1.22. Ácido fólico y vitamina B

1.22. Ácido fólico y vitamina B12
Gregorio Varela Moreiras
Capítulo 1.22.
Ácido fólico y vitamina B12
1. Introducción
2. Ácido fólico
2.1. Estructura química
2.2. Propiedades físico-químicas
2.3. Digestión, absorción, transporte y metabolismo
2.3.1. Digestión
2.3.2. Absorción
2.3.3. Distribución
2.3.4. Metabolismo
2.3.5. Eliminación
2.4. Funciones bioquímicas y actividad biológica
2.5. Folatos y salud
2.5.1. La carencia clásica: anemia megaloblástica
2.5.2. Las nuevas funciones
2.6. Ingestas recomendadas y toxicidad
2.6.1. Ingestas recomendadas
2.6.2. Toxicidad
2.7. Fuentes alimentarias
2.7.1. Formas
2.7.2. Alimentos
2.7.3. Procesos culinarios
2.7.4. Biodisponibilidad
2.8. Valoración del estado nutricional
2.8.1. Métodos de evaluación
2.8.2. Diagnóstico de la carencia
3. Vitamina B12
3.1. Estructura química, propiedades físico-químicas y fuentes
3.1.1. Estructura química
3.1.2. Propiedades físico-químicas
3.1.3. Fuentes alimentarias
3.2. Digestión, absorción, metabolismo y mecanismo de acción
3.2.1. Digestión
3.2.2. Absorción
3.2.3. Metabolismo
3.2.4. Acciones
3.3. Valoración del estado nutricional
3.4. Deficiencia, ingestas recomendadas y toxicidad
3.4.1. Deficiencia
3.4.2. Causas de deficiencia
3.4.3. Ingestas recomendadas y toxicidad
4. Resumen
5. Bibliografía
6. Enlaces web
Objetivos
n Identificar la estructura química y las propiedades físicas de ambas vitaminas.
n Conocer los puntos críticos en la digestión, absorción y metabolismo de ambas vitaminas.
n Reconocer las funciones y mecanismos de acción, con especial relevancia de los compartidos por ambos
nutrientes.
n Identificar y evaluar la importancia de estas vitaminas en relación con la salud: desde la anemia a la prevención
de los defectos del tubo neural o enfermedades cardiovasculares.
n Conocer las principales fuentes alimentarias y las ingestas adecuadas en diferentes situaciones fisiológicas.
n Evaluar el riesgo de toxicidad agudo y crónico.
n Conocer los biomarcadores más adecuados para la valoración del estado nutricional.
n Identificar las principales causas de deficiencia de ácido fólico y vitamina B12.
1. Introducción
E
l término ácido fólico se aplica en realidad a toda una familia de vitámeros con
actividad biológica equivalente. Dentro de la nomenclatura, se suelen emplear
indistintamente otros términos como folato, folatos, y folacina. En algunos
casos también se utiliza el término vitamina B9.
El ácido fólico fue aislado en 1943 por el grupo de E.L. Robert Stokstad (Laboratorios Lederle), a lo que siguió la identificación y síntesis del ácido pteroilmonoglutámico en 1945. Quince años antes, Lucy Wills había descrito un “nuevo factor
hematopoyético” en la levadura, que tenía capacidad para curar la anemia macrocítica tropical en la India: a este nuevo y desconocido factor se le denominó “Factor
Wills”, encontrándose en el extracto de hígado, utilizado para la curación de la anemia perniciosa. Tras diferentes intentos de identificar este factor, al que se asignaban diversos nombres (vitamina M, vitamina Bc), fueron Mitchell et al., en 1941, quienes propusieron el término “ácido fólico” para un factor de crecimiento presente
en las hojas de las espinacas.
Las interacciones metabólicas del ácido fólico con la vitamina B12, y su común
asociación con la anemia megaloblástica, han constituido una parte muy importante
de la historia de ambas vitaminas. De forma retrospectiva, se puede reconocer que
la vitamina Bc era lo que hoy se denomina ácido fólico, y que quedaba en el aire un
“factor extrínseco” que posteriormente se denominaría vitamina B12.
La primera mitad del siglo pasado se ocupó de la identificación y síntesis de las
formas de la vitamina para el tratamiento de la deficiencia y de la anemia, mientras que la segunda mitad ha estado orientada a la nueva investigación en relación con la absorción y el metabolismo y con sus nuevas funciones frente a cáncer, enfermedades cardiovasculares y defectos connatales.
735
Capítulo 1.22.
Ácido fólico y vitamina B12
2. Ácido fólico
2.1. Estructura química
Todos los folatos tienen en común la estructura del ácido pteroilglutámico (PteGlu), molécula
constituida por un anillo de pteridina unido por un puente metileno
a un residuo de ácido p-aminobenzoico que, a su vez, se une por un
enlace amida a un residuo de ácido glutámico (Figura 1). Los distintos folatos se diferencian en el
anillo de pteridina, que puede presentar varias formas reducidas y
varios tipos de sustituciones, y en
Figura 1. Estructura química del ácido pteroilglutámico.
el residuo de p-aminobenzoglutamato, que puede presentar unidos
por enlaces peptídicos un número variable de re2.2. Propiedades físico-químicas
siduos de glutamato.
El anillo de pteridina puede encontrarse parEl ácido fólico se presenta como un polvo criscialmente reducido en la posición 7,8 (H2PteGlun
talino de color amarillo anaranjado. Es poco soluo dihidrofolato, DHF) o completamente reducible en agua (0,5 g/l) pero fácilmente soluble en sodo en las posiciones 5, 6, 7 y 8 (H4PteGlun o teluciones ácidas o básicas débiles. Es insoluble en
trahidrofolato, THF). El tetrahidrofolato, a su vez,
alcohol, acetona, éter y cloroformo. El ácido fólies capaz de aceptar unidades de un sólo átomo
co cristalizado es estable al calor y al aire; en solude carbono que se fijan en las posiciones 5, 10 o
ción neutra, por el contrario, es sensible a la luz, a
ambas y pueden encontrarse en diferentes estala radiación ultravioleta, a los ácidos, a los álcalis, a
dos de oxidación:
los oxidantes y a los reductores. Las formas redua) En las formas más oxidadas, la sustitucidas (dihidrofolato y tetrahidrofolato) son inesción se puede producir en la posición 5 (5-fortables en presencia de aire.
mil-H4PteGlun), en la posición 10 (10-formilH4PteGlun) o en ambas (5,10-metenil-H4PteGlun).
b) En las formas intermedias, la sustitución ocu2.3. Digestión, absorción,
pa ambas posiciones (5,10-metilén-H4PteGlun).
transporte, metabolismo
c) En las formas más reducidas, la sustitución
y eliminación
ocupa la posición 5 (5-metil-H4PteGlun).
Asimismo, todos los folatos pueden presentar un
2.3.1. Digestión
número variable de residuos de glutamato unidos a
la estructura, siendo los más frecuentes en el orgaLos folatos que se ingieren a través de la dieta son
nismo los mono, penta y hexaglutamatos. Los derimayoritariamente poliglutamatos y reducidos. Amvados reducidos de los poliglutamatos son los que
bas formas se modifican, ya que la absorción requiere
constituyen las formas biológicamente activas y las
la pérdida de residuos de glutamato, y por otra parposiciones N5 y N10 son los sitios activos de la mote la inestabilidad a la oxidación del folato conduce a
lécula de los folatos.
la conversión en formas oxidadas. Debe recordarse
En la Tabla 1 quedan reflejados los diferentambién que la transformación en las formas activas
tes derivados que constituyen la familia de los
obligará a una nueva poliglutamación y reducción.
folatos y las nomenclaturas más frecuentemenLos folatos en la alimentación se encuentran en
te utilizadas.
su mayor parte (90%) en forma de poliglutamatos
736
G. Varela Moreiras
Tabla 1. LOS FOLATOS (ESQUEMA DE ESTRUCTURAS Y NOMENCLATURAS)
Nombre del compuesto
Ácido pteroil-glutámico
Ácido fólico
Dihidrofolato
Ácido dihidrofólico
Tetrahidrofolato
Ácido tetrahidrofólico
5-formil-tetrahidrofolato*
Ácido 5-formil-tetrahidrofólico
Ácido folínico
10-formil-tetrahidrofolato
Ácido 10-formil-tetrahidrofólico
5,10-metenil-tetrahidrofolato*
Ácido 5,10-metenil-tetrahidrofólico
5,10-metilén-tetrahidrofolato*
Ácido 5,10-metilén-tetrahidrofólico
5-metil-tetrahidrofolato*
Ácido 5-metil-tetrahidrofólico
...monoglutamato
...poliglutamato
Característica estructural
No reducido
Sin sustituciones
-H en 5,6
-H en 5,6,7,8
-CHO en 5
-CHO en 10
-CH= en 5,10
-CH2- en 5,10
-CH3 en 5
1 glutamato
n glutamatos
Abreviaturas
PteGlu
H2PteGlun
DHF
H4PteGlun
THF
5-formil-H4PteGlun
5-formil-THF
10-formil-H4PteGlun
10-formil-THF
5,10-metenil-H4PteGlun
5,10-metenil-THF
5,10-metilén-H4PteGlun
5,10-metilén-THF
5-metil-H4PteGlun
5-metil-THF
...PteGlu
...PteGlun
* A pesar de la presencia de sustituyentes en el anillo de pteridina y, por tanto, de saturarse el doble enlace 5-6 con un solo
hidrógeno, el prefijo indicando reducción (tetrahidro) sigue manteniéndose por convenio.
ligados a proteínas. En el intestino, son liberados
de las proteínas alimentarias por acción de las proteasas digestivas. Posteriormente, los folilpoliglutamatos deben perder sus residuos glutámicos para
poder ser absorbidos a nivel intestinal. La pteroilpoliglutamato hidrolasa presente en la membrana
del “borde en cepillo” de las células intestinales es
la enzima que cataliza la reacción.
2.3.2. Absorción
Los monoglutamatos así formados ingresan en la
célula intestinal mediante un mecanismo de transporte activo, aunque a altas dosis el mecanismo de
absorción de elección es la difusión pasiva. En el
borde en cepillo se ha descrito una proteína de alta afinidad por los folatos, llamada “proteína ligante de folatos” que podría estar involucrada en el
transporte activo.
Los folatos que ingresan en la célula intestinal son
transferidos al plasma sin sufrir apenas más transformaciones, a excepción de una pequeña parte que es
reducida y metilada para dar lugar a 5-metil-THF.
2.3.3. Distribución
El 5-metil-THF difunde por la circulación general a los tejidos, y los demás derivados monoglutámicos son metabolizados principalmente en el
hígado. Allí, los monoglutamatos son reducidos y
metilados formándose 5-metil-THF, el cual es cedido de nuevo a la circulación con la que llegará
a todos los tejidos. Las formas activas van a ser
siempre las formas reducidas. Por ello, en el hígado y otros tejidos existe una enzima, la dihidrofolato reductasa, que cataliza la reducción a dihidrofolato (DHF) y tetrahidrofolato (THF). Además, el
hígado también almacena folatos en forma de poliglutamatos, principalmente como pentaglutamatos.
Estas reservas (en torno a los 5-10 mg) son suficientes para cubrir las necesidades durante aproximadamente 4 meses (Figura 2).
Debido al metabolismo hepático, la forma circulante mayoritaria es el 5-metil-THF. En la circulación, el 5-metil-THF se encuentra unido a proteínas, principalmente a albúmina y a una proteína de
alta afinidad por los folatos, la llamada “proteína ligante de folatos”. La tasa plasmática de folatos es
737
Capítulo 1.22.
Ácido fólico y vitamina B12
de 10 a 30 nmol/l, mientras que en los
eritrocitos se encuentra en una concentración de 10 a 30 veces más alta.
Los folatos se distribuyen en el organismo a través de la circulación principalmente hacia tejidos de rápida división celular, como la médula ósea o la
mucosa gastrointestinal, ya que estos
tejidos necesitan el folato para la síntesis de DNA. En los tejidos de mamíferos
se encuentran principalmente como derivados poliglutamatos, encontrándose
los pteroilmonoglutamatos únicamente
en plasma y orina. La poliglutamilación y
la proteína ligante de folatos son las responsables de la retención de los folatos
en los tejidos.
El contenido total de folatos en el organismo se encuentra entre 5 y 10 mg,
siendo los órganos más ricos en folatos
el hígado (2,7-15,6 µg/g) y el cerebro. La
tasa de folatos en líquido cefalorraquídeo es de 3 a 4 veces superior a la tasa plasmática.
Figura 2. Absorción y distribución de los folatos en el organismo.
2.3.4. Metabolismo
En los tejidos periféricos, el 5-metil-THF penetra en el interior de la célula gracias a un sistema
de transporte específico. Allí, pierde su grupo metilo al cederlo a la homocisteína en la síntesis de
metionina, reacción que es catalizada por la metionina sintasa, enzima que también requiere de la
vitamina B12 para su actividad. El THF formado es
el substrato preferente en las reacciones de poliglutamilación, en las que la folilpoliglutamato sintasa vuelve a añadir los residuos glutámicos, y los folatos quedan retenidos en el interior de la célula,
ya que sólo pueden abandonarla si se transforman
de nuevo en derivados monoglutámicos. El mecanismo de poliglutamilación implica que la mayoría
de los folatos celulares contienen cinco o seis residuos glutamato. Sin embargo, hay situaciones especiales, como la deficiencia dietética, el alcoholismo,
o el tratamiento con metotrexato y otros fármacos antifolato, que se han asociado con una mayor
elongación de la cadena de restos de ácido glutámico, aunque el mecanismo de este fenómeno no
se conoce bien.
738
Los poliglutamatos son coenzimas de las pteroproteínas, enzimas implicadas en el metabolismo
de las unidades monocarbonadas. El metabolismo
específico y la función fisiológica de los diferentes
derivados se describirá en el siguiente apartado.
2.3.5. Eliminación
Los folatos se eliminan del organismo a través
de las vías fecal y urinaria. En las heces aparecen folatos procedentes de la fracción alimentaria no absorbida (aprox. un 20%), de la secreción biliar y de
la síntesis por las bacterias intestinales. Parte de
los folatos secretados en la bilis son reabsorbidos
de nuevo, estableciéndose un ciclo enterohepático.
Asimismo, los folatos sintetizados por las bacterias
intestinales pueden ser absorbidos, contribuyendo
en pequeña proporción al estado y equilibrio corporal de folatos.
A través de la orina se eliminan los folatos metabolizados como pteridinas y ácido benzoilglutámico, compuestos que se forman tras la ruptura
G. Varela Moreiras
del enlace C9-N10 del ácido
fólico. En el riñón se produce
también una importante reabsorción tubular de los folatos
filtrados. El rango de folatos
eliminados por vía urinaria oscila entre 1 y 10 µg/día, en forma de metabolitos.
2.4. Funciones
bioquímicas
y actividad biológica
En la célula, la función de los
folatos reside principalmente
en su capacidad para donar y
captar unidades de carbono. El
Figura 3. Metabolismo y función de los folatos en el organismo.
THF es capaz de captar el grupo metilo de la serina en una
reacción reversible catalizada por la enzima serina
na en una reacción catalizada por la metionina sinhidroximetil transferasa, que da lugar a 5,10-metitasa, enzima que además requiere la presencia de
lén-THF (ver Capítulo 1.14, apartado 5.2, Figura 18)
vitamina B12 como cofactor. Esta es una de las re(Figura 3).
acciones principales del ciclo de la metilación, en
El 5,10-metilén-THF es el derivado más inestael cual se sintetiza S-adenosil-metionina, molécuble y se disocia enseguida en formaldehído y THF
la que actúa como donante de grupos metilo en
pero participa en una serie de reacciones de gran
un sinfín de reacciones de transmetilación involuimportancia:
cradas en el metabolismo celular (ver Capítulo 1.14,
a) Cede el grupo metileno y dos electrones del
apartado 5.3, Figura 21).
anillo de pteridina para la síntesis de monofosfato de
Además, es la única reacción en la que el 5-medesoxitimidina a partir de monofosfato de desoxiutil-THF puede perder su grupo metilo. Como se ha
ridina, y participa por ello en la síntesis de timidilato
indicado anteriormente, los folatos en la circulay DNA (ver Capítulo 1.16). En esta reacción, catalización se encuentran principalmente en la forma de
da por la timidilato sintasa, se genera DHF, el cual de5-metil-THF. Para que puedan ser retenidos en la
be reducirse para volver a entrar en el ciclo de dericélula es necesario que adquieran residuos glutavados activos.
mato adicionales, pero el 5-metil-THF no es buen
b) Puede oxidarse en una reacción reversible
substrato de la folilpoliglutamato sintasa. El 5-mecatalizada por la metiléntetrahidrofolato deshitil-THF debe desmetilarse en la reacción catalizada
drogenasa y dar lugar a 5,10-metenil-THF, el cual
por la metionina sintasa para convertirse en THF y
a su vez puede transformarse en 10-formil-THF
ser susceptible de poliglutamilación, por lo que espor acción de la metilén-tetrahidrofolato ciclohita reacción es también necesaria para la captación
drolasa. El 5,10-metenil-THF y el 10-formil-THF
de los folatos circulantes.
participan en la síntesis de purinas (ver Capítulo
Vale la pena añadir que el 5-10 metilén THF se
1.16).
origina también en el metabolismo de la glicina (ver
c) Puede reducirse en una reacción irreversible
Capítulo 1.14, apartado 5.2). Por otra parte, la decatalizada por la metilén-tetrahidrofolato reductagradación de la histidina proporciona también ciersa que genera 5-metil-THF.
ta cantidad de este derivado a través de la formaComo se ha mencionado anteriormente, el 5ción sucesiva de formiimino THF y metenil THF
metil-THF es el derivado que cede su grupo metilo
(ver Capítulo 1.14, apartado 5.4). En resumen, los foen la síntesis de metionina a partir de homocisteílatos participan en el metabolismo de ciertos ami-
739
Capítulo 1.22.
Ácido fólico y vitamina B12
noácidos, en la síntesis de S-adenosil-metionina, en
la síntesis de purinas y pirimidinas y, especialmente, en la síntesis de timina, base específica del DNA.
Estas últimas funciones explican adecuadamente el
papel crucial de los folatos en la proliferación celular y la relación de su deficiencia con la aparición
de la anemia megaloblástica.
2.5. Folatos y salud
2.5.1. La carencia clásica:
anemia megaloblástica
El ácido fólico es un nutriente esencial para la vida celular, por lo que su deficiencia da lugar al desarrollo de patologías. El trastorno más frecuente que
se produce como consecuencia de una deficiencia
de ácido fólico es la anemia macrocítica y megaloblástica, cuya sintomatología clínica es muy parecida a la de la anemia inducida por deficiencia de vitamina B12. Si se instaura de forma crónica aparecen,
además de signos hematológicos, signos generales y
neuropsiquiátricos. Entre los signos generales, cabe
destacar la astenia y la anorexia, que van apareciendo de forma progresiva. Entre los signos neuropsiquiátricos se observan trastornos del sueño y la
memoria, irritabilidad y convulsiones. En algunos casos, también se pueden producir neuropatía periférica, síndrome cerebeloso, depresión y demencia.
Cuando la deficiencia se produce de forma aguda, como en el caso de la administración de fármacos antifolato (p. ej., metotrexato), se manifiesta a
través de sintomatología digestiva, cutánea y hematológica. En lo que atañe al aparato digestivo se
producen náuseas y diarrea. En cuanto a la sintomatología cutánea, la deficiencia aguda produce ulceración en las mucosas bucofaríngeas y dermatitis de aspecto variable (herpetiforme, eczematosa,
exfoliativa o de tipo acneico).
Cuando los depósitos corporales de folatos son
normales, la deficiencia tarda unos 4 meses en desarrollarse. Si hay depleción inicial de los depósitos,
la sintomatología aparece a los 2 o 3 meses. Los
síntomas y signos de la carencia revierten o mejoran con la administración de ácido fólico, siempre
que las lesiones, sobre todo las de tipo neurológico, no sean ya irreversibles.
Epidemiología. La carencia de folatos se produce especialmente en ciertas poblaciones de ries-
740
go y en una serie de circunstancias especiales. Entre ellas cabe destacar:
a) La mujer embarazada. La anemia por carencia
de ácido fólico es muy frecuente en el tercer trimestre del embarazo. Se produce principalmente
debido al incremento en los requerimientos nutricionales. Es frecuente tanto en países en vías de desarrollo como en los más industrializados.
b) Las personas de edad avanzada. La carencia
de folatos en las personas de edad avanzada suele manifestarse a través de signos hematológicos y
suele asociarse a trastornos en el comportamiento y en la memoria, y demencia. En la mayor parte
de los casos se produce por un aporte inadecuado
a través de la dieta.
c) Los prematuros y los recién nacidos. La carencia en ácido fólico se produce cuando los recién nacidos no han podido acumular suficientes
reservas de folatos durante la vida intrauterina,
cuando son alimentados con leche pobre en ácido fólico, o porque la madre lactante es deficiente
en ácido fólico.
d) La patología intestinal. Ciertas patologías, como la enfermedad de Crohn, la enfermedad celíaca, la colitis ulcerosa y la resección intestinal pueden dar lugar a una deficiencia en folatos debido a
una alteración de su absorción.
e) El alcoholismo crónico. La deficiencia en folatos es frecuente en los alcohólicos crónicos, sobre
todo en los bebedores de vino y bebidas alcohólicas de alta graduación, pero lo es menos entre los
consumidores de cerveza, ya que ésta contiene una
cantidad relevante de ácido fólico. En los alcohólicos, la deficiencia se produce como consecuencia
de varios mecanismos: la disminución de la ingesta,
la disminución en la absorción y la perturbación del
metabolismo de los folatos por efecto del alcohol,
que secuestra folatos a nivel hepático.
f) El cáncer. Las enfermedades neoplásicas malignas suelen ir asociadas a carencia de folatos debido principalmente a una disminución en la ingesta y a un aumento en los requerimientos por parte
de los tejidos en rápido crecimiento.
g) La carencia de vitamina B12. La carencia de esta otra vitamina también puede inducir deficiencia
en folatos, ya que altera su metabolismo. La carencia de B12 inhibe el funcionamiento de la enzima
metionina sintasa, lo que conduce a la acumulación
de los folatos como metil-THF en detrimento de
otros derivados activos.
G. Varela Moreiras
Tabla 2. PRINCIPALES FÁRMACOS ANTIFOLATO
Actividad farmacológica
Antitumorales
Antipalúdicos
Antibióticos
Diuréticos
Antirreumáticos
Antiepilépticos
Anticonceptivos orales
h) Las interacciones medicamentosas. Ciertos
fármacos interfieren con la absorción o con el metabolismo del ácido fólico, dando lugar a la anemia
megaloblástica característica de la carencia en folatos. En la Tabla 2 se resumen los fármacos antifolato de mayor relevancia. En algunos casos, la interacción con el metabolismo del ácido fólico se
produce como consecuencia del propio mecanismo de acción del fármaco, como es el caso para
metotrexato, trimetoprim, pirimetamina y triamtereno, que son inhibidores de la dihidrofolato reductasa. En otros casos, el efecto antifolato es un
efecto secundario y muchas veces de mecanismo
desconocido.
i) Los errores congénitos del metabolismo. Son
anomalías genéticas en el metabolismo de los folatos que conducen a patologías en general graves
y de difícil tratamiento. Se han descrito principalmente en niños, en los que la sintomatología importante es anemia megaloblástica y retraso mental grave. Entre los mismos, cabe destacar:
• El déficit congénito en la absorción: se inhibe la
absorción de todos los folatos. Se manifiesta inicialmente por anemia megaloblástica y luego se agrava
con retraso mental y convulsiones.
• El déficit de metionina sintasa: se produce por
una anomalía genética en el metabolismo de la vitamina B12.
• El déficit en formimino-glutamato transferasa:
produce de forma variable retraso mental, convulsiones y anemia megaloblástica. Su mecanismo es
desconocido.
• El déficit en dihidrofolato reductasa: da lugar a
anemia megaloblástica y signos neurológicos. El déficit total es incompatible con la vida.
• El déficit en metilén-tetrahidrofolato reductasa: da lugar a manifestaciones neurológicas graves,
Fármacos antifolatos
Metotrexato
Pirimetamina
Trimetoprim
Triamtereno
Sulfasalacina
Primidona, fenitoína, fenobarbital, ácido valproico
Progestágenos y estrógenos
retraso psicomotor y alteraciones del comportamiento. Además, también se observan homocistinuria, hiperhomocisteinemia y deficiencia en
metionina, ya que al inhibirse la formación de
5-metil-THF no puede realizarse la síntesis de metionina a partir de la homocisteína.
• El síndrome del cromosoma X frágil: da lugar
a malformaciones y retraso mental. Su mecanismo
etiológico es todavía desconocido, pero se sospecha pueda estar relacionado con la carencia de ácido fólico.
La anemia megaloblástica suele tratarse con dosis de 10 a 20 mg/día de ácido fólico por vía oral.
La forma farmacológica más utilizada es el 5-formil-THF o ácido folínico. Se presenta en formas de
administración oral y parenteral, normalmente bajo la forma de folinato cálcico.
2.5.2. Las nuevas funciones
La anemia megaloblástica sigue siendo una patología frecuente, especialmente en poblaciones
de riesgo como embarazadas o alcohólicos, pero
en la actualidad la deficiencia de ácido fólico parece también relacionarse con otro tipo de patologías, de manera que se han propuesto nuevas fórmulas de terapia o prevención basadas en
el ácido fólico.
a) La prevención de los defectos del
tubo neural (DTN). Los DTN son malformaciones connatales que afectan a la formación del
tubo neural. En sus diferentes formas (anencefalia,
meningocele, espina bífida), son especialmente graves y muchas veces incompatibles con la vida. La
etiología de estos DTN es multifactorial y en ella
están implicados factores tanto genéticos como
741
Capítulo 1.22.
Ácido fólico y vitamina B12
ambientales, entre los que el estatus nutricional en
ácido fólico desempeña un papel importante.
Sin embargo, los estudios de intervención, en los
que se ha determinado el efecto de la suplementación materna con ácido fólico durante la gestación sobre la prevalencia de DTN en los hijos han
sido los más definitivos para establecer el papel
preventivo del ácido fólico en las primeras etapas
de la gestación. El más significativo fue el realizado
por el Consejo de Investigaciones Médicas del Reino Unido (United Kingdom Medical Research Council, MRC). Este organismo planeó un ensayo doble
ciego y aleatorizado para evaluar el papel de la suplementación con ácido fólico en la prevención de
DTN. El estudio se realizó en 33 centros en 7 países diferentes e involucró a un total de 1.817 mujeres de alto riesgo, es decir, que ya habían tenido
una gestación afectada por DTN, y que planeaban
una nueva gestación.
Las mujeres fueron clasificadas aleatoriamente
en cuatro grupos experimentales que recibieron
respectivamente: ácido fólico, ácido fólico y suplemento polivitamínico sin ácido fólico, suplemento
polivitamínico sin ácido fólico, o placebo. La dosis
de ácido fólico empleada fue de 4 mg/día. Se completaron 1.195 gestaciones antes de que el ensayo se interrumpiera al considerarse que los resultados eran suficientemente concluyentes: entre las
593 mujeres que tomaron el suplemento de ácido
fólico, sólo se observaron 6 casos de DTN (1%),
mientras que entre las 602 mujeres que no lo recibieron, padecieron DTN 21 hijos (3,5%). Es decir,
la suplementación con 4 mg diarios de ácido fólico en la etapa periconcepcional redujo el riesgo de
repetición de DTN en un 72%. El preparado polivitamínico sin ácido fólico no ejerció, sin embargo,
ningún efecto protector.
El estudio del MRC descrito anteriormente fue
un ensayo de recurrencia, es decir, se evaluaba la
capacidad del ácido fólico para prevenir un embarazo afectado por DTN en una mujer que ya había
padecido uno más embarazos afectados y que, por
tanto, se consideraba de alto riesgo. En un ensayo
realizado en Hungría, Czeizel y Dudás evaluaron la
capacidad del ácido fólico para prevenir la ocurrencia de DTN, es decir, un primer embarazo afectado.
El ensayo fue doble ciego y aleatorizado y en él se
administró diariamente un suplemento multivitamínico con 0,8 mg de ácido fólico o un suplemento mineral. Ningún niño nació con DTN entre las
742
2.391 madres que recibieron el suplemento vitamínico con ácido fólico, y se detectaron 6 casos entre las 2.052 madres que recibieron el suplemento
mineral. La suplementación con 0,8 mg diarios de
ácido fólico en la etapa periconcepcional redujo el
riesgo de ocurrencia de DTN significativamente.
El mecanismo protector de la suplementación
con folatos no está bien establecido. Es probable
que existan problemas en la proliferación celular
que impidan el desarrollo embrionario correcto
cuando hay una deficiencia vitamínica relativa y defectos genéticos latentes en el metabolismo de los
folatos. Se ha invocado también un efecto teratogénico de la homocisteína, aminoácido que se aucmula en estas circunstancias y del que se ha demostrado su acción tóxica vascular, como se detalla en el
apartado siguiente.
b) La regulación de la homocisteína. La
homocisteína es un aminoácido no proteinogénico
que se produce en el metabolismo de la metionina
(ver Capítulo 1.14, apartado 5.3, Figura 21). La concentración elevada de homocisteína en sangre se
asocia con la enfermedad vascular, ya que este aminoácido podría estar implicado en la oclusión vascular y en la trombogénesis. El acúmulo de homocisteína se puede producir por dos vías diferentes:
su conversión en metionina y su metabolización a
cisteína. En la primera de estas vías se necesita el
concurso de los folatos y de la vitamina B12, como
ya se ha considerado anteriormente. En la segunda vía se necesita el concurso del piridoxal fosfato
(Figura 4). La implicación de los folatos en la metabolización de la homocisteína explica el hecho de
que la suplementación con ácido fólico pueda ser
efectiva en el tratamiento de la hiperhomocisteinemia y, por tanto, en la prevención de las lesiones
vasculares a distintos niveles.
De hecho, cuando se relaciona la ingesta de ácido fólico con la concentración plasmática de homocisteína se establece una correlación negativa
entre ambas, de manera que las concentraciones
más bajas de homocisteína se mantienen cuando la
ingesta de ácido fólico alcanza los 350-400 µg/día.
Asimismo, en estudios observacionales parece demostrarse también que la concentración baja de
folatos en suero se asocia a un mayor riesgo de infarto de miocardio y enfermedad coronaria.
Es interesante añadir que existen datos recientes que relacionan la hiperhomocisteinemia con
la enfermedad cerebrovascular, la demencia senil
G. Varela Moreiras
sarios, sin embargo, un mayor número de estudios para clarificar el papel del ácido fólico en la prevención
del cáncer.
2.6. Ingestas
recomendadas
y toxicidad
2.6.1. Ingestas
recomendadas
Se trata de uno de los apartados
más “dinámicos” de este Capítulo, ya
que las nuevas funciones del folato
Figura 4. Metabolismo de la homocisteína. ATP: adenosín trifosfato; PLP:
piridoxal fosfato; NADPH: nicotín-adenín dinucleótido reducido.
han supuesto en muchos países la revisión de las ingestas recomendadas.
Así, teniendo en cuenta el concepto
y, específicamente, la enfermedad de Alzheimer, lo
de requerimiento mínimo diario como la cantidad
que subraya el importante papel de los folatos en
mínima de la vitamina obtenida de fuentes exógenas
la prevención de estas enfermedades.
necesaria para mantener la normalidad, definida esUna causa posible de la hiperhomocisteinemia
ta última como ausencia de cualquier manifestación
es la existencia de una variante termolábil de la
de hipofunción bioquímica, se estimaría en aproximetilén-tetrahidrofolato reductasa. Recientemenmadamente 50 µg o 113,3 nmol para la edad adulte, se ha identificado la presencia de una varianta. Sin embargo, las ingestas recomendadas de todos
te de la enzima metilén-tetrahidrofolato reductasa
los países son intencionadamente mucho mayores,
que presenta menor actividad y es más termolápara así poder contar con un almacenamiento corbil, y que se produce por una mutación genética. La
poral suficiente de la vitamina.
presencia de la variante termolábil da lugar a una
La Organización Mundial para la Agricultura y la
serie de alteraciones en el metabolismo de los foAlimentación (FAO) y la Organización Mundial de
latos y ha sido implicada en la etiología de la enferla Salud (OMS) establecieron en 1987 unas ingestas
medad cardiovascular y en la etiología de las malrecomendadas para la población adulta de 3,1 µg
formaciones connatales conocidas como defectos
(2,3 nmol)/kg de peso corporal, que pueden expredel tubo neural (DTN). Los individuos que presensarse también como una ingesta diaria de 200 µg,
tan esta mutación pueden tener un mayor requeripara un hombre de 65 kg, y de 170 µg (128 nmol)
miento de folatos (ver Capítulo 1.31).
para una mujer de 55 kg. Estas cantidades serían
c) La prevención del cáncer. El estatus en
suficientes para que la concentración de la vitamifolatos puede participar en la modulación de las
na en los almacenes corporales lograra prevenir sitransformaciones neoplásicas, especialmente a nivel
tuaciones deficitarias durante 3-4 meses de ingesta
de ciertos tejidos epiteliales. La deficiencia en ácicero de la vitamina. Con el fin de cubrir las mayodo fólico parece acelerar el desarrollo tumoral, y la
res necesidades durante el embarazo, la FAO y la
suplementación con ácido fólico podría prevenir el
OMS recomiendan una suplementación desde el
avance del proceso, especialmente en el cáncer de
primer día de gestación de 200-300 µg/día, así coestómago y colon, o reducir el riesgo de carcinomo un suplemento adicional de ácido fólico durangénesis. Una posible explicación del papel prevente la lactancia de 100 µg/día.
tivo de los folatos en esta situación patológica resiLas ingestas recomendadas establecidas en 1989
de en su capacidad metilante. La metilación del p53,
para la población de los EE UU (Recommended
un importantísimo antioncogén, lo hace más estable
Daily Allowances, o RDA) oscilaban entre los 25 µg/
y puede reafirmar su papel anticanceroso. Es necedía para la infancia, los 35 µg diarios para una edad
743
Capítulo 1.22.
Ácido fólico y vitamina B12
Tabla 3. INGESTAS DIETÉTICAS DE REFERENCIA DE
FOLATO (IOM 1998, EE UU)
Grupo
Recién nacidos
(ambos sexos)
0-5 meses
6-11 meses
Ingesta adecuada
(μg de DFE/día)
RDA (μg de DFE/día)
65
80
Niños
y adolescentes
1-3
4-8
9-13
14-18
150
200
300
400
Adultos
400
Embarazo
600
Lactancia
500
DFE: equivalentes dietéticos de folato; IOM: Institute of Medicine; RDA:
ingesta diaria recomendada.
entre los 6-12 meses de edad, así como las cantidades de 50, 75, y 100 µg/día para edades de 1 a 3,
4 a 6, y 7 a 10 años, respectivamente. Igualmente,
se marcaron unas RDA de 150 µg/día para varones
y mujeres de 11 a 14 años de edad, y de 200 µg/
día para hombres adultos y 180 µg/día para mujeres adultas. Finalmente, en 1989 se marcaron unas
RDA en mujeres embarazadas de 400 µg/día, de
280 µg para los seis primeros meses de lactancia,
y de 260 µg para el segundo semestre. En general,
estas RDA del año 1989 supusieron una disminución considerable respecto a las anteriores, las de
1980. Más recientemente (1998), y también en los
EE UU, el Food and Nutrition Board del Institute of
Medicine (IOM) (la Comisión sobre Alimentación y
Nutrición del Instituto de Medicina) ha establecido
unas RDA muy superiores a las de 1989: aproximadamente el doble para recién nacidos, el triple para la infancia y adolescencia, y un incremento del
doble también para las mujeres adultas no gestantes, y cantidades apreciablemente más altas durante el embarazo y la lactancia. Esta nueva “visión” de
las RDA tiene en cuenta por primera vez la función de la vitamina más allá de la deficiencia, y considera las nuevas funciones de una mayor necesidad de la vitamina para prevenir los defectos de
744
tubo neural, así como la disminución del riesgo cardiovascular
inducido por la hiperhomocisteinemia. En 1998, el mencionado Food and Nutrition Board expresó las ingestas dietéticas de
referencia para el folato como
“equivalentes dietéticos de folato” (Dietary Folate Equivalent,
DFE), que tratan de expresar la
mayor biodisponibilidad del ácido fólico sintético utilizado para
la fortificación de alimentos, en
comparación con el folato presente de manera natural en los
alimentos (Tabla 3).
2.6.2.Toxicidad
Un exceso de ácido fólico
puede llegar a enmascarar la deficiencia de vitamina B12, al presentar ambas vitaminas como
enfermedad carencial más característica la anemia,
indistinguible la debida a la una de la causada por
la otra, aunque en el caso de la anemia por falta
de B12 el cuadro neuropsiquiátrico puede asociarse al hematoológico, lo que no ocurre en el caso
del ácido fólico. Esto último puede resultar especialmente grave en el caso de las personas de edad
avanzada.
Por su carácter hidrosoluble, las cantidades ingeridas en exceso tienden a ser eliminadas en orina
y no a acumularse en los tejidos como ocurre en
el caso de las vitaminas liposolubles. Por ello, no se
han descrito efectos tóxicos de la vitamina cuando
se ingiere a través de la dieta. Cuando el ácido fólico se ingiere en forma de suplemento farmacológico, las dosis administradas pueden ser mucho más
elevadas y, aunque dosis diarias de 15 mg en individuos sanos no producen toxicidad, pueden darse reacciones adversas en ciertas situaciones. Entre
ellas cabe destacar:
a) Efecto convulsivante. Dosis muy elevadas de ácido fólico (unas 100 veces las ingestas recomendadas) pueden interferir en la acción
farmacológica de fármacos anticonvulsivantes como fenobarbital, fenitoína o primidona, precipitando crisis convulsivas en pacientes sometidos a este
G. Varela Moreiras
tipo de tratamiento. Este efecto es debido a que el
ácido fólico y los fármacos antiepilépticos inhiben
mutuamente su captación por la membrana de las
células intestinales, y quizá también por la membrana de las células cerebrales. El ácido fólico por sí
solo también podría tener un efecto convulsivante,
según se ha observado en animales de experimentación sometidos a dosis masivas de ácido fólico
(45-125 mg/día). Sin embargo, este efecto convulsivante no se ha demostrado en individuos humanos
sanos con dosis de hasta 15 mg/día.
b) Interacción con el zinc. Los suplementos de ácido fólico en dosis no muy elevadas
(350 µg/día) pueden inhibir la absorción del zinc,
aunque los efectos y la magnitud de esta interacción no han sido claramente definidos.
2.7. Fuentes alimentarias
2.7.1. Formas
En los alimentos, los folatos se encuentran mayoritariamente como derivados poliglutámicos y
pueden presentarse todas las formas según el estado de oxidación y las sustituciones sobre el anillo de pteridina. El término “ácido fólico” fue introducido por primera vez por Mitchell et al., en 1941,
para describir un factor aislado de las hojas de espinaca, de las cuales tomó el nombre. El propio
nombre, del latín folivm, es indicativo de los alimentos más ricos en esta vitamina: las hojas. El ácido fólico, entendido como ácido pteroil-monoglutámico,
está totalmente oxidado y es la forma sintética que
normalmente aparece en los suplementos, pero no
de forma natural en cantidades significativas.
2.7.2. Alimentos
Las principales fuentes alimentarias de folatos son, por tanto, las verduras y hortalizas, entre las cuales cabe destacar las acelgas y espinacas
[140 µg/100 g de porción comestible (PC)], los grelos y las nabizas (140 µg/100 g PC), la remolacha
(90 µg/100 g PC) las coles y los guisantes (78 µg/
100 g PC). Asimismo, los garbanzos que, hay que recordar, son una leguminosa de amplio consumo en
la dieta española y también en la mediterránea, presentan un elevado contenido de folatos (180 µg/
100 g PC). Algunas frutas frescas como la naranja,
el melón o el plátano aportan también folatos, pero su contenido es menor (20-40 µg/100 g PC), y
los frutos secos tales como almendra o avellana, o
el aguacate, presentan un contenido alto de folatos
(96-110 µg/100 g PC). Otra buena fuente de folatos son los cereales de desayuno fortificados (150200 µg/100 g PC). La leche y los derivados lácteos
contienen de 5 a 50 µg/100 g PC, y las carnes y pescados son, en general, fuentes pobres de folatos a
excepción del hígado (182 µg/100 g PC).
2.7.3. Procesos culinarios
Los folatos son sensibles a la luz, los ácidos, los
álcalis, los oxidantes y los reductores. Por su carácter hidrosoluble también pueden perderse con el
agua de cocción de los alimentos. Por ello, se estima que prácticamente el 50% del contenido inicial
de folatos en los alimentos se pierde en los procesos culinarios. La elaboración al vapor o la fritura conducen a pérdidas del contenido inicial en
folatos que pueden alcanzar el 90%. Las verduras
pierden casi el 70% de su contenido en folatos al
hervirlas durante 8 minutos, en gran parte por disolución en el agua de cocción.
2.7.4. Biodisponibilidad
La estimación de la eficacia con que se absorben los folatos y de su biodisponibilidad es todavía incompleta. Sólo los monoglutamatos se absorben directamente en el intestino, mientras que los
poliglutamatos deben ser primero hidrolizados a
monoglutamatos por acción de una enzima intestinal, la pteroil-poliglutamato hidrolasa. En conjunto,
se absorben alrededor del 90% de los monoglutamatos, y entre el 50% y el 90% de los poliglutamatos, aunque las cifras varían mucho según el tipo
de alimento y la metodología de análisis empleada. Estas diferencias entre alimentos se deben a la
presencia de inhibidores de la hidrolasa u otros
factores desconocidos. Las diferencias entre ensayos radican principalmente en la dificultad que entraña la determinación de los folatos en alimentos
y en la estimación del verdadero folato endógeno
que se elimina, ya que existe una síntesis bacteriana del mismo.
745
Capítulo 1.22.
Ácido fólico y vitamina B12
Tabla 4. PAUTAS PARA INTERPRETAR EL ESTATUS CORPORAL EN FOLATOS
Estatus
Normal
Marginal
Deficiente
Folatos en suero
(µg/l)
>6
3-6
<3
Ejemplos de alimentos con alta disponibilidad de
folatos son el plátano, la lima, la piña, el hígado y las
levaduras.
Por el contrario, ejemplos de alimentos con baja disponibilidad de folatos son el zumo de naranja,
la lechuga, la yema de huevo, la col, la semilla de soja y la simiente del trigo.
2.8.Valoración del
estado nutricional
2.8.1. Métodos de evaluación
La valoración del estado nutricional en folatos
puede realizarse de varias formas. Las medidas más
ampliamente utilizadas consisten en la determinación de la concentración de la vitamina en sangre
y, en el caso de los folatos, también se pueden realizar pruebas funcionales indicativas del estado nutricional. A continuación, se expondrán las determinaciones más utilizadas:
a) Concentración de folato total en
suero y eritrocitos. En sangre, se puede determinar el contenido de folato total en suero o en
eritrocitos. La medida en suero es más dependiente de la ingesta y, por tanto, refleja el efecto de la
ingesta reciente, pero no es buen indicador del estatus corporal verdadero. La medida de los folatos
eritrocitarios es más estable y, por tanto, es la más
utilizada en el diagnóstico de la carencia de folatos.
Para interpretar los resultados del estatus en folatos se puede hacer uso de la Tabla 4:
b) Concentración de homocisteína en
suero. La medida de este aminoácido es una de
las pruebas funcionales que se emplean en la actualidad para determinar el estado corporal en folatos. Es indicativa de la disponibilidad de los folatos para participar en la reacción catalizada por la
metionina sintasa, una de las reacciones de meta-
746
Folatos en eritrocitos
(µg/l)
> 160
140-160
< 140
bolización de la homocisteína. Su poder diagnóstico reside en que existe una correlación negativa
entre los folatos y la homocisteína, de manera que
cuando existe una deficiencia de ácido fólico, suele producirse un aumento en la concentración sérica de homocisteína.
c) Test de excreción de ácido formimino-glutámico (FIGLU). El FIGLU es producto
del catabolismo de la histidina y es el compuesto
sobre el que actúa la formimino-glutamato transferasa, enzima dependiente del folato, para dar lugar
a ácido glutámico. El test se basa en la administración de una dosis (15 g) de histidina por vía oral.
Si la excreción de FIGLU en la orina de 8 horas es
mayor que lo que se considera normal (18 mg) se
puede sospechar una carencia en folatos. Se utilizó mucho en los años 60 y 70 del siglo pasado para
diagnosticar la deficiencia de ácido fólico, pero, hoy
en día, su aplicación es cada vez más limitada.
d) Test de la supresión con desoxiuridina. Es una herramienta muy utilizada en investigación para identificar los estados deficitarios de
folatos o vitamina B12. Consiste en evaluar, de forma indirecta, la capacidad de una preparación de
células de médula ósea para sintetizar DNA. Para
ello, se mide si la adición de desoxiuridina a la preparación es capaz de inhibir la incorporación de timina radiomarcada en la molécula de DNA.
2.8.2. Diagnóstico de la carencia
Es necesario comenzar diciendo que la deficiencia en ácido fólico es difícil de interpretar y presenta numerosos factores generadores de confusión.
De hecho, no se suele presentar una deficiencia en
ácido fólico de forma aislada, sino que suele asociarse a deficiencias en la ingesta también de otros
nutrientes, o a problemas de malabsorción que
afecten a varios componentes de la dieta. Además,
G. Varela Moreiras
Figura 5. Deficiencia de ácido fólico (etapas y marcadores).
ninguno de los métodos de evaluación descritos
anteriormente es perfecto por sí solo para el diagnóstico, bien porque no resulta suficientemente específico o porque su sensibilidad no permite distinguir deficiencias subclínicas. Por ello, es necesario
tener en cuenta toda la información clínica, morfológica y bioquímica para llevar a cabo un diagnóstico correcto acerca de la presencia o ausencia
de una carencia en ácido fólico. A continuación, se
describen las distintas etapas que conducen al desarrollo de la anemia por deficiencia en ácido fólico y las modificaciones que sufren los marcadores
más empleados (Figura 5):
• Etapa 1. La primera etapa de la carencia en
folato se caracteriza por una reducción de la concentración sérica de la vitamina a valores por debajo de 3 µg/l. Por el contrario, el contenido de folatos en eritrocitos se mantiene dentro del rango de
valores normales. En todos los experimentos llevados a cabo en voluntarios humanos sometidos a
deprivación de folato, el descenso en el nivel sérico
de folato normalmente se produce en un plazo de
1 a 3 semanas, aunque también se ha visto en otros
individuos que la depleción se puede dar hasta en
un plazo de dos meses. Sin embargo, la concentración sérica de folatos puede ser baja y sin embargo
no existir ningún signo de deficiencia, o no llegar a
inducirse la patología. Por ello, no debe considerarse esta situación como un estado real de deficien-
cia, tal como se hace en numerosas ocasiones, sino
como un estado de balance negativo de folatos.
• Etapa 2. A medida que la deficiencia progresa, se van agotando las reservas corporales de folatos, lo que conduce a un descenso manifiesto en
la concentración de folatos en eritrocitos hasta valores por debajo de 160 µg/l. En general, no se alteran todavía los parámetros morfológicos o bioquímicos, pero en algunos pacientes de alto riesgo,
como los alcohólicos, puede manifestarse también
una elevación ligera de la concentración sérica de
homocisteína.
• Etapa 3. En esta etapa, la deficiencia de ácido fólico conduce a alteraciones en el metabolismo, y la eritropoyesis queda afectada. Esta situación se detecta porque es insuficiente la síntesis de
DNA y porque los granulocitos presentan hipersegmentación nuclear. Además, el test de supresión
con desoxiuridina resulta anormal (aunque se normaliza mediante la adición in vitro de folatos) y se
eleva significativamente la concentración sérica de
homocisteína.
• Etapa 4. A medida que la deficiencia de folatos se mantiene en el tiempo, se desarrolla la anemia megaloblástica. Su primera manifestación será una reducción del número de eritrocitos y un
aumento en el volumen corpuscular medio, mientras que otros parámetros como el hematocrito o
la concentración de hemoglobina se mantendrán
747
Capítulo 1.22.
Ácido fólico y vitamina B12
en sus valores normales debido al aumento en el
tamaño celular. Posteriormente, quedarán afectados los tres parámetros mensurables propios de la
anemia: hematocrito, concentración de hemoglobina y número de eritrocitos. En este momento, son
muchas veces detectables en sangre periférica macroovalocitos y macrocitos, y la hipersegmentación
es mucho más manifiesta. Al agravarse la anemia,
aparecen nuevos signos o se acentúan los ya existentes. Por ejemplo, la médula ósea se hace megaloblástica con una manifiesta hiperplasia eritroide. El número de plaquetas en ocasiones también
puede descender y pueden aparecer neutropenia
y trombocitopenia. Los síntomas característicos
de la anemia, como debilidad, fatiga, dificultad en la
concentración, irritabilidad, cefaleas y palpitaciones,
aparecen también en esta etapa.
3.Vitamina B12
Fue Combe el primero en describir, en la década del 1820, una anemia letal que se describía
como debida a “algún trastorno de los órganos
digestivos o de asimilación”. Durante aproximadamente un siglo, esta anemia siempre tenía un carácter “mortal”, y de ahí su denominación de anemia
perniciosa. Fueron Minot y Murphy, en 1926, quienes demostraron que la enfermedad se podía curar ingiriendo grandes cantidades de hígado, lo que
les valió el Premio Nobel. Por otro lado, Castle y
Townsend observaron que el mecanismo causal
era “una incapacidad para completar alguno de los
pasos esenciales de la digestión gástrica”.
La búsqueda de un principio activo en el hígado culminó con el aislamiento de la vitamina B12 en
1948, que se llevó a cabo por un grupo de investigación de Merck en EE UU. Finalmente, en 1964 aún se
concedió otro Premio Nobel relacionado con la vitamina B12, concretamente a Hodgkin por su participación en el descubrimiento de su estructura química mediante cristalografía por rayos X.
El conocimiento de la función bioquímica de la
vitamina se estableció en 1959, año en que quedó
establecida su función como coenzima (adenosilcobalamina) de la metilmalonil-CoA mutasa, y en
1963 como cofactor (metil-cobalamina) de la metionina sintasa, que está implicada en la metilación
de la homocisteína necesaria para la síntesis de
748
metionina, y en la que se encuentra implicado también el ciclo de los folatos.
3.1. Estructura química,
propiedades físico-químicas
y fuentes
3.1.1. Estructura química
Las cobalaminas son corrinoides constituidos
por cuatro anillos pirrólicos de forma muy similar a los de las porfirinas, con cobalto como núcleo
central. Poseen diferentes sustituyentes, muchos
de ellos de naturaleza amídica, y con el mencionado átomo de cobalto en el centro unido a los cuatro nitrógenos tetrapirrólicos. El sexto enlace puede realizarse con diversos ligandos, dando origen a
diferentes formas de la cobalamina:
a) Un ión cianuro (ciano-cobalamina).
b) Un grupo hidroxilo (hidroxi-cobalamina).
c) Un grupo metilo (metil-cobalamina).
d) Un resto 5’desoxiadenosilo (desoxiadenosilcobalamina).
Tanto la adenosil-cobalamina como la metil-cobalamina son las formas coenzimáticas (Figura 6).
3.1.2. Propiedades físico-químicas
En solución pura se destruye rápidamente por la
luz y los rayos UV. Es poco estable en medios ácidos, alcalinos, y en presencia de agentes reductores. Presenta un aspecto de polvo cristalino de color rojo, soluble en alcohol, poco soluble en agua e
insoluble en éter y cloroformo.
3.1.3. Fuentes alimentarias
La vitamina B12 es producida únicamente por
los microorganismos. Los vegetales no la necesitan
y no la contienen, salvo raras excepciones (p. ej.,
la convivencia con microorganismos simbióticos).
La fuente de vitamina B12 para los animales es, generalmente, la ingestión de microorganismos o la
producción por la microbiota intestinal. Por todo
ello, las fuentes alimentarias de esta vitamina son
los productos animales. Se relacionan, a continuación, los más destacados de los mismos:
G. Varela Moreiras
Figura 6. Estructura de la vitamina B12. CN: cianocobalamina; OH: hidroxicobalamina.
• Muy buenas fuentes (50-100 µg/100 g): hígado,
riñón y sesos.
• Buenas fuentes (5-50 µg/100 g): yema de huevo, almejas, ostras, cangrejo, sardinas, salmón, hígado de pollo, etc.
• Fuentes de contenido bajo (0,2-5 µg/100 g):
carnes (vaca, cordero, cerdo, pollo); huevo entero, queso, leche de vaca, bacalao, merluza, lenguado, atún, etc.
Los procesos industriales y culinarios afectan al
contenido total de vitamina B12; así, al pasteurizar
la leche durante 2-3 segundos se pierde aproximadamente el 7% del contenido de vitamina B12; si se
la hierve durante 2-5 minutos las pérdidas alcanza-
rán hasta el 30%, mientras que la esterilización lenta (13 min a 119-120 ºC) llega a provocar unas pérdidas de hasta el 77%.
3.2. Digestión, absorción,
metabolismo y mecanismo
de acción
3.2.1. Digestión
Las cobalaminas unidas a las proteínas alimentarias necesitan ser liberadas gracias al ácido clorhídrico gástrico y la pepsina, para unirse después
749
Capítulo 1.22.
Ácido fólico y vitamina B12
a otras proteínas (proteínas R o haptocorrinas)
procedentes de la saliva y el jugo gástrico. La vitamina B12 se libera de las proteínas fijadoras por la
acción de las proteasas pancreáticas, y se une al llamado factor intrínseco (FI), procedente principalmente de las células parietales gástricas.
3.2.2. Absorción
Para que la vitamina B12 se pueda absorber, es
necesario que tres sectores del tracto digestivo
estén anatómica y funcionalmente íntegros: estómago, páncreas e íleon terminal. El estómago debe
aportar la acidez y las enzimas necesarias para liberar la vitamina (factor extrínseco de Castle) de su
fuerte unión a las proteínas alimentarias, y posteriormente ligarla a una proteína R de origen salivar
y gástrico. Por otra parte, el factor intrínseco de
Castle, una glicoproteína segregada por las células
parietales gástricas, es esencial para que la vitamina
se absorba en el íleon. El páncreas, con la producción de tripsina y bicarbonato, facilita su absorción,
que tiene lugar en el íleon terminal.
La entrada en la célula de la mucosa es un mecanismo saturable que hace que sólo una cantidad determinada de la vitamina B12 de la dieta
(1-2 mg/ración) se pueda aprovechar. A dosis grandes se produce una absorción pasiva no saturable.
A niveles fisiológicos de ingesta, la absorción puede llegar a suponer un 60% de la cantidad ingerida, y disminuye a menos del 10% con ingestas muy
superiores.
3.2.3. Metabolismo
Al penetrar el complejo vitamina B12-factor intrínseco, lo hace a través de un receptor específico situado en íleon. Una vez disgregado este
complejo, las cobalaminas pasan a plasma ligadas
a proteínas específicas, las transcobalaminas (TCI,
TCII, y TCIII).
La cobalamina que pasa a la sangre desde el enterocito aparece ligada a la TCII, y lo hace en menos proporción ligada a la TCI. Esta última transporta la cobalamina metilada, mientras que la TCII
es una globulina que transporta la vitamina hacia
el hígado a través del sistema porta y también a
otros tejidos. Este complejo TCII-B12 interactúa
750
con el receptor celular, y hace que se convierta en dos coenzimas, uno citosólico y otro mitocondrial.
Una vez en el espacio intracelular, la cobalamina es sometida a la acción de las reductasas que
originan las formas con cobalto II y cobalto I. Una
vez obtenida la forma reducida (CBlr), puede seguir dos vías: en la mitocondria se origina la desoxiadenosil-cobalamina, que se une a la metilmalonil-CoA mutasa, mientras que en el citoplasma se
forma la metil-cobalamina que actúa con la metionina sintasa; ambas formas constituyen el 95% del
total corporal.
La cantidad de cobalamina almacenada en los tejidos del individuo adulto oscila entre 2 y 3 mg, y la
mitad se encuentra en hígado. Hay circulación enterohepática con una ligera excreción por las heces (aprox. 2 mg/día), no conociéndose ningún mecanismo metabólico degradativo. La excreción se
produce en tracto gastrointestinal, riñón y piel. Si
la cantidad de vitamina B12 circulante excede la capacidad de unión a las transcobalaminas, dicho exceso se excreta por vía urinaria.
3.2.4. Acciones
Hay diferentes reacciones metabólicas que requieren la intervención de la vitamina B12 y, a veces,
coparticipa en elllas el ácido fólico:
• Conversión de homocisteína a metionina: interviene aquí el metil-tetrahidrofolato (CH3-THF4).
Este último compuesto cede el radical metilo a la
cobalamina, y ésta lo transfiere a la homocisteína
para formar metionina (ver apartado 1.5).
• Conversión de la L-metil-malonil-CoA en succinil-CoA: esta reacción es catalizada por la metilmalonil-CoA mutasa, que utiliza a nivel mitocondrial la 5’-desoxiadenosil cobalamina. Se trata de
una etapa metabólica fundamental en el metabolismo de algunos aminoácidos, como la valina y la
isoleucina, entre otros (ver Capítulo 1.14, apartado
5.6, Figura 27).
3.3.Valoración del
estado nutricional
Debido a que el desarrollo progresivo de la
atrofia gástrica está determinado genéticamen-
G. Varela Moreiras
Tabla 5.VALORACIÓN DEL ESTADO NUTRICIONAL DE LA VITAMINA B12
Método
Vitamina B12 sérica
(cobalaminas)
TC-II ligada a la B12
Índices hematológicos
Ácido metilmalónico
Prueba de supresión
de la desoxiuridina
Homocisteína total
Valores
Deficiente: < 100 pmol/l
Observaciones
Bien aceptado
Deficiente: < 15 pmol/l
VCM > 100
Hb < 7,5 mg/dl
Deficiencia: > 1µmol/l
(suero)
En deficiencia, aumento
Refleja repleción tisular
No específico
Deficiencia: > 14 µmol/l
Mejor prueba funcional
No disponible como
prueba rutinaria
No específico
VCM: volumen corpuscular medio de los eritrocitos.
te, aparecerá en algún momento entre los 50 y 90
años de edad en la mayoría de las personas con
una disminución de la capacidad para absorber la
vitamina B12 de los alimentos; resultará, por tanto,
necesario, a partir de los 50 años de edad y cada
cinco años, medir la holo-transcobalamina II (holoTCII) en el suero. La razón es que la holo-TCII es
la proteína circulante que libera la vitamina B12 hacia las células que sintetizan DNA. Esta holo-TCII
sérica disminuye antes de que lo haga la vitamina B12 total, por lo que su determinación va a permitir iniciar la administración de B12 con el fin de
evitar que el balance negativo inicial progrese hasta una situación clínica peligrosa.
También se emplea bastante frecuentemente la
prueba de Schilling, que mide la absorción de vitamina B12 (pero no sus depósitos). Asimismo, la
medición de los niveles séricos totales de vitamina B12 es un indicador relativamente tardío de
deficiencia.
En definitiva, la persona que deje de ingerir vitamina B12 pasa por cuatro estadios diferentes de
balance negativo:
• Depleción sérica (holo-TCII).
• Depleción celular (descenso de la holo-haptocorrina y de la vitamina B12 en los hematíes).
• Deficiencia bioquímica (disminución de la
velocidad de síntesis de DNA, así como elevación de la homocisteína y del ácido metilmalónico séricos).
• Deficiencia clínica (anemia).
La Tabla 5 resume los métodos y los valores
de los parámetros utilizados en la valoración del
estado nutricional de la vitamina B12.
3.4. Deficiencia, ingestas
recomendadas y toxicidad
3.4.1. Deficiencia
La falta de vitamina B12 es la causa evidente de
dos enfermedades, la anemia megaloblástica y la
neuropatía. Más recientemente, se ha asociado a
esta vitamina con el proceso de aterosclerosis y
con malformaciones connatales como los defectos
del tubo neural.
Anemia macrocítica. La deficiencia de vitamina B12 origina una anemia macrocítica normocrómica que resulta indistinguible de la que caracteriza a la deficiencia en folatos.
Al igual que en el caso de la deficiencia en folatos, la “megaloblastosis” o aumento del tamaño celular se presenta también a nivel enterocitario.
Neuropatía. La deficiencia de vitamina B12
produce una neuropatía con desmielinización discontinua, difusa y progresiva. Se caracteriza por
parestesias en manos y pies, sensación propioceptiva y vibratoria anormales con pérdida del sentido
postural, y ataxia espástica. Aunque no está perfectamente establecido, se considera que la lesión
neurológica podría deberse a una carencia de grupos metilo como consecuencia de la imposibilidad
de sintetizar metionina y S-adenosil-metionina, o
de eliminar la homocisteína, tóxica para el encéfalo. Cabe recordar que la homocisteína se convierte
en una neurotoxina y en una vasculotoxina cuando
se elevan sus niveles.
Aterosclerosis. Ya se ha comentado, al referirse al ácido fólico, que los niveles sanguíneos
751
Capítulo 1.22.
Ácido fólico y vitamina B12
aumentados del aminoácido homocisteína constituyen un evidente factor de riesgo en el proceso aterosclerótico. La elevación del aminoácido se
puede deber a la deficiencia de ácido fólico, de vitamina B12, o de vitamina B6.
3.4.2. Causas de deficiencia
Entre las principales, están las siguientes:
a) Ingesta disminuida. Si la dieta contiene
alimentos de origen animal el desarrollo de deficiencia es prácticamente imposible, y sólo en el caso del vegetarianismo estricto se pueden producir
problemas, después de muchos años de seguimiento de este tipo de dietas. Habitualmente, los vegetarianos estrictos suelen tomar suplementos vitamínicos con B12. Además, no debe olvidarse que
existe una importante circulación enterohepática,
lo que asegura su reutilización, y una pequeña biosíntesis por la microbiota del colon.
b) Alteraciones gástricas. En aquellas situaciones en que el fallo reside en una producción
disminuida de factor intrínseco (FI). Esto ocurre en
la edad avanzada, o en situaciones caracterizadas
por atrofia gástrica de origen genético. La menor
producción de FI puede ocurrir en pacientes que
hayan sufrido gastrectomía total, o también parcial
cuando se acompaña de úlcera gástrica. La cirugía
derivativa gástrica para el tratamiento de la obesidad también supone un factor de riesgo. Por último, la hipoclorhidria de la edad avanzada puede ser
causa de deficiencia, al no liberarse la vitamina de
las proteínas alimentarias.
752
c) Alteraciones intestinales. Las que habitualmente se producen por una secreción pancreática disminuida, con niveles menores de enzimas pancreáticas y de bicarbonato, impidiendo
la liberación de la vitamina de las proteínas de fijación. La resección o daño ileal, donde están localizados los receptores para el complejo B12-FI,
puede conducir a la deficiencia vitamínica. Los síndromes de malabsorción producen también deficiencia vitamínica, como es el caso del esprúe tropical y la enfermedad de Crohn.
d) Errores congénitos. Hay diversos errores que conducen a la formación de cobalaminas
anormales, como es el caso de dos adenosil-cobalaminas anormales (Cbl A y B), y cobalaminas mutantes anormales de la metil-cobalamina y de la
adenosil-cobalamina (Cbl1 C, Cbl D, y Cbl F), que
conducen a trastornos metabólicos como aciduria
metil malónica, acidosis metabólica, cetonemia, hiperamoniemia, hiperglicinemia, e hipoglucemia.
e) Interacciones con fármacos y alcohol.
La colchicina, la neomicina o el etanol tienen la posibilidad potencial de inducir deficiencia vitamínica.
3.4.3. Ingestas recomendadas
y toxicidad
Las necesidades de vitamina B12 se estiman en
2 µg/día. Respecto a la toxicidad, la vitamina B12 no
debe emplearse en cuadros mieloproliferativos, especialmente en el caso de leucemia. En cualquier
caso, no se han descrito casos de toxicidad por sobredosificación, hasta ingestas de 1.000 µg.
G. Varela Moreiras
4. Resumen
 El presente Capítulo se encuentra estructurado
en dos partes diferenciadas, de acuerdo con las
dos vitaminas hidrosolubles que son objeto del
mismo. Sin embargo, debido a algunas acciones
bioquímicas que comparten, así como a la
patología “clásica” -la anemia- que su deficiencia
origina, en algunos apartados se hace referencia
de manera indistinta a ambas.
 El Capítulo, y tanto para el ácido fólico como
la vitamina B12, se inicia con una Introducción
que pretende, desde la perspectiva histórica de
su descubrimiento y síntesis, llegar a las nuevas funciones que potencialmente se les han
atribuido. Continúa con una breve descripción
de la estructura química y de los vitámeros
correspondientes, haciendo especial mención
de las diferencias en la actividad biológica de
los mismos. Se hace, además, un repaso de las
principales fases de la digestión, y de los procesos de absorción y metabolismo, así como
de los factores que pueden interferir en los
mismos. A continuación, se recogen las ingestas recomendadas actualizadas y, asimismo, se
destacan las principales fuentes alimentarias de
las vitaminas, junto con los potenciales problemas de toxicidad que se pudieran derivar de un
exceso de ingesta. Al apartado de la relación
entre las vitaminas y la salud se le presta especial atención, indicando especialmente aquellas
nuevas funciones para las que tienen un papel
demostrado, como es el caso del ácido fólico y
la prevención de los defectos del tubo neural, o
la regulación del metabolismo de la homocisteína, factor de riesgo emergente en los procesos
vasculares. Igualmente, se tratan las principales
causas por las que se puede producir una deficiencia vitamínica.
 En la última parte, se analizan y discuten los
marcadores más empleados para la valoración
nutricional de dichas vitaminas, las dificultades
analíticas y los problemas de interpretación.
753
Capítulo 1.22.
Ácido fólico y vitamina B12
5. Bibliografía
Alonso Aperte E, Varela Moreiras G. Vitaminas hidrosolubles.
En: García Arias MT, García Fernández MC (eds.). Nutrición
y Dietética para Enfermería. Ediciones de la Universidad de
León, 2003: 149-64.
Varela Moreiras G, Alonso-Aperte E. Ácido fólico y salud.
En: Serie Informes de la Fundación Española de la Nutrición
(FEN), n.º 10. Madrid, 1999.
Varela Moreiras G, Alonso-Aperte E. Concepto dinámico de
la interacción nutriente-fármaco. En: Miján de la Torre A (ed.).
Tratado de Nutrición clínica. Bases y fundamentos (I). Editorial
Nutricia, 2000.
Varela Moreiras G. Bioquímica en Nutrición: vitaminas. En:
Miján de la Torre A (ed.). Técnicas y métodos de investigación
en nutrición humana. Editorial Glosa, 2002.
Varela Moreiras G, Mataix J. Vitaminas y proliferación celular.
Ácido fólico y vitamina B12. En: Mataix J (ed.). Nutrición y
alimentación humana. Ergon Ediciones, 2002: 160-73.
Varela-Moreiras G. Vitaminas y Homocisteína.En:Varela Moreiras G,
Alonso-Aperte E (eds.). Vitaminas y salud: de las enfermedades
carenciales a las degenerativas. Fundación BBVA, 2003.
Varela Moreiras G. Folate deficiency: from the basic to clinic.
En: Vaquero P, Carvajal A, García Arias T, Sánchez-Muniz FJ
(eds.). Bioavailability of Micronutrients and Minor Dietary
Compounds. Metabolic and Technological Aspects. Research
Signpost. Kerala, India, 2003: 69-81.
Las anteriores referencias contienen aportaciones del autor del
presente Capítulo a la temática de las vitaminas ácido fólico y B12.
Centers for Disease Control. Use of folic acid for prevention
of spina bifida and other neural tube defects-1983-91. MMWR
1991; 40: 513-6.
Revisa el posible papel del ácido fólico en la prevención de los
defectos del tubo neural, a la luz de los conocimientos habidos
en su momento, por los que la suplementación vitamínica puede
llegar a prevenir hasta el 70% de este tipo de malformaciones
congénitas.
6. Enlaces web
 www.navigator.tufts.edu
 www.nutrition.org.uk
 www.sennutricion.org
 www.foodstudents.net
 www.euro.who.int/nutrition
754
Czeizel A, Dudás I. Prevention of the first occurrence of neural
tube defects by periconceptional vitamin supplementation.
N Engl J Med 1992; 327: 1832-5.
Artículo clave para entender que el ácido fólico puede tener un
papel crítico, no ya en la recurrencia, sino en la ocurrencia de los
defectos del tubo neural.
Food and Nutrition Board. IOM (Institute of Medicine). Folate. En:
Dietary Reference Intakes for Thiamine, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate,Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline.
National Academic Press.Washington DC, 1998; 8: 196-305.
Food and Nutrition Board. IOM (Institute of Medicine).
Vitamin B12. En: Dietary Reference Intakes for Thiamine,
Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic
Acid, Biotin, and Choline. National Academic Press.Washington
DC, 1998; 9: 306-56.
Los anteriores textos corresponden a una serie de volúmenes
que han supuesto una auténtica revolución, en cuanto a la
transformación del concepto de ingesta recomendada o RDA
(Recommended Dietary Allowances) en el de ingestas dietéticas
de referencia, IDR (Dietary Reference Intakes). Se evalúan, de
forma precisa, los diferentes factores que pueden afectar a las
IDR, en las diferentes etapas de la vida.
MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural
tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin
Study. Lancet 1991; 338: 131-7.
Este artículo supuso, en su momento, el apoyo más importante
para demostrar que dosis muy elevadas de suplementos
con ácido fólico a mujeres de alto riesgo que planifican un
embarazo pueden prevenir la recurrencia de nacimientos con
defectos de tubo neural en un porcentaje importante de las
mismas.
Rojas Hidalgo E. Vitaminas: consideraciones bioquímicas,
nutricionales y terapéuticas. Universidad Nacional de
Educación a Distancia. Madrid, 1998.
Magnífica obra de revisión de diferentes aspectos de las
vitaminas, desde la nomenclatura, química, fuentes, absorción y
metabolismo, hasta la relación “clásica” y “nueva” con la salud, así
como aspectos de toxicidad.