El Metabolismo de la Vitamina D

METABOLISMO DE LA
VITAMINA D
La vitamina D tiene una estructura química muy semejante a la del colesterol. El
término calciferol engloba a dos esteroles: colecalciferol (vitamina D3), que es la forma
de la vitamina D que se encuentra en los animales, y ergocalciferol, que es la forma que
aparece en las plantas (vitamina D2).
Los calciferoles no están ampliamente distribuidos en la naturaleza y la mayor parte de
los alimentos animales o vegetales contienen sólo precursores inactivos que necesitan
de la radiación ultravioleta para su conversión en calciferoles.
Las vitaminas D3 y D2, se producen en la piel de los animales y en las plantas por la
conversión no enzimática de sus precursores. El precursor de la vitamina D3 en la piel es
el 7-dehidrocolesterol. La piel actúa así como reservorio de 7-dehidrocolesterol, con una
capacidad de acumulación bastante importante. Por la acción de los rayos ultravioleta se
rompe la unión en el carbono 9-10; posteriormente se produce una isomerización, y el
ergosterol o el 7-dehidrocolesterol se transforma en ergocalciferol (D2) o colecalciferol
(D3), respectivamente.
Teóricamente el colesterol puede considerarse como derivado de un núcleo formado
por la fusión de tres anillos de seis átomos de carbono y uno de cinco átomos de car
bono, que recibe el nombre de ciclopentano perhidrofenantreno. En la siguiente figura
se presenta la estructura de este núcleo y la del colesterol. La diferencia entre los dos
estriba en que el colesterol tiene una cadena de 8 átomos de carbono, un grupo –OH en
el carbono número 3, una doble ligadura entre los carbonos 5 y 6, y dos grupos metilos
unidos a los carbonos 10 y 13 del núcleo.
El colesterol se encuentra prácticamente en todas las células animales, en la sangre y en
la bilis. Forma parte de las membranas externas de las células. En la sangre aparece en
forma esterificada, por ácidos grasos que se unen al grupo –OH del carbono número 3.
La porción del colesterol sanguíneo que se encuentra esterificada corresponde a dos
terceras partes del total. La tercera parte restante se encuentra en forma libre.
La oxidación del colesterol da lugar a la formación del 7-dehidrocolesterol, molécula
presente en la piel humana.
Los estudios de Holick han demostrado que la conversión de provitamina D (7dehidrocolesterol) a colecalciferol en la piel se produce mediante la producción de un
intermediario, la previtamina D, que posteriormente se transforma en vitamina D por la
temperatura del cuerpo. La proteína transportadora de la vitamina D tiene 1000 veces
más afinidad por la vitamina D que por la previtamina, y aquélla es preferentemente
transportada desde la piel a la circulación.
La fotobiogénesis es el proceso por el cual se obtiene la vitamina D3 a partir del 7dehidrocolesterol, un metabolito producido en el hígado y exportado a la piel.
Los fotones de origen solar cuya longitud de onda es 290 a 315 nm1 (aunque el máximo
de conversión ocurre a 295 nm) tienen la capacidad de penetrar la piel y son absorbidos
por el 7-dehidrocolesterol presente en la membrana plasmática de los queratinocitos de
la epidermis (estratos germinativo y espinoso o capa basal y mucosa, respectivamente)
y en los fibroblastos de la dermis. La biosíntesis de previtamina D3 ocurre
fundamentalmente en las capas en crecimiento de la epidermis, los estratos basal y
espinoso (80-90%), ocurriendo el resto (10-20%) en la dermis, distribuyéndose el
depósito de la provitamina D3 un 60% en la epidermis y un 40% en la dermis.
UVA
UVB
La capa de ozono de la atmósfera absorbe las radiaciones cuyas longitudes de onda son
inferiores a 290 nm.
La absorción de la radiación ultravioleta B por el 7-dehidrocolesterol produce la
apertura del anillo B de esta molécula, dando lugar a la formación de previtamina D3.
La previtamina D es inestable desde el punto de vista termodinámico y sufre un
reordenamiento de sus dobles enlaces para formar un compuesto más estable, la
vitamina D3. El estímulo de este proceso se debe a que el 7-dehidrocolesterol está
presente dentro de la doble capa lipídica de la membrana plasmática y cuando absorbe
1
Radiación ultravioleta B
radiación ultravioleta B se produce la apertura del anillo, la forma estérica que puede
adoptar la previtamina D es el isómero de forma cis, cis (cZc), que es desfavorable
desde el punto de vista termodinámico. Como resultado de la formación preferencial de
este confórmero en la membrana plasmática de las células de la epidermis, la
previtamina D se transforma rápidamente en vitamina D3. Si no existiera este
mecanismo, se acumularía el confórmero cis-trans (cZt), que es incapaz de isomerizarse
a vitamina D3. Este fenómeno biológico se produce únicamente en la piel y por este
mecanismo, potencia diez veces la conversión de la previtamina D3 en vitamina D3 en
las plantas y los animales, en comparación con la misma reacción en un medio formado
por solventes orgánicos. De manera que después de una exposición a la radiación solar,
al cabo de una o dos horas, la mayor parte de la previtamina D3 se ha transformado en
vitamina D3.
La previtamina D3 puede bien seguir transformándose en taquicolesterol y lumisterol
mediante una nueva fotoconversión, o puede sufrir una nueva isomerización química
inducida por calor, obteniéndose la vitamina D3. El proceso de isomerización es un
fenómeno que dura varios días (a la temperatura normal del cuerpo la isomerización del
50% de la vitamina D3 se produce en 28 horas y son necesarias 36 horas para que se
transforme el 96% de la previtamina D3 en vitamina D3.
Dentro de la estructura de la doble capa lipídica de la membrana plasmática, la vitamina
D3 no es termodinámicamente estable, por lo que difunde fuera de ella y pasa al espacio
extracelular del epitelio; desde aquí, por gradiente de concentración, pasa a la
circulación sanguínea, donde se une a una α1-globulina llamada proteína transportadora
de vitamina D (DBP o D-Binding Protein: proteína de unión o fijadora de vitamina D).
La vitamina D producida en la epidermis es transportada al hígado unida a la DBP para
iniciar su transformación metabólica.
Cualquiera sea la duración de la exposición a la radiación solar, esta es incapaz de
producir intoxicación por vitamina D. Inicialmente se creyó que esto obedecía al
aumento de la pigmentación cutánea. Sin embargo, en la actualidad se acepta que tanto
la previtamina D2 como la vitamina D3 son fotolábiles y sufren un proceso de
isomerización que las transforma en fotoproductos inactivos. Durante la exposición a la
radiación del sol, el 7-dehidrocolesterol se transforma eficientemente en previtamina
D3; la exposición continuada a la radiación solar produce la isomerización de la
previtamina D3 a moléculas como el lumisterol, el taquisterol y diversos toxisteroles.
La vitamina D3 que se sintetiza en la piel tiene la capacidad de absorber radiación
ultravioleta B y ultravioleta A de hasta 340 nm de longitud de onda, lo que produce su
isomerización a una gran variedad de suprasteroles. Si bien las funciones biológicas del
lumisterol, el taquisterol, los suprasteroles y los toxisteroles no se conocen con certeza,
no existe evidencia que indique que ejercen efectos significativos sobre el metabolismo
del calcio y del tejido óseo.
La vitamina D3 que se concentra en el hígado es rápidamente hidroxilada en el carbono
25 por la enzima vitamina D3 25-hidroxilasa para obtener la 25(OH) vitamina D3. Esta
reacción ocurre indistintamente sobre el calciferol (vitamina D3) y sobre el
ergocalciferol (vitamina D2). La vitamina D3 25-hidroxilasa forma parte de un sistema
enzimático dependiente de citocromo P-450, que se localiza principalmente en
microsomas (aunque también se ha localizado un citocromo P-450 que cataliza esta
actividad en mitocondrias hepáticas) y que requiere NADPH, oxígeno molecular e iones
magnesio.
La vitamina D3 25-hidroxilasa puede actuar también sobre la 1α-hidroxivitamina D2 y
sobre la 1α-hidroxivitamina D3. Estos derivados de la vitamina D se usan
frecuentemente en el tratamiento de distintas patologías renales.
Una vez sintetizada, la 25(OH) vitamina D3 carece de actividad biológica, y ha de ser
transportada al riñón, donde es nuevamente hidroxilada, para obtener los metabolitos
activos: el calcitriol [1α,25(OH)2 vitamina D3] y el 24-R-Calcitriol [24R,25(OH)2
vitamina D3]. Además de este destino metabólico, la 25(OH) vitamina D3 puede dar
lugar a derivados más oxidados que son inactivos, o bien puede ser excretada por vía
biliar, sufriendo un ciclo enterohepático.
La hidroxilación en riñón de la 25(OH) vitamina D3 es llevada a cabo por dos enzimas,
la 25(OH) vitamina 1α-hidroxilasa y la vitamina D3 24-hidroxilasa, que se encuentran
localizadas principalmente en las células del túbulo contorneado proximal. Ambas
enzimas son muy parecidas a la vitamina D3 25-hidroxilasa, es decir, forman parte de un
sistema enzimático en el que un citocromo P-450 cataliza la reacción de hidroxilación.
No obstante, mientras que existe actividad 25 (OH) vitamina D3 1α-hidroxilasa en
mitocondrias y microsomas renales, sólo se ha detectado actividad vitamina D3 24hidroxilasa en microsomas.
El calcitriol es producido principalmente por el riñón y, durante el embarazo, la placenta
también secreta cantidades significativas de este metabolito. En los últimos años s eha
descrito actividad 25(OH) vitamina D3 1α-hidroxilasa en varios tipos de células de la
piel, del colon, de la próstata, etc. Aunque aún no se entiende bien la función de esta
producción extrarrenal de clacitriol, se cree que podría ser importante en el control del
crecimiento y la diferenciación celular.
De igual modo, además de en el riñón, existe actividad 25(OH) vitamina D3 24-Rhidroxilasa en la mucosa intestinal, el cartílago y otros tejidos que contienen receptores
para el calcitriol. Posiblemente, esta actividad sea útil en la regulación de la actividad
de esta forma de la vitamina D, ya que la 24-hidroxilación es la principal vía para su
inactivación.
El exceso de vitamina D3 se almacena en el tejido adiposo, al que llega transportada por
la DBP, aunque el mayor depósito-almacén corporal de la vitamina D es el plasma.
La bilis es la principal vía de excreción de metabolitos de la vitamina D, aunque una
cantidad muy pequeña puede ser excretada por la orina (menos del 5%). En la bilis ´solo
un 2-3% de la vitamina D está en forma de colecalciferol, 25(OH) vitamina D3 o
calcitriol, siendo predominantes una serie de metabolitos hidroxilados y polares, y sus
conjugados con ácido glucurónico.
En la mayoría de los tejidos, la principal vía de inactivación del calcitriol se inicia con
su 24-hidroxilación para después ser transformado mediante diversas oxidaciones, y en
algunos casos conjugación con glucurónico, en compuestos más polares.
Los compuestos que inducen hidroxilasas dependientes de citocromo P-450, como los
barbitúricos y los anticonvulsionantes primidona y difenilhidantoína, provocan un
incremento en la degradación de 25 (OH) vitamina D3 y en la excreción de metabolitos
de la vitamina D por vía biliar. Como resultado, el uso prolongado de
anticonvulsivantes puede asociarse con el desarrollo de deficiencia de vitamina D.
además, los barbitúricos producen también la inducción de la 25-hidroxilasa
incrementando, por tanto, la hidroxilación de la vitamina D3.
Aunque el riñón produce las dos formas activas dihidroxiladas de la vitamina D3
(calcitriol y 24-R-calcitriol), el calcitriol es el metabolito más activo; por tanto, no es de
extrañar que su concentración circulante esté muy controlada. La enzima clave en la
regulación es la 25(OH) vitamina D3 1α-hidroxilasa.
La predominancia en la síntesis de una forma u otra de vitamina D3 viene determinada
por los niveles circulantes de hormona paratiroidea (PTH) y por el estatus corporal de
vitamina D. así, cuando existe deficiencia de vitamina D o los niveles de calcio son
bajos, se produce un incremento de la PTH que actúa:
1. Incrementando la transcripción de la 1α-hidroxilasa y, por tanto, su actividad,
dando lugar a un incremento de la síntesis de clacitriol.
2. Inhibiendo la 24-hidroxilasa, disminuyendo por tanto la producción de 24-Rcalcitriol y desplazando el equilibrio hacia la síntesis preferente de calcitriol.
La inhibición de la 24-hidroxilasa se debe a que la PTH produce una disminución en el
RNA mensajero de esta enzima al disminuir su vida media.
Por el contrario, cuando el estatus de vitamina D es adecuado, los niveles de PTH son
bajos y los de calcitriol altos, por lo que se produce un feedback negativo de este
metabolito sobre la 25(OH) vitamina D3 1α-hidroxilasa, el cual reduce lógicamente los
niveles de calcitriol. Además, el calcitriol es capaz de inducir la vitamina D3 24hidroxilasa, lo que produce un incremento del 24-R-calcitriol, así
como una
inactivación del calcitriol mediante su transformación metabólica en 1α,24R,25(OH)3
vitamina D3. Se ha descrito que el calcitriol puede incrementar la expresión de la
vitamina D3 24-hidroxilasa de dos formas diferentes:
1. Inducción rápida mediante la activación de factores de transcripción a través de
la proteína kinasa C (PKC) y las proteínas kinasas activadas por mitógenos
(Mitogen Activated Protein Kinases).
2. Inducción lenta mediante unión al receptor nuclear de vitamina D
(VDRnucl,25).
De hecho, la 24-hidroxilasa posee en su promotor dos elementos de respuesta al VDR.
Este hecho es cierto para casi todos los tipos de células que se han estudiado excepto
para los osteoblastos, en los que se ha descubierto que la PTH es capaz de aumentar la
actividad de la 24-hidroxilasa.
La regulación de la 25(OH) vitamina D3 1α-hidroxilasa por la PTH y por el calcitriol se
produce también a nivel de su expresión génica. De hecho, el promotor de esta enzima
contiene tres sitios potenciales de unión de AMP cíclico (AMPc) y se ha demostrado
que la PTH es capaz de incrementar la expresión de la enzima a través de un mecanismo
dependiente de AMPc. además, la PTH es capaz de activar la proteína kinasa A y
modificar la actividad de factores de transcripción fosforilándolos. Estos factores de
transcripción inducirán la expresión de esta enzima. Por otra parte, el feed-back
negativo del calcitriol sobre la 25(OH) vitamina D3 1α-hidroxilasa se produce mediante
la unión del calcitriol al receptor nuclear de vitamina D (VDRnucl,25), lo que
trnproduce la inhibición de la transcripción de la enzima.
La vitamina D que proviene de la dieta es absorbida desde el duodeno y el yeyuno por
la circulación linfática, unida a lipoproteínas. Dicha absorción intestinal disminuye en
los estados de malabsorción. La vitamina D absorbida de esta forma se incorpora a la
circulación sanguínea, y de ahí a los depósitos en los distintos tejidos del organismo,
siendo el tejido adiposo y el músculo los tejidos con mayor acumulación de vitamina D.
La melanina es una pantalla solar natural muy efectiva, que tiene la capacidad de
absorber la radiación ultravioleta A y B. Como la radiación ultravioleta B produce la
síntesis de previtamina D3 en la piel, no es de sorprender que el aumento de la
pigmentación cutánea disminuya la eficiencia de la conversión del 7-dehidrocolesterol
en previtamina D3. La cantidad de 7-dehidrocolesterol es semejante en la piel de los
caucásicos y los individuos de raza negra. Por lo tanto, en estos últimos, cuya piel es de
tipo 5 y 6, se requiere a menudo una exposición solar 10 a 20 veces más larga para
promover la síntesis de cantidades adecuadas de vitamina D cuando se los compara con
caucásicos cuya piel corresponde a los tipos 2 y 3.
La melanina compite con el 7-dehidrocolesterol
en la absorción
de la radiación
ultravioleta. Las personas con la piel oscura requieren una exposición al sol mayor que
las personas de piel clara para sintetizar la misma cantidad de vitamina D. Además, la
pigmentación de la piel también influye, siendo la raza amarilla la que presenta una
capacidad de síntesis cutánea menor de vitamina D.
Esta es una explicación parcial de la razón por la cual los individuos cuya piel es más
pigmentada tienen mayor tendencia a presentar deficiencia de vitamina D cuando viven
en las latitudes extremas de ambos hemisferios.
A finales del siglo XIX Kassowitz llamo la atención al hecho que la incidencia del
raquitismo era menor en el verano y el otoño y que alcanzaba su máximo en el invierno.
Esta observación fue apoyada por otras publicaciones provenientes del hemisferio norte.
Este cambio se atribuyó a la necesidad de permanecer más tiempo en el hogar debido al
frío imperante, al uso de ropa abrigada y a la menor intensidad de la radiación solar.
En la actualidad se sabe que debido al considerable aumento del ángulo cenital del sol
durante los meses de invierno, poca o ninguna radiación ultravioleta B llega a la
superficie de la tierra. Esto ocurre por encima de los 40º de latitud tanto en el hemisferio
norte como en el sur. Por ejemplo, en la ciudad de Boston, que está situada a 42º N,
prácticamente no se produce vitamina D3 en la piel como producto de la exposición a la
radiación solar entre los meses de noviembre y marzo, a 52º N (Canadá) dicho periodo
se extiende de octubre a marzo. En comparación, en latitudes más meridionales, como
en Los Ángeles (32º N) y en San Juan de Puerto Rico (18º N) se produce conversión de
7-dehidrocolesterol en previtamina D3 durante todo el año. En latitudes entre 24º N y
34º S, la luz solar sí es capaz de realizar la síntesis cutánea de vitamina D durante todo
el año. Se producen cambios considerables de la producción cutánea de vitamina D3
dependiendo de la latitud.
El ángulo del cénit solar también varía durante el día, de manera que mientras durante el
verano en Boston se produce síntesis cutánea de previtamina D3 en la piel la mayor
parte del día, en el otoño y la primavera este proceso sólo ocurre en un horario mucho
más restringido.
Así, cuanto más lejos se esté del ecuador, menor es la porción del año en la que la
radiación solar es suficiente para la fotoconversión del 7-dehidrocolesterol. Esto es
debido a que las ondas UV-B procedentes del sol son absorbidas cuando pasan a través
de la atmósfera; a mayor latitud de ángulo de los rayos del sol es mayor y por lo tanto el
camino a través de la atmósfera es más largo y llegará menos UV-B. Por ejemplo, en
Vigo (42,14º N) el ángulo de incidencia del sol es tan oblicuo en invierno que muy
pocos fotones de radiación UV-B con la energía necesaria llegan a la superficie de la
tierra. Por tanto, en Vigo durante los meses de noviembre a febrero se sintetizará muy
poca vitamina D3 en la piel. Por el contrario, en Algeciras el ángulo es menos oblicuo a
lo largo del año, por lo que la producción de vitamina D3 ocurrirá durante casi todo el
año. Como regla general, en latitudes por encima de 40 grados al norte y al sur del
ecuador la producción de vitamina D3 en la piel está significativamente disminuida o es
inexistente durante el invierno.
El envejecimiento se asocia con una considerable disminución de la cantidad de 7dehidrocolesterol presente en la piel. En la circulación de voluntarios jóvenes (22 a 30
años) aumenta 30 veces, mientras que en sujetos de más edad (62 a 80 años) dicho
aumento sólo llega a 8 veces, peso a estar sometidos a la misma cantidad de radiación.
La disminución de la producción de vitamina D por la piel por el envejecimiento se
empieza a observar a partir de la edad media de la vida, pero en mayores de 70 años se
considera que, aun en las mejores condiciones de irradiación solar, se sintetiza una 70%
menos de vitamina D en la piel. Esta disminución en la capacidad de síntesis cutánea de
vitamina D, unida a los hábitos de vida de los ancianos, es responsable de que con
frecuencia presenten deficiencia de vitamina D.
El uso de filtros solares se ha generalizado, al punto que se ha sugerido que todos los
caucásicos deberían aplicarse unos de estos preparados antes de salir a la intemperie; el
propósito sería evitar el daño que la radiación solar puede provocar en la piel. Los filtros
solares absorben lar radiación ultravioleta B en un efecto parecido al de la melanina. Si
se aplica tópicamente en forma adecuada, un filtro solar (a razón de 2mg/cm2) con un
factor de protección de 8, la producción de vitamina D3 mediada por la radiación solar
disminuye 97,5%; un filtro solar cuyo factor de protección es 15 disminuye la
producción de vitamina D3 en la piel en 99,5%.
La adecuada aplicación de un filtro solar con un factor de protección de la menos 8 cada
vez que un individuo sala a la intemperie puede terminar produciendo una deficiencia
crónica de vitamina D, incluso en personas que normalmente trabajan al sol. La mayor
parte de los niños y los adultos no se aplican las cantidades necesarias de filtro solar en
las superficies expuestas y, por esta razón, sintetizan cantidades adecuadas de vitamina
D3 en la piel. Por este motivo, los niveles de 25-hidroxi vitamina D3 (que es un
parámetro representativo de los niveles de vitamina D en el organismo) son similares en
los individuos que usan diariamente uno de estos preparados en comparación con
aquellos que no los usan. Lo mismo se observa en los niños quienes, por lo tanto y para
los fines prácticos, no corren riesgo de desarrollar deficiencias de vitamina D.
La mayor parte de las ropas absorben la radiación ultravioleta, y, por lo tanto, previenen
la síntesis de vitamina D3 en la piel. Por este motivo, los beduinos que viven cubiertos d
eropas en áreas con intensa radiación solar, sufren frecuentemente de deficiencia de
vitamina D.
El vídrio no es transparente a la radiación ultravioleta e impide la síntesis de vitamina D
en la piel; esta situación obedece a que los silicatos absorben dicha radiación en forma
eficiente.
Hay que tener presente que los hábitos de vida tienen una gran influencia sobre el efecto
de la radiación solar, ya que si no se produce exposición al sol difícilmente se podrá
sintetizar vitamina D, aunque la radiación solar sea suficiente. La exposición diurna a la
radiación solar es capaz de solucionar nuestros requerimientos de vitmaina D. en el caso
de los niños y la mayoría de los adultos, la exposición solar durante la primavera y el
verano es capaz de producir durante cantidades de vitamina D suficientes que se
acumulan en la piel para ser movilizados en los meses de invierno. Sin embargo, en los
adultos de mayor edad y, sobre todo, en los ancianos la producción cutánea de vitamina
D no llega a ser suficiente en muchas ocasiones, aun en países soleados.
El aporte exógeno de vitamina D es difícil, ya que ni la vitamina D2 ni la D3 se
encuentran muy difundidos en los alimentos. Su fuente alimentaria más importante son
los pescados grasos, como el salmón, o el aceite de pescado, como el de hígado de
bacalao, siendo otra fuente los productos lácteos. Sin embargo, es muy difícil que con la
ingesta de estos productos sin la síntesis cutánea se consigua una cantidad suficiente de
vitamina D en el organismo. Por esta razón, muchos países han optado por suplementar
la leche con vitamina D.
La vitamina D3 es particularmente abundante en productos animales, concretamente en
pescados marinos grasos, como los arenques, el salmón o las sardinas. También se
encuentra en acietes de hígado de pescado como el de hígado de bacalao. Además, los
huevos la carne bovina , la mantequilla y los aceites vegetales contienen pequeñas
cantidades de vitamina D3, mientras que las plantas, las frutas y los frutos secos son
muy pobres en esta vitamina. En todos los casos, la vitamina D presente en los
alimentos es estable y no es destruida por el calor ni por procesos tecnológicos.
En general, cuando las vitaminas son adicionadas a alimentos de uso general, como la
leche, el pan o la margarina, con el objeto de asegurar una ingesta adecuada, se habla de
fortificación. Por el contrario, cuando las vitaminas se añaden para restaurar las pérdidas
ocurridas durante el procesado, se habla de enriquecimiento vitamínico. Varios países,
incluyendo Estados Unidos, Canadá y algunos países de Europa, fortifican con vitamina
D alimentos como la leche, la margarina, los cereales, algunos panes y pastas o el zumo
de naranja. En España, gran parte de la leche desnatada o semidesnatada se enriquece
con vitaminas A y D.
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Editorial