Revista Laboratorio Actual Current Laboratory Journal www.abj.org.co/revista-digital.html Vol. 2016, No. 47, Págs 90 - 97 REPORTE DE CASO SICI: 2500-5235(2016 01/06)2016:47<090:RDLHMEUCDSUH>2.0.TS;2-S Recibido: 02.02.16 • Aceptado: 03.03.16 • Publicado Online: 09.03.16 Relevancia de los hallazgos morfológicos en un caso de Sindrome Urémico Hemolítico Relevance of morphological findings in a case of Hemolytic Uremic Syndrome Paula Nossa-Agüero1 Gloria Inés Uribe Botero2* 2 1 Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá D.C., Colombia Hematología especial Laboratorio clínico Fundación Hospital de la Misericordia, *E-mail: gloriainesuribe@gmail.com ABSTRACT. Thrombotic Microangiopathies (TMA) are characterized by non-autoimmune hemolytic anemia, thrombocytopenia and organ failure (renal and nervous system). The most common forms of TMA are hemolytic uremic syndrome with its typical form (HUS) and its atypical form (aHUS) as well as thrombocytopenic thrombotic purpura (TTP). All these pathologies have similar clinical manifestations that in some cases could overlap, making its diagnostic very difficult. The most important find in laboratory is the schistocyte observation in the peripheral blood smear (PBS); it deserves special attention for its importance in the diagnostic of TMA and the difficulty for its observation and report. We report a case from a 3 years and 7 months boy without pathological background with nonautoimmune hemolytic anemia, thrombocytopenia, acute renal failure and neurological compromise. The patient was treated with plasmapheresis and hemofiltration but these treatments were not effective, the patient had progressive neurological damage and finally died. The case was diagnosed like aHUS by its rapid outcome and the severe compromise of the central nervous system (CNS), nevertheless, a post mortem evaluation to validate the diagnosis was not possible. Key words: renal insufficiency, thrombocytopenia, anemia, hemolytic, atypical hemolytic-uremic syndrome. I. INTRODUCCIÓN Las microangiopatías trombóticas son un grupo de enfermedades caracterizadas por la presencia de anemia hemolítica microangiopática (anemia con esquistocitos, LDH elevada y haptoglobina disminuida), trombocitopenia e insuficiencia renal aguda (Ariceta et al., 2009; Loirat, 2011; Cavero and Praga, 2015; Parra et al., 2015). En este grupo se incluyen enfermedades como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), síndrome hemolítico urémico (SHU) y síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa), (Parra et al., 2015), definidas por el European Pediatric Research Group for HUS (Kavanagh & Goodship, 2011). Las lesiones histológicas del SHU se caracterizan por la aparición de microangiopatía trombótica sistémica que afecta principalmente a los vasos intrarrenales. La mayoría de los casos de SHU son causados por infección entérica por Escherichia coli productora de toxina Shiga u otros microorganismos productores de verotoxina (Campistol et al., 2015) y es mucho más frecuente en niños (Kavanagh and Goodship, 2011; Vanelle et al., 2015). 90 La púrpura trombocitopénica trombótica, por su parte, afecta típicamente el sistema nervioso central mientras que el síndrome urémico hemolítico se manifiesta principalmente en el riñón, lo cual no excluye que pueda haber daño de otros órganos en esta enfermedad. Es por esto que el diagnóstico diferencial entre ambas microangiopatías resulta difícil (Vanelle, et al., 2015). Debido a que ambas patologías presentan características comunes entre sí, el SHU debe ser distinguido de la PTT mediante la determinación de ADAMTS13 A desintegrin and Metalloproteinase with a TromboSpondin type 1 motif, member 13) y debe hacerse diagnóstico diferencial descartando otras microangiopatías secundarias (Cavero and Praga, 2015). Gran parte de los pacientes que son diagnosticados con SHU recuperan la función renal después del episodio patológico (Kavanagh and Goodship, 2011). Sin embargo, en pocos casos, la aparición de esta triada se relaciona con causas diferentes (Lorait and Fréeaux, Hallazgos morfolígicos en SHU Nossa, et al. Vol.2016 No. 47, Págs 90 - 97 2011) que aunque menos frecuentes, son de peor pronóstico debido a que estos pacientes desarrollan falla renal fulminante (Kavanagh and Goodship, 2011). Todos los casos de síndrome urémico hemolítico con etiologías diferentes a las típicamente infecciosas descritas al inicio, se conocen como formas atípicas del síndrome hemolítico urémico (SHUa), (Ariceta et al., 2009). Típicamente, el SHUa se produce como consecuencia de una desregulación de la vía alterna del sistema de complemento por causas genéticas o adquiridas (Campistol et al., 2015). Entre estas, se han estudiado causas primarias y secundarias (Kavanagh and Goodship 2011; Loirat, 2011). Sin embargo, se han encontrado un 30% de pacientes con SUHa que no presentan anomalías en el complemento, que es la principal causa primaria de esta patología, sugiriendo la presencia de mecanismos fisiopatológicos que aún no se conocen (Lorait and Fréeaux, 2011). El pronóstico de los niños con síndrome urémico hemolítico atípico es malo y por tratarse de una patología poco común, la experiencia médica en su manejo es escasa (Ariceta et al., 2009). Por esto, en el diagnóstico del síndrome urémico hemolítico, se hace necesario un adecuado trabajo interdisciplinario que proporcione elementos para proveer un adecuado tratamiento y reducir la mortalidad en los pacientes. En este sentido, el laboratorio clínico juega un papel importante en la orientación del diagnóstico de esta patología. Uno de los hallazgos más relevantes es la presencia de esquistocitos en el extendido de sangre periférica, que aunque pueden observarse en algunas patologías (Egan et al., 2004), aparecen siempre que los pacientes se enfrenten a un proceso microangiopático (Lesesve et al., 2001; 2012) y, debido a que pruebas de laboratorio diferenciales como ADAMTS13 no son de rutina, el diagnóstico de microangiopatía trombótica (MAT) se sigue haciendo por la clínica y el hallazgo de estas células en el frotis de sangre periférica (Egan et al., 2004). Es por esto que debe prestarse atención sobre este importante parámetro ya que en estas patologías es urgente el tratamiento, si no, el pronóstico suele ser malo cuando no se presta soporte médico. No obstante, la identificación de estas células difícil ya que en la mayoría de los casos, los únicos parámetros del cuadro hemático automatizado que pueden llegar a sugerir la presencia de esquistocitos son el ADE (ancho de distribución eritrocitaria) junto con el VCM, y si estos no son interpretados correctamente por el personal de laboratorio y por los clínicos, puede omitirse. Además, debido a que los analizadores automatizados no realizan diferenciación morfológica de eritrocitos, se requiere del FSP para confirmar la poiquilocitosis. Al realizar el examen del frotis se sangre periférica existe gran variabilidad entre observadores (Zini et al., 2012) sobre todo cuando los esquistocitos se presentan de manera esporádica en el frotis de sangre periférica (Lesesve et al., 2001). En este trabajo se presenta un caso de un paciente con síndrome urémico hemolítico de comportamiento atípico fulminante, resaltando la relevancia del hallazgo de esquistocitos en el frotis de sangre periférica en el laboratorio clínico como elemento fundamental en el direccionamiento del diagnóstico por parte del clínico junto con la correcta interpretación de las demás pruebas diagnósticas, para descartar patologías similares como PTT y SHU típico. II. DESCRIPCIÓN DEL CASO CLÍNICO Paciente de sexo masculino, de 3.7 años de edad quién acudió al servicio de urgencias el por presentar un cuadro de cuatro días de evolución consistente en episodios eméticos repetidos asociados a deposiciones diarreicas sin moco ni sangre con posterior aparición de vómito y dolor abdominal. Se dio manejo en casa con sales de hidratación oral, al no haber mejoría acudió a una droguería donde se le suministró nitrazoxanida 100 mg cada 12 horas y se dio manejo antiemético con metoclopramida, smecta y regeneradores de flora bacteriana. Sin embargo, los síntomas persistieron y un día antes de la consulta, presentó sangrado con la deposición. Finalmente, la madre decidió consultar tras un episodio de hematemesis franca. Antecedentes: Paciente de sexo masculino, fruto de primera gestación de madre de 21 años quien asistió a controles prenatales completos. Parto a las 40 semanas de gestación por cesárea. Fue hospitalizado a los 15 días de nacido por ictericia neonatal que se resolvió con fototerapia. Por lo demás sin antecedentes patológicos, farmacológicos ni alérgicos. La madre refirió al momento de la consulta que el paciente había permanecido en casa de la abuela quien vivía con 6 gatos la semana previa al inicio del cuadro y negó noción de contagio. Al momento del ingreso el paciente se encontraba con deshidratación GII, taquicárdico, en regular estado general, desorientado, con respuesta verbal incoherente y con signos de mala perfusión por lo cual fue ingresado al servicio de reanimación. Presentaba signos de sangrado digestivo alto por lo cual se suspendió la vía oral y se decidió introducir sonda naso-gástrica para drenar. 91 Hallazgos morfolígicos en SHU Nossa, et al. Vol.2016 No. 47, Págs 90 - 97 III. RESULTADOS Como hallazgos relevantes en los exámenes de laboratorio al ingreso se encontró: leucocitosis marcada, neutrofilia, trombocitopenia, tiempos de coagulación prolongados, proteinuria, hematuria y signos de lesión pre-renal (Tabla 1). Tabla 1. Datos paraclínicos del paciente. EXAMEN RESULTADO DIA 1 RESULTADO DIA 2 RESULTADO DIA 3 INTERVALOS DE RFERENCIA 548+ 366 Pruebas de coagulación Fibrinógeno(mg/dl) 742 + 646 + PT (s) 20.3+ 18.40 + 23.3 × 14.1 PTT (s) 30.7+ 35.20 + 60.9 × 30.4 5.5-15.5 Parámetros hematológicos Leucocitos(x10 / µl) 53.14 + 35.77 + 37.53 + Neutrófilos (%) 77 + 68 + 74 + 25-60 Linfocitos (%) 12 - 16 - 15 - 25-50 Monocitos (%) 9+ 15 + 8+ 1-6 Hb (g/dl) 17 + * 8.8 - 5.7 - 10.8-14.7 Hcto (%) 46.7 + * 25.3- 16.1- 31-43 VCM (fL) 72.7 - 72.4 - 72.5 - 81± 2 Esquistocitos Negativo + +++ Negativo Plaquetas (x10 / µl) 91 - 12 - 44 × 217-497 BUN (mg/dl) 54.9 + 61.0 + 81.3 + 15-36 3 3 Pruebas de función renal 92 Creatinina (mg/dl) 0.95+ 1.56 + 2.42 + 0.26-0.42 Depuración de creatinina (ml/min) 9.97 - 3.38 - ND 80-140 Ácido úrico (mg/dl) 9.9 + 9.8+ 10.2+ 1.8-5.5 Proteínas en orina (mg/dl) 150 + 150 + 150 + Negativo Eritrocitos en orina (/µl) 250 + 250 + 250 + Negativo ALT (U/L) 15.2 94.4+ <39 AST (U/L) 42.8+ 67 + 135+ 26-31 LDH (U/L) 1320+ ND 2850 + 120-300 Bilirrubina total (mg/dl) ND 2.4 + 1.0 0.2-1.0 Bilirrubina directa (mg/dl) ND 0.7 + 0.5 0-0.3 Bilirrubina indirecta (mg/dl) ND 1.7 + 0.5 Pruebas de función hepática 23 +: valor por encima del intervalo de referencia, -: valor por debajo del intervalo de referencia. *Valor falsamente elevado por deshidratación. × Valor post transfusión. ND: dato no disponible de la interacción con el medio ambiente sin control del patrón respiratorio por lo cual fue trasladado a la unidad de cuidados intensivos pediátrica para continuar el manejo. En las primeras horas de hospitalización, el paciente presentó signos de deterioro neurológico con pérdida Se realizó una ecografía abdominal que permitió el diagnóstico de pancolitis por lo cual se inició tratamiento Hallazgos morfolígicos en SHU Nossa, et al. Vol.2016 No. 47, Págs 90 - 97 antibiótico con piperacilina-tazobactam ante sospecha de sepsis de origen intestinal. Tras 12 horas del ingreso, el paciente comenzó a presentar descenso del recuento de plaquetas y anemia (Tabla1). En el segundo día de hospitalización, el paciente presentó deterioro clínico progresivo con alteración del patrón respiratorio con apneas cada vez más prolongadas, movimientos anormales en las extremidades e hipertensión por lo que se decidió intubación orotraqueal y ventilación mecánica bajo sedación y analgesia como medidas de neuroprotección. Los histogramas del cuadro hemático automatizado analizados en conjunto (Figura 1), pusieron en evidencia que además de presentar trombocitopenia severa, el paciente podría estar atravesando por un proceso hemolítico ya que la desviación del histograma de plaquetas podría sugerir la presencia de fragmentos eritrocitarios y/o plaquetas grandes. Por esto, se realizó el examen del frotis de sangre periférica en donde inicialmente se observó anisocitosis con microcitos (Tabla 2), sin embargo, ese mismo día, unas horas más tarde se observaron esquistocitos ocasionales en el frotis de sangre periférica (Figura 2A), que acompañado con la elevación de azoados y bilirrubina elevada a expensas de la indirecta, signos claros de un proceso hemolítico. Las pruebas de función renal indicaban lesión con incremento del BUN y creatinina (Tabla 1). Tabla 2. Reportes de Frotis de sangre periférica (FSP) del mismo día en turnos diferentes. FSP (Mañana) FSP (Tarde) Anisocitosis+ Microcitos+ Hipocromía + poiquilocitosis+ con esquistocitos +, anisocitosis+ microciticos+ granulaciones toxicas ++ Figura 2. Diferencias morfológicas entre esquistocitos y fragmentos eritrocitarios. A: esquistocitos en SHU, B: fragmentos eritrocitarios en talasemia, C: fragmentos eritrocitarios en anemia ferropénica. El Doppler de vasos renales mostró nefromegalia y hallazgos en relación con enfermedad parenquimatosa renal difusa, aumento del índice de resistencia a nivel del sistema arterial renal, aumento de la velocidad picosistólica a nivel de la arteria renal derecha sin alteración de la onda espectral como hallazgo aislado. Estudio negativo para trombosis renal. Tabla 3. Pruebas de laboratorio especiales realizadas al paciente durante el período hospitalario. PRUEBAS ESPECIALES Examen Resultado Intervalos de referencia Hemocultivo Negativo Negativo Procalcitonina 72.93 + Hasta 0.2 PCR (mg/l) 96 + <6 Coombs directo Negativo Negativo T3 (ng/dl) 0.38- 0.8-2.0 T4 (ng/dl) 0.661- 0.93-1.7 TSH (µUI/ml) 1.21 0.7-5.97 Cortisol AM (µg/dl) 155.9 + 6.2-19.4 IgA (mg/dl) 26- 30-240 IgG (mg/dl) 136 - 610-1300 IgM (mg/dl) 30 20-108 C4 (mg/dl) 12.40 10-40 C3 (mg/dl) 40.80 - 90-180 ADAMTS13 (%) 72.7 ≥66 +:valor por encima del rango de referencia. -: valor por debajo del rango de referencia. Al tercer día, el paciente presentó progresión a muy malas condiciones generales con persistencia de la falla ventilatoria, sin compromiso hidrodinámico. Por el continuo incremento de azoados, se decidió colocar catéter para terapia de reemplazo renal por hemofiltración veno-venosa. Debido a la condición crítica del paciente y ante la sospecha de PTT se realizó plasmaféresis empírica. Además, por el marcado descenso de la hemoglobina (5.7 mg/dl), se procedió a transfundir glóbulos rojos. Se presentó además compromiso hepático con elevación de transaminasas (Tabla 1). Se mantuvo deterioro en el estado neurológico del paciente quien presentó ausencia de reflejos de tallo incluyendo: ausencia de oculocefalogiros, ausencia de respuesta corneal o de reflejo ciliar, ausencia de reflejo 93 Hallazgos morfolígicos en SHU Nossa, et al. Vol.2016 No. 47, Págs 90 - 97 nauseoso, atonía global, ausencia de reflejos musculotendinosos y dilatación pupilar espontánea no reactiva por lo que se realizó un TAC de cráneo simple que mostró lesión hipodensa de ganglios basales bilateral y signos de edema cerebral leve con predominio en lóbulos occipitales, datos compatibles con isquemia de ganglios basales de origen microangiopático. Debido a estos hallazgos, se decidió retirar sedoanalgesia para poder evaluar de manera más precisa la función cerebral. Dicha complicación neurológica, sugirió el desarrollo de una PTT adquirida secundaria a proceso infeccioso vs congénita, motivo por el cual se solicitó medición de la actividad de ADAMTS13 (Tabla 3). Al cuarto día de hospitalización, a pesar del alto soporte, el paciente mostró evolución muy tórpida, se realizó test de apnea que resultó positivo para muerte encefálica y un Doppler transcraneal mostró ausencia de flujo en carótidas. El paciente presentó hipotermia persistente, hipotensión sostenida, bradicardia, desaturación, entró en asistolia y finalmente falleció el 21 de Agosto, cuatro días posteriores a su ingreso. IV. DISCUSIÓN Debido a las características que comparten el SHU, SHUa y la TPP como anemia hemolítica y trombocitopenia, con daño principalmente del SNC en la PTT y renal en el SHU, resulta importante realizar el diagnóstico diferencial ante la presencia de estas manifestaciones clínicas. Es por esto que algunos autores han clasificado estas dos enfermedades dentro del término microangiopatía trombótica PTT/SHU (Lorait and Fréeaux, 2011). Sobre todo por la posibilidad de que se presente daño del SNC en SHU y daño renal en PTT. A pesar del parecido entre los síntomas de las tres patologías, existen pruebas de laboratorio que facilitan la identificación de cada una de ellas. La PTT generalmente es causada por un déficit o disfunción de la proteína ADAMTS13 que se encarga de la escisión del factor de VonWillebrand (FvW). Esta deficiencia puede evaluarse midiendo la actividad de la enzima en plasma (Contreras et al., 2014). Por su parte, el SHU es más común en niños y su aparición está relacionada con las toxinas tipo Shiga secretadas por microorganismos, las cuales generan una disrupción en el epitelio gastrointestinal permitiendo el paso de neutrófilos, monocitos y plaquetas que transportan dichas toxinas hasta la microcirculación renal, donde tienen un efecto proinflamatorio que termina produciendo apoptosis y lesión renal (George and Nester, 2014). En este sentido, la prueba más 94 idónea para su diagnóstico es la determinación en materia fecal de la toxina Shiga tipo 1 Y 2 por PCR o pruebas rápidas (Bitzan et al., 2004). Finalmente, en el SHUa se produce injuria de la microvasculatura por una activación descontrolada del sistema de complemento de manera que se produce un incremento en la formación del complejo de ataque a membrana. En este caso, la actividad de ADAMTS13 es mayor o igual a 5% y la prueba de toxina Shiga negativa (Cataland and Wu, 2014). Es posible evaluar mutaciones en las proteínas del complemento como apoyo diagnóstico para el SHUa (Córdoba et al, 2015). El diagnóstico del SHU es urgente y a pesar de la existencia de las pruebas mencionadas anteriormente, por no tratarse de pruebas de rutina que puedan hacerse para definir rápidamente un diagnóstico y dar tratamiento (Egan et al., 2004), mientras se obtiene el resultado, el primer hallazgo para sospechar de una microangiopatía trombótica es la presencia de esquistocitos en el frotis de sangre periférica (Lesesve et al., 2012). En este sentido, como se observó en el caso expuesto, el reporte de estas células es un parámetro ampliamente discutido en los comités de estandarización ya que su identificación varía mucho de un observador a otro (Tabla 2), es por esto que el comité de estandarización de hematología ha propuesto unos parámetros para a su identificación (Zini et al., 2012). Resulta importante, además de identificar estas células, correlacionar con las demás manifestaciones clínicas ya que los esquistocitos pueden verse en muchos otros procesos hemolíticos (Zini et al., 2012). El recuento automatizado de esquistocitos es la principal herramienta para realizar un informe cuantitativo de estas células (Lesesve et al., 2012). En la actualidad muchos equipos que cuentan con dicho parámetro, sin embargo, resulta importante correlacionar los histogramas con la morfología observada en el FSP. Como se observa en la figura 1, el histograma de plaquetas mostró trombocitopenia y presencia de esquistocitos que se muestran al final del histograma (Jaramillo and Acevedo, 2013). El histograma de rojos por su parte, presento la típica desviación a la izquierda dada por la microcitosis y la presencia de esquistocitos. Estos hallazgos fueron correlacionados con la observación del FSP (Figura 2A). En estos casos, es importante correlacionar los hallazgos con el volumen corpuscular medio (Tabla 1) para hacer una interpretación correcta de los histogramas. Como se muestra en la figura 2, los esquistocitos morfológicamente pueden confundirse con fragmentos eritrocitarios que se presentan en patologías como Hallazgos morfolígicos en SHU Nossa, et al. Vol.2016 No. 47, Págs 90 - 97 talasemias (Figura 2B) como consecuencia directa de la síntesis desequilibrada de cadenas de globina (Rodak, 2004) y en anemias ferropénicas (Figura 3B) como consecuencia de la eritropoyesis ineficaz (Rodak, 2004). Por eso, es importante aprender a diferenciarlos. Como se muestra, los esquistocitos poseen un patrón de hemoglobina uniforme lo que les da la un aspecto reteñido, mientras que los fragmentos eritrocitarios tanto de la talasemia como de la anemia ferropénica son fragmentos con muy poca hemoglobina. Por la clínica del paciente presentado en este caso, se dio diagnóstico de SHUa, sin embargo, como se explicará más adelante, el diagnóstico es muy difícil de hacer cuando los síntomas no son tan específicos y se sobrelapan como en el caso de este niño de manera que resulta fundamental para el personal médico y del laboratorio conocer cuáles son las pruebas diagnósticas importantes y los hallazgos que pueden orientar el diagnóstico, teniendo en cuenta que hay formas atípicas que de no ser diagnosticadas y tratadas a tiempo, pueden tener un desenlace fatal. El SHU tiene mayor prevalencia en la población infantil. Según Lorait and Frémeaux-Bacchi (2011), el 70% de los niños presentan el primer episodio de la enfermedad antes de los 2 años de edad y aproximadamente el 25% de éstos, antes de los 6 meses. La edad del paciente presentado en este caso, coincide con las medias de edad presentadas en varios estudios en diferentes partes del mundo situándose entre 3 y 4 años (Giménez et al., 2008). El paciente cumplía con varios de los requisitos que propone la “Guía para la investigación y terapia inicial para el síndrome urémico sin diarrea” para la identificación de un SHU. Una de ellas era ser mayor a 6 meses de edad y presentar diarrea sanguinolenta. En cuyo caso, la guía sugiere evaluar la presencia de ECEH y Shigella dysenteriae tipo 1 (Ariceta et al., 2009). Sin embargo, la detección del microorganismo o la toxina causante de la diarrea no fue posible en este caso debido a que el paciente, por retiro de la vía oral a su ingreso, no presentó deposiciones que pudieran ser empleadas en la detección de los mismos. Además, el uso de antibióticos ante el diagnóstico de pancolitis, en caso de haber obtenido una muestra de materia fecal, pudiese haber impedido que se recuperaran los microorganismos en el cultivo, por lo que se hizo el diagnóstico sin saber la etiología exacta, orientándose más por las manifestaciones clínicas. El SHU se diagnóstica típicamente cuando se presentan los siguientes hallazgos: anemia hemolítica con Hb menor a 10 g/dl, presencia de eritrocitos fragmentados (esquistocitos) en el frotis de sangre periférica, trombocitopenia (plaquetas <150.000/ mm3) y compromiso renal (creatinina sérica por encima de los intervalos biológicos normales para la edad), niveles altos de lactato deshidrogenasa (LDH) y niveles indetectables de haptoglobina. Estos últimos dos parámetros confirman un procesos de hemólisis intravascular (Lorait and Frémeaux, 2011). Se puede observar que el paciente presentado en este caso cumplió con todos estos criterios aunque al momento de su ingreso, solamente presentó trombocitopenia y signos de falla renal aguda, con el tiempo se hizo evidente la anemia (Tabla 1), llegando a un nivel mínimo de 5.7 mg/dl antes de la transfusión de glóbulos rojos. Estos hallazgos se relacionan con lo encontrado por Giménez et al., (2008) en un estudio de 58 casos de SHU en el cual se observó que todos los pacientes presentaron anemia hemolítica e insuficiencia renal. La anemia hemolítica se caracterizó por la presencia de hemoglobina menor a 8 g/dl, negatividad del test de Coombs y la presencia de esquistocitos en el frotis de sangre periférica, parámetros observados en el paciente que se describe en este trabajo. Dado que los síntomas iniciales no eran específicos de alguna enfermedad particular, cuando comenzaron a aparecer esquistocitos en el frotis de sangre periférica, se realizó una prueba de Coombs y como se observa en la tabla 3, se pudo descartar que se tratara de una causa autoinmune, lo que apoyó el diagnóstico de SHU ya que los pacientes que cursan con este síndrome presentan un daño mecánico de los eritrocitos que no está relacionado con causas autoinmunes (Loirat, 2011). No obstante, aunque los síntomas clásicos del SHU son los ya mencionados, es importante tener en cuenta que se han reportado casos donde el paciente cursa con un microangiopatía trombótica de tipo SHU con recuentos de plaquetas dentro de los rangos de referencia (Giménez et al, 2008). Por eso, aunque el paciente mencionado en este reporte presentó trombocitopenia antes que anemia (Tabla 1) debe tenerse en cuenta en el diagnóstico de esta patología, que no es posible descartar un síndrome urémico en ausencia de trombocitopenia cuando haya varios signos y síntomas sugestivos de SHU. A pesar de que lo hasta aquí mencionado podría tratarse de un síndrome hemolítico urémico típico, lo que desvió la atención de los clínicos hacia otro diagnóstico fue la aparición de síntomas neurológicos que es más común, como se mencionó antes, en PTT o en SHUa. Aunque el SHUa se conoció por mucho tiempo como una patología en la cual no se presentaba diarrea (Ariceta 95 Hallazgos morfolígicos en SHU Nossa, et al. Vol.2016 No. 47, Págs 90 - 97 et al., 2009), ahora se sabe que un evento infeccioso gastrointestinal previo, puede generar un SHUa en la mitad de los casos. En un estudio realizado en Francia por Sellier et al., (2007) se evidenció entre un 23 y un 28% de pacientes con SHUa que habían sufrido de episodios diarreicos previos. También, existen reportes en la literatura de casos de pacientes que cursaron con diarrea por STEC y que fueron clasificados como SHUa por su curso fulminante (Sellier et al., 2007; Lorait and Frémeaux, 2011). Es por esto que la diarrea en este caso no fue un motivo para descartar un SHUa. El daño neurológico y su progresivo aumento fue el factor que más llamó la atención en este caso ya que las lesiones en el SNC son poco frecuentes en pacientes que cursan con SHU presentándose convulsiones, coma, hemorragia cerebral y hemiparesia. Sin embargo, en pocos casos resulta en desenlace fatal, por lo general, este daño deja secuelas pero no causa la muerte (Giménez et al., 2008). Es por esto que a todos los niños con sospecha de SHUa debe hacérseles un screening para deficiencias en el metabolismo de la cobalamina (homocisteinuria con aciduria metilmalonica) ya que se ha visto que estos pacientes pueden presentar deterioro neurológico debido a dichas deficiencias, por lo que el pronóstico podría empeorar a largo plazo (Lorait and Fréeaux, 2011). Ante este importante hallazgo, decidió analizarse la posibilidad de que se tratara también de una PTT de manera que se evaluó la actividad de la ADAMTS13 (Tabla 3) pues se han reportado casos de pacientes con deficiencia de esta enzima y que inicialmente presentan una clínica compatible con SHU aunque esto es muy raro y usualmente estos pacientes con esta deficiencia tienen un fenotipo para PTT (Ariceta et al., 2009). Sin embargo, el paciente no presentó esta deficiencia por lo cual, apoyándose en los demás datos clínicos, se descartó una PTT. Debido a que el diagnóstico apuntaba más a un SHUa, se midieron los niveles de C3 y C4 y como se aprecia en la tabla 3, el nivel de C3 se encontró disminuido. Se sabe desde 1970 que los pacientes con SHUa presentan niveles bajos de C3 en plasma (Cameron and Vick, 1973) ya que se presenta la formación de depósitos de C3 a nivel glomerular (Castellano et al., 2006); sin embargo, es posible encontrar una disminución de las proteínas del complemento C3 y C4 en SHU, secundaria a la activación del complemento por toxinas o microorganismos asociados con esta patología, la activación del plasminógeno que puede activar C3 o la activación de la vía alterna por el daño endotelial (Castellano et al., 2006). 96 También, es posible encontrar pacientes con una desregulación del complemento que presentan SHUa, que no necesariamente tienen alterados los niveles séricos de C3. Pero pese a esto, generalmente un nivel bajo de C3 está relacionado con una desregulación del complemento. Es por esto que medir los niveles de las proteínas del complemento resulta útil en el diagnóstico de SHU, aunque un resultado normal no excluye un desorden del sistema de complemento (Ariceta et al., 2009). Como se observa, las pruebas realizadas a este paciente no permitieron hacer un diagnóstico definitivo antes de su muerte y hechos como que aunque la mayoría de pacientes que cursan con PTT presenten deficiencia de la enzima ADAMTS13 pero existan reportes en la literatura que mencionan que entre un 10-25% de estos pacientes tienen una actividad normal de esta enzima y que un 30% de los pacientes que cursan con SHUa puedan no tener deficiencia en las proteínas del complemento (Fakhouri and Fremeaux 2007), hacen que el diagnóstico se complique y que sea más difícil proporcionar un tratamiento adecuado. Generalmente, en pacientes como este que fallecen sin un diagnóstico confirmado, resulta útil hacer necropsia con el fin de comprobar la etiología. La lesión histológica renal característica del SHU atípico es la microangiopatía trombótica arteriolar mientras que en el grupo de SHU típico, la lesión más frecuentes es la micrcroangiopatía trombótica glomerular (Giménez et al, 2008). Sin embargo, aunque esta herramienta es muy útil sobre todo en el campo de la investigación, debe contarse con el consentimiento de los padres quienes en este caso no autorizaron el procedimiento. V. CONCLUSIÓN Las microangiopatías trombóticas (SHU/PTT) son enfermedades que tienen una clínica muy parecida y en algunos casos la sintomatología de las mismas se sobrelapa impidiendo hacer un diagnóstico rápido. El hallazgo de esquistocitos en sangre periférica es una herramienta de apoyo diagnóstico que cuando se interpreta de manera correcta junto con los parámetros hematológicos automatizados y la clínica del paciente, permiten orientar el diagnóstico hacia una MAT. Por eso es importante que el personal de laboratorio conozca plenamente las diferencias entre esquistocitos y fragmentos eritrocitarios que puedan confundirse con otras patologías. Las complicaciones neurológicas son comunes en PTT, sin embargo, cuando estas se presentan, se debe Hallazgos morfolígicos en SHU Nossa, et al. Vol.2016 No. 47, Págs 90 - 97 descartar un SHU o SHUa, patologías en las cuales este tipo de lesiones son de menor incidencia y pueden resultar mortales. Agradecimientos Agradecemos a la gerencia científica del Hospital de la Misericordia (HOMI), a los laboratorios de patología y laboratorio clínico del HOMI y a la Pontificia Universidad Javeriana por servir de escenarios de investigación y proporcionar los medios necesarios para que esta investigación se desarrollara. Conflicto de intereses Las autoras del trabajo declaran que no se presentó ningún conflicto de interés durante el desarrollo del mismo. VI. REFERENCIAS Ariceta G, Besbas N, Johnson S, Karpman D, Landau D, Licht C, Loirat C, Pecoraro C, Taylor CM, Van de Kar N, VandeWalle J, Zimmerhackl LB. (2009) Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. Pediatric Nephrology 24(4):687-696. Bitzan M, Bickford BB, Foster GH. (2004) Verotoxin (shiga toxin) sensitizes renal epithelial cells to increased heme toxicity: Possible implications for the hemolytic uremic syndrome. Journal of American Society of Nephrology 15:2334–2343. Cameron JS, Vick R. (1973) Letter: Plasma-C3 in haemolytic-uraemic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura. Lancet 2(7835):975. Campistol JM, Arias M, Ariceta G, Blasco M, Espinosa M, Grinyó JM, Praga M, Torra Roser, Vilalta R, Rodriguez de Cordoba S. (2015) Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico: diagnóstico y tratamiento. Documento de consenso. Revista Nefrología 33(1):27-45. Castellano I, Pereira LF, Gómez-Martino JR, Covarsí A. 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Las formas más conocidas son el síndrome urémico hemolítico con su presentación típica (SHU) y atípica (SHUa); y la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT). Todas estas patologías tienen manifestaciones clínicas similares que en algunos casos pueden llegar a sobrelaparse, lo que dificulta su diagnóstico. El principal hallazgo útil para orientar el diagnóstico, es la observación de esquistocitos en el frotis de sangre periférica (FSP) que merece especial atención por la dificultad que hay en su reporte e identificación. Se presenta el caso de un niño de 3 años 7 meses sin antecedentes patológicos de importancia quien presentó un cuadro clínico consistente en anemia hemolítica no autoinmune, trombocitopenia, insuficiencia renal aguda y compromiso neurológico. Ante el rápido deterioro, se realizó tratamiento con plasmaféresis y hemofiltración las cuales no tuvieron un efecto positivo sobre la evolución del paciente quien progresó a daño neurológico severo y finalmente falleció. El caso se diagnosticó como un presuntivo SHUa por el rápido desenlace fatal y el severo compromiso del sistema nervioso central (SNC), sin embargo, no se logró hacer una evaluación post mortem que validara dicho diagnóstico. Palabras clave: insuficiencia renal, trombocitopenia, anemia hemolítica, síndrome hemolítico-urémico. 97