES POR EDAD Y NIVEL SOCIOECONÓMICO
tasa por 100.000
250–
70–
60–
50–
40–
30–
20–
10–
0–
0
15
Mama
40
45
50
55
Edad
Colon/recto
60
65
70
75
Cuello uterino
13
CONSORCIO
Las acciones y proyectos incluyen:
• Mejores prácticas: Una red internacional
que comparte mejores prácticas y
conocimientos sobre el cáncer de cuello
uterino y otras patologías asociadas al VPH.
MUJERES CONTRA
EL CÁNCER DE
CUELLO UTERINO
http://www.wacc-network.org/wacc2010/forum/
best-practices.php
Carole Schaal
Cornillet
www.wacc-network.org
WACC International
Foundation. Marsella,
Francia.
La Red de Mujeres Contra el Cáncer de Cuello Uterino (Women Against
Cervical Cancer [WACC]) es una red internacional de organizaciones
voluntarias, instituciones, organizaciones no gubernamentales (ONGs),
grupos de pacientes y particulares comprometidos con la lucha contra el
cáncer de cuello uterino. Se trata de una iniciativa que pretende mejorar
la concienciación sobre el VPH y las patologías cervicales y convertir la
prevención del cáncer de cuello uterino en una prioridad máxima tanto
de las propias mujeres como de los organismos de salud pública.
La Red WACC (www.wacc-network.org) fue lanzada en noviembre de 2008
bajo los auspicios de la Organización de Investigación Europea sobre las
Infecciones y Neoplasias Genitales (European Research Organization on
Genital Infection and Neoplasia [EUROGIN]). Como tal, fue creada por
expertos clínicos que lideran el campo del cáncer del cuello uterino – y
que la siguen guiando – quienes a su vez pueden recurrir a las competencias de otros expertos en salud pública, educación y gestión de
proyectos para avanzar en su trabajo. La WACC actualmente incluye a
más de 70 asociaciones afiliadas de unos 30 países alrededor del mundo.
La comunidad reúne a más de 580.000 miembros y sigue creciendo. En
total, se puede llegar a unos 50 millones de mujeres y pacientes a través
de distintos medios informativos.
• Premios y becas: Apoyo a la educación
sobre el VPH o proyectos de prevención del
cáncer de cuello uterino. http://www.wacc‑network.
org/wacc2010/forum/wacc2010_award.php
• Encuestas internacionales: La WACC organiza actualmente la segunda edición de su
encuesta Voz de las Mujeres para conocer mejor
las necesidades de información de las mujeres.
http://www.wacc-network.org/survey.php
• Congresos: Iniciación o participación en congresos internacionales o regionales de interés.
http://www.wacc-network.org/wacc2011/forum/
wacc2011_presentation.php
• Testimonios: Con el tema del silencio y la
estigmatización, la WACC invita testimonios
de supervivientes del cáncer de cuello uterino
o de cualquier otra persona que haya sido
tocada por la infección por el VPH.
• Proyectos nuevos. La Red sigue trabajando para promover intercambios, federar y
aunar fuerzas, formar y proporcionar información basada en evidencias a organizaciones
sanitarias y grupos de pacientes de cualquier
procedencia. Sigue habiendo demasiada
distancia entre los avances en el campo
científico y el sufrimiento que experimentan
millones de mujeres alrededor del mundo.
Dr. John Sellors
(17 de julio de 1946 – 31 de diciembre de 2011) fue un médico de familia vocacional. Las personas más
importantes para él fueron su esposa Connie, con quien llevaba casado 41 años, sus dos hijos y cinco
nietos. En su trayectoria como investigador, pasó de investigar enfermedades de transmisión sexual como
director de la unidad de medicina de familia de la Universidad McMaster, Hamilton, a ser supervisor médico
del PATH, donde desempeñó un papel crucial en el desarrollo de nuevas alternativas para el cribado del
cáncer de cuello uterino, sobre todo para países de renta media y baja. John "llenaba el mundo alrededor
suyo con alegría, un contagioso sentido del humor suavizaba sus facetas más serias y una profunda
preocupación por sus semejantes le motivaba en su vida profesional ". Alex Ferenczy dijo que "John era
uno de mis ídolos en Canadá!"
Laurie Elit
14
CÁNCERES RELACIONADOS CON EL VPH EN EL
ESTUDIO ESTADOUNIDENSE DE EMPAREJAMIENTO
DE CÁNCER CON TRASPLANTES
Margaret M. Madeleine
Programa de Epidemiología, Fred Hutchinson Cancer Research Institute. Seattle, WA, EEUU.
E
l Estudio Estadounidense de Empa rejamiento de Cáncer con Trasplantes
(US Transplant Cancer Match Study) pareó el
registro nacional de trasplantes de órganos
(Registro Científico Estadounidense de Receptores de Trasplantes [US Scientific Registry
of Transplant Recipients]) con 13 registros
de cáncer estatales y locales. Este estudio,
financiado por el Instituto Nacional del Cáncer
(National Cancer Institute [NCI]) fue dirigido
por el Dr. Eric Engels, y hace poco se publicaron sus resultados más destacados.1 Según
este estudio, en conjunto y coincidiendo
con estudios anteriores, en los receptores
de trasplantes de órganos sólidos, el riesgo
de cáncer se multiplica aproximadamente
por dos (razón de incidencia estandarizada,
RIE). También se observó un incremento
sustancial del riesgo de cánceres asociados
a patógenos como linfoma no Hodgkin
(LNH) (RIE 7,5), cáncer hepático (RIE 11,6)
y sarcoma de Kaposi (SK) (RIE 61,5) en los
receptores de trasplantes de órganos (RTO) al
compararse con la población general. Aunque
otros estudios han examinado el riesgo de
cáncer después de un trasplante de órgano,
este estudio ha sido el más grande realizado
hasta la fecha, con datos de seguimiento de
175.732 receptores de trasplante de pulmón,
riñón, hígado y corazón.
Al ser el VPH una causa importante de cánceres relacionados con patógenos, decidimos
estudiar en mayor profundidad el riesgo de
patologías relacionadas con el VPH, incluyendo el diagnóstico de cáncer de cuello uterino in situ en los registros para los cuales se
disponía de información recogida entre 1973
y 1995. Para otras localizaciones, incluyendo
el cáncer in situ e invasivo de ano, pene,
vagina y vulva, así como el cáncer invasivo
de cuello uterino y orofaringe, se recogieron
datos entre 1973 y 2008 o incluso después.
Comparado con el riesgo en la población
general, la RIE fue mayor para el desarrollo
de un cáncer in situ relacionado con el VPH
entre los receptores de trasplantes que de
un cáncer invasivo, considerando cada una
de las localizaciones tumorales (Tabla 1).
Concretamente, en el caso de los cánceres in situ, hubo un aumento de tres
veces del riesgo de cáncer de cuello
uterino, de 10 a 12 veces del riesgo de
cáncer de vagina y ano, y de 20 veces del
riesgo de cáncer de vulva y pene. Las RIEs
para los cánceres invasivos oscilaron
entre 1,0 (ningún aumento del riesgo)
para el cáncer de cuello uterino, el cáncer relacionado con el VPH más común
en la población general, y un máximo de
7,4 (intervalo de confianza (IC) del 95%:
5,6-9,5) para el cáncer de vulva, que es
raro en la población general.
Localización
n
RIE
IC 95%
Cuello uterino
67
3,3
(2,6; 4,2)
Vagina
29
10,6
(7,1; 15,2)
Ano
46
11,9
(8,7; 15,8)
Vulva
238
20,3
(17,8; 23,0)
Pene
53
20,3
(15,2; 26,6)
45
1,0
(0,8; 1,4)
Vagina
7
2,4
(0,9; 4,8)
Ano
88
5,7
(4,6; 7,0)
Vulva
56
7,4
(5,6; 9,5)
22
4,1
(2,6; 6,3)
106
2,0
(1,6; 2,4)
Cánceres in situ
Cánceres invasivos
Cuello uterino
Pene
Orofaringe
a
a
La localización ‘orofaringe’ incluye la lengua, las amígdalas y otras
localizaciones orofaríngeas.
RIE: razón de incidencia estandarizada.
Tabla 1:
Razones de incidencia estandarizadas para cánceres relacionados con el VPH, US Cancer Match Study.
Nota: El hecho de que el riesgo de cáncer de cuello uterino no
esté aumentado entre los receptores de trasplantes respecto
a la población general (RIE=1,0) puede deberse al cribado
cervical, en el que también participan las receptoras de
transplantes y que es una opción preventiva no aplicable a
las otras localizaciones tumorales.
En datos no mostrados aquí, también
estimamos la tasa de incidencia (TI) para
comparar riesgos específicos de la población de trasplantados. Observamos que las
elevadas tasas de carcinoma vulvar in situ
(VIS) fueron máximas para los trasplantes
con el nivel más alto de inmunosupresión
(corazón/pulmón) y mínimas para los
trasplantes con el nivel más bajo de inmunosupresión (hígado) (TI de 120,5 para el
corazón y 49,1 para el hígado); se encontró
un patrón similar para el cáncer de vulva
invasivo (TI de 42,3 para el corazón y 5,1
para el hígado). También cabe señalar que
la distribución de órganos trasplantados
entre los pacientes con cáncer de orofaringe sugiere que el riesgo de cáncer
puede ser mayor entre los receptores de
un trasplante hepático (TI 36,7) que entre
los receptores de otros trasplantes (riñón,
TI 6,9). Curiosamente, la mediana de edad
en el momento de realización del trasplante
difirió en menos de cinco años a partir de
la edad de diagnóstico para el cáncer de
cuello uterino in situ comparado con el
cáncer de cuello uterino invasivo (medianas
de edad, 39 y 43 años), lo que contrasta con
un valor de 9-9,5 años entre las medianas
de edad para el cáncer de vulva y ano in situ
e invasivo en el momento del diagnóstico
(VIS: 42 comparado con el carcinoma vulvar
invasivo (VINV): 51; carcinoma anal in situ
(AIS): 43,5 comparado con el carcinoma
anal invasivo (AIV): 53). La información
sobre los cánceres relacionados con el VPH
después del trasplante puede ser de especial utilidad para potenciar los programas
de cribado para identificar a las personas
con más riesgo dentro de esta población
de alto riesgo. También existen pistas
potenciales para comprender el papel
del sistema inmunitario en el cáncer relacionado con el VPH, ya que los fármacos
inmunosupresores utilizados por los RTO
para asegurar la supervivencia del injerto
pueden señalar mecanismos específicos
de inmunosupresión que o bien pueden
evitarse o monitorizarse estrechamente.
Referencias: 1. Engels EA y cols. Spectrum of cancer risk among US solid organ transplant recipients: The Transplant Cancer Match Study. J Am Med Assoc 2011;306:1891-1901.
15
agenda internacional
Barcelona, España
7-10 Julio 2012
22nd Biennial Congress of
European Association for
Cancer Research
Lugar: Centre Convencions
International Barcelona
E-mail: eacr@nottingham.ac.uk
Web: www.eacr.org
Praga, República Checa
8-11 Julio 2012
EUROGIN 2012
Lugar: Prague Congress Centre
E-mail: admin@eurogin.com
Web: www.eurogin.com/2012
Hong Kong, China
13-15 Julio 2012
AOGIN 2012
Lugar: Cheung Kung Hai Conference
Centre, University of Hong Kong
E-mail: efrendomingo@hotmail.com
Web: www.aogin.com
Singapur, Singapur
19-22 Julio 2012
16th World Congress on
Controversies in Obstetrics,
Gynecology and Infertility
(COGI)
Lugar: Fairmont Singapore &
Swissôtel The Stamford
E-mail: cogi16@congressmed.com
Web: www.congressmed.com/cogi16/
Roma, Italia
7 -12 Octubre 2012
FIGO 2012
Lugar: Fiera di Roma
E-mail: figo2012secretariat@
triumphgroup.it
Web: www.figo2012.org
Lisboa, Portugal
Praga, República Checa
8-11 Noviembre 2012
17th World Congress on
Controversies in Obstetrics,
Gynecology & Infertility (COGI)
Lugar: A confirmar
E-mail: cogi@congressmed.com
Web: www.congressmed.com/
cogilisbon/
San Juan, Puerto Rico
30 Nov 2012 - 6 Dec 2012
28th International
Papillomavirus Conference
& Clinical and Public Health
Workshop
Lugar: Puerto Rico Convention Centre
E-mail: events@hbtravelpr.com
Web: www.hpv2012pr.org
Paris, France
26-30 Mayo 2013
18th International Congress of
Cytology
Lugar: Palais des Congrès
E-mail: exh@cytologyparis2013.com
Web: www.cytologyparis2013.com
5-7 Septiembre 2013
6th European Congress of
the European Federation for
Colposcopy
Lugar: Prague Congress Centre
E-mail: Skrivanek@g-centrum.cz
Web: www.e-f-c.org
Bruselas, Bélgica
19-23 Septiembre 2013
10th Congress of the European
Society of Gynecology
Lugar: Square Meeting Centre
E-mail: seg2013@btcongress.com
Web: www.seg2013.com
Seattle, Washington
20-25 Agosto 2014
The 29th International
Papillomavirus Conference
Lugar: A confirmar
E-mail: hpv2014@
conferencesolutionsInc.com
Web: www.hpv2014.org
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de cuello uterino
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