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Cubierta PONENCIAS 16/05/2003 10:58 Página 1 RESÚMENES DE PONENCIAS Congreso IXSEOM S O C I E DA D E S PA Ñ O L A D E O N C O L O G Í A M É D I C A Tenerife Sur 20 al 23 de junio de 2003 RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:22 Página 1 RESÚMENES DE PONENCIAS Congreso IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:22 Página 2 RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:22 Página 3 I N D I C DIAGNÓSTICO EN EL CÁNCER DE PRESENTACIÓN METASTÁSICA Y ORIGEN DESCONOCIDO Dr. Ferrán Losa Gaspá Unidad de Oncología Médica Hospital de la Creu Roja. Barcelona ESTRATEGIA TERAPÉUTICA EN CÁNCER DE ORIGEN DESCONOCIDO José Ignacio Mayordomo Cámara Servicio de Oncología Médica Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL MELANOMA: UNA CUESTIÓN TODAVÍA ABIERTA Javier Cassinello Espinosa Servicio de Oncología Médica Hospital General Universitario de Guadalajara. Guadalajara E 11 16 18 MELANOMA MALIGNO: BÚSQUEDA DE UN TRATAMIENTO COMPLEMENTARIO. UN PROCESO LABORIOSO Y APASIONANTE Alfredo Moyano Jato Servicio de Oncología Médica Hospital Ramón y Cajal. Madrid 25 MECANISMOS GENERALES DE INTERACCIÓN ENTRE LA RADIOTERAPIA Y LA QUIMIOTERAPIA Manuel de las Heras González Servicio de Oncología Radioterápica Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia 27 QUIMIORADIOTERAPIA EN CÁNCER DE CÉRVIX Dionisio González González Departamento de Radioterapia Academia Medical Centre. Ámsterdam QUIMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE EN CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO Ricard Mesia Nin Servicio de Oncología Médica Institut Català d’Oncologia-Duran i Reynals. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona QUIMIORADIOTERAPIA SIMULTÁNEA EN LOS TUMORES DIGESTIVOS Javier Sastre Valera Servicio de Oncología Médica Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid CHEMOTERAPY IN HIGH-GRADE GLIOMA René Olivier Mirimanoff Department of Radiation Oncology Centre Hospitalier Universitaire Vaudois. Lausanne, Switzerland 29 31 34 40 RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:23 Página 4 FACTORES PRONÓSTICO Y PREDICCIÓN DE RESPUESTA EN CÁNCER DE OVARIO Antonio González Martín Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid ACTUALIZACION E INTEGRACIÓN DE LAS DIFERENTES MODALIDADES TERAPÉUTICAS EN EL CÁNCER DE OVARIO Ángeles Arcusa Lanza Servivicio de Oncología Médica Consorcio Sanitario de Terrassa. Barcelona FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS DE RESPUESTA DE UTILIDAD CLÍNICA Pilar García Alfonso Servicio de Oncología Médica Hospital General Gregorio Marañón. Madrid TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL CÁNCER DE COLON Alfredo Carrato Mena Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario de Elche. Elche QUIMIOTERAPIA DEL CÁNCER DE COLON METASTÁSICO Albert Abad Esteve Servicio de Oncología Médica Hospital Germans Trias i Pujol. Barcelona SITUACIÓN ACTUAL DEL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE RECTO Pedro Sánchez Rovira • R. Dueñas García • E. Martínez Ortega Servicio de Oncología Médica Hospital Ciudad de Jaén. Jaén NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE COLON Y RECTO Jaime Feliu Batlle Servicio de Oncología Médica Hospital La Paz. Madrid AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA José Baselga Torres Servicio de Oncología Médica Hospital Vall d’Hebron. Universidad Autónoma. Barcelona SÍNDROME DE AGOTAMIENTO PROFESIONAL (BURNOUT) EN ONCOLOGÍA Joan Carrulla Torrent Unidad de Soporte y Cuidados Paliativos. Coordinación de Oncología Hospital “Vall d’Hebrón”. Barcelona EXPERIENCIA SOBRE LA PRESENCIA DEL SÍNDROME DE BURN-OUT EN ONCÓLOGOS DE PAÍSES DEL SUR DE EUROPA Francisco L. Gil Moncayo Unidad de Psico-Oncología Hospital Duran i Reynals. Institut Català d´Oncología. Barcelona ESTUDIO EXPERIMENTAL DE LA INCIDENCIA DE BURN-OUT EN PROFESIONALES QUE TRABAJAN CON PACIENTES ONCOLÓGICOS EN CATALUÑA Josefa Mª Pérez Lianes Unidad de Soporte y Cuidados Paliativos Coordinación de Oncología. Hospital Vall d’Hebrón. Barcelona 41 46 48 51 56 58 61 64 67 70 72 RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:23 Página 5 ADYUVANCIA HORMONAL DEL CÁNCER DE MAMA Antonio Llombart Cussac Servicio de Oncología Médica Instituto Valenciano de Oncología. Valencia QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE DEL CÁNCER DE MAMA Miguel Martín Jiménez Servicio de Oncología Médica Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid TERAPIA NEOADYUVANTE Ignacio Tusquets Trías de Bes Servicio de Oncología Médica Hospital del Mar. Barcelona TRATAMIENTO HORMONAL DEL CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO Ana Lluch Hernández Servicio de Hematología y Oncología Médica Hospital Clínico Universitario de Valencia. Valencia TRATAMIENTO QUIMIOTERÁPICO DEL CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO Emilio Alba Conejo Servicio de Oncología Médica Hospital Virgen de la Victoria. Málaga NEW DRUGS AND NEW APPROACHES IN METASTATIC BLADDER CANCER Joaquim Bellmunt Molins Servicio de Oncología Médica Hospital General Universitari Vall d’ Hebron. Barcelona TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE Y NEOADYUVANTE EN EL CÁNCER DE VEJIGA Luis Paz-Ares Rodríguez Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario Doce de Octubre. Madrid SEGUIMIENTO EN ONCOLOGIA ¿SÍ O NO? Enrique Murillo Capitán Jefe de Servicio de Oncología Médica Hospital V. Macarena. Sevilla SEGUIMIENTO DEL PACIENTE ONCOLÓGICO. LA CONTROVERSIA ESTÁ SERVIDA José Aguiar Morales Servicio de Oncología Médica Hospital de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria SEGUIMIENTO DEL PACIENTE: UTILIDAD ACTUAL Juan Antonio Virizuela Servicio de Oncología Médica Hospital de Jerez. Jerez ESTADIOS PRECOCES (I Y II). PAPEL DE LA QUIMIOTERAPIA Dolores Isla Casado Servicio de Oncología Médica Hospital Clínico “Lozano Blesa”. Zaragoza 74 80 81 83 87 90 97 101 102 105 109 RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:23 Página 6 ESTADIO III: OPTIMIZACIÓN DEL MANEJO MULTIDISCIPLINARIO Enriqueta Felip Font Servicio de Oncología Médica Hospital Vall d’Hebron. Barcelona ENFERMEDAD AVANZADA: REVISIÓN CRÍTICA DEL TRATAMIENTO ACTUAL DE PRIMERA LÍNEA Pilar Lianes Barragán Unidad de Oncología y Cuidados Paliativos Hospital de Mataró. Barcelona ACTUALIZACIÓN SOBRE LA CALIDAD DE VIDA EN EL PACIENTE CON CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO Richard J. Gralla Servicio de Oncología Médica Universidad de Columbia. Nueva York ANEMIA EN CÁNCER. ¿ES SÓLO UN PROBLEMA DE CALIDAD DE VIDA? José Andrés Moreno Nogueira Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla EL SÍNDROME DE ANOREXIA-CAQUEXIA Vicente Alberola Candel Servicio de Oncología Médica Hospital Arnau de Vilanova. Valencia NUEVOS FACTORES DE CRECIMIENTO O NUEVAS FORMULACIONES DE LOS MISMOS Agustí Barnadas i Molins Servicio de Oncología Médica Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Institut Català d’Oncología. Badalona RELACIÓN COSTE-EFECTIVIDAD EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR IRRUPTIVO Amalio Ordóñez Gallego Servicio de Oncología Médica Hospital U. “La Paz”. Madrid INDICACIONES Y COMPLICACIONES DEL ACCESO VASCULAR PROLONGADO EN EL PACIENTE NEOPLÁSICO Manuel Morales González Servicio de Oncología Médica Hospital Ntra. Sra. de la Candelaria. Santa Cruz de Tenerife TOXICIDAD DE LAS NUEVAS DROGAS EN ONCOLOGÍA: CÓMO EVITAR TOXICIDADES GRAVES Ángel Jiménez Lacave • Noemí Villanueva Palicio • Beatriz Mareque Rivas Servicio de Oncología Médica Hospital Central de Asturias. Asturias PRESENTACIÓN DE LOS DATOS EPIDEMIOLÓGICOS DEL CÁNCER Joán L. Borrás Balada Área de Oncología Hospital Universitario Sant Joan. Reus 114 116 123 126 129 131 133 135 137 140 RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:23 Página 7 EPIDEMIOLOGÍA MOLECULAR DE VPH Y CÁNCER DE CÉRVIX Nubia Muñoz Científica Emérita de la International Agency for Research on Cancer (IARC). Lyon, Francia TRATAMIENTO DE LOS SARCOMAS DE PARTES BLANDAS Antonio López Pousa Servicio de Oncología Médica Hospital de Sant Pau. Barcelona PAPEL DE LA QUIMIOTERAPIA COMPLEMENTARIA EN SARCOMAS DE EXTREMIDADES Javier Martín Broto Servicio de Oncología Médica Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca 142 145 154 NUEVOS MODELOS DE GESTIÓN EN ONCOLOGÍA: INSTITUTOS Y UNIDADES DE GESTIÓN Eduardo Díaz-Rubio García Servicio de Oncología Médica Hospital Clínico San Carlos. Madrid 158 ORGANIZACIÓN ASISTENCIAL DE LA ONCOLOGÍA EN LOS HOSPITALES MONOGRÁFICOS Y HOSPITALES GENERALES: EL MODELO DEL INSTITUT CATALÀ D’ONCOLOGIA José Ramón Germá Lluch Director del Servicio de Oncología Médica. Director de Desarrollo y Proyectos del ICO Corporativo Hospital Durán i Reynals. Barcelona 161 PARÁMETROS DE MEDIDA EN LA ASISTENCIA EN ONCOLOGÍA MÉDICA Carlos Camps Herrero Unidad de Oncología Médica del Consorcio Hospital General Universitario de Valencia. Valencia DOCENCIA EN ONCOLOGÍA MÉDICA Juan Jesús Cruz Hernández Servicio de Oncología Médica Hospital Clínico de Salamanca. Salamanca ESTADO DE LA INVESTIGACIÓN EN ONCOLOGÍA José Baselga Torres Servicio de Oncología Médica Hospital Vall d’Hebron. Barcelona CONSEJO GENÉTICO Y CÁNCER Shirley Hodgson Professor of Cancer Genetic St George’s Hospital Medical School Genetic Counselling and Cancer. Longres, Inglaterra CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO: IDENTIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO Orlando Díez Gibert Servicio de Genética Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona 164 171 174 176 178 RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:24 Página 8 SCREENING Y MANEJO DEL CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO Jesús García-Foncillas López Laboratorio de Biotecnología y Farmacogenómica Clínica Universitaria. Facultad de Medicina. U. de Navarra. Pamplona DIAGNÓSTICO MOLECULAR DEL CÁNCER COLORRECTAL HEREDITARIO Trinidad Caldés Llopis Jefe del Laboratorio de Oncología Molecular Hospital Clínico San Carlos. Madrid CÁNCER COLORECTAL HEREDITARIO NO POLIPÓSICO (CCHNP) Gemma Llort Pursals Unidad de Consejo Genético. Servicio de Prevención y Control del Cáncer Instituto Catalán de Oncología. Hospital Durán i Reynals. Barcelona TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES EN ONCOLOGÍA José Manuel López Vega Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario “Marqués de Valdecilla”. Santander TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES EN ONCOLOGÍA (PET): PUNTO DE VISTA DEL ONCÓLOGO Manuel Constenla Figueiras Servicio de Oncología Médica Complejo Hospitalario Provincial de Pontevedra. Pontevedra LINFOMA DE HODGKIN Antonio Rueda Domínguez Servicio de Oncología Médica Hospital Clínico Universitario. Málaga LINFOMAS B Francisco Lobo Samper Servicio de Oncología Médica Fundación Jiménez Díaz. Clínica de la Concepción. Madrid LINFOMAS T PERIFÉRICOS Marta LLanos Muñoz Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario de Canarias. Sta. Cruz de Tenerife LINFOMAS DE PRESENTACIÓN EXTRAGANGLIONAR José Gómez Codina Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario La Fe. Valencia ESTADO ACTUAL DEL TRATAMIENTO DEL MIELOMA MÚLTIPLE Eduardo Flores Sañudo Unidad de Onco-Hematología. Servicio de Oncología Médica Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid CUIDADOS PALIATIVOS EN ONCOLOGÍA. CRITERIOS DE CALIDAD José Lizón Giner Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario Sant Joan D’Alicant. Alicante LA ATENCIÓN ONCOLÓGICA INTEGRAL: UNA NECESIDAD REAL Vicente Valentín Maganto Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid 180 184 190 194 197 198 202 209 211 214 216 219 RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:24 Página 9 RESÚMENES DE PONENCIAS RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:24 Página 10 RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:24 Página 11 DIAGNÓSTICO EN EL CÁNCER DE PRESENTACIÓN METASTÁSICA Y ORIGEN DESCONOCIDO Dr. Ferrán Losa Gaspá Unidad de Oncología Médica Hospital de la Creu Roja. Barcelona El cáncer metastásico de origen desconocido (CMOD) se define como un grupo heterogéneo de tumores, que se presentan inicialmente con metástasis, y para los cuales un estudio básico no es capaz de identificar la localización original de la neoplasia(1-3). Esta entidad, dependiendo de la definición utilizada y la exhaustividad de los procedimientos diagnósticos, puede representar entre un 2 y un 9% de todos los pacientes con cáncer, y supone en números absolutos el 8º diagnóstico en cuanto a incidencia(3-6). En los últimos años, varios consensos y guías clínicas internacionales, han tratado de definir con mayor claridad cual debe ser el estudio diagnóstico básico antes de considerar un paciente como tal. El National Cancer Institute de Norteamérica, la National Comprehensive Cancer Network y la European Society Medical Oncology han publicado las recomendaciones mínimas sobre esta materia y recuerdan que cualquier paciente que debuta con un cáncer de presentación metastásica debe pasar por una evaluación inicial antes de ser considerado como un CMOD(3,7,8). El estudio básico que plantean establece como requisito indispensable la evaluación histológica de las metástasis, que permite por un lado una aproximación diagnóstica hacia ciertos tumores concretos como linfomas, melanomas, sarcomas, tiroides o tumores germinales, y por otro, la agrupación del resto de pacientes en cuatro grandes categorías histopatológicas que serán el punto de partida para el desarrollo diagnóstico posterior. Estas cuatro grandes categorías son el adenocarcinoma bien y moderadamente diferenciado, el carcinoma indiferenciado y el adenocarcinoma mal diferenciado, el carcinoma escamoso, y el carcinoma de célula pequeña y neuroendocrino(3,7). Junto al estudio diagnóstico anatomopatológico, es necesaria también la realización de un conjunto de exploraciones consideradas básicas. Estas exploraciones son la exploración física completa, la analítica de sangre y orina convencionales, un test de sangre oculta en heces y una radiografía de tórax, además de la determinación sérica de la AFP y la BHCG en los varones para descartar tumores de células germinales extragonadales potencialmente curables, y el PSA en todos los pacientes mayores de 40 años. La realización de una TAC abdómino-pélvica, y una mamografía en mujeres, son igualmente necesarias en esta fase. Estas exploraciones pueden ayudar a identificar algunos tumores primarios como el cáncer de ovario o el de mama, candidatos a un tratamiento específico y claramente beneficioso incluso en un estadio avanzado de la enfermedad. Existen por último, algunas formas de presentación ligadas a determinados tipos histológicos cuyo tumor primario subyacente dispone de tratamiento específico. Así, por ejemplo, las mujeres que debutan con una ascitis maligna o una carcinomatosis peritoneal, la determinación sérica del CA125 puede contribuir al diagnóstico de un adenocarcinoma de ovario, o en el caso de las adenopatías laterocervicales altas o medias con citología de carcinoma escamoso, la posibilidad de tratarse de una neoplasia del área otorrinolaringológica resulta muy elevada, y por tanto debe realizarse una panendoscopia y una TAC cérvico-torácica. Congreso IXSEOM 11 RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:24 Página 12 En definitiva, el criterio para definir qué exploraciones son recomendables en primer lugar, y por tanto ligadas a la propia definición de CMOD, debe ser cuando se considera que con ellas se han descartado todos aquellos tumores primarios con posibilidades de un tratamiento específico y eficaz. En este sentido, la exhaustividad y el número de exploraciones podrán ir cambiando en función de los avances en materia de diagnóstico y tratamiento. A partir de aquí, y una vez identificado el paciente como afecto de un CMOD, no parece apropiado seguir realizando baterías amplias de exploraciones complementarias con el objeto de conseguir por todos los medios la identificación del tumor primario. Las mayores series en las que se realizaron estudios diagnósticos exhaustivos demuestran que únicamente en un 8-15% de los casos será posible alcanzar el diagnóstico, y solamente en un número muy reducido de pacientes existirá un tratamiento específico con un impacto significativo en la supervivencia(2-4,9-11). En conjunto estamos ante un cáncer metastásico, cuyo pronóstico es generalmente malo, con una mediana de supervivencia de 3-4 meses, y una supervivencia al año y a los 5 años del 20% y 5% respectivamente(4,12,13). Los esfuerzos actuales se centran en la identificación de subgrupos de pacientes cuya localización metastásica, tipo histológico o parámetros pronósticos se relacionan con aceptables niveles de respuesta y supervivencia cuando son identificados y tratados adecuadamente y por otro, en la aplicación de los nuevos conocimientos sobre biología molecular e inmunohistoquímica que facilitarán una orientación cada vez más dirigida hacia la estirpe celular del tumor primario oculto que se trate(5,12,14-21). Reconocer algunas situaciones, en las que la combinación de factores clínicos, histológicos o moleculares puedan orientar de forma directa hacia un posible tumor primario tratable, resulta de enorme interés. La afectación ganglionar laterocervical por carcinoma escamoso especialmente en fumadores(22,23), la afectación ganglionar axilar por adenocarcinoma en mujeres(16,24,25) o la carcinomatosis peritoneal por adenocarcinoma también en mujeres(15,26,27) responden a esta situación. En estos casos, aunque el origen no sea identificado, el planteamiento terapéutico será superponible al establecido para el cáncer de cabeza y cuello, de mama o de ovario respectivamente. Asimismo, existen determinados diagnósticos anatomopatológicos como el carcinoma o adenocarcinoma indiferenciado, especialmente en pacientes jóvenes con afectación fundamentalmente de la línea media y ciertos tipos histológicos como el carcinoma de célula pequeña o el tumor neuroectodérmico, que merecen una consideración aparte por su elevada sensibilidad a los tratamientos con quimioterapia(3,12,18,28-32). Con respecto a la aplicación de las técnicas inmunohistoquímocas en el diagnóstico anatomopatológico de cualquier neoplasia, supone una práctica cada vez más extendida. Actualmente representa un campo de estudio fundamental, sobre todo tras el descubrimiento de diferentes tipos de citoqueratinas y a su vez su relación con ciertos tumores primarios. Los estudios más avanzados se basan en la relación entre las citoqueratinas 7 y 20, con o sin vimentina, y las neoplasias de pulmón no célula pequeña, ovario y colon(33-38). Estudios similares incluyen las citoqueratinas 7 y 20, CEA, CA199 y AFP para estudiar el hepatocarcinoma, colangiocarcinoma o las metástasis hepáticas de cáncer de colon, o para este mismo diagnóstico diferencial pero utilizando la AFP, citoqueratinas (AE1/AE3 y CAM 5.2), Leu M1, HMGP-2, B72.3, Ber EPA, BCA-225 y CEA(39,40). Destaca también la determinación del PSA en los pacientes varones para confirmar el diagnóstico de un tumor primario de próstata, o los estudios con anticuerpos contra la proteína del receptor estrogénico, para distinguir un tumor primario de mama, de un cáncer de pulmón no célula pequeña, un carcinoide bronquial o cualquier tumor de diferenciación mulleriana. Todos ellos pueden expresar positividad para este receptor, y por tanto la utilización conjunta de otros marcadores como el CEA, S-100 o el GCDFP-15, pueden ayudar al diagnóstico(41-44). Durante los últimos años han surgido algunos intentos de confeccionar paneles de anticuerpos que faciliten una primera orientación ante un paciente con CMOD. DeYoung publicó los resultados de un estudio interesante basado en el valor predictivo de 14 marcadores inmunohistoquímicos para la detección del tumor primario Congreso 12 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:24 Página 13 subyacente(45). El algoritmo propuesto obtenía una tasa de fiabilidad en la detección del tumor primario del 67%, confirmándose estos mismos resultados con otras baterías similares de marcadores inmunohistoquímicos como las realizadas por Brown y Gamble algunos años antes(46,47). El propio Netto, ponente de la sesión educacional sobre CMOD del último congreso de la American Society Clinical Oncology, al tratar sobre este tema recomendaba, al igual que estos otros autores, un estudio inmunohistoquímico progresivo en función de los resultados obtenidos con los marcadores precedentes(48). Todos ellos recomiendan como punto de partida una inmunotinción con una mezcla de anticuerpos monoclonales contra diversas citoqueratinas, que incluyen AE1/AE3, CAM 5.2, MAK-6, Ker-20 y CK20, y como consecuencia de la elevada sensibilidad demostrada por la mayoría de tumores primarios, dirigir el resto de marcadores inmunohistoquímicos a partir de aquí. Por último, aunque todavía son pocos, disponemos actualmente de algunos marcadores inmunohistoquímicos realmente específicos y claramente relacionados con un tumor primario tratable como el PSA, TGB, PLAP, y los RE ó RP(33,46), y con el tiempo se irán incorporando nuevos agentes como el CD30 para tumores germinales, el CD117 ó c-kit en el GIST o la TTF-1 en el carcinoma de tiroides(49-52). Finalmente, con la aplicación de los nuevos conocimientos sobre genética y biología molecular, y especialmente con el desarrollo de los micro-arrays, podemos estar a las puertas de una nueva revolución en materia de diagnóstico, y especialmente en aquellos tumores de diagnóstico difícil como es precisamente el CMOD. BIBLIOGRAFÍA 1. Diggs CH. Cancer of unknown primary site. Deciding how far to carry evaluation. Postgrad Med 1989; 86:186. 2. Mayordomo-Camara JI, Guerra-Vales JM. Toward an evaluation of patients with cancer of unknown origin based on the histological diagnosis. A proposed algorithm. 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En un importante grupo de pacientes, el estudio diagnóstico bien enfocado nos habrá proporcionado datos para guiar el tratamiento. En otros muchos, no encuadrables en un grupo específico, habremos de seleccionar una estrategia de tratamiento empírico. Los trabajos de Greco y Hainsworth definieron claramente unos grupos específicos dentro de los pacientes con cáncer de origen desconocido que se benefician de estrategias terapéuticas definidas. A pesar de que se ha señalado posteriormente que la frecuencia de esas entidades puede no ser tan alta como se indicó originalmente, quizá por haberse enviado a centros de referencia a pacientes seleccionados, el hecho es que estos grupos existen en la práctica clínica. De entre los pacientes con adenocarcinoma de origen desconocido, y aceptando de entrada que en los varones con adenocarcinoma diseminado y PSA significativamente elevado (valores superiores a 40) está indicado el tratamiento hormonal de cáncer de próstata, existen otros dos grupos especiales. Las mujeres con adenopatías axilares y todas aquellas en cuyo tejido tumoral se puedan detectar receptores estrogénicos por inmunohistoquímica, deben ser tratadas como carcinomas de mama ocultos, tanto si el tumor está limitado a la axila, en cuyo caso estará indicada una estrategia de tratamiento locoregional y adyuvante sistémico similar a la del carcinoma de mama con afectación axilar como si existen metástasis a distancia, en cuyo caso los tratamientos paliativos hormonales y/o citotóxicos del cáncer de mama diseminado son muy activos. Por último, las mujeres con carcinomatosis peritoneal por adenocarcinoma pueden ser tratadas con las pautas de quimioterapia indicadas en cáncer de ovario (generalmente, paclitaxel en combinación con un derivado del platino), y puede tenerse en cuenta la posibilidad de combinar dicho tratamiento con citoreducción quirúrgica. La elevación del marcador CA12.5 en suero ayuda a tomar esa decisión. Es importante conocer el concepto de carcinoma seroso peritoneal primario para no excluir de este tratamiento, bastante activo, a una mujer porque no se haya evidenciado un aumento de volumen de los ovarios en una prueba de imagen. Entre los pacientes con carcinoma pobremente diferenciado (o adenocarcinoma pobremente diferenciado), aquellos con sospecha clínica de tumor germinal extragonadal se benefician de las pautas de quimioterapia basadas en platino indicadas en el cáncer de testículo. En el caso de tumores con rasgos neuroendocrinos, la respuesta a las pautas de quimioterapia indicadas en carcinoma pulmonar microcítico es buena en un importante porcentaje de casos. Incluso en casos de carcinoma pobremente diferenciado sin rasgos de tumor germinal ni neuroendocrino, se aconseja iniciar un régimen de quimioterapia, por tratarse de tumores claramente quimiosensibles. En los pacientes con carcinoma escamoso, aquellos en que la enfermedad está confinada a ganglios cervicales, aun si un estudio exhaustivo no localiza el tumor primario, deben ser tratados con terapia locoregional agresiva (vaciamiento ganglionar seguido de radioterapia amplia sobre cadenas ganglionares y región otorrinolaringológica), en ocasiones complementada con quimioterapia. Un grupo infrecuente lo constituyen los pacientes con carcinoma escamoso limitado a ganglios inguinales. Si no se ha podido localizar el primario, se recomienda una estrategia similar a la descrita para ganglios cervicales, con frecuentes supervivencias a largo plazo. Congreso 16 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:24 Página 17 El mayor dilema terapéutico se plantea en pacientes con adenocarcinoma o carcinoma escamoso no encuadrables en ninguno de los grupos anteriores. Generalmente se acepta que la elección entre tratamiento activo con quimioterapia y tratamiento exclusivamente de soporte depende de la esperanza de vida. Múltiples estudios han analizado los factores pronósticos para la supervivencia en estos pacientes. Algunos de los que sistemáticamente han mostrado valor pronóstico en análisis multivariante son el estado general, la presencia de metástasis hepáticas y la concentración de LDH en suero. En un reciente estudio del Grupo Francés de Tumores de Origen Desconocido, el estado general (Estado Funcional 0-1 versus 2-4) y los niveles de LDH en suero (normales versus elevados) permiten diferenciar grupos con esperanza de vida mediana muy diferente: 4 meses para pacientes con mal estado general y LDH elevada versus 12 meses para aquellos con buen estado general y LDH no elevada. Parece razonable ofrecer preferentemente quimioterapia al primer grupo y favorecer en general que los pacientes con mal estado general y LDH en suero elevado reciban tratamiento sintomático. Una vez tomada la decisión de indicar tratamiento paliativo, existen múltiples regímenes de quimioterapia activos. Por su amplio espectro de actividad antitumoral se han recomendado primero regímenes que combinan un derivado del platino con etopósido y posteriormente combinaciones de derivado del platino con paclitaxel. Un reciente estudio español ensaya una combinación con fármacos mejor tolerados (oxaliplatino + raltitrexed). BIBLIOGRAFÍA 1. Greco FA, Hainsworth JD. Cancer of unknown primary site. In: De Vita V.T, Hellman S, Rosenberg S.A (eds.): Cancer: Principles and practice of oncology. Philadelphia, PA. J.B. Lippincott, 6th Edition, 2001, pp 2537-60. 2. Mayordomo-Camara JI, Guerra-Vales JM. Toward an evaluation of patients with cancer of unknown origin based on the histological diagnosis. A proposed algorithm. Med Clin Barc. 1994; 102: 423. 3. van de Wouw AJ, Janssen-Heijnen ML, Coebergh JW, Hilen HF. Epidemiology of unknown primary tumors; incidence and population-based survival of 1285 patients in Southeast Netherlands, 1984-1992. Eur J Cancer 2002; 38: 409-413. 4. Mayordomo JI, Guerra JM, Guijarro C et al. Neoplasms of Unknown primary site. A clinicopathological study of autopsied patients. Tumori 1993; 79: 321-324. 5. Hainsworth JD, Greco FA. 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Ensayo fase II multicéntrico, en el cáncer metastásico de origen desconocido con histología de adenocarcinoma con la combinación de oxaliplatino + raltitrexed. Congreso SEOM 2003 (en prensa). Congreso IXSEOM 17 RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:24 Página 18 TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL MELANOMA: UNA CUESTIÓN TODAVÍA ABIERTA Javier Cassinello Espinosa Servicio de Oncología Médica Hospital General Universitario de Guadalajara. Guadalajara I. INTRODUCCIÓN La incidencia de melanoma maligno ha aumentado notablemente a escala mundial en los últimos 30 años. El melanoma maligno es una enfermedad potencialmente fatal y descansa su buena evolución en un diagnóstico precoz y en una adecuada cirugía. La excisión quirúrgica del tumor primario es suficiente para conseguir la curación del 90% de los pacientes portadores de un tumor localizado y con poco espesor (estadio I); sin embargo las tasas de supervivencia descienden conforme aumenta el nivel Breslow y, sobre todo, cuando están afectados los ganglios linfáticos locorregionales de drenaje. En estas situaciones el riesgo de recurrencia es alto, por lo que se necesita un tratamiento adyuvante a la cirugía que intente erradicar o prevenir el crecimiento de la enfermedad micrometastática. En el tratamiento adyuvante los resultados más interesantes se han obtenido con interferon alfa (INF) tanto en estadios II como en los estadios III. Existe consenso general en que el beneficio del tratamiento adyuvante con interferon es mayor en la supervivencia libre de recurrencia que en la supervivencia global, donde los resultados de los ensayos clínicos tienen, como luego veremos, una interpretación polémica. II. TRATAMIENTO ADYUVANTE EN EL MELANOMA: EL DEBATE DEL INTERFERON El tratamiento complementario a la cirugía del melanoma maligno continúa siendo una cuestión controvertida. La polémica se centra, fundamentalmente, en la propia interpretación de los diferentes estudios clínicos realizados con INF en el tratamiento adyuvante. La base de esta acalorada controversia hay que buscarla en la esperanza inicial generada por los resultados positivos que se obtuvieron con INF en algunos estudios en relación a la supervivencia global y la posible frustración e impotencia posteriores que sintieron muchos oncólogos al fracasar, al menos parcialmente, el intento de encontrar un tratamiento eficaz y bien tolerado que consiguiera inequívocamente dicho beneficio. Por otra parte, la heterogeneidad y los resultados tan variables de los sucesivos estudios con INF en adyuvancia, no han hecho sino aumentar la confusión respecto a cuál sea la mejor actitud terapéutica tras la extirpación del tumor primario. IIa. Resultados de los estudios por estadios de la American Joint Committee on Cancer (AJCC) (Tablas 1-3) A) Estadio II de la AJCC (incluye Breslow 1.01-2.0 mm con ulceración, Breslow 2.01-4 mm sin ulceración (IIA); Breslow 2.01-4 mm con ulceración, Breslow > 4 mm sin ulceración (IIB); Breslow > 4 mm con ulceración (IIC). Estudios con altas dosis. El estudio ECOG 1684 (Kirkwood1 et al) con altas dosis de INF para melanoma estadio II –31 pacientes únicamente de los 280 incluidos en el ensayo– no mostró un beneficio en la supervivencia global (SG) en este estadio, aunque sí en la supervivencia libre de enfermedad (SLE). Los estudios E 1690 (Kirkwood2 et al) y el North Cooperative Cancer Treatment Group-NCTTG (Creagan3 et al) con altas dosis no mostraron, sin embargo, impacto sobre la SLE, además de no hacerlo sobre la SG. Congreso 18 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:24 Página 19 Tabla 1: Resultados maduros de los estudios fase III en melanoma de alto riesgo (Estadios IIB-III) con INF frente a observación. ENSAYO Altas dosis NCCTG E 1684 E 1684 E 1690 Bajas dosis E 1690 WHO-16 Muy bajas dosis EORTC N SLE SG 102 280 280 426 NS .005 <.05 .054 NS 0.46* NS** .995 216 426 NS NS NS NS 830 NS NS * a 6 años ** a 10 años. Tabla 2: Resultados maduros de los estudios fase III en melanoma de riesgo intermedio (Estadios II) con INF frente a observación. ENSAYO Altas dosis NCCTG Bajas dosis Grupo francés Grupo austríaco N SLE SG 160 NS NS 499 311 .038 <.02 NS* NS * a 8 años. Estudios con bajas dosis. Los estudios francés (Grob4 et al) y austríaco (Pehamberger5 et al) con dosis bajas de INF tampoco mostraron beneficio en la SG, pero sí fueron beneficiosos en la SLE en comparación con el brazo control de observación. Parece por tanto demostrarse un beneficio en estadios II en cuanto al intervalo libre de enfermedad, pero no en cuanto a la SG. La mejor tolerancia de las dosis bajas las hace de elección en este contexto para dicho objetivo. De hecho en Europa se ha aprobado el régimen de dosis bajas –3 MU sc tres veces a la semana durante 18 meses– para estadios II, régimen no aprobado en EEUU. Tabla 3: Resumen del beneficio con INF en el tratamiento adyuvante del melanoma. ESTADIO (AJCC) Metástasis linfáticas regionales clínicamente detectables (III N1 b-3) Metástasis linfáticas regionales clínicamente no detectables (III N1 a-2) No metástasis linfáticas TRATAMIENTO Interferon-alfa Interferon-alfa (altas dosis) Interferon alfa (bajas dosis) EFECTO INFORMADO NIVEL DE EVIDENCIA/REF Tiempo libre de recurrencia Supervivencia global Sí No determinado Ib / 1 Sí No Ib / 1 Sí No Ib / 4, 5 Ib = Evidencia obtenida en al menos un estudio randomizado. B) Estadios III de la AJCC. (incluye metástasis in transit, metástasis linfáticas regionales subclínicas y metástasis linfáticas regionales clínicamente evidentes). Estudios con dosis altas. El estudio del NCTTG no encontró impacto ni en la SG ni en la SLE. El estudio E 1684 mostró un impacto inicial significativo en la SLE y en la SG en estos estadios de alto riesgo; sin embargo en el estudio E1690, con un esquema similar, esta mejoría en la SG no fue confirmada, aunque sí en la SLE. Incluso el beneficio del E 1684 sobre la supervivencia se ha perdido a largo plazo6. Congreso IXSEOM 19 RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:24 Página 20 Cabe subrayar que en el estudio E 1684, el subgrupo en el que se demostró un aumento inicial de la supervivencia global fue el grupo con metástasis linfáticas clínicamente evidentes (107 pacientes se beneficiaron de los 215 de este grupo): con una mediana de seguimiento de 7 años, la supervivencia a 5 años en el grupo tratado fue del 37% frente al 26% en el grupo de observación. Lamentablemente no se realizó un análisis de supervivencia en relación al número de ganglios afectados que, como es sabido, constituye un factor pronóstico independiente para la supervivencia en melanoma. A su vez, en el grupo con metástasis linfáticas subclínicas el tratamiento no produjo diferencias estadísticas en la supervivencia. Estos resultados negativos sobre la SG del E 1690 y los beneficios solo transitorios del E 1684, deben hacernos ver con prudencia los resultados del E 1694 , que compara las altas dosis con la vacunación con gangliósidos GM-2 y parece conseguir un impacto sobre la SLE y la SG. Los datos confusos sobre la SG, la toxicidad asociada y el elevado coste del tratamiento explican que el régimen terapéutico con altas dosis haya producido escaso entusiasmo en muchos oncólogos, sobre todo en Europa. Estudios con dosis bajas e intermedias. La rama de bajas dosis del E 1690 con INF 3 MU tres veces por semana durante dos años, no tuvo impacto sobre la SLE ni sobre la SG, confirmando el resultado del estudio WHO-16 (Cascinelli8 et al). El análisis interino del estudio de la EORTC (Eggermont9 et al) con dosis intermedias en pacientes de alto riesgo (IIB- III) muestra que es el brazo de las dosis de 5 MU sc durante 2 años el que ha mostrado por ahora un mayor tiempo libre de metástasis (p=0.0145), objetivo que es un subrogado de la supervivencia global. Dada la frustrante experiencia con los estudios positivos previos en el tratamiento adyuvante del melanoma, se recomienda prudencia antes de dar estos resultados como definitivos. Si, finalmente, el mayor tiempo libre de metástasis se traslada en un impacto similar en la SG, el tratamiento con dosis inter- Tabla 4: Estudios con altas dosis de INF alfa en pacientes con melanoma de alto riesgo. DOSIS INF ALFA NCCTG 20 MU/m2 im 83-7052 3/sem x 3 m 20 MU/m2 iv ECOG E 5d/sem x 4 sem; 1684 10 MU/m2 sc 3d/sem x 48 sem 20 MU/m2 iv Intergroup 5d/sem x4 sem; E1690 10 MU/m2 sc 3d/sem x 48 sem 20 MU/m2 iv Intergroup 5d/sem x 4 sem; E 1694 10 MU/m2 sc 3d/sem x 48 sem 20 MU/m2 iv 10 ECOG 5d/sem x 4 sem; 2696 10 MU/m2 sc 3d/sem x 48 sem ENSAYO Congreso 20 IXSEOM CONTROL Observación Observación N SEGUIM. MEDIANO SLE S GLOBAL 262 6.1 años (-) + solo en N+ (-) 3 6.9 años (+) a los 6.9 años (p=0.0023) (+) a los 12.6 años (p=0.01) (+) a los 6.9 años (p=0.0237) (-) a los 12.6 años (p=0.09) 1 287 12.6 años REFERENCIA Observación LDI (3 MU sc 642 3 x semana) 6.2 años (+) (altas dosis) p=0.054 (-) 2 Vacuna 774 gangliósidos 1.9 años (+) p=0.0025 (+) 7 Vacuna 107 gangliósidos 2.0 años (+) p=0.016; p=0.03 (-) 10 RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:24 Página 21 medias durante 2 años, podría ser un esquema aceptable en Europa para estos estadios, dada la escasa toxicidad que induce (grados 3-4 en el 10% de los pacientes). Repasemos brevemente los estudios más importantes: (I) ESTUDIOS CON DOSIS ALTAS DE INF 1. Estudio E 1684 con dosis altas de INF alfa: el mayor seguimiento no confirma los resultados iniciales positivos sobre la SG Los resultados iniciales del estudio ECOG E 1684 fueron los que suscitaron la esperanza sobre el aumento de la supervivencia global en el tratamiento adyuvante del melanoma. Este estudio utilizó altas dosis de INF en el melanoma resecado de alto riesgo e incluyó, predominantemente, a pacientes con estadios III (89%). Se incluyeron 287 pacientes estadios IIB o III (> 4 mm, cualquier N; cualquier T, pN1; recurrencia linfática regional). La mayor parte de los pacientes presentaban metástasis linfáticas clínicamente evidentes (n=215), que es el subgrupo que más se beneficia del tratamiento. Se randomizaron los pacientes a recibir INF-alfa a altas dosis o a observación. En este estudio se obtuvo, a los 6.9 años de seguimiento, unas cifras de SLE y de SG superiores al grupo de observación: 1.72 años frente a 0.98 años (p=0.0023) y 3.82 años frente a 2.78 años (p=0.0237), respectivamente. Estos hallazgos iniciales de aumento de la SG en este ensayo llevó a la FDA a aprobar el tratamiento con altas dosis de INF-alfa como tratamiento adyuvante en el melanoma de alto riesgo. Los resultados positivos se mantuvieron en el seguimiento de los 12.6 años respecto a la SLE pero se han perdido en relación a la SG (p= 0.09). Es estudio ECOG E 1684 ha sido interpretado de forma distinta a ambos lados del atlántico: en EEUU, como se ha dicho, ha servido para que el INF alfa a altas dosis sea aceptado como el tratamiento estándar mientras que, para muchos oncólogos europeos, analizando los mismos datos, no parecía recomendable el uso rutinario de INF fuera de un ensayo clínico. 2. Estudio E 1690: no se reproducen los resultados del estudio E 1684 En este estudio 642 pacientes fueron randomizados tras excisión local amplia (no era imprescindible realizar disección linfática, uno de los problemas de este estudio, a diferencia del E 1684) a recibir a) el mismo régimen de dosis altas de INF-alfa; b) 2 años de INF a bajas dosis 3MU sc 3 veces por semana; o c) observación. Con un seguimiento mediano de 52 meses, se obtuvo una ventaja en la SLE a 5 años de las altas dosis frente a observación (44% frente a 35%, p=0.054), ventaja no demostrada para las bajas dosis. Sin embargo no se demostró ventaja alguna en la SG ni con dosis altas (52%), ni con dosis bajas (53%) sobre la observación (55%). A los 74 meses, hubo 103 muertes en el brazo de las altas dosis y 103 en el brazo de observación. Se han barajado varias explicaciones a esta no reproducción de los resultados del ensayo anterior E 1684: 1) los pacientes recidivados en el grupo de observación recibían INF como tratamiento de rescate: se trataría, por tanto, de una suerte de tratamiento secuencial; 2) la mejor cirugía y el más correcto estadiaje de los pacientes podría conseguir una mejor supervivencia en el grupo de observación en el estudio 1690 que en el 1684, lo que explicaría la ausencia de diferencias; 3) el estudio 1684 exigía linfadenectomía previa para demostrar su positividad o negatividad, mientras que en el estudio E 1690 se admitían pacientes T4 cN0, lo que restaba especifidad y concreción a los resultados (si los verdaderos N0 eran mayoritarios era lógico no esperar beneficio en este subgrupo, tal y como evidenció el E 1684). 3. Estudio E 1694: cerrado por superioridad del INF frente a la vacuna En este estudio se compararon las dosis altas de INF frente a una vacuna de gangliósidos experimetal GMK, en estadios IIB/III de melanoma resecado. Fueron elegibles 774 pacientes de los 880 incluidos. El ensayo fue cerrado tras un análisis interino al detectarse una superioridad de la rama del INF frente a la de la vacuna. Con un seguimiento de 16 meses, la SG en la rama del INF era de78% frente al 73% de la de la vacuna (p= Congreso IXSEOM 21 RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:24 Página 22 0.009). La SLE a los dos años era del 62% frente al 49% (p= 0.0015), respectivamente. El máximo beneficio se obtuvo en pacientes con ganglios negativos (SLE: hazard ratio 2.07; SG hazard ratio 2.71). 4. Estudio ECOG 2696 En este estudio pequeño se compararon dos combinación de altas dosis de INF con vacunas de gangliósidos frente a la vacuna sola. Se incluyeron 107 pacientes con melanoma de alto riesgo resecado (estadios IIB, III o IV). Se demostró una ventaja en la SLE en el grupo de las altas dosis de INF frente a la rama de vacuna sola. No hubo beneficio en la SG. Meta-análisis de los estudios con altas dosis con la observación como brazo control El meta-análisis formal (Wheatley et al) que incluyó sólo los estudios que tenían la observación como brazo control y que excluía, por tanto, el estudio E 1694, no mostró efectos significativos sobre la SG del INF a altas dosis (reducción del 12% en el riesgo de mortalidad, 2p=0.1), aunque sí un efecto significativo sobre la SLE (reducción del 24% en el riesgo de recurrencia, 2p=0.0009). La revisión de Lens tampoco muestra evidencia de mejoría en la SG en estos estudios, si bien es muy difícil realizar un meta-análisis riguroso dada la heterogeneidad de los ensayos analizados. Toxicidad del tratamiento con INF a altas dosis Son frecuentes los efectos secundarios con el esquema de altas dosis de INF. En la fase de tratamiento intravenoso predominan los efectos pseudo-gripales con síndrome constitucional, fiebre, escalofríos, cefalea y mialgias. Esta toxicidad alcanzó un nivel G3-4 en un tercio de los pacientes, si bien cedía con rapidez con la reducción o con la suspensión del tratamiento. Se precisó reducción de dosis en el 33-58% de los pacientes durante la fase de inducción y del 38-59% durante la fase de mantenimiento en los estudios E1684, E1690 y E1694. Hay que subrayar que en los ensayos E1684 y E1690 la toxicidad fue calificada como severa por el 67.1 % y por 52.6%, respectivamente, durante una media de 7.3 meses. Sin embargo, en el ensayo E1694 más del 80% de los pacientes pudieron completar el tratamiento con las apropiadas modificaciones. (II) ESTUDIOS CON DOSIS BAJAS E INTERMEDIAS DE INF Las dosis bajas e intermedias han sido utilizadas también como tratamiento adyuvante en el melanoma. Algunos ensayos han demostrado un retraso en la recurrencia del melanoma sin impacto sobre la supervivencia (estudios francés y austríaco, ya citados). 1. Estudio francés Se incluyeron 489 pacientes con melanoma resecado estadio II, que fueron randomizaron a observación o a recibir INF 3 MU sc tres veces por semana durante 18 meses. El periodo libre de recaída fue superior en el grupo tratado que en el brazo de observación (p=0.038). A pesar de que los datos iniciales sugerían un impacto sobre la supervivencia global, la diferencia no fue significativa a 8 años de seguimiento. 2. Estudio austríaco Se incluyeron 311 pacientes a recibir INF 3 MU sc al día durante tres semanas y luego 3 veces por semana durante 49 semanas o sólo observación. El tiempo libre de recaída fue superior en el brazo del tratamiento que en el de observación (p<0.02). No se registraron diferencias significativas en la supervivencia. Los efectos adversos con este régimen de dosis bajas fueron generalmente leves y la mayor parte de los pacientes pudieron finalizar el tratamiento. 3. Estudio de EORTC Recientemente la EORTC ha realizado un análisis preliminar de su estudio 18952 que compara INF-alfa2b a dosis de 10 MU sc tres veces por semana durante 1 año con la dosis de 5 MU vía sc tres veces a la semana Congreso 22 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:24 Página 23 durante 2 años y un tercer brazo de sólo observación. Estas dosis suponen, aproximadamente, la mitad de la dosis acumulada del esquema de Kirwood a dosis altas. Este análisis preliminar mostró una mejoría en el tiempo de supervivencia libre de metástasis para el brazo de 2 años de tratamiento (p=0.0145) con aceptable toxicidad (solo el 10% de los pacientes presentaron toxicidad G3-G4). De confirmarse estos datos, el tratamiento con dosis intermedias durante 2 años, podría ser un esquema aceptable en Europa por su buena tolerancia. IIb. Recomendaciones prácticas. Información al paciente del beneficio real del tratamiento13 ¿Qué se le debe decir a los pacientes con melanoma de alto riesgo (IIB-III) en relación al tratamiento adyuvante? 1. Que no existe ningún tratamiento con INF que prolongue inequívocamente la SG. 2. Que el tratamiento con INF parece prolongar la SLE en un 10% a 5 años con dosis altas e intermedias, pero no con dosis bajas. 3. Que este beneficio en la SLE es mayor en pacientes con alto que con bajo riesgo de recaída. De hecho, con la evidencia actual cabe sugerir el tratamiento con INF adyuvante en aquellos pacientes con mayor riesgo de recaída, en especial aquellos con ganglios linfáticos clínicamente palpables al diagnóstico y con lesiones ulceradas y de alto grado. 4. Que no existe evidencia de beneficio en la SG con INF en aquellos pacientes con afectación linfática subclínica o sin nódulos linfáticos afectados. 5. Que los efectos tóxicos a corto y largo plazo pueden ser importantes y que, en todo caso, el tratamiento con altas dosis se va a prolongar un año, con los efectos secundarios que ello acarrea. 6. Que debe enfrentar en una balanza el beneficio del tratamiento en la SLE y la toxicidad que conlleva, que puede ser considerable y puede alterar la calidad de vida del paciente. Debe indicársele, por otra parte, que esta toxicidad es rápidamente reversible con la suspensión del INF. 7. Que lo mejor que puede hacer todo paciente es ser incluido en estudios de investigación. Tras recibir toda esta información, será el paciente y sólo el quien decida recibir o no el tratamiento14 . Progresos en el tratamiento adyuvante del melanoma con INF Un mejor estadiaje, el empleo de la biopsia del ganglio centinela y la incorporación de la ulceración como factor pronóstico mejorará la estratificación de los pacientes en los estudios de adyuvancia. Se está investigando el empleo de INF pegilado alfa2b a dosis bajas una vez por semana durante 5 años frente a observación en melanoma estadio III resecado. El estudio del Intergrupo E 1697 compara la fase de inducción de 1 mes con INF por vía intravenosa frente a observación en melanoma de riesgo intermedio (estadio II). Ello está justificado por la rápida separación de las curvas tras este primer mes de tratamiento en los estudios E1684 y E 1690, así como por el fracaso de los estudios en los que no existe este componente de inducción. El estudio Sunbelt Melanoma Trial investiga el tratamiento con INF a altas dosis frente a observación en pacientes con metástasis linfáticas regionales aisladas tras linfadenectomía y a observación frente a linfadenectomía sola frente a linfadenectomía con el tratamiento de inducción de un 1 mes en pacientes con PCR + en el ganglio centinela. Congreso IXSEOM 23 RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:24 Página 24 CONCLUSIÓN Todos los pacientes con melanoma intervenido por riesgo alto-intermedio deberían entrar en estudios clínicos. El empleo de un brazo control de sólo observación está justificado y es ético, en lo que a SG se refiere; sin embargo a los pacientes con enfermedad de alto riesgo se les debe explicar los tratamiento de altas dosis en relación a los datos de SG y SL de recurrencia; deben saber también que existe acuerdo general en que el tratamiento con altas dosis prolonga la SLE a 5 años en un 10% a expensas de 12 meses de elevada toxicidad; este impacto sobre la supervivencia libre de recaída solo se produce con una adherencia adecuada al tratamiento y cuando es administrado por facultativos experimentados. Pregunta final: ¿Debe considerarse estándar el tratamiento adyuvante con INF en el melanoma de alto riesgo? La respuesta debe ser NO, dado que el objetivo principal del tratamiento adyuvante es el AUMENTO DE LA SUPERVIVENCIA y esta no se consigue con los esquemas descritos de INF adyuvante en los estudios analizados. BIBLIOGRAFÍA 1. Kirkwood JM, Strawdeman MH, Ernstoff MS et al. 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UN PROCESO LABORIOSO Y APASIONANTE Alfredo Moyano Jato Servicio de Oncología Médica Hospital Ramón y Cajal. Madrid En los países occidentales el melanoma constituye un problema de salud pública, de manera que en determinadas latitudes supone un caso de cada 25 hombres y uno de cada 36 mujeres. Es el cuarto tumor más frecuente en hombres y el tercero en mujeres. De acuerdo a la nueva clasificación (AJCC) los pacientes con estadio I muestran un excelente pronóstico y no se les considera candidatos para terapia adyuvante. A partir de ahí se definen estadios IIA, IIB y IIIA como enfermedad de riesgo intermedio mientras que los estadios IIC, IIIB y IIIC se estiman de alto riesgo. Los interferones son citokinas cuyo efecto va dirigido a la defensa contra los virus y frente al tumor. Cuando se estimulan los genes de interferón se observa como se produce un efecto antitumoral directo, efectos antiangiogénicos, incremento de la expresión de MHC, antígenos específicos y moléculas de adhesión. Se ha comprobado un efecto estimulador de células T y B. El tratamiento con interferón se ha empleado de diversas formas: Dosis altas, intermedias y bajas. Únicamente las dosis altas han demostrado un claro beneficio derivado de su uso (Tabla 1). Tabla 1: Altas dosis de Interferon. Ensayos clínicos. ESTUDIO NCCTG 83 7052 ECOG E 1684 Intergrupo E1690 Intergrupo E1694 ECOG 2696 ESQUEMA 20 MU/m2 x 3 X 3 meses vs observación 20 MU /m2 iv x 5 semana x 4 sem, 10 MU/m2 sc x 3 x 48 sem 20 MU /m2 iv x 5 semana x 4 sem, 10 MU/m2 sc x 3 x 48 sem vs Obs. vs Dosis bajas 20 MU /m2 iv x 5 semana x 4 sem, 10 MU/m2 sc x 3 x 48 sem vs vacuna GMK 20 MU /m2 iv x 5 semana x 4 sem, 10 MU/m2 sc x 3 x 48 sem vs vacuna GMK ILE favor. N+ a 12.6 años p=0,01 SUPERVIVENCIA 0.09 *p=0.054 - **p= 0.0025 + ***p= 0.016 - Años de seguimiento: * 6.2, ** 1.9, *** 2. A la vista de los resultados que se reflejan en la Tabla anterior los resultados más favorables se reflejan en el ILE. Las toxicidades supusieron una reducción de dosis entre 33 - 58% en el periodo de inducción y el 38 - 59% en la fase de mantenimiento. Una de las conclusiones que se deducen de la información anterior es que la vacuna GMK resulta inferior al tratamiento con interferón. (Kefford RF et al. Ann Oncol 2003; 14: 358 - 365). Por otra parte se ha señalado que la vacuna tuviera un efecto negativo en supervivencia, algo que debería ser demostrado y que no se ha realizado. Sin embargo, otras vacunas han mostrado un efecto beneficioso para la supervivencia (Hsueh EC et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4549 - 4554). En relación a las dosis bajas e intermedias hay que señalar el estudio de EORTC 18952 en el que se compara terapia con interferón en tumor de alto riesgo un año de dosis intermedias/ altas versus 2 años de dosis inter- Congreso IXSEOM 25 RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:24 Página 26 medias / bajas vs observación. Los últimos resultados disponibles reflejan un mayor tiempo hasta la aparición de metástasis en el brazo de 2 años de tratamiento. Estudios en marcha por parte de EORTC son: E 18961 en el que se estudia la eficacia de la vacuna de origen gangliósido GM2-KLH/QS21 en la prolongación del tiempo libre de enfermedad. El estudio reclutará pacientes hasta 2004. El estudio E 18991 estudia el efecto en materia de supervivencia tiene el PEG interferón. El reclutamiento de pacientes finalizará en junio de 2003 (informes EORTC). Los resultados son favorables al empleo de una forma de terapia activa de las actualmente disponibles, sin embargo, los resultados se consideran insuficientes por lo que la búsqueda de una mejor terapia es necesaria pero, resulta muy laboriosa, aunque apasionante. Congreso 26 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:24 Página 27 MECANISMOS GENERALES DE INTERACCIÓN ENTRE LA RADIOTERAPIA Y LA QUIMIOTERAPIA Manuel de las Heras González Servicio de Oncología Radioterápica Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia La combinación de la radioterapia y la quimioterapia administradas de forma simultánea ha conseguido limitados, aunque significativos avances en el tratamiento de los tumores sólidos malignos. Las ventajas teóricas de la administración de ambos tratamientos coincidentes en el tiempo sobre cada tratamiento administrado de forma única o secuencial son evidentes, al conseguir tratar a la vez el tumor primitivo y las micrometástasis y evitar el retraso de cada modalidad terapéutica. Se consigue así aplicar un tratamiento más intensivo, y evitar la selección de clones celulares resistentes al tratamiento administrado en último lugar, generalmente la radioterapia, que es por otra parte el más eficaz contra la mayoría de los tumores sólidos. Los avances conseguidos en los últimos años de la radioquimioterapia administrada de forma concurrente han significado mejoras terapéuticas en un gran número de localizaciones, como son los carcinomas de cabeza y cuello, pulmón no microcítico, esófago, estómago, cuello uterino etc, aunque este evidente beneficio debe ser contrarrestado con el aumento de las toxicidades agudas y tardías. La interacción biológica entre ambos tratamientos ha sido investigada durante décadas con el objetivo de mejorar el llamado “índice terapéutico”, aunque la complejidad de la asociación terapeútica en tejidos sanos y tumorales es en muchos aspectos todavía desconocida. La relación dosis-efecto en función del nivel de dosis del tratamiento simultáneo ha llevado a desarrollar metodos semi-cuantitativos para determinar a nivel teórico los efectos producidos tanto a nivel tumoral como en tejidos sanos, aunque estos modelos matemáticos no siempre se adaptan a la realidad clínica. En 1979 Steel y Peckham propusieron el marco teórico de la radioquimioterapia simultánea, definiendo los términos de aditividad, en donde cada tratamiento se limita a producir logaritmos de muerte celular de forma individual sin un incremento importante del beneficio terapeútico, supraaditividad o sinergismo, cuando la suma de la combinación terapeútica es mayor a la suma de cada uno de los tratamientos e infraaditividad o protección, en la que el efecto promedio de los dos tratamientos es menor que la suma de los efectos acumulativos de muerte celular de cada modalidad tomada de forma individual. El caso extremo es el llamado antagonismo o inhibición, en donde la suma de la combinación es menor que lo conseguido por cada modalidad individual. El término radiosensibilización (radiopotenciación), debería ser reservardo exclusivamente cuando se utiliza una droga que no produce citotoxidad por sí misma o si la tiene es utilizada a dosis menores de las necesarias para conseguir los efectos citotóxicos deseables, pero cuando es combinada con la radiación, potencia el efecto terapéutico de ésta. Este es el caso de algunos sensibilizadores de células hipóxicas, muchos agentes citotóxicos utilizados como monoterapia y de las nuevas dianas terapeúticas cuando se administran con la radioterapia. En el supuesto de utilizar quimioterapia simultánea con radioterapia se consigue el llamado “triple efecto”: el efecto de la quimioterapia, de la radioterapia y de la interacción entre ambas. Es lo que conocemos por supraaditividad, aunque su eficacia es siempre limitada, al mantener sólo la radioterapia a las dosis tumoricidas a expensas de una menor dosis de la quimioterapia. Este es un tratamiento muy eficaz a nivel local, pero limitado sistémicamente salvo en un mayor control de las oligometástasis. Existen numerosos mecanismos de interacción biológica en la radioquimioterapia como son la reparación del daño en el ADN, los cambios en la distribución del ciclo celular, la repoblación y reoxigenación del tumor y de los tejidos sanos, la promoción de los factores inductores de la hipoxia y de la angiogénesis etc, que hace que la conducta del tumor y de los tejidos sanos difiera radicalmente a la esperada cuando se utiliza radioterapia de forma exclusiva. Congreso IXSEOM 27 RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:24 Página 28 Las posibilidades de mejora de la radioquimioterapia pueden venir por una mejora de la administración de radioterapia, con esquemas de radioterapia hiperfraccionada o acelerada, sobre todos en tumores con una rápida repoblación celular, y por supuesto las mejoras tecnológicas como son la radioterapia con intensidad modulada (IMRT), que va a permitir una escalada de dosis en el tumor y liberar de toxicidad a los tejidos sanos de alrededor. Otra posibilidad de mejora es la llamada quimioterapia y radioterapia rápidamente alternante, la cual minimiza la toxicidad aguda de la quimioterapia concurrente y evita el excesivo retraso de ambas modalidades terapeúticas. También se está investigando la cronotolerancia de los tejidos normales a la radioquimioterapia, basadas en las variaciones circadianas de la proliferación aguda de las mucosas y de los tejidos de un “turnover” rápido, con lo que puede aminorarse las toxicidades agudas, uno de los mayores problemas de la radioquimioterapia y que limita una mejor y más específica aplicación en la clínica. La llamada en radioterapia con alta intensidad de dosis (radioterapia acelerada) o alta densidad de dosis (quimioterapia y radioterapia administradas de forma secuencial y en intervalos cortos de tiempo o radioquimioterapia simultánea). La radioquimioterapia concurrente ha demostrado su enorme utilidad en el tratamiento oncológico en los últimos años en la mayoría de los tumores sólidos, con un nivel I de evidencia, aunque todavía existen enormes evidencias de mejora terapeútica. Los nuevos tratamientos de radioquimioterapia con nuevas drogas más eficaces y menos tóxicas, con esquemas de fraccionamiento alterados con radioterapia adaptados a la conducta clínica de cada tumor y los nuevos esquemas terapéuticos con dianas específicas asociadas a la radioquimioterapia, son una alta prioridad en la oncología clínica actual para poder tratar más eficazmente la mayoría de los tumores sólidos de los adultos. El estudio del perfil molecular de cada tumor y de los tejidos sanos de alrededor, podrá seleccionar mejor cada tratamiento y adaptarlo para cada paciente de forma individual. La máxima oncológica de que: “Una mayor intensidad terapéutica no siempre es mejor para todos los pacientes” va a transformarse en “Tratamientos adaptados a cada tumor y a cada paciente”. La radioquimioterapia junto a las nuevas dianas terapeúticas van a ser motivo de un enorme estudio en los próximos años en esta excitante área de investigación clínica. BIBLIOGRAFÍA 1. Steel CG, Peckham MJ. Exploitable mechanism in combined radiotherapy-chemoherapy: the concept of additivity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1979; 5: 85-91. 2. Bourhis J and Mornex f. The biologic basis for chemoradiation. 16-25. Concomitant chemoradiation: Current status and future. Edited by F.Mornex 3. J.J.Mazeron, J.P.Droz and M.Marty. Elsevier. Paris. 1999. 4. Tannock IF. Potential for therapeutic gain from combined modality tretament. Front. Radiat. Ther. Oncol. 1992; 26:1. 5. Radiation interactions in the treatment of cancer. Edited by Sokol G and Maickel RP. A Wiley Medical Publication. John Wiley & Sons. 1980. 6. Fu KK. Interactions of chemotherapeutic agents and radiation. Front. Radiat. Ther. Oncol. 1992; 26:16. 7. Tubiana M, Arriagada R, Cosset JM: Sequencing of drugs and radiation, the integrated alternating regimen. Cancer 1985; 55: 2131. 8. Rotman M. Asiz H, Wasserman T. Chemotherapy and radiation: Principles and practice of Radiation Oncology. Third edition. In: Perez ed. 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En cuatro estudios se incluyeron enfermas elegibles para tratamiento primario con radioterapia radical y en el quinto se incluyeron enfermas tratadas primariamente con cirugía y que fueron seleccionadas en relación cona factores pronósticos desfavorables. Dos ensayos usaron cisplatino cada semana durante la irradiación y tres cisplatino y 5-fluorouracilo. Como consecuencia de estos resultados, el Instituto Nacional del Cáncer publicó una advertencia recomendando consider seriamente la incorporación de quimioterapia, basada en cisplatino, concurrente con radioterapia en todas las mujeres que requieren radioterapia como tratamiento del cáncer de cuello uterino. Estos estudios no han estado exentos de críticas debido a que en algunos de ellos la radioterapia no fué administrada correctamente en lo que se refiere a dosis y tiempo, la selección de enfermas fue heterogénea, en los análisis de subgrupos la administración de quimioterapia no fue ventajosa en los estadios más avanzados, grados 3-4 de toxicidad fueron más frecuentes en las enfermas recibiendo quimioterapia y quizás lo más importante, dos estudios similares llevados a cabo en Canadá no demostraron claramente beneficio con el tratamiento combinado**. Los resultados de una revision sistemática y meta-análisis de 19 estudios aleatorios efectuados durante el periodo 1981-2000 en los que se incluyeron 4.580 enfermas y donde se comparó quimioradioterapia con radioterapia fueron publicados por J.A. Green y col. en The Lancet (2001). Las conclusiones de esta revisión fueron en resumen las siguientes: • En lo que se refiere a supervivencia global, la quimioradioterapia reduce el riesgo de muerte en un 29% (HR=0.71) con un 12% de mejora absoluta de la supervivencia, del 40% al 52%. • En los estudios en que se administró cisplatino la ventaja pareció mas evidente que cuando se utilizaron otros citostáticos aunque no se alcanzó significancia estadística (p=0.48). • El esquema de quimioterapia (concomitante vs concomitante más adyuvante), el uso de hydroxyurea en controles y la frecuencia de la quimioterapia (una vez por semana vs ciclos más largos) no afectan el efecto de la quimioradioterapia. • El efecto del tratamiento combinado fue mayor en los estudios que incluyeron proporciones altas de estadios I-II (<70% vs > 70%, p=0.009). • La mejora absoluta de la progresión libre de enfermedad fue del 13%, aumentando del 47% al 63%. Sin embargo la HR varió ampliamente de un estudio a otro, de 0.38 a 1.36 (heterogeneidad p=0.001). • Quimioradioterapia redujo significantemente la recurrencia local, OR=0.61. • Las metástasis a distancia se redujeron claramente con quimioradioterapia, OR=0.57. Esta conclusión del meta-análisis es muy interesante ya que apunta la posibilidad de que la quimioterapia no solamente radiosensibiliza sino que tiene un efecto citotóxico directo. • La toxicidad hematológica y gastrointestinal aguda grado 3-4 fue más severa con quimioradioterapia (9% vs 4%). Seis muertes atribuidas a toxicidad con quimioradioterapia y una con radioterapia sola. • No hay evidencia de diferencias en toxicidad tardía aunque es necesario un seguimiento más largo. Congreso IXSEOM 29 RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:24 Página 30 Es interesante tener en cuenta que una revisión similar de 21 estudios con quimioterapia neoadyuvante tambien ha sido llevada a cabo. El meta-análisis efectuado con una sistemática igual a la comentada más arriba fue incapaz de demostrar beneficio alguno en la supervivencia global, OR=1.09, a pesar de comprobarse una reducción importante del volumen tumoral tras la quimioterapia (Tierney y col., Eur. J. Cancer, 1999). En nuestro centro, quimioradioterapia (cisplatino semanalmente) es considerada en todas las enfermas con cáncer de cérvix con la excepción de los estadios Ib-IIa en que, después de ser tratados con histerectomía radical y linfadenectomia, el análisis exhaustivo de la pieza operatoria no demuestra invasión tumoral de los parametrios ni diseminación ganglionar microscópica. En este grupo de enfermas (alrededor del 70% de los estadios Ib-IIa candidatos para cirugía) obtenemos una supervivencia del 95% con cirugía sola. Antes de comenzar el tratamiento con quimioradioterapia es importante que las enfermas se encuentren en condiciones generales adecuadas que les permitan tolerar el tratamiento sin dilación. En particular, corregir anemia (Hb:> 7.5mmol/l) con transfusiones o eventualmente el uso de eritropoyetina es una necesidad. Vigilancia estrecha durante el tratamiento para controlar vomitos y diarrea son igualmente una demanda. Estudios retrospectivos han estimado que la supervivencia disminuye un 1% por cada día que se prolongue la irradiación por encima de 55 días (Petereit y col., Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phy., 1995). El tratamiento concomitante con quimioterapia y radioterapia ha mejorado significantemente el pronóstico del cáncer de cérvix. Actualmente es aceptado por la mayoría de los grupos oncológicos como el tratamiento estándar, si se exceptuan enfermas operables con factores pronósticos favorables. Sin embargo, aún quedan entre el 35%-40% de las enfermas en que el tratamiento falla con la consecuente aparición de una recurrencia local y/o metástasis a distancia. Estos fracasos soportan la necesidad de continuar la investigación clínica. En lo que se refiere a la quimioradioterapia se pueden distinguir las siguientes direcciones de trabajo: • Papel de la anemia en enfermas tratadas con cisplatino/radioterapia concomitante. Dos estudios aleatorios estan abiertos, uno en USA/Canada (GOG) y otro en Europa (ROCHE) en los que el brazo experimental recibe eritropoyetina. • Incorporación de nuevos citostáticos: a) Estudios fase I/II en el que al tratamiento estándar con cisplatino/radioterapia concomitante se añade paclitaxel. El estudio está diseñado de forma que las dosis de paclitaxel se van escalando hasta encontrar la MTD. Estos estudios los lleva a cabo el GOG en USA. b) Resultados de estudios que han sido ya efectuados pero estan pendientes de disponer de suficiente seguimiento: 1)Estudio fase 3 de tres brazos: radioterapia vs radioterapia /cisplatino vs radioterapia/5-fluorouracilo (GOG-165); 2) Estudio fase 3: radioterapia vs con radioterapia/CBDCA/5-FU (Dutch-9407). • Optimalizacion de la radioterapia externa y braquiterapia. • Evaluación de la respuesta al tratamiento: valor del SCC-Ag (Squamous Cell Carcinoma antigen). • Identificación de células hipóxicas con EF5 (2-nitroimidazole) y anticuerpos monoclonales. BIBLIOGRAFÍA * Keys y col., N. Eng. J. Med., 1999; Rose y col., N. Eng. J. Med., 1999; Morris y col., N. Eng. J. Med, 1999; Whitney y col., J. Clin. Oncol., 1999; Peters y col., J. Clin. Oncol., 1999. ** Thomas y col., Gynecol. Oncol., 1998; Pearcey y col., J. Clin. Oncol., 2000. Congreso 30 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:24 Página 31 QUIMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE EN CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO Ricard Mesia Nin Servicio de Oncología Médica Institut Català d’Oncologia-Duran i Reynals. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona El tratamiento considerado estándar para el carcinoma escamoso localmente avanzado, no resecable o no operable, de cabeza y cuello fue la radioterapia (RT) exclusiva hasta finales de la década de los 90. Las tasas de supervivencia obtenidas con RT normofraccionada son inferiores al 15% a 5 años, y la mayoría de los pacientes mueren por progresión loco-regional de su enfermedad. La definición de enfermedad irresecable es muy variable y depende de cada equipo quirúrgico. También depende de cada grupo el criterio de someter a un paciente con una enfermedad avanzada operable a un tratamiento quirúrgico. La quimioterapia (QMT) de inducción se inició con la intención de mejorar la tasa de supervivencia de estos pacientes y además para reducir la morbilidad funcional de una cirugía muy agresiva. Ningún estudio randomizado con QMT de inducción ha demostrado incrementar la tasa global de supervivencia (1-5), únicamente un estudio italiano(3) en el análisis del subgrupo con enfermedad irresecable obtuvo que los pacientes que habían recibido QMT de inducción tuvieron una menor tasa de recurrencia local y metastásica, que se tradujo en un incremento de la supervivencia. La QMT de inducción permite la conservación de la laringe en pacientes con neoplasias localmente avanzadas de laringe e hipofaringe (4,5) sin reducción de la tasa de supervivencia. La QMT-RT concomitante se empezó a utilizar en la enfermedad irresecable, empleándose la monoQMT a dosis bajas, buscando un efecto radiosensibilizador para incrementar la tasa de muerte celular provocada por una fracción de RT. Los resultados de estos primeros estudios fueron contradictorios (6,7). Posteriormente se demostró la posibilidad de combinar poliQMT y RT, aunque la mayoría de los primeros estudios randomizados frente a RT sola o frente a QMT de inducción y RT tuvieron problemas metodológicos o emplearon citostáticos o esquemas de tratamiento poco activos frente a esta enfermedad (8-12). Los 4 estudios randomizados que han comparado QMT de inducción seguido de RT versus QMT+RT no han respondido a la pregunta de que tratamiento es mejor, por problemas metodológicos (8-11). Aunque en estos estudios el tratamiento concomitante demuestra aumentar el control loco-regional de la enfermedad, sólo en uno de estos estudios (11) se demuestra un incremento de supervivencia global. En 2 se incluyeron pocos pacientes para que el incremento en control local se tradujera en un incremento de supervivencia (9,10) y en otro (8) se demuestra un incremento de la supervivencia libre de enfermedad pero no de supervivencia global, probablemente por una alta mortalidad tóxica tardía. Dos meta-análisis (13,14) que incluyen los estudios anteriores coinciden en que la única combinación que incrementa la supervivencia respecto a RT exclusiva es la combinación de QMT+RT concomitante; ni el tratamiento neoadyuvante, ni el adyuvante obtienen mejoras significativas. Tras los meta-análisis se han publicado una serie de estudios (15-19) con QMT+RT concomitante que obtienen diferencias de supervivencia de alrededor de un 20% cuando se comparan con RT sola, el factor común de estos estudios es que emplean citostáticos derivados del platino y a dosis plenas. Parece pues que la asociación de RT a dosis óptimas concomitante con QMT a dosis plenas, permite por primera vez en esta patología conseguir un salto cuantitativo sustancial en la ganancia de supervivencia en estadios avanzados. Congreso IXSEOM 31 RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:24 Página 32 También en un tumor con alta sensibilidad a QMT y RT como el cáncer de nasofaringe se ha demostrado la superioridad del tratamiento concomitante (20,21) frente a la RT sola en estadios III y IVM0. En estos tumores cuando la QMT no se ha administrado de forma concomitante no se había conseguido incrementar la tasa de supervivencia. Recientemente, se ha comparado la QMT+RT concomitante frente a QMT de inducción y frente a RT sola como tratamiento conservador de la laringe (22). Aunque debemos esperar a los resultados definitivos, la QMT+RT incrementa el intervalo libre de laringuectomía y la tasa de preservación de la laringe, aunque no mejora la supervivencia global. La asociación de QMT al tratamiento habitual con RT complementaria en pacientes intervenidos con factores de mal pronóstico de recidiva local ha demostrado también un mayor control local y una mejor supervivencia que la RT sola (23), aunque un nuevo estudio en una población similar de pacientes sólo consiguió incrementar la supervivencia libre de enfermedad (24). Estos tratamientos incrementarán la toxicidad en pacientes postoperados. El análisis de la literatura actual sugiere que el tratamiento con QMT+RT concomitante es el tratamiento que debe considerarse estándar en el cáncer localmente avanzado de cabeza y cuello, aunque conlleva un incremento asociado de toxicidad para el que se precisa un buen equipo multidisciplinario de soporte. La QMT+RT concomitante es superior a la RT sola en los tumores irresecables en global y en el cáncer de orofaringe y nasofaringe en particular. Queda por definir: cual es el mejor tratamiento concomitante y en qué indicaciones es tratamiento estándar. Además, debe establecerse cual es la aportación de la asociación de la QMT antes y/o después del tratamiento concomitante. En los próximos años se definirá el papel del tratamiento concomitante en el cáncer de laringe frente al actual, QMT de inducción y tratamiento local según la respuesta obtenida. En los tumores de hipofaringe con intención conservadora la QMT de inducción debería seguir siendo por el momento uno de los tratamientos estándar. BIBLIOGRAFIA 1. Schuller DE, Metch B, Stein DW y col. Preoperative chemotherapy in advanced resectable head and neck cancer: final report of the Southwest Oncology Group. Laryngoscope 1988; 98:1205-11. 2. Lewin F, Damber L, Jonsson H y col. Neoadjuvant chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil in advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a randomized phase III study. Radiat & Oncol 1997;43:23-8. 3. 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A pesar de los avances en las técnicas diagnósticas y métodos de selección de los pacientes, así como de las técnicas de resección y reconstrucción y de las notables mejoras en el manejo perioperatorio de los enfermos, la supervivencia a largo plazo de los pacientes con cáncer de esófago apenas se ha modificado, manteniéndose supervivencias globales de alrededor del 20% (1,2). En pacientes con enfermedad locorregional avanzada, la radioterapia ha sido tradicionalmente la alternativa a la cirugía. El carcinoma de esófago es un tumor altamente sensible a la radiación, con respuestas en el 5060% de los casos y beneficio paliativo para el paciente hasta en el 80% de los mismos. No obstante, la radioterapia aislada consigue supervivencias del 10-15% a los 2 años y del 5% a 5 años (3,4). El desarrollo de la quimioterapia en el carcinoma de esófago y la posibilidad de realización de una modalidad de tratamiento combinado (quimio-radioterapia), ha llevado a la realización en los últimos años de múltiples ensayos terapéuticos con objeto de incrementar los pobres resultados obtenidos hasta el momento actual con las terapias aisladas, bien sea cirugía o radioterapia. Quimiorradioterapia concomitante preoperatoria Los principales estudios fase II de quimiorradioterapia preoperatoria se muestran en la tabla 1 (5-14). La tasa de remisiones completas oscila entre 20-40% y la mediana de supervivencia entre los 10-20 meses. La supervivencia global a 2 años alrededor del 20-30%. Mención especial merece el estudio de Forastiere y cols, en el cual con quimiorradioterapia neoadyuvante obtuvieron una mediana de supervivencia de 29 meses y el 34% de los pacientes estaban vivos y libres de enfermedad a los 5 años. Para el subgrupo de pacientes con respuesta completa histológica tras el tratamiento neoadyuvante (24%), la mediana de supervivencia fue de 70 Tabla 1: Quimiorradioterapia preoperatoria en el cáncer de esófago.Estudios fase II. AUTORES Franklin Leichmann Campbell Poplin Richmond Seydel Lackey Forastiere DePree Coia Congreso 34 IXSEOM TRATAMIENTO 5-FU-MMC CDDP-5FU CDDP-5FU CDDP-5FU CDDP-5FU CDDP-5FU CDDP-5FU CDDP-5FU-VBL CDDP-MMC-VDS 5-FU-MMC RT (GY) 50 30 30 30 30 30 30 37-45 42 60 RC NA 26.3 20 25.4 26.7 29.6 42.1 24 10 20 SUPERVIVENCIA 11m 18m NA 12m 13m 13m 32m 29m 11m 17m RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:24 Página 35 meses, con un 60% de pacientes vivos a los 5 años. Con respecto a otros estudios, hay notables diferencias en el tratamiento neoadyuvante. En primer lugar la intensidad del mismo, administrándose en 21 días 2 ciclos de cisplatino a dosis de 100 mg/m2 + vinblastina 4 mg/m2 + 5-Fluorouracilo en infusión continua durante los 21 días, a dosis de 300 mg/m2/día. En segundo lugar, la forma de administración del 5-Fluorouracilo y el cisplatino en infusión continua, lo que podría incrementar su potencial citotóxico. Por último, la dosis total de radiación (37-45) Gy, es superior a la utilizada en la mayoría de los estudios previos (30 Gy), y en más de la mitad de los pacientes se realizó hiperfraccionamiento con 2 dosis diarias de 1.5 Gy. Tabla 2: Quimiorradioterapia preoperatoria en cáncer de esófago. Ensayos aleatorios. AUTORES Nº PTS Nygaard 186 Walsh 113 Bosset 297 Urba 100 TRATAMIENTO Cirugía vs CDDP-BLEO+35Gy Cirugía vs CDDP-5FU+45Gy Cirugía vs CDDP+37Gy Cirugía vs CDDP-5FU-VBL+45Gy SUP. % 3 AÑOS 9 17 6* 32 40 43 16 30 Cuatro estudios aleatorios han comparado la quimiorradioterapia preoperatoria frente a un grupo control con cirugía sola (Tabla 2). En 1992, Nygaard y cols(15) publicaron los resultados de un estudio aleatorio de 4 ramas entre las cuales se comparaba un esquema de quimiorradioterapia simultánea con cisplatino y bleomicina frente a cirugía. No observaron diferencias en supervivencia. En 1996 un estudio irlandés con 113 pacientes diagnosticados de adenocarcinoma de esófago, mostró un incremento en la supervivencia a favor de los pacientes que recibieron tratamiento quimiorradioterápico preoperatorio(16). Los pacientes recibieron aleatoriamente quimiorradioterapia preoperatoria con cisplatino y 5-fluorouracilo + 40 Gy ó cirugía. El 25% de los pacientes en la rama multimodal adquirieron respuesta completa histológica. La supervivencia a 3 años fue del 32% para el tratamiento multimodal y del 6% para la rama control con cirugía (p=0.01). La mediana de supervivencia fue de 16 y 11 meses respectivamente, diferencia estadísticamente significativa (p=0.01). Llama la atención en este estudio, la ausencia de los datos referentes a la estadificación clínica pretratamiento, principal factor pronóstico en el cáncer de esófago, así como la escasa supervivencia obtenida con cirugía sola en comparación con controles históricos. En 1997, Bosset y cols(17) no encontraron diferencias en supervivencia aunque sí en supervivencia libre de enfermedad entre pacientes tratados con 2 ciclos de cisplatino 80 mg/m2 simultáneo con RT 37 Gy y posterior esofaguectomía frente a la cirugía sola. El incremento del control local observado y el menor índice de muertes cáncer-específicas fue contrarrestado por el notable incremento de mortalidad postoperatoria. Resultados con seguimiento a largo plazo como los presentados por el University of Michigan Medical Center, tampoco han demostrado diferencias en supervivencia a favor de la quimiorradioterapia preoperatoria a pesar de los resultados tan esperanzadores obtenidos en el fase II. Con una mediana de seguimiento de 8 años, la supervivencia mediana para ambos grupos fue de 16.9 y 17.6 meses para la quimiorradioterapia preoperatoria y cirugía respectivamente(18). Quimiorradioterapia simultanea sin cirugía Un solo estudio aleatorio ha evaluado la eficacia de la asociación simultanea de quimioterapia y radioterapia frente a radioterapia sola. En 1992, Herskovic y cols. publicaron los resultados de un estudio comparando cisplatino 75 mg/m2 + 5-Fluorouracilo 1000 mg/m2/día durante 4 días junto con radioterapia 5000 cGy, frente a radioterapia con una dosis total de 6400 cGy(19). El estudio se interrumpió con la inclusión de 121 enfermos, al demostrarse diferencias en la supervivencia para el grupo de quimiorradioterapia. La mediana de supervivencia fue de 8.9 meses para la rama de radioterapia frente a 12.5 meses para el tratamiento combinado (p< 0.001). La supervivencia estimada a 2 años fue del 10% y 33% respectivamente (p=0.001). Un aná- Congreso IXSEOM 35 RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:24 Página 36 lisis posterior tras largo seguimiento remarcó la importancia de la aparición de metástasis a distancia, aunque también se observó una alta tasa de recidivas locales(20). QUIMIORRADIOTERAPIA SIMULTÁNEA EN CÁNCER GÁSTRICO El estudio mas importante realizado con quimiorradioterapia simultánea en pacientes con carcinoma gástrico resecable ha sido el llevado a cabo por el grupo cooperativo SWOG y publicado recientemente en New England Journal of Medicine(21). 556 pacientes diagnosticados en estadios IB-IV (M0)fueron distribuidos aleatoriamente entre cirugía mas 5-FU/LV seguido de RT 45 Gy simultáneo con 5-FU y seguido de 2 ciclos de 5-FU/LV, frente a cirugía sola. La quimiorradioterapia adyuvante supuso un claro beneficio en supervivencia a 3 años (50% vs 41%) y en SLE (48% vs 31%). No obstante, el estudio ha generado diversas críticas. Por un lado, mas de la mitad de los pacientes se sometieron a una cirugía inadecuada, con resección ganglionar < D1. El beneficio obtenido en el estudio fue en base a un mejor control local de la enfermedad, ya que no hubo diferencias en la tasa de recidivas sistémicas. Por lo tanto, la adición de quimiorradioterapia postoperatoria en este estudio podría estar supliendo la mala calidad de la cirugía. Los resultados de supervivencia global alcanzados en el Dutch Gastric Cancer Group y MRC con disecciones D1 y sin terapia adyuvante apoyan esta conclusión(22,23). Por otro lado, la quimioterapia empleada en este estudio no podría considerarse hoy día como un estándar, basándonos en los datos de eficacia derivados de la poliquimioterapia en la enfermedad metastásica. QUIMIORRADIOTERAPIA SIMULTÁNEA EN CÁNCER DE RECTO Quimiorradioterapia postoperatoria Varios trabajos realizados durante las decadas de los 80 y 90, llevados a cabo por los grandes grupos norteamericanos GITSG, NSABP y NCCTG, han mostrado que la quimiorradioterapia postoperatoria reduce la tasa de recaídas locales e incrementa la supervivencia en pacientes intervenidos, estadios II y III (Tabla 3). La quimioterapia empleada consistía en diferentes pautas de combinación de 5-FU bolus o infusión continua y metilCCNU. Las principales conclusiones de los mismos se resumen en considerar innecesaria la asociación del metilCCNU al 5-FU y que la administración del 5-FU en infusión continua durante la radioterapia supone un beneficio en el intervalo libre de enfermedad y la supervivencia(24,25). Con respecto a la modulación bioquímica del 5-FU, el estudio mas importante ha sido llevado a cabo por el Intergroup americano comparando 4 ramas: 5FU bolus solo; 5-FU bolus + leucovorín; 5-FU bolus + levamisol y 5-FU + leucovorin + levamisol. Con una mediana de seguimiento de 7.4 años, no hubo diferencias ni en la supervivencia global ni en la SLE(26). En este estudio se definen dos claros subgrupos pronósticos. De un lado los estadios B2 y C1 con una supervivencia del 70% a 7 años y de otro los estadios B3, C2 y C3, con una supervivencia a los 7 años del 45%. Tabla 3: Quimiorradioterapia postoperatoria adyuvante en el cáncer de recto. ESTUDIO GITSG NSABP R-01 Intergroup NSABP R-02 Nº PTS 58 50 48 46 184 184 187 100 104 348 346 TRATAMIENTO Cirugía RT 5FU-CCNU RT + 5FU-CCNU Cirugía RT MOF RT RT+ 5FU-CCNU MOF or 5FU-LV MOF or 5FU-LV + RT * Diferencia estadísticamente significativa. Congreso 36 IXSEOM REC. LOCAL % 29.1 20 27 10.8* 24.5 16.3* 21.4 25 13.5* 13 8* SUP. % 5 AÑOS 32 46 46 56* 43 41 53* 47 58* 58 59 RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:24 Página 37 La mejor tolerancia y mejores resultados de la radioterapia preoperatoria con respecto a la postoperatoria, ha suscitado un gran interés por el desarrollo de la quimio-radioterapia preoperatoria. Estudios fase II han mostrado la factibilidad de dicha modalidad terapéutica, obteniendo tasas de respuesta completa del 9-29%, superiores a las que se obtienen con radioterapia preoperatoria sola(27). En el momento actual están en curso 2 ensayos clínicos (NSABP R03, CAO/ARO/AIO94) comparando quimiorradioterapia preoperatoria frente a postoperatoria. Además, la EORTC está llevando a cabo un estudio de 4 ramas, comparando radioterapia preoperatoria vs quimio-radioterapia preoperatoria, y quimioterapia adicional postoperatoria frente a no quimioterapia adicional. Cáncer de recto localmente avanzado El empleo de quimioradioterapia preoperatoria en pacientes con tumores de recto T4 ó fijos a la pelvis ha conseguido tasas de resecabilidad posterior del 85-95%, con un 35% de pacientes con cirugía de conservación del esfinter anal y supervivencias a 3 años del 31-82%(28) (Tabla 4). Un estudio del MD Anderson Cancer Center con 45Gy y simultáneo 5FU +/- Cisplatino obtuvo una supervivencia a 3 años del 82%, con una tasa de recurrencias locales del 3%,resultados muy superiores a los obtenidos con una población similar tratada con irradiación preoperatoria sola. En el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, asociando 5FU+ LV a radioterapia 50.4Gy consiguieron la resección quirúrgica con márgenes adecuados en el 97% de los pacientes, con un 25% de respuestas completas. La infusión continua de 5FU 300 mg/m2/día x 5 días cada semana es un régimen bien tolerado capaz de inducir un alto índice de respuestas patológicas, con respuestas completas hasta en el 20% de los casos(29). La aparición de nuevos fármacos con moderada actividad en el cáncer colorectal metastásico, y su sinergismo con el 5FU, está dando origen a nuevos esquemas de poliquimioterapia asociada a la radioterapia preoperatoria, administradas simultáneamente. Carraro y cols, en pacientes considerados irresecables, obtuvieron un 80% de resecabilidad con márgenes negativos tras Oxaliplatino + 5FULV concomitante con radioterapia 50.4 Gy(30). Un estudio fase I de combinación de CPT-11 semanal + 5FU i.c prolongada y RT con dosis de 45 Gy ha establecido como dosis óptimas 50mg/m2/sem de CPT-11 y 225 mg/m2/día x 5 días/sem de 5FU, observando una reducción del estadio en el 100% de los pacientes y una remisión completa patológica en 10 de los 34 pacientes tratados(31). En el futuro, son necesarios estudios prospectivos controlados para determinar si estas nuevas pautas producen un nuevo impacto en la supervivencia de los pacientes con cáncer de recto. Tabla 4: Quimiorradioterapia preoperatoria en cáncer de recto localmente avanzado. ESTUDIO Nº PTS MDACC 38 MSKCC 36 Tom Baker Cancer Center 46 Thomas Jefferson U. 31 Emory U. 20 QT 5FU ic +/- CDDP 5FU-LV 5FU-MMC 5FU ic 5FU bolus RT GY 45 50.4 40 55.8 50 RC 84 97 89 94 ns REC. LOCAL % 3 30 16 16 10 82% 67% 31% 68% 82% SG a3 a4 a3 a3 a3 años años años años años QUIMIORRADIOTERAPIA EN CÁNCER DE PÁNCREAS LOCALMENTE AVANZADO El papel de la quimiorradioterapia en el cáncer de páncreas fue definido inicialmente por el grupo GITSG. En un estudio aleatorio en pacientes con resección tumoral previa, compararon la administración de RT adyuvante 40 Gy frente a la misma RT asociada a 5-FU en bolus(32). La supervivencia actuarial a 2 años fue del 43% en el grupo de combinación comparado con el 18% en el grupo control de RT sola, diferencia estadísticamente significativa. El mismo grupo, en tumores irresecables, llevaron a cabo un estudio de similares características, incrementándose al doble la mediana de supervivencia en la rama con quimioradioterapia simultánea(33). La administración de 5-FU en infusión continua(34) así como otros radiosensibilizadores como cisplatino(35), paclitaxel(36) o gemcitabina(37) han sido evaluados en los últimos años. Un reciente estudio aleatorio con un escaso número de pacientes realizado en Japón ha demostrado que la quimiorradioterapia simultánea Congreso IXSEOM 37 RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:24 Página 38 empleando 5-FU en infusión continua, incrementa la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes tratados(38). Un análisis retrospectivo realizado en el M.D. Anderson Cancer Center sugiere que la eficacia de la asociación de RT + 5-FU i.c es similar a RT + Gemcitabina y se acompaña de menor toxicidad(39). BIBLIOGRAFÍA 1. Earlam R, Cunha-Melo JR. Oesophageal squamous cell carcinoma: A critical review of surgery. Br J Surg 1980,67:381390. 2. Müller JM, Erasmi H, Stelzner M et al. Surgical therapy of esophageal carcinoma. Br J Surg 1990,77:845-857. 3. Petrovich Z, Langholz B, Formenti S et al. Management of the carcinoma of the esophagus: The role of the radiotherapy. Am J Clin Oncol (CCT) 1991,14:80-86. 4. Okawa T, Kita M,Tanka M et al. Results of the radiotherapy for inoperable locallyadvanced esophageal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989,17:49-54. 5. Franklin R, Steiger J, Vaishampayan G et al. Combined modality therapy for esophageal squamous cell carcinoma. Cancer 1983,51:1062-1071. 6. Leichmann L, Steiger Z, Seydel L et al. 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Is the therapeutic index better with gemcitabine-based chemoradiation than with 5-fluorouracil-based chemoradiation in locally advanced pancreatic cancer? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002,52:1293-1302. Congreso IXSEOM 39 RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:24 Página 40 CHEMOTHERAPY IN HIGH-GRADE GLIOMA René Olivier Mirimanoff Department of Radiation Oncology Centre Hospitalier Universitaire Vaudois. Lausanne, Switzerland High-grade glioma are the most common primary brain tumours and occur at a rate of 5 cases per 100.000 per year. They are most devastating cancers, causing progressive disability with a spiralling-down evolution leading to death in most cases. They represent a major cause of death in young and active patients, therefore even moderate improvement in survival could result in an appreciable number of years of life saved. They are by nature infiltrative and a complete surgical resection almost never occurs and many patients suffer from severe neurological deficits. A number of prognostic factors have been identified and include age, grade, KPS, amount of surgical resection, mental status and can be grouped in recursive partitioning analysis (RPA) classes. For example, differences in survival according to RTOG RPA I to VI classes reveal much larger differences than any known therapeutic intervention, making any treatment evaluation outside randomized trials fairly hazardous. For the time being, post-operative radiotherapy (PORT) remains the most efficient and widely used form of non-surgical treatment. Six randomized trials compared post-operative RT to surgery alone, or surgery with chemotherapy, and in five the risk ratio favoured PORT, with an overall rate of 0.81 (p <.00001). Numerous forms of RT, including non-conventional RT doses and fractionations, particle therapy, brachytherapy and intra-operative RT, have been tested with controversial results. In spite of its efficacy, PORT alone is associated with modest survivorships, with MST ranging between 9 and 12 months. Post-operative chemotherapy, using mainly nitrosoureas has been tested for the past 30 years. The choice of these compounds was mainly due to the fact that they are lipid-soluble and cross the blood-brain barrier. So far, 3 meta-analyses have been done, the last one including 12 available trials. Overall, hazard ratio was in favour of chemotherapy (0.85, p<.0001) but the gain in 1 and 2-yr survival was only 6% and 5%, respectively. Apart from the nitrosoureas, other agents have been tested or are currently being tested, including Procarbazine, Oxaliplatin, Carboplatin, Vincristine, Irinotecan, CPT-II and Taxol. However, the most widely studied drug in the past few years has been Temozolomide, a novel alkylating agent. TMZ is rapidly absorbed after oral administration and readily crosses the blood-brain barrier. It was shown to have a good activity in recurrent high-grade glioma. The rationale for combining TMZ and RT is based on preclinical data suggesting at least additive activity. TMZ induces a G2-M arrest in glioma cells, a most radiosensitive phase of the cell cycle. In a phase II study where 64 patients received RT to 60 Gy with concomitant TMZ (75 mg/m2 qd), followed by adjuvant TMZ (200 mg/m2 qd x 5 days every 4 wks x 6 cycles), a median survival of 14.3 months (10.4 - 18.3) was observed, with a MST of 17 months for patients under 50 years of age. These promising results led to EORTC 26981/22981, where 573 patients were randomized between RT alone (60 Gy at 2 Gy per fr) and RT combined with TMZ using the same scheme as in the previous phase II trial. Results of this study are not yet available. In the meantime, the EORTC Radiotherapy and Brain Tumour Groups are devising new approaches, where novel agents will be incorporated into studies with RT with or without TMZ. These agents will include anti-angiogenic agents, Cox-2 inhibitors, EGFR inhibitors and Farnesyl-transferase inhibitors. On the basis of preclinical studies, these four categories of “targeted” therapies interact on the molecular level with ionising radiation. It is hoped that the addition of these novel compounds will enhance the effect of radiotherapy and chemotherapy in high-grade glioma. Congreso 40 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:24 Página 41 FACTORES PRONÓSTICO Y PREDICCIÓN DE RESPUESTA EN CÁNCER DE OVARIO Antonio González Martín Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid El carcinoma epitelial de ovario es la segunda neoplasia ginecológica más frecuente y la quinta neoplasia maligna por orden de frecuencia en la mujer. Se estima que en los EE.UU se diagnosticaron 23.300 casos nuevos en el año 2002 y 13.900 mujeres fallecieron por esta enfermedad en el mismo año (1). Esto convierte al cáncer de ovario en la neoplasia ginecológica que más muertes causa y la quinta causa de muerte por cáncer en la mujer después del cáncer de pulmón, mama, colon y páncreas. Como en otras neoplasias resulta de trascendental importancia conocer cual será la evolución de las pacientes sin tratamiento, mediante la definición de factores pronóstico, y como se comportaran ante un determinado tratamiento las que lo precisen, mediante la determinación de factores predictores de respuesta. El principal factor pronóstico que determina la supervivencia de las pacientes con cáncer de ovario es el estadio quirúrgico de la FIGO al diagnóstico. De forma que, la probabilidad de supervivencia a 5 años está por encima del 80% en las pacientes con estadios I, se estima en un 40-60% para el estadio II, desciende al 1030% en el estadio III y se sitúa por debajo del 5% en las pacientes con estadio IV. FACTORES PRONÓSTICO EN ESTADIOS INICIALES La supervivencia a 5 años tras la cirugía sin tratamiento complementario es superior al 90% en pacientes con estadios IA y IB, y se sitúa en torno al 80% en estadios IC (2). Existe por tanto un 20-30% de pacientes que presentarán recaída de la enfermedad y que se pueden beneficiar de un tratamiento médico complementario. Por ello, se debe intentar identificar estas pacientes de riesgo mediante la definición de factores pronóstico que sean predictores de la recaída y la supervivencia. Tabla 1: Variables significativas para supervivencia libre de enfermedad en análisis final multivariante. VARIABLE Grado Bien diferenciado Moderado Pobre Ruptura pre-cirugía No Sí Ruptura durante cirugía No Sí Estadio FIGO 1973 Ia Ib Edad (por año) HAZARD RATIO (95% IC) P 1.0 3.13 (1.68-5.85) 8.89 (4.96-15.9) 0.0003 0.0001 1.0 2.65 (1.53-4.56) 0.0005 1.0 1.64 (1.07-2.51) 0.022 1.0 1.7 (1.01-2.85) 1.02 (1.0-1.03) 0.046 0.053 Congreso IXSEOM 41 RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:24 Página 42 El estudio más importante sobre factores pronóstico de cáncer de ovario en estadio I fue publicado en la revista Lancet en el año 2001. En este estudio se incluyeron un total de 1545 pacientes procedentes de 6 bases de datos de instituciones europeas y canadienses. El análisis multivariante demostró que los únicos factores significativos e independientes para la supervivencia libre de enfermedad son (Tabla 1) (3): • • • • El grado histológico, que resultó sin lugar a dudas el factor más importante. La ruptura de la cápsula tanto antes de la cirugía como durante la misma. El subestadio FIGO. La edad. Otros factores pronóstico previamente identificados en estudios de menor potencia como, el tipo histológico, la presencia de adherencias, ascitis, el crecimiento extracapsular, o el tamaño del tumor, no resultaron factores pronóstico independientes en este análisis multivariante. Además, nuevos marcadores biológicos como la ploidía de DNA han demostrado tener significado pronóstico, pero su estandarización parece compleja (4). FACTORES PRONÓSTICO Y PREDICTORES DE RESPUESTA EN ESTADIOS AVANZADOS En las pacientes con enfermedad avanzada, el volumen de enfermedad residual tras la cirugía inicial es el factor pronóstico más importante. Por tanto, el tratamiento inicial del cáncer de ovario avanzado debe consistir en una cirugía de estadificación completa seguida de una cirugía citorreductora cuyo objetivo es extirpar la mayor cantidad de masa tumoral posible. Este hecho viene avalado por suficientes estudios retrospectivos y dos meta-análisis en los que consistentemente se ha observado una relación entre un menor tamaño de enfermedad residual (< 1 cm) y una mayor supervivencia tanto en estadios III como en estadios IV (5-8). En un reciente meta-análisis en el que se analizaron 81 cohortes de pacientes con estadios III y IV (6.885 pacientes), se ha comunicado una mediana de supervivencia de 22,7 meses en aquellas pacientes en las que se realiza una citorreducción de menos del 25% del tumor, frente a una mediana de 33,9 meses en aquellas con citorreducción mayor del 75%, lo que supone un incremento en la supervivencia del 50% (8). Desafortunadamente, esta situación de citorreducción inicial óptima menor de 1 cm se consigue en menos del 40% de las pacientes, debido en parte a la extensa afectación abdominal con la que debutan la mayoría de pacientes. Además, es deseable que este tipo de intervenciones sea realizada por equipos quirúrgicos con suficiente experiencia y entrenamiento, pues la pericia del cirujano también se ha asociado a la supervivencia en estas pacientes (9). Otros factores clínicos que se han relacionado con la supervivencia de las pacientes con cáncer de ovario avanzado han sido: • Edad: En una serie de pacientes, la mediana de supervivencia fue al menos 2 años superior en pacientes con menos de 65 años que en pacientes con más de 65 años (10). • Grado histológico: No en todos los estudios ha resultado factor pronóstico. • Subtipo histológico: En un estudio del GOG las pacientes con subtipo mucinoso y de células claras presentaron peor pronóstico (11). • Marcador tumoral CA-125: El valor del marcador CA-125 suele correlacionarse con el volumen de enfermedad, por lo que el valor postoperatorio se ha asociado con la supervivencia global en algún estudio. Además, el valor de CA-125 tras 2-3 ciclos puede predecir la probabilidad de obtener una remisión completa. En la última década, hemos asistido al desarrollo de la biología molecular y el mejor conocimiento de los procesos moleculares implicados en los fenómenos de proliferación celular, diseminación, apoptosis y quimiore- Congreso 42 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:24 Página 43 Tabla 2: Factores pronóstico biológicos y moleculares de cáncer de ovario identificados en análisis multivariante. FACTORES HISTOLÓGICOS Factores implicados en el ciclo celular Factores implicados en apoptosis Angiogénesis Cascada de señal de transducción celular Proteínas en suero o líquido ascítico Marcadores de quimioresistencia Marcadores de proliferación Factores implicados en metástasis Otros INFILTRACIÓN DE LINFOCITOS T CD3+ INTRATUMORALES (19) Ciclina E CDC25 p27 Kip1 p16/cyclin D1/CDK4/pRb pathway P53 BCL-2 BAX VEGF EGF-R c-Kit Tetranectina Inhibina A Kalikreina 6 humana Interleukina-12 P-glycoprotein inmunoreactivity Multidrug Resistant Proteins (MRP) Major vault protein-LRP Glutathione S- Transferase Ki-67 Cathepsina-D CSF-1 PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor) Metastasis supressor gene (nm32) COX-2 DPD (Dihidropirimidina deshidrogenasa) sistencia. La aplicación de esta tecnología a la búsqueda de factores pronóstico y predictores de respuesta en cáncer de ovario ha permitido identificar algunos factores que pueden resultar relevantes. Sin embargo, la mayoría de estudios adolecen de algunos defectos metodológicos, como escaso número de pacientes o análisis retrospectivos. Este hecho, junto con los resultados discordantes encontrados con algún factor como p53, nos han impedido adoptar aún a la práctica clínica habitual estos factores identificados. En la tabla 2 se exponen una serie factores biológicos que se han asociado a la supervivencia de las pacientes con cáncer de ovario en análisis multivariante. Dado que las pacientes con carcinoma de ovario avanzado deben recibir tratamiento quimioterápico, resulta de gran interés poder conocer con antelación qué pacientes responderán al tratamiento estándar basado en taxano y platino. En los últimos años se han identificado varios factores moleculares que se han relacionado con la respuesta a quimioterapia, entre los que cabe destacar: • p21: la expresión de p21 (WAF1/CIP1) se ha asociado con respuesta a quimioterapia basada en platino y ha resultado un factor predictor de supervivencia (12). • Glicoproteína P: La ausencia de expresión por inmunohistoquímica de glicoproteína P, una proteína de transporte transmembrana asociada a la resistencia a fármacos (MDR), se asocia a mayor respuesta a quimioterapia y supervivencia en pacientes con cáncer de ovario avanzado (13). • p53: La presencia de mutaciones de p53 en el tejido tumoral antes de la quimioterapia ha mostrado resultados contradictorios en diversos estudios (14-15). Congreso IXSEOM 43 RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:24 Página 44 • COX-2: La determinación por inmunohistoquímica de COX-2 en tejido tumoral ha mostrado que las pacientes con expresión de COX-2 tienen muy pobre respuesta a quimioterapia y una menor supervivencia (16). • LRP: La expresión de LRP (Lung Resistance Protein), determinada por inmunohistoquímica se asocia a una pobre respuesta a quimioterapia basada en platino y menor supervivencia (17). • hTERT: la expresión del gen humano de la transcriptasa inversa de telomerasa (hTERT), medida por RTPCR, se ha demostrado como un marcador independiente de respuesta a quimioterapia basada en platino (18). CONCLUSIONES El principal factor pronóstico en cáncer de ovario continúa siendo el estadio quirúrgico de la FIGO. En las pacientes con etapas iniciales el principal factor pronóstico es el grado, mientras que en las pacientes con enfermedad avanzada, el factor que más determina la supervivencia es la dimensión de la enfermedad residual tras la primera cirugía citorreductora. Hasta este momento se han identificado varios factores biológicos y moleculares que han demostrado tener significado pronóstico o predictor de respuesta a esquemas basados en platino. Sin embargo, la ausencia de grandes estudios prospectivos que validen los resultados, y la dificultad de su determinación en el contexto asistencial, hacen que no se hayan incorporado aún a la clínica diaria. BIBLIOGRAFÍA 1. Jemal A, Thomas A, Murria T et al. Cancer statistics 2002. CA Cancer J Clin 2002; 52: 23-47. 2. Ahmed FY, Wilshaw E, A´Hern RP et al. Natural history and prognosis of untreated stage I epithelial ovarian carcinoma. J Clin Oncol 1996; 14: 2968-2975. 3. Vergote I, De Brabanter J, Fyles A et al. 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Barcelona El cáncer de ovario supone la quinta causa de muerte por cáncer en la mujer, y es la más letal de todas las neoplasias ginecológicas: casi el 75% de las pacientes se diagnostican en estadios avanzados, condicionando una alta mortalidad y una supervivencia global a 5 años inferior al 50%. La cirugía es actualmente el tratamiento inicial de elección, obedeciendo a tres objetivos: establecer correctamente el estadio de la enfermedad, llevar a cabo el máximo esfuerzo de citorreducción tumoral -debulking-, y determinar el diagnóstico histológico definitivo de la enfermedad. La importancia de este primer procedimiento radica en que tanto la indicación del tratamiento posterior con quimioterapia, como el pronóstico y la supervivencia de la paciente están directamente relacionados con el estadio de la enfermedad y el volumen tumoral residual. Pese a su importancia, la cirugía inicial reglada óptima como procedimiento primario sólo se realiza en la práctica habitual en el 30-40% de pacientes con cáncer de ovario, ya sea por la extensión del tumor, o por la limitación de la experiencia del cirujano. Ello implica que pese a la eficacia de los regimenes de quimioterapia actual, el pronóstico de más del 70% de las enfermas sea muy pobre, condicionado por el gran volumen de enfermedad residual . La quimioterapia de inducción previa a la cirugía o neoadyuvante, seguida de una cirugía citorreductora máxima en el momento de mayor respuesta, se ha instaurado como una posible estrategia para mitigar los efectos negativos de la enfermedad residual voluminosa tras una cirugía inicial subóptima. La utilización de quimioterapia neoadyuvante se ha basado en la aplicabilidad en pacientes con bajo PS, la alta tasa de respuestas clínicas obtenidas (80-85%) y el incremento de cirugía de debulking óptima posterior. El estudio prospectivo de la EORTC publicado en 1995 mostró un beneficio en la supervivencia libre de enfermedad y global de las pacientes con cáncer avanzado sometidas a cirugía de intervalo tras quimioterapia, siendo además este procedimiento un factor pronostico independiente. Otros estudios no randomizados más recientes (Vergote, 1998; Schwartz 1999; Kuhn, 2001) han mostrado, en general, que la quimioterapia neoadyuvante no afecta negativamente al pronóstico, disminuyendo la morbilidad quirúrgica y los costes, y mejorando la calidad de vida de las pacientes y su supervivencia cuando se compara con grupos históricos. Pese a estas experiencias, hoy por hoy la quimioterapia neoadyuvante no puede considerarse un procedimiento standard ni el sustituto de una buena cirugía inicial. Su verdadero papel en la prolongación de la supervivencia y en la mejoría de la calidad de vida de las pacientes está por definir y para ello se ha iniciado el estudio EORTC 55971, diseñado para comparar la cirugía inicial versus el tratamiento neoadyuvante en pacientes con estadios IIIc y IV. En los últimos diez años cuatro ensayos randomizados han demostrado la superioridad y mejor tolerancia de los regimenes de combinación de paclitaxel y cisplatino (GOG-111, GOG-132, OV10) o carboplatino (ICON3) como primera línea de tratamiento tras la cirugía inicial en estadios avanzados y su impacto positivo en la Congreso 46 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:25 Página 47 supervivencia global y libre de enfermedad. Recientes estudios sugieren que el docetaxel puede ser una mejor opción que el paclitaxel por su eficacia comparable y menor neurotoxicidad y que la adición de antraciclinas a la combinación paclitaxel-platino podría mejorar. Pese a la madurez de estos resultados, quedan por dilucidar cuestiones como la duración e intensidad de dosis de cada fármaco en los esquemas de combinación y su real superioridad sobre la monoterapia con derivados del platino, el posible beneficio de la adición de una tercera droga y de los regimenes secuenciales, así como el papel de la terapia intraperitoneal y la consolidación de la respuesta tras una primera línea de quimioterapia. Congreso IXSEOM 47 RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:25 Página 48 FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS DE RESPUESTA DE UTILIDAD CLÍNICA Pilar García Alfonso Servicio de Oncología Médica Hospital General Gregorio Marañón. Madrid El pronóstico del cáncer colorrectal ha mejorado en la última década con la incorporación estandarizada de la quimioterapia adyuvante, la cirugía radical de las metástasis hepáticas y la aparición de nuevos fármacos que han mejorado la supervivencia en la enfermedad avanzada. Sin embargo, es evidente la necesidad de mejorar la eficacia de estos tratamientos de quimioterapia y de definir mejor los subgrupos pronósticos. Una forma de alcanzar este objetivo es la utilización de factores pronósticos y predictivos y en este terreno se ha producido un espectacular avance con la incorporación de los marcadores biológicos. Las características que debe cumplir un factor pronóstico son: a) método de predicción sencillo, b) ampliamente disponible, c) sensible y d) reproducible en cualquier situación clínica. El objetivo de estos marcadores es ayudar a definir el pronóstico individual de grupos clínicos, seleccionar pacientes que pueden necesitar otros tratamientos y asignar los tratamientos más eficaces en función del perfil genético. FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS • El Factor pronóstico debe proporcionar información prospectiva de la evolución del paciente y así poder guiar las decisiones terapéuticas. • El Factor predictivo da información de la probabilidad de respuesta tumoral a un agente terapéutico o a una combinación. Actualmente las decisiones clínicas terapéuticas deben seguirse fundamentando en los factores pronósticos clásicos clínicos y patológicos, si bien los factores biológicos y genéticos podrán en un futuro próximo ser unos excelentes factores pronósticos y predictores. La incorporación sistemática de estos factores en la rutina clínica requiere por un lado simplificar su determinación y por otro confirmar su validez pronóstica en estudios prospectivos ya que los datos actuales proceden de estudios retrospectivos, en ocasiones con resultados contradictorios y en series donde no se han utilizado las nuevas combinaciones con oxaliplatino y con irinotecan. Factores pronósticos La presentación clínica en un estadio inicial permite la realización de cirugía radical. La decisión de realizar tratamiento adyuvante con quimioterapia o quimioirradiación está fundamentada en factores clínico-patológicos. 1. Factores clínicos: - Edad superior a 61 años - Obstrucción intestinal - Perforación intestinal - Localización tumoral - CEA preoperatorio Es importante la reproducibilidad de la estadificación clínica para la comparación de las series quirúrgicas. En la estadificación prequirúrgica debe evaluarse por TAC el hígado y la pelvis. En la valoración de la afectación del mesorecto y del canal anal la resonancia magnética consigue una especificidad del 83%. Congreso 48 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:25 Página 49 2. Calidad quirúrgica Existe una importante evidencia de la importancia del cirujano en los resultados del cáncer colorrectal. Mac Ardle encontró variaciones en la supervivencia a 10 años entre un 20 al 63% entre 13 cirujanos escoceses y alemanes. En el cáncer de recto el factor clave es la correcta realización de la excisión mesorectal que consigue disminuir la tasa de recaídas locales al 5-8% a 5 años. El marcador más adecuado para valorar la calidad quirúrgica es la frecuencia de afectación del margen circunferencial. Otros factores aplicables en el cáncer de colon son la afectación de los márgenes de resección, tiempo quirúrgico y volumen quirúrgico. 3. Patológicos La estadificación patológica es el factor pronóstico más importante para el manejo del CCR. La descripción macroscópica y la disección de la pieza son fundamentales. El examen microscópico necesita concentrarse en los márgenes de resección, en la afectación ganglionar, en la profundidad de la diseminación y en la infiltración peritoneal. Los factores patológicos clásicos son: - TNM T4 Número de ganglios Tipo histológico - Invasión venosa / linfática / perineural - Grado histológico - Ploidía del DNA En el ensayo QUASAR 1 se van a evaluar el valor pronóstico de la permeación linfática respecto a la invasión vascular, la extensión extramural en ausencia de invasión vascular y la respuesta a la quimioterapia adyuvante en casos de afectación peritoneal. 4. Biológicos Se han implicado como factores pronósticos de supervivencia a: - p53 K-ras MSI TS - TP - VEGF - Bcl-2, Bax Como ya se ha dicho es necesario la confirmación de la validez pronóstica de estos factores en estudios prospectivos. Sin embargo, los estudios publicados indican un importante valor pronóstico para la TS y K-ras. Otro importante factor que ha destacado como indicador de supervivencia en pacientes operados radicalmente y en la selección de los pacientes que pueden beneficiarse de la quimioterapia adyuvante es la MSI. La presencia de MSI indica un fenotipo diferente al de los tumores con inestabilidad cromosómica, con un mejor pronóstico y que se benefician más de la quimioterapia adyuvante, aunque también su valor también debe evaluarse en estudios prospectivos. Factores predictivos A. Factores clínicos: Numerosos factores clínicos se han implicado en la enfermedad avanzada con la respuesta a la quimioterapia con la supervivencia o con ambos. Los factores con repercusión clínica son: a) En relación con el paciente: Edad, performance status, perdida pondoral, anemia, función de órganos (hígado, riñón, médula). b) En relación con el tumor: Localización de metástasis, número de metástasis, parámetros de carga tumoral (leucocitosis, LDH, CEA), intervalo libre de enfermedad. Un reciente estudio de factores pronósticos ha identificado aquellos factores pronósticos independientes de supervivencia y de respuesta que permiten establecer diferentes grupos pronósticos. Congreso IXSEOM 49 RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:25 Página 50 1. Factores pronósticos de supervivencia en la enfermedad avanzada (Köhne et al. ASCO 2.000, 2.001): Performance Status (ECOG),WBC ( </> 10.000 / dl), Fosfatasa alcalina y número de localizaciones metastásicas. Con estos factores se discriminan 3 grupos de supervivencia: A) Bajo Riesgo: Mediana de supervivencia de 15 meses B) Intermedio Riesgo: Mediana de supervivencia de 10 meses C) Alto Riesgo: Mediana de supervivencia de 6 meses 2. Factores pronósticos de respuesta a la quimioterapia (Köhne et al. ESMO 2.001): Performance Status, número de localizaciones metastásicas, Hb </> de 11 gr/dl. Se identifican 2 grupos de riesgo: D) Bajo riesgo: Tasa de respuestas del 24% al 29% E) Alto Riesgo: Tasa de respuestas del 14% al 15% La aplicación de grupos pronósticos de respuesta y de supervivencia puede ayudar a las decisiones clínicas (tratamientos con quimioterapia más o menos intensivos) y a la validación de marcadores moleculares. B) Factores biológicos: Se han implicado en la respuesta a la quimioterapia a los siguientes marcadores biológicos: TS, DPD, TP, P53, MSI, VEGF, ERCC1, Topoisomerasa I, UGT1 A1. Estos marcadores podrán jugar en un futuro un importante papel en la práctica clínica, pero siguen existiendo dificultades para su uso rutinario. La determinación de niveles enzimaticos dependiendo de la medición cuantitativa de los niveles de RNAm es un procedimiento que no puede aplicarse rutinariamente. La determinación mediante IHQ de los niveles variables de expresión proteínica puede no ser suficientemente segura para permitir una predicción de respuesta, aunque algunos estudios han encontrado resultados satisfactorios. Otro problema es que los niveles en el tumor primario pueden no correlacionarse con las localizaciones metastásicas. Estos problemas se simplifican con la determinación de los polimorfismos que son genéticos y constituyen una característica del individuo y su determinación es más sencilla. BIBLIOGRAFÍA 1. Walker J and Quirke P. Prognosis and response to therapy in colorectal cancer. European Journal of Cancer 2002; 38: 880-886. 2. Maughan NJ and Quirke P. Pathology a molecular pronostic approach. British Medical Bulletin 2002; 64: 59-74. 3. American Joint Committee on Cancer Prognostic Factors Consensus Conference: Colorectal Working Group. Cancer 2000; 88(7): 1739-57. 4. CG Leichman. Predictive and prognostic markers in gastrointestinal cancers. Curr Opin Oncol 2001; 13: 291-299. 5. Aschele C, Debernardis D, Tunesi G et al. Thymidylate synthase protein expresión in primary colorrectal cancer compared with the corresponding distant metastases and relation with the clinical response to 5-fluorouracil. Clin Cancer Res 2000; 6: 4797-4802. 6. Paradiso A, Simone G, Petroni S et al. 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PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:25 Página 51 TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL CÁNCER DE COLON Alfredo Carrato Mena Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario de Elche. Elche INTRODUCCIÓN El cáncer de colon y recto representa la cuarta causa de mortalidad por cáncer (1). La edad es uno de los factores clínicos de riesgo más importantes. El tener más de 50 años es un factor de riesgo para el desarrollo de pólipos. A partir de entonces, la incidencia de cáncer colorrectal aumenta progresivamente con la edad para ser máxima durante la 8ª década de la vida. La cirugía es la parte más importante del tratamiento curativo del cáncer de colon y la calidad del tratamiento quirúrgico no puede ser sustituida por ningún otro tratamiento, incluida la quimioterapia. Aunque la mayoría de los pacientes son intervenidos quirúrgicamente, aproximadamente la mitad de los que son tratados con intención curativa, morirán por recaída de su cáncer. El porcentaje de pacientes con metástasis a distancia tras cirugía aumenta conforme el estadio es más avanzado. El pronóstico pues, depende fundamentalmente del estadio anatomopatológico. Un tercio de los pacientes intervenidos son estadios TNM II y otro tercio son estadios III. Se precisa un mínimo de 12 ganglios para estadificar correctamente la N. En la tabla 1 podemos ver la supervivencia de los distintos estadios de cáncer de colon según su historia natural, datos obtenidos del Surveillance, Epidemiology and End Results Program (SEER) del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos de Norteamérica (NCI), durante los años 197387, sobre un total de 111.110 pacientes. Tabla 1: Cáncer colorrectal: estadificación patológica (pTNM) y supervivencia. PTNM (DUKES’) 0-I (A) II (B) III (C) IV (D) SUPERV. A 5 AÑOS (%) > 90 75-85 45-65 7 SUPERV. A 10 AÑOS (%) 85 70 40 <5 ESQUEMAS DE TRATAMIENTO ADYUVANTE El tratamiento adyuvante del cáncer de colon, definido como el que se aplica al paciente sin evidencia de enfermedad residual tras cirugía con intención curativa, representa un beneficio firmemente establecido para un determinado grupo de pacientes, los de estadio III de la UICC, alargando el intervalo libre de enfermedad y prolongando su supervivencia (2,3,4,5,6,7,8). Los esquemas de quimioterapia incluyen 5-fluorouracilo (5-FU) endovenoso rápido y ácido folínico (LV) semanal (régimen Roswell ParK) o de 5 días consecutivos cada 4 semanas (régimen de la Clínica Mayo). En Europa, la administración de 5-FU±LV en infusión continua (i.c.) (esquemas del TTD, de Gramont, AIO) ha sustituido a la endovenosa rápida en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico. Un meta-análisis con seis ensayos aleatorizados que incluyó 1219 pacientes y comparó el 5-FU en bolus con el 5-FU en i.c. en el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado, analizando por intención de tratar, sin exclusión de pacientes, observó que Congreso IXSEOM 51 RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:25 Página 52 el 5-FU en i.c. era superior al 5-FU en bolus en términos de respuesta tumoral y de supervivencia, aunque la diferencia observada en supervivencia era escasa (9,10). El tratamiento con altas dosis de 5FU en i.c. en el contexto de la adyuvancia es un hecho en muchos Centros. Se ha aceptado como tratamiento estándar en los ensayos clínicos fase III MOSAIC y PETACC-3 cuyo reclutamiento ya ha finalizado. Los resultados de uno de los ensayos fase III en adyuvancia de colon que ha comparado los esquemas de 5FU altas dosis en infusión continua con 5FU i.v. bolus, han mostrado una supervivencia similar, con una toxicidad menor (11). El Grupo Cooperativo Español para el Tratamiento de los Tumores digestivos (TTD) ha iniciado junto con el FFCD francés y el AIO alemán, un ensayo clínico fase III en adyuvancia de estadios III (PETACC - 2), que compara el brazo control (esquema de la Clínica Mayo) con el brazo experimental de altas dosis de 5-FU en i.c. que comprende, bien el esquema del TTD (5-FU 3.5gr/m2/semana en i.c. de 48 horas), el del grupo alemán (5-FU 2.6 gr/m2/24 horas/semanales más LV 500 mg/m2) o bien el del grupo francés (LV 200 mg/m2 más 5FU 400 mg/m2 i.v. bolus más 5-FU 600 mg/m2 en i.c. de 22 horas durante dos días, cada 2 semanas), todos aplicados durante 6 meses. La hipótesis de trabajo es de superioridad en tiempo a la progresión y supervivencia para el brazo experimental. Ya se han reclutado 1.300 pacientes de un total calculado de 1.600. NUEVOS FÁRMACOS La reciente incorporación del Irinotecán (CPT-11), del Oxaliplatino (OHLP) y de las fluopirimidinas orales (capecitabina y UFT) al arsenal terapéutico, ha incrementado la eficacia del tratamiento de la enfermedad avanzada. Su utilización en el tratamiento adyuvante ha sido motivo de ensayos clínicos fase III multicéntricos cuyo reclutamiento ya ha finalizado y cuyos resultados de eficacia todavía no son conocidos. Se han comparado esquemas de 5FU en i.c. ± CPT-11 u Oxaliplatino (PETACC-3, MOSAIC) y capecitabina con el esquema de 5FU i.v. bolus de la Clínica Mayo (X-ACT). Se ha planeado iniciar estudios de adyuvancia con la combinación de capecitabina e irinotecán u oxaliplatino comparados con un esquema estándar de 5FU i.v. bolus. Podrían iniciarse en breve, si los resultados preliminares de eficacia del MOSAIC, que probablemente se hagan públicos durante este año 2003, fuesen negativos. Otro estudio que se iniciará en los próximos meses es el PETACC-5 que compara, en estadios III, el tratamiento adyuvante estándar (5FU iv bolus o en i.c.) ± celecoxib (400 mg/12h) durante 3 años, en un ensayo randomizado, doble ciego, con placebo. Todos los ensayos clínicos de adyuvancia del cáncer de colon iniciados en los últimos años requieren la obtención de muestras biológicas (tumor y sangre periférica) para lograr una mejor interpretación de los resultados y un conocimiento más profundo de la biología del tumor. INMUNOTERAPIA Con el desarrollo de anticuerpos monoclonales contra antígenos tumorales específicos se inició el tratamiento postquirúrgico mensual, durante 5 meses, con el anticuerpo monoclonal edrecolomab o panorex, dirigido contra el antígeno 17-1A (una glicoproteína expresada en la superficie celular de las células epiteliales normales y neoplásicas) que inducía citotoxicidad celular mediada por el anticuerpo. Fue administrado a 90 pacientes con cáncer colorrectal Dukes’ C y comparado con un grupo control, sin tratamiento, de 76 pacientes. Redujo la mortalidad en un 30% (p=0.04) y disminuyó la recaída tumoral en un 27% (p=0.03), tras un seguimiento medio de 5 años (12,13). Como el mecanismo de acción y la toxicidad observadas (sintomatología gastrointestinal moderada, febrícula, astenia y reacciones anafilácticas que no requirieron ingreso hospitalario) eran distintas de las del 5-FU, se diseñaron dos estudios fase III en cáncer de colon, uno en Europa y otro en América, en los que se trataban los pacientes con 5FU, 5FU+panorex o panorex solo. Comunicados recientemente los resultados de ambos, el estudio europeo resultó negativo (14) y el americano positivo (15) para diferencias significativas en supervivencia. El edrecolomab está siendo estudiado en Norteamérica como monoterapia en la adyuvancia de estadios II de cáncer de colon. Congreso 52 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:25 Página 53 Se han llevado a cabo estudios con vacunas de células tumorales. Un ensayo de adyuvancia en cáncer colorrectal utilizó una vacuna de células tumorales autólogas más BCG en pacientes con estadios II y III de la UICC, y logró demostrar un aumento estadísticamente significativo en el ILE y en la supervivencia de los pacientes vacunados con respecto a los controles (16,17,18). Una de las limitaciones para poder desarrollar estos ensayos y para poder generalizar este tipo de tratamiento es la dificultad para conseguir suficiente cantidad de células tumorales viables para la preparación de la vacuna. ESTADIOS II Es motivo de debate si está indicado o no, el tratamiento adyuvante para los pacientes con estadio II, en los que el riesgo de recidivas es menor y por tanto el beneficio absoluto del tratamiento. La mayoría de los estudios han sido realizados con un diseño inadecuado y un número insuficiente de pacientes o de seguimiento, como para valorar el efecto del tratamiento quimioterápico sobre los mismos. Los resultados obtenidos del conjunto de 4 estudios de adyuvancia del NSABP en los que había un total de 1.567 pacientes Dukes’ B y 2.254 pacientes Dukes’ C, concluyeron que los pacientes con estadio B de Dukes obtenían cuando menos el mismo beneficio que los pacientes estadio C con el tratamiento quimioterápico adyuvante y que por tanto debería ofrecérseles dicho tratamiento (19). Sin embargo, el resultado a los 5 años del tratamiento de los pacientes con estadio II del ensayo IMPACT, no ha demostrado diferencia alguna en la supervivencia (20). Además del estadio, existen otros factores con posible valor pronóstico para la supervivencia que no deberían influir en la indicación de tratamiento adyuvante, determinado por la invasión ganglionar (estadios III), pero en el estadio II pueden ayudar a seleccionar un subgrupo de alto riesgo de recidiva. Se consideran de pronóstico adverso los T4, los que se presentan con oclusión intestinal, los que tienen un grado de diferenciación G3 o G4, invasión linfática, vascular o perineural en el estudio anatomopatológico o niveles elevados de CEA en el momento del diagnóstico. Algunos marcadores moleculares, como la pérdida de heterocigosidad de 18q se ha considerado de mal pronóstico (21) y la presencia de alteraciones en los genes de reparación del DNA (MMR), una vía patogénica distinta, de buen pronóstico (22). TRATAMIENTO ADYUVANTE EN EL ANCIANO Los ensayos clínicos de adyuvancia tienen como límite de edad los 70-75 años por lo que el grupo de pacientes mayores de 70 años está siempre infrarrepresentado. Un estudio de la supervivencia de varios ensayos clínicos de adyuvancia, fase III, de cáncer de colon, con 3.351 pacientes demostró una reducción del riesgo de muerte del 24% (HR 0.76, 95% CI 0.68-0.85) sin un aumento de la toxicidad del 5-FU en los pacientes ancianos, aunque solo había un 15% de pacientes mayores de 70 años (23). Otro estudio no aleatorizado, poblacional de 3.357 pacientes intervenidos quirúrgicamente de cáncer de colon estadio III, comparó la mortalidad de los pacientes que recibieron 5-FU adyuvante con la de los que no lo recibieron. La edad media de los dos grupos fue de 74.4 años. Concluyeron que el beneficio observado en los ensayos clínicos de cáncer de colon se evidenciaba igualmente en los ancianos con estadio III. Que este beneficio no disminuía con la edad de los pacientes. A los 5 años del diagnóstico hubo un 52% de pacientes tratados vivos (95% CI 49.6%-55.6%) y un 40.7% de los no tratados (95% CI 38.1%-43.4%). El 5-FU redujo el riesgo de muerte en un 27% (HR 0.73, 95% CI 0.65-0.82) (24). Similares resultados se observaron en cáncer de recto, estadio III (HR 0.71; 95% CI 0.56-0.90) en otro estudio observacional de 1807 pacientes mayores de 65 años (25). Esquemas de combinación (5-FU / LV / oxaliplatino) en adyuvancia (estudio MOSAIC) han demostrado una incidencia de toxicidades clínica y hematológica severas prácticamente igual que la de la infusión continua de 5-FU. Fue la diarrea el único parámetro que mostró diferencias significativas (26). Congreso IXSEOM 53 RESUM. PONENCIAS pag1-55 16/05/2003 10:25 Página 54 La edad por sí sola no debe ser un factor limitante de la indicación de tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer colorrectal que puedan beneficiarse del mismo pues puede no reflejar su reserva funcional y su expectativa de vida . El estudio de los pacientes ancianos mediante el Comprehensive Geriatric Assessment (27) permite identificar pacientes frágiles, problemas médicos o sociales que contraindiquen el tratamiento y otros detalles que ayudan a minimizar las complicaciones del mismo. Las personas mayores que no dependen de otros para el desarrollo de sus actividades diarias, en ausencia de comorbilidad y síndromes geriátricos, son candidatas a recibir tratamiento adyuvante estándar de cáncer de colon y recto. Su participación en ensayos clínicos es necesaria para definir mejor el tratamiento más apropiado. BIBLIOGRAFÍA 1. Boring CC, Dquires TS, Tong T, et al. Cancer Statistics. Cancer J Clin 1993;43:7. 2. 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Barcelona Nadie debe dudar hoy en día que el tratamiento del cáncer colorrectal (CCR) metastásico está indicado tanto en primera como en segunda línea de tratamiento. La mejoría de los resultados obtenida en los últimos años es del todo significativa. El índice de respuestas se ha incrementado desde aproximadamente 15-20% con fluoropirimidinas orales o 5FU en bolus modulado a 30% con infusión continua (IC) de 5FU y alrededor de 50% con los esquemas de combinación de los que a continuación hablaremos. También el tiempo a la progresión y la supervivencia se han visto incrementados notablemente pasando de 6 a 9 meses y de 9 a 20 meses respectivamente. Este beneficio terapéutico ha conllevado no obstante un incremento en la toxicidad, sobretodo en alguno de los esquemas de combinación en los que la toxicidad gastrointestinal puede alcanzar el 40% de los pacientes, pero que es perfectamente manejable y tolerable por el paciente. Si hemos de decir dónde ha estado el progreso los puntos clave han sido la introducción de la infusión contínua y la introducción de nuevos fármacos, el CPT-11 y oxaliplatino, con nuevos mecanismos de acción que han permitido la poliquimioterapia que ha demostrado su superioridad y también la posibilidad de segundas líneas de tratamiento. Tres esquemas de poliquimioterapia han demostrado su superioridad frente a 5-FU modulado en bolus o IC situando el índice de respuestas en el 50%, el tiempo a la progresión en 7-9 meses y la supervivencia en 14-18 meses. Los esquemas que han demostrado su superioridad frente a 5FU monoterapia, son la combinación de 5FU bolus con CPT-11 (Saltz et al. NEJM 2000, 343:905-914) cuya toxicidad ha sido analizada y criticada severamente; la combinación de 5FU en IC con CPT-11 (Douillard et al. Lancet 2000, 355: 1041-1047) con 49% de RO, un tiempo a la progresión de 6,7 meses y una supervivencia de 17,4 meses y la combinación de 5FU en IC con oxaliplatino (de Gramont et al. JCO 2000, 18: 2938-2947) con 50% de RO, 9 meses de tiempo a la progresión y 16,2 meses de supervivencia. Así, en primera línea de tratamiento podemos decir pues que no existe motivo para la abstención terapéutica, que el tratamiento debe iniciarse en el periodo asintomático, que la infusión contínua debe ser utilizada y que la poliquimioterapia es superior a la monoterapia y ha de ser el tratamiento de elección. Ante la evidencia de la superioridad de la poliquimioterapia, el papel de capecitabina y otras fluoropirimidinas orales que han demostrado su equivalencia a 5FU bolus modulado, debe esclarecerse con los resultados de los estudios de combinación actualmente en marcha. Es necesario señalar que es preocupante la falta de nuevos fármacos que demuestren actividad en CCR haciendo que estemos estancados desde los avances de 2000. Ya se ha comentado que la introducción de nuevos medicamentos posibilita la segunda línea de tratamiento. En este sentido, el CPT-11 ha demostrado en estudios comparativos su superioridad frente a soporte y 5FU y oxaliplatino ha acreditado ampliamente su capacidad de reinducir respuestas en pacientes resistentes a 5FU alcanzando entre 27-46% de RO en diferentes estudios, lo que justifica su indicación en aquellos pacientes que progresan a primera línea conservando un buen estado general, que constituye un 70% de todos los pacientes. Como veremos más adelante, la biología molecular podrá, puede, ayudarnos a determinar cuál es el tratamiento a elegir en primera línea y consecuentemente cual utilizar en segunda, pero en la actualidad y ante dos esquemas de tratamiento prácticamente igual de activos, la pregunta a contestar es cual es la mejor secuencia. El diseño secuencial de dos líneas de tratamiento desarrollado utilizando la secuencia FolfiriFolfox comparada con la secuencia Folfox-Folfiri (Folfox=Folfox6 y Folfiri= LV 200 mg/m2 + 5FU bolus 400 mg/m2 + 5FU 2,4-3 mg/m2 IC 46h+CPT-11 180 mg/m2 bisemanal) muestra una actividad idéntica para los dos Congreso 56 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:39 Página 57 esquemas en primera línea (56% y 54% de RO), un tiempo a la progresión global sin diferencia significativa para las dos secuencias (14,4 vs 11,5 meses) y una mediana de supervivencia también sin diferencias (20,4 vs 21,5 meses). La secuencia Folfiri-Folfox consigue no obstante mayor % de RO en segunda línea ((15% vs 4%) mayor número de estabilizaciones y un periodo más largo de tratamiento así como un mejor tiempo a la progresión de la segunda línea, siendo el patrón de toxicidad también más favorable para la secuencia FolfiriFolfox. Aunque no existen diferencias significativas en la actividad de las dos secuencias, el perfil de toxicidad y el hecho de un mejor índice de respuestas en segunda línea para Folfox, hace que la tendencia sea a iniciar el tratamiento con Folfiri seguido de Folfox al fallo (Tournigand et al. ASCO 2001). No se puede pasar por alto el papel de la quimioterapia en las metástasis hepáticas resecables. El tratamiento quirúrgico de las metástasis hepáticas como única localización es hoy otra indicación que nadie discute. Con ello se alcanza una supervivencia a los 5 años de aproximadamente 30-40%. Sin embargo existe un grupo de pacientes de mal pronóstico (>3 metástasis, M de >5cm, mala localización, enfermedad ganglionar) cuya supervivencia se ve reducida a 0-19%. El tratamiento con quimioterapia neoadyuvante en este grupo de mal pronóstico consigue un alto índice de resecabilidad en estos pacientes y una supervivencia a los 5 años que se iguala a los pacientes de buen pronóstico (35-50%) (Bismuth et al. Ann Surg 224: 509-522, 1996; Giacchetti et al. Ann Oncol 10: 663-669, 1999; Adam et al. Ann Surg Oncol 8: 347-353, 2001). Para finalizar, no hemos de olvidar que el desarrollo de la farmacogenómica está poniendo de manifiesto una serie de marcadores genéticos de sensibilidad y resistencia, principalmente polimorfismos genéticos que permiten seleccionar los citostáticos más activos en un determinado paciente. Aunque su aplicación no está bien establecida existen ya algunos trabajos significativos. En el CCR disponemos de polimorfismos genéticos relacionados con la actividad de 5FU (gen de TS) y oxaliplatino (gen XRCC1 del sistema BER de reparación del ADN y gen XPD del sistema NER) y con la toxicidad y posiblemente actividad de CPT-11 (gen UGT1A1 desactivador de SN38 por glucorinización). Se ha visto que determinados polimorfismos en estos genes modifican de manera significativa la respuesta al tratamiento. En el caso de la TS en un estudio con 51 pacientes, el polimorfismo ligado a mayor expresión de TS marca una respuesta significativamente peor de 8% frente a 57% (p=0,02) (Pullarkat et al ASCO 2000). El polimorfismo ligado a menor actividad de UGT1A1 marca una toxicidad a CPT-11 significativamente peor (Ando et al. Can Res, dec 2000). Para los pacientes tratados con oxaliplatino, el polimorfismo de XRCC1 ligado a incapacidad de reparar marca resistencia de manera significativa pasando de 73% a 27% en un estudio con 61 pacientes (Stoehlmacher et al Anticancer Res 4B: 3075-3079, 2001). También XPD marca de manera significativa la respuesta y supervivencia de los pacientes tratados con 5FU+OXA con 17,4 m de supervivencia mediana para el polimorfismo favorable y 3,3 meses para el desfavorable (p=0,002) (Park et al. Cancer Res 61: 8654-8658, 2001). En nuestra experiencia (Abad et al Perspectives in CRC, 2001; Martinez et al. ASCO 2003, Cirauqui B et al. SEOM 2003), los polimorfismos favorables marcan un tiempo a la progresión significativamente mejor en los pacientes tratados con poliquimioterapia en CCR metastásico (9 meses vs 7 meses de mediana y 45% vs 20% de pacientes sin progresar al año; p=0,009). Las conclusiones son claras: 1. La quimioterapia de primera y segunda línea está indicada en el CCR metastásico y debe ser poliquimioterapia basada en 5FU IC + CPT-11 u OXA. 2. En las metástasis hepáticas de mal pronóstico, la quimioterapia preoperatoria está indicada. 3. Es necesaria la introducción de nuevos fármacos (nada nuevo desde 2000). 4. la farmacogenómica ha de ayudar en un futuro próximo a la selección del tratamiento más adecuado para cada paciente. Congreso IXSEOM 57 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:39 Página 58 SITUACIÓN ACTUAL DEL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE RECTO Pedro Sánchez Rovira • R. Dueñas García • E. Martínez Ortega Servicio de Oncología Médica Hospital Ciudad de Jaén. Jaén El cáncer de recto es una de las enfermedades oncológicas en que el tratamiento multidisciplinario ha conseguido una mejoría tanto del control local como sistémico. Para definir la estrategia de tratamiento adyuvante, se han de tener en cuenta todos los factores predictivos de recidiva, bien local o a distancia. El más importante es el estadío de la enfermedad. Mientras que en el estadío I el pronóstico es excelente con supervivencia a 5 años superior al 90%, disminuye de forma progresiva a medida que avanza la enfermedad hasta ser del 30-40% para los estadios III. Actualmente se acepta de forma generalizada el uso de tratamiento adyuvante para los estadios II y III si bien el enfoque varía ampliamente entre el tratamiento considerado estándar en Europa o Estados Unidos dado que en el primer caso se opta con más frecuencia por pautas preoperatorias mientras que en el segundo predomina el tratamiento radio y quimioterápico postoperatorio. Los estudios randomizados publicados a final de los 80 y principios de los 90 establecen como el tratamiento adyuvante con 5-Fu asociado a radioterapia (RDT) mejoran los resultados en recaída local y supervivencia que frente a cirugía sola o cirugía asociada a RDT. Posteriormente, el estudio de O´Connell muestra la superioridad de 5-Fu en infusión continua concomitante a RDT frente a 5Fu administrado en bolus. Aunque el uso de RDT preoperatoria es todavía controvertido, la combinación con esquemas de 5-Fu, va progresivamente ganando aceptación como tratamiento estándar de la enfermedad local. Las ventajas teóricas, son: • Reducción del tamaño tumoral y, por tanto, disminución del estadío facilitando la resección. • Mejora la posibilidad de preservar el esfínter anal. • Mejor rendimiento de la RDT al utilizarse sobre tejidos no sometidos a cirugía. • Disminución de las enteritis rádicas tardías al excluirse del campo de RDT asas del intestino delgado. La crítica fundamental a la RDT preoperatoria es la posibilidad de sobretratamiento en la enfermedad precoz o con metástasis a distancia clínicamente no detectadas. La mejoría de las técnicas de imagen en la estadificación, permite una selección más adecuada de los pacientes candidatos a tratamiento preoperatorio. De los estudios publicados que comparan RDT preoperatoria frente a cirugía sola, podemos destacar la baja toxicidad con disminución del estadio en un elevado porcentaje de pacientes, así como la ausencia de progresión durante el tratamiento. Las recidivas locales son estadísticamente inferiores a la cirugía sola y, en alguno de ellos, la supervivencia es mejor para el grupo de pacientes que reciben RDT preoperatoria. Glimelius y col, analizan los estudios randomizados que comparan RDT pre o postoperatoria frente a cirugía. El control local es mayor en el tratamiento preoperatorio pese a que las dosis biológicas empleadas eran inferiores a las de los trabajos con RDT postoperatoria. No existe impacto en la supervivencia salvo en el estudio sueco que utiliza un esquema de irradiación preoperatoria rápida. Por lo que respecta a los estudios que compara radioquimioterapia preoperatoria versus postoperatoria es difícil extraer conclusiones dado el número escaso de pacientes del estudio alemán CAD/ARO/AI094 y el cierre Congreso 58 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:39 Página 59 precoz del NSABPR-03. Este último ensayo no logró un reclutamiento adecuado y en su publicación preliminar no existen diferencias en cuanto a toxicidad, lo que en principio contradice estudios previos. No obstante, si muestra un aumento de la cirugía de preservación esfinteriana más frecuente en el grupo de tratamiento preoperatorio (50 vs 30%). En este aspecto, los datos iniciales del estudio alemán añaden más controversia dado que existe mejor tolerancia en pacientes con radioquimioterapia preoperatoria y similar preservación esfinteriana. Otro aspecto importante en los pacientes con neoplasias de recto operables T1-2 N1, T3 N0-1 es que pueden recibir tratamiento preoperatorio. De los datos del metaanálisis publicada por Camma y col, se demuestra sólo un pequeño beneficio con radioterapia preoperatoria y debe seleccionarse a aquellos pacientes con factores pronósticos desfavorables como afectación ganglionar, penetración del tumor a través de la pared o grado de diferenciación. INCORPORACIÓN DE NUEVOS FÁRMACOS A PAUTAS DE RADIOQUIMIOTERAPIA PREOPERATORIA Los tratamientos preoperatorios permiten estudiar el efecto biológico de los nuevos fármacos a través de los índices de respuesta patológica en la pieza quirúrgica. En este sentido se han iniciado combinaciones de RDT con fármacos como raltitrexed, capecitabina, oxaliplatino o irinotecán. Un estudio fase I con capecitabina recomienda una dosis de 824 mg/m2 dos veces al día en combinación con RDT como una pauta factible y prometedora actividad antitumoral. En esta línea, los estudios con raltitraxed y oxaliplatino se encuentran en estadios iniciales fase I-II. Igualmente el papel del CPT-11 en ca. colorrectal junto con RDT pre o postoperatoria, está por definir. Existen diferencias en la literatura del efecto radiosensibilizador del CPT-11 tanto in vitro como in vivo. Los estudios en neoplasias del pulmón y de cabeza y cuello, indican un sinergismo entre ambas terapéuticas. En cáncer de recto, hay dos ensayos en fase I de CPT-11 con RDT preoperatoria, presentados en ASCO 1999. los resultados definitivos del ensayo de Mitchell y col., determinan la dosis máxima tolerada de CPT-11 semanal en combinación con 5-FU en i.c. concomitante con RDT. Las respuestas al tratamiento medidas en la pieza de resección quirúrgica, son muy elevadas. Basándonos en el estudio de Mitchell y col., dentro del TTP se encuentra en marcha un estudio fase II, con el objetivo de corroborar la eficacia de la combinación de CPT-11 semanal y 5-FU en i.c. concomitante con RDT preoperatoria en pacientes afectos de cáncer de recto avanzado resecable. BIBLIOGRAFÍA 1. Rao AR, Kagan AR, Chang PM, et al. Patterns of recurrence following a curative resection alone for adenocarcinoma of the rectum and sigmoid colon. Cancer 1999; 48:1492-1495. 2. Anne P, Mitchell E, Ahmad N, et al. Radiosensitization in locally advanced adenocarcinoma of the rectum using combined modality therapy with CPT11, 5-Fluorouracil concomitant irradiation. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; Vol. 19, abstract 970. 3. Gastrointestinal Tumour Study Group. Prolongation of disease-free interval in surgically treated rectal carcinoma. N Engl J Med 1985; 312:1465-1472. 4. Fisher B, Wolmark N, Rockette H et al. Postoperative adjuvant chemotherapy or radiation therapy for rectal cancer: results from NSABP protocol R-01. J Natl Cancer Inst 1988;80:21-29. 5. Krook JE. Effective surgical adyuvant therapy for high-risk rectal carcinoma. N Engl J Med 1991;324:709-715. 6. O´Connell MJ, Martensen JA, Wieand HS et al. Improving adyuvant therapy for rectal cancer by combining protracted-infusion fluorouracil with radiation therapy after curative surgery. N Engl J Med 1994;331:502-507. Congreso IXSEOM 59 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:39 Página 60 7. Pahlman L, Glimelius B. Pre- or postoperative radiotherapy in rectal and rectosigmoid carcinoma. Report from a randomized multicenter trial. Ann Surg 1990;211:187-195. 8. Glimelius B, Isacsson U, Jung B et al. Radiotherapy in addition to radical surgery in rectal cancer: evidence for a dose-response effect favoring preoperative treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37:281-287. 9. Swedish Rectal Cancer Trial. Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable cancer. N Engl J Med 1997;336:980-987. 10. Camma C, Giunta M, Fiorica F et al. Preoperative radiotherapy for resectable rectal cancer: a meta-analysis. JAMA 2000;284:1008-1015. Congreso 60 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:39 Página 61 NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE COLON Y RECTO Jaime Feliu Batlle Servicio de Oncología Médica Hospital La Paz. Madrid Los avances que se han producido en la biología molecular durante los últimos años han permitido profundizar en el conocimiento de la génesis del cáncer, su progresión, invasión y metastatización. Estos avances han llevado a detectar numerosas alteraciones moleculares específicas de la célula neoplásica y, por tanto, susceptibles de constituir unas nuevas dianas terapéuticas. Recientemente se ha desarrollado una amplia variedad de fármacos dirigidos a inhibir o bloquear específicamente aquellos mecanismos que son esenciales para el crecimiento y la progresión tumoral. Estas nuevas terapias dirigidas difieren de los tratamientos antineoplásicos tradicionales en que actúan más como antiproliferativas que como citocidas, son más selectivas y poseen un mayor índice terapéutico (1). Actualmente se están investigando unas 200 posibles terapias dirigidas contra el cáncer, pero si nos ceñimos al cáncer colorrectal (CCR), las que se encuentran en una fase más avanzada de su desarrollo son aquellas relacionadas con los receptores de la membrana y la transducción de las señales, los inhibidores de la angiogénesis y los inhibidores de la COX-2. A ellas cabe añadir otras que todavía se encuentran en una fase más precoz como son las que actúan sobre la apoptosis, los moduladores de las interacciones de la célula con la matriz celular o los agentes que inhiben el ciclo celular. FACTORES DE CRECIMIENTO Y CRECIMIENTO AUTOCRINO El receptor para el factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una glicoproteína de membrana de 170-kd que pertenece a la familia de los EGFR. Estos receptores están formados por un dominio extracelular que se une al ligando, un segmento lipofílico transmembrana y un dominio proteico intracelular con actividad tirosín kinasa. El EGFR se activa mediante homodimerización o por la formación de dímeros con otros receptores de la familia EGFR (heterodimerización). Este proceso conduce a la activación de la tirosín-kinasa y por tanto, a la autofosforilación de residuos tirosina. Este último paso es un proceso clave que inicia una cascada de señales que incluyen las vías Ras/Raf/MEK/ERK, PI3-Akt, MAPK, etc que intervienen en la proliferación celular, en la angiogénesis y en la metastatización (2). Tanto mutaciones en el receptor o en alguno de los genes que intervienen en la transmisión de señales como modificaciones epigenéticas, conducen a un incremento en la actividad de estas vías. Se ha relacionado la sobreexpresión de EGFR con un peor pronóstico tanto en el CCR como en otros tumores. Por todo ello, es lógico que se hayan desarrollado fármacos para bloquear la actividad del EGFR (3). 1. Anticuerpos anti-EGFR (IMC- C225, Cetuximab): Son anticuerpos quiméricos dirigidos contra el EGFR que inducen su dimerización e internalización lo que impide secundariamente la activación de la tirosín kinasa y la posterior cascada de señales. Además, detiene a las células en fase G1 al inducir la expresión de p27kip1, puede inhibir el crecimiento tumoral y posee cierta actividad antiangiogénica (3). El IMC-255 se ha mostrado activo en monoterapia en pacientes resistentes a 5FU y CPT-11 con un 11% de respuestas. Además, en combinación con quimioterapia parece activo tanto en pacientes refractarios, donde asociado al CPT-11 logra un 22.5% de respuestas, como en primera línea, donde en combinación con 5FU-LV-CPT-11 se ha comunicado un 44% de respuestas. 2. Inhibidores de la actividad tirosín-kinasa: Otra estrategia para bloquear la función del receptor se basa en el hecho de que la actividad tirosín-kinasa asociada al receptor desempeña un papel crítico para la progre- Congreso IXSEOM 61 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 62 sión de la transmisión de la señal originada en el EGFR. Se han desarrollado pequeñas moléculas que actúan inhibiendo la actividad tirosín-kinasa con lo que evitan la autofosforilación del receptor y la fosforilación de las proteínas que intervienen en la cascada de señales. Los inhibidores pueden ser reversibles o irreversibles. Entre los reversibles se encuentran el ZD 1839 (Iressa), el OSI-774 (Tarceva), el PKI 166 y el GWS572016. Entre los irreversibles figuran el CI-1033 y el EB-569. Aunque el Iressa es el que se encuentra en una fase más avanzada de su desarrollo, todavía no se disponen de datos definitivos sobre su actividad en el CCR. 3. A niveles más inferiores se han identificado otras dianas moleculares implicadas en la transducción de señales procedentes del EGFR como el gen ras, la proteín kinasa C alfa (PKCa), el Raf 1, la vía de activación por mitógenos de la proteín-kinasa, etc. Actualmente se están investigando fármacos dirigidos a bloquear estas vías (4) como el R11577 (Zarnestra), el SCH 66336, el ISIS 3521 (5), el BAY43-9006, el CI-1040 o el PD184352. FACTOR DE CRECIMIENTO DEL ENDOTELIO VASCULAR En el CCR se ha relacionado la densidad de los microvasos con la tasa de recurrencia, metástasis y supervivencia. Entre los posibles factores angiogénicos identificados, el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) es el más potente y específico. Interviene de forma crucial en la regulación de la angiogénesis de las células normales y de las tumorales. El Bevacizumab (Avastín) es un anticuerpo monoclonal humanizado frente a VEGF. Recientemente se han publicado los resultados de un ensayo fase II aleatorizado realizado en pacientes con CCR que demostró que la administración de bevacizumab mas 5FU-LV en primera línea era superior a 5FU-LV en términos de respuesta, tiempo a la progresión y supervivencia (6). Actualmente están en marcha diversos ensayos clínicos en fase III con bevacizumab y poliquimioterapia. COX-2 Ciertas mutaciones en el gen supresor APC conduce a su inactivación y secundariamente a una serie de eventos entre los que figuran la acumulación de b-catenina y la activación transcripcional de la expresión de COX2. La COX 2 se encuentra sobreexpresada en el 40% de los adenomas y en el 85- 90% de los CCR. Los inhibidores selectivos de la COX-2 actúan frenando el ciclo celular e induciendo la apoptosis. Además, poseen un cierto efecto antiangiogénico (7). Se han realizados ensayos en fase II con Celecoxib y Capecitabina y con Celecoxib más 5FU-LV-CPT-11 con resultados prometedores. Además, se han puesto en marcha dos ensayos aleatorizados para estudiar el papel del Celecoxib como tratamiento adyuvante tanto en combinación con quimioterapia como tras ella. APOPTOSIS La apoptosis o muerte celular programada, es un proceso que se encuentra regulado mediante dos mecanismos. 1) ligandos y receptores de la superficie celular, y 2) la mitocondria y el citocromo C. Una vez que se ha activado el proceso, con independencia del mecanismo, la vía efectora es la misma e involucra a las caspasas 3 y 7. Existe una estrecha relación entre carcinogénesis y alteración en la regulación de la apoptosis. La resistencia a la apoptosis puede adquirirse de diversas formas, siendo la más conocida por mutaciones del gen p53. Más recientemente se han detectado alteraciones en la expresión de los ligandos inductores de apoptosis como el Fas y el Apo-2/TRAIL , así como alteraciones en la vía PI3-Akt. Se han investigado diversas estrategias dirigidas a aumentar la apoptosis celular que pueden agruparse en fármacos proapotóticos y en moduladores de las vías de señalización. Entre los primeros figuran los anticuerpos frente a TRAIL-1, la introducción mediante adenovirus de moléculas proapoptóticas como las caspasas o la apoptina, oligonucleotidos antisentido frente a Bcl-2 (G3139), oligonucleótidos antisentido dirigidos frente a diversos inhibidores de la apoptosis (IAPs), o la introducción mediante adenovirus de genes reguladores de la apoptosis como p53, p16ink4 y FHIT. Entre los segundos se encuentran peque- Congreso 62 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 63 ñas moléculas capaces de inhibir Akt, inhibidores de NF-kB como el PG490 o inhibidores del proteasoma como el PS-341(8). METALOPROTEINASAS DE LA MATRIZ Representan una familia de endopeptidasas que regulan el recambio de la matriz extracelular y que están implicadas en el proceso de la invasión tumoral y la metastatización. Se han desarrollado diversos inhibidores de las metaloproteinasas, pero sus resultados en los ensayos clínicos han sido decepcionantes, probablemente porque actúan más como citostáticos que como citocidas. Actualmente se está investigando su empleo en combinación con quimioterapia. KINASAS DEPENDIENTES DE CICLINA El ciclo celular es un proceso que está sujeto a numerosos mecanismos de control. De una forma muy simplificada, el inicio del ciclo celular viene marcado por la fosforilación del gen del retinoblastoma (Rb). La fosforilación de Rb está regulada por un grupo de serín / treonín kinasas dependientes de ciclina llamadas CDKs (kinasas dependientes de ciclina). Las CDKs estimulan la división celular, mientras que sus subunidades reguladoras llamadas ciclinas, actúan como proteínas inhibidoras de las anteriores. A su vez, los complejos CDK/ciclina están regulados de forma negativa por inhibidores del ciclo celular. Se ha desarrollado un amplio grupo de fármacos que actúan sobre el ciclo celular y que puede agruparse en: 1) moduladores directos: inhiben la función catalítica de las CDK activadas, y 2) moduladores indirectos: alteran el estado activado de las CDK (9). La mayoría de estos productos todavía se encuentran en una fase muy preliminar de su desarrollo clínico. Pero del UCN-01 y del flavopiridol comienzan a existir algunos datos. No es difícil suponer que cuando las nuevas terapias dirigidas alcancen su madurez, antes de iniciar un tratamiento será imprescindible contar con un perfil de expresión génica y/o proteica que identifique aquellas dianas moleculares susceptibles de ser tratadas. Sólo de esta forma estaremos en condiciones de decidir la estrategia terapéutica más adecuada: quimioterapia, nuevas terapias dirigidas o la combinación de ambas. BIBLIOGRAFÍA 1. Hidalgo M. Targeted therapies. Hematol Oncol Clin N Am 2002;16:XI-XIII. 2. Baselga J, Albanell J. Epithelial growth factor receptor interacting agents. Hematol Oncol Clin N Am 2002;16:10411063. 3. De Bono JS, Rowinsky EK. Therapeutics targeting signal transduction for patients with colorectal carcinoma. Br Med Bull; 2002;64:227-254. 4. Beeran M, Patnaik A. Targeting intracellular signal transduction. A new paradigm for a brave new world of moleculary targeted therapeutics. Hematol Oncol Clin N Am 2002;16:1089-1100. 5. Cripps MC, Figueredo AT, Oza AM, et al. Phase II randomized study of ISIS 3521 and ISIS 5132 in patients with locally advanced or metastatic colorectal cancer: a National Cancer Institute of Canada clinical trials group study. Clin Cancer Res 2002;8:2188-92. 6. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomised trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (5FU)/Leucovorin (LV) with 5FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60-65. 7. Toki AT, Masferrer JL. Celecoxib: A specific COX-2 inhibitor with anticancer properties. Cancer Control 2002; 9 (Suppl 2):28-35. 8. Ferreira cg, Epping M, Kruyt FAE, et al. Apoptosis: target of cancer therapy. Clin Cancer Res 2002;8:2024-34. 9. Senderowicz AM. Cyclin-dependent kinases as new targets for the prevention and treatment of cancer. Hematol Oncol Clin N Am 2002;16:1229-1253. Congreso IXSEOM 63 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 64 AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA José Baselga Torres Hospital Vall d’Hebron. Universidad Autónoma. Barcelona En los últimos años se ha observado un descenso importante en la mortalidad por cáncer de mama (1). La causa de este declive es claramente multifactorial incluyendo la aplicación global de programas de cribaje, y el uso generalizado de tamoxifeno y de poliquimioterapia en adjuvancia. Datos recientes sugieren que la disminución de la mortalidad por cáncer de mama esta ocurriendo también gracias a la incorporación de medicamentos mas eficaces en enfermedad avanzada, y a mejores esquemas de administración. Algunos de los avances mas significativos en enfermedad avanzada han sido la aplicación sistemática de taxanos, la aparición de trastuzumab, y los nuevos tratamientos hormonales (2,3). Recientemente, también han aparecido estudios demostrando un efecto positivo de los taxanos(4), y de los inhibidores de la aromatasa (5) en el tratamiento adjuvante del cáncer de mama. Asi mismo, el uso de esquemas de densidad de dosis han demostrado en adjuvancia una significativa mejoría del intervalo libre de recidiva, y paradójicamente, una menor toxicidad6. Se espera que la implementacion progresiva de estas estrategias, asi como otras futuras bajo estudio tales como la aplicación de trastuzumab en la adjuvancia, tendrán una repercusión positiva adicional y que permitirán un descenso adicional de la mortalidad global del cáncer de mama. La pregunta obvia es si, una vez se hayan introducido en la practica oncológica habitual los avances mencionados, se va alcanzar una situación de plateau o si, por el contrario, hay evidencia de que los avances en el camino hacia la curación van a seguir. Sostenemos que la ultima propuesta es la correcta y de que existen, por lo menos, una serie de estrategias de investigación que indican que los avances lejos de estabilizarse van a continuar a un ritmo creciente en un futuro immediato. Las áreas de particular promesa son: 1. Tratamientos contra dianas moleculares. 2. Perfiles de expresión genética tumoral predictivos de pronostico y de respuesta al tratamiento. 3. La consolidación del modelo de tratamiento neoadjuvante como estrategia de estudio in vivo de sensibilidad al tratamiento. 1. TRATAMIENTOS CONTRA DIANAS MOLECULARES Los nuevos tratamientos biológicos dirigidos contra dianas moleculares se han ido incorporando a los programas de ensayos clínicos en cáncer de mama(3). De esta nueva familia de agentes contra dianas moleculares que dictan el comportamiento maligno de la célula tumoral, destacan una serie de compuestos. Para tumores con niveles de expresión normal de erbB2, estamos estudiando un anticuerpo monoclonal denominado 2C4, que se dirige contra la porción extracelular del receptor de erbB2 y que impide la formación de heterodimeros con miembros de la misma familia de receptores de la tirosina quinasa(7). Simultáneamente, estamos explorando los efectos pharmacodinámicos de ZD1839 (Iressa), un inhibidor de bajo peso molecular dirigido contra la actividad tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico. Substratos por debajo de los receptores de superficie que están siendo “atacados” con nuevos agentes incluyen los miembros de la vía Ras-Ras-Map Kinasa y de la vía del phosphatidylinositol 3-kinasa (PI3K) /Akt/mTOR. Compuestos incluidos en esta categoría son los inhbidores de la farnesylasa de l RAs, inhbidores del Raf, y los inhbidores del mTOr (CCI-779 y Rad001). Hay que destacar que estos agentes han demostrado actividad clínica en los estudios iniciales en pacientes con cáncer de mama avanzado. Congreso 64 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 65 también es evidente que el crecimiento tumoral depende en gran medida de las interacciones entre las células cancerosas y su entorno. Las células de cáncer de mama requieren de una angiogenesis mantenida para mantener su viabilidad. Agentes dirigidos a la vía del VEGF (vascular endothelial growth factor) son los anticuerpos monoclonales contra el VEGF y uno de sus receptores (VEGFR/flk-1), y moléculas de pequeño peso molecular que inhiben la actividad tisrosina kinasa de estos receptores. Actividad clínica se ha demostrado en cáncer de mama con los anticuerpos anti-VEGF y es posible que su incorporación a estudios de neoadjuvancia nos permita identificar factores predictivos de respuesta a estos agentes. Existe también una evidencia creciente para estudiar el efecto de los inhibidores de la Cox-2, en particular en situaciones de poca enfermedad residual como es el caso de la adjuvancia(8). En paralelo. Se están produciendo avances en nuestro conocimiento de los mecanismos de acción de los agentes citotoxicos convencionales(9). Por ejemplo, se entiende ahora que los taxanos estabilizan microtubulos que resultan en apoptosis vía un “checkpoint” G2/M que es p53 independiente. Esto ha llevado a la identificación en procesos de screening de polimerización de tubulinas a las epotilonas, una nueva clase de agentes que han demostrado actividad en cáncer de mama refractario a los taxanos. En estos momentos se va a iniciar, con participación de centros españoles, un estudio de epotilona en neoadjuvancia. 2. PERFILES DE EXPRESIÓN GENÉTICA TUMORAL PREDICTIVOS DE PRONOSTICO Y DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO Ante la oferta creciente de nuevas opciones terapéuticas es necesario poder mejorar nuestras herramientas de pronosticación del riesgo de recidiva para evitar el tratamiento insuficiente o excesivo. La clasificación anatomopatológica clasica y los factores predictivos que utilizamos en l a actualidad son claramente subóptimos en este respecto. Existen estudios que recientemente han demostrado que utilizando tecnología de microarrays para estudiar determinados perfiles de expresión genética, se puede llegar a establecer “firmas” altamente eficaces en la predicción del pronostico(10,11). Sin embargo, y de manera potencialmente mas interesante, los perfiles de expresión genética se pueden ver asociados a sensibilidad o resistencia a un tipo de fármaco. Estudios en marcha empiezan a establecer estas correlaciones. Si los resultados iniciales se confirman, implicarían la incorporación del análisis de expresión genética de cada tumor antes de decidir un tratamiento (tóxico y caro). Este enfoque tiene un asombroso paralelismo con el antibiograma que se utiliza en enfermedades infecciosas para escoger el antibiótico adecuado, y podría tener consecuencias muy similares sobre la eficacia del tratamiento. 3. LA CONSOLIDACIÓN DEL MODELO DE TRATAMIENTO NEOADJUVANTE COMO ESTRATEGIA DE ESTUDIO IN VIVO DE SENSIBILIDAD AL TRATAMIENTO La incorporación de nuevos agentes contra dianas moleculares y la disponibilidad de análisis de los perfiles de expresión de genes pone de manifiesto un nuevo paradigma en el tratamiento del cáncer de mama: El desarrollo clínico de estos fármacos sera notablemente mas complejo que el de los agentes citotoxicos convencionales. Ante estos nuevos fármacos se va a plantear la necesidad de estudiar in vivo la presencia de la diana terapéutica (y del patron de expresión genica correspondiente), de los genes modulados por efecto del tratamiento, y de establecer correlaciones entre efectos a nivel de la diana y medidas de respuesta convencionales. El tratamiento neoadjuvante o primario/previo a la cirugia permite realizar este tipo de estudios y esta facilitando que el cáncer de mama se convierta en un modelo, que Simultáneamente permite a la paciente recibir el tratamiento adecuado y obtener información biológica imprescindible. BIBLIOGRAFÍA 1. Howe HL, Wingo PA, Thun MJ, et al: Annual Report to the Nation on the Status of cáncer (1973 Through 1998), Featuring Cancers with Recent Increasing Trends. J Natl cáncer Inst 93:824-842, 2001 2. Hortobagyi GN: Developments in chemotherapy of breast cáncer. cáncer 88:3073-9, 2000 3. Baselga J, Norton L: Focus on breast cáncer. cáncer Cell 1:319-22, 2002 Congreso IXSEOM 65 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 66 4. Henderson IC, Berry DA, Demetri GD, et al: Improved Outcomes From Adding Sequential Paclitaxel but Not From Escalating Doxorubicin Dose in an Adjuvant Chemotherapy Regimen for Patients With Node-Positive Primary Breast cáncer. J Clin Oncol:JCO.2003.02.063, 2003. 5. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cáncer: first results of the ATAC randomized trial. Lancet 359:2131-9, 2002. 6. Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, et al: Randomized Trial of Dose-Dense Versus Conventionally Scheduled and Sequential Versus Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary Breast cáncer: First Report of Intergroup Trial C9741/cáncer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol:JCO.2003.09.081, 2003. 7. Agus DB, Akita RW, Fox WD, et al: Targeting ligand-activated ErbB2 signaling inhibits breast and prostate tumor growth. cáncer Cell 2:127-137, 2002. 8. Howe LR, Subbaramaiah K, Patel J, et al: Celecoxib, a selective cyclooxygenase 2 inhibitor, protects against human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2)/neu-induced breast cáncer. cáncer Res 62:5405-7, 2002. 9. Gibbs JB: Mechanism-Based Target Identification and Drug Discovery in cáncer Research. Science 287:1969-1973, 2000. 10. van't Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, et al: Gene expresión profiling predicts clinical outcome of breast cáncer. Nature 415:530-536, 2002. 11. van de Vijver MJ, He YD, van't Veer LJ, et al: A gene-expresión signature as a predictor of survival in breast cáncer. N Engl J Med 347:1999-2009, 2002. Congreso 66 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 67 SÍNDROME DE AGOTAMIENTO PROFESIONAL (BURNOUT) EN ONCOLOGÍA Joan Carrulla Torrent Unidad de Soporte y Cuidados Paliativos. Coordinación de Oncología. Hospital “Vall d’Hebrón”. Barcelona Las expresiones, “estoy estresado” o “estoy quemado”, utilizadas indistintamente para referirnos a una situación de disconfort que nos produce malestar y preocupación, tienen contenido diferente ya que las repercusiones en la calidad de vida laboral y de asistencia son diferentes. El estrés mantenido y prolongado puede llevar a un agotamiento profesional, pero no todas las personas que padecen estrés profesional, llegan a padecer el síndrome de “burnout”. En el ámbito de la Salud ya Selye en 1936 se refiere al termino estrés para designar la respuesta inespecífica del organismo a toda demanda o exigencia adaptativa producida por estímulos negativos excesivos. Lazarus y Folkman en 1984, definen el estrés como una respuesta general del organismo ante demandas internas o externas que en principio resultan amenazantes y que básicamente consisten en una movilización de recursos psicológicos y fisiológicos para afrontar tales demandas. Las personas reaccionamos de forma diferente ante demandas internas y externas dependiendo de variables personales, patrones de conducta y estilos de afrontamiento, variables situacionales, cambios relevantes en la vida de las personas y que tienen trascendencia para ellas, o interpretaciones que cada persona hace de las distintas situaciones, las experiencias vividas por la persona o personas cercanas y los resultados de dichas experiencias, influirán en la toma de decisiones. No solo son potencialmente estresantes las situaciones negativas, sino que también pueden serlo situaciones aparentemente positivas como casarse, acceder a un puesto de trabajo de más responsabilidad, etc. Las situaciones que producen estrés no incluyen solo la presencia de excesos como aumento de horas de trabajo, aumento de responsabilidad, etc. sino déficits como la inactividad, monotonía, falta de interés, etc. El estrés es una respuesta individual, que se manifiesta de manera diferente en cada persona y que produce síntomas a nivel fisiológico: taquicardia, sudoración, sequedad de boca, cognitivo: pensamientos negativos, miedos, falta de concentración, etc. y de tipo conductual como evitación, enlentecimiento, consumo de tabaco, absentismo, etc. El estrés laboral es un proceso gradual en el que a medida que aumentan las demandas internas y externas, así como la responsabilidad exigida o percibida, lleva a una situación de cronicidad que si no reparamos o variamos nuestro modo de afrontarlo, agotará los recursos de que dispone la persona originando una situación de agotamiento que nos puede conducir al síndrome de desgaste profesional, pudiendo repercutir negativamente en la salud y la calidad de vida. Edelwich y Brodosky, establecieron en 1980, unas etapas en el proceso gradual del estrés: entusiasmo, tendencia al estacionamiento, aumento de la frustración, apatía y burnout. M. Schröder, en nuestro medio, concluye en su trabajo realizado con profesionales que trabajan en unidades de cuidados paliativos que: el estrés profesional es un hecho real en el 92,9% de los profesionales. Las prin- Congreso IXSEOM 67 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 68 cipales causas de estrés de los profesionales están relacionadas con la categoría “enfermedad” y con el “ambiente de trabajo”. En particular las tres causas especificas que producen mas estrés a la mayoría de profesionales son la escasez de orientación y formación, los problemas de comunicación con los miembros del equipo y la escasez de recursos. El síndrome de desgaste profesional “burnout” es un síndrome clínico que afecta a las personas que trabajan en profesiones de ayuda, maestros, policía, sanitarios, etc. Descrito en 1974 por Freudemberger, quien observó en sus compañeros voluntarios en una clínica para toxicómanos, que al cabo de unos años de iniciar su trabajo, la mayoría de los voluntarios, sufrían una progresiva perdida de energía hasta llegar al agotamiento, síntomas de ansiedad y depresión, así como desmotivación para el trabajo. La definición mas conocida propuesta por Maslach y Jackson en 1986 es la de “Síndrome de agotamiento emocional, despersonalización y baja realización personal, que puede ocurrir a profesionales que trabajan con personas”. El agotamiento emocional se caracteriza por la pérdida de recursos emocionales, que favorecen la disminución de la capacidad de entrega a los demás, tanto personal como psicológicamente. La despersonalización es la aparición de sentimientos y actitudes negativas, insensibilidad y cinismo hacia los receptores de los servicios prestados. Endurecimiento o deshumanización que lleva a considerar que esas personas son merecedoras de sus problemas. La falta de realización personal haría evaluar el propio trabajo de forma negativa con vivencias de insuficiencia profesional y baja autoestima personal. Para Maslach, son las inadecuadas demandas emocionales, auto y hetero impuestas, imposibles de satisfacer, las que producen las vivencias de fracaso personal. M. Martín Montero, realiza un estudio comparativo del síndrome de burnout en profesionales de la Oncología y otras especialidades en el H.C.V. de Granada con los siguientes resultados: • La muestra presenta niveles bajos de burnout, inferior al 5%. • La sala de Oncología presenta los niveles mas altos, 5,37%, en comparación con otras unidades. • Las mujeres presentan un nivel mas alto, 4,93%, que los varones, 4,28%. • Las enfermeras presentan niveles mayores, 4,80%, que los médicos, 4,42%. • El personal con plaza en propiedad puntúa mas alto, 4,83%,que el personal contratado, 4,43%. • Whippen y Canellos encuentran en población americana que, el 56% de los profesionales ha experimentado burnout en su práctica oncológica, no encontrando diferencias significativas entre las diferentes subespecialidades, lugar de trabajo o años de experiencia. Existían diferencias significativas de mayor burnout en los profesionales que ejercían además, oncología médica privada, y menor burnout en oncología pediátrica. Como desencadenantes del síndrome se atribuyen la escasez de vacaciones, 57%, y frustración y fracaso personal, 56%. Como factores de prevención, el 61% de los encuestados recomendarían el tiempo libre y las vacaciones. Recientemente, Kash, Holland y Breibart, realizan un trabajo en el Beth Israel Cancer Center de New York, sobre estrés y burnout en Oncología, obteniendo los siguientes resultados: • Los trabajadores domiciliarios experimentan los mayores niveles de burnout, con altas puntuaciones en agotamiento emocional, despersonalización y bajas puntuaciones en realización personal. • Los sucesos negativos contribuyen a disminuir el nivel de burnout. • Las enfermeras presentan más síntomas físicos que los médicos y trabajadores domiciliarios, por otra parte muestran puntuaciones menores en la escala de despersonalización. • La “ardí personality” ayuda a disminuir el nivel de burnout. • Como soluciones para prevenir el distrés resultaron ser más importantes: Hablar con los compañeros, sentido del humor, comer y tomar café, ver televisión... Congreso 68 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 69 • Un hallazgo inesperado fue que las personas con creencias religiosas o espirituales tenían niveles más bajos de burnout. La literatura refiere una serie de variables que tienen una relación directa con el estrés laboral y que por tanto repercutirán en la posibilidad de padecer el síndrome, estarían agrupadas en: VARIABLES RELACIONADAS CON EL MUNDO LABORAL • Ambiente físico: ruido, vibraciones, espacio, toxicidad, etc. • Contenido del trabajo: complejidad de las tareas, nuevas tecnologías, etc. • Exigencias del puesto de trabajo: turnos, sobrecarga laboral, exposición a riesgos, etc. • Especialidad: Enfermos graves, crónicos y paliativos. VARIABLES INDIVIDUALES • Características de personalidad: personas obsesivas, perfeccionistas, con alta motivación de logro. • Recursos de afrontamiento. VARIABLES SOCIALES Y FAMILIARES • Relaciones interpersonales y grupales: compañeros subordinados y pacientes. • Relaciones familiares. VARIABLES DEMOGRÁFICAS • Afecta con más frecuencia a los jóvenes. • Las mujeres presentan más estrés laboral que los varones. • Las personas solteras son más proclives que las casadas. El síndrome de Burnout resulta de la discrepancia entre las expectativas e ideales individuales y la realidad laboral que originaría una respuesta desadaptativa como resultado de un estrés laboral crónico, pudiendo ocasionar graves consecuencias en las personas que lo padecen, el centro de trabajo, y a las personas a las que se le prestan los servicios. Congreso IXSEOM 69 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 70 EXPERIENCIA SOBRE LA PRESENCIA DEL SÍNDROME DE BURN-OUT EN ONCÓLOGOS DE PAÍSES DEL SUR DE EUROPA Francisco L. Gil Moncayo Unidad de Psico-Oncología Hospital Duran i Reynals. Institut Català d´Oncología. Barcelona Según El Periodico del Consejo General de Colegios Médicos de España (Nº 86. Diciembre 2002), entre el 15 y el 20% (32.000 colegiados). de los profesionales médicos padece el Síndrome de Burnout. Dentro de la profesión médica, los más afectados son los mayores de 45 años, los médicos residentes y las mujeres. Respecto a las especialidades, las más afectadas son Oncología, Medicina Interna, Psiquiatría y Oncología Pediátrica. La definición más conocida del Síndrome de Burnout es la propuesta por Maslach y Jackson en 1986. Se trata de “un sindrome de agotamiento emocional, despersonalización y baja realización personal, que puede ocurrir entre individuos que trabajan con personas. Incluye: 1) agotamiento emocional, que se refiere a la disminución y pérdida de recursos emocionales; 2) despersonalización o deshumanización, consistente en el desarrollo de actitudes negativas, de insensibilidad, y de cinismo hacia los receptores del servicio prestado; y 3) falta de realización personal, con tendencia a evaluar el propio trabajo de forma negativa, con vivencias de insuficiencia profesional y baja autoestima personal. En España, Vega, Pérez Urdániz y Fernández Cantí, han utilizado la expresión Síndrome de Desgaste Profesional (SDP) para referirse al mismo concepto de Maslach y Jackson. Definen el Síndrome de Desgaste Profesional como la consecuencia de un fracaso adaptativo individual por desgaste y agotamiento de los recursos psicológicos para el afrontamiento de las demandas que requiere el trabajo con personas. Se caracteriza por cinco factores comunes: 1) síntomas disfóricos, sobre todo de agotamiento emocional; 2) alteraciones de conducta (conducta anormal del rol asistencial o despersonalización de la realización con el enfermo/cliente) como evasividad, absentismo, conductas adictivas, etc; 3) síntomas físicos de estrés, como cansancio y malestar general; 4) inadecuada adaptación al trabajo con vivencias de baja realización personal; y 5) disminución del rendimiento laboral, desmotivación y desinterés. Resultados del estudio “Improving Health Staff´s Communication and Assessment Skills of Psychosocial Morbidity and Quality of Life in Cancer Patients: a study in south european countries” (Gil, F., Travado, L., Tomamichel, M., Grassi, L. Research Project. SI2.307317 European Commission), en el que participaron 65 facultativos (26 hombres y 39 mujeres) de tres centros oncológicos de Italia, Portugal y España, con una edad media de 39 años (DS: 8,59), en el cual se utilizó el cuestionario autoaplicado de Maslach y Jackson (1986), dirigido a médicos implicados en el tratamiento del cáncer (oncólogos médicos, oncólogos radioterapéutas, hematólogos clínicos, paliativos y cirujanos), observamos puntuaciones elevadas en los tres aspectos del síndrome de desgaste o agotamiento profesional: cansancio emocional, despersonalización y realización personal en el trabajo (Ver tabla 1). Tabla 1: Maslach Burnout Inventory (MBI). CE DP RP Congreso 70 IXSEOM ITALIA 24 18 47 PORTUGAL 27 24 33 ESPAÑA 33 37 24 P .21 .002 .000 P.D. MÁXIMA 54 30 48 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 71 Asimismo, se observaron diferencias en la confianza en el manejo de situaciones dificiles (CONFID6), en la posibilidad de perder el ritmo de la pregunta si atiende a las preocupaciones del paciente (EFF6), en no preguntar a los pacientes sobre sus sentimientos o preocupaciones por creer que no es de su competencia (EFF8) y en preguntar a los pacientes sobre sus pensamientos y miedos sobre la muerte (EFF17) (Ver tabla 2). Sin embargo, no se observaron diferencias entre los tres grupos en el rango promedio de meses de trabajo asistencial (Italia: 34, Portugal: 38 meses y España: 30), ni en horas de entrenamiento en habilidades de comunicación previas al estudio (83% con menos de 24 horas de entrenamiento en habilidades de comunicación). Tabla 2. CONFID6 EFF6 EFF8 EFF17 ITALIA 21 49 36 19 PORTUGAL 35 30 43 17 ESPAÑA 37 28 29 42 P .020 .001 .040 .000 BIBLIOGRAFÍA 1. Espinosa, E., Zamora, P., Ordoñez, A., Feliu, J y González Barón, M. Oncólogos “quemados” en España. Encuesta sobre la incidencia y causas. Oncología, vol. 17, 97-104, 1993. 2. Mongote Adán, J.C. Síndrome “Burnout”. Síndrome de desgaste profesional. Monografías de Psiquiatría. Año IX, nº 5, Septiembre-Octubre, 1-44, 1997. 3. Mingote Adán, J.C., Pérez Corral, F. El estrés del médico. Manual de autoayuda. Diaz Santos, Madrid, 1999. 4. Montoya, J. Psiquiatria de enlace y Oncología: “Burn out Syndrome”. Oncología, vol. 15, 12-19, 1991. Congreso IXSEOM 71 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 72 ESTUDIO EXPERIMENTAL DE LA INCIDENCIA DE BURN-OUT EN PROFESIONALES QUE TRABAJAN CON PACIENTES ONCOLÓGICOS EN CATALUÑA Josefa Mª Pérez Lianes Unidad de Soporte y Cuidados Paliativos Coordinación de Oncología. Hospital Vall d’Hebrón. Barcelona El objetivo de este trabajo era conocer si existía síndrome de burnout en los profesionales que trabajan con pacientes oncológicos, conocer las causas y diseñar estrategias de prevención que ayuden a los profesionales a tener una mayor satisfacción laboral que pudiera repercutir en una mayor calidad de la asistencia de los pacientes y sus familias. Asímismo, valorar si la intervención formativa en talleres de trabajo puede generar recursos individuales que disminuyeran la existencia de este síndrome. MATERIAL Y MÉTODOS En el seno de las “I Jornadas sobre prevención del agotamiento profesional en Oncología” (Sitges, Barcelona, 4-5 mayo 2001) se solicitó a los asistentes completar cuestionarios semi-estructurados de 20 preguntas y escala de valoración: 6 respuestas e intensidad de 0 a 10, que contemplaban cuatro módulos a desarrollar en cuatro talleres: Situaciones difíciles, manejo de reacciones emocionales, conflictos en el trabajo en equipo, y propuestas para prevenir el agotamiento profesional. Las jornadas trabajaron los módulos en talleres de 10-15 profesionales, dirigidos por un psicólogo y un dinamizador. Los asistentes rellenaron al inicio, el cuestionario MBI (Maslach Burnout Inventory) en su versión castellana adaptada y validada por Moreno (1991), que consta de 22 items con intensidad de 0 a 6, contemplando tres subescalas que valora: Agotamiento emocional. Despersonalización. Realización personal. Altas puntuaciones en las dos primeras subescalas y bajas en la tercera, permiten diagnosticar el síndrome. Se considera que las puntuaciones del MBI son bajas entre 1 y 33. La muestra estaba constituída por: • • • • • 18 médicos, 12 de Oncología de agudos y 6 de Cuidados Paliativos. 32 enfermeras, 17 de Cuidados Paliativos y 15 de Oncología de agudos. 5 trabajadoras sociales. 3 auxiliares de clínica. 2 psicólogos. Las hipótesis de trabajo que se plantearon fueron las siguientes: • Existe burnout entre los profesionales de Oncología. • Las enfermeras presentan mayor incidencia de burnout. • Existen diferencias entre las enfermeras que trabajan en Oncología de agudos y Oncología paliativa. • Existen diferencias entre los médicos que trabajan en Oncología de agudos y Oncología paliativa. • Las enfermeras se sienten menos autorealizadas que otros profesionales. Congreso 72 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 73 RESULTADOS Del análisis descriptivo y estadístico de las encuestas MBI contestadas por los asistentes podemos concluir: • No se detecta ningún caso de burnout en la muestra analizada, por lo que no podemos confirmar la primera hipótesis. • Tampoco se confirma la segunda hipótesis de mayor incidencia de burnout entre los profesionales de la enfermería. • No existen D.S. entre ninguna de las tres subescalas del MBI entre el personal médico que trabaja en Oncología de agudos y Oncología paliativa. • Existen D.S. en las puntuaciones de las tres subescalas del MBI entre los profesionales de enfermería que trabajan en Oncología de agudos y Oncología paliativa: mayor cansancio emocional, mayor despersonalización y menor realización personal en enfermeras que trabajan en Oncología de agudos. • Globalmente no existen D.S. entre médicos y enfermeras que trabajan en Oncología de agudos y Oncología paliativa. Congreso IXSEOM 73 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 74 ADYUVANCIA HORMONAL DEL CÁNCER DE MAMA Antonio Llombart Cussac Servicio de Oncología Médica Instituto Valenciano de Oncología. Valencia El cáncer de mama representa la primera causa de muerte en la mujer española entre los 35 y 64 años. A pesar del incremento en la incidencia en las últimas dos décadas, se ha constatado recientemente una reducción en la mortalidad especifica por esta enfermedad en España, en consonancia con lo observado en países de nuestro entorno (1). La generalización de terapias sistémicas en estadios iniciales en función de factores pronósticos es, junto con el asentamiento de técnicas de cribado, la causa primera de este prodigio médico. En qué medida el desarrollo de la terapia hormonal ha contribuido a este beneficio es difícil de establecer; pero parece claro que los nuevos avances en este campo permitirán un incremento aún mayor en la supervivencia global en la próxima década. El tamoxifeno (TAM) ha sido por 30 años el tratamiento hormonal de elección en toda paciente confrontada a una patología tumoral mamaria, abarcando desde la prevención primaria hasta la enfermedad avanzada (2). La mejor prueba del valor del TAM viene refrendada por las sucesivas oleadas del meta-análisis del EBCTCG (1998); Cinco años de TAM reducen el riesgo de recurrencia por cáncer en un 47% y de muerte en un 26% a diez años en mujeres con tumores RE[+] o desconocidos; siendo el beneficio independiente de factores como la edad, estadio, o estado menopausico (3). Durante años, las cuestiones a dilucidar en estadios iniciales se relacionaron más con la optimización del TAM (dosis y duración) que con la búsqueda de terapias hormonales potencialmente superiores al TAM; debido en gran medida a la ausencia de compuestos eficaces alternativos al TAM. En este sentido, el perfeccionamiento de terapias antiestrogenicas eficaces como los agonistas de la LH-RH y la tercera generación de los agentes anti-aromatasa (AAA) ha supuesto el cambio más radical desde la aparición del TAM. ADYUVANCIA HORMONAL EN LA MUJER MENOPAUSICA Terapia hormonal adyuvante óptima Disponemos de datos a 47 meses de seguimiento medio del estudio ATAC (4-5), el más voluminoso realizado hasta la fecha, con inclusión de 9.366 pacientes posmenopausicas aleatorizadas (doble ciego) tras completar cirugía (y quimioterapia) por un cáncer de mama inicial (estadios I a III) a tres brazos: TAM + placebo (PLA), arimidex (ANA) + PLA, o la combinación de ambos (TAM+ANA) en todos los casos por cinco años. Los resultados de este segundo análisis intermediario, el primero fue realizado a 33 meses de seguimiento medio, confirman la superioridad del ANA sobre el TAM en pacientes con RE[+], con una tasa libre de recurrencia a 4 años de 92.2% y 89.6% respectivamente (p < 0.005). Aparte de este beneficio, tres hechos deben ser resaltados: • El impacto en la reducción de la incidencia de cáncer de mama contralateral en pacientes RE[+] del ANA frente al TAM (20 frente a 35 casos; p < 0.05). • La ausencia de beneficio del grupo combinación, con resultados similares al grupo TAM, que motivó el cierre de este brazo tras el primer análisis en 2001. • El perfil de tolerancia y toxicidad claramente diferenciado de ambos brazos, resaltando un aumento en la toxicidad y eventos óseos en el brazo ANA, que seria explicable por el efecto osteopenizante del ANA. Congreso 74 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 75 En base a estos resultados se ha autorizado tanto en Europa (AEM) como en América (FDA) la comercialización del ANA (arimidex®) para tratamiento de estadios iniciales del cáncer de mama; siendo incluido en los recientes consensos internacionales de cáncer de mama (Sant Gallen 2003). Se precisa en un futuro inmediato la confirmación de este estudio. Existen cuanto menos otros 17 estudios aleatorizados, concluidos o en fase de reclutamiento, que analizan la incorporación bien del arimidex®, o de los otros dos compuestos en la terapia hormonal adyuvante del cáncer de mama en mujeres menopausicas (6). Los estudios contemplan otras cuestiones todavía por dilucidar, como el papel de la secuenciación hormonal (TAM – AAA), así como la duración óptima de estos tratamientos. La limitación principal a la estandarización de los AAA en situación adyuvante proviene de la toxicidad ósea observada. Nuevos estudios pretenden responder al efecto de añadir bifosfonatos en esta indicación tanto para prevenir como tratar el daño óseo de los AAA. Como dato a profundizar, cabe resaltar un efecto aparentemente protector sobre la matriz ósea con el exemestano, en parte imputable a un efecto androgénico “like” de uno de sus metabolitos. La confirmación en estudios clínicos de este efecto puede proporcionar a este compuesto una ventaja evidente en el desarrollo futuro. Terapia hormonal neoadyuvante El tratamiento hormonal neoadyuvante o de inducción parece ser una opción válida en pacientes de edad avanzada con cáncer de mama y criterios de dependencia hormonal no subsidiario de tratamiento conservador de inicio; así como en pacientes no operables por criterio médico. No disponemos de estudios randomizados en neoadyuvancia hormonal similares al NSABP B-18; pero los estudios históricos realizados con TAM desde los años 80 confirman la eficacia de este compuesto en reducción del tamaño tumoral y permitiendo mejores opciones quirúrgicas (7). Un primer estudio analizando el papel de los AAA, incluyó 324 pacientes con estadios clínicos II a IIIb y RE/RP[+]. Las pacientes fueron asignadas aleatoriamente (doble ciego) a TAM o letrozol (LET) por un periodo de cuatro meses en ausencia de progresión con cirugía posterior (8). LET fue significativamente superior al TAM en todos los ámbitos comparados: Tasa de respuestas clínicas (CR+PR); 55% vs 36% (p<0.001); ecográfica (35% vs 25%; p=0.042); o mamográfica (34% y 16%; p<0.001). La tasa de cirugía conservadora fue también superior con LET (45% frente a 35%; p=0.022). Tamoxifeno y quimioterapia En mujeres menopausicas con tumores RH[+] y afectación axilar (N1), la combinación (PQT+TAM) es superior a la terapia hormonal exclusiva. Existe además un fenómeno de selección, en el que esquemas con antraciclinas aportarían mayor beneficio que esquemas tipo CMF (9). En pacientes sin afectación ganglionar (N0), el mejor aval de la combinación de quimioterapia con TAM es el estudio del NSABP B-16 (10). Sin embargo, el beneficio de la adición de CMF y TAM parece dependiente de la edad; El beneficio de la combinación es prominente en mujeres por debajo de 60 años, y en rango similar al de pacientes premenopáusicas, pero desaparece completamente en paciente mayores de 60 años (11). Se debe añadir que apenas un 20% de las pacientes presentaban tumores inferiores a 1 cm de diámetro, con lo cual el beneficio en pacientes de riesgo bajo o intermedio no se puede valorar. Un análisis retrospectivo del grupo europeo IBCSG es coincidente en la ausencia de beneficio de añadir PQT a TAM en pacientes mayores de 60 años N0 y RH[+] (12). Es consenso tanto europeo (Sant Gallen 2003) como americano (NCI 2001) el proponer terapias combinadas a pacientes consideradas de riesgo alto (> 2 cm y/o grado histológico elevado), manteniendo la indicación de terapia hormonal para tumores de bajo riesgo (13, 14). Quimioterapia y hormonoterapia concomitante o secuencial Dos estudios presentados en ASCO 2002, uno de ellos del grupo GEICAM (15, 16), coinciden en la tendencia, que sin embargo no es significativa, de desestimar la terapia concomitante frente a la secuencial. A pesar de que Congreso IXSEOM 75 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 76 ninguno de los dos estudios alcanza diferencias significativas, existen bases biológicas que apuntan a una interferencia entre ambas terapias con un efecto potencialmente deletéreo sobre las pacientes. TERAPIA HORMONAL EN LA MUJER PREMENOPAUSICA Papel de la castración frente a TAM A pesar de más de un siglo de historia (17), sigue siendo terreno de debate la terapia hormonal óptima del cáncer de mama en mujeres jóvenes (premenopáusicas). Desde finales del siglo XIX hasta la introducción del tamoxifeno en 1968, la castración (quirúrgica o rádica) fue el tratamiento de elección, y su papel fue confirmado desde el primer meta-análisis del EBCTCG en 1994 (18). A pesar de las limitaciones en diseño y tamaño de estos primeros estudios; tanto la supervivencia libre de enfermedad (10,6% de reducción a 15 años) como la supervivencia global (10,2% a 15 años) se vio significativamente mejorada en aquellas mujeres sometidas a castración independientemente de la determinación de receptores hormonales del tumor. El advenimiento del TAM a finales de los años 70 desplazó la castración; a pesar de estudios aleatorizados pequeños que no demostraron superioridad sino equivalencia del TAM. En base a sus menores efectos secundarios y su reversibilidad, el TAM quedo establecido como tratamiento de referencia. En la última década, tras los resultados ya mencionados del meta-análisis de 1994 y con el advenimiento de la castración reversible química (agonista LH-RH), se ha replanteado el papel y función de la castración en la terapia hormonal adyuvante del cáncer de mama en situación premenopáusica. A pesar de ser varios los estudios randomizados realizados (19-27); algunos incorporando agonistas LH-RH (tabla 1), no permiten responder de forma definitiva al papel de la castración en esta situación. Terapia hormonal óptima en mujeres premenopáusicas Sin quimioterapia previa: El estudio ZIPP (27) ha sido el único que analiza el papel de los tres brazos posibles (TAM, GOS, GOS+TAM) en un subgrupo de pacientes sin PQT adyuvante. Por la complejidad del diseño y la introducción de modificaciones en curso del ensayo, los resultados son de interpretación difícil. Finalmente no se consigue demostrar una superioridad significativa de la combinación frente a TAM, mientras que parece patente la inferioridad de la castración química exclusiva. Este estudio es la demostración palpable de que el que mucho abarca poco aprieta, o de cómo intentar responder a varias preguntas y no contestar ninguna. Tras quimioterapia adyuvante: Existe un beneficio en la adición de terapias hormonales a la PQT en pacientes premenopáusicas. Los estudios de asociación de quimioterapia más tamoxifeno son favorables al tamoxifeno, como prueba definitivamente el meta análisis del EBCTCG. El papel de la castración es todavía difícil de interpretar. Tres estudios (25-27) han analizando el papel de la castración química con o sin TAM tras quimioterapia. En todos ellos existen limitaciones importantes en el diseño (RH desconocidos, etc); no esta analizado el efecto castrador propio de la quimioterapia; pero fundamentalmente existe la ausencia de un brazo control con TAM como terapia hormonal única. Sin embargo, en el estudio 0101 (25) la combinación GOS + TAM tras FAC es significativamente superior al FAC ya sea solo o en asociación con GOS. En los otros estudios, la asociación de PQT y GOS no es significativamente superior a la PQT exclusiva con CMF, pero es posible que la amenorrea secundaria a esquemas de tipo CMF (70%) haya influido significativamente en el grupo control. Quimioterapia frente a terapia hormonal Castración frente a quimioterapia: Dos ensayos permiten comparar la quimioterapia con CMF (6 ciclos) frente a la castración química como terapia única (ZEBRA, ZIPP). En ambos, el beneficio en las pacientes con expresión de RH[+] es similar, mientras que la toxicidad era significativamente favorable a la terapia hormonal. Obviamente, en los subgrupos con RH[-] la terapia hormonal es claramente inferior a la quimioterapia. En ambos estudios se observa también que el beneficio del CMF es mayor en aquellas pacientes que obtuvieron una castración secundaria a este frente a aquellas que mantuvieron sus reglas, indicando un fenómeno antitumoral no citotóxico de la propia quimioterapia. Congreso 76 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 77 Tabla 1: Ensayos adyuvantes Fase III con supresión ovárica. ESTUDIO AFECTACIÓN GANGLIONAR Castración Ovárica vs quimioterapia SCTBG (19) Sí Ejlertsen (20) Sí TRATAMIENTO CMF CO CMF CO Nº PACIENTES 332 732 SUPERVIVENCIA 60% 60% 66% 67% SG 8 años SLE Agonistas LHRH vs quimioterapia CMF GOS x 2 años CMF Sí/No GROCTA (22) GOS + TAM CMF No/Sí ABCSG (23) GOS + TAM FEC 50 Sí FASG 06 (24) TRIP + TAM Agonistas LHRH + quimioterapia vs quimioterapia FAC Int 0101 (25) Sí FAC + GOS FAC+GOS+TAM No Tto CMF (26) IBCSG VIII No GOS CMF + GOS No GOS ZIPP (27) No/Sí GOS ZEBRA (21) N1 (RH+) 598 591 244 1.034 333 1.503 1.111 2.631 77% 77% 69% 72% 79% 83% 81% 92% 58% 64% 73% 81% 81% 88% 75% 80% SG 5 años SLE SLE SLE SLE SLE SLE CO: castración ovárica; SCTBG: Scottish Cancer Trials Breast Group; GOS: goserelina; TRIP: triptorilene. Castración más tamoxifeno frente a quimioterapia: Tres estudios (22-24), comparando una quimioterapia adecuada (CMF ó FEC-50) frente al bloqueo hormonal completo (agonista más TAM) demuestran un beneficio significativo en favor de la terapia hormonal, incluso en pacientes con afectación ganglionar. Los estudios de terapia adyuvante hormonal frente a quimioterapia en mujeres premenopausicas y RH[+] indican cuanto menos equivalencia en tiempo libre de enfermedad y supervivencia global con un claro beneficio a favor de las terapias hormonales en el perfil de tolerancia. La terapia hormonal adyuvante en situación de premenopausia y en tumores expresando RH[+] debe ser el tratamiento de base en estas pacientes; contemplándose en función de criterios de mal pronostico (Sant Gallen, Bethesda) la combinación con quimioterapia. CONCLUSIONES En pacientes premenopausicas no ha quedado definitivamente establecido el papel de la castración en tumores con RH[+], en gran medida por la ausencia de brazos control con TAM. Sin embargo, parece lógico pensar que en la misma medida que el bloqueo estrogénico completo con AAA en posmenopáusicas es superior al TAM, el bloqueo ovárico puede agregar un mayor beneficio optimizando la terapia hormonal en aquellas pacientes con persistencia de actividad ovárica tras PQT. Congreso IXSEOM 77 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 78 En mujeres menopausicas todavía quedan preguntas por resolver en cuanto a la optimización de los AAA en adyuvancia, pero los resultados preliminares del estudio ATAC abren un camino sin retorno hacia su establecimiento como terapias de referencia en adyuvancia. BIBLIOGRAFÍA 1. Levi F, Lucchini F, Negri E, et al. The fall in breast cancer mortality in Europe. Eur J Cancer. 2001 Jul;37(11):1409-12. 2. Jordan VC. 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PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 80 QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE DEL CÁNCER DE MAMA Miguel Martín Jiménez Servicio de Oncología Médica Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid El tratamiento adyuvante sistémico del cáncer de mama precoz ha experimentado grandes cambios en la última década. Aunque ya no hay ninguna duda de que la terapia adyuvante mínima de elección está constituida por una combinación de antraciclinas (AC, EC, FAC, FEC, CAF, CEF) en todas las enfermas que no presenten contraindicaciones cardíacas para recibirlas, alcanzar este consenso ha llevado casi 20 años. Existen aún puntos sin aclarar en relación con la mejor pauta de antraciclinas. Ni la duración óptima del tratamiento (4 frente a 6 ciclos), ni la mejor dosis de doxorubicina (50 vs 60 mg/m2) o epirubicina (75 vs 90-100 mg/m2) han sido definitivamente establecidos, aunque se sabe que dosis inferiores de estos fármacos o menos de 4 ciclos suponen una pérdida de eficacia. En pleno siglo 21, un próximo estudio de CALGB comparará 4 y 6 ciclos de AC en mujeres con ganglios negativos, en un intento de aclarar definitivamente el problema de la duración del tratamiento. En la era de la terapia metronómica, tampoco está claro el papel que el genoxal oral administrado durante amplios periodos de tiempo (por ejemplo, en la pauta CAF del Intergroup americano) pudiera jugar. La introducción de los taxanos en ensayos clínicos adyuvantes durante la década de los 90 supondrá un hito histórico en el tratamiento del cáncer de mama. El primer estudio que comunicó resultados, del grupo CALGB, está ya maduro y ha demostrado que la adición de 4 ciclos de taxol a 4 ciclos de AC aumenta la SLE y SG en enfermas con ganglios positivos. Un hecho intrigante de este estudio es el escaso beneficio adicional que obtienen con taxol las enfermas con receptores positivos que reciben también tamoxifeno. Los resultados del estudio de CALGB no pudieron ser reproducidos por otro estudio de similar diseño, realizado por el NSABP. Actualmente se sabe que el uso concomitante de quimioterapia y tamoxifeno en el estudio del NSABP es deletéreo y pudiera ser la causa de esta discrepancia. Un segundo estudio de CALGB recientemente publicado intentó testar clínicamente la hipótesis de Larry Norton. En un diseño 2x2, se administraron adriamicina, paclitaxel y ciclofosfamida adyuvantes bien en secuencia o combinación, bien cada 3 semanas o cada dos semanas con soporte G-CSF. Tanto la SLE como la SG fueron mejores en las enfermas que recibieron terapia con densidad de dosis (cada 2 semanas); la administración concomitante o secuencial de los medicamentos no influyó en los resultados. No sabemos si el concepto del beneficio de la densidad de dosis, demostrado para el paclitaxel, puede extenderse a otros fármacos; la experiencia previa con ciclofosfamida y adriamicina es negativa en este sentido. El estudio BCIRG 001 comparó 6 ciclos de FAC con 6 ciclos de TAC, donde taxotere substituye a 5-fluorouracilo, en mujeres con ganglios positivos. Tras un seguimiento medio de 33 meses, la SLE en todo el grupo fue significativamente mejor con TAC, existiendo también una tendencia favorable a TAC aun no significativa en SG. Curiosamente, los superioridad de TAC fue solo evidente en el grupo de mujeres con 1 a 3 ganglios. En el momento actual, al menos una veintena de estudios con taxanos se encuentra en marcha o ha terminado el reclutamiento. Dada la gran calidad metodológica de la mayoría de estos estudios (que contrasta con las deficiencias de los estudios con antraciclinas de la década de los 80), próximamente podremos conocer con certeza cuál es la aportación real de los taxanos al tratamiento adyuvante del cáncer de mama. Congreso 80 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 81 TERAPIA NEOADYUVANTE Ignacio Tusquets Trías de Bes Servicio de Oncología Médica Hospital del Mar. Barcelona La quimioterapia neoadyuvante se orientó inicialmente en casos diagnosticados de cáncer de mama localmente avanzado (CMLA), perfil de pacientes con mal pronóstico, donde la aplicación de tratamientos locales había demostrado una eficacia muy limitada. La introducción de la quimioterapia primaria significó una mejora sustancial en los resultados de estas pacientes, especialmente en los casos de cáncer inflamatorio, donde las tasas de supervivencia a 5 años eran inferiores al 4% con tratamientos locales y aumentaban a un 2070% con tratamiento multidisciplinario. Esta consolidada experiencia de la quimioterapia neoadyuvante sobre el CMLA que partía de principios de los años 80, ha evolucionado a lo largo de la década de los 90 ampliando su indicación hacia los tumores operables. Actualmente disponemos de mucha información clínica, procedente de potentes estudios aleatorizados, que nos permite situar este procedimiento terapéutico como una práctica habitual en el escenario multidisciplinar del tratamiento del cáncer de mama inicial. Las conclusiones más significadas de los estudios aleatorizados de quimioterapia primaria vs quimioterapia adyuvante, podrían resumirse en unos pocos puntos: obtención de una alta tasa de respuestas clínicas, una baja tasa de respuestas completas patológicas, un efecto favorecedor de la indicación de tratamiento conservador, una tendencia a la infraestadificación (basada en una reducción de la probabilidad de afectación ganglionar axilar), y no compromete la supervivencia global. Hay otros aspectos también destacables: la quimioterapia primaria ofrece la posibilidad de analizar la sensibilidad in vivo del programa escogido, y permite estudiar factores predictivos de la respuesta. Sin embargo es una técnica con ciertas limitaciones como el riesgo de progresión, también de inducción de resistencias, dificulta la estadificación y también la práctica de la técnica del ganglio centinela. Hay varias cuestiones que son aún sujeto de discusión: ¿Cuáles son los factores predictivos de respuesta significativos?; ¿hay suficiente información predictiva actualmente para poder escoger un esquema concreto de tratamiento?; ¿puede perderse información pronóstica en cuanto a las variables que normalmente se usan en la elección de los programas complementarios?; ¿corremos riesgo de sobretratar algún subgrupo de pacientes? La mayoría de los ensayos de tratamiento preoperatorio han intentado correlacionar respuesta con evolución pronóstica, pero hay algunas limitaciones en esa información. En primer lugar la dificultad de realizar una evaluación de respuesta clínica útil, que se correlacione con la respuesta patológica, ya que la única variable con inconfundible peso pronóstico parece ser la respuesta completa patológica. Y en segundo lugar la dificultad en calificar y clasificar todo lo que no es respuesta completa patológica, en aras a determinar, de la forma más precisa posible, la quimiosensibilidad al esquema quimioterápico utilizado. Durante la década de los noventa se han descrito hasta 6 sistemas diferentes de gradación de la respuesta patológica (Chevalier 1993, Millar 1994, Sataloff 1995, Honkoop 1998, Fisher 1998, Querer 1999), todos ellos diferentes, la mayoría de ellos basados en variables cualitativas, y con una pretendida confirmación de su significado pronóstico. Congreso IXSEOM 81 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 82 Pero quizás el elemento más oscuro es el relacionado con la capacidad predictiva a la respuesta a la quimioterapia primaria. Se han estudiado muchas variables predictivas hasta la fecha: tamaño tumoral, receptores hormonales, grado histológico, status axilar clínico, respuesta clínica, factores de proliferación, p53, topoisomerasa II alfa, HER2, Bcl-2, etc. El tamaño tumoral suele correlacionarse con la respuesta clínica, pero no siempre la respuesta clínica se correlaciona con la patológica. En el estudio ECTO, la lectura de receptores estrogénicos negativos es la variable predictiva de respuesta completa patológica más determinante, mientras que el grado histológico carece de valor predictivo. La experiencia del MD Anderson Cancer Center enfatiza el valor predictivo del receptor estrogénico, y contradice los resultados de ECTO en cuanto al grado histológico, ya que describe una probabilidad significativamente más alta de obtener una respuesta completa patológica en aquellos casos calificados como grado histológico III. Aún hay dudas razonables en cuanto a la capacidad predictiva a la respuesta a la quimioterapia de variables como la expresión topoisomerasa II alfa y la mutación p53. Por último quería resaltar la importancia del análisis predictivo de los diversos biomarcadores en los ensayos de tratamientos primarios para, en el futuro, seleccionar con mayor criterio las pacientes tributarias de programas de neoadyuvancia. Congreso 82 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 83 TRATAMIENTO HORMONAL DEL CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO Ana Lluch Hernández Servicio de Hematología y Oncología Médica Hospital Clínico Universitario de Valencia. Valencia El cáncer de mama metastásico es incurable. El tratamiento hormonal mantiene la calidad de vida, y es muy bien adaptado a esta situación de la enfermedad. Las directrices actuales del tratamiento hormonal se dirigen a la introducción de nuevos fármacos, intentar perfilar mejor los criterios de selección y al desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento. BASES DEL TRATAMIENTO ENDOCRINO Las células mamarias normales son sensibles a las hormonas sexuales. Debido a que las células del cáncer de mama se desarrollan habitualmente a partir de células mamarias alteradas, éstas también son, generalmente, sensibles a las hormonas sexuales. Los estrógenos promueven el crecimiento de muchas células de cáncer de mama, por lo que la disminución de sus níveles o la inhibición de su acción conduce, con frecuencia, a una respuesta clínica en pacientes con enfermedad avanzada con receptores hormonales (RH) positivos. Esto puede lograrse mediante diversas estrategias que actuarían a través de distintos mecanismos acción. Los parametros clásicos que reflejan la hormonosensibilidad del cáncer de mama son los receptores hormonales positivos, el grado histologico, el intervalo libre de enfermedad y el lugar de metastásis. Parámetros más recientes de hormonosensibilidad son la expresion de Her2 en el tumor o concentración de Her-2 circulante. Se ha realizado un meta-analisis que demuestra que la tasa de respuesta objetiva obtenida con un tratamiento hormonal es menor en aquellos pacientes cuyos tumores sobreexpresan Her2 que en pacientes sin tal sobreexpresion. También se ha observado que el tratamiento hormonal es menos efectivo en pacientes cuyos niveles de Her-2 circulante en suero es elevado. El tipo de tratamiento hormonal empleado depende en parte de la fuente de estrógenos y del nivel basal de los mismos. En mujeres premenopáusicas, la producción de estrógenos es elevada y localizada en los ovarios; en estas pacientes la ovariectomia quirúrgica, radioterapica o farmacológica puede utilizarse para reducir la producción de estrógenos. En mujeres postmenopaúsicas y en aquellas cuyos ovarios no funcionan, se producen cantidades relativamente pequeñas de estrógenos en tejidos periféricos mediante la conversión de los andrógenos producidos por las glándulas adrenales; estos bajos niveles de estrógenos pueden inhibirse mediante el bloqueo del receptor de estrógeno o por medio de la inhibición de la conversión periférica de andrógenos a estrógenos. Entre los tratamientos hormonales farmacológicos del cáncer de mama están el tratamiento con antiestrógenos (entre ellos, moduladores selectivos de receptores de estrógeno (SERM) o los “downregulators” de los receptores de estrógeno (SERD) , análogos de la hormona liberadora de hormona luteizante (LHRH), inhibidores de la aromatasa, estrógenos, progestágenos y andrógenos. Los tumores que responden inicialmente a un tipo de tratamiento hormonal se tornan, generalmente, refractarios al mismo, pero pueden responder a otros tipos de hormonoterapia. Por tanto, los tratamientos hormonales se administran de forma secuencial, ofreciéndose tratamientos de segunda, tercera y cuarta línea a medida que se desarrolla resistencia y la enfermedad progresa. Cuando se han agotado todas las opciones hor- Congreso IXSEOM 83 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 84 monales, o no existe una respuesta inicial al tratamiento hormonal de primera línea, se plantea la administración de esquemas de quimioterapia. TRATAMIENTO HORMONAL DE PRIMERA LÍNEA Las terapéuticas hormonales que utilizamos en primera línea de tratamiento van a depender del estado menopaúsico de las pacientes. En pacientes premenopaúsicas se suelen utilizar la combinacion de dos tratamientos, tales como la castracion más tamoxifen. Esta estrategia ha demostrado una mayor efectividad que cualquiera de los dos tratamientos utilizados separadamente. Se ha realizado un meta-análisis que incluye varios ensayos aleatorizados, y muestra que el uso de analogos de la LHRH más tamoxifen es superior a el uso de analogos sólo, tanto en tasa de respuestas (39% vs 30% p=0.03), duración de la respuesta (19.4 vs 11.3 meses), supervivencia libre de progresión (8.7 vs 5.4 meses p=0.001) y supervivencia global (2.9 vs 2.5 años p = 0.02). Este meta-analisis sugiere que la combinación fue más efectiva, pero estos estudios tienen algunas críticas, como es el hecho de que no comparan la combinación con tamoxifen sólo o el uso secuencial de cada una de las opciones de tratamiento. Esto es importante ya que pueden existir circunstancias en las que el uso secuencial de tratamientos pueda ser más efectivo que la combinación de los mismos. En la decada de los 90, en pacientes postmenoapáusicas, tamoxifen era el tratamiento hormonal de primera línea. No obstante en base a los tres ensayos que compararon los inhibidores de aromatasa de tercera generación (anastrazol, letrozol y examestano) frente a tamoxifen, en primera línea del tratamiento hormonal del cáncer de mama metastático y demostraron, en algunos aspectos, ser tanto o más efectivos que tamoxifen, y con un perfil de toxicidad más favorable, ahora pueden ser considerados como el nuevo estándar en primera línea del tratamiento para las pacientes postmenopaúsicas con receptores hormonales positivos. Anastrozol es un inhibidor de la aromatasa competitivo, no esteroideo y activo por via oral. Dos estudios aleatorizados, uno Europeo y otro Americano, compararon anastrozol versus tamoxifeno en primera línea de cáncer de mama metastastásico. En total, en los dos ensayos participaron 511 mujeres en la rama de anastrozol y 510 en la de tamoxifeno. El criterio de inclusión fué: pacientes postmenopaúsicas con cáncer de mama metastático con tumores RH+ o desconocidos. Las variables primarias de valoración fueron el tiempo hasta la progresión (TP) y la respuesta objetiva al tratamiento. Teniendo en cuenta a todas las pacientes, la mediana del TP fue de 8.5 meses en el brazo de anastrol y de 7 meses en el brazo de tamoxifeno (p=0.103). Sin embargo, cuando sólo se incluyeron en el análisis pacientes con tumores RE+, la mediana del TP fue significativamente mejor en el grupo tratado con anastrozol (10.7 meses frente a 6.4 meses en el brazo de tamoxifeno (p=0.022)). Asimismo, las pacientes de la rama de anastrozol experimentaron una incidencia menor de tromboembolismo y hemorragia vaginal. Letrozol es un inhibidor de la aromatasa no esteroideo competitivo, potente y selectivo. Se ha realizado un estudio aleatorizado en pacientes postmenopaúsicas, con cáncer de mama metastático en primera línea, que compara letrozol versus tamoxifen. Se incluyeron 907 pacientes, 67% de ellas fueron RH+. Este estudio preveía un cruzamiento después del tratamiento inicial, cuando las pacientes progresaban. Solamente 50% de las pacientes fueron tratadas tras la progresión. El analisis de este estudio demuestra que letrozol mejoró el TP en 3.4 meses, y la tasa de respuesta objetiva de un 20% a un 30% a favor de letrozol. Estos beneficios se observaron tanto si las pacientes habían recibido o no tratamiento hormonal adyuvante, y en cualquier lugar de metastasis, oseas o viscerales. La supervivencia de aquellas pacientes que no fueron cruzadas en el momento de la progresión fue incrementada de 19 a 33 meses en el grupo de letrozol. Congreso 84 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 85 El examestano es un inhibidor irreversible esteroideo de la aromatasa con biodisponibilidad oral. Aunque el mecanismo de inhibición de la aromatasa es diferente al de los inhibidores no esteroideos anastrozol y letrozol, el examestano suprime la actividad de esta enzima en un grado similar. Se ha realizado un estudio fase II randomizado en primera línea de pacientes con cáncer de mama metastasico, con examestano y tamoxifen, demostrando una tasa de respuestas objetivas a favor de examestano (40.9% versus 13.6%). En conclusión, los inhibidores de la aromatasa han demostrado ser más efectivos que el tamoxifen como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastático. Estos fármacos son bien tolerados y pueden ser considerados como el nuevo estandar en pacientes postmenopaúsicas RH+. TRATAMIENTO HORMONAL DE SEGUNDA LÍNEA En el momento de la progresión de la enfermedad metastásica tras tratamiento hormonal, la cuestión que se plantea es continuar con una segunda línea hormonal, o iniciar tratamiento con quimioterapia. Los parámetros que se utilizan a favor de una segunda línea hormonal incluyen haber alcanzado una respuesta objetiva con la primera línea, una prolongada duración de la respuesta, y una concentración baja de Her-2 circulatante. En las pacientes premenopáusicas que progresan tras una primera línea de tamoxifen, la ovariectomia puede ser util en algunas pacientes. Si la primera línea fue la combinación de un analogo de la LHRH más tamoxifen, el sustituir el tamoxifen por un inhibidor de la aromatasa puede inducir una tasa de respuestas elevadas en estas pacientes. En pacientes postmenopaúsicas que progresan tras el tratamiento con tamoxifen los inhibidores de la aromatasa, anastrozol, letrozol o examestano fueron comparados con megestrol acetato en tres ensayos fase III. Los resultados muestran que letrozol mejora la tasa de respuesta de forma significativa (p=0.04) así como la duración de la respuesta (p=0.0009). El tiempo a la progresión fue superior con examestano (p=0.037). La supervivencia fue superior de forma significativa tanto para anastrozol (p<0.0025) como para examestano (p=0.039). En las pacientes que utilizaron letrozol como primera línea de tratamiento, y que en la progresión recibieron tratamiento con tamoxifen se observó un tasa de respuesta del 8% y un beneficio clínico del 60.8%. Por tanto en esta situación el tratamiento con tamoxifen puede ser considerado. En pacientes que progresan al tratamiento hormonal con inhibidores de la aromatasa el tratamiento con el antiestrogeno puro, como es el fulvestrant debe ser considerado. Este fármaco tiene una alta afinidad por los receptores. Bloquea el receptor que media la transcripción y degrada “downregulates” el receptor de estrógeno (SERD). Es efectivo en cáncer de mama resistente a tamoxifen y ha sido evaluado en varios ensayos clínicos. Se han realizado dos estudios, uno Europeo y otro Americano que comparan fulvestrant con anastrozol. En el estudio europeo se ha demostrado una actividad similar en cuanto a número de respuestas (20.7% vs 15.7%, p=.20) y duración de las mismas en pacientes refractarias a tamoxifen. En el estudio americano se observaron algunas diferencias a favor de fulvestrant en cuanto al tiempo medio de progresión (5.4 vs 3.4 meses), tiempo al fallo del tratamiento (4.6 vs 3.3 meses), y la duración de la respuesta que fue dos veces superior con fulvestrant que con anastrozol (19.3 vs 10.5 meses). CONCLUSIONES Si consideramos toda la información actual respecto al tratamiento hormonal, podriamos considerar que los esquemas de tratamiento han cambiado. En mujeres premenopaúsicas en primera línea la combinación de un análogo de la LHRH y tamoxifen es el tratamiento estandar. En pacientes postmenopaúsicas, los inhibidores de la aromatasa parecen más eficaces que el tamoxifen, especialmente en cuanto al tiempo a la progresión, y en algún estudio en cuanto al número de respuestas y supervivencia. Estos beneficios, se observan especialmente en pacientes con RH+. Congreso IXSEOM 85 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 86 En segunda línea de tratamiento, en aquellos casos con resistencia a tamoxifen, los inhibidores de la aromatasa son el tratamiento estandar, pero fulvestrant puede obtener los mismos beneficios. En aquellos casos en que el tratamiento de primera línea han sido los inhibidores de la aromatasa, tras la progresión, el tratamiento con tamoxifen puede ser eficaz. El tratamiento de tercera línea puede consistir bien en fulvestrant, ó progestágenos en mujeres postmenopaúsicas tras fallo a inhibidores de la aromatasa y antiestrogenos. En pacientes premenopaúsicas tras el fallo a la castración ovárica el tratamiento con inhibidores de la aromatasa puede ser una opción. Actualmente nos faltan datos para saber cuál es el mejor momento de administrar los tratamientos hormonales que disponemos (SERM, SERD, Inhibidores de la Aromatasa), pero es muy importante tener fármacos muy activos que compiten por la primera, segunda o tercera línea del tratamiento hormonal. Congreso 86 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 87 TRATAMIENTO QUIMIOTERÁPICO DEL CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO Emilio Alba Conejo Servicio de Oncología Médica Hospital Virgen de la Victoria. Málaga El cáncer de mama metastásico es una enfermedad no curable en la inmensa mayoría de los casos. La quimioterapia es el tratamiento de elección en pacientes con RE-/RP- , en las que es necesario una rápida respuesta antitumoral (crisis visceral), o en pacientes con RE+/RP+ que hayan progresado tras una o dos maniobras hormonales. El objetivo del tratamiento con quimioterapia es el control de los síntomas inducidos por la enfermedad y en lo posible la prolongación de la supervivencia. Una gran mayoría de los fármacos antineoplasicos actualmente disponibles son efectivos en el tratamiento de la enfermedad (ciclofosfamida,metotrexate, 5-FU, antraciclinas,taxanos,vinorelbina,sales de platino, gemcitabina y capecitabina), lo que unido a la gran heterogeneidad en la historia natural de la enfermedad, hace que sistematizar su tratamiento dentro de unas únicas recomendaciones sea literalmente imposible. En esta sesión intentaré resumir el estado del arte en esta enfermedad basado fundamentalmente en los resultados de estudios aleatorizados de quimioterapia en primera linea publicados en la literatura. Se reseñarán brevemente los estudios aleatorizados en segunda línea. HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD Todos los resultados de los estudios de quimioterapia en el cáncer de mama metastásico hay que interpretarlos en relación a los factores pronósticos en el momento del diagnóstico, clásicamente la edad, estado general, intervalo libre de enfermedad, estado de los receptores hormonales, número y localización de las metástasis y tipo de tratamiento adyuvante previamente administrado (1). En general cuando se interpreten los resultados de los estudios, hay que tener en cuenta que aproximadamente en un 25% de las pacientes la enfermedad progresará rápidamente haciendo infructuoso el tratamiento, que en otro 25% la enfermedad evolucionará de forma lenta y poco sintomática independientemente del tratamiento utilizado y el 50% restante es el que se beneficiará de un tratamiento adecuado (2). Asimismo, también es necesario tener en cuenta , que en series del siglo XIX en las que se estudiaron pacientes que no fueron tratadas con ningún procedimiento activo, la supervivencia a 5 años del diagnóstico fue del 18% (3). EL TRATAMIENTO CON ANTRACICLINAS Es una cuestión ya contestada pero de interés para las pacientes que no han recibido antraciclinas en el tratamiento adyuvante o debutan con enfermedad metastásica. Las inclusión de antraciclinas en los regímenes de quimioterapia es superior en tasa de respuesta, tiempo hasta la progresión y supervivencia a los esquemas basados en CMF (4,5). EL PAPEL DE LOS TAXANOS Paclitaxel y docetaxel son fármacos activos en el cáncer de mama metastásico. Su papel en el tratamiento de primera línea ha sido estudiado en 9 ensayos aleatorizados, ya sea en monoterapia versus adriamicina (3 estudios) o combinados con una antraciclina (adriamicina o epirrubicina) versus la combinación de la misma antraciclina con un alquilante (6 estudios). Con la información aportada por estos ensayos, podemos concluir que la tasa de respuesta favorece a la rama con taxanos en 5/9 estudios, que el TTP/TTF favorece a la rama con taxanos en 2/9 y que la supervivencia favorece a la rama con taxanos en 1/9 estudios (el único estudio en el que no hubo posterior tratamiento con taxanos en las pacientes que no los recibieron en primera línea) (6-14). Congreso IXSEOM 87 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 88 DURACIÓN DEL TRATAMIENTO Es un concepto relativamente poco estudiado. En 5 estudios aleatorizados disponibles en la literatura en los que se compara un esquema de quimioterapia durante un numero fijo de ciclos con ese mismo esquema hasta la progresión. En general el tratamiento continuo hasta la progresión se asocia a un mayor TTP (a costa de los efectos tóxicos de la quimioterapia) sin afectar a la supervivencia global (15-19). POLIQUIMIOTERAPIA O MONOQUIMIOTERAPIA Ya que en la mayoría de las pacientes se utilizan en la práctica casi todos los tratamientos disponibles, esta cuestión se refiere en realidad a si se deben utilizar los fármacos activos en combinación o de forma secuencial. En presencia de fármacos con actividad moderada, clásicamente se había concluido que la poliquimioterapia era superior a la monoquimioterapia (20), lo que ha constituido un dogma hasta la actualidad. En presencia de fármacos con alta actividad utilizados a su dosis máxima tolerada en monoterapia, el tratamiento secuencial no compromete la supervivencia y se asocia a menor toxicidad (7,21). LAS PACIENTES CON HER-2+ En el subgrupo de pacientes que sobrexpresan Her-2 (Herceptest 3+ o FISH+) la adición de trastuzumab a la combinación AC o a paclitaxel aumenta la tasa de respuesta, el TTP y la supervivencia, aunque la combinación de adriamicina y trastuzumab se asocia a una frecuencia de cardiotoxicidad severa prohibitiva (22). Recientemente ha sido publicado en forma de resumen un estudio comparativo que sugiere que la adición de carboplatino a la combinación de paditaxel y trastuzumab puede obtener mejores resultados (23). IMPACTO SOBRE LA CALIDAD DE VIDA Aunque uno de los objetivos declarados del tratamiento con quimioterapia en el cáncer de mama metastásico es mejorar la calidad de vida, excepcionalmente pocos estudios en la literatura han incluido este parámetro como “end-point” principal. En una revisión sistemática de la literatura se encontraron severos problemas metodológicos en relación con las escalas de medida y con el cumplimiento en la recogida de datos. Prácticamente en ninguno de los 12 estudios comparativos en los que se evaluó la calidad de vida, hubo diferencias significativas entre los diversos tratamientos utilizados, aunque hay que volver a reseñar que los problemas metodológicos fueron muy importantes (24). QUIMIOTERAPIA DE SEGUNDA LÍNEA Al menos 6 estudios han evaluado diversas combinaciones de fármacos en segunda linea, siendo el mas frecuentemente evaluado el docetaxel (4 estudios). En general, docetaxel o la combinación de docetaxel y capecitabina han obtenido unas discretas mejores tasa de respuesta, tiempo hasta la progresión y supervivencia en comparación con diversos esquemas de actividad moderada (25-30 ). CONCLUSIÓN El tratamiento con quimioterapia en el cáncer de mama debe ser individualizado en función de la situación clínica de la paciente, sus deseos y la experiencia previa del equipo asistencial. En la practica clínica diaria, probablemente los dos factores mas importantes a la hora de elegir un tratamiento con quimioterapia sean el tipo de tratamiento adyuvante recibido y el estado del HER-2. Con los datos actuales podría recomendarse en primera linea, la utilización secuencial de fármacos activos hasta 6-9 ciclos o toxicidad no aceptable y posteriormente la utilización de fármacos alternativos siempre que el beneficio esperado sea superior a la toxicidad asociada al tratamiento. BIBLIOGRAFÍA 1. Ellis MJ et al. En Harris JR, Lippman ME, Morrow M , Osborne CK (eds). Diseases of the breast. Lippincott 2000 p:749. 2. Smalley RV et al. cáncer Res. 1976, 36:3911. 3. Bloom HJG et al. Br. Med. J. 1962, 2:213. Congreso 88 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 89 4. A´Hern RP et al. Br. J. cáncer 1993, 67:801. 5. Fossati R et al. J. Clin. Oncol. 1998, 16:3439. 6. Paridaens R et al. J. Clin. Oncol. 2000, 18:724. 7. Sledge GW et al. J. Clin. Oncol. 2003, 21:588. 8. Chan S et al. J. Clin. Oncol. 1999, 17:2341. 9. Luck HJ et al. ProASCO 2000,abstract 280. 10. Jassem J et al. J. Clin. Oncol. 2001, 19:1707. 11. Carmichel J et al. ProASCO 2001, abstract84. 12. Biganzoli L et al. J. Clin. Oncol. 2002, 20:3114. 13. Mackey JR et al. ProASCO 2002, abstract 137. 14. Nabholtz JM et al. J. Clin. Oncol. 2003, 21:968. 15. Ejlertsen B et al. Eur. J. cáncer 1995, 29:527. 16. Coates A et al. N. Engl. J. Med. 1988, 318:1468. 17. Gregory RK et al. Eur. J. cáncer 1997, 33:2194. 18. Harris AL et al. Lancet 1990, 335:186. 19. Muss HB. et al. N. Engl. J. Med. 1991, 325:1342. 20. Stockler N et al. cáncer Treat. Rev. 2000, 26:151. 21. Alba E et al. ProASCO 2003, abstract 27. 22. Slamon d et al. N. Engl. J. Med. 2001, 344:783. 23. Robert N et al. SABCS 2002, abstract 35 24. Bottomley A et al. Lancet Oncol. 2002, 3:620. 25. Jones S et al. J. Clin. Oncol. 1995, 13:2567. 26. Monnier A et al. Ann. Oncol. 1998, 9:abstract 58. 27. Sjostrom J et al. Eur. J. cáncer 1999, 35:1194. 28. Nabholtz JM et al. J. Clin. Oncol. 1999, 17:1413. 29. O´Shaughnessy J et al. J. Clin. Oncol. 2002, 20:2812. 30. Kéller A et al. ProASCO 2001, abstract 115. Congreso IXSEOM 89 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 90 NEW DRUGS AND NEW APPROACHES IN METASTATIC BLADDER CANCER Joaquim Bellmunt Molins Servicio de Oncología Médica Hospital General Universitari Vall d’ Hebron. Barcelona With new agents becoming available, substantial single agent activity has been demonstrated for several single agents, as the antifolate piritrexim, the multi-targeted antifolate MTA, the taxanes paclitaxel and docetaxel, and gemcitabine (1-14). Responses in phase II trials with either paclitaxel or docetaxel and gemcitabine in patients not previously treated with chemotherapy ranged from 25 to 40%, which compare favorably with the 17% obtained with single-agent cisplatin (1,3,6). Initial phase II studies of 2 drug combinations of docetaxel, or paclitaxel, with cisplatin, have shown activity in untreated patients, with response rates that are in the same range as is obtained with MVAC (15-20), but to date there are no published comparative data with MVAC. In addition, several studies have tested the combination of paclitaxel with carboplatin, but again, and in line with the previous observation suggesting suboptimal efficacy of carboplatin-based chemotherapy, with several studies showing median survival figures of 8.5 - 9.5 months (21-26), there is concern whether carboplatin should be substituted for cisplatin in those patients who are sufficiently fit to tolerate a cisplatin-based regimen. A SWOG phase II trial (24) in 29 patients and an ECOG phase II trial (26) in 42 patients reported a response rate of only 21% (8% - 40%, 95% CI) and 20.6% (8.9% - 38.9%, 95% CI). In terms of response rate, these results are substantially poorer than the previous trials. Nevertheless, the median overall survival time was 9 and 8.7 months, a figure similar to previously mentioned studies and also similar to the carboplatin-methotrexate-vinblastine (27). Two small and underpowered randomized studies have suggested suboptimal efficacy of carboplatin-methotrexate-vinblastine chemotherapy when compared with cisplatin-based combinations (28,29). Although the results with carboplatin-paclitaxel combinations may reflect enrollment of patients with poor prognostic features, there is concern whether carboplatin should be substituted for cisplatin in those patients who are sufficiently fit to tolerate cisplatin-based therapy. Gemcitabine is a new antimetabolite that has been tested in one phase I and four phase II studies in locally advanced and metastatic urothelial cell cancer (8-12). An alternative approach is the use of the two-drug regimen of gemcitabine and carboplatin. This combination has been evaluated in "unfit" bladder cancer patients in a dose finding study. Using this combination we (30) reported an overall response rate of 43.5% with a median time survival of 14.4 months in 16 patients ineligible for the cisplatin-based regimen (“unfit” patient population). The preliminary results found in this phase II trial using the carboplatin/gemcitabine doublet prompted an EORTC randomized phase II/III trial comparing carboplatin/gemcitabine with methotrexate/ carboplatin/vinblastine (M-CAVI) in patients ineligible for cisplatin-based chemotherapy, which is ongoing. In view of evidence of synergistic effects between cisplatin and gemcitabine (26,31) the 2-drug combination of gemcitabine and cisplatin (GC) was studied. The two largest studies were recently published (32,33). Overall response rates in these studies were 41% and 57% respectively, and median survival was 14.3 and 13.2 months, respectively. Based upon the results obtained a large multinational phase III trial comparing GC with MVAC was conducted (34). With a median follow-up of 19 months, overall survival was found to be similar on both arms, GC 13.8 months, MVAC 14.8 months as were time to progressive disease (7.4 months on both arms), and overall response (GC, 49%; MVAC, 46%). Although the study failed to detect a significant difference in survival, which was the primary endpoint after all, the favorable risk-benefit ratio justifies considering these results. Therefore GC is a valuable alternative for the vast majority of patients with metastatic bladder cancer with the benefit of fewer side effects. Congreso 90 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 91 FUTURE DIRECTIONS The next logical question to address is how to further optimize the therapy, incorporating the new active agents in two, three or multiple drug combinations and also, to define several new approaches as: chemotherapy optimization using molecular markers predicting chemosensitivity, dose intensification of conventional agents, dose-dense sequential administration of new agents, alternating chemotherapy schedules, the use of non-cisplatin containing combinations, and the use of the new biologicals to enhance the activity of the chemotherapy. In addition, the role of post-chemotherapy surgery in advanced disease is increasingly being recognized. Several triple chemotherapy schedules such as the combination of taxanes, gemcitabine and either cisplatin or carboplatin (35-37) or the addition of taxanes to the classic combination of cisplatin/ifosfamide or to methotrexate combined either with cisplatin or carboplatin (37) or to the combination of cisplatin/epirrubicin (36), have been also investigated in first and second line with a reported response ranging from 40% to 78%. The encouraging results of these new combinations have prompted the consecution of large phase III clinical trials (as EORTC 30987), in which they are compared with the standard GC combination, in order to define the possible role of these new schedules in the treatment of advanced bladder cancer patients. In this last trial (EORTC 30987), stratification by predefined prognostic factors derived from the analysis of the triplet trial has been added (38). PREDICTION OF CHEMOSENSITIVITY Studies on P-glycoprotein, glutathione (39) and metalloprotein (40) expressions in tumor specimens of metastatic urothelial disease have indicated that these parameters could predict resistance and toxicity to chemotherapy. Recent data have also suggested that altered expression of p53 may correlate with increased resistance to the MVAC combination regimen (41). Response to paclitaxel- based chemotherapy regimens has been shown to be independent of the p53 mutation in some reports (42).Further molecular research studies may help to determine new prognostic factors to predict outcome and enable the clinician to more accurately choose the best treatment program for each individual patient. DOSE INTENSIFICATION Studies with increased dosages of conventional agents using M-VAC with and without recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in patients with advanced urothelial carcinoma yielded disappointing results. Favorable findings were reported in a recent EORTC phase III study (43) of 263 patients with metastatic urothelial carcinoma randomized to receive high-dose M-VAC (134 patients) or classical M-VAC (129 patients). The response rate for high-dose M-VAC patients was 81/111 (73%) with 27 (24%) complete responses; the response rate for M-VAC was 64/111 (58%), with 12 (11%) complete responses (Chi-squared test on complete response rates: P=0.008). Progression-free survival was significantly better for high-dose M-VAC (9.1 months as opposed to 8.2 months; P=0.03). Time to progression and overall survival rates were similar in both groups. The levels of toxicity were also similar, but there was more grade 3–4 mucositis in classical M-VAC patients. Further follow-up is needed to establish definitive conclusions regarding the benefits of highdose M-VAC in patients with metastatic urothelial carcinoma. DOSE DENSE SEQUENTIAL SCHEDULES Investigators at MSKCC have investigated the addition of ifosfamide to the two-drug combination of cisplatin/paclitaxel in patients with metastatic or unresectable transitional cell carcinoma (44,45). Subsequently these investigators continued with the concept of dose-dense-sequential chemotherapy using the two-drug regimen of doxorubicin and gemcitabine (AG) administered every 15 days with G-CSF support followed by the threedrug regimen of ifosfamide, paclitaxel and cisplatin (ITP). In the phase I study (46) with 15 patients, AG was well tolerated at all dose levels and no grade 3 or 4 myelosuppression was observed. In the phase II trial (47) in 21 patients, the overall response rate reported was 86%. The same approach is being evaluated in patients with impaired renal function using AG but followed by paclitaxel and carboplatin (48). More mature results of Congreso IXSEOM 91 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 92 this approach are awaited.The concept of alternating chemotherapy using non-cross resistant agents, i.e. the alternating sequence of the TCG triplet with HD-MVAC, has been discussed as a potential alternative in the frame of SOGUG group. NON-CISPLATIN COMBINATIONS The use of non-cisplatin combinations is a relatively novel approach also tested in other cisplatin-sensitive diseases (49), whose main aim is to diminish cisplatin –related gastrointestinal and renal toxicity and other side effects while maintaining the therapeutic benefit in the palliative setting. Looking for the design of nonplatinum-containing regimens, paclitaxel and gemcitabine combination chemotherapy has been tested in bladder cancer in four studies using different schedules (50-53). Unfortunately, data to support the use of these agents as an effective and safe palliative therapy are still scanty, and to date the prescription of one of these compounds should be based upon individual patient tailored decisions. Recently a triple platinum free combination using paclitaxel, methotrexate and gemcitabine has been reported showing to be feasible and preliminarily active (54). Other studies using platinum free combinations as the combination of MTA/Gemcitabine or with the new platinum analog oxaliplatin /gemcitabine are ongoing. INCORPORATING THE NEW BIOLOGICALS IN BLADDER CANCER Improved understanding of the molecular biology of urothelial malignancies will enable to define the role of new prognostic indices and can be a useful tool to direct appropriate therapeutic options. Advances in the molecular biology may allow the identification of specific genetic lesions and biochemical pathways upon which future therapeutic approaches can be focussed (55). Epidermal growth factor receptors (EGFRs), normally found only on the basal layer of bladder epithelial cells are also distinctly expressed on the superficial layers of malignant tissue. EGFR gene is over-expressed in high-grade invasive tumors and is associated with a more aggressive clinical behavior (56-58). EGFR-inhibitors have been tested, alone or in combination with chemotherapy (59-62) in several EGFR-positive tumors. Hence, there is a strong scientific and clinical rationale to study the feasibility of compounds like ZD 1839 (Iressa‚, a novel orally available epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor) or monoclonals like C225 in combination with new chemotherapy agents in the treatment of locally advanced or metastatic transitional cell carcinoma (63-65). Her-2/neu is also over-expressed in bladder cancer. Her-2/neu over-expression was detected by immunohistochemistry in 36% and 48 % of patients with high grade or metastatic transitional-cell carcinoma of the bladder (66,67). Preclinical and clinical data have shown marked enhancement of the antitumor activity of chemotherapy when combined with the monoclonal antibody against Her-2/neu (Herceptin) (68). Several strategies are now being initiated combining carboplatin + paclitaxel +/- gemcitabine with Herceptin‚ in Her-2/neu positive advanced bladder cancer patients. Several other strategies have been designed to target other elements involved in the activation of the cascade of biochemical and physiologic responses that are involved in the mitogenic signal transduction pathways. Preliminary results of oral SCH66336 (a Farnesyl Protein Transferase Inhibitor) have indicated limited activity in previously treated patients with advanced/metastatic urothelial tract tumors (69). An already finished study by the Early Clinical Study Group (ECSG) of the EORTC of the combination of SCH663366 with gemcitabine as second line treatment in patients with advanced/metastatic urothelial tract tumors has tested the potential role of this new agent with chemotherapy (exciting results to be presented at ASCO this year). Upcoming series of studies already underway should be able to assist us in defining the role of these new promising agents and strategies in the treatment of advanced bladder cancer. POST-CHEMOTHERAPY SURGERY Urologist should consider post-chemotherapy surgical resection of residual cancer in some selected patients with locally advanced bladder cancer who likely succumb to disease without surgery. Optimal candidates Congreso 92 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 93 include those in whom the prechemotherapy sites of disease are restricted to the bladder and pelvis or regional lymph nodes, and who have a major response to chemotherapy. In a report of 207 patients who underwent postchemotherapy surgery, no cancer was present in 24 of 80 (30%) patients. Of the 24 patients, 14 (58%) survived 9 months to 5 years. Residual tumor was completely resected in 49 (61%) patients with 20 surviving (41%)(70). In another report from MD Anderson, 25 patients with metastatic urothelial cancer underwent metastasectomy (lung in 20 (80%), brain in 2 (8%), and distant lymph nodes in 3 (12%). The median survival from time of metastasectomy was 23 months and the median time to progression following metastasectomy was 6.5 months with 35% of patients being alive at 5 years post metastasectomy (71). BIBLIOGRAFÍA 1. Wit de R, Kaye SB, Roberts JT, et al: Oral piritrexim, an effective treatment for metastatic urothelial cancer. Br J Cancer 67: 388-390, 1993. 2. Bellmunt J, de Wit R, Albiol S, et al New drugs and new approaches in metastatic bladder cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2003 (in press). 3. 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La creciente actividad de los regímenes de quimioterapia en pacientes con enfermedad metastática ha conducido al diseño de protocolos multimodales que incorporan la administración temprana de quimioterapia al fin de controlar la enfermedad micrometastática (1,2). Aunque una y otra estrategia tienen numerosos pros y contras (tabla 1), algunos autores se inclinaron por programas neodyuvantes al objeto de evaluar "in vivo" la respuesta a la quimioterapia y/o preservar la vejiga en casos selecionados. Otros grupos mas conservadores optaron por la administración de quimioterapia postcistectomía, eliminando así el riesgo teórico del retraso del tratamiento local, al tiempo que apoyaban la indicación de la adyuvancia en el estadio patológico. Tabla 1: Ventajas y desventajas del empleo de quimioterapia adyuvante y neoadyuvante. VENTAJAS DESVENTAJAS ADYUVANTE NEOADYUVANTE • Tratamiento temprano de la enfermedad micrometastática • Indicación basada en el estadiaje patológico • Tratamiento mas temprano de la enfermedad micrometastática • Valoración "in vivo" de la respuesta a la quimioterapia • Preservación vesical • Conversión de tumores avanzados en resecables • Importancia pronóstica de la respuesta a la quimioterapia • Peor tolerancia a la quimioterapia • Riesgo de crecimiento tumoral acelerado post-cistectomía • Inexistencia de óptimos marcadores de riesgo pronóstico • • • • Indicación basada en el estadiaje clínico Retraso del tratamiento local Riesgo de nuevos tumores en vejigas preservadas Inexistencia de óptimos marcadores de riesgo pronóstico QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE Hasta la fecha se han comunicado los resultados de 5 estudios controlados valorando el papel de la quimioterapia adyuvante (tabla 2) (3-7). Desafortunadamente, y debido a problemas de diseño, ninguno de ellos ha sido capaz de dar una respuesta definitiva. Tanto el ensayo británico (radioterapia radical seguida o no de quimioterapia con adriamicina y 5-fluouracilo) (3) como el suizo (cistectomia versus cistectomia + quimioterapia con cisplatino) (4) mostraron la ausencia de beneficio en términos de supervivencia libre de enfermedad o global para los pacientes tratados con quimioterapia. Estos resultados podrían deberse a la limitada eficacia de la quimioterapia empleada en ambos estudios y a la selección de pacientes en el estudio de Mainz (pTa- Congreso IXSEOM 97 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 98 T2N0M0). Otros tres estudios randomizados con regímenes de quimioterapia mas acordes con los estándares actuales (CISCA, MVAC y CMV) mostraron un incremento significativo en la supervivencia libre de enfermedad en los brazos con tratamiento adyuvante (5-7). Sólamente en el ensayo de la Universidad de California se demostró una diferencia en supervivencia. Esto pudiera deberse al escaso número de pacientes incluidos en los otros dos estudios citados y/o a la eficacia de la quimioterapia a la recidiva en los pacientes tratados con cistectomía (6,7). De estos resultados se desprende la necesidad de realizar un estudio randomizado multiinstitucional y con número suficiente de pacientes. El grupo SOGUG (Spanish Oncology Genitourinay Group) está llevando a cabo un estudio de tales características (N=380), en el que se compara el tratamiento quirúrgico (cistectomía y linfadenectomía) con tratamiento quirúrgico seguido de cuatro ciclos de quimioterapia con el triplete cisplatino/gemcitabina/paclitaxel desarrollado por el grupo y altamente efectivo en enfermedad avanzada (2). Asimismo la EORTC y otros grupos europeos y americanos están planificando otro estudio de similar diseño utilizando los regimene MVAC o cisplatino/gemcitabina. Tabla 2: Estudios randomizados con quimioterapia adyuvante en el CVI. AUTOR ESTADIO Nº PACIENTES Richards (3) cT3,Nx,Mo 129 Studer (4) pTa-T2,N+,Mo 77 Skinner (5) pT3-T4,Nx,Mo 91 Stockle (6) pT3b-T4a,N+,Mo 49 Freiha (7) pT3b-T4a,N+,Mo 55 TTO Local RT RT+5FU-ADM Cistectomia Cistectomia+CDDP Cistectomía Cistectomia+CISCA Cistectomía Cistectomía+MVAC Cistectomía Cistectomía+CMV SLE 46% 70% 19% 73% 44% 65% (3a) (3a) * (3a) (3a) * (3a) (3a) * SG 35% (5a) 37% (5a) 54% (5a) 57% (5a) 46% (5a) 70% (5a) 0% (3a) 63% (3a) 40% (5a) 38% (5a) PTS: pacientes; QT: quimioterapia; TTO: tratamiento; SLE: supervivencia libre de enfermedad; SG: supervivencia global; MTX: metotrexate; CDDP: Cisplatino; RT: Radioterapia; CX: cistectomía; *: diferencia estadisticamente significativa (p< 0.05). QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE Hasta la fecha se han comunicado los resultados de al menos 6 ensayos randomizados con quimioterapia neoadyuvante (tabla 3) (8-13). Tres estudios antiguos no demostraron diferencias en supervivencia, aunque una vez más ello pudiera deberse a la relativa ineficacia de la quimioterapia utilizada (cisplatino o metotrexate como agentes únicos) (8-10). Contrariamente el Nordic Cooperative Bladder Cancer Study Group demostró una mayor supervivencia para los pacientes que recibieron cisplatino y adriamicina previo al tratamiento local (radioterapia seguida de cistectomía) (11). La dudosa ventaja del esquema empleado versus cisplatino y el corto seguimiento de la serie al tiempo de la publicación aconsejan cautela a la hora de dar como definitivos tales resultados. El estudio llevado a cabo conjuntamente por los grupos MRC-EORTC comparó la administración de 3 ciclos del régimen CMV previo al tratamiento local (cistectomía, RT o ambos) con tratamietno local sólo. Los investigadores observaron una supervivencia a 3 años de 55.5% en la rama de quimioterapia neoadyuvante y del 50% en la de tratamiento local únicamente (diferencia no significativa) (12). Recientemente un intergrupo americano ha presentado los resultados del estudio INT-0080 (MVAC x3 seguido de cistectomía versus cistectomía), sugiriendo una ventaja en supervivencia para los pacientes que recibieron tratamiento neoadyuvante (HR: 0.74; p>0.027) (13). Globalmente, los estudios de quimioterapia de inducción con regimenes basados en cisplatino, sugieren un beneficio en supervivencia global (HR entorno a 0.9), aunque no conllevan una demostración estadística con- Congreso 98 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 99 Tabla 3: Estudios randomizados con quimioterapia neoadyuvante en el CVI. AUTOR ESTADIO Nº PTS Shearer (8) cT3NxMo 376 Wallace (9) cT2-T4NxMo 255 MartínezPiñeiro (10) cT2-T4NxMo 122 Rintala (11) Hall (12) Natale (13) cT1 (grado 3) ó cT2-T4NxMo cT2 (grado ) 3 CT3-T4 N0-x M0 cT2-T4NxMo 311 976 317 QT MTX CDDP CDDP CDDP+ADM CMV MVAC - TTO LOCAL RT + CX RT + CX RT RT CX CX RT + CX RT + CX RT/CX RT/CX CX CX SG 39% (3a) 37% (3a) 39% (3a) 40% (3a) 41% (5a) 41% (5a) 55% (5a)* 45% (5a) 55.5% (5a) 50% (5a) 6.2a (med)* 3.8a (med) PTS: pacientes; QT: quimioterapia; TTO: tratamiento; S. Global: supervivencia global; MTX: metotrexate; CDDP: Cisplatino; RT: Radioterapia; CX: cistectomía; *: diferencia estadisticamente significativa (p< 0.05). cluyente, para esta modalidad terapéutica (14-15). Adicionalmente, estos estudios II han demostrado que esquemas óptimos de quimioterapia inducen respuestas clínicas en el 40-80% de los pacientes con CCT. Estas se traducen al tiempo de la cistectomía en un 30% de respuestas patológicas. Tales tasas de remisión patológica han llevado a diversos grupos a explorar, y mostrar la factibilidad, de la preservación vesical a largo plazo en pacientes idoneos (16). Estas opciones terapéuticas obviando la cistectomía, no deben, sin embargo, considerarse estándar, en ausencia de ensayos comparativos aleatorizados hasta el momento. BIBLIOGRAFÍA 1. Loehrer PJ, Einhorn LH, Elson PJ, et al: A randomised comparison of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study. J Clin Oncol 10: 1066-1073, 1992. 2. J Bellmunt, V Guillem, L Paz-Ares, JL Gonzalez-Larriba, J Carles, E Batiste-Alentorn, A Saenz, M Lopez-Brea, A Font, M Nogué, R Bastús, MA Climent, JJ de la Cruz, J Albanell, E Gallardo, E Díaz-Rubio, H Cortes-Funes and J Baselga for the Spanish Genitourinary Group. J Clin Oncol 18:3247-3255, 2000. 3. 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Porque existe posibilidad de que la enfermedad reaparezca. Esta posibilidad va desde una remota probabilidad a una casi certeza inexorable, en función de los factores pronósticos de cada caso. Y así, la practica del seguimiento va perdiendo sentido, y utilidad, en la medida en que las probabilidades de recurrencia sean más remotas. ¿PARA QUÉ SE HACE? Para diagnosticar la enfermedad recurrencial lo más precozmente posible, porque asumimos que la aplicación del tratamiento en estas fases precoces es mejor para las pacientes en términos de cantidad y calidad de vida. Pero esta asunción es una hipótesis de trabajo y como tal debe ser valorada. Y para ello tenemos que demostrar que: • Somos capaces de detectar la enfermedad recurrencial con suficiente anterioridad a que la clínica nos lo señale, es decir, en fase asintomática, lo que se manifestaría en un acortamiento del intervalo libre de enfermedad que traduciría la eficacia de los medios diagnósticos. Y una vez demostrado lo anterior tendremos que probar que: • Somos capaces de alargar la supervivencia que traduciría la eficacia de los tratamientos aplicados. CONCLUSIÓN El valor del seguimiento será cambiante y estará claramente vinculado a los progresos que hagamos en • Identificación de factores pronósticos (definición de fenotipos tumorales según código de barras genético). • Nuevos medios diagnósticos (tecnología avanzada, PET, nuevos marcadores). • Innovaciones terapéuticas (nuevas dianas moleculares). Pero como el científico es el que genera los datos y la sociedad quien los administra, el debate socio-político sobre la realización del seguimiento podría desvincularlo de su utilidad terapéutica y terminar justificándolo por el derecho individual que tiene el paciente a conocer en cada momento cual es su situación pronóstica. Congreso IXSEOM 101 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 102 SEGUIMIENTO DEL PACIENTE ONCOLÓGICO. LA CONTROVERSIA ESTÁ SERVIDA José Aguiar Morales Servicio de Oncología Médica Hospital de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria El seguimiento del paciente oncológico, representa un aspecto de enorme importancia cuantitativa y cualitativa en la labor asistencial del oncólogo médico. Una vez que el paciente en estadio loco-regional de su enfermedad concluye su tratamiento inicial, entra en un programa de visistas y exploraciones complementarias periódicas, al que llamamos seguimiento (follow-up de la literatura anglosajona), cuyo objetivo fundamental es la detección de la recaída local o a distancia. Otros objetivos no menos importantes incluyen el control de la toxicidad tardía de los procedimientos terapéuticos utilizados, el descubrimiento de segundas neoplasias y el apoyo emocional. El primer objetivo del seguimiento, plantea un interrogante común para todos los pacientes, independientemente de la neoplasia que se considere, constituyendo un tema polémico en términos de coste-beneficio, en el sentido de si representa para el paciente algún tipo de impacto en su supervivencia, manejo terapéutico o calidad de vida, respecto a dos modalidades de actuación que llamaremos seguimiento intensivo v/ seguimiento mínimo. El seguimiento intensivo consiste en una visita con exploración clínica completa seguida de exploraciones complementarias analíticas, endoscópicas y de imagen, variables en ritmo y tipo de exploración según el tumor considerado, pero que fundamentalmente incluyen hematimetría, test de función hepática, marcadores tumorales, radiografía de tórax, ecografías, TAC, RNM, PET, gammagrafía ósea y mamografía. En el seguimiento mínimo se contempla la visita y exploración clínica con realización a demanda de exploraciones complementarias en paciente sintomático. Como elegir entre una u otra opción, es una pregunta de difícil respuesta en algunas neoplasias por falta de estudios puntuales, mientras que en otras, bien analizadas, la respuesta aparece mejor definida y en ambos casos, la elección difiere en función de una serie de parámetros que permitan acercarse a una respuesta coherente y razonable. Entre ellos se pueden considerar los siguientes: • Tipo de neoplasia y factores pronósticos que condicionan su probabilidad de recaída y supervivencia. • Posibilidades terapéuticas de la recaída. • Capacidad diagnóstica, morbilidad, toxicidad y coste de la exploraciones necesarias. • Posible repercusión emocional del seguimiento en los pacientes y en su calidad de vida. Un aspecto importante viene representado por los costes sanitarios y coste adicionales para el enfermo, su familia y entorno laboral, además de la viabilidad de las exploraciones en el ámbito sanitario del paciente. Debe tenerse en cuenta que el seguimiento intensivo, puede suponer una presión psicológica prolongada, afectando claramente al estado emocional del paciente, en el que se crea un importante estado de ansiedad en espera de los resultados y posibilidades terapéuticas, que, en ocasiones, no van a ser posibles ni eficaces Congreso 102 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 103 sobre todo en pacientes asintomáticos, que con otra forma de seguimiento no estarían en esa angustiosa situación. Para el médico supone un dilema en su actuación profesional, que a veces se convierte en medicina defensiva, con el consiguiente gasto inútil de recursos, sobrecarga para otros servicios y para los propios servicios oncológicos, desbordados en una tarea asistencial que podría resultar estéril, en detrimentos de la atención a otras áreas y facetas de la especialidad. En un sentido metafórico, el seguimiento es el gran defraudador del oncólogo, recordándole su fracaso terapéutico. En definitiva, la elección de una u otra forma de seguimiento, depende de la demostración, con evidencia suficiente, del impacto en la supervivencia e intervalo libre de enfermedad de una u otra alternativa, o dicho de otra manera, que el diagnóstico precoz de la recaída en un tumor determinado y su tratamiento inmediato, repercuta en una mejoría de la supervivencia. En otra dirección de ideas, una opción sobre otra, debe representar un mayor número de posibilidades diagnósticas y menores costes sanitarios. Todo ello genera amplias discusiones y controversias entre los defensores de las diferentes posturas, existiendo además otros planteamientos como el que se refiere a si el seguimiento lo debe realizar el especialista o un médico general. Las posturas se plantean con más claridad en tumores en los que existen gran número de trabajos y estudios aleatorizados, mientras que en otros, la falta de material bibliográfico hacen más difícil la elección. Estos planteamientos y discusiones se convierten en irrelevantes, ante la presencia de tumores con escasa supervivencia o sin segunda oportunidad terapéutica, en los que solo queda el recurso paliativo de la enfermedad sintomática, así como en pacientes incluidos dentro de ensayos clínicos con seguimiento protocolizado o en estudios en los que se pretende responder a preguntas concretas de investigación oncológica. Las ventajas del seguimiento intensivo podrían plantearse en términos de efectividad en el diagnóstico precoz de la recaída, reflejadas en un impacto significativo sobre la supervivencia, como consecuencia de un tratamiento efectivo con mejoría de la calidad de vida y en definitiva, mayores posibilidades de curar al paciente. Las desventajas se relacionan con la toxicidad y morbilidad de las exploraciones complementarias, aumento de los costos sanitarios e impacto emocional negativo sin eficacia terapéutica ni mejoría de la supervivencia. Una cuestión adicional que se plantea, está relacionada con el dilema de tratar de inmediato la enfermedad asintomática en el momento del diagnóstico o esperar a que ésta se haga sintomática, cuestión que no queda perfectamente aclarada por el momento para algunas neoplasias. Un punto de reflexión viene determinado por un subgrupo de pacientes con diagnóstico de metástasis aisladas pulmonares o hepáticas asintomáticas, que presentan altas posibilidades de control tras resección quirúrgica, en neoplasias de mama, colon o sarcomas. Como resumen del seguimiento del paciente oncológico, se podrían considerar varios aspectos, cada uno de los cuales provoca controversias en su desarrollo: • Rentabilidad del diagnóstico precoz de la recaída. • Impacto en la supervivencia. • Tratamiento del paciente asintomático. Congreso IXSEOM 103 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 104 • Valoración de los costos: sanitarios, para el paciente y su familia. • Tratamiento de las metástasis aisladas. • Personalización del seguimiento de cada neoplasia, en cuanto a ritmo y tipo de exploraciones a realizar. En definitiva, una postura razonable, vendría avalada por la consideración de la rentabilidad diagnóstica del seguimiento, apoyándose en la experiencia clínica, factores pronósticos y posibilidades terapéuticas del tumor considerado de forma individualizada. En la presentación de esta ponencia, se analizará la postura a favor de un seguimiento intensivo para determinados tumores en los que se ha demostrado algún tipo de beneficio, y las exploraciones más rentables en este sentido (neoplasias de mama, pulmón, colon, tumores germinales, próstata, melanomas y linfomas). Congreso 104 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 105 SEGUIMIENTO DEL PACIENTE: UTILIDAD ACTUAL Juan Antonio Virizuela Hospital de Jerez. Jerez INTRODUCCIÓN El seguimiento ideal es aquel que es capaz de detectar una recidiva o metástasis de un tumor con posibilidades de ser tratado de forma radical, mejorando la supervivencia y con bajo coste económico y psicológico al paciente. Durante mucho tiempo se ha pensado que un seguimiento intenso con solicitud de muchas pruebas complementarias que revisaran los posibles lugares de progresión de la enfermedad y con una cierta perioricidad, sería mejor que su contrario. Se han realizado múltiples estudios randomizados, así como gran número de estudios de cohorte, desarrollándose una serie de guías practicas para el seguimiento de pacientes en muchos procesos oncológicos. En contra de lo que quizá en un primer momento se pudo pensar, el seguimiento intensivo de estos procesos oncológicos no ha producido una mejora de la supervivencia en estos pacientes (1). El tipo, la frecuencia y la modalidad de estudios a realizar han sido estudiados en muchos de estos tumores como pueden ser mama, colon-recto pulmón, testículo, próstata entre otros muchos. CARCINOMA DE COLON Y RECTO El objetivo en esta patología sería detectar recurrencias precoces en pacientes con enfermedad metastásica con el fin de aumentar la posibilidad de realizar un tratamiento radical y por lo tanto de lograr una mayor tasa de curabilidad en los pacientes que recaen (2,3). Únicamente se ha comprobado el valor de la elevación del CEA como la prueba más útil y efectiva para detectar recurrencia (4-9). Otras pruebas complementarias como la TAC, colonoscopia y los test de la función hepática pueden colaborar en la confirmación de la sospecha en pacientes con clínica o con elevación del CEA. La petición de estas pruebas de forma rutinaria no mejora la tasa de recurrencias precoces y por lo tanto el número de pacientes con la tasa de posibilidades de tratamiento radical de estos pacientes (10-22). Se ha comprobado la efectividad del PET como apoyo en el seguimiento de los paciente con elevación de los marcadores tumorales como el CEA, si bien su papel en el cribaje o como indicador independiente de supervivencia, no es conocido en el momento actual (23-27). Basados en los estudios de cohorte y los pocos estudios randomizados que han realizados, se han desarrollado una serie de guías practicas para el seguimiento de pacientes tras la resección del cáncer colo-rectal. La “American Society of Clinical Oncology” (ASCO), el “National Comprehensive Cancer Network” (NCNN), la “American Cancer Society” (ACS) y la “European Society of Medicla Oncology” (ESMO) (28-30) , han publicado unas guías con orientaciones sobre el seguimiento muy similares, en las que básicamente recomiendan un seguimiento con intervalos que van entre 3-6 meses, durante 2-3 años tras la resección. Dos de las sociedades la NCCN y la ASCO recomiendan monitorizar el CEA cada 3 meses durante 2 años. La mayoría de estas guías no apoyan la petición rutinaria de pruebas como hemograma, pruebas de función hepática, sangre oculta en heces, pruebas de imagen del hígado (ECO/TAC/RNM) o radiografía de tórax, salvo en el caso de que exista elevación del CEA. La guía de la ESMO aboga por la petición de ecografía hepática anual durante los tres primeros años. Todas recomiendan una colonoscopia tras la cirugía para descartar tumores sincrónicos o pólipos. La NCCN y la ACS recomiendan una colonoscopia 1 año después de la intervención y todas las guías recomiendan colonoscopia cada 3-5 años para la detección de nuevos. Congreso IXSEOM 105 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:40 Página 106 CARCINOMA DE MAMA El seguimiento de pacientes diagnosticadas y tratadas radicalmente de carcinoma de mama ha sido estudiado exhaustivamente. Hace mas de 20 años se publicaron los primeros estudios no randomizados en los que se dudaba de la practica habitual hasta aquel momento de realizar un seguimiento exhaustivo (31). Posteriormente estos datos fueron corroborados por estudios randomizados como los del GIVIO (32) y Del Turco (33). Mas recientes estudios como los de Grinfeld (34-37), Gulliford (38) o Eek (39) han dejado claro el papel limitado de un seguimiento intensivo, aconsejando únicamente la autoexploración mensual, revisión clínica regular, así como mamografía anual y desaconsejando pruebas como el hemograma , bioquímica, marcadores tumorales, gammagrafia óseas, ecografía hepática o TAC. Esta línea de seguimiento en las pacientes con cáncer de mama se recomienda de forma rutinaria en la mayoría de las guías como puede ser la National Cancer Center Network, American College of Radiology Canadian Medical Association, ASCO y ESMO (40-43). CARCINOMA PULMÓN Para los pacientes tratados de carcinoma de pulmón, tampoco está claro el papel en el seguimiento de otros estudios complementarios que no sean la historia clínica de los pacientes y el examen físico de los pacientes cada 36 meses durante 3 años, cada 6-12 meses los dos años siguientes y posteriormente de forma anual, además de una radiografía de tórax también anual (44). Análisis con Hemograma y bioquímica completa, TAC, gammagrafías óseas y broncoscopias no están recomendadas en el caso de pacientes asintomáticos. Las recomendaciones de ASCO (44), han sido posteriormente corroboradas por trabajos como los de Gilbert (45), el de Walsh (46) o el de Younes (47) . Únicamente el estudio de Westeel (48) apoya un seguimiento mas intenso de estos pacientes con radiografía de tórax cada 3 meses, broncoscopia y TAC de tórax cada 6 meses. Los autores concluyen que este seguimiento mas intenso podía tener un impacto en la supervivencia de los pacientes al descubrir recurrencias en pacientes asintomáticos. Un estudio randomizado amplio deberá responder a esta pregunta que hoy por hoy no está contestada de forma definitiva. Por otro lado nuevas técnicas diagnosticas como el PET pueden cambiar en un futuro no muy lejano estos criterios, si bien en el momento actual no hay datos que aclaren su valor (49-51). BIBLIOGRAFÍA 1. Murillo E, Abrio MV, Pastor P y cols: “El seguimiento en el paciente oncológico” Oncología 6: 294-301, 1988. 2. Bruinvels DJ, Stiggelbout AM, Kievit J, et al: Follow-up of patients with colorectal cancer: A meta-analisys. Ann. Surg 219:174-182, 1994. 3. Rosen M, Chan L, Beart RW Jr, et al: Follow-up of colorectal cancer: A meta-analysis. Dis. Colon Rectum 41 : 11161126, 1998. 4. 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Zaragoza INTRODUCCIÓN Los estadios I y II de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) representan menos del 20-25% del total, y su tratamiento de elección es cirugía. Su supervivencia resulta pobre, del 40-50% a los 5 años tras resección quirúrgica completa, y depende fundamentalmente del estadio patológico, pero incluso para el estadio IA es de sólo dos tercios (1-2). Los determinantes pronósticos más importantes en estos estadios precoces son el tamaño del tumor 1º y la afectación ganglionar (3). La identificación de marcadores biológicos con influencia pronóstica es un área de investigación de gran interés en la actualidad. La mayoría de las recidivas se producen en los 2 primeros años tras la cirugía y fundamentalmente a distancia (>75%). En estos estadios precoces se ha demostrado la existencia de micrometástasis en ganglios linfáticos y en médula ósea por técnicas de inmunohistoquímica, con impacto negativo en la supervivencia (4-6). También la detección de DNA tumoral circulante corrobora la naturaleza sistémica de esta enfermedad (7). Son muchos los estudios que han demostrado que el tratamiento quimioterápico en CPNM es efectivo en enfermedad avanzada y localmente avanzada. Su administración en estadios precoces quedaría por todas estas razones justificada. ESTUDIOS DE QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE La terapia adyuvante en estadios precoces de CPNM ha sido considerada como una opción atractiva ya que, tras la resección quirúrgica completa, la carga tumoral sería teóricamente mínima conteniendo también pocos clones celulares resistentes. Por otro lado, el estadiaje patológico nos permite predecir mejor el pronóstico así como comparar más precisamente los resultados de los tratamientos entre los diferentes estudios realizados. Durante las últimas décadas han sido evaluadas ampliamente este tipo de terapias sin haberse demostrado todavía un impacto relevante en la supervivencia. Los resultados del meta-análisis publicado en 1995 (8) con los datos de 25 años de tratamiento adyuvante procedentes de 14 estudios que incluían 4.357 pacientes, indicaban una pequeña reducción en la mortalidad para quimioterapia basada en cisplatino (sin embargo para las terapias con agentes alquilantes en monoquimioterapia se producía incluso una disminución de la supervivencia a 5 años del 5%, P=0.005). En 1.394 pacientes que recibieron combinaciones con cisplatino participando en estudios randomizados con brazo control de sólo cirugía, las diferencias de supervivencia fueron de 3% a 2 años y 5% a 5 años, no estadísticamente significativas (P=0.08). Estos ensayos adolecían de varias deficiencias: • Escaso nº de pacientes, lo que hace que tuvieran una potencia reducida para la detección de diferencias estadísticas. • Los grupos de pacientes incluidos presentaban unas características muy heterogéneas, con importantes diferencias pronósticas. Congreso IXSEOM 109 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:41 Página 110 • Los regímenes de quimioterapia empleados eran menos activos que los que disponemos en la actualidad. • La pobre tolerancia al tratamiento (sobre todo toxicidad gastrointestinal 2ª al cisplatino) condicionó una menor cumplimentación de la terapia programada (aproximadamente sólo el 60%), siendo la dosis e intensidad del tratamiento insuficientes. • Diseño incorrecto de muchos de los ensayos que dificulta su interpretación. Todas estas razones han podido condicionar la sólo existencia de una tendencia a la mejora de la supervivencia, de modo que actualmente no podemos considerar todavía la quimioterapia adyuvante en estadios precoces como tratamiento standard, sino sólo dentro de ensayos clínicos. Tanto la quimioterapia (que incluya nuevos fármacos) como las medidas de soporte y las técnicas quirúrgicas han mejorado, y podemos pensar que tal vez también los resultados. Por ello, es necesario la realización de estudios randomizados a gran escala bien diseñados con suficiente potencia estadística para poder demostrar un beneficio en la supervivencia. Existen varios ensayos en marcha y otros ya cerrados llevados a cabo en la década pasada, y todos ellos con combinaciones basadas en cisplatino. El Eastern Cooperative Oncology Group ha publicado los resultados de un estudio randomizado (INT 0116)(9) realizado entre 1991 y 1997 en 488 pacientes sometidos a resección quirúrgica completa con estadio II ó IIIA que recibieron quimioterapia con CDDP (60 mg/m2 d 1) + VP-16 (120 mg/m2 d 1-3) x 4 ciclos concurrente con radioterapia (50.4 Gy/28 fracciones de 1.8 Gy) vs radioterapia sólo. La toxicidad (sobre todo hematológica) fue mayor en el grupo de quimiorradioterapia condicionando que un 31% de pacientes no pudieran completar todo el tratamiento quimioterápico. Los resultados de supervivencia (medianas de 38 v 39 meses, P=0.56, y a 3 años 52% vs 50%) y los patrones de recurrencia (12% vs 13% de recidivas locales, P=0.84) fueron prácticamente idénticos para los dos brazos. Tal vez la relativa baja cumplimentación del tratamiento así como el régimen de quimioterapia hayan podido condicionar estos resultados. Recientemente se han conocido los resultados del estudio ALPI-EORTC (10) que se inició en 1994 y finalizó su reclutamiento en Diciembre-1998, realizado en 1.209 pacientes con estadio I, II y IIIA que eran randomizados a recibir quimioterapia adyuvante con el régimen MVP (mitomicina C/vindesina/cisplatino) o control. La administración del tratamiento radioterápico se indicaba según criterio de cada centro. El cumplimiento del tratamiento quimioterápico se consiguió en 69% de los pacientes. No existen diferencias estadísticamente significactivas en la supervivencia libre de enfermedad (HR=0.89) ni en la global (HR=0.94). Se realizó un estudio del significado pronóstico de distintos marcadores moleculares (p53, Ki67 y k-ras) en un subgrupo de pacientes, pero ninguna de estas variables demostraron serlo para supervivencia. Existen en estos momentos varios estudios en marcha pendientes todavía de conocer sus resultados. Son los siguientes: 1. Estudio IALT (International Adjuvant Lung Trial): estudio mundial que pretende determinar el impacto en la supervivencia de 3-4 ciclos de quimioterapia que incluye cisplatino (80-120 mg/m2/ciclo máximo dosis total de 300-400 mg/m2) y un alcaloide de la vinca (VBL, VDS ó VNR) ó etopósido, comparado con control, en pacientes con estadio I, II ó IIIA completamente resecados. El estudio comenzó en 1995 y se ha cerrado ya la inclusión de 1.867 pacientes. Los resultados se conocerán en ASCO-2003. 2. Estudio ANITA-1: estudio mundial realizado en 800 pacientes con estadios IB, II y IIIA completamente resecados, que recibieron 4 ciclos de quimioterapia basada en cisplatino + vinorelbina vs control. Está cerrado pendiente de resultados. 3. Estudio BLT (Big Lung Trial): estudio todavía abierto realizado en Reino Unido que pretende incluir 6.500 pacientes con estadio I, II y IIIA que van a recibir quimioterapia basada en cisplatino vs control (4.000 pacientes); y también este tratamiento asociado a radioterapia vs radioterapia (2.500 pacientes). Su reclutamiento está teniendo grandes dificultades. Congreso 110 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:41 Página 111 4) Estudio CALGB-9633: estudio realizado en EEUU que en 500 pacientes con estadio T2N0 se administra carboplatino + paclitaxel x 4 ciclos adyuvante vs control. Analiza marcadores moleculares: Her2/Neu, K-ras, Ki67, p53, bcl-2. 5) Estudio NCI Canadá BR10: estudio canadiense en el que también participan los grupos ECOG y SWOG, que pretende incluir 600 pacientes con estadios IB y II que van a recibir 4 ciclos de cisplatino + vinorelbina adyuvante vs control. Se estratifican los pacientes según la presencia o ausencia de mutaciones de ras. En este estudio se encuentra todavía abierta su inclusión. Si los actuales estudios de quimioterapia adyuvante con cisplatino resultan positivos (algunos de ellos vamos a conocer sus resultados próximamente, pero en todo caso se esperan mejoras limitadas), en el futuro los ensayos de quimioterapia adyuvante deberán incorporar nuevos fármacos y, para la identificación de pacientes con alto riesgo de recidiva postquirúrgica, se deberá considerar la determinación de diferentes marcadores genéticos como factores pronósticos de supervivencia. ESTUDIOS DE QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE Son muchas las ventajas de la terapia neoadyuvante: efecto sistémico precoz sobre las micrometástasis y también local (mejor resecabilidad), mayor eficacia del tratamiento por su administración precoz en el curso de la enfermedad y por encontrarse la vascularización intacta, valoración real de la eficacia de la quimioterapia, y una mejor tolerabilidad. Estas razones asociadas al elevado índice de recidivas la mayoría a distancia desarrolladas en estadios precoces y a los resultados satisfactorios de la terapia neoadyuvante en estadios III pero poco satisfactorios si adyuvante en estos estadios precoces, han determinado que recientemente se iniciaran diversos estudios con quimioterapia de inducción para este grupo de pacientes. Se ha realizado en USA el estudio BLOT (Bimodality Lung Oncology Team)(11), estudio Fase II en 94 pacientes con CPNM y estadio IB, II y IIIA(T3N1) que incluía realización de mediastinoscopia, que recibieron 2 ciclos de quimioterapia neoadyuvante con paclitaxel (225 mg/m2 d 1) y carboplatino (AUC:6 d 1) cada 21 días seguida de cirugía. Tras la resección completa, los pacientes recibían 3 ciclos de la misma quimioterapia. El cumplimiento del tratamiento neoadyuvante fue muy elevado (96%). La respuesta fue del 56% (6% de respuestas completas patológicas), con un índice de resecciones completas del 86% y una morbi-mortalidad aceptable. Sólo en el 16% de los pacientes el estadio clínico era equivalente con el patológico a pesar de la realización de mediastinoscopia. Se observó una elevada incidencia de recidivas cerebrales (23%). La supervivencia mediana no se había alcanzado, y a 1 año fue del 85%. La supervivencia fue actualizada y se mantenía por encima de controles históricos: a los 2/3 años era de 65%/63% (12). Como consecuencia de estos resultados, el North American Intergroup inicia en Noviembre-1999 un estudio Fase III (Intergroup S9900) para comparar en 600 pacientes cirugía vs quimioterapia de inducción con 3 ciclos de paclitaxel/carboplatino seguida de cirugía. El estudio Fase III del French Thoracic Cooperative Group (13) compara quimioterapia neoadyuvante con esquema MIC x 2 ciclos seguida de cirugía (N=187) vs cirugía sóla (N=186) en pacientes con CPNM estadios IB-IIIA. Se administraban postoperatoriamente 2 ciclos más si había existido respuesta a la quimioterapia neoadyuvante, y radioterapia torácica (40 Gy) si pT3 ó pN2. La respuesta a la quimioterapia fue del 64% (11% de respuestas completas patológicas). Las resecciones completas fueron del 92% para el tratamiento combinado respecto del 86% para cirugía sóla. No hubo diferencias en morbi-mortalidad postoperatoria entre ambos brazos. La medianas de supervivencias fueron 37 meses vs 26 meses (P=0.15). Las diferencias de supervivencia se incrementaron desde 3.8% a 1 año a 8.6% a los 4 años (43.9% vs 35.3%). Se observó un beneficio del tratamiento neoadyuvante según el status N que se confinó a N0-1 (RR, 0.68; P=.027), aunque el estudio no fue diseñado para realizar este análisis de subgrupos, habiéndose objetivándo diferencias importantes entre el estadiaje clínico y el patológico en el mediastino. La supervivencia libre de enfermedad fue favorable al tratamiento combinado (RR, 0.76; P=.033), mediana de 26.7 vs 12.9 meses. El riesgo de recidivas a distancia fue significativamente menor para el grupo con tratamiento de inducción (RR, 0.54; P=.01). Congreso IXSEOM 111 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:41 Página 112 En la actualidad, se encuentran en marcha varios estudios Fase III que serían la consecuencia de los resultados de estos dos estudios previamente comentados. En España se está realizando el estudio NATCH (Neo-Adjuvant Carboplatin/Taxol Hope) que se inicia en Abril2000 en el que también participan otros grupos cooperativos européos (Suiza, Alemania, Suecia y Portugal), que compara quimioterapia neoadyuvante a cirugía vs adyuvante vs cirugía sóla. Van a ser incluidos 600 pacientes con CPNM estadios IA (>2 cm)-IIIA (T3N1). El régimen de quimioterapia consiste en 3 ciclos de paclitaxel/carboplatino. El objetivo primario de este estudio es la supervivencia. También analiza diversos marcadores genéticos en el tumor y en el DNA del suero a nivel basal, a los 6 y 12 meses, que puedan predecir pronóstico y quimiorresistencia. Actualmente se han incluido 300 pacientes. No se han observado diferencias de toxicidad entre los brazos de quimioterapia, con una respuesta en el brazo de tratamiento neoadyuvante del 67.7%. En Italia se inicia en Junio-2000 el estudio ChEST (Chemotherapy for Early Stages Trial) en pacientes con CPNM en estadios IB-IIIA(T3N1), que randomiza a recibir quimioterapia con cisplatino/gemcitabina x 3 ciclos seguida de cirugía vs cirugía. Se pretenden incluir 700 pacientes, siendo el objetivo primario de este estudio valorar si el tratamiento quimioterápico neoadyuvante mejora la supervivencia libre a la progresión respecto de cirugía sóla. Otros estudios en marcha son: • MRC LU22: realizado en Reino Unido que pretende incluir 450 pacientes con estadios IB-IIIA. Administra quimioterapia neoadyuvante con los regímenes MIP/VIP/NP vs control. • IFCT-11: Estudio francés que pretende incluir 520 pacientes con estadios I y II. Administra quimioterapia neoadyuvantes con carboplatino/taxol ó cisplatino/gemcitabina vs control. Algunas de las cuestiones que quedarían todavía pendientes de determinar en relación con el tratamiento de los pacientes con CPNM en estadios precoces serían: • Necesidad de mayor exactitud en el diagnóstico preoperatorio: papel del PET (detecta 11-14% de metástasis a distancia) y de la Mediastinoscopia. • Realización de estratificación por estadio clínico en los ensayos. • Tipo de disección ganglionar mediastínica correcta. • Análisis de marcadores moleculares con importancia pronóstica. • Papel de la radioterapia holocraneal profiláctica por la elevada incidencia observada de recidiva cerebral en algunos estudios. BIBLIOGRAFÍA 1. Nesbitt JC, Putnam JB Jr, Walsh GL, et al. Survival in early-stage non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 1995;60:466-72. 2. Jassem J, Skokowski J, Dziadziuszko R, et al. Results of surgical treatment of non-small cell lung cancer: validation of the new postoperative phatologic TNM classification. J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 19:1141-6. 3. 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Chemotherapy in non-small cell lung cancer: A meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Br Med J 1995; 311:899-909. Congreso 112 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:41 Página 113 9. Keller S, Adak S, Wagner H, et al. A randomized trial of postoperative adjuvant therapy in patients with completely resected stage II or IIIA non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2000; 343:1217-22. 10. Tonato M. Final report of the Adjuvant Lung Project Italy (ALPI): an Italian/EORTC-LCG randomised trial of adjuvant chemotherapy in completely resected non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 23 (abstr 1157). 11. Pisters KM, Ginsberg RJ, Giroux DL, et al. Induction chemotherapy before surgery for early-stage lung cancer: a novel approach. J Thorac Cardiovasc Surg 2000;119:429-39. 12. Pisters K. Ginsberg R, Giroux D, et al. Phase II Bimodality Lung Oncology Team (BLOT) trial of induction paclitaxel/carboplatin (PC) in early stage non-small cell lung cancer (NSCLC): effect of number of induction cycles, sites of relapse and survival. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 323ª (abstr 1288). 13. Depierre A, Milleron B, Moro D, et al. Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage I (except T1N0), II, IIIa non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2002;20:247-53. Congreso IXSEOM 113 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:41 Página 114 ESTADIO III: OPTIMIZACIÓN DEL MANEJO MULTIDISCIPLINARIO Enriqueta Felip Font Servicio de Oncología Médica Hospital Vall d’Hebron. Barcelona QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE EN ESTADIO III El cáncer de pulmón no microcítico es una enfermedad sistémica. Más de la mitad de los pacientes con estadio I-IIIA sometidos a una intervención quirúrgica radical presentarán metástasis a distancia durante su evolución. Así pues, debido a la naturaleza sistémica del cáncer de pulmón, la quimioterapia debería jugar un papel esencial. En pacientes con estadio IIIA la quimioterapia neoadyuvante seguido de cirugía mejora los resultados de supervivencia cuando se compara con cirugía exclusiva. Sin embargo, hasta la fecha estudios randomizados utilizando quimioterapia adyuvante con fármacos de segunda generación no han demostrado mejoría de la supervivencia. Este año se presentarán en ASCO-2003 los resultados del estudio IALT en el que pacientes en resección quirúrgica completa se han randomizado en control versus quimioterapia basada en platino. Los nuevos fármacos quimioterápicos activos en cáncer de pulmón se han integrado en el tratamiento neoadyuvante de los pacientes con estadio III. El Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GECP) ha finalizado recientemente un estudio fase II que ha incluido 120 pacientes con estadio IIIAN2/T4N0-1 y que ha utilizado tres ciclos de quimioterapia preoperatoria con docetaxel/gemcitabina/cisplatino. Los objetivos primarios son respuesta, toxicidad y resecciones quirúrgica completas, con porcentaje de respuestas patológicas completas y supervivencia como objetivos secundarios. ESTRATEGIAS PREOPERATORIAS La estrategia preoperatoria optima todavía está por definir. Si comparamos los resultados obtenidos cuando se utiliza quimioradioterapia preoperatoria con los resultados en los estudios de quimioterapia preoperatoria, el porcentaje de downstaging es algo superior en los esquemas de quimioradioterapia preoperatoria (60-70% con quimioradioterapia preoperatoria versus 30% con quimioterapia exclusiva) aunque este hecho no suele correlacionarse con un incremento en la tasa de resecciones quirúrgica completas. El grupo cooperativo alemán “German Lung Cancer Cooperative Group” está realizando un estudio prospectivo fase III que compara quimioterapia preoperatoria seguida de quimioradioterapia hiperfracionada seguida de cirugía con quimioterapia preoperatoria seguida de cirugía y radioterapia posterior. Este estudio incluirá 350 pacientes. QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA EN ENFERMEDAD LOCALMENTE AVANZADA IRRESECABLE La quimioterapia y radioterapia es el tratamiento de elección para los pacientes con cáncer de pulmón y enfermedad localmente avanzada irresecable. Estudios randomizados y meta-análisis han demostrado un incremento claro de la supervivencia con combinaciones de quimioterapia basadas en platino en combinación a la radioterapia torácica al compararlo con radioterapia exclusiva. Varios estudios sugieren que el tratamiento concomitante de quimioterapia y radioterapia torácica mejora los resultados en supervivencia en este grupo de pacientes. Un estudio Japonés demostró mejoría de supervivencia para un esquema de tratamiento concomitante de mitomicina/vindesina/cisplatino y radioterapia versus el mismo esquema de quimioterapia seguido de radioterapia secuencial con medianas de supervivencia de 16.5 y 13.3 meses, respectivamente (P=.03998). Este beneficio se mantuvo a los 5 años (15.8% versus 8.9%, respectivamente). El estudio de la RTOG ha randomizado 611 pacientes en tres brazos, uno secuencial y dos concomitantes uno de ellos utilizando tratamiento hiperfraccionado, confirmando una mejoría de supervivencia para los pacientes que recibieron el tratamiento concomitante con fraccionamiento standard. Congreso 114 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:41 Página 115 Los nuevos fármacos activos en cáncer de pulmón se han integrado con la radioterapia torácica en el tratamiento de la enfermedad localmente avanzada. Choi y cols han conseguido medianas de supervivencia de 20 meses combinando paclitaxel/carboplatino semanal con radioterapia torácica concomitante. El grupo CALGB ha analizado en un estudio randomizado fase II dos ciclos de quimioterapia de inducción con gemcitabina/cisplatino, paclitaxel/carboplatino, ó vinorelbina/cisplatino, seguido de tratamiento de radioterapia concomitante con el mismo esquema de quimioterapia a dosis reducidas, consiguiendo medianas de supervivencia de 18 meses. RESUMEN Los pacientes con cáncer de pulmón tienen una enfermedad sistémica requiriendo un manejo multidisciplinario. En estadio IIIA estudios randomizados han demostrado ventajas de supervivencia para los pacientes que recibían quimioterapia preoperatoria. Para mejorar los resultados en estos paciente se requiere una colaboración estrecha entre cirujanos torácicos, oncólogos médicos y oncólogos radioterapeutas. En pacientes con enfermedad estadio III irresecable el tratamiento de elección es la quimioterapia y radioterapia torácica y varios estudios sugieren que los tratamientos concomitantes consiguen mejores resultados de supervivencia. Congreso IXSEOM 115 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:41 Página 116 ENFERMEDAD AVANZADA: REVISIÓN CRÍTICA DEL TRATAMIENTO ACTUAL DE PRIMERA LÍNEA Pilar Lianes Barragán Unidad de Oncología y Cuidados Paliativos Hospital de Mataró. Barcelona El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) representa la primera causa de muerte por cáncer. Los pacientes con estadio IV que no reciben quimioterapia presentan una mediana de supervivencia de aproximadamente 4-6 meses. Varios estudios randomizados y los metanálisis subsiguientes han demostrado un incremento significativo de supervivencia en aquellos pacientes que reciben combinaciones con platino, al compararla con la supervivencia de los pacientes que reciben el mejor tratamiento de soporte. Sin embargo este primer escalón que ha sido obligado rebasar para considerar un fármaco en el armamentarium de los pacientes en situación avanzada no se está considerando un diseño necesario en la mayoría de los nuevos agentes biológicos como veremos. En pacientes con enfermedad metastásica, el tratamiento con quimioterapia consigue, además de un beneficio en la supervivencia, una mejoría sintomática en aproximadamente el 60% de los pacientes. El tratamiento de los pacientes con afectación metastásica depende del medio en el que nos encontremos: • Investigación clínica versus práctica puramente asistencial. • Las características de los pacientes: edad, estado general, pérdida de peso, y localizaciones metastásicas como principales condicionantes en nuestra decisión. • De nuestra actitud hacia esta enfermedad. Cuando se les pregunta a los pacientes con cnmp enfermedad avanzada, algunos pacientes eligen quimioterapia aun cuando se les ofrezca un incremento de la supervivencia de escasas semanas mientras que otros preferirán no ser tratados con quimioterapia aunque la ganancia sea de 24 meses. Muchos basan su decisión en la mejora en la calidad de vida. La mayoría de los pacientes que reciben quimioterapia experimentan una mejoría en su calidad de vida en términos bien de estado general (índice de Karnosfky, índice ECOG), alivio de síntomas o percepción subjetiva de bienestar; este hecho se relaciona directamente con la respuesta. Estructuraré la ponencia en una serie de apartados que nos ayuden a justificar las decisiones que realizamos a la hora de nuestra asistencia clínica: TRATAR O NO TRATAR Investigadores ingleses presentaron en el congreso de ASCO 2002 los resultados del Big Lung. Trial. En 1394 pacientes analizaron el efecto de la quimioterapia basada en cisplatino (MIC, MVP, PVNR) vs no administrar ninguna quimioterapia. Observaron incrementos de 8 semanas en la supervivencia sin deterioro de la calidad de vida. Congreso 116 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:41 Página 117 Se han realizado cuatro meta-análisis que avalan la misma conclusión: la quimioterapia prolonga la supervivencia por un modesto, pero estadísticamente significativo, periodo de tiempo. Un incremento en la mediana de supervivencia de tan sólo 1 a 2 meses, significa que 20 a 30% de pacientes ganan 6 meses de vida. Además en los últimos años se han identificado nuevos agentes quimioterápicos, que en CPNM consiguen respuestas superiores al 20% (gemcitabina, vinorelbina paclitaxel, docetaxel, irinotecan). Todos ellos han sido comparados con el tratamiento de soporte y han demostrado de nuevo su ventaja en lo que respecta al porcentaje de supervivientes al año. VIEJOS VERSUS NUEVOS ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA De 4.052 pacientes ingleses revisados de manera retrospectiva y que habían sido tratados de 1996-2000, sólo el 40% había recibido tratamientos de última generación y en cualquier estadio de la enfermedad. Se comprobó que existen resultados inferiores cuando se aplican tratamientos subóptimos. En los ensayos aleatorizados realizados que comparan un citostático único (cisplatino o nuevos quimioterápicos) frente a combinaciones con platino. Las conclusiones que se pueden extraer de los mismos son que los nuevos fármacos en monoterapia (taxanos, vinorelbina, CPT11 y gemcitabina) son tan eficaces como las combinaciones clásicas pero con menor toxicidad En los últimos años, estudios randomizados han demostrado mejores resultados en supervivencia cuando se utilizan combinaciones que incluyen nuevos fármacos. En enfermedad metastásica, cisplatino/vinorelbina consigue mejor supervivencia que cisplatino/vindesina. En un estudio del grupo ECOG, cisplatino/paclitaxel ha sido superior a cisplatino/etopósido en cuanto a porcentaje de respuestas radiológicas, calidad de vida y supervivencia. En un estudio del GECP, cisplatino/gemcitabina consigue superior porcentaje de respuestas radiológicas y tiempo hasta la progresión que cisplatino/etopósido. En un estudio del grupo SWOG, se comparó vinorelbina/cisplatino versus paclitaxel/carboplatino sin encontrarse diferencias en cuanto a respuestas radiológicas ni a supervivencia Con las combinaciones clásicas de cisplatino desarrolladas en la década de los 80, la mediana de supervivencia de los pacientes se sitúa en 5,5-8,5 meses, con un porcentaje de supervivientes al año del 15-25%. Con las combinaciones de cisplatino con los modernos citostáticos se obtienen medianas de supervivencia de 9-12 meses y supervivencias al año del 35-45%. NUEVAS DROGAS: DOBLETES VS MONOTERAPIA Cuando creíamos que esta discusión estaba superada el comité de selección eligió para la sesión plenaria del ASCO 2002 un trabajo del CALGB de paclitaxel vs carbotaxol. Como sabéis, Lilenbaum presentó los resultados de una fase III realizada por el CALGB en la que 561 pacientes con est IIIB on derrame pleural y IV fueron randomizados a recibir paclitaxel (225 mg/m2 en 3 horas cada 21 días vs Carboplatino (AUC6) más paclitaxel. Llama la atención que el estudio tardó casi 4 años en realizarse, que el 32% era mujeres, un 20% de los pacientes tenían PS2 y el 27% eran mayores de 70 años. Así mismo un 19% tenían estadio IIIB. El ensayo fue diseñado con un poder estadístico del 80%, para lograr un incremento del 30% en la supervivencia. Eran objetivos del estudio analizar eficacia, toxicidad y análisis de costo eficacia del agente único vs el doblete. Las características de los pacientes estaban bien balanceadas y la mayoría de los tumores eran adenocarcinomás. Con un seguimiento medio de 19.7 meses se demostró mayor supervivencia al año cuando los pacientes, independientemente de la edad y del estado general eran tratados con dos drogas. Congreso IXSEOM 117 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:41 Página 118 Las combinaciones de nuevos fármacos son más eficaces que éstos en monoterapia. ¿EXISTE ALGUNA COMBINACIÓN DE QUIMIOTERAPIA SUPERIOR? En los ensayos aleatorizados realizados comparando estas nuevas asociaciones entre sí con la intención de definir la mejor combinación, no se ha demostrado una eficacia claramente superior de ninguna de ellas En un estudio del grupo ECOG (E1594), 1.200 pacientes con enfermedad avanzada se randomizaron en recibir paclitaxel/cisplatino (brazo control) versus gemcitabina/cisplatino versus docetaxel/cisplatino versus paclitaxel/carboplatino. No se encontraron diferencias en la mediana de supervivencia de los pacientes incluidos. ALTERNATIVAS AL CISPLATINO Durante años se ha intentado demostrar que podemos prescindir del cisplatino con el fin de obviar su toxicidad. Los ensayos que han comparado regímenes de quimioterapia sin cisplatino frente a combinaciones de citostáticos con cisplatino sugieren que son equivalentes en eficacia y tolerancia pero con toxicidades diferentes. La sustitución por análogos menos tóxicos, como el carboplatino, no son inferiores en eficacia a las que contienen cisplatino. DURACIÓN DE LA QUIMIOTERAPIA En pacientes con respuesta-estabilización, la duración del tratamiento ha sido tradicionalmente de seis ciclos de quimioterapia e incluso hasta progresión o máxima toxicidad. Un estudio anglosajón sugiere que tres cursos de MVP paliativos son tan efectivos como seis en términos de control sintomático y respuesta-supervivencia, con menor coste y toxicidad. La mayoría de los pacientes obtienen la respuesta objetiva tumoral dentro de las primeras 12 semanas de inicio del tratamiento. El tratamiento de mantenimiento no ha logrado demostrar mayor supervivencia en los pacientes con cnmp avanzado. Un ensayo francés randomizó a MIP por 4 ciclos seguidos en los respondedores de seguimiento o mantenimiento con vinorelbina por seis meses no encontrándose diferencias en supervivencia y si adicional toxicidad. Un estudio americano, randomizó carboplatino-taxol por 4 ciclos o hasta progresión, y concluyen que la prolongación de la terapia no es posible en la mayoría de los pacientes (ciclos mediana eran 4 ciclos en ambos brazos) y no parece mejorar la supervivencia ni calidad de vida. NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS Los avances en el conocimiento de la biología del cáncer en general, y del cáncer de pulmón en particular, han permitido identificar nuevas dianas terapéuticas. Muchas de las nuevas estrategias están dirigidas a interferir las vías de señalización que intervienen en el crecimiento y desarrollo tumoral. En pacientes con cáncer de pulmón, varios estudios clínicos utilizando trastuzumab, ZD1839, OSI-774, y rhuMabVEGF, han conseguido resultados prometedores. Los fármacos diseñados para inhibir las metaloproteinasas fueron de los primeros que se utilizaron en combinación con quimioterapia tanto en cáncer de pulmón microcítico, como cáncer de pulmón no-microcítico como comentaremos durante la exposición. Recientemente se han presentado los resultados del estudio fase III que analizaba el papel de Prinomastat (un potente inhibidor de metaloproteasas) en asociación con paclitaxel/carboplatino como tratamiento de la Congreso 118 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:41 Página 119 enfermedad avanzada. Los resultados fueron negativos, sin hallarse diferencias en supervivencia global, SLP, tasa de respuestas o porcentaje de pacientes vivos al año. HER2/neu está sobreexpresado en aproximadamente un 20% de los casos de CPNM, sobre todo en pacientes con adenocarcinomas de pulmón. Hay varios estudios en marcha con trastuzumab en pacientes con CPNM y sobreexpresión de HER2/neu. Cuando se han analizado los resultados de las fases III, , llama la atención que las fases II-III con nuevos fármacos pueden no estar dando los resultados que se aventuraban el año pasado. Si bien, en ocasiones, el racional, para pasar de fases I/II a III quizás fue precipitado. Ulrich Gatzemeier, presentó en ASCO 2002 un estudio muy esperado. Alrededor del 29% de los CNMP tienen un test positivo para HER2 por al menos uno de los tres métodos utilizados (immunohistoquímica [IHC], hibridación in situ con fluorescencia [FISH], or positividad para el dominio extracelular del receptor [ECD]). En un ensayo clínico, multicéntrico fase II randomizado, el Dr. Gatzemeier y cols han investigado el uso de trastuzumab (Herceptin) en pacientes con CNMP Estadio IIIB/IV. Herceptin se une al dominio extracelular del receptor HER2 y activa una cascada de señales que finalmente inhibirían a factores de crecimiento implicados, así como la producción de factores antiangiogénicos. Un total de 101 pacientes con CNMP HER2-positivo fueron randomizados a recibir tratamiento con G 1250 mg/m2 días 1 y 8 y Cisplatino 75 mg/m2 día 1 (n=51), o el mismo esquema de G y Cisplatino más Herceptin a 4-mg/kg como dosis de carga, seguido por 2 mg/kg semanal (n=50). Se administraron un máximo de 6 ciclos de quimioterapia y Herceptin se continuó como monoterapia hasta la progresión de la enfermedad. La toxicidad hematológica (anemia, leucopenia, neutropenia, y trombocitopenia) fue similar entre los dos grupos. Pero la toxicidad no-hematológica grado 1-4 consistente en: cefalea, epistaxis, insomnio y nasofaringitis fue superior al 10% para el tratamiento combinado de GP + Herceptin. Las diferencias en la tasa de respuesta global entre los dos grupos no fue significativa (41.2% en GP comparado con 36% para el grupo de Herceptin. Por tanto, hasta ahora, Herceptin no parece beneficiar a los pacientes. Muy recientemente, se han comunicado los resultados de dos estudios randomizados multicéntricos que analizan el papel de ZD1839 en el tratamiento de primera línea en combinación con quimioterapia que han incluido más de 2.000 pacientes con cáncer de pulmón avanzado. En estos estudios los pacientes se ramdomizaron a quimioterapia más placebo o más ZD1839 a dosis de 250 mgrs/día en una rama y a 500 mgrs /día en otra. No se observaron diferencias en la mediana de supervivencia entre los tres brazos de tratamiento. Así mismo, se acaba de finalizar el reclutamiento de otros estudios randomizados, que determinarán el papel de OSI-774 en combinación con quimioterapia en el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón y estamos pendientes de resultados. La introducción en la clínica de las terapias biológicas está cambiando nuestra aproximación a la búsqueda de resultados. La mejoría de nuestros pacientes puede no siempre traducirse en reducciones de volumen tumoral o puede que finalmente el tamaño muestral de los ensayos clínicos haya de estar basado en algo más que aumento de unos pocos meses de supervivencia que además finalmente no llegamos a demostrar. El control de síntomas y un análisis detallado de la calidad de vida resulta cada vez más necesario. Congreso IXSEOM 119 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:41 Página 120 FARMACOGENÓMICA Con la quimioterapia aplicada de la manera que hacemos actualmente, de manera indiscriminada, sin contar todavía con el perfil genotípico del tumor a la hora del tratamiento salvo en casos contados, parece que hemos de seguir admitiendo que hemos alcanzado un plateau en términos de respuesta y supervivencia. Actualmente, el conocimiento farmacogenómico en relación con determinados fármacos citotóxicos y la variedad de fuentes utilizadas para la obtención de DNA y RNA nos permiten establecer las bases para la quimioterapia individualizada. El objetivo final de la quimioterapia individualizada consiste en seleccionar a los pacientes que pueden alcanzar el mayor beneficio de una pauta de quimioterapia determinada. Esta línea de investigación en cáncer de pulmón seguida por el GECP consiste en definir marcadores genéticos que nos ayuden a definir quimio-resistencia. En una serie de pacientes tratados con cisplatino/gemcitabina se ha analizado la correlación entre el nivel de expresión de ERCC-1 y la respuesta a cisplatino/gemcitabina, encontrando que el nivel de ERCC1 es factor predictivo de respuesta (respuesta del 57.9% en los pacientes con ERCC1 bajo frente a 39% en los casos con ERCC1 alto) Actualmente, estudios clínicos en marcha dentro del GECP están analizando el impacto sobre la supervivencia de tratamientos de quimioterapia individualizados según las alteraciones genéticas de cada paciente. CONCLUSIONES EN EL TRATAMIENTO QUIMIOTERÁPICO DEL CNMP AVANZADO • Actualmente la quimioterapia paliativa se considera el tratamiento estándar en la enfermedad avanzada, siendo sus principales objetivos la mejoría en la calidad de vida y la prolongación de la supervivencia. • De los metaanálisis se deduce la utilidad de los derivados del platino. • Una droga nueva, como Paclitaxel en primera línea o docetaxel en segunda línea, es mejor que el tratamiento de soporte solo. • Dos drogas son mejor que una (ie docetaxelcisplatino vs docetaxel, carbopaclitaxel vs paclitaxel, gencitabineplatino/ vs gencitabine...). • Los pacientes deben ser tratados con dos drogas independientemente de su edad. • Algunos pacientes con PS2 se benefician de la quimioterapia de combinación. • La combinación con agentes biológicos aún no ha dado los resultados esperados. • El tratamiento quimioterápico basado en una aproximación farmacogenómica permite tratar de una manera más precisa según el perfil genotípico del tumor, ahorrando toxicidades innecesarias y tratamientos con menor eficacia. • Además,cada vez más será necesario evaluar las segundas líneas recibidas cuando tratamos de interpretar los resultados de ensayos clínicos randomizados puesto que se han convertido en un tratamiento habitual para casi la mitad de los pacientes con CNMP avanzado. 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Nueva York The goal of incorporating quality of life assessment into oncology trials is getting closer to being realized. Many studies now include quality of life evaluation; however, these are the minority of trials and the conduct of this assessment is often not ideal. The objective of this presentation is to outline briefly progress and pending questions in the incorporation of quality of life assessment into clinical trials and practice. Although it may not be well recognized, both survival and quality of life are often directly related. That is, the status of the cancer affects both the length and quality of life. This inter-relationship between survival and quality of life is important. A recent analysis in non-small cell lung cancer demonstrated this finding clearly, and its implications are many. In that study, nearly 700 previously untreated patients were entered at 30 different centers into a randomized trial. If one looks only at baseline data, the most important pretreatment prognostic factor for survival is the quality of life score (in this case as determined by the patient using the LCSS instrument). Again, the quality of life score had a greater impact than stage (IIIB vs IV), performance status, or gender. While this may not be surprising to many, the implication of this finding is of great importance in study analysis of end points. That is, the attrition of patients within trials is not random. Those with poorer initial quality of life drop out of analysis (due to death or progression) significantly more rapidly. Thus, patients with poorer baseline quality of life but randomized to superior treatment arms in terms of survival, stay in a trial longer. This can paradoxically appear to elevate the quality of life of the group in the poorer surviving arm, since the patients with lower baseline quality of life drop out more rapidly. This is a factor that must be accounted for in randomized trials with different survival outcomes, and demonstrates some of the difficulties involved in the analysis of trials including this end point. Can quality of life be defined sufficiently to be useful in clinical trials and practice? While defining quality of life can be controversial, most can agree on its components or dimensions. Quality of life, as a factor in health assessment, is generally thought of as being multidimensional. Common dimensions include physical, functional, psychological, social, and spiritual aspects. Each of these dimensions can be complex, but capturing information from all of these separates a quality of life analysis from an assessment of so-called “clinical benefit.” Performance status scales (such as KPS or ECOG) are helpful measures that are often included in quality of life analysis, but are not replacements for it. Such single dimensional evaluations are valuable but do not encompass the multidimensional concept. There may be a role for each; however, the two should not be mistaken for each other. Focusing on the reason for evaluating quality of life in a trial can help in the selection of the instrument used. Different instruments may try to capture each dimension in detail, or may concentrate on the dimensions likely to be affected by an intervention while assessing the others more globally. As quality of life analysis has evolved, so has the recognition for the need for different instruments. Such questionnaires have gone from the general, to disease-specific (cancer), to disease-site specific (lung cancer), and to treatment-specific (bone marrow transplant). It is reasonable for instruments to vary depending on the concepts or experiences they intend to capture. As an example, assessing quality of life a year after surgery in patients free of cancer may be somewhat different than measuring quality of life in patients with advanced stages of cancer under treatment with either of two chemotherapy regimens in a randomized trial. Both assessments can Congreso IXSEOM 123 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:41 Página 124 be useful and many of the same considerations are shared. However, the differences between the two situations illustrates that one evaluation solution is unlikely to address all important issues. Many validated instruments are now available to match most needed applications. Is there consensus on the methods for analyzing of quality of life data? The analysis presents several problems. First, most studies incorporate quality of life into clinical trials in which the primary endpoint is survival. The problem is that studies are often powered for the survival endpoint, which may not be sufficient to address quality of life considerations. Thus, the impact of an intervention on quality of life may be seen as a less valid evaluation, when in fact it is just as scientifically valid but suffers from having too few patients enlisted to properly address this aspect. Another problem in analysis is that of multiple quality of life endpoints. Instruments use many questions to explore various dimensions of quality of life. It is curious that the criticism of evaluating many endpoints is often leveled at evaluations of quality of life, but is rarely raised when analyzing toxicity data. Indeed, a toxicity analysis of a new chemotherapeutic agent that failed to assess multiple areas, such as neutropenia, anemia, thrombocytopenia, hepatotoxicity or nephrotoxicity would be considered to be incomplete. As in any trial, the point of interest of the evaluation needs to be stated at the initiation of the trial. A global or summation quality of life score can be the major point tested while other aspects of interest are examined but are used to enhance the analysis - not replace it. Quality of life assessments are troubled by missing data. These occur for two reasons. The first is that data may not be collected. The second is progression and death of patients with the disease. Statisticians have labored over models, which remain controversial, to correct for such missing data. Rather than search for such adjustments, more acceptable strategies are to consider the assessment interval as a part of the design, to emphasize with investigators the value of the quality of life issue, and to ascertain that these data are collected with the same vigor that imaging tests and blood studies are gathered. Failure to obtain CT scans is not tolerated in our studies evaluating response; nor is it acceptable to miss repeat quality of life assessments. The second source of missing information occurs when a patient goes off study or when a patient dies. It has been shown that those patients with lower quality of life at the outset of a trial have a decreased survival, have poorer prognostic parameters, and drop out of studies earlier. Treatment may affect quality of life even after it is completed (such as the delayed effects of radiation therapy on pain relief or on radiation pneumonitis). It is important to continue assessment over the entire time in which the intervention may have an influence, or for the life of the patient. It may be more useful to envision the entire “amount” of quality of life of each patient in a trial, rather than examine quality of life at an arbitrary time (perhaps based on a chemotherapy schedule) in a trial. How should quality of life data be presented? Is it important to know the percentage of patients with improvement or with stability? This too may vary according to the patient population. In patients with advanced disease in comparative trials, improvement may not be the best parameter; maintaining a reasonable level of quality of life may be desirable with a disease that is progressive when the quality of life was acceptable at the onset of treatment. Agreements on this type of analysis are necessary as we go forward with more trials including quality of life assessment. Presentations of results need to be clear and to focus on aspects with which all oncologists are familiar. As with all oncology trials, design of the study has an impact on the interpretation of the results. Single arm uncontrolled studies of anticancer agents can help generate hypotheses; however, this design with quality of life endpoints can be even more difficult to analyze than the response or survival results. Typical supportive care will contribute to quality of life and palliative results in addition to the anticancer intervention, thus confounding the analysis. As difficult as using historical controls can be for response and survival results, it is even more so for quality of life in that few studies are available for comparison. Controlled phase III trials Congreso 124 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:41 Página 125 have more value in this setting - as is true for survival results as well. Here too special problems exist in interpretation, especially when survival differences are found between the randomized arms due to non-random differential drop out rates. Controversies continue as the evaluation of quality of life occurs as part of an increasing number of clinical trials. Illustrating the benefits and problems in analysis are phase II trials with pemetrexed and Iressa®. Results of randomized comparison trials are awaited to define clearly the quality of life impact of these agents. Phase III trials have demonstrated the palliative and quality of life benefits of docetaxel in both second line and first line settings. As quality of life and clinical benefit assessments have become more frequent, the controversies are lessening. Agreement has been reached in defining and measuring quality of life. Consensus on methods of analyzing and presenting these endpoints is needed. Perhaps the largest challenge is to make the instruments easier to administer and use in daily practice. In the future, incorporating quality of life as part of daily oncology practice will enhance our treatment of malignancies. It is likely that with only a small amount of additional study, accurate evaluation of quality of life will become an integral part of cancer trials and cancer care. Congreso IXSEOM 125 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:41 Página 126 ANEMIA EN CÁNCER. ¿ES SÓLO UN PROBLEMA DE CALIDAD DE VIDA? José Andrés Moreno Nogueira Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla La anemia es un hecho frecuente en los pacientes con cáncer, en el estudio ECAS (European Cancer Anemia Survey) el 72% de las neoplasias hematológicas y un 62% de los tumores sólidos presentarán anemia en algún momento de su curso evolutivo desde el diagnostico. La anemia del paciente con cáncer es multifactorial, aunque en un momento determinado o en relación con una variedad patológica especifica, pueda primar una causa sobre otra. La anemia puede ser por perdidas hemáticas, déficit nutricionales, déficit de hierro, insuficiencia renal, hemólisis, infiltración de la médula ósea, síndrome mielodisplásico, mielofibrosis etc. En definitiva secundarias a la propia neoplasia o secundarias a los tratamientos con quimioterapia y/o radioterapia, con características de anemia de las enfermedades crónicas, sin que exista una correlación entre la severidad de la anemia y la causa de la misma. La severidad de la anemia es media o moderada, con hemoglobina entre 8-10 gr./dl. pero un 20-30% de estos pacientes serán transfundidos. En la patogenia de esta anemia intervienen factores diversos: acortamiento de la vida media de los hematíes, disminución de la producción de hematíes por la médula ósea en respuesta a la demanda aumentada y una movilización inadecuada del hierro desde los depósitos. Un mecanismo importante es el incremento de actividad fagocítica de los macrófagos en relación a una mayor producción de citoquinas inflamatorias, especialmente la IL-1 y TNF que parece actúan también inhibiendo la producción de eritropoyetina endógena y disminuyendo la respuesta de los progenitores eritroides a esta eritropoyetina. Por tanto la disminución de la producción de hematíes por al médula ósea es como consecuencia de una disminución de la producción de eritropoyetina endógena en respuesta al grado de anemia y a la incapacidad de los progenitores eritroides a responder a dicha eritropoyetina ya que existe una relación inversa entre los niveles plasmáticos de eritropoyetina y los niveles de hemoglobina. En pacientes con cáncer, los niveles de eritropoyetina para cualquier grado de descenso de la hemoglobina, son significativamente más bajos que en el grupo control formados por pacientes con anemia ferropénica. Desaparece la relación lineal entre niveles de eritropoyetina y niveles de hemoglobina tal como ocurre con la anemia de la insuficiencia renal crónica. Esta respuesta inadecuada de la eritropoyetina endógena en pacientes con cáncer empeora con los tratamientos de quimioterapia y/o radioterapia, independiente de que esta contenga o no cisplatino y sin que se relacione con la nefrotoxicidad, quimioterapia que parece tener un efecto inhibidor sobre las células productoras de eritropoyetina. En resumen la anemia es una complicación frecuente en pacientes con cáncer, especialmente con enfermedad avanzada o bajo regímenes de quimioterapia, por lo que es absolutamente necesario identificar las causas de la anemia antes de una adecuada planificación terapéutica, siendo la anemia de la enfermedad crónica, asociada o no al empleo de la quimioterapia/radioterapia una de las posibilidades mas frecuentes. La eritropoyetina actúa selectivamente sobre la médula ósea para inducir la eritropoyesis. Ejerce su efecto biológico uniéndose a un receptor específico de la superficie de las células diana, miembro de la familia de los receptores de crecimiento, lo que conduce a un aumento de proliferación y división de los eritroblastos, aumento del consumo de hierro y de la síntesis de hemoglobina. Gracias a las técnica de clonado y recombi- Congreso 126 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:41 Página 127 nación genética es posible obtener eritropoyetina recombinante humana (rH-EPO) biológicamente activa. Diferentes estudios sobre el tratamiento con eritropoyetina exógena de la anemia del cáncer con o sin quimioterapia y/o radioterapia, señalan un índice de respuestas del 60-70%, definidas estas como un incremento de 2 gr./dl. ó más de hemoglobina, dando lugar a una reducción en un 36% en los requerimientos de transfusiones. Esto se ha traducido en una mejoría de la calidad de vida de los pacientes, independiente de la respuesta del tumor a la quimioterapia y del tipo de tumor. Diversas publicaciones señalan que la anemia es factor pronóstico, influyendo en la supervivencia y en la respuesta tumoral. En estudios sobre tumores de cabeza y cuello, la mejoría fue incluso en la tasa de respuestas patológicas completas, en el control local de la enfermedad y en supervivencia. También ha resultado ser un factor pronóstico en cáncer colo-rectal, cáncer de pulmón, cáncer de ovario y cáncer renal. En cáncer de ovario y urotelial se ha evidenciado como un factor predictivo de fracaso. En algunos subtipos de LNH hay suficiente evidencia que niveles bajos de hemoglobina en la fase de pretratamiento compromete los resultados del mismo. Los niveles bajos de hemoglobina son también un factor predictivo de recaída y respuesta terapéutica en LMA, LLC y en LH. Littlewood y col. en un estudio con 375 pacientes ha demostrado que el tratamiento con epoetin alfa ha mejorado significativamente la anemia y la calidad de vida (p < 0.01) y una tendencia a la mejoría de la supervivencia (60% vs 49%). Estudios preclínicos en modelos de cáncer de ovario han demostrado que la epoetin alfa mejora significativamente (p < 0.05) la eficacia del platino en tumores pequeños y una tendencia a mejorar también la eficacia en tumores grandes, sin demostrarse un efecto antitumoral directo. Sin embargo hay un estudio de mieloma múltiple en modelos murinos, tratados igualmente con epoetin alfa con unas tasas de respuestas del 30% al 60% de los animales y se asociaba también a una reducción de la paraproteína en suero. Todo ello se acompañaba de una prolongada tasa de supervivencia. Otro hecho interesante es la demostración del papel de las células rojas en la farmacodinamia de ciertos fármacos, participando como transportadores de antraciclinas e ifosfamida, pero no en los compuestos de platino o taxanos. El impacto de un adecuado nivel de eritrocitos en la farmacodinamia de diferentes agentes citotóxicos debe ser confirmado en estudios preclínicos y clínicos. Estudios preclínicos también han demostrado un efecto neuroprotector e incremento de la cognición con el tratamiento de eritropoyetina. Un estudio aleatorizado en pacientes con cáncer de mama estadios I-III, tratados con epoetin alfa frente a placebo analizo la función cognitiva, astenia y calidad de vida, señalando que si se mantenían o mejoraban los niveles de hemoglobina, menor disminución de la función cognitiva durante la quimioterapia y una atenuada disminución de la calidad de vida en relación a la energía y actividad durante la quimioterapia, en grupo tratado frente al grupo placebo. Esto señala que puede existir una relación entre la disminución de la hemoglobina y la disfunción cognitiva durante el tratamiento con quimioterapia. Existe una asociación entre hipoxia tumoral, donde la anemia juega un importante papel, con la progresión tumoral y el fallo terapéutico, especialmente de la radioterapia. Ello supone que la hipoxia es un factor pronóstico independiente del control local, de la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global. La prevención y corrección de la anemia puede representar un claro beneficio en el control de esta patología, al mejorar la radio/quimiosensibilidad. Estudios recientes han demostrado la presencia del receptor de eritropoyetina en células tumorales del cáncer de mama y no en los tejidos circundantes, pero su papel en la cascada de señales intracelulares no es bien conocida, sin embargo podría ser un objetivo de tratamientos específicos o incluso pudiera serlo de la quimioterapia, pero todo ello está por aclarar. En resumen los estudios preclínicos y clínicos señalan que el tratamiento con eritropoyetina puede tener un impacto en la mejoría de la supervivencia libre de recaída y global, junto a la mejoría de la función cogniti- Congreso IXSEOM 127 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:41 Página 128 va, además de su papel en el mantenimiento y recuperación de la calidad de vida de los pacientes con anemia y cáncer. BIBLIOGRAFÍA 1. DICATO, M.; DUHEM, C.; BERCHEM, G. and RIES, F. “Clinical benefit from erythropoietin”. Current Opinion in Oncology. 12, 297-302, 2000. 2. DICATO, M. “Anemia in cancer: Some pathophysiological aspects”. The Oncologist. 8, suppl. 1, 19-21, 2003. 3. QUIRT, I.; ROBESON, C.; LAU, C. Y. et al. "Epoetin alfa therapy increases hemoglobin level and improves quality of life in patients with cancer-related anemia who are not receiving chemotherapy and patients with anemia who are receiving chemotherapy ". J. Clin. Oncol. 19, 21, 4126-4134, 2001. 4. 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Valencia La caquexia, definida por una pérdida acelerada de peso, en particular de masa muscular, es una complicación frecuente en los pacientes con cáncer, un factor de mal pronóstico y que condiciona la tolerancia al tratamiento citostático y en último término una causa importante de muerte. Se presenta en alrededor del 50% de enfermos con tumor extendido y hasta el 80% en fase terminal, siendo más frecuente en tumores gastrointestinales y de pulmón. Se acompaña habitualmente de anorexia configurando el “síndrome de anorexiacaquexia”. Desde el punto de vista clínico el “síndrome de anorexia-caquexia” se caracteriza por una disminución de ingesta calórica con depleción progresiva de tejido graso y muscular que llevan a una pérdida de peso que en general sobrepasa el 10% en 6 meses. Esta pérdida de peso se diferencia de otros tipos de adelgazamiento porque no revierte con la ingesta calórica. Al adelgazamiento se asocian: pérdida de apetito, debilidad progresiva, aumento del consumo energético en reposo (MB) y alteraciones metabólicas (hiperglicemia, hipertrigliceridemia, respuesta excesiva a la sobrecarga de glucosa y proteolisis). PATOGENIA Recientes estudios sugieren que la activación de citocinas y diversas sustancias producidas por el tumor o como resultado de la respuesta inmune son responsables de la anorexia y alteraciones metabólicas y nutritivas. Se han detectado en las células mononucleares de sangre periférica concentraciones elevadas de factor de necrosis tumoral (TNF) e Il-6. Estas citocinas junto a la IL-1 son capaces de elevar el MB e inducen anorexia. Si bien es cierto que en la anorexia del paciente con cáncer intervienen diferentes factores (alteración del gusto, síndrome de náuseas crónicas, obstrucción intestinal, estreñimiento, depresión, etc) un papel importante hay que atribuirlo a las citocinas. Estas actúan modificando los niveles de péptidos recientemente identificados (leptina, hormona liberada del tejido graso, y neuropéptido Y) responsables del estímulo del apetito a nivel del hipotálamo. En el suero y orina de pacientes con cáncer y caquexia se ha identificado un proteoglicano con capacidad de movilización de grasas y una sustancia con actividad proteolítica. Ésta última, al igual que las citocinas (TNF,IL-6), ejerce su acción activando la vía ATP-ubiquitina-proteasoma responsable de la lisis de proteínas. La lipolisis y proteolisis mediadas por estos mecanismo junto al déficit de ingesta calórica por la anorexia condicionan la caquexia. La evaluación del estado nutritivo utiliza parámetros clínicos como la pérdida de peso superior al 10% en 6 meses, valoración de pliegue cutáneo y circunferencia del brazo. Los estudios de laboratorio (albúmina, transferrina, vit. B12, excreción de creatinina) tienen poco interés en la práctica clínica. Con respecto al tratamiento, ningún estudio de intervención sobre alimentación oral, enteral o parenteral ha demostrado beneficio con respecto a la ganancia de peso, respuesta a la quimioterapia y calidad de vida, aunque algún estudio sugiere el efecto positivo sobre la anorexia de la administración oral de aminoácidos (leucina, isoleucina y valina). La investigación terapéutica se centra en diferentes fármacos con acción orexígena o con capacidad de inhibir los mediadores químicos de la caquexia. Congreso IXSEOM 129 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:41 Página 130 Los fármacos más extensamente estudiados con acción orexígena son los corticosteroides y los progestágenos. La prednisolona y dexametasona inciden favorablemente sobre el apetito, aportando sensación de bienestar, aunque su eficacia sobre el aumento de peso es discutible y su efecto se agota con el tiempo. Con respecto a los progestágenos (acetato de megestrol y medroxiprogesterona) estudios aleatorizados utilizando dosis diferentes demuestran un incremento de apetito y peso. Se sugiere que el balance positivo ponderal es a costa de agua y grasa y el beneficio en la caquexia es relativo. El dronabinol, sustancia activa de la marijuana eficaz en el tratamiento de las náuseas y anorexia del paciente con HIV, se está investigando en los pacientes con cáncer habiéndose referido algunos resultados positivos. Se están valorando diferentes sustancias capaces de modular los mediadores químicos de la anorexia-caquexia. Los resultados con melatonina y talidomida , fármacos que influyen en la producción de TNF, son contradictorios. Los antiinflamatorios no esteroideos asociados a orexígenos son una opción terapéutica que merecer seguir investigándose. Los resultados de estudios aleatorizados con ácido eicosapentanoico (EPA), un ácido graso alfa-3 omega, son contradictorios. Mientras que algunos trabajos demuestran una ganancia de peso en los pacientes con cáncer avanzado otros no lo confirman. Las diferencias podrían atribuirse a las dosis administradas y la tolerancia. Aunque existe abierta una línea importante en la investigación de los mecanismos de la anorexia-caquexia y su tratamiento, en la práctica se ha avanzado muy poco. Los corticosteroides y progestágenos tiene su indicación y su eficacia está constrastada. Otras sustancias como la melatonina, talidomida, dronabinol, AINEs y EPA tienen aún por definir su lugar en el tratamiento de la anorexia-caquexia. BIBLIOGRAFÍA 1. Bruera E. Anorexia, cachexia and nutrition. Br Med J 1997;315:1219-1222. 2. Tisdale MJ. The cancer cachectic factor. Support Care Cancer 2003;11:73-78. 3. Inui A. Cancer anorexia-cachexia syndrome: current issues in research and management. CA Cancer J Clin 2002;5272-91. 4. Schwartz MW, Woods SC, Porte D, Jr et al. Central nervous system control of food intake. 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J Clin Oncol 2003;21:129-134. Congreso 130 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:41 Página 131 NUEVOS FACTORES DE CRECIMIENTO O NUEVAS FORMULACIONES DE LOS MISMOS Agustí Barnadas i Molins Servicio de Oncología Médica Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Institut Català d’Oncología. Badalona El tratamiento de soporte de los pacientes con cáncer tiene como objetivo básico conseguir una mejoría de la calidad de vida y reducir el riesgo de complicaciones derivadas de un tratamiento sistémico. Uno de los problemas que con mayor frecuencia se presenta con la administración de la quimioterapia es la toxicidad medular con la afectación de las tres series hematopoyéticas apareciendo: anemia, neutropenia y trombopenia. ANEMIA La anemia es un fenómeno común en los enfermos con cáncer y su presencia puede obedecer a diferentes mecanismos como son: la infiltración de la médula ósea, las pérdidas hemáticas, la hemólisis, disfunciones renales, hepáticas o endocrinas y el tratamiento con quimioterapia. La existencia de una anemia con descenso del nivel de hemoglobina por debajo de 11 g/dl produce en el paciente una gran sensación de cansancio y puede conllevar complicaciones más severas como la descompensación de una patología cardiaca subyacente, o bien de una bronconeumopatía. Pero al mismo tiempo la anemia puede provocar un descenso de la actividad antitumoral de algunas terapias, especialmente de la radioterapia. Desde hace varios años se dispone de una eritropoyetina obtenida tras recombinación genética (rHuEPO) que ha demostrado obtener una mejora de los niveles de hemoglobina, un descenso de los requerimientos transfusionales y una mejoría de la calidad de vida en pacientes tratados con quimioterapia o radioterapia. Este fármaco se debía administrar a dosis de 10000 UI tres veces por semana, si bien estudios ulteriores permitieron observar que se podía administrar en regímenes posológicos semanales o cada dos semanas. En el momento actual se dispone de dos nuevas formulaciones de la eritropoyetina que son la Darbopoyetinaalfa y la Beta-eritropoyetina que tienen una vida media plasmática más larga y permiten una administración semanal o incluso cada dos semanas. Ambas substancias se unen al receptor de la eritropoyetina y estimulan la eritropoyesis. Existen diferentes estudios efectuados con estas moléculas que tenían como objeto la comparación de diferentes niveles de dosis de cada uno de estos fármacos con la rHuEPO demostrando una actividad notable de las primeras con una respuesta de la hemoglobina más rápida en un mayor número de pacientes y un descenso en el número de transfusiones. El efecto de la darbopoyetina se produce tanto en los tumores sólidos como en los síndromes linfoproliferativos que se encuentran en tratamiento citostático, pero también es útil en el tratamiento de la anemia crónica no relacionada con la terapia. NEUTROPENIA La neutropenia es un efecto secundario que se observa con relativa fecuencia en los pacientes que son sometidos a quimioterapia. La aparición de la misma comporta un riesgo de infección, especialmente cuando la neutropenia es pronunciada y duradera. Por otra parte, su aparición comporta retrasos o reducciones de las dosis de quimioterapia con disminución de la intensidad de la dosis de citostáticos y con una pérdida del efecto antitumoral. Para evitar esta complicación desde hace muchos años se dispone de un fármaco esti- Congreso IXSEOM 131 RESUM. PONENCIAS pag56-132 16/05/2003 10:41 Página 132 mulante de la formación de colonias de granulocitos (r-metHuG-CSF), que administrado de forma diaria durante 7-10 días tras la quimioterapia previene en alta medida la aparición de neutropenia febril y a la vez permite mantener el calendario de administración de la mayor parte de los esquemas de quimioterapia. El Pegfilgastrin es una nueva formulación del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y que se diferencia de su predecesor por ser pegilado, efecto que se consigue mediante una capa de politilenglicol. Este fármaco es de liberación lenta y se adhiere a los granulocitos circulantes estimulando su maduración de tal modo que sus niveles plasmáticos son dependientes del volumen de granulocitos a los que se ha adherido y ello produce que su vida media plasmática sea larga, fenómeno que permite su administración en una única vez en cada ciclo. Se han efectuado diferentes estudios para demostrar su equivalencia con el G-CSF convencional observándose una mejor respuesta con la formulación pegilada, tanto en el índice de neutropenias febriles como en una mayor recuperación del nadir y una mejor tolerancia subjetiva. Todo ello redunda en una mejor aceptación del tratamiento y una menor dependencia hospitalaria. TROMBOPENIA Durante años se ha estado trabajando intensamente para identificar una molécula que permitiera reducir la toxicidad medular de las plaquetas, identificándose una sustancia denominada KRN-9000 con unos resultados iniciales esperanzadores que posteriormente no pudieron ser confirmados. CONCLUSIONES Las nuevas formulaciones de los factores de crecimiento ha permitido mejorar la tolerancia a diferentes esquemas de quimioterapia y mejorar la calidad de vida de los enfermos así como el cumplimiento de las terapias instauradas, al ser su administración más espaciada. BIBLIOGRAFÍA 1. Pirker R, Smith R. Darbepoetin alfa: potential role in managing anemia in cancer patients. Expert Rev Anticancer Ther 2002; 2: 89-95. 2. Vansteenkiste J, Pirker R, Massuti B; et al. Double-blind, placebo-controlled, randomized phase III trial of darbepoietin alfa in lung cancer patients receiving chemotherapy. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1211-1220. 3. Glaspy JA Tchekmedyian NS. 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En primer lugar, conviene definir brevemente algunos conceptos: Eficacia: Hace referencia al efecto de un fármaco o actuación sanitaria en condiciones experimentales (p.e. ensayo clínico). Efectividad: Es el efecto del fármaco en la práctica clínica diaria. Eficiencia: Es la relación coste-efectividad. Los análisis de evaluación económica se agrupan en cuatro tipos: 1. Análisis coste-beneficio. Se utiliza muy poco en Economía de la Salud porque valora los beneficios en unidades monetarias, algo difícil y poco práctico. 2. Análisis coste-efectividad. Mide los efectos de un programa sanitario en unidades naturales (años de vida ganados, disminución de la mortalidad). Es el más utilizado. 3. Análisis coste-utilidad. Mide los efectos de un programa sanitario en años de vida ajustados por calidad. Su principal limitación es que la metodología no está claramente definida 4. Análisis de minimización de costes. Compara los costes de diferentes alternativas sin analizar los efectos de cada una de ellas (3). Los análisis fármacoeconómicos son muy complicados porque hay que tener en cuenta el coste de una gran diversidad de factores: el producto en cuestión, la visita médica, la medicación coadyuvante, la baja laboral, etc. Pasemos ahora al tema que nos ocupa: el análisis coste-efectividad (o coste-calidad, porque se trata de examinar productos que no aumentan la supervivencia, sino la calidad de vida) en el tratamiento del dolor irruptivo (exacerbación transitoria del dolor que aparece sobre la base de un dolor persistente estable). Se estudian tres actuaciones sanitarias: administración de sulfato de morfina de liberación inmediata (SMLI), de citrato de fentanilo oral transmucoso (CFOT) y aplicación de PCA (“patient controlled analgesia”). Quizás lo correcto sería determinar, entre otras cosas, los días sin dolor de los pacientes o la mejoría de su calidad de vida, pero esto queda fuera de nuestro alcance. El SMLI (Sevredol) es un fármaco que tarda de 10 a 15´ en conseguir la analgesia adecuada en el dolor irruptivo y sus efectos secundarios son los propios de los opioides. Se presenta en comprimidos de 10 y 20 mg y suponiendo la existencia de dos episodios diarios de dolor irruptivo, el coste es de un euro diario. Nos podemos aproximar al coste-efectividad (y es mucho simplificar) con la fórmula: %control/coste, por lo que en el Congreso IXSEOM 133 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:47 Página 134 caso de SMLI sería 80/1 = 80, lo que supone un coste-efectividad alto (arbitrariamente hemos elegido la cifra de 80 en comparación con la de 100, que correspondería al CFOT) (4). El CFOT (Actiq) se acerca al medicamento ideal para el dolor irruptivo puesto que consigue el efecto analgésico entre 5 y 10´. Se considera, en este sentido, fármaco de clase A. Se presenta en bastoncillos de 200, 400, 600, 800, 1.200 y 1.600 micrg. La toxicidad es similar a la del SMLI, pero el coste es más alto: una unidad cuesta 10 euros, por lo que en el caso de dos episodios diarios de dolor, el coste se eleva a 20 euros diarios. El coste-efectividad será: 100/20 = 5, menor que en el caso del SMLI. Hay que decir, sin embargo, que en cifras absolutas, el CFOT también resulta coste-efectivo porque el coste de un año (tiempo que resulta excesivo para este producto) sería: 365 por 20 euros = 7.300 euros, y el coste de un mes (algo más acorde con la realidad) sería 30 por 20 euros = 600 euros. Por lo que se refiere a la PCA (la clásica: con morfina intravenosa), existen datos sobre su utilidad y su coste en domicilio. Este último se eleva a unos 25 euros diarios. Su coste-efectividad sería: 100/25 = 4, menor que con CFOT y mucho menor que con SMLI, aunque también puede considerarse una actuación coste-efectiva (5). En el medio hospitalario el coste de una actuación PCA es más cara, ya que pueda superar los 60 euros diarios, lo que nos hace dudar de su coste-efectividad (6). Podemos terminar con las siguientes conclusiones: 1. CFOT y aplicación de PCA domiciliaria son actuaciones sanitarias coste-efectivas. 2. CFOT es más coste-efectivo que PCA domiciliaria. 3. SMLI es más coste-efectivo que CFOT. BIBLIOGRAFÍA 1. Ordóñez Gallego A. Zamora P.- Seguimiento y farmacoeconomía en el carcinoma pulmonar no microcítico – Ann. Oncol. 1999; 8: 84-88. 2. Turk D.C.- Clinical effectiveness and cost-effectiveness of treatments for patients with chronic pain – The Clin.J.Pain 2002; 18: 355-365. 3. Molina R. Ordóñez A.- Farmacoeconomía en Oncología – Oncología 2001; 24: 185-191. 4. Coluzzi P.H. Schwartzberg L. 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Los principales problemas derivados de dicha administración son: • Punciones venosas repetidas dolorosas. • Esclerosis de venas periféricas. • Extravasación. La carencia de un buen acceso vascular conlleva a: • Imposibilidad de administración de tratamientos adecuados (hidratación, antieméticos). • Dificultad en los controles analíticos. • Dificultad en el tratamiento de las complicaciones (infecciones, mucositis digestiva, anemia, plaquetopenia). • Fobia a la punción venosa. Para evitar estos problemas se recurre a la inserción de los catéteres venosos centrales para tiempo prolongado. Estos catéteres están fabricados de silastic, material derivado de la silicona, que debido a su flexibilidad no ocasionan daño endotelial, pudiendo permanecer por largo tiempo en posición. Pueden ser: • Externos tunelizados de 1,2 o 3 luces (tipo Hickman, Broviac o Groshong), ó • Conectados a un reservorio subcutáneo (port a cath). Los catéteres son insertados fundamentalmente en quirófano con control radioscópico o en un servicio de radiología vascular, con anestesia local en adultos y bajo anestesia general en niños. También, pueden ser insertados en la cama del paciente, sin la necesidad de control radiológico. Esta última técnica es la que se sigue en nuestro servicio, desde 1990, con la consiguiente autonomía y ausencia de lista de espera. La vía de acceso suele ser la vena subclavia o la vena yugular interna, bien por punción directa o tras disección quirúrgica. La canalización vía vena yugular interna derecha, acceso medial, es la más directa y menos complicada. Los catéter tunelizados externos precisan curas y heparinización diarias, pero son: • Más fáciles de canalizar. • Permiten extracción de sangre. • Permiten un mayor flujo. • Permiten transfusiones. Los catéter conectados a reservorio subcutáneo precisan heparinización una vez al mes y estéticamente dan mejor resultado, pero: • Tienen que ser puncionados con agujas especiales. • No permiten gran flujo. Congreso IXSEOM 135 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:47 Página 136 • Presentan dificultad de punción en obesos. • Se pueden extravasar. Los catéteres venosos centrales para tiempo prolongado tienen las siguientes ventajas sobre la punción venosa repetida: • Ausencia de incomodidad y ansiedad por el pinchazo. • Disminución del riesgo de extravasación. • Permiten administrar tratamientos de forma adecuada y con menor riesgo. • Ausencia de riesgo de neumotórax y/o hemotórax en pacientes de riesgo, en caso de necesitarse una vía de forma urgente. • Disminuyen la incidencia de flebitis, trombosis venosa periférica e infección. • Posibilidad de extracción de sangre, administración de nutrición parenteral,medicación y líquidos. Las complicaciones de la inserción, pueden ser: • Punción arterial con formación de hematoma. • Neumotórax/hemotórax. • Embolia aérea. • Malposición del catéter. Las complicaciones a largo plazo de los catéteres venosos centrales pueden ser: INFECCIOSAS • Infecciones del orificio • Infecciones del túnel subcutáneo • Bacteriemia/sepsis TROMBÓTICAS • Imposibilidad para la extracción. • Trombosis venosa central/síndrome de vena cava trombótico • Oclusión por precipitación de mezclas incompatibles de fármacos y soluciones Las indicaciones para la retirada de un catéter venoso central para tiempo prolongado van a ser: • Fiebre asociada con bacteriemia sin foco aparente y que no mejora con antibióticos administrados a través del catéter. • Hipotensión y sepsis. • Inflamación continuada del orificio de salida. • Cultivo positivo para Pseudomonas en el orificio de salida. • Infección de túnel subcutáneo. • Fiebre, escalofríos o hipotensión repetida tras la heparinización del catéter. • Endocarditis. • Infarto pulmonar séptico. • Final del tratamiento. BIBLIOGRAFÍA 1. Raaf J H: Administration of chemotherapeutic agents. 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Este hecho crea en el oncólogo la disyuntiva de sacrificar la dosis, con el riesgo de perder actividad o respetar lo más posible la dosis con el riesgo de empeorar la calidad de vida. En esta ponencia describimos cómo se ha ido resolviendo esta problemática con cuatro drogas nuevas y como con la experiencia ganada estos años podemos concluir con unas recomendaciones para abordar este problema. IRINOTECAN (CPT-11) La primera vez que se aprobó en España el irinotecan, fue para el tratamiento de los enfermos con carcinoma de colon en 2ª línea. La dosis recomendada fue la misma que se había utilizado en el ensayo clínico fase III que sirvió para su aprobación: 350 mg/m2 cada tres semanas (1). Aunque teníamos alguna experiencia con la dosis de 350 mg/m2, por haber tratado algún enfermo dentro del ensayo clínico comentado, los primeros enfermos en los que se utilizó el irinotecan, fuera del ensayo clínico, presentaron efectos secundarios inaceptables, negándose alguno de ellos a continuar el tratamiento. Basados en esta experiencia, iniciamos un estudio para buscar la dosis tolerable de irinotecan en este grupo de enfermos. Entre 1997 y 1999, se incluyeron en el estudio 35 enfermos. La intención era llegar en cada uno de ellos a la dosis que pudiese originar toxicidad grado 2 no hematológica y grado 3 hematológica, evitando toxicidades mayores. Siguiendo este criterio, se llegó a la conclusión que la mediana de la dosis tolerable era de 250 mg/m2 cada tres semanas (2). DOCETAXEL El docetaxel fue aprobado en España en 1995 para el tratamiento de las enfermas con carcinoma de mama, tratadas previamente con antraciclinas. La dosis recomendada según la ficha técnica era de 100 mg/m2 cada tres semanas. Después de tratar alguna enferma, observamos toxicidades graves inesperadas, ya que se había administrado dosis inferiores a las propuestas. Tras esta observación, pensamos que era necesario estudiar mejor la dosis de taxotere, y propusimos un estudio con la finalidad de encontrar la dosis tolerable para este grupo de enfermas, generalmente muy tratadas y que son habitualmente las que se ven en la consulta diaria. La conclusión del estudio fue que la mediana de la dosis tolerable de docetaxel era de 60 mg/m2, al menos en enfermas previamente tratadas con antraciclinas y que habían recibido, al menos, 6 meses de tratamiento (3). TOPOTECAN El topotecan fue aprobado en España para el tratamiento de enfermas con carcinoma de ovario en 2ª línea, tras comprobar en un estudio fase III que era tan eficaz como el taxol (4). La dosis recomendada según la ficha técnica era de 1.5 mg/m2 i.v. por cinco días, cada tres semanas. Como el número de enfermas incluidas por cada centro en este estudio fase III era reducido, este hecho no permitió reconocer la excesiva toxicidad de este régimen, por ser enfermas muy seleccionadas y muy cuidadas Congreso IXSEOM 137 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:47 Página 138 en el momento de evaluar el tratamiento. Pero tras la aprobación de este fármaco en USA, un grupo de Cleveland estudió la dosis tolerable de este fármaco en enfermas sin los criterios tan selectivos que se requieren para un ensayo clínico, y con un perfil más parecido al que se observa en las enfermas que acuden a la consulta de un servicio de oncología (5). La conclusión de estos autores es, con un grado de evidencia empírica no muy sólido por tratarse de una casuística de 20 enfermas, que la dosis de 1 mg/m2 i.v. por cinco días, es activa y que es más importante el esquema terapéutico (cinco días consecutivos), que la dosis total que se alcance en cada ciclo (5). Existen varios estudios en la literatura utilizando la dosis de 1,2 mg/m2 día, por cinco días cada tres semanas, y en general, la impresión es que este esquema reduce mucho la toxicidad hematológica y mantiene la eficacia. No obstante, esta conclusión tiene la limitación de que no está basada en un estudio fase III. DOXORRUBICINA LIPOSOMAL (DOXIL) El caelyx (Doxil) fue aprobado en España en el año 2000, para el tratamiento de las enfermas con carcinoma de ovario en 2ª línea, tras comprobar que era tan activo como el topotecan, pero menos tóxico (6). La dosis recomendable según la ficha técnica era de 50 mg/m2. Nuestra experiencia en pacientes incluidas en dicho estudio, es que esta dosis era tolerable. No obstante, aunque la diferencia entre la dosis recomendada en la ficha técnica y la que toleran las enfermas en el “mundo real” de la consulta con los fármacos previamente señalados es mayor, no cabe duda que la dosis de 50 mg/m2 cada cuatro semanas, puede resultar tóxica en determinadas enfermas previamente muy tratadas o con edad avanzada. En un estudio realizado para ver la dosis tolerable en enfermas tratadas de forma más rutinaria (fuera del contexto de un ensayo clínico), se llegó a la conclusión que la dosis de 40 mg/m2 cada cuatro semanas, mantenía la actividad con menos efectos secundarios; incluso los autores llegan a afirmar que en enfermas previamente muy tratadas, se mantiene la actividad incluso con una intensidad de dosis (“dose intensitivy”) de 9 mg/m2 semanal (7). CONCLUSIÓN Los ejemplos comentados ponen en evidencia un hecho: las dosis propuestas para un nuevo fármaco antitumoral, en ocasiones no es realista, ya que si se aplica utilizando las dosis autorizadas pueden originar toxicidades graves. El problema que se plantea es si la reducción de dosis puede disminuir el porcentaje de respuestas y en consecuencia, la paliación de síntomas; ya que la introducción de estos nuevos fármacos, suele ser para el tratamiento de pacientes con enfermedad metastásica. Parafraseando a Emil Frei (8) podríamos decir que al tratar a un enfermo concreto, la dosis es un factor clave si la curación es posible (linfomas, tumores germinales, algún tipo de leucemia, etc.) y que no debe de sacrificarse dicha dosis, incluso aunque haya riesgos de toxicidad grave. Sin embargo, en enfermos con neoplasias más resistentes, en los que solamente podemos conseguir paliación y en todo caso un pequeño aumento de la supervivencia, el objetivo prioritario con un nuevo fármaco debe ser el conocer la dosis tolerable, para evitar toxicidades graves (8). En conclusión, la medida más eficaz para evitar toxicidades graves al utilizar una nueva droga en oncología, es considerar que estamos tratando enfermos fuera del contexto de un ensayo clínico y, por lo tanto, no seleccionados. Además si se trata, como es habitual, de pacientes con tumores diseminados relativamente resistentes, donde la curación no es posible, el objetivo fundamental debe ser utilizar el nuevo fármaco con el criterio de evitar toxicidades graves, y ello nos llevará a estudiar detenidamente los datos farmacocinéticos de la medicación, las características de la paciente, y en todo caso, planificar estudios fase IV para estudiar la dosis ideal en enfermos fuera de un ensayo clínico (8,9). Congreso 138 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:47 Página 139 BIBLIOGRAFÍA 1. Rougier P, Van Cutsem E, Bajjeta E et al. Randomised trial of irinotecaon versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998; 352: 1407-12. 2. Vieitez JM, Carrasco JA, Esteban E et al. Irinotecan in the treatment of advaced colorectal cancer in patients pretreatment with fluorouracil based chemotherapy. Am J Clin Oncol 2003; 26. (saldrá publicado en abril de 2003). 3. Lacave AJ, Palacio I, Fra J et al. The ideal dose of taxotere in patients with metastatic breast cancer previously treated with antracyclines: a dose finding study of the GON. Proc ASCO 1999; 18:133 (resumen 510). 4. ten Bokkel Huinin K, Gore M, Carmichael J et al Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 1997; 15:2183-93. 5. Rodriguez M, Wiseman M, Fusco N et al. Lower dose topotecan salvage chemotherapy remains active in platinum and paclitaxel refractory and resistant ovarian cancer. Gynecol Oncol 2000; 76:261 (resumen 117). 6. Gordon A, Fleage JT, Guthrie D, Parkin DE, Gore ME y Lacave AJ. Recurrent epithelial ovarian carcinoma: a randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan. J Clin Oncol 2001; 19: 3312-22 7. Hansley ML, Hoppe B, Leon L et al. The cost and efficacy of liposomal doxorubicin in platinum refractory ovarian cancer in heavily pretreated patients. Gynecol Oncol 2001; 82:464-9. 8. Frei III E y Antman KH. Principles of dose schedule, and combination chemotherapy. En: Bast RC, Kufe DW, Pollock RE et al. Cancer Medicine (5ª edición) Hamilton. BC Decker Inc. 2000:556-68. 9. Tannock IF, Treating the patient, not just the cancer (editorial). N Engl J Med 1987; 317:1534-5. Congreso IXSEOM 139 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:47 Página 140 PRESENTACIÓN DE LOS DATOS EPIDEMIOLÓGICOS DEL CÁNCER Joán L. Borrás Balada Área de Oncología Hospital Universitario Sant Joan. Reus En oncología, el estudio de una determinada localización tumoral viene generalmente introducido por una serie de consideraciones epidemiológicas. Los datos básicos a tener en cuenta, respecto a la epidemiología descriptiva de base poblacional, son la incidencia, mortalidad y supervivencia. Habitualmente se presentan los resultados separadamente para cada género, si bien, se puede añadir el resultado conjunto que ofrece una visión más general. La incidencia se mide en número de casos nuevos (N) por 100.000 habitantes y año (tasa bruta) que tiene un interés sobretodo sanitario. La tasa ajustada por edad permite la comparación en el tiempo, así como con otros registros o países. Los datos de incidencia se especifican también respecto a la edad (media de edad en el diagnóstico y distribución o curva de edad) y género (“sex ratio”). En algunos tumores es interesante la distribución porcentual por histologías (p.e.: pulmón, tiroides, etc...). También es de interés el porcentaje que representa un determinado tumor respecto al conjunto de los tumores o de un determinado aparato o sistema. La tendencia secular (cambio temporal positivo o negativo) se expresa como porcentaje anual de cambio. La principal fuente de información de la incidencia es la publicación “Cancer Incidence in Five Continents” que comprende los resultados de 150 registros de 50 países del mundo, entre los que se encuentran 9 españoles (vol. VII) (Albacete, Asturias, Granada, Mallorca, Murcia, Navarra, País Vasco, Tarragona y Zaragoza). La última edición correspondiente al quinquenio 1993-97 (vol. VIII), estará disponible para su consulta durante el 2003. Otra fuente de información obligada son los resultados del “Surveillance, Epidemiology and End Results” Program (SEER) de Estados Unidos. Pocos registros disponen de la distribución poblacional de los estadíos. Clásicamente son datos publicados por el SEER y recientemente algunos registros europeos disponen de resultados para algunas localizaciones tumorales. Los datos de mortalidad a los que cabe referirse son los de España y los correspondientes a sus Comunidades Autónomas. El tipo de resultados puede ser tratado de la misma manera que se ha comentado para la incidencia. La fuente de información más reciente es el Instituto Nacional de Estadística (INE). La supervivencia de base poblacional se mide generalmente a los cinco años, si bien, en algunos tumores es interesante además para periodos menores (p.e.: pulmón) o mayores (p.e.: mama): Congreso 140 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:47 Página 141 La supervivencia observada o real ofrece una visión más asistencial. La supervivencia relativa (ajustada por otras causas de muerte) permite la comparación entre diferentes registros o paises, así como la evolución temporal. La principal fuente de información está en la publicación “Survival of Cancer Patients in Europe: the EUROCARE-2 Study”, que abarca datos de 45 registros de 17 países, correspondientes al periodo 1985-1989, siendo previsible que el periodo 1990-1994 esté disponible o publicado durante el año 2003. Los resultados de Estados Unidos están también disponibles en las publicaciones del SEER y su página web (www.seer.cancer.org). Otros resultados a tener en cuenta son la prevalencia estimada y la mortalidad prematura (años potenciales de vida perdidos). Además de los datos de epidemiología descriptiva pueden presentarse, de manera resumida y haciendo referencia a la evidencia científica existente, informaciones respecto a: • Principales causas y factores de riesgo demostradas para un determinado cáncer y la proporción en que están implicadas (riesgo atribuible). • Posibilidades de prevención primaria demostradas. • Oportunidades de prevención secundaria, especialmente cribados con mención expresa a los estudios randomizados. Congreso IXSEOM 141 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:47 Página 142 EPIDEMIOLOGÍA MOLECULAR DE VPH Y CÁNCER DE CÉRVIX Nubia Muñoz Científica Emérita de la International Agency for Research on Cancer (IARC). Lyon, Francia La Epidemiología Molecular es la disciplina en la cual se usan marcadores biológicos en estudios epidemiológicos bien diseñados. Frecuentemente se ha abusado de este término para designar estudios en los cuales marcadores biológicos no validados se han medido en algunos pocos casos de la enfermedad bajo estudio. La aplicación de marcadores biológicos a estudios epidemiológicos bien diseñados ha sido de gran ayuda en la elucidación del papel del Virus del Papiloma Humano (VPH), co-factores y factores del huésped en la etiología del cáncer cervical. Estos estudios son considerados hoy como prototipo en la epidemiología molecular del cáncer. VPH, CO-FACTORES Y CÁNCER CERVICAL El desarrollo de métodos de hibridación con reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para amplificar secuencias de ADN viral, ha hecho posible la detección de tipos específicos de VPH en muestras cervicales y su aplicación en estudios epidemiológicos bien diseñados. Utilizando dichas técnicas, la IARC ha implementado los siguientes estudios de epidemiología molecular en cáncer cervical: 1. Encuesta Internacional de prevalencia de VPH en cáncer cervical En este estudio se incluyeron 3.234 mujeres de 24 países en 4 continentes. Especímenes tumorales de estas mujeres fueron sometidos a pruebas de PCR para la detección de tipos específicos de VPH en un laboratorio central. La prevalencia total de VPH fue de 92% y los tipos más comunes fueron: VPH 16 VPH 18 VPH 45 VPH 31 TOTAL 57.6% 16.4% 6.7% 4.3% 85.0% VPH 33 VPH 52 VPH 58 VPH 35 TOTAL 3.7% 2.4% 2.3% 2.2% 96.0% Los tipos 16 y 18 fueron los tipos más frecuentes en todas las regiones geográficas, pero se observaron algunas diferencias en la distribución de los otros tipos. Estas diferencias deben ser tenidas en cuenta en la planificación de campañas de vacunación. Los especímenes originalmente detectados como negativos fueron sometidos a pruebas de PCR más sensibles y la prevalencia de VPH subió a 99.7%, lo cual indica que el VPH puede considerarse como una causa necesaria del cáncer cervical (1). La distribución geográfica de variantes de VPH 16 también fue estudiada (2). 2. Estudio multicéntrico de casos y controles Once estudios que incluían unas 2.500 mujeres con cáncer cervical y 2.500 mujeres de control fueron llevados a cabo en 9 países (Colombia, Brasil, Paraguay, Perú, Mali, Marruecos, Tailandia, Filipinas y España). Se Congreso 142 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:47 Página 143 encontró una asociación muy fuerte con VPH con riesgos relativos (RR) que varían entre 18 en Colombia y 277 en Filipinas. 15 tipos de VPH con RR mayores de 40 fueron clasificados como tipos de alto riesgo (VPH 16, 18, 31, 33, 35, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, y 82). Tres tipos que se encontraron en 1-3 casos de cáncer y en ninguna de las mujeres de control (VPH 26, 53, y 66), fueron clasificados como de probable alto riesgo. Doce tipos (VPH 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 y CP6108) fueron clasificados como tipos de bajo riesgo (3). Aunque el VPH es una causa necesaria del cáncer cervical, no es una causa suficiente, porque sólo una fracción de mujeres infectadas con VPH desarrollarán más tarde un cáncer cervical. Por consiguiente, deben existir otros factores (co-factores) que determinen la progresión de la infección por VPH hacia el cáncer. En nuestros estudios de casos y controles hemos logrado identificar los siguientes co-factores: • Alta paridad: las mujeres que han tenido 7 o más embarazos tienen un riesgo 4 veces mayor de cáncer cervical que las nulíparas (4). • Uso prolongado de anticonceptivos orales: las mujeres que han usado COs por 10 años o más, tienen un riesgo 4 veces superior a las que no los han usado (5). • Tabaco: las mujeres fumadoras tienen un riesgo 2 veces mayor que las no fumadoras. • HSV-2 y C. tracomatis: las mujeres con anticuerpos a estos dos agentes infecciosos tienen el doble de riesgo comparadas con las mujeres sin estos anticuerpos (6). • Circuncisión: La circuncisión está asociada con un riesgo menor de adquirir la infección con VPH y con un riesgo menor de cáncer cervical en las esposas (7). • Factores del huésped: factores de susceptibilidad (HLA) y aquellos que determinan la respuesta inmune al VPH, empiezan a ser elucidados. 3. Encuesta internacional de prevalencia de VPH en la población general Marcadores de VPH fueron medidos en muestras de células cervicales y de suero de unas 1.100 mujeres de 8 países (Argentina, Colombia, Costa Rica, México, Tailandia, Corea, Vietnam y España). Las mujeres de los países con alta incidencia de cáncer cervical también tenían las tasas más altas de prevalencia de VPH, y aquellas de los países con baja incidencia de cáncer cervical tenían las tasas de prevalencia más bajas. En general, los tipos de VPH más frecuentes en cáncer cervical fueron también los más frecuentes en la población general, con algunas diferencias en los segundos y terceros tipos más frecuentes. Se observaron dos patrones en las curvas de distribución de VPH por edad: Una curva “en forma de U” fue observada en algunos países (Colombia, Costa Rica, México) con un pico en mujeres jóvenes y otro en mujeres mayores de 50 anos; En los otros países, se observo una disminución progresiva de VPH con la edad (8). BIBLIOGRAFÍA 1. Walboomers JMM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV, Snijders PJF, Peto J, Meijer CJLM and Muñoz N. Human Papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999; 189: 12-19. 2. Yamada T, Manos MM, Peto J, Greer CE, Muñoz N, Bosch FX, Wheeler CM. Human papillomavirus type 16 sequence variation in cervical cancers: a worldwide perspective. J Virol 1997; 71: 2463-2472. 3. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, Herrero R, Castellsagué X, Shah KV, Snijders PJF, Meijer CJLM, for the International Agency for Research on Cancer (IARC). Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. New Eng J Med 2003, 348(6): 518-527. Congreso IXSEOM 143 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:47 Página 144 4. Muñoz N, Franceschi S, Bosetti C, Moreno V, Herrero R, Smith JS, Shah KV, Meijer CJLM, Bosch FX, for the International Agency for Research on Cancer (IARC) Multicentric Cervical Cancer Study Group. Role of parity and human papillomavirus in cervical cancer: the IARC multicentric case-control study. Lancet 2002, 359:1093-1101. 5. Moreno V, Bosch FX, Muñoz N, Meijer CJLM, Shah KV, Walboomers JMM, Herrero R, Francheschi S for the International Agency for Research on Cancer Multicentric Cervical Cancer Study Group. Effect of oral contraceptives on risk of cervical cancer in women with human papillomavirus infection: the IARC multicentric case-control study. Lancet 2002, 359:1085-1092. 6. Smith JS, Herrero R, Bosetti C, Munoz N, Bosch FX, Eluf-Neto J, Castellsague X, Meijer CJ, van den Brule AJ, Franceschi S, Ahley R. Herpes Simplex Virus-2 as a human papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical cancer. J Natl Cancer Inst 2002, 94:1604-13. 7. Castellsagué X, Bosch FX, Muñoz N, Meijer CJLM, Shah KV, de Sanjosé S, Eluf-Neto J, Ngelangel C, Chichareon S, Smith JS, Herrero R, Franceschi S., for the International Agency for Research on Cancer Multicenter Cervical Cancer Study Group. Male circumcision, penile human papillomavirus infection, and cervical cancer. New Engl J Med 2002, 346(15): 1105-1112. 8. Munoz N. Human papillomavirus and cancer: The epidemiological evidence. J. Clin Virol 2000; 19: 1-5. Congreso 144 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:47 Página 145 TRATAMIENTO DE LOS SARCOMAS DE PARTES BLANDAS Antonio López Pousa Servicio de Oncología Médica Hospital de Sant Pau. Barcelona Los sarcomas de partes blandas son una enfermedad poco frecuente, con una incidencia de 2-3/100.000 casos nuevos al año. Globalmente comprenden menos del 1% de todos los tumores malignos y un 2% de la mortalidad por cáncer. La edad de máxima incidencia se sitúa en los 50 años. La supervivencia a los 5 años en Europa para los sarcomas de partes blandas no viscerales es del 60%. STS se originan a partir de los tejidos mesenquimales de extremidades (40%, predominio en inferiores), tronco (15-20%), cabeza y cuello (10%) y retroperitoneo; los sarcomas viscerales son menos frecuentes (útero, hígado). Los tumores que se originan a partir del tejido mesenquimal del tracto gastrointestinal reciben el nombre de tumores del estroma gastrointestimal (GIST) y se originan a partir del estómago (60%), intestino delgado (30%), y esófago, colon o recto. ETIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO Existe escasa evidencia de predisposición genética. Puede asociarse con síndromes poco frecuentes como ocurre en la neurofibromatosis y en el síndrome de Li Fraumeni. La Neurofibromatosis es una enfermedad transmitida con carácter autosómico dominante, en la que el 50% de los casos son debidos a mutaciones "de novo". La neurofibromatosis tipo I (Enfermedad de Von Recklinghausen) tiene un riesgo del 5-30% de asociación con tumores malignos, incluyendo tumores de nervio periférico, rabdomiosarcoma, gliomas, feocromocitoma, carcinomas y leucemias. Es causada por mutaciones del gen oncosupresor NF1, localizado en el cromosoma 17. La neurofibromatosis tipo 2 se asocia con shwannomas del nervio acústico o localizados en otros nervios craneales y periféricos. Es causada por mutaciones en el gen oncosupresor NF2, que se localiza en el cromosoma 22. El síndrome de Li Fraumeni es un trastorno poco frecuente, autosómico dominante, que supone un riesgo de desarrollar tumores malignos del 50% a los 30 años y del 90% a los 60. Se origina por una mutación en el gen oncosupresor que codifica para la proteína p53. Los sarcomas de partes blandas, incluido el rabdomiosarcoma embrionario, osteosarcoma, tumores epiteliales: cáncer de mama juvenil y carcinoma adrenal, gliomas, leucemias y otros tumores pueden desarrollarse. Es posible realizar análisis genético, pero la sensibilidad es limitada. Otras enfermedades genéticas en las que está aumentado el riesgo de STS son el Síndrome del nevus basal celular, esclerosis tuberosa, Síndrome de Werner, poliposis intestinal y Síndrome de Gardner. Algunos carcinógenos químicos se relacionan con los STS: fenoxi herbicidas, clorofenoles y dioxina. También algunos agentes empleados en quimioterapia se relacionan con el desarrollo de sarcomas. Las radiaciones ionizantes pueden aumentar el riesgo de STS. En algunos casos pueden originarse en campos previamente irradiados, con un intervalo postradioterapia hasta de 10 años, aunque habitualmente más corto. La frecuencia aumenta de forma directamente proporcional a la dosis y es raro que aparezcan cuando se emplearon dosis bajas. Congreso IXSEOM 145 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:47 Página 146 HISTOLOGÍA Los sarcomas de partes blandas se originan a partir del tejido mesodérmico. Sin embargo, el Schwannoma maligno también se incluye en esta clasificación, a pesar de que su origen es ectodérmico. Los siguientes tipos histológicos son considerados como STS típicos: • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Sarcoma alveolar de partes blandas(M-9581/3). Angiosarcoma (M-9120/3), linfangiosarcoma (M-9170/3). Condrosarcoma extraesquelético (M-9220/3), condrosarcoma desdiferenciado (M-9240/3). Sarcoma de células claras (M-9044/3). Dermatofibrosarcoma protuberans (M-8832/3). Tumor desmoplástico de célula pequeña de niños y adultos jóvenes. Sarcoma epitelioide (M-8804/3). Fibrosarcoma (M-8810/3), histiocitoma fibroso maligno (M-8830/3). Tumor de células granulares maligno (M-9580/3). Hemangiopericitoma maligno (M-9150/3). Hemangioendotelioma maligno (M-9130/3), hemangioendotelioma maligno epitelioide (M-9133/3). Leiomiosarcoma (M-8890/3), leiomiosarcoma epitelioide (M-8891/3). Liposarcoma desdiferenciado (M-8858/3), mixoide (M-8852/3), pleomórfico (M-8854/3), liposarcoma células redondas (M-8853/3), liposarcoma bien diferenciado (M-8851/3). Tumor maligno de la vaina del nervio periférico, schwannoma mg, neurofibrosarcoma, (M-9540/3). Mesenquimoma maligno (M-8990/3). Osteosarcoma extraesquelético (M-9180/3). Schwannoma maligno melanótico (M-9560/3). Sarcoma sinovial (M-9040/3). Sarcoma NOS (M-8800/3). Tumor de células gigantes tenosinoviales maligno (ICD-O código no disponible). Los tumores gastrointestinales mesenquimales se denominan sarcomas del estroma gastrointestinal (GIST) se caracterizan por presentar mutaciones en el gen c-kit. Los sarcomas uterinos incluyen histologías homogéneas como el leiomiosarcoma, tumores heterogéneos (sarcomas estromales) o tumores mixtos mesodérmicos ("tumor maligno mulleriano mixto", o carcinosarcomas), que abarcan tumores con componente mesenquimal y epitelial. Algunas traslocaciones cromosómicas son típicas de determinados tipos histológicos, con fusiones de genes específicas como consecuencia, como: t(2;13) para el rabdomiosarcoma alveolar; t(12;16) para el liposarcoma mixoide; cromosoma en anillo 12 para el liposarcoma bien diferenciado; t(X;18) para el sarcoma sinovial; 1p- para los leiomiosarcomas; cromosoma en anillo 12 para el dermatofibrosarcoma protuberans; t(12;22) para el sarcoma de células claras; t(9;22) para el condrosarcoma mixoide. Las histologías más frecuentes pueden ser de alto o de bajo grado. Globalmente, son más frecuentes los tumores de alto grado. Los sistemas de 3 grados permiten diferenciar 3 niveles de riesgo: en un estudio retrospectivo, el riesgo de recaída a distancia fue 5 y 9 veces mayor en los tumores de grado 2 y 3 respecto a los de grado 1. Hay histologías que típicamente son de bajo grado (1-2) -liposarcoma mixoide o bien diferenciado, dermatofibrosarcoma protuberans- y otras de alto grado (3-4) -liposarcoma pleomórfico, condrosarcoma mesenquimal extraesquelético, sarcoma alveolar, sarcoma sinovial, schwannoma epitelioide, histiocitoma fibroso maligno, angiosarcoma o sarcoma epitelioide-. El diagnóstico histológico de los sarcomas es difícil a lo que contribuye su escasa frecuencia. El índice de reproducibilidad entre los diferentes patólogos sobre el tipo histológico es del 45-60%, mientras que sobre el grado es del 75%. Congreso 146 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:47 Página 147 DIAGNÓSTICO La biopsia incisional se considera como el método estándar para determinar el tipo histológico y el grado del tumor. La cicatriz de la biopsia debe poder ser eliminada en la cirugía definitiva. La precisión de la biopsia tru-cut depende de la experiencia del patólogo pero la sensibilidad y especificidad de esta prueba es mayor del 95%. El grado tumoral es correcto en más del 85% de los casos, por este motivo se considera como alternativa estándar a la biopsia incisional en el diagnóstico histológico. La biopsia excisional sólo debe realizarse en lesiones muy pequeñas. La biopsia mediante aspiración con aguja fina tiene muchas limitaciones, aunque en centros con experiencia puede permitir el diagnóstico. ESTADÍO En la clasificación UICC/AJCC 2002 (6ª edición), los STS son una de las tres neoplasias en las que se incorpora el grado a la clasificación histológica. Se clasifican en estadíos I-III de acuerdo con los principales factores pronósticos en los STS: grado de malignidad, tamaño tumoral y profundidad. TNM (clasificación AJCC, 2002) • TX Tumor primario no localizado; T0 No evidencia de tumor primario; T1 Tumor 5.0 cm o menor (a: superficial; b: profundo); T2 Tumor mayor 5.0 cm (a: superficial; b: profundo). • NX Ganglios linfáticos regionales no localizados; N0 No metástasis ganglionares; N1 Metástasis ganglionares regionales. • MX No se puede demostrar la existencia de metástasis a distancia; M0 No metástasis a distancia; M1 metástasis a distancia. Clasificación por estadíos • Estadío I (Bajo grado): IA G1-2, T1a-b, N0, M0 ; IB: G1-2, T2a-b, N0, M0 • Estadío II (Alto grado): IIA: G3-4, T1a-b, N0, M0 ; IIB: G3-4, T2a, N0, M0 • Estadío III(Alto grado): III: G3-4, T2b, N0, M0 • Estadío IV (Cualquier grado): cualquier G, cualquier T, N1, y/o M1 TRATAMIENTO 1. STS DE BAJO GRADO LOCALIZADOS Cirugía Dado que los sarcomas de bajo grado pueden tener lesiones satélites fuera de la pseudocápsula, una excisión amplia es el tratamiento estándar. Se considera como excisión amplia la que incluye la zona reactiva con un margen de tejido sano de 1-2 cm en todas las direcciones. La cirugía correcta es fundamental en el tratamiento de los sarcomas y debe ser llevada a cabo en instituciones especializadas. La re-excisión está justificada en los casos en que existan dudas acerca de la cirugía previa. Radioterapia Si no se puede llevar a cabo una cirugía adecuada, la RT externa es el tratamiento de elección, como tratamiento preoperatorio en un intento de conseguir una cirugía correcta posterior (50 Gy), en tumores irresecables (65 Gy) o en aquellos con alta probabilidad de tumor residual, cuando los márgenes son menores de 2 cm o cuando una resección extensa supone la amputación o exéresis de un órgano vital (60 Gy). Aunque la eficacia de la RT puede llegar al 30%, los estudios demuestran que se obtienen mejores resultados asociada a cirugía, si se comparan los dos tratamientos. La cirugía y la RT son especialmente complejas en los sarcomas de bajo grado de retroperitoneo, en estos pacientes la RT intraoperatoria está en fase de investigación aunque puede emplearse en casos individuales seleccionados. Quimioterapia La eficacia de la QT es menor en los tumores de bajo grado que en los más agresivos. En los STS de bajo grado, QT se puede emplear de forma preoperatoria en un intento de conseguir una cirugía adecuada posterior, o Congreso IXSEOM 147 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:47 Página 148 como sustituto de la cirugía como tratamiento paliativo. El régimen de QT se escoge según cuál sea el objetivo del tratamiento. Los fármacos más activos en STS son doxorrubicina e ifosfamida, cada uno de ellos puede obtener un 20% de respuestas en enfermedad avanzada, las repuestas completas son escasas (< 10%) aun utilizando esquemas de QT agresivos. 2. STS ALTO GRADO LOCALIZADOS Cirugía El control local es uno de los objetivos en el tratamiento de los STS, el pronóstico empeora a mayor número de recaídas locales. Cuando el cirujano tiene dudas sobre la excisión tumoral completa con cirugía conservadora, debe realizar cirugía radical sin conservación de órgano como tratamiento de elección. Estudios sobre calidad de vida realizados en los pacientes sometidos a una amputación de miembro demuestran que es posible mantener una calidad de vida similar a la de los pacientes no amputados. El tratamiento local en los STS localizados de alto grado comprende varias alternativas: 1) resección compartimental, si es anatómicamente posible, 2) excisión amplia combinada con RT pre o postoperatoria, como alternativa a la resección compartimental, 3) amputación, solo si las técnicas anteriores son inviables. La decisión puede complicarse en los casos en los que la cirugía conservadora es posible (sin enfermedad macroscópica o microscópica residual) pero a costa de una cirugía marginal. En estos casos una cirugía radical combinada con RT pre o postQ puede ser adecuada en pacientes seleccionados si estos están de acuerdo en asumir un alto riesgo de recaída local con la disminución de las posibilidades de curación que ello conlleva. En STS de alto grado de extremidades la cirugía adecuada puede suponer una amputación o una resección compartimental. Las intervenciones radicales clásicas son la amputación y la resección compartimental. La amputación se realiza por la articulación proximal a la lesión. La resección compartimental consiste en realizar la exéresis de todo el compartimiento anatómico a partir del cual se origina el tumor, las secuelas de esta intervención pueden ser graves y sólo una pequeña parte de los sarcomas de extremidades están contenidos en un compartimiento anatómico bien delimitado por una fascia. Los tumores localizados en el triángulo femoral, hueco poplíteo, pie, mano, codo y tronco son extracompartimentales por definición. Los tratamientos combinados: exéresis amplia + RT consiguen la misma probabilidad de supervivencia global (fallo a distancia) que la cirugía más radical. El control local quizá es algo menor pero las recaídas locales no superan el 5-15% si se compara con el 0-5% para la cirugía radical. Sólo existe un ensayo randomizado que compare cirugía conservadora vs radical en los sarcomas de extremidades (Rosenberg 1982), pero estudios retrospectivos y prospectivos confirman que la cirugía conservadora y radical son prácticamente equivalentes en supervivencia global. En cambio, el control local no es adecuado después de la cirugía marginal, con recaídas en el 50% de los casos fuera de la pseudocápsula pero dentro de la zona reactiva. La cirugía contaminada (rotura del tumor en el acto quirúrgico) conlleva un alto riesgo de recaída, dada la tendencia demostrada de los sarcomas a producir implantes en los tejidos manipulados durante el acto quirúrgico (Hughes 2000). El control local es inadecuado tras una cirugía intralesional. Radioterapia Los tratamientos preoperatorios facilitan al cirujano la excisión adecuada del tumor y son útiles en tumores de gran tamaño cuando la lesión está en el límite de la resecabilidad. La radioterapia preoperatoria debe administrarse a dosis de 60 Gy (por ejemplo, 50 Gy en 25 fracciones durante 5 semanas, con técnica de reducción de campo hasta 60 Gy en el lugar de enfermedad residual microscópica). En algunos centros la RT se administra de forma preoperatoria a dosis de 50 Gy o de forma preoperatoria y postoperatoria. La perfusión hipertérmica de miembro aislado se considera como un tratamiento experimental y se puede asociar a la QT intravenosa en casos en que las lesiones son inoperables. Congreso 148 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:47 Página 149 Quimioterapia La QT preoperatoria debe ser considerada como experimental, ya que no existe evidencia científica de su utilidad. La probabilidad de una respuesta parcial con QT preoperatoria a dosis plenas oscila entre 40-50% con un bajo riesgo de progresión durante el tratamiento. La QT puede administrarse intraarterial o intravenosa, no existe evidencia de que la intraarterial sea superior. La mayoría de estudios emplean los esquemas más activos con 5-6 ciclos de combinaciones a dosis plenas de doxorrubicina e ifosfamida. 3. ENFERMEDAD LOCALMENTE AVANZADA INOPERABLE Las lesiones inoperables tienen mal pronóstico en una enfermedad en la que el tratamiento principal es la cirugía. En estos casos puede emplearse una estrategia que permita conseguir una respuesta parcial con el objetivo de convertir la enfermedad en operable. Incluso una excisión marginal puede ser la meta, sobretodo si se puede utilizar radioterapia posteriormente. En algunos casos, especialmente si la enfermedad es de bajo grado, la cirugía de deboulking puede ser útil para mejorar la calidad de vida. Las estrategias de tratamiento incluyen la QT citorreductora, RT o técnicas innovadoras como la perfusión de miembro aislado. La QT administrada intravenosa o intraarterial proporciona un índice de respuestas entre 30-40%, con similares efectos secundarios tóxicos locales o sistémicos. Las técnicas de perfusión de miembro aislado tienen buena tolerancia y producen RC en el 30% y RP en el 50% (Eggermont 1996, Gutman 1997). Se puede salvar la extremidad en el 80% de los casos según los resultados publicados (Schraffordt Koops 1998), aunque no existen estudios controlados.Globalmente una estrategia de tratamiento combinado con citorreducción (QT sistémica, RT, perfusión de miembro aislado) seguida de cirugía (no conservadora o conservadora) es el tratamiento estándar 4. METÁSTASIS GANGLIONARES REGIONALES Menos del 5% de STS presentan afectación ganglionar. Algunos tipos histológicos (sarcoma epitelioide, angiosarcoma, sarcoma sinovial) se asocian con mayor probabilidad de metastatizar a los ganglios linfáticos (10-20%). El pronóstico de estos pacientes es peor y, en algunas series, similar al de los pacientes con metástasis a distancia. El tratamiento estándar consiste en la cirugía de la lesión primaria con los mismos criterios que cuando la enfermedad está localizada, linfadenectomía y radioterapia. La QT adyuvante puede ser útil en los casos de alto riesgo pero debe individualizarse su utilización. 5. ENFERMEDAD METASTÁSICA Metástasis pulmonares El 80% de los STS de alto en su primera recaída a distancia lo hacen en forma de metástasis pulmonares aisladas. Si las lesiones en el TC tórax le parecen completamente resecables a un cirujano torácico con experiencia, el intento quirúrgico es el tratamiento de elección. Los pacientes en los que se consigue aumentan en un 20% el intervalo libre de enfermedad, según datos de estudios no controlados y las posibilidades de curación son de 20-25%. No se ha demostrado ningún factor pronóstico a la hora de seleccionar a los pacientes para el tratamiento quirúrgico, el número de nódulos (mayor o menor de 4), el intervalo libre (mayor o menor de 1-2 años) se consideran como factores pronósticos en algunas series. La QT se utiliza en algunos estudios no controlados tras la cirugía de las metástasis pero no se ha demostrado que añada beneficio a la cirugía sola, sin embargo resulta conceptualmente difícil no tratar una enfermedad que ya está diseminada y además el riesgo de la recaída posterior es elevado. Por tanto, se considera indicada la administración de QT adyuvante en casos seleccionados, dentro de una decisión compartida con el paciente. Las lesiones pulmonares que aparecen tras una cirugía inicial pueden volver a intervenirse con el objetivo de eliminar todas las lesiones visibles. La recomendación de QT debe ser individualizada en función de factores pronóstico y antecedentes de tratamiento sistémico. Congreso IXSEOM 149 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:47 Página 150 Enfermedad pulmonar y local concomitante El mejor tratamiento en estos casos es el combinado: cirugía más QT. En algunos casos se puede proponer una cirugía ablativa en un paciente que recae con enfermedad local y pulmonar en forma de metástasis aislada con el objetivo de aumentar las posibilidades de curación y para mejorar la calidad de vida. Por tanto, se considera como tratamiento estándar la cirugía local y la cirugía de las lesiones pulmonares. Es necesaria la realización de estudios para confirmar el beneficio clínico de esta estrategia de tratamiento tan agresiva. Si se considera que la probabilidad de curación local es del 40% y la de curación pulmonar es del 20%, se puede esperar una probabilidad de curación es estos casos del 8%. No se debe relegar a estos pacientes a un tratamiento meramente paliativo aunque el beneficio que se espere en este subgrupo sea escaso. La poliquimioterapia con doxorrubicina e ifosfamida proporciona mejor índice de respuestas que la monoterapia con doxorrubicina y puede facilitar convertir las lesiones inoperables en operables. Enfermedad metastásica extrapulmonar Los sarcomas de partes blandas metastatizan a pulmón, hueso e hígado. La supervivencia mediana es menor de 12 meses; puede obtenerse supervivencia a largo plazo en una pequeña fracción de pacientes. La QT se emplea en estos pacientes como paliación pero su uso es controvertido. Las posibilidades de obtener una respuesta parcial son del 20-40%. No se ha realizado ningún estudio que compare QT con el mejor tratamiento de soporte y algunos autores opinan que ello es una opción en un subgrupo de pacientes con sarcoma avanzado (bajo IK, baja probabilidad de respuesta, probabilidad de toxicidad y no mejor calidad de vida en caso de respuesta). En casos con metástasis hepáticas aisladas existe alguna evidencia de que la resección quirúrgica de las metátasis puede tener beneficios similares a la cirugía de las lesiones pulmonares. Quimioterapia Una primera línea de QT debe considerarse como la opción estándar de tratamiento en pacientes con buen IK, o en los que se espera una mejoría clínica si se produce una respuesta parcial. De los nuevos fármacos desarrollados en los últimos años solamente tres mantienen un índice de actividad interesante en STS: la doxorubicina, la ifosfamida y la dacarbazina. Llama la atención la disparidad de resultados que se publican para una misma droga, según los estudios, debido a la cantidad de estudios fase II con escasos pacientes, y la falta de resultados en ensayos randomizados. La Doxorubicina ha sido utilizada en cientos de pacientes en múltiples estudios publicados en la década anterior, con un porcentaje de respuestas objetivas en primera línea entre 23% y 26%, dependiendo de la dosis, siendo recomendable 75 mg/m2. Es el fármaco de elección como monoterapia o en combinación a otros fármacos. Un ensayo fase III randomizado de la EORTC donde se comparaba el CYVADIC con Adiamicina + Ifosfamida y con Adriamicina sóla no demostró mejoría de la supervivencia del tratamiento combinado. El análisis de más de 2000 pacientes (EORTC) tratados con antraciclinas en primera línea se demuestra como factores favorables de predicción de respuesta no metástasis hepáticas, edad joven, G3, tipo liposarcoma, y de supervivencia global tiempo libre de enfermedad largo, G1, tipos Sinovial y liposarcoma. Es activa en segunda línea tras tratamiento con Ifosfamida a dosis altas con 31% RO y 46% EE (GEIS). Un estudio comparativo entre Doxorubicina 75 mg/m2 y Epirubicina a 150 mg/m2 en un día o a 50 mg/m2 por 3 días consecutivos no se observaron diferencias entre los tres grupos terapéuticos. El incremento en la dosis de antraciclinas por encima de las dosis habituales no parece tener una mayor eficacia terapéutica, aunque dosis de Doxorubicina inferiores a 50 mg/m2 no serían recomendables. Ifosfamida Con un 25% de RO en más de 300 pacientes tratados en estudios fase II, es el otro fármaco considerado activo junto a la adriamicina y la dacarbazina en el tratamiento de estos tumores. Un estudio randomizado Congreso 150 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:47 Página 151 de la EORTC mostró su ventaja sobre la ciclofosfamida. No presenta resistencia cruzada con la doxorubicina; la ifosfamida plantea interrogantes sobre la mejor forma de administración: infusión continua vs administraciones cortas. Es dosis dependiente, pues se observaron respuestas a dosis altas en pacientes previamente tratados con dosis convencionales (14). Diversos estudios establecieron el concepto de ifosfamida a dosis altas (≥10 gr/m2 por ciclo), confirmando varias publicaciones los resultados proporcionados por Rosen y cols.en segunda línea (≥30%RO). Los resultados del GEIS en primera línea confirman una actividad terapéutica cercana al 40%. Otras drogas que prometían una actividad esperanzadora en sus resultados preliminares (Taxotere, CPT-11, Topotecán,…) no la han confirmado en posteriores ensayos en fase III. La DTIC/Dacarbazina presenta una actividad entorno al 18% de respuestas objetivas, también cuando se administra como segunda línea a una dosis de 1,2 g/m2 cada 3 semanas, aunque de corta duración. Unida a la doxorubicina se mostró superior a la doxorubicina sola en un estudio del ECOG por lo que se emplea como brazo de control standard en los estudios randomizados que se realizan en Estados Unidos. De los nuevos fármacos en STS la Doxorrubucina liposomial posee actividad similar a la Doxorubicina en un estudio randomizado de la EORTC comparando en primera línea doxorubicina (75 mg/m2 cada 3 semanas) con Caelyx® (50 mg/m2 cada 4 semanas); la conclusión es que posee actividad antitumoral equivalente pero con menor toxicidad si bien en ambas ramas de tratamiento la actividad ha sido inusualmente baja (< 15%). Un estudio del GEIS, en el que se trataron en segunda línea 28 pacientes a dosis de 35 mg/m2 cada 3 semanas ha mostrado actividad menor del 10% respuesta. ET-743 presenta actividad en 12% de los casos tratados en segunda línea de tratamiento, si bien muestra beneficio en el intervalo libre de progresión a 3-6 meses en relación a Ifosfamida (2ª línea). Poliquimioterapia Diversos estudios en fase II han mostrado una actividad superior a la monoquimioterapia. Sin embargo, su comparación en ensayos fase III no muestra diferencias estadísticamente significativas con respecto al empleo de un sólo fármaco en términos de respuestas objetivas y/o supervivencia global. Al contrario que otros tumores, donde la poliquimioterapia suele ser superior a la administración de un solo fármaco, en SPB no debemos recomendar fuera de ensayos el empleo de poliquimioterapia, pues el aumento de toxicidad que conlleva no se acompaña de beneficio real en términos de respuestas objetivas o supervivencia global hoy por hoy. Tres ensayos randomizados comparan monoterapia con Doxorrubicina con poliquimioterapia con Doxorrubicina e Ifosfamida. ADIC (adriamicina+dacarbazina) fue desarrollada sobre todo por el grupo cooperativo SWOG con tasa de RO del 42%, y su superioridad sobre la adriamicina en estudios randomizados con sarcomas uterinos. Sin embargo posteriores estudios muestran tasas de respuestas de un 17% y más toxicidad que la adriamicina. Es probable que la explicación sea que los sarcomas uterinos tiene un mayor índice de respuestas que otras localizaciones. CYVADIC (ciclofosfamida + vincristina + doxorubicina + dacarbazina), fue el tratamiento standard con tasa de RO entre 38 y 70% en ensayos fases II. Sin embargo un amplio estudio randomizado de la EORTC no mostró actividad superior a la doxorubicina sola, aportando una mayor toxicidad. En este estudio tampoco la combinación de ifosfamida + doxorubicina fue superior a la doxorubicina. El régimen MAID (Ifosfamida más Mesna + Doxorubicina + Dacarbazina) obtuvo un 47% de respuestas. Sin embargo la tasa de respuestas completas es inferior al 10%. Dos de estos estudios (ECOG, Antman 1993 y SWOG/CALGB, Edmonson 1993), demostraron superioridad en la tasa de respuestas estadísticamente significativa a favor de la combinación de Doxorrubicina e Ifosfamida (aproximadamente 30% vs 20%) sin benefi- Congreso IXSEOM 151 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:47 Página 152 cio en la supervivencia. El tercero de la EORTC (Santoro 1995), no obtuvo beneficio en respuestas ni en supervivencia pero las dosis de Doxorrubicina e Ifosfamida fueron más bajas que en los dos estudios anteriores. Existe evidencia, sobre todo a partir de estudios no controlados, de que las dosis de antraciclinas e Ifosfamida pueden desempeñar un papel importante en la obtención de respuesta aunque este hecho es difícil de confirmar en series amplias con enfermedad avanzada. En la práctica, dada la demostración de superioridad en la tasa de respuestas parciales con la combinación de Doxorrubicina e Ifosfamida a dosis plenas se puede sugerir su utilización siempre que pensemos que una respuesta parcial puede beneficiar al paciente en términos de supervivencia o calidad de vida (como por ejemplo cuando existan lesiones que provocan directamente síntomas asociados que condicionan la calidad de vida: dolor, compresión, etc.). Sin embargo la monoquimioterapia con Doxorrubicina es actualmente el tratamiento standard con un nivel 1 de evidencia al menos cuando el objetivo no es la obtención de la respuesta. En caso contrario la poliquimioterapia con Doxorrubicina e Ifosfamida obtiene mayor tasa de remisiones en comparación con la monoquimioterpia con Doxorrubicina y puede ser utilizada en casos individuales. Regímenes que incluyen antraciclinas e Ifosfamida ± Dacarbazina deben ser considerados de uso clínico individualizado en pacientes seleccionados. Quimioterapia de segunda línea No está demostrada la utilidad de ningún régimen en segunda línea. Ifosfamida a altas dosis (14 g/m2) proporciona respuestas del 20-30% aunque otros estudios no han reproducido estos resultados. Este tratamiento se considera adecuado dentro de ensayos clínicos o de forma individualizada. Se puede considerar una segunda línea de tratamiento para conseguir una respuesta parcial que proporcione una buena paliación (control del dolor u otros síntomas), debe ser una decisión compartida con el paciente. Cuando el intervalo libre de progresión ha sido largo (12 meses) se puede reconsiderar el mismo tratamiento que se utilizó como primera línea. BIBLIOGRAFÍA 1. Soft tissue and bone sarcomas. In Current Opinion in Oncology 1997 (vol 9) and 1998 (vol 10). 2. Sarcomas of the soft tissues and bone. In Seminars in Oncology 1997 (vol 24). 3. Sarcomas. In Cancer Medicine: Holland JF, Bast RC, Morton DL, Frei III E, Kufe DW, Weichselbaum RR (edts). Cuarta edición. 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En la presente revisión se analizarán los argumentos que puedan respaldar el uso de la quimioterapia complementaria en SPB de extremidades a la luz de la más reciente información publicada sobre el tema. REVISIÓN CRÍTICA DE ESTUDIOS RANDOMIZADOS En las décadas 70 y 80 se publicaron 14 estudios randomizados3 para analizar el papel de la quimioterapia complementaria al tratamiento local en SPB, el diseño general era quimioterapia complementaria versus grupo control (sin quimioterapia). Nueve de estos 14 ensayos se centraron exclusivamente en extremidades, en 5 se administró esquemas de poliquimioterapia y en 4 monoterapia con adriamicina. Tabla 1: Ensayos randomizados con poliquimioterapia en SPB de extremidades. CENTRO EORTC NCI MAYO MDAn F. Berg. TRATAMIENTO VC-A-C-D control A-C-MTx control VC-C-Dact/A-D control VC-A-D-Dact control VC-A-C-D control Nº PAC. 145 172 39 28 26 26 20 23 31 28 SEG. 80 85 64 120 52 SLE 56 43 75 54 ns ns 54 35 ns ns ps ps ps SG 63 55 82 60 90 77 65 57 87 53 ns ns ns ns ns ps El ensayo de poliquimioterapia con mayor número de pacientes fue el de la EORTC con capacidad de demostrar, por su tamaño muestral, un 15% de diferencias absolutas entre los dos grupos. Lamentablemente hay dos puntos críticos importantes en este estudio, por un lado el periodo de reclutamiento fue extraordinariamente largo (11,5 años) y por otro, los fármacos más activos en SPB se administraron con una intensidad de dosis muy baja. El siguiente estudio en número de pacientes fue el del NCI, en éste la intensidad de dosis de la adriamicina fue más adecuada que en el de la EORTC aunque también insuficiente. En el resto de estudios con poliquimioterapia el número de pacientes incluidos fue demasiado bajo como para poder detectar ventajas inequívocas de la quimioterapia. Adicionalmente, la crítica a estos estudios puede extenderse al considerar la heterogeneidad en los criterios de inclusión (fueron tratados pacientes con distintos grados, distintos tamaños, tumores superficiales o pro- Congreso 154 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:47 Página 155 fundos, estadiajes sin TAC torácico, etc); la no incorporación del segundo fármaco en actividad en los SPB, la ifosfamida y el uso de fármacos de baja actividad como la ciclofosfamida o la vincristina. Tabla 2: Ensayos randomizados con adriamicina en SPB de extremidades. GRUPO Scandin 1981-86 UCLA 1981-84 InterG 1983-87 Rizzoli 1981-86 ESQUEMA A 60 d1/4s/x9 control A 45 d12/4s/x5 control A 35 d13/3s/x6 control A 25 d13/3s/x6 control Nº PAC. 77 77 56 63 32 32 32 44 SEG. 40 28 20 106 SLR 62 56 58 54 67 67 56 32 ns ns ns ps SG 75 70 85 80 82 77 ?? ?? ns ns ns ps En los ensayos con adriamicina se advierte una tendencia de mejores resultados a favor del grupo tratado con quimioterapia. Sin embargo, estos estudios adolecen de las mismas limitaciones que hemos expuesto antes respectos de los ensayos con poliquimioterapia. Como conclusión de la revisión de los ensayos randomizados con quimioterapia en SPB de extremidades en las décadas 70 y 80 podemos decir que, a pesar de todas las críticas, en dos ensayos se muestran ventajas en la supervivencia y en 4 ensayos hay ventajas significativas en la supervivencia libre de recidiva debidas al impacto de la quimioterapia en una menor recaída local. Para paliar el defecto del bajo reclutamiento de pacientes en estos ensayos se han publicado 3 trabajos de meta-análisis(3). El más serio fue publicado en diciembre/97 en el que se concluye un beneficio en términos absolutos del 10% y del 4% en supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global a 10 años, respectivamente, a favor de los pacientes que recibieron quimioterapia. El estudio incluyó 14 ensayos randomizados (en SPB de cualquier localización o incluso sarcomas viscerales) con un total de 1.548 pacientes. Cuando se analizó sólo el subgrupo de SPB de extremidades se advirtió una ventaja absoluta del 7% a favor del grupo con quimioterapia. Análisis comparativo con osteosarcomas El uso de quimioterapia complementaria en el osteosarcoma (OS) clásico está fuera de toda duda ofreciendo una ventaja absoluta en supervivencia del 30%. La cuestión es ¿por qué encontramos esta diferencia tan marcada en los resultados de quimioterapia adyuvante entre SPB de extremidades y OS? ¿Acaso son entidades enteramente diferentes? Cuando analizamos ambas patologías encontramos varias analogías: ubicuidad, dise- Figura 3: Quimiosensibilidad en osteosarcomas y sarcomas de partes blandas. FÁRMACO Adriamicina HD Metotrexate Ifosfamida Cisplatino Ciclofosfamida Dacarbacina Actinomicina D 0S (%) 26 25 24 18 14 14 08 SPB (%) 26 13 27 12 12 18 17 Congreso IXSEOM 155 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:47 Página 156 minación hematógena sobretodo a pulmón, relación del grado de necrosis conseguido con quimioterapia de inducción y supervivencia, y, sobretodo una similar quimiosensibilidad. Para explicar las diferencias de resultados de la quimioterapia adyuvante entre OS y SPB quizás tengamos que apelar al hecho de que en los SPB la estadificación y graduación es más compleja que en OS y por lo tanto no ha habido una selección adecuada de pacientes que se podrían beneficiar de quimioterapia adyuvante. Por otra parte los OS son un modelo de trabajo multidisciplinario y los SPB no al faltar habitualmente un trabajo de colaboración estrecha entre diferentes especialistas. Tendencias actuales Los ensayos randomizados comentados anteriormente fueron diseñados en una época en la que no estaban en uso los factores estimulantes de colonias granulocíticas (G.CSF). Hay una clara relación, para la adriamicina e ifosfamida(4), entre intensidad de dosis y respuesta comprobada en distintos estudios de enfermedad avanzada. Los últimos trabajos, como el ensayo randomizado del grupo italiano(5), explora una combinación de quimioterapia con ifosfamida 1,8 mg/m2/d x 5d junto con epirrubicina 60 mg/m2/d x 2d cada 3 semanas. Esta combinación, soportada con G.CSF, está en la línea actual de utilizar las dos drogas más activas en sarcomas a la máxima intensidad de dosis posible. Además se ha seleccionado a los pacientes con más alto riesgo de recidiva: tumores de 5 o más cm, grados 2-3 o en recidiva local de cualquier tamaño. Los resultados publicados en este trabajo muestran ventajas significativas en supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global a favor de la quimioterapia con un seguimiento de 36 meses. Consenso internacional En Febrero/2001 tuvo lugar en Milán el primer consenso internacional sobre controversias en SPB(6,7). Participaron la EORTC, el grupo italiano, el grupo escandinavo, el grupo francés y el grupo español. Los resultados del consenso sobre el uso de quimioterapia complementaria en SPB de extremidades son: • Selección de pacientes: Serían candidatos los de mayor riesgo de recidiva, estos es, grados 2-3; tamaño mayor o igual a 5 cm y profundos. En los pacientes en recaída local se admitiría cualquier tamaño. • Selección de quimioterapia: Esquemas con adecuada intensidad de dosis como el esquema comentado de Frustaci. CONCLUSIÓN La quimioterapia complementaria en SPB de extremidades tiene su indicación en el contexto de pacientes de alto riesgo de recidiva metastásica. Pacientes con tumores profundos, grados 2-3 y con tamaño mayor o igual a 5 cm podrían beneficiarse de una mejor supervivencia libre de enfermedad y, probablemente, de una mejor supervivencia. El oncólogo médico, como parte del equipo multidisciplinario encargado del manejo de pacientes con SPB, debería consensuar con el paciente que cumpliera todos los factores de mal pronóstico comentados, el uso de un esquema de quimioterapia con adecuada intensidad de dosis, explicando los efectos potenciales secundarios. Por otra parte, y dentro de las decisiones que pueden tomarse en los necesarios comités de sarcomas, podría plantearse la administración de quimioterapia sola o en combinación con radioterapia, en tumores localmente avanzados de extremidades con el fin de hacer más resecable el sarcoma. BIBLIOGRAFÍA 1. Delaney TF. Adjuvant therapy for adults patients with soft tissues sarcomas. Oncology 1991;5:105-118. 2. Potter DA et al. Pattern of recurrence in patients with high-grade soft tissue sarcomas. J. Clin. Oncol. 1985;3:353366. Congreso 156 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:47 Página 157 3. Sarcoma Meta-Analysis Collaboration. 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PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:47 Página 158 NUEVOS MODELOS DE GESTIÓN EN ONCOLOGÍA: INSTITUTOS Y UNIDADES DE GESTIÓN Eduardo Díaz-Rubio García Servicio de Oncología Médica Hospital Clínico San Carlos. Madrid CAMBIOS EN LA GESTIÓN HOSPITALARIA No cabe duda que los centros hospitalarios han reportado indudables beneficios para el desarrollo de las funciones asistenciales, pero a su vez es claro que carecen de suficiente flexibilidad, que no consiguen una adecuada implicación de los profesionales y que el gasto se ha incrementado. Esta necesidad de adaptación y de cambio parece obvia en un modelo de organización que no puede sustraerse a los generados en otros campos empresariales. En el año 1998 la subcomisión del Congreso de Diputados recomendó al Insalud llevar a cabo un plan estratégico que contemplara la necesidad de modernizar la organización y gestión sanitaria mediante la implantación de nuevas formas que tuvieran mayor eficiencia y mayor calidad. Se subrayó además que este plan debería pivotar sobre dos ejes: la atención al paciente (proceso asistencial) y la participación de los profesionales. Como consecuencia de lo anterior el Insalud estableció de manera formal en febrero de 2001, y sobre la base de experiencias piloto previas, dos formas organizativas (a continuación se describen literalmente según el Insalud): 1. Unidades de Gestión Clínica, donde el nivel de descentralización es la unidad asistencial básica, consiste en la gestión por parte de la unidad del conjunto de recursos asignados a la misma. Esta dirigida a los hospitales y unidades asistenciales con mayor madurez organizativa, mayor tradición de cultura de gestión y buen nivel de desarrollo de las herramientas básicas de gestión. El área clínica es un excelente catalizador para desarrollar la implicación de los profesionales en la gestión de recursos. 2. Áreas Clínico-Funcionales o Institutos, en las que el nivel organizativo de descentralización de la gestión es una agrupación de unidades asistenciales básicas. Consiste en la gestión por parte del Area Clínico-Funcional, y a través del Coordinador de la misma, del conjunto de los recursos asignados al área. En esencia se trata de una agrupación de especialidades y servicios que garantice una respuesta integral al paciente. En definitiva se trata de desarrollar un modelo de microgestión sin cambiar la estructura y función de los servicios y sin alterar el marco laboral de los profesionales. Es difícil recomendar de entrada la inclinación hacia uno u otro modelo que dependerá de una gran cantidad de circunstancias locales. En todo caso el cambio debe producirse y para ello es menester contar con las condiciones necesarias dependiendo del desarrollo de los servicios, de su nivel de excelencia, de su compromiso, de su motivación y de la figura de un lider. Es condición “sine quanum” la implicación de la gerencia y la existencia de un plan estratégico del hospital. Sin estos ingredientes el paso se antoja imposible y de alto riesgo. Por último el Hospital debe procurar las herramientas necesarias para que el proyecto sea factible, y dotar a la nueva unidad de gestión de los sistemas de información necesarios que permitan una planificación correcta. CAMBIOS EN LA ONCOLOGÍA El desarrollo que se ha producido en los últimos años en la Oncología ha sido verdaderamente espectacular tanto a nivel diagnóstico como en la esfera de la terapéutica. En este desarrollo mucho ha tenido que ver la Congreso 158 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:47 Página 159 Oncología Médica, especialidad que en España se ha desarrollado al amparo de la formación MIR. Su crecimiento ha sido imparable y en el futuro se reforzará notablemente. La demanda social y las exigencias del paciente son claras y determinantes. Sin embargo no es posible seguir creciendo sin tener en cuenta varios apartados: costo, recursos humanos, calidad asistencial, integración con otras especialidades y orientación hacia el paciente. El Oncólogo Médico del siglo XXI debe ser un especialista que se ocupe no sólo de la asistencia, sino además de la prevención primaria, secundaria y terciaria, de la docencia, de la investigación, de la organización, de la gestión y de la comunicación. Debe en definitiva asumir el liderazgo que le corresponde y adaptarse a las necesidades actuales de los hospitales procurando una asistencia orientada al paciente. En este aspecto los servicios de Oncología deben desarrollar unidades específicas, dando lugar a la aparición de expertos que trabajen conjuntamente con otros especialistas. Una medicina orientada al paciente es una medicina basada en la multidisciplinariedad cuya base organizativa podría ser a través de los Comités de Tumores. Las alianzas de la Oncología Médica deben además proyectarse fuera del hospital y establecer los lazos necesarios con otros niveles de la asistencia, y concretamente con la medicina primaria. LA EXPERIENCIA DEL HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS En Marzo de 2000 y bajo el amparo del Plan Estratégico del Insalud, el Hospital Clínico San Carlos inicia la puesta en marcha de un grupo de trabajo con el fin de llevar a cabo la constitución de un Instituto de Oncología mediante la fórmula de la agrupación de servicios. El objetivo era la elaboración de un documento de bases que promoviera dicha iniciativa. La situación de partida era el marco de un Hospital General con la existencia de un Servicio de Oncología Médica muy bien desarrollado tanto en la asistencia, como en la investigación y la docencia, un Servicio de Radioterapia sin dotación en infraestructura, un Servicio de Hematología con una asistencia e investigación adecuada, dos Servicios de Anatomía Patológica, y tres Servicios de Cirugía con escaso desarrollo de especialidades. El grupo de trabajo estuvo constituido por los órganos de gobierno del hospital (Gerencia, Dirección Médica, Dirección de Gestión y Dirección de Enfermería), los Jefes de Servicio de Oncología Médica, Radioterapia, Hematología, Urología, Física Médica, 1 Jefe de Servicio de Cirugía General y representantes de los servicios de Oncología Médica, Hematología y Radioterapia. Dicho grupo bajo la dirección de una consultoría comenzó sus reuniones el 15 de marzo de 2000, y finalizó su documento de bases el 28 de febrero de 2001 tras 16 reuniones de jornadas de mañana completas. El documento final del Instituto de Oncología se terminó en febrero de 2001 y en el se definía como una agrupación de los Servicios de Oncología Médica, Radioterapia y Hematología (salvo la hemoterapia) que volcaban enteramente sus recursos, con una integración parcial de los dos Servicios de Anatomía Patológica, siendo proveedores preferentes los Servicios de Cirugía y de Física Médica. En marzo de 2001 se lleva a cabo en Oncología Médica la exposición del proyecto a todos los profesionales del servicio, en abril de 2001 se aprobó por la Junta Técnico Asistencial del Hospital y finalmente el 14 de agosto de 2001 se aprobó su constitución por el Insalud. Una vez dados todos estos pasos en diciembre de 2001 se realizó la adscripción individual de los médicos del Servicio de Oncologia Médica, pero no así del resto de los servicios. En esta situación se llega a diciembre de 2001 en que se producen las transferencias del Insalud a la Comunidad de Madrid, y se queda a la espera de una definición política de las nuevas formas de gestión. En todo caso en ese momento se entiende que el Instituto no puede arrancar en tanto el Servicio de Radioterapia no posea la dotación de infraestructura, equipamiento y recursos humanos que se precisan, por lo que se considera que no se dan las condiciones necesarias para la puesta en marcha del Instituto. Sin embargo y dado que todo el personal de Oncología Médica está muy motivado y que se trata de un Servicio potente con una buena organización, desarrollo de unidades de expertos (a nivel asistencial y de investiga- Congreso IXSEOM 159 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 160 ción) y prestigio nacional e internacional, y que en realidad era el motor del cambio, se decide de acuerdo con la Gerencia del Hospital iniciar los trabajos necesarios para la creación de una Unidad de Gestión Clínica en Oncología Médica. De esta manera en abril de 2002 se explica el nuevo proyecto a todo el personal de Oncología Médica (médicos, enfermeras, auxiliares, administrativos, celadores, etc) y se crea un grupo promotor constituido por el Jefe del Servicio, 5 médicos de plantilla, 6 enfermeras, 1 administrativo, una persona de Gestión y la asesoría de un consulting externo. Además de numerosas reuniones del grupo promotor, el consultora se reunió individualmente con todos los componentes del grupo promotor y se diseñaron dos etapas, la primera para realizar el estudio de factibilidad y la segunda para el plan estratégico. Tanto el estudio de factibilidad (junio 2002) como el plan estratégico (diciembre 2002) fueron aprobados primero por todos los componentes del servicio de Oncología Médica (médicos, DUES, administrativos, celadores, etc) y por el comité de dirección del Hospital. El estudio de factibilidad comprendió un análisis estratégico de la situación (liderazgo, política y estrategia, recursos económicos, materiales y estructura, procesos y actividad, satisfacción del paciente, de los profesionales, impacto en la sociedad y resultados económicos); misión, visión y valores; análisis del proceso asistencial (caracterización de los pacientes, cartera de servicios, relaciones con otros servicios y niveles); modelo organizativo y modelo de gestión. El modelo de gestión comprende los instrumentos de gestión y en esencia eran las competencias delegadas, el plan estratégico, el contrato de gestión, la dirección por objetivos, el sistema de incentivos, la valoración del mérito, la política de calidad, la gestión clínica, la reingeniería y mejora continua y la cuente de resultados. El organigrama de la Unidad de Gestión en Oncología Médica en esencia comprende varios niveles: nivel ejecutivo, nivel de participación o consejo asesor, niveles asistenciales, alianzas y proveedores. La organización en cualquier caso se basa en el desarrollo de Unidades específicas sobre la base del trabajo previamente realizado en el servicio durante años. Estas Unidades están orientadas a procesos, tienen un experto al frente y su papel de referentes abarca la asistencia, la docencia y la investigación. Además desarrollan las alianzas correspondientes en el hospital en base a identificación de grupos de riesgo, protocolos y guías conjuntas y reingeniería de procesos y difunde el enfoque oncológico del hospital. El Plan estratégico de la Unidad ha supuesto una extraordinaria implicación de los profesionales del servicio, y para ello se ha utilizado el sistema DAFO. Tras un análisis exhaustivo en profundidad y tiempo, se han establecido nuestras fortalezas, nuestras debilidades, nuestras amenazas y nuestras oportunidades. La matriz de impacto resultante y por tanto el posicionamiento estratégico de la unidad ha sido la ofensiva en las oportunidades y en razón de lo anterior se ha establecido para los años 2003. 2004 y 2005 las líneas estratégicas. Estas líneas estratégicas comprende: 1. Estrategias de expansión, 2. Estrategias de posicionamiento, 3. Estrategias de ventaja competitiva, 4. Estrategias de alianza y 5. Consolidación de la unidad de gestión clínica. En el momento actual y tras una importante negociación se esta redactando el Contrato de Gestión que contempla por un lado los compromisos de la Unidad (sobre hospitalización, consultas, hospital de día, investigación, impacto, excelencia y docencia) y de otro los que debe asumir la dirección del centro (recursos humanos, sistemas de información, infraestructura, reingeniería de procesos, productividad, etc). Finalmente se está desarrollando en la unidad la Dirección por Objetivos (sistema DPO) para las líneas de producto (antiguas unidades) y que viene presidida por la delegación de liderazgo compartido y de compromisos por parte de los responsables de estas líneas. En resumen se ha aprovechado el tirón de la Oncología Médica en el Hospital y la alta motivación de sus profesionales para crear una Unidad de Gestión Clínica que será la base y el puente para el futuro desarrollo del Instituto de Oncología una vez se den las condiciones necesarias en el hospital. Congreso 160 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 161 ORGANIZACIÓN ASISTENCIAL DE LA ONCOLOGÍA EN LOS HOSPITALES MONOGRÁFICOS Y HOSPITALES GENERALES: EL MODELO DEL INSTITUT CATALÀ D’ONCOLOGIA José Ramón Germá Lluch Director del Servicio de Oncología Médica. Director de Desarrollo y Proyectos del ICO Corporativo Hospital Durán i Reynals. Barcelona “La historia de la lucha contra el Cáncer ha tenido en Cataluña un tema recurrente: La voluntad y el convencimiento de la necesidad de integrar las funciones de educación sanitaria, de prevención, investigación, tratamiento y paliación con la atención social de la población y de los pacientes con cáncer. Francesc Duran i Reynals planificó un Instituto del Cáncer en los años 30, que nunca llegó a ver. En recuerdo de su iniciativa el Hospital Duran i Reynals fue concebido como un Hospital Oncológico... Los Institutos del Cáncer han permitido agrupar los esfuerzos de clínicos, epidemiólogos, biólogos, físicos y otros científicos básicos, contactarlos con los profesionales de la educación sanitaria, de la organización de los Servicios asistenciales y preventivos, de la asistencia social y con las agrupaciones de voluntarios de todo tipo. En el mundo médico, esta integración de esfuerzos ha sido casi exclusiva de la disciplina oncológica y ha permitido catalizar los esfuerzos individuales de cada una de las partes. Nuestro Institut Català d’Oncologia nace con la ambición de continuar con esta tradición. Ha de ser un Instituto de vanguardia tecnológica, ejemplar en la atención personalizada de sus pacientes, colaborador con los otros Centros que tratan cáncer en Cataluña y una posición avanzada de nuestra medicina en el mundo científico internacional.” Son palabras institucionales de Pau Viladiu i Quemada primer Director de l’Institut Català d’Oncologia. L’Institut Català d’Oncologia es una empresa pública, sin ánimo de lucro creada el mes de marzo del año 1995 y adscrita al Servei Català de la Salut. El Institut inicialmente situado en el Hospital Duran i Reynals (área costa de Ponent) ha visto ensanchados sus horizontes con la incorporación de la oncología del Hospital Dr. Trueta de Girona (área de Girona) y con la del Hospital German Trias i Pujol (área Barcelones-norte). Un total de 2.500.000 catalanes dependen de la estructura del ICO corporativo en la actualidad. El Institut es un Centro de atención oncológica integral, que de acuerdo con las tendencias internacionales, integra en una misma organización todos los elementos y los esfuerzos para luchar de forma efectiva y eficiente contra el cáncer. El Institut es un Centro altamente especializado y avanzado dentro de la Oncología que ofrece de una forma coordinada: diagnóstico, tratamiento, prevención, investigación y formación. Dispone de una área de hospitalización y de diversas áreas de Servicios terapéuticos para llevar a término su actividad asistencial. El ICO ofrece una atención global de la salud de la población en el ámbito del Cáncer mediante una atención de alta calidad y unos servicios técnicos científicamente avanzados. Para hacer posible el reto que significa combinar cualidad e innovación, el Instituto cuenta con expertos en los diferentes campos de la oncología que trabajan coordinados. En particular el ICO debe ofrecer a las Áreas Sanitarias Costa de Ponent, Girona i Barcelonés norte una atención oncológica integrada, multidisciplinaria y de calidad tanto en el trato humano como en el contenido clínico basándose en la mejor evidencia científica del momento. Me referiré a continuación a aquellos modelos asistenciales, desarrollados fundamentalmente en el Servicio de Oncología médica del ICO- Duran i Reynals desde su fundación en el año 1995. Muchos de ellos forman el “Core” del denominado Modelo ICO de desarrollo asistencial. Congreso IXSEOM 161 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 162 Preocupado desde siempre por la EQUIDAD, parecía necesario que para que cualquier paciente de nuestra área pudiera beneficiarse de todos y cada uno de los adelantos terapéuticos que constantemente se producían en el mundo oncológico, la investigación clínica y traslacional debían poseer una organización propia tan potente como la organización asistencial. Las estructuras transversales de facultativos, tanto del HUB como del ICO, intrínsecamente preocupados por cada patología determinada, debían ser el armazón donde construir una asistencia basada en la evidencia científica con una constante interrelación con los avances de la investigación emergente. Estos últimos diez años han sido un continuo devenir de cambios dirigidos constantemente a adecuar el SOM al crecimiento continuo del ICO, a su interrelación cada vez más estrecha con el Hospital General HUB, a las necesidades de los Hospitales de segundo nivel del área, a las continuas demandas de la Sociedad de clientes potenciales que nos rodea, al envite que la creación del ICO corporativo significa y, felizmente, al prestigio creciente que una Institución genera cuando su objetivo explicito es atender integralmente al paciente afecto de cáncer. Dar a conocer donde radica la energía cinética que alimenta el motor del cambio no es sencillo. Las Instituciones son lo que son sus componentes. El caudal del torrente de imaginación y trabajo que transforma un conjunto de profesionales en un equipo auténtico y cohesionado no es otro que la búsqueda del bien común. En otras palabras, pacientes y sanitarios juntos en la tarea compartida de conseguir un mundo mas sano y más justo para todos. Veamos a continuación un resumen del esfuerzo continuo de integración realizado hasta ahora. 1. ORGANIZACIÓN INTRAMUROS 1.1. Organización interna en divisiones La organización del Servicio de Oncología Médica del ICO-Dir está estructurada en 3 divisiones que de forma autónoma cubren la asistencia en las diferentes patologías oncológicas. Cada división está formada por 3 miembros de staff permanentes y 1 ó 2 miembros que comparten las tareas asistenciales en el ICO-DIR con la asistencia oncológica en los Hospitales de la Región. Las Divisiones son autónomas a la hora de decidir sus horarios de consulta, coordinación interna, protocolos asistenciales y proyectos de investigación. Esta autonomía permite que los propios implicados en trabajo cotidiano a de adecuen el programa asistencial a la realidad vigente. La especialización en un tumor o área permite concentrar en un terreno claramente acotado todos los avances que progresivamente surgen de los continuos estudios de investigación generados bien desde el propio ICO o desde otros centros. 1.2. Unidades Funcionales El diagnóstico y tratamiento del Cáncer es multidisciplinario. Las Unidades Funcionales se crean a efectos de mejorar la comunicación entre los diferentes especialistas, coordinar las diversas pautas de trabajo, facilitar la toma de decisiones terapéuticas y, sobretodo, mejorar la calidad asistencial. En su inicio se parte de los Comités de Tumores y en la aplicación de los protocolos establecidos por consenso. Las Unidades Funcionales pretenden aunar la participación de todos los profesionales implicados tanto desde la vertiente clínica como desde la administrativa, identificar al equipo con sus objetivos propios, dinamizar los procesos funcionales y fomentar la multidisciplinaridad y coordinación entre estos profesionales. Todas estas premisas son la mejor garantía de una buena calidad en el proceso asistencial. Todas las Unidades Funcionales se caracterizan, fundamentalmente, por el nivel de responsabilidad, implicación y profesionalidad de sus integrantes, por la existencia de un compromiso de trabajo en equipo y unos objetivos claros y comunes, por una definición de las competencias que fomentan y promueven la participación y estimulan las iniciativas para realizar actos de mejora, una comunicación abierta y horizontal y la toma de decisiones por consenso. 1.3. Órganos Asistenciales propios Pertenecen a este grupo el Hospital de Día (18 boxes), la Unidad de terapia prolongada (de 8 a 1-4 camas), la terapia domiciliaria y la Unidad de Toxicidad Aguda. Aparte existe la Unidad de Hospitalización correspondiente (30 camas). Congreso 162 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 163 1.3.1. Hospital de Día En el Hospital de Día se administran la mayor parte de los tratamientos quimioterápicos y se realizan también otras actividades como transfusiones, curas de catéter central etc. Actualmente consta de 12 sillones para la administración de tratamientos cortos y 6 camas para la administración de tratamientos largos. La ubicación actual en una planta con 18 habitaciones que se comparte con la unidad de terapia programada, permite la utilización flexible de otras 6 camas que pueden utilizarse indistintamente para tratamientos largos ambulatorios o para tratamientos largos ingresados. 1.3.2. Unidad de terapia programada (UTP) La Unidad de Terapia Programada se crea en el año 2001 para la administración de tratamientos complejos que requieren ingresos de más de 24 horas. Funciona de lunes a sábado, para pacientes a los que “a priori” no existe otra necesidad de atención médica que la administración de quimioterapia. De esta forma, los ingresos de estos pacientes se realizan de forma programada, con fecha de ingreso y alta, tras la visita por el facultativo en consulta externa. El sistema permite una mejor utilización de las camas de hospitalización, y se evita que los pacientes, en general con buen estado general compartan habitación con pacientes afectos de graves complicaciones médicas y con enfermos en fase terminal. La UTP tiene 12 camas fijas y 6 camas potenciales compartidas con el Hospital de Día. 1.3.3. Unidad de Toxicidad Aguda En febrero de 1999 se puso en marcha en nuestro centro la Unidad de Toxicidad Aguda (UTAO). La UTAO es una unidad clínica dedicada específicamente a atender y solucionar de forma inmediata procesos agudos inducidos por la toxicidad de los tratamientos oncológicos aplicados. La UTAO está dotada de una infraestructura ambulatoria y otra en régimen de ingreso. Esta dualidad debe ser contemplada dado que existen procesos de toxicidad aguda que precisan ingreso. 1.3.4. Unidad de Hospitalización La planta de hospitalización convencional cuenta con 40 camas y las indicaciones principales de ingreso son: complicaciones del cáncer o de su tratamiento: neutropenias, mucositis, enteritis post-tratamiento complicaciones del cáncer (síndrome de vena cava superior, trombosis venosas profunda, etc...), diagnóstico de enfermedades prácticamente progresiva o de gran agresividad (tumores germinales de mal pronóstico), cáncer pulmón célula pequeña, otros... y el tratamiento de quimioterapia en dosis altas. 2. ORGANIZACIÓN EXTRAMUROS Con la experiencia previa del posible aislamiento que puede envolver al oncólogo médico cuya actividad asistencial se centra exclusivamente en un Hospital Regional o Comarcal, el reto era evitar dicha soledad mediante puestos de trabajo que permitieran compartir, en proporciones adecuadas, dedicación tanto la hospital de segundo nivel como al ICO. Se caracteriza fundamentalmente por la creación de una serie de convenios con los denominados Hospitales de cada Región, con objeto de proveer miembros de Staff de Oncología Medica contratados por el ICO y que realizan su actividad compartida entre el Hospital de la Región y el ICO. Fundamentalmente esto se efectúa a nivel de Oncología Médica, aunque algunos Centros ya disponen de un Oncólogo Radioterapéuta en sus comités de tumores especialmente desplazado para este evento fundamental. Muchas de estas estructuras ya están ampliamente implantadas dentro de los ICO-Girona e ICO-Trias i Pujol. El principal reto del ICO corporativo es aprovechar la extraordinaria oportunidad de aprovechar lo mejor de cada Institución, para así, sinergizar la enorme energía potencial que existe al realizar proyectos en común con el consenso y el deseo de todos. Congreso IXSEOM 163 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 164 PARÁMETROS DE MEDIDA EN LA ASISTENCIA EN ONCOLOGÍA MÉDICA Carlos Camps Herrero Unidad de Oncología Médica del Consorcio Hospital General Universitario de Valencia. Valencia La práctica clínica va implícitamente unida a la gestión y la medicina es la ciencia básica de la gestión clínica. La financiación pública de la sanidad obliga a considerar, en cada decisión clínica, el beneficio en términos de ganancias de salud, bienestar o información diagnóstica que desea obtenerse en la mejor alternativa disponible (coste social de oportunidad). En la actualidad sabemos que el hacer lo mejor posible para cada paciente no garantiza que se haga lo mejor para todos los pacientes. Las estructuras actuales de trabajo permiten que el médico de forma individual pueda asignar un 70% de los recursos del sistema sanitario mediante decisiones diarias, en condiciones de incertidumbre, lo que dificulta o impide la gestión clínica. La conciencia de importantes variaciones que afectan a procedimientos muy comunes, constituye la piedra angular del proceso hacia un mayor interés por la efectividad y la adecuación de las pruebas clínicas. Una práctica clínica que considere efectividad, satisfacción y costes podrá demostrar su fortaleza en los cambios estructurales que se pueden avecinar en nuestro sistema sanitario y para ello es necesario tener la Información adecuada. Debemos reconocer las dificultades que tenemos en nuestro medio, ¿qué datos tenemos para tomar decisiones? Y la segunda pregunta, tan importante como la anterior, sería ¿podemos tomar decisiones? Por lo general puede ser que dispongamos de algunos datos referidos a coste, y a cantidad de productos realizados, fundamentalmente en el área de hospitalización, pero en cuanto a efectividad de un procedimiento, la adecuación de una actuación médica, la carga de trabajo en el área de Hospital de Día y Consultas Externas, y sobre todo la cualificación de dicho trabajo, los datos son escasos y las herramientas de recogida son incompletas e incluso primitivas. Y sin datos es imposible realizar benchmarking, que consiste esencialmente en aprender de los mejores, estudiarlos e incorporar las mejoras a nuestro trabajo clínico y/o organizativo y podernos comparar con ellos. La comparación con servicios médicos similares permite posicionar al servicio en el entorno, identificando las fortalezas y debilidades del mismo y facilitando la elaboración de planes de mejora. CONTROL Y RECOGIDA DE INFORMACION Los Sistemas de Información para la Gestión (SIG) son el conjunto de procedimientos que proporcionan los elementos de juicio necesario en el proceso de dirección, planificación, control y toma de decisiones. En este proceso sirve de muy poco conocer los resultados al final del período, ya que no permite tomar medidas correctoras. Este sistema se activa por medio de la recopilación de información continua y periódica sobre la marcha del servicio. Cuando no hay objetivos no es posible hablar de un Sistema de Información para la Gestión, podrá ser cualquier cosa, por ejemplo, un sistema de recogida de la actividad del Servicio, con cierta utilidad, pero no concebido para influir en la toma de decisiones. Disponer de proyecciones, nos permite aproximarnos a los escenarios del futuro más probables, cuestión de gran interés para tomar decisiones relativas a infraestructuras, instalaciones y los recursos necesarios, etc. Las posibilidades de tratamiento y presentación de datos de un SIG pueden incluir: 1. Análisis de las desviaciones con respecto a lo previsto. Congreso 164 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 165 2. Análisis de tendencias con diferente periodicidad. Es posible realizar proyecciones que nos respondan a tres cuestiones básicas: ¿Dónde estaremos al final del período si nuestro rendimiento continúa? ¿Qué nivel de rendimiento debe alcanzarse para conseguir lo previsto? A medio plazo, de continuar la tendencia ¿cómo nos afecta?, ¿Qué cambios habrán de adaptarse para una respuesta adecuada? ¿En qué debe basarse un Sistema de Información para la Gestión hospitalaria? El SIG debe recoger los instrumentos de medición del producto hospitalario de que disponga el Servicio. Desde la introducción del sistema de pago por proceso en la década de los 80 en USA, los sistemas de clasificación de pacientes han tenido un desarrollo imparable y se han revelado como un valioso instrumento de información / gestión. Es de gran interés disponer de información por proceso desglosada en los siguientes apartados, sobre todo, en los procesos más frecuentes: 1. La duración de la estancia (máximo, mínimo y esperado), las desviaciones de estancia media, respecto a valores de referencia (USA, Nacionales o del propio centro) y los pacientes con estancias extremas "outliers". 2. El porcentaje de mortalidad (máximo, mínimo y esperado). 3. El perfil de los procedimientos operativos (tipos de procedimiento, etc.). 4. El perfil de las exploraciones realizadas. 5. Complicaciones esperadas / presentadas, reingresos, etc. En resumen, los objetivos que pretenden conseguir los nuevos Sistemas de Información, son: gestionar el proceso asistencial (estableciendo estándares, protocolizando el proceso y monitorizando las desviaciones) y la revisión por parte de los médicos de su propia actuación, en comparación con las pautas de práctica clínica establecidas. Así mismo deben estar funcionantes sistemas básicos de control y recogida de información, clásicos como: • Área de hospitalización: Registro de Hospitalización (Fecha ingreso, Nº historia, Nº cama, Unidad, Motivo Ingreso, Fecha de alta, Nº de estancias, Motivo del alta, Diagnóstico), Total ingresos: (Urgentes, Programados, Procedentes de otros servicios) y Altas, total de Exitus y Exitus en las primeras 48 horas, tasa de mortalidad y porcentaje de necropsias, total de estancias, estancia media (total de estancias causadas en el servicio en el período de estudio / Total de ingresos), Índice de ocupación (Nº de estancias en el período x 100 / Nº de camas del Servicio x Nº de días), Índice de rotación (Nº de ingresos / Nº de camas), Infecciones hospitalarias (total, prevalencia, incidencia), reingresos hospitalarios (en las primeras 48 horas, en el primer mes). • Área de consultas externas: Total de consultas Primeras y Sucesivas y media, Relación sucesivas / primeras, Interconsultas realizadas en Consulta externas, Total de horas disponibles / utilizadas de consultorio, Rendimiento de consultorios (Tiempo dedicado a consultas x 100 / Tiempo disponible del local, demoras en consulta (demora máxima, demora media), Registro de Interconsultas y de Consultas Externas, Registro de Tratamientos Quimioterápicos y exploraciones efectuadas en Hospital de Día, Fichero Informatizado de enfermos con entrada por Diagnósticos, Nombre o Nº de Historia, Archivo de Informes Clínicos e Informes Intrahospitalarios, Archivo de Actividades Científicas. Así mismo es fundamental, al menos en las neoplasias más prevalentes, conocer los parámetros de eficacia terapeútica de nuestro servicio (respuestas y supervivencia) y compararlos con datos nacionales e internacionales. EL HOSPITAL DE DÍA Y LAS CONSULTAS EXTERNAS En la actualidad los pacientes han dejado de ingresar en el hospital para la instauración de los tratamientos oncológicos, para controlar sus complicaciones y lograr el máximo de seguridad en su aplicación. Este enfoque estratégico se inició en los años 70, y ha alcanzado una gran expansión en la actualidad, se podría decir Congreso IXSEOM 165 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 166 sin miedo a equivocarnos que el 80% de la carga asistencial y probablemente también docente e investigadora se ubica en el área de las consultas externas y hospital de día. Es esta la piedra angular de nuestra organización sanitaria. Clásicamente se han calificado de forma muy positiva estas unidades por suponer una disminución de los costes económicos, pero estos nunca han sido medidos, así como tampoco conocemos la repercusión de esta actividad en las cargas de trabajo y como poder realizar comparaciones interunidades. En la actualidad el adecuado desarrollo del Hospital de Día y la Consulta Externa en Oncología supone asegurar una adecuada asistencia y conduce a un desvío del centro de gravedad de la importancia de esta área en el consumo de recursos de recursos humanos, gastos directos e indirectos. Obtener parámetros de medida de la actividad asistencial en esta área constituye hoy una prioridad en Oncología Médica. SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN DE PROCESOS ASISTENCIALES Durante los últimos años se han desarrollado esfuerzos para mejorar el conocimiento del funcionamiento y eficacia de los servicios sanitarios. El objetivo de las investigaciones en la década de los 70 era clasificar a los pacientes en términos de similitud de los resultados asistenciales. Se pretendían sistemas de clasificación de iso-resultados donde los pacientes de una misma clase tendrán probabilidades similares de obtener un resultado parecido y, por tanto, la clasificación será predictiva. Los conceptos a utilizar son los mismos para todos los servicios sanitarios y de hecho se han completado sistemas de clasificación para la hospitalización de agudos, la de crónicos y para la asistencia ambulatoria, aunque sólo se han aplicado extensamente los de hospitalización de agudos. Sistemas de Clasificación de Pacientes en Hospitalización de Agudos Se requieren sistemas que relacionen las características clínicas de los pacientes con los costes y que los mismos sean factibles de aplicar a todos los pacientes hospitalizados. En relación con estos dos objetivos haremos referencia a los que cumplen los siguientes requisitos: • Iso-consumo de recursos de los pacientes • Basados en datos de registro rutinario en nuestro entorno. Entre los sistemas que se basan en la información disponible a partir del Conjunto Mínimo Básico de Datos Hospitalarios (CMBDH) y que, por tanto, han sido más extensamente probados están los GRDs y sus posteriores desarrollos, el Disease Staging (DS) y los Patient Management Categories (PMC). Los GRD corresponden a toda una familia de sistemas y constituyen el método de clasificación de episodios de hospitalización en clases de iso-consumo de recursos mas extendido. Es también el sistema usado en España. El Disease Staging (DS) fue desarrollado a partir del concepto de historia natural de la enfermedad con su curso progresivo, desde las manifestaciones subclínicas al riesgo de muerte en sus fases más avanzadas. El método de construcción se estableció a partir de la opinión de expertos que tenían que clasificar las distintas patologías en un sistema basado en iso-gravedad. Se han postulado como método para mejorar la explicación de costes de los GRD empleados conjuntamente y su orientación basada en la historia natural de la enfermedad puede hacerlos útiles en análisis de la calidad y adecuación temporal de la asistencia. Los Patient Management Categories (PMC) su objetivo fue obtener grupos de pacientes homogéneos en los cuidados hospitalarios ideales. Es decir, énfatiza el manejo clínico deseable, para lo cual considera el motivo de ingreso además del diagnóstico. Al igual que el Disease Staging diferencia las complicaciones de las comorbilidades, realizando asignación múltiple de los episodios si los pacientes presentan múltiples patologías asociadas. LOS GRUPOS RELACIONADOS CON EL DIAGNÓSTICO (GDR) Esta herramienta esta implantada en el 2002 en la mayoría de los hospitales del Sistema Nacional de Salud, lo que ha significado un evidente logro. Sin embargo este parámetro de medida tan solo es utilizable en los Congreso 166 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 167 pacientes hospitalizados. Como hemos podido comprobar, la especifidad de la Oncología Médica conduce a que prácticamente el 75% de su actividad se realice en el área ambulatoria, donde esta herramienta es inutilizable. Sin embargo es de gran importancia revisar el desarrollo y contenido de los GRDs, dado que son la base para comprender los diferentes instrumentos existentes para medir la actividad ambulatoria, especialmente por su implementación futura, los APGs. Los GRD describen la actividad de hospitalización realizada en términos de pacientes tratados, expresando la producción del hospital o servicio como la combinación de volumen y tipos de casos tratados (Case Mix). Descripción de los GRDs Los GRD, producto de un equipo de investigación de la Universidad de Yale con el soporte de la Health Care Financing Administration (HCFA), de la que reciben la denominación (HCFA-GRD), han sido utilizados ampliamente en EE.UU. desde 1983. El objetivo en la construcción de los GRD fue la definición de tipos de casos, en cada uno de los cuales se esperaba que los pacientes recibieran un similar proceso de cuidados. La metodología de construcción de los GRD incluyó simultáneamente el juicio médico y el análisis estadístico de datos. El proceso básico consiste en los siguientes pasos sucesivos: • Asignación de una Categoría Diagnóstica Mayor (CDM) por el diagnóstico principal al alta. • Asignación a un subgrupo médico o quirúrgico según la ausencia o presencia de intervención quirúrgica en el episodio. • Asignación a clases (GRD adyacentes) distintas en virtud del diagnóstico principal en el subgrupo médico o del procedimiento quirúrgico en el caso del subgrupo quirúrgico de cada CDM. • Asignación a GRD específicos según la intervención o no de variables como edad, circunstancias de alta y presencia de complicaciones y comorbilidades, cuando éstas permiten discriminar subgrupos de pacientes con distintos consumos de recursos en una misma patología o procedimiento quirúrgico de un GRD adyacente. Los sistemas Refinados son una evolución de los anteriores, mejorando el conocimiento de la severidad de los pacientes en un mismo GRD o AP-GRD, siempre en términos de mayor intensidad de consumo de recursos. Los HCFA-GRD o los AP-GRD Refinados desarrollan una subclasificación de cada uno de los GRD adyacentes en 4 niveles de severidad mediante un análisis detallado de las combinaciones de complicaciones – comorbilidades presentes en cada episodio y su relación con el diagnóstico principal. Una de las propiedades que debe cumplir un sistema de clasificación que resulte útil es la de disponer de un número de clases no excesivamente extenso. Esta limitación del número de clases va en contra de la precisión clínica. Los GRD llevan asociado un estimador de coste de cada tipo de paciente. A cada GRD corresponde un Peso Relativo que expresa el coste esperable de ese tipo de pacientes respecto al coste medio de todos los pacientes de hospitalización de agudos. El Peso Relativo por GRD es obtenido en cada versión anual a partir de estudios de costes en Estados Unidos. Aplicaciones de los GRD La utilización de los GRD en los diversos países ha venido precedida de investigaciones destinadas a conocer la bondad del sistema en cuanto a los consumos de recursos en términos distintos de aquél en el que se construyó. Los análisis realizados en España han mostrado resultados equivalentes a los obtenidos en otros países europeos, permitiendo la aplicación de los GRD como instrumento de medición de la hospitalización. Las aplicaciones deben limitarse a aquellas en las que la relación entre características clínicas y consumo de recursos es relevante, esencialmente ha mostrado su utilidad en la evaluación de la actividad de los servicios médicos y en la financiación de los mismos. Está ampliamente aceptado que los GRD, a pesar de deficiencias evidentes, han aportado una mejora del conocimiento del funcionamiento, eficiencia y resultados de los hospitales y de la objetivación y transmisión de este conocimiento entre médicos y gestores. La utilización de los GRD como base del sistema de información para los médicos hospitalarios permite la objetivación de la complejidad de sus pacientes, la eficiencia y cali- Congreso IXSEOM 167 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 168 dad de los servicios a los mismos. Es, por tanto, el soporte para la evaluación y la toma de decisiones de mejora del proceso de cuidados a los enfermos. Al disponer de GRD podremos referir cualquier indicador (de calidad, consumo o coste) a los tipos de pacientes y no sólo al paciente promedio del servicio u hospital. La comparación de indicadores de diversos servicios u hospitales ha sido hasta la existencia de los sistemas de clasificación de pacientes un ejercicio imposible. Al desconocer la complejidad y tipos de pacientes tratados por dos servicios distintos resulta poco útil la comparación de estancias medias, mortalidad, o cualquier otro indicador cuyo valor estará directamente influido por las tipologías de pacientes. Al poder obtener indicadores ajustados según los pacientes tratados podrán realizarse comparaciones objetivas, eliminando este factor de confusión, permitiendo comparar de forma equitativa indicadores de funcionamiento, eficiencia, calidad y coste. La disponibilidad de amplias bases de datos permite modelizar la casuística, patrones funcionales, consumo de recursos y calidad asistencial prevalente y los modelos de mejor práctica en un entorno específico como patrón de referencia para los servicios. La información basada en tipos de pacientes permite evaluar los resultados y eficiencia de un servicio, identificando áreas de mejora potencial, fijar objetivos asistenciales, simular y evaluar alternativas de actuación, monitorizar y evaluar los progresos conseguidos. En resumen, los sistemas de clasificación de pacientes son esencialmente sistemas de medida y de descripción del producto de la actividad médica y la base a que referir todos los datos de resultados, consumos y coste, permitiendo la comparación objetiva entre proveedores. Estos datos son un estándar internacional, ya que el CMBD es prácticamente idéntico en todo los países de nuestro entorno socio-económico. Dentro del Sistema Nacional de Salud, se viene utilizando de forma oficial y reglada distintos sistema de costes en los centros hospitalarios. Estos sistemas de costes son sustancialmente los siguientes: 1. SIGNO (Contabilidad analítica del INSALUD). 2. COAN (Sistema de control de gestión hospitalaria del Servicio Andaluz de Salud). 3. SCS (Modelo de contabilidad analitica del Servei Catalá de la Salut). 4. SIE (Sistema de información económica de la Generalitat Valenciana). 5. Modelo de imputación de costes de OSAKIDETZA, utilizado en el País Vasco. Basado en ellos se ha diseñado una metodología común y válida para el cálculo de costes en los centros hospitalarios, con los GDR como elemento de referencia. Según los datos actuales en los hospitales de la red pública nacional el 67% de los costes del hospital corresponden a la hospitalización y el 33% restante corresponde a las área ambulatorias. Si esto es así en general, ¿qué está sucediendo en Oncología Médica?, por desgracia no lo sabemos al no tener instrumentos de medida en esta área. Por ello es importante crear un grupo de trabajo encargado del análisis y desarrollo metodológico del sistema de agrupación de pacientes en la atención ambulatoria especializada, tomado como referencia los APGs. Sistema de clasificacion de pacientes ambulatorios (APGs) En los últimos años se han desarrollado algunos Sistemas de Clasificación de Pacientes Ambulatorios. Existe una carencia de información sobre ellos, por lo que vamos a dar una visión global de uno de los más utilizados en EEUU: los APGs (Grupos de Pacientes Ambulatorios). Este sistema fué presentado en el Congreso de EEUU en 1990, y aprobado como Sistema Prospectivo de Pago (PPS) a principios de 1998. El Sistema de Clasificación de Pacientes Ambulatorios (APGs), está diseñado para explicar la cantidad y tipo de recursos utilizados en una visita ambulatoria. Los pacientes asignados a un determinado APG deben: Ser clínicamente coherentes y consumir recursos equivalentes Los APGs fueron desarrollados, como un sistema capaz de describir todos los pacientes tratados de una manera ambulatoria. El sistema es aplicable en toda la gama de entornos ambulatorios, incluídas unidades de cirugía de día, salas de urgencia y consultas ambulatorias. Sin embargo, los APGs no incluyen los conceptos de Visitas domiciliarias, Servicios de enfermería a domicilio y Consultas telefónicas. Congreso 168 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 169 Así como en el entorno hospitalario, existe un consenso total en considerar como unidad básica de análisis al proceso de un paciente desde que es ingresado hasta que se le da de alta, en el ámbito ambulatorio la unidad básica de medida es la visita. El primer paso a cubrir en el desarrollo de un sistema de clasificación de pacientes sería definir la variable inicial de clasificación. La variable inicial declasificación para los APGs son los procedimientos significativos a través del sistema de codificación CPT-4 (Physician´s Current Procedural Terminology; revision 4th). La razón principal de seleccionar esta variable como inicial, es que el procedimiento significativo es normalmente la razón de la visita. Además, al tener los procedimientos como variable inicial de clasificación, cada procedimiento será asignado a un sólo APG. La versión original de los APGs (Versión 1) utilizaba las siguientes variables independientes para la asignación de un paciente a un determinado APG: • Diagnósticos según la CIE9-MC. • Procedimientos según el CPT-4 (o en su defecto CIE9-MC plus). • Edad, Sexo y Circunstancia del Alta. La nueva versión presentada al Congreso Americano para ser aprobada en 1998, sólo utiliza las dos primeras variables para clasificar un paciente en un determinado APG. Además, se introduce el concepto de Categoría Mayor de APGs (APCs) para la obtención de estadísticas de una manera más eficaz. Las Categorías Mayores están clasificadas dentro de grandes grupos: • Procedimientos significativos y terapéuticos (categoría 1 a la 15). • Pruebas y procedimientos complementarios (categoría 16 a la 23). • Visita médica (categoría 24 a la 45) y Errores. PROCESO DE ASIGNACIÓN APGS Los procedimientos en un entorno ambulatorio son clasificados en uno de los siguientes tres grupos: • Procedimientos significativos: son programados y constituyen la razón principal de la visita. Además, son los que consumen el mayor tiempo y recursos de la visita. • Pruebas y procedimientos complementarios: son solicitados por el médico para ayudar en el diagnóstico del paciente. • Procedimientos incidentales: son parte integral de la visita médica, por realizarse en la exploración diagnóstica. Como en el sistema de GRDs, el financiador asignará a cada APG un valor estándar a pagar (peso relativo) por cada paciente que caiga en ese grupo. La asignación de un paciente a un determinado APG empieza con la búsqueda de un procedimiento significativo. Si se han realizado, uno o más procedimientos significativos en la visita, son agrupados en sus correspondientes APGs. Por último, el sistema analiza la existencia de códigos de pruebas y procedimientos complementarios. Los procedimientos significativos se clasifican en grupos de códigos CPT que se corresponden con un solo órgano y están asociados a una especialidad médica. Es un sistema muy similar al utilizado por las CDM en los GRDs. Los pacientes que reciben atención médica, pero no se les realiza ningún procedimiento significativo durante la visita son asignados a APGs médicos. Utilizan códigos de diagnóstico de la CIE9-MC. La variable inicial utilizada para los APGs médicos es el código de diagnóstico que representa la razón de la visita. Además, las pruebas y procedimientos complementarios realizados al paciente serían recogidos en el sistema bajo la asignación a APGs complementarios. El Sistema de Clasificación de Pacientes Ambulatorios APGs incluye en total 290 grupos. Finalmente, hay que hacer referencia a algunas consideraciones, a cada paciente se le pueden asignar varios APGs en una visita y un paciente con presencia de procedimientos significativos o visita médica puede tener servicios auxiliares desarrollados como parte de la visita. En la actualidad un pequeño grupo de hospitales nacionales está planificando la realización de un estudio denominado “Sistema Informático para Gestión del Área Ambulatoria Oncológica (SIAGOM)” basado en el desarrollo de una base de datos informática (con la filosofía de APGs) que contemple nuestras necesidades Congreso IXSEOM 169 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 170 de recogida de información en esta área de alto valor estratégico. Pretende poner a punto una herramienta que permita analizar la morbilidad atendida y las cargas de trabajo en el área de Consultas Externas y Hospital de Día de un Servicio de Oncología Médica. Es este uno de los retos más transcendentes que desde el punto de vista de la Gestión Clínica tiene en la actualidad nuestra especialidad y que necesita el apoyo de nuestra sociedad científica. BIBLIOGRAFÍA 1. Fetter R. . Diagnosis Related Groups: Product of the Hospital. Med. Care. 1980. Vol. 18:2. 1-53. 2. Fetter RB, Averill RF, Freeman JL.: Ambulatory Visit Groups: a framework for measuring productivity in ambulatory care. 1984 3. Plan de garantía de Calidad Total en Atención Sanitaria Programa Marco, 1986-1990 Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid-1988 Real Decreto 521/1987, sobre Reglamento, Estructura, Organización, Funcionamiento de los Hospitales gestionados por el Instituto Nacional de la Salud 4. Marrón A.; Jiménez J. Gestión Clínica: Fundamentos y requisitos. Todo Hospital, 1995.118:1517. 5. The Joint Commission on Acreditation of Healthcare Organizations. Manual de acreditación para Hospitales. 1996. 1º Edición. 6. Dixon AS. The evolution of clinical policies. 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PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 171 DOCENCIA EN ONCOLOGÍA MÉDICA Juan Jesús Cruz Hernández Servicio de Oncología Médica Hospital Clínico de Salamanca. Salamanca Desde los albores de la Cancerología y hasta la aparición de los Rayos Roentgen, ha sido el cirujano, el principal y casi único protagonista de la Oncología. El perfeccionamiento técnico habido en el siglo XIX, impulsa la figura del radioterapéuta. No es hasta el desarrollo de la quimioterapia antineoplásica, cuando el médico internista puede optar a un lugar entre los actores médicos de la Oncología. En 1957, el American Colege of Physicans, advierte la falta de internistas cualificados en el estudio, diagnóstico y tratamiento del cáncer. El American Board of Internal Medicine propone en febrero de 1971, la creación de la subespecialidad de Oncología Médica, propuesta que fue aprobada por el American Board of Medicals Specialties en febrero de 1972. La Oncología Médica es reconocida oficialmente en España, como especialidad, por Real Decreto 2015 del 15 de julio 1978 (BOE 29 de Agosto 1978), pero bajo la titulación de Oncología solamente. Un documento firmado por los presidentes de la Sociedad de Radioterapia y Oncología, Sociedad Española de Oncología y Sociedad Española de Quimioterapia Oncológica, fechado en Madrid el 7 de marzo de 1979, señala que las especialidades oncológicas perfectamente definidas en el ámbito de la medicina en el momento presente son solo dos: La Oncología Radioterápica y la Oncología Médica, propone se modifique la denominación del Real Decreto anterior. Tal documento fue elevado al Consejo General de Especialidades y se solicitaba al mismo tiempo el nombramiento de la Comisión Nacional de Oncología Médica, lo que ocurre el 19 de abril de 1979. La Oncología Médica se define en nuestro país, como una especialidad troncular de la Medicina, para la que se requiere una formación básica y fundamental en Medicina Interna, y que capacita al especialista en la evaluación y manejo de los pacientes con cáncer. El oncólogo médico se especializa en la atención del enfermo con cáncer como un “todo”. Su objetivo es el cuidado del enfermo desde el diagnóstico, incluyendo el tratamiento y seguimiento, hasta la curación o durante el periodo terminal del paciente. Atiende la patología asociada a la enfermedad y las complicaciones derivadas del tratamiento. Colabora activamente en el apoyo emocional, social y psicológico, que los pacientes y sus familiares necesitan. Es de su especial competencia el manejo de los fármacos antineoplásicos; y debe poseer un conocimiento amplio de su farmacocinética, interacciones con otras drogas y sistemas de monitorización de los niveles de los mismos. Reconocida la Oncología Médica como especialidad asistencial, surge a la vez, la necesidad de su docencia, Tanto de pregrado como de postgrado. Haremos especial referencia en esta charla, a la docencia del pregrado. DOCENCIA DE PREGRADO La enseñanza de las enfermedades cancerosas se hacía en diversas asignaturas de forma descordinada, parcelar, repetitiva, en ocasiones contradictoria y pese a todo insuficiente. En nuestro país, es reveladora la frase de Díaz Rubio “Esta enseñanza no coordinada conduce a un pesimismo frente al cáncer, no sólo improcedente sino altamente peligroso, saliendo en definitiva el estudiante de Congreso IXSEOM 171 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 172 la Universidad, con la idea de la incurabilidad del cáncer. Es realmente inconcebible que la mayoría de los médicos de nuestro país tengan una idea tan negativa respecto a las posibilidades terapéuticas del cáncer, que a veces en nada se diferencian de la tiene el hombre de la calle“. En 1987 la Unión Europea creara el programa “Europa contra el Cáncer“. En el apartado dedicado a la enseñanza, señala que “ la formación oncológica está dividida y repartida por lo que no le parece apropiado”. Para mejorar esta situación proponen: Los estados miembros deberán tener profesor de oncología en todos los centros de enseñanza médica, que ofrezcan un programa extenso, que abarque desde la epidemiología y los principios de prevención, a la detección precoz, los tratamientos y los cuidados terminales. El programa, continua, debe consistir en un mínimo de 30 horas lectivas y tratar de las diez formas principales de los tumores. Por último debería estar previsto un examen de Oncología en todos los programas de las escuelas de Medicina de los países miembros. En 1988 se celebró en Bonn una reunión de consenso, para diseñar y difundir un modelo de currículo europeo de Oncología. En nuestro país esa necesidad se ha expresado en el Real Decreto 1417/1990 de 26 de octubre, sobre los nuevos planes de estudio de Medicina que contempla en el apartado IX de enfermedades de aparatos y sistemas a la Oncología Clínica como materia troncal lo mismo que otras especialidades médicas. Para desarrollar este punto del Real Decreto y las directrices europeas, se llevaron a cabo dos reuniones (Madrid 91 y Barcelona 93) de profesores de Oncología y Decanos de Facultades y se propuso un PROGRAMA DE ONCOLOGÍA CLÍNICA EN 6 CRÉDITOS (2-3 teóricos y 3-4 prácticos) que abarcara los siguientes aspectos: 1. Etiología, epidemiología y prevención primario del cáncer. 2. Diagnóstico precoz y diagnóstico de extensión de los principales tumores. 3. Biología tumoral. 4. Terapéutica médica y asistencia global del paciente con cáncer. 5. Metodología de investigación clínica en cáncer. Las clases prácticas se deberían llevar a cabo en los Servicios de Oncología Médica de los Hospitales Universitarios o los hospitales concertados para tal fin. Una tercera reunión en Barcelona de profesores de Oncología en noviembre del 2000, constató la lenta progresión de la implantación docente de la asignatura de Oncología que se había materializado en el currículum de varias facultades de Medicina con los contenidos y recomendaciones de la UE, sin embargo en la mayoría se sigue impartiendo de forma parcelar, descoordinada e insuficiente. Posiblemente debido a la falta de promoción plazas de profesores específicos de Oncología, en todas las facultades de Medicina. DOCENCIA DEL POSTGRADO EN ONCOLOGÍA Debemos contemplar tres apartados: A. Formación de especialistas Es la parte mejor desarrollada, se inicio en 1979 y bajo las directrices y la supervisión de la Comisión Nacional de la Especialidad, se han formado hasta la fecha 776 especialistas, con una alta cualificación, que han hecho que la Oncología Médica sea una de las especialidades con más y mejor futuro de España. B. Formación Médica Continuada Es una necesidad para mejorar la competencia profesional. Ningún sistema educativo garantiza la competencia permanente La rápida evolución y progreso del conocimiento en todas las materias, pero especialmente en oncología, hacen que sea imprescindible una formación continuada. Los sistemas para llevarla a cabo son múltiples (cursos, conferencias, congresos, estancias en otros centros, etc.), pero es necesario una regula- Congreso 172 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 173 ción y una acreditación de los diferentes procedimientos para llevarla a cabo con garantías así como una incentivación al profesional para que la Belice. C. Tercer ciclo y Doctorado Los actuales programas del doctorado se dividen para su desarrollo en dos periodos, docente el primero, de dos años de duración a lo largo del cual se realizan 32 créditos sobre la materia y contenidos del programa y de investigación tutelada el segundo, con una duración de 2-3 años. Un problema importante en relación a la inserción de la Oncología en el tercer ciclo universitario es la inexistencia de un área de conocimiento con tal denominación. En la Universidad española, los contenidos de base oncológica se encuentran adscritos a departamentos diversos. Los programas de doctorado en materia oncológica que ofrecen los departamentos clínicos son escasos y por lo general, no alcanzan los niveles de especificidad, profundidad y rigor necesario, para estimular el aprendizaje del método científico y la formación de doctores. Por otra parte los principales receptores de estos programas, que deberían ser los MIR de Oncología, tienen dificultades en integrarse en estos programas, por el exceso de trabajo y la descoordinación, hasta ahora, entre el Ministerio de Educación y las Universidades. Pretender que se inicien programas de doctorado una vez se finalice el MIR, es una entelequia fuera de la realidad, mientras esos años no se valoren de forma adecuada por el sistema sanitario correspondiente. La nueva Ley Orgánica de Universidades contempla la posibilidad de articular formulas que nos permitan llevar a cabo estos programas. Congreso IXSEOM 173 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 174 ESTADO DE LA INVESTIGACIÓN EN ONCOLOGÍA José Baselga Torres Servicio de Oncología Médica Hospital Vall d’Hebron. Barcelona A modo de continuación de la ponencia de Investigación en Oncologia del congreso previo de la SEOM, se ha consolidado la situacion de la investigación oncológica en España. Los indicadores son los mismos: el número creciente de ensayos clínicos en curso y en fases tempranas de desarrollo; la consolidación de los grupos cooperativos de investigación; el incremento de la presencia de investigadores nuestros en foros internacionales; el aumento del número de presentaciones en congresos; y un aumento del número y calidad de artículos originales publicados en revistas científicas sometidas a procesos de revisión independiente. Sin embargo, la situación global de oportunidades para la investigación clinica no parece tan favorable como hace un par de años, cuando se presentó una ponencia sobre investigación en el congreso de la SEOM. A pesar del avance de la identificación de las causas moleculares del cáncer, que a su vez, ha llevado a la identificación de dianas terapéuticas prometedoras y del progreso en el desarrollo de fármacos antineoplásicos “clásicos” mediante programas exhaustivos de cribaje de miles de compuestos, es probable que el desarrollo de nuevos fármacos en oncología proceda de modo más restrictivo. Nuestro optimismo anterior se basaba en los resultados obtenidos en los últimos años de la década previa. En la década de los 90 hubo una eclosión sin precedentes en la aparición y aprobación de nuevos fármacos en oncología1. Así pues, en la última década, la FDA (Food and Drug Administration) aprobó 36 nuevos agentes contra el cáncer –más que en los 40 años precedentes juntos–. Por el contrario, a partir del año 2000, sólo se ha obtenido aprobación para 5 nuevos fármacos, lo que representaría, de continuar así, una disminución de un 70% en la aprobación de nuevos fármacos en comparación con la década predecente. Este descenso en la aprobación de nuevos medicamentos no es una consecuencia de un descenso del número de estudios: En los últimos años, 24 estudios fase III han sido negativos. Asi mismo, es también evidente un endurecimiento progresivo por parte de las autoridades sanitarias de los criterios de aprobación de nuevos fármacos y de un clima creciente de fiscalización de grupos cooperativos. Esta fiscalización ha sido motivada, en gran parte, por comportamientos de exuberancia irracional que han tristemente contaminado a ciertos grupos cooperativos de manera similar a lo que ha ocurrido en otras áreas de las finanzas. A la situación de las dificultades crecientes en el desarrollo de nuevos fármacos se le suma, también recientemente, la presencia de una presión para desarollar nuevos fármacos en otros países con menor coste de desarrollo y con una población menos tratada, y por tanto, con un perfil de respuesta más óptimo. En la actualidad, la “competencia” para nuestro mercado se localiza principalmente en los países del Este de Europa y es probable que en un futuro cercano tengamos que competir con países del subcontinente indio y resto de Asia. Ante la imposibilidad de bajar costes, tendremos qe ofrecer unos programas de investigación clínica de creciente calidad que atraigan a nuestro país programas de desarrollo más complejos. Por ello, tendremos que seguir trabajando para disponer de una adecuación permanente de nuestra oferta investigadora. ¿Hacia dónde deben de encaminarse nuestro esfuerzos? En primer lugar habría que seguir con un proceso progresivo de profesionalizacion de las estructuras dedicadas a la investigación clínica en nuestros centros con Congreso 174 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 175 la creación de auténticas oficinas de investigación clínica que con agilidad lleven un control a tiempo real de la situación en los distintos ensayos clínicos y de contacto con los diversos promotores. No son necesarias grandes estructuras, sino pequeñas unidades en gran parte –o en la totalidad– financiados por los propios ensayos. Aquellos centros dotados de laboratorios de investigación básica deberían seguir integrando ambos campos de investigación mediante la realización de estudios translacionales. Junto con la profesionalización, cada centro debería de optar por una subespecialización en áreas concretas con el objeto de aumentar su nivel de competitividad. En segundo lugar, tenemos que seguir potenciando los grupos cooperativos existentes en la actualidad con la participación del mayor número de centros en cada uno de ellos. Habrá que ser gradualmente exigente con el tipo de proyectos a realizar que deberán estar claramente dirigidos a responder preguntas de importancia para nuestra practica clínica. Asimismo, será necesario un clima creciente de austeridad que debería ser autoimpuesto. El reconocimiento progresivo del nombre de los diversos grupos cooperativos –como ya mencionamos– llevará sin duda a un aumento de oportunidades. El tercer punto, y la asignatura pendiente de la investigación clínica en España es la financiación de la misma. En la actualidad la práctica totalidad de nuestra investigación clínica está siendo financiada por la industria farmacéutica. Mientras que la contribución de la industria es altamente deseable, sería de gran ayuda contar con fondos públicos para el soporte –y la organización– de la investigación. La reciente financiación de las redes de centros de cáncer por el Instituto de Salud Carlos III dependiente del Ministerio de Sanidad y Consumo, representa sin duda una oportunidad sin precedentes. En el primer año, la red de centros de cáncer ha sido financiada con más de e 6 millones que han sido distribuidos por un proceso de selección externo a 23 centros. El gran reto para la oncología española sera el uso óptimo de estos fondos y el establecimiento de un sistema de funcionamiento de la red que sea competitivo y que garantize la continuidad de financiación en convocatorias futuras. Asimismo, el sexto programa marco Europeo también ha proporcionado una oportunidad de financiación para varios centros Españoles El responder adecuadamente al desafío de la investigación clínica nos permitirá continuar nuestro ascenso hacia la élite de la oncología mundial. Hace unos años, al analizar el camino recorrido en tan poco tiempo, no podiamos de dejar de estar optimistas. Sin embargo, a medida que vamos progresando las dificultades también aumentan de manera considerable. Parecería apropiado en este momento evitar lecturas de optimismo autocomplaciente. Tenemos que establecer una serie de prioridades para los próximos años: Seguir con nuestra creciente profesionalización y especialización de la investigación, extremar medidas de austeridad en nuestros grupos y programas de investigación clínica, conseguir mejorias estructurales dentro de nuestros hospitales, y asegurar el correcto funcionamiento de las redes de centros. BIBLIOGRAFÍA 1. Rothenberg ML, Carbone DP, Johnson DH: Improving the evaluation of new cancer treatments: challenges and opportunities. Nat Rev Cancer 3:303-9, 2003. Congreso IXSEOM 175 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 176 CONSEJO GENÉTICO Y CÁNCER Shirley Hodgson Professor of Cancer Genetic St George’s Hospital Medical School Genetic Counselling and Cancer. Longres, Inglaterra There is a rapidly-increasing awareness of the importance of inherited factors in cancer susceptibility, which is reflected in a great increase in referrals to cancer genetics services for genetic advice and screening. The issues that need to be addressed in managing this demand are: • How effective are screening and prophylactic measures in high-risk individuals in reducing cancer morbidity and mortality? • How is risk assessed? • How should referrals be ascertained, prioritised and managed? Genetic counselling is a process by which a family tree is determined and from it a risk assessment made and communicated to the patient of • the chance that there may be a genetic susceptibility to specific types of cancer in certain individuals in the family; • whether a genetic test for such a susceptibility may be possible in that family; • the risk to the consultand of developing specific cancers, and what can be done to reduce that risk; • what can be done to ascertain and counsel other members of the family in a similar way. There are several important factors to bear in mind: • the need for confidentiality, particularly in view of the fact that data about relatives of the consultand will need to be obtained and recorded; • the importance of obtaining confirmation of the diagnosis in affected individuals; • the need to obtain written consent from these affected relatives by an approach from the consultand before such information is obtained; • the need to respect genetic information about an individual and to release it only with that individual’s consent, other than in exceptional circumstances when the interests of a relative may over-rule a person’s desire not to release such information. The most common reasons for referral to a cancer genetics centre are a family history of breast/ovarian or colorectal cancer. The vast majority of people referred to such centres in the UK are female, and most have children. Their reasons for attending are largely to assess and reduce the risks of cancer to themselves and their families. Approximately 5% of breast and colorectal cancers are due to inherited mutations in highly-penetrant, dominantly inherited genes: BRCA1 and BRCA2 in the case of breast/ovarian cancer and APC (causing familial adenomatous polyposis, FAP) and the genes causing hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC). FAP is the only one of these conditions that can be diagnosed clinically with ease, so that the assessment of risk for the other genes is based on an evaluation of the pedigree. There is a number of computer packages that can assess risk: for example, the “Cyrillic” program which assesses the risk of a BRCA1 or BRCA2 Congreso 176 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 177 mutation being present in a family. Unfortunately there are several pitfalls with such a program, such as the fact that often information about unaffected relatives is not factored in, and that in families where familial clustering of cancer is due to low-penetrance genes rather than strongly-penetrant ones risk estimates may be inaccurate. In families where it is thought that a mutation in a highly-penetrant gene may be present in affected relatives of the consultand, one or more of these relatives may be contacted by the consultand, to ask if they are willing to be seen and to give a blood sample for mutation testing. If a mutation is detected, the affected person is seen and their results discussed with them. If they are happy to release the information to the consultand, the consultand is offered “predictive test counselling”. This is a process whereby they are informed of their risk of inheriting the mutation, what the cancer risks are in mutation carriers, and what surveillance and prophylactic measures can be instigated to reduce their risk. Insurance/employment issues are discussed, and the likely emotional response to the genetic information. It is usual to establish whom the consultand would like to inform about their test result, and how other atrisk relatives may be contacted and managed. In the case of BRCA1 and BRCA2 carriers, breast and ovarian cancer screening can be offered, by annual mammography from age 35 years, and annual vaginal ultrasound and serum CA125 estimations. Prophylactic mastectomy and oophorectomy can be discussed. In the case of FAP, annual endoscopic surveillance (sigmoidoscopy and colonoscopy) should commence from the early teens with prophylactic colectomy when florid polyposis has developed. In HNPCC, 2-yearly colonoscopies are recommended from age 25 years, with endometrial, ovarian and urinary tract surveillance in certain individuals. Prophylactic surgery such as subtotal colectomy if a cancer is detected can be discussed. In the majority of families, however, no mutation is likely to be detected, and the family will be assigned to a moderate- or low-risk category depending on the extent of their family history of cancer. Low-risk individuals can be reassured and released from surveillance, and moderate-risk individuals may be offered screening for cancer; but such surveillance protocols are still being evaluated and evidence for their efficacy is being accumulated. These protocols need to be developed on a national basis, ensuring consistency of management across the country and allowing long-term evaluation of their effect. Congreso IXSEOM 177 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 178 CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO: IDENTIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO Orlando Díez Gibert Servicio de Genética Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona Entre un 5 y un 10% de los cánceres de mama tienen un componente claramente hereditario. La identificación de los genes BRCA1 y BRCA2 ha permitido su estudio en numerosas familias, susceptibles de ser portadoras de alteraciones en dichos genes. Sin embargo, los resultados obtenidos en numerosas series, algunas de ellas españolas, muestran que causan menos de la mitad de los síndromes hereditarios de cáncer de mama u ovario existentes. Por esta razón, una de las preguntas principales al abordar el estudio de este síndrome es la siguiente: ¿cuáles son las mujeres o familias que tienen la mayor probabilidad de ser portadoras de una alteración patológica en dichos genes? La selección correcta es esencial, puesto que dichas familias son las que podrán beneficiarse de la información derivada del estudio molecular, especialmente si se identifica una mutación, y se logra además un empleo mucho más eficiente de los recursos empleados en el análisis molecular, muy considerables al tratarse de genes de gran envergadura y heterogeneidad alélica. Existen diversos algoritmos y programas que permiten el cálculo teórico a priori del riesgo de una mujer de padecer cáncer de mama o bien de la probabilidad de que sea portadora de una mutación, teniendo en cuenta su historia personal y familiar, según el caso. Sin embargo, ninguno de ellos puede aplicarse, por ahora, de forma automática y definitiva. Todos presentan aportaciones y limitaciones y deben ser validados por nuevas series de mujeres y familias, teniendo en cuenta las cifras de incidencia y características de estos tipos de cáncer en nuestro propio país. En la práctica, la selección de los individuos en los que está indicado el análisis molecular suele basarse en numerosos indicadores: número de casos en la familia, tipo de cáncer, edad al diagnóstico, pertenencia étnica u origen geográfico, etc. En el futuro deba quizás añadirse información procedente del análisis anatomopatológico de los tumores (presencia o ausencia de receptores hormonales, grado y tipo histológico, etc), o bien algunos marcadores de tipo molecular, como la presencia de determinados polimorfismos o alelos de microsatélites, que aparecen con mayor frecuencia en portadores de mutación en alguno de estos genes. Para ello, deben ampliarse los estudios destinados a verificar y calibrar su utilidad como indicadores de la presencia de una mutación. La correlación existente entre algunos de estos factores mencionados y la frecuencia con la que aparece una mutación, no solamente es útil para establecer criterios de selección, sino además, subgrupos con distinta probabilidad de ser portadores de alguna alteración. Según los estudios realizados en más de 400 familias españolas con cáncer hereditario de mama u ovario la frecuencia de mutaciones en estas familias es inferior al 30%, aunque la separación por grados de historia familiar ofrece cifras distintas. En familias con 3 o más casos de cáncer de mama es inferior al 20% y aumenta hasta el 25% en aquellas que presentan 5 o más mujeres afectadas. Sin embargo, en las familias con presencia de cáncer de mama y de ovario en 3 mujeres el porcentaje es de un 46% y aún mayor al aumentar el número de casos. En las familias con presencia de cáncer de mama masculino se identifica alguna mutación en casi un 60% de las ocasiones. Se puede observar también cierta asociación entre el cáncer de ovario y mutaciones en BRCA1 y de forma clara entre el cáncer de mama masculino y mutaciones en BRCA2. Congreso 178 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 179 Aunque las técnicas empleadas en los distintos centros de estudio difieren en capacidad de detección, los resultados globales concuerdan con los de estudios en otros países, exceptuando los de etnias y poblaciones muy específicas. Sin embargo, el espectro de mutaciones encontrado en población española parece tener parcialmente características propias, puesto que cerca de la mitad de las mutaciones identificadas no se han descrito por ahora en otras poblaciones. Un dato importante es la identificación de una pocas mutaciones recurrentes en cada gen que constituyen aproximadamente la mitad de las mutaciones encontradas, además de la definición más o menos acusada de zonas de la secuencia de ambos genes con una mayor frecuencia de alteraciones. Estos datos son relevantes para establecer algoritmos más eficientes de análisis molecular. No obstante, debe tenerse en cuenta que cada una de las mutaciones recurrentes identificadas parece tener un único origen, como lo demuestran los estudios de haplotipos, y que su frecuencia depende en parte de la procedencia geográfica de la familia. Existen otros problemas derivados del análisis molecular, como la imposibilidad de una estimación individualizada del riesgo, debido a variaciones en la penetrancia y la expresividad, puestas de manifiesto en numerosas familiar portadoras, aunque diversos estudios parecen indicar una cierta relación entre la localización de la mutación y el tipo de cáncer desarrollado. Otra dificultad la constituye la identificación de variantes de efecto biológico desconocido en numerosas ocasiones, lo que impide efectuar un diagnóstico concluyente. En estos casos, el análisis molecular debe proseguir mediante estudios poblacionales, tumorales, filogenéticos, etc, para poder establecer en mayor o menor medida la asociación de dicho cambio a la patología. Finalmente, la gran frecuencia de familias afectadas que no presentan mutaciones en BRCA1 o BRCA2 indica la existencia de la participación de otros genes. Aunque no debe excluirse la existencia de grandes duplicaciones o deleciones, muy poco estudiada en familias españolas, la causa de muchas de estas agregaciones familiares de casos de cáncer de mama es probablemente poligénica, debida a los pequeños o moderados incrementos de riesgo causados por numerosos genes, a los que debe sumarse la acción de factores externos. En definitiva, existen aún abundantes aspectos poco conocidos en el área de la identificación tanto predictiva como diagnóstica del cáncer de mama hereditario. Sin embargo, los datos y conocimientos reunidos hasta la fecha en numerosos estudios han permitido trasladar en muy pocos años el análisis molecular de los genes BRCA1 y BRCA2 a la práctica clínica habitual, para beneficio de las pacientes y familias afectadas. Congreso IXSEOM 179 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 180 SCREENING Y MANEJO DEL CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO Jesús García-Foncillas López Laboratorio de Biotecnología y Farmacogenómica Clínica Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona Se piensa que sólo un 5-10% de los casos de cáncer de mama pueden deberse a un patrón hereditario de una mutación autosómica dominante altamente penetrante en uno de los genes implicados en susceptibilidad tales como BRCA1 o BRCA2. Aquellas mujeres que puedan encuadrarse en un síndrome de cáncer de mama hereditario deben ser dirigidas a una unidad de valoración de riesgo y consejo genético. Estas unidades deberían incluir de manera ideal un equipo multidisciplinar de especialistas compuesto por consejeros genéticos, médicos y cirujanos específicamente entrenados y dirigidos hacia el manejo clínico de la susceptibilidad genética a cáncer. El cáncer de mama continúa siendo el diagnóstico de cáncer más común en las mujeres occidentales y la segunda causa de muerte por esta enfermedad. Factores de riesgo para el desarrollo de cáncer de mama incluyen edad, historia familiar, factores hormonales exógenos y endógenos, variables ambientales tales como el consumo enólico. El riesgo a lo largo de la vida se estima en uno de cada nueve mujeres, o lo que es lo mismo, un 12,5%. La edad sigue constituyendo el factor de riesgo más importante. Así por ejemplo, el riesgo de desarrollar cáncer de mama a los 50 años es 1/400 y diez veces mayor que a los 30 años, donde la tasa se cifra en 1/4.200. A través de un mejor entendimiento de los factores genéticos y ambientales que predisponen al desarrollo de cáncer de mama, se podría poner en marcha programas de screening más eficaces y actitudes terapéuticas y preventivas más eficientes. La mayor parte de los casos de cáncer de mama son esporádicos, presentándose en mujeres sin historia familiar previa. Aproximadamente entre un 15-20% del cáncer de mama se asocia con alguna historia familiar. En general, un incremento de dos a tres veces en el desarrollo de cáncer de mama se ha asociado con el diagnóstico de cáncer de mama en la madre o hermanas. Así pues, el riesgo de una mujer de sufrir cáncer de mama está fuertemente relacionado con el número y tipo de parientes afectos, además de la edad en la que éstos fueron diagnosticados. Esta agregación familiar constituye el resultado de múltiples influencias genéticas, genes de susceptibilidad a cáncer con baja penetrancia y factores de riesgo ambientales compartidos. De forma estricta, sólo un 5-10% del cáncer de mama puede ser debido a un patrón de herencia autosómica dominante de alta penetrancia localizado en uno de los genes mayores de susceptibilidad tales como BRCA1 y BRCA2. Elizabeth Claus, en la Universidad de Yale, utilizó el estudio de hormonas esteroideas y cáncer (CASH) para predecir la presencia de una alteración genética de carácter autosómico dominante que conducía a un incremento en la susceptibilidad a cáncer de mama, incluyendo su presentación precoz. BRCA1 y BRCA2 fueron identificados a través de análisis de ligamiento y posteriormente caracterizados por secuenciación genómica. Las mutaciones en línea germinal en uno de los genes BRCA incrementa la probabilidad de desarrollar cáncer durante el período de vida del individuo. BRCA1 puede ser responsable entre un 20-40% de los síndromes de cáncer de mama familiar. Se trata de un gen supresor tumoral cuyo fenotipo se hereda de forma autosómica dominante a través de línea paterna o materna. Se localiza en el brazo largo del cromosoma 17 y codifica para una proteína de 1.863 aminoácidos. Las mutaciones en BRCA1 pueden acontecer en cualquier zona de la región codificante y en la región pro- Congreso 180 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 181 motora que conduce a un truncaje de la proteína codificada y a la inactivación de funciones críticas. Alrededor de quinientas mutaciones diferentes se han identificado a lo largo de los 22 exones codificantes. La mayoría de las mutaciones son únicas y limitadas a una familia concreta. Debido al efecto fundador, algunas mutaciones presentan una frecuencia determinada en algunas poblaciones. Este es el caso de la mutación 185delAG y la 5382insC, encontradas en el 1,05 y 0,11% de la población judía askenazi respectivamente; así como la mutación C4456T, característica de las familias francesas canadienses. El riesgo de sufrir cáncer de mama a lo largo de la vida asociado a mutaciones en línea germinal varía entre el 50 y 85%. La presencia de segundas neoplasias de mama acontece entre un 40 y 60% de las mujeres; y el riesgo del segundo primario es mayor entre un 0,7-1% por año que en la población general. La probabilidad de padecer cáncer de ovario en mujeres que portan estas mutaciones se sitúa entre un 16 y un 44%. Igualmente, pueden presentar un incremento en el riesgo de cáncer de próstata y de colon. El gen BRCA2 constituye otro gen supresor tumoral localizado en el brazo largo del cromosoma 13 y que codifica para una proteína altamente cargada de 3.418 aminoácidos. Las mutaciones en este gen son responsables del 10 al 30% aproximadamente del cáncer de mama familiar. El alelo mutado se hereda de forma similar a través de línea paterna o materna y se expresa de forma autosómica dominante. Igual que ocurre en el BRCA1, algunas mutaciones fundadoras se han identificado dentro del BRCA2, incluyendo la 6174delT, presente en el 1,36% de los judíos askenazi o bien la mutación 8765delAG propia de la población francesa canadiense; lo mismo sucede con la mutación 999del5 en la población islandesa. Estudios realizados en la población islandesa han mostrado que esta mutación se encuentra en un 7,7% de mujeres no seleccionadas con cáncer de mama y con una tasa estimada de un 0,6% en la población general. El riesgo de sufrir cáncer de mama en mujeres portadoras de mutaciones de línea germinal se iguala a aquellas con mutación BRCA1 aunque, la presencia de cáncer de mama es menos común. El riesgo de padecer cáncer de ovario en mujeres que presentan mutación de línea germinal en BRCA2 se estima entre un 10 y un 20% y el riesgo de cáncer de mama en varón se incrementa. Igualmente se ha descrito una mayor probabilidad de cáncer de próstata, larínge, páncreas en relación con mutaciones del BRCA2, aunque la magnitud de este efecto no se conoce. Mientras que el BRCA1 y el BRCA2 contribuyen a un 30-70% de la susceptibilidad a cáncer de mama hereditario, se han identificado también otros genes que contribuyen con alteraciones en línea germinal a este cuadro de susceptibilidad genética, como es el caso del gen supresor p53. La mutación en línea germinal del gen p53 constituye lo que se denomina el síndrome de Li-Fraumeni, cuyo fenotipo presenta sarcoma de tejidos blandos y osteosarcomas, leucemia, gliomas, carcinoma suprarrenal y cáncer de mama, el cual constituye la neoplasia más frecuente en adultos. El síndrome de Li-Fraumeni se asocia con un 50% de riesgo de cáncer a los 35 años y con un 70-90% de desarrollo de cáncer para hombres y mujeres respectivamente. Las mutaciones en línea germinal en el gen PTEN se asocian con la enfermedad de Couwden, caracterizada por múltiples hamartomas, incluyendo papilomas, triquilemomas, enfermedad tiroidea, fibromas uterinos, macrocefalia, retraso mental y cáncer de mama. También se han descrito tumores benignos y malignos en tejido mamario que están en relación con el síndrome de Muir-Torre, un síndrome relacionado con el cáncer de colon no polipósico. Por otra parte, el síndrome de Peutz-Jegher, asociado con mutaciones en línea germinal del gen STK11 y caracterizado por la presencia de pólipos gastrointestinales benignos y pigmentación anómala, se asocia también con un incremento de cáncer de mama, incluyendo la presencia precoz de enfermedad bilateral. Entre un 30-70% de la susceptibilidad hereditaria a cáncer de mama se debe a genes todavía no caracterizados. Se ha descrito un tercer locus en el cromosoma 8p12-p22 mediante análisis de ligamiento con pérdida de heterocigosidad que podría contener un tercer gen de susceptibilidad a cáncer de mama en torno al marcador D8S505. Congreso IXSEOM 181 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 182 Se han utilizado diversos modelos para estimar el riesgo individual de desarrollar cáncer de mama. El modelo de Gail calcula el riesgo de cáncer de mama usando factores de riesgo tales como la edad, variables hormonales y número de biopsias de mama previas. Este modelo no incorpora la historia familiar de cáncer de ovario, edad al diagnóstico del cáncer de mama o diagnóstico de cáncer de mama en parientes paternales y, por tanto, podría subestimar significativamente el riesgo de BRCA1 y BRCA2 y sobrestimar el riesgo de pacientes no afectos. El modelo de Gail fue utilizado para asignar riesgo y determinar así la eligibilidad en el ensayo de quimio-prevención del NSABP-P1, el cual informó de un 50% en el riesgo de cáncer de mama en una población de alto riesgo con una mediana de seguimiento de 48 meses. Esta cohorte se ha re-evaluado actualmente con objeto de conocer el estado de los genes BRCA1 y BRCA2 y el efecto del tamoxifeno. El modelo de Claus estima el riesgo de cáncer de mama basado únicamente en la historia familiar e incluye la edad de presentación del diagnóstico de cáncer y los parientes paternales con cáncer de mama, pero excluye otras neoplasias como el cáncer de ovario. Al igual que el modelo de Gail, el modelo de Claus puede ser más útil para estimar predisposición en familias de riesgo moderado y puede subestimar significativamente el riesgo para portadores de mutaciones en línea germinal y sobrestimarlo para parientes no afectos. Distintos modelos basados en aproximaciones estadísticas han desarrollado de forma específica la estimación del estatus de portador de mutación de BRCA1 o BRCA2 basado en variables personales y familiares. Estos modelos han sido desarrollados para ayudar en la determinación de la probabilidad individual de ser portador de una mutación en línea germinal. De acuerdo con la Sociedad Americana de Oncología Clínica, el test genético se realizaría siempre que la probabilidad de ser portador fuera de al menos un 10%. Las mujeres que deciden someterse a un test genético requieren una consulta pre y post-test para asegurar un adecuado consentimiento informado, un correcto asesoramiento en función de los resultados y un claro objetivo de bienestar a largo plazo en términos psicológicos. Es importante recordar que, si el test genético es deseado y apropiado, es preferible llevarlo a cabo a partir del caso probando, es decir a partir de un individuo del núcleo familiar afecto por la enfermedad. El test de un individuo no afecto sólo se puede interpretar en el contexto de una resultado positivo para la presencia de una mutación germinal. Existen pocas recomendaciones basadas en evidencias en torno a la vigilancia óptima en individuos portadores de mutación en BRCA1 o BRCA2. Una iniciativa promovida por el consorcio de estudios genéticos en cáncer y organizada por el Instituto de Investigación del Genoma Humano de Estados Unidos publicó un conjunto de recomendaciones para el seguimiento y cuidado de pacientes portadores de mutación de BRCA1 y BRCA2 y para aquellos con una sustancial probabilidad de serlo. Estas recomendaciones incluían el auto-examen de mama mensual que permite establecer una costumbre regular y una familiarización con las características de normalidad del tejido mamario. Esta medida debe acompañarse de una instrucción adecuada del autoexamen que debe comenzarse ya en edades precoces, en torno a los 18-21 años. Igualmente debe realizarse un examen clínico anual o semianual, preferiblemente por un cirujano mamario o clínico con recomendada experiencia; es aconsejable iniciarlo entre los 25 y 35 años. La mamografía anual a iniciar entre los 25 y 35 años fue recomendada por parte del consorcio arriba indicado. Hoy en día sabemos que la mamografía en mujeres más jóvenes es menos sensible que en mujeres de mayor edad y podría conducir a procedimientos diagnósticos innecesarios. No hay datos disponibles sobre el riesgo de la radiación de las mamografías precoces en las portadoras de mutación en BRCA1 o BRCA2. Por otra parte, diversos datos recogen la reducción del riesgo asociado con tamoxifeno en portadoras de BRCA1 y BRCA2, que deben analizarse en el entorno del estudio del NSABP-P1 cuando esta cohorte esté completa. La mastectomía bilateral profiláctica constituye otra opción que disminuye el riesgo de cáncer de mama en mujeres con una fuerte historia familiar. La mastectomía simple o total es más eficaz que la subcutánea, la cual preserva la areola y una pequeña cantidad de tejido ductal. Un estudio con una serie retrospectiva de Congreso 182 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 183 639 mujeres con historia familiar de cáncer de mama que fueron sometidas a mastectomía bilateral profiláctica mostraron una reducción de riesgo en la incidencia del cáncer de mama de alrededor de 90%. En este sentido, las mujeres que eligen mastectomía bilateral profiláctica deben continuar con vigilancia después de la cirugía. Los factores de riesgo no genéticos modificables deben también tenerse en cuenta, como es el descenso del consumo de alcohol y posiblemente del nivel de grasa. La modificación en el estilo de vida puede mostrar un efecto beneficioso que no se ha asociado claramente con una reducción de riesgo en cáncer de mama, incluida la dieta rica en fibra y el ejercicio. De manera sucinta, se podrían resumir las guías para el seguimiento de cáncer de mama hereditario en: autoexamen de mama mensual; examen clínico de mama y regional ganglionar cada seis meses realizado por un profesional especialmente formado en este campo; mamografía anual empezando entre cinco y diez años antes del diagnóstico más precoz de cáncer de mama en la familia pero no por debajo de los 25 años. En el caso de cáncer de ovario, las guías estarían dirigidas al examen pélvico cada seis meses; valoración a nivel sérico del CA125 cada seis meses; y ecografía transvaginal anual. La toma de anticonceptivos orales puede reducir el riesgo de cáncer de ovario. El papel de la terapia hormonal sustitutiva en este grupo de mujeres no está claro ya que algunos meta-análisis han mostrado un leve incremento en el riesgo de cáncer de mama. No hay información específica acerca de las portadoras de mutación en BRCA1 y/o BRCA2 en relación con este tratamiento sustitutivo. Se sabe que la mayoría de los cánceres de mama diagnosticados en portadoras tienden a ser receptores estrogénicos negativos. Cualquier recomendación necesita ser individualizada, particularmente si la paciente ha sido sometido a mastectomía profiláctica u ooforectomía preventiva. Congreso IXSEOM 183 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 184 DIAGNÓSTICO MOLECULAR DEL CÁNCER COLORRECTAL HEREDITARIO Trinidad Caldés Llopis Jefe del Laboratorio de Oncología Molecular Hospital Clínico San Carlos. Madrid El cáncer colorrectal es la segunda enfermedad maligna diagnosticada más frecuentemente, y constituye la segunda causa más común de muerte por cáncer en el mundo occidental. Según la Sociedad Americana de Oncología Clínica entre el 65-85% de los tumores son de origen esporádico, en el 10-30% existe una agregación familiar. Dentro de los síndromes hereditarios está la Poliposis Familiar Adenomatosa (FAP) que representa aproximadamente el 1% y el Cáncer Colorrectal Hereditario no Polipósico (HNPCC) que representa entre el 1-5%, según los diferentes estudios hechos en distintas poblaciones ya que parece ser que hay diferentes frecuencias dependientes de la localización geográfica. La causa de esta variación no está clara pero podría explicarse por la diferente expresión fenotipica de las mutaciones en los genes implicados o bien por las interacciones entre el genotipo y los factores medioambientales. Las frecuencias españolas no se conocen por el momento. SÍNDROMES GENÉTICOS HEREDITARIOS Se han identificado alteraciones genéticas para los dos síndromes de carácter hereditario más importantes del cáncer colorrectal, a saber, la poliposis familiar adenomatosa (FAP) y el cáncer colorrectal no polipósico hereditario (HNPCC). Ambos síndromes son considerados como enfermedades genéticas con herencia autosómica dominante. El gen responsable de la FAP es el gen APC y se ha visto que el 80% de las familias con FAP tienen mutaciones en este gen. En el síndrome HNPCC están implicados varios genes, el MLH1, MSH2, MSH6, PMS1 y PMS2, estos genes están implicados en los mecanismos de reparación del ADN y se conocen como MMR. El 50% de las familias con este síndrome tienen mutaciones en estos genes y las mutaciones están localizadas mayoritariamente en los genes MLH1 y MSH2. Las mutaciones encontradas en el resto de los genes reparadores representan solo el 1% del total de las mutaciones encontradas. Otros genes como MSH3 y MLH3 se ha visto que son genes secundarios en el proceso del HNPCC. Modelo Molecular de la carcinogénesis colorrectal El cáncer colorrectal puede inducirse a través de dos vías moleculares, la vía supresora y la vía mutadora (Fig. 1). Cada vía presenta una inestabilidad genómica característica. A la vía supresora, le acompaña una inestabilidad cromosómica que va acompañada de mutaciones en oncogenes, genes supresores y pérdidas de heterozigosidad (LOH) en muchos locus cromosómicos, pertenecen a esta vía el 85% de los tumores esporádicos. La vía mutadora se caracteriza por una inestabilidad a microsatélites, perteneciendo a esta vía la mayoría de los tumores HNPCC y un 15% de los tumores esporádicos. La inestabilidad a microsatélites se vio que era una consecuencia de mutaciones en otros genes necesarios para mantener la fidelidad de replicación del ADN, es decir los genes implicados en el mecanismo de reparación. El por qué un 15% de los tumores colorrectales esporádicos tienen inestabilidad a microsatélites no se conoce hasta el momento. Sin embargo en los tumores HNPCC, las mutaciones en los genes MLH1, MSH2 principalmente son las responsables de la inestabilidad a microsatélites en los tumores de estos pacientes. Tanto una vía como otra son muy similares, ya que las dos siguen la teoría de knudson y es que para que se manifieste el cáncer deben estar mutados los dos alelos del mismo gen. Por lo tanto el fenotipo mutador de microsatélites tiene una predisposición hereditaria, relacionándose este como la manifestación molecular del síndrome de cáncer de colon hereditario no polipósico (HNPCC), y se utiliza hoy en día como criterio diagnóstico y de selección para el estudio de mutaciones en los genes reparadores en el HNPCC. El fenotipo mutador de microsatélites se va manifestando poco a poco Congreso 184 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 185 Figura 1 en un proceso en el que se va ejecutando la inactivación sucesiva de genes mutadores. Esto se debe a la existencia de secuencias repetitivas en la zona codificante de otros genes mutadores como MSH6 y MSH3. Por ejemplo una mutación en MLH1 genera un nivel de inestabilidad que conduce a mutaciones secundarias en MSH3 o en MSH6. DIAGNÓSTICO MOLECULAR DEL CÁNCER DE COLON HEREDITARIO EN LA CLÍNICA El conocimiento de las bases hereditarias del cáncer colorrectal familiar tiene importantes implicaciones para los pacientes. Aunque algunos de los genes implicados son conocidos, el desarrollo de métodos fiables para detectar mutaciones germinales en estos genes no es fácil, ya que por un lado son genes muy grandes como el APC y por otro las mutaciones están repartidas por todo el genoma, con lo cual hay que estudiar los genes completos. Lo primero que se debe hacer es un buen diagnóstico clínico y una selección correcta de las familias. Este se debe llevar a cabo en una consulta de consejo genético, en la cual se recopilaran la historia y todos los informes clínicos de los pacientes. La poliposis familiar adenomatosa se caracteriza por la presencia de miles de pólipos, pero también hay formas más atenuadas en las cuales la cantidad de pólipos es menor. El gen implicado es el APC. La mayoría de las mutaciones en este gen producen un truncamiento de la proteína, con lo cual el estudio de este gen se podría llevar a cabo por la técnica de truncamiento de proteína (PTT), en la cuál la presencia de una proteína de menor tamaño nos indicaría que existe una alteración. La selección de las familias con síndrome HNPCC se debe llevar a cabo siguiendo los criterios de Amsterdam, Amsterdam modificado y los guías de Bethesda. Estas guías tienen unos criterios mucho más amplios, pero debido a que en el síndrome HNPCC una de las características de los tumores de los pacientes es la presencia de inestabilidad a microsatélites, se puede usar esta prueba como cribaje para seleccionar que pacientes son susceptibles de tener una mutación en los genes reparadores. Por otro lado recientemente se han publicado estudios de la expresión de las proteínas MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2, como método de selección para estudiar las alteraciones genéticas. Esto añade una segunda aproximación molecular que nos indica que gen debemos estudiar primero. Congreso IXSEOM 185 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 186 A la vista de los resultados publicados la estrategia a seguir sería: 1. Selección de las familias por criterios clínicos. Esta selección se lleva a cabo en la consulta de Consejo Genético. Previamente se cita al caso índice interesado en el estudio y se lleva a cabo una entrevista donde se hace el árbol familiar y se le informa en que consiste el estudio, implicaciones y consecuencias. Una vez que el paciente decide seguir adelante, firma un consentimiento informado y se procede a la extracción de un tubo con 10 ml de sangre recogida con EDTA, y se manda al laboratorio para el estudio de los genes implicados. 2. Estudio de la inestabilidad a microsatélites Se estudian los 5 microsatélites consenso de Bethesda (BAT25, BAT26, D2S123, D5S346 y D17S250) y se consideran tumores altamente inestables aquellos que presentan inestabilidad al menos en dos locus , en caso de no poderse llevar a cabo el estudio de los 5 microsatélites por no disponer de ADN normal del paciente y sólo tener tumor, se podría hacer BAT26 sólo en el tumor, ya que es un microsatélites cuasi monomórfico, y hay varios trabajos que validan su estudio único y que consideran que el ser inestable a este microsatélite se puede considerar la muestra como de alta inestabilidad (Fig. 2). Figura 2: Diagnóstico molecular del (HNPCC). Microsatélites consenso de Bethesda 3. Estudio de la expresión de las proteínas MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 por inmunohistoquímica Los resultados obtenidos en este estudio nos indicarían que gen deberíamos estudiar primero, y en el caso de encontrar una alteración en el gen indicado supondría la no necesidad de estudiar los otros genes reparadores (Fig. 3). 4. Estudio de las mutaciones o variantes en los genes reparadores Este estudio se debe llevar a cabo en todas las familias seleccionadas por los criterios de Amsterdam, Amsterdam modificado o por las guías de Bethesda que presenten alta inestabilidad a microsatélites en los tumores, y se empezará a estudiar el gen en el cuál la proteína no se exprese en el tumor. Estudio de familias HNPCC llevado a cabo en el Laboratorio de Oncología Molecular del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínico San Carlos. Se han estudiado las mutaciones en MLH1, MSH2 y MSH6 en 71 probandos procedentes de 71 familias seleccionadas por la consulta de Consejo Genético de nuestro hospital. Las familias fueron clasificadas por los criterios clínicos resultando 31 familias con criterios de Amsterdam, 7 familias Amsterdam modificado, 20 familias Bethesda y 17 familias que no cumplían ninguno de los criterios anteriores pero en las que había una agregación de cáncer colorrectal y que se denominaron como asociación familiar de cáncer colorrectal. El Congreso 186 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 187 Figura 3 estudio de mutaciones en los genes reparadores dio un 53% en familias de Amsterdam I y II un 27% en familias con criterios de Bethesda. La Figura 4 muestra un ejemplo del estudio genético en una familia. El estudio de inestabilidad a microsatélites llevado a cabo en todos los pacientes en los que se pudo obtener pieza tumoral, dio como resultado que el 80% de las familias de Amsterdam, el 60% de Amsterdam modificado y el 50% de las seleccionadas por criterios de Bethesda, tienen tumores con alta inestabilidad. Sin embargo todos los tumores del grupo de asociación familiar no presentaron inestabilidad a microsatélites. Figura 4: Síndrome de Muir Torre familia 13. Mutación del AT en posición 2239 gen hMSH2. (Caldes T et al AJG; 95:2389-90, 2000). Congreso IXSEOM 187 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 188 Figura 5 Recientemente se ha llevado a cabo un estudio de la expresión de las proteínas MLH1, MSH2 y MSH6 por inmunohistoquímica (Fig. 3). Este estudio se ha llevado a cabo en 44 pacientes de los que se pudo conseguir bloque de parafina de los tumores. Estos pacientes habían sido estudiados previamente para la inestabilidad a microsatélites y para las mutaciones en los genes reparadores MLH1, MSH2, y MSH6. La idea del trabajo fue comparar la eficacia de los dos estudios la inmunohistoquímica y la inestabilidad para seleccionar pacientes de alto riesgo de ser portadores de una mutación, la (tabla 1) nos muestra la sensibilidad y la especificidad de ambas técnicas para predecir una mutación. La concordancia entre ambas fue del 75%, pero como podemos ver, el estudio de inestabilidad es más sensible pero menos específico que el estudio de expresión de las proteínas. Desde un punto de vista clínico se optaría por hacer primero el estudio de inestabilidad y en segundo lugar en todos los pacientes con alta inestabilidad hacer el estudio de expresión de las proteínas, con el fin de dirigir el estudio genético hacia un determinado gen. 5. Cita en la consulta de Consejo genético para comunicar y entregar un informe con el resultado. Si el resultado es positivo se debe extender el análisis a otros miembros de la familia. En el caso de que sea negativo, persiste el riesgo de una mutación familiar no identificada. También se debe proponer en la consulta de Consejo Genético el seguimiento y la profilaxis. Las ventajas e inconvenientes del test genético están mostradas en la Fig. 5. BIBLIOGRAFÍA 1. Loeb LA. Microsatellite instability: marker of a mutator phenotype in cancer. Cancer Res1994; 54:5059. 2. Perucho M. Microsatellite instability: the mutator that mutates the other mutator. Nature Medicine 1996;2:630 3. Vasen H.F.A, Mecklin J.P, Meera-Khan P. M, Lynch H. A. T. The International Collaborative Group on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum 1991; 34:424-425. 4. Vasen H.F, Watson P, Mecklin J.P, Lynch H.T. New clinical criteria for Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the Internatonal Collaborative Group on HNPCC. Gastroenterology 1999; 116:1453-1456. 5. 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PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 190 CÁNCER COLORECTAL HEREDITARIO NO POLIPÓSICO (CCHNP) Gemma Llort Pursals Unidad de Consejo Genético. Servicio de Prevención y Control del Cáncer Instituto Catalán de Oncología. Hospital Durán i Reynals. Barcelona El Cáncer Colorectal Hereditario No Polipósico (CCHNP) es un síndrome de susceptibilidad a cáncer, de herencia autosómica dominante, caracterizado por presentar un elevado riesgo de presentar un cáncer colorectal (riesgo acumulado a lo largo de la vida del 70% al 85%), y otras neoplasias extracolónicas asociadas. El diagnóstico del CCHNP o Síndrome de Lynch, se basa –en ausencia de características clínicas patognomónicas– en la documentación detallada de la historia familiar. El CCHNP se caracteriza por la presencia de cáncer colorectal que afecta a varios miembros y a múltiples generaciones de una familia. La edad media de presentación del cáncer colorectal es aproximadamente a los 45 años, significativamente más joven respecto a la edad media en casos esporádicos, y con un predominio de afectación en el colon derecho (aproximadamente un 70% son proximales al ángulo esplénico). Un 35% de los pacientes presentan neoplasia colorectal múltiple (sincrónica o metacrónica). Diversos estudios han demostrado un mejor pronóstico de los tumores colorectales asociados al CCHNP comparado con los no hereditarios. Los adenomas que ocurren en el CCHNP tienden a presentarse a edades más jóvenes, tienen un componente velloso, y a presentar displasia con más frecuencia que en la población general. Aunque en algunos casos se pueden observar múltiples adenomas en el CCHNP, no es característica una poliposis florida. El CCHNP está asociado con tumores extracolónicos, siendo el carcinoma de endometrio el que se asocia con mayor frecuencia, con un riesgo acumulado del 40% (comparado con el 3% en la población general), y con frecuencia de aparición a edades más jóvenes que en casos esporádicos. Se han descrito también otras neoplasias que se asocian con más frecuencia en estos pacientes que en la población general, como por ejemplo, carcinoma de ovario (riesgo acumulado del 9%), gástrico (19%), tracto urinario (10%), intestino delgado y vías biliares (18%). (Aarnio M, Mecklin JP, Aaltonen LA, et al. Lifetime risc of different cancers in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Int J Cancer 64:430-433, 1995). CRITERIOS CLÍNICOS PARA IDENTIFICAR FAMILIAS CON HNPCC En 1990 el “International Collaborative Group on HNPCC” estableció los criterios de Amsterdam para identificar a las familias con CCHNP (Vasen HFA, Mecklin JP, Meera Khan P, et al. The international collaborative group on hereditary non-polyposis colorectal cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum 34:424-425, 1991), que a pesar de que tienen sus limitaciones en cuanto a sensibilidad y especificidad, son útiles para proporcionar una uniformidad en estudios colaborativos. Estos criterios incluyen: 1) 3 o más familiares con cáncer colorectal, siendo uno de ellos un familiar de primer grado de los otros dos. 2) Además, debe presentarse en 2 o más generaciones y debe haber como mínimo un caso diagnosticado antes de los 50 años. 3) Y por último, debe excluirse el diagnóstico de Poliposis Familiar Colónica. Los criterios de Amsterdam tienen limitaciones, principalmente porque son muy estrictos por no considerar los tumores extracolónicos que con frecuencia se asocian a éste síndrome. Por este motivo, en 1999 se definieron los criterios de Amsterdam II, en el que se incluyen familias con 3 miembros que tengan un tumor asociado al CCHNP: colorectal, endometrio, intestino Congreso 190 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 191 delgado y vías urinarias. El resto de los criterios no se modificaron. (Vasen HFA, Watson P, Mecklin JP, Lynch HT. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative Group on HNPCC. Gastroenterology 1999; 116: 1453-6. El hecho de que no se cumplan todos los criterios no permite excluir el diagnóstico clínico de CCHNP, por lo que deberemos sospechar este síndrome en familias pequeñas con agregación de neoplasias asociadas al CCHNP, especialmente si se presentan a edades jóvenes o si una persona tiene múltiples tumores primarios. (HFA Vasen. Clinical Diagnosis and Management of Hereditary Colorectal Cancer Syndromes. Journal of Clinical Oncology, Vol 18, nº 21s (November 1 Supplement), 2000:pp 91-92). Características genéticas del CCHNP Una pequeña proporción del total del cáncer colorectal está asociado a mutaciones en genes de susceptibilidad hereditaria. El CCHNP es responsable de aproximadamente un 5% del total del CCR, mientras que la Poliposis Familiar Colónica representa aproximadamente un 1% del total. En la actualidad se considera que el CCHNP está causado por mutaciones germinales en alguno de los 5 genes que pertenecen a la familia de los Genes Reparadores del ADN (más del 90% de las mutaciones detectadas son en los genes MSH2 o MLH1). Una mutación en uno de los genes reparadores ocasionará inestabilidad de microsatélites. Los microsatélites son secuencias repetitivas en el genoma de ADN no codificante cuyo significado funcional se desconoce. Dado que más del 90% de los tumores colorectales de pacientes con mutaciones en uno de éstos dos genes presentan inestabilidad de microsatélites (MSI-H), la inestabilidad de microsatélites puede ser un marcador útil para el diagnóstico de éste síndrome. De todas maneras, la inestabilidad de microsatélites no es específica del CCHNP, y se puede presentar en un 15% de cáncer colorectal aparentemente esporádico. (Boland CR et al. A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res 1998; 58:5248-5257). SEGUIMIENTO DE LOS INDIVIDUOS QUE PERTENECEN A FAMILIAS CON CCHNP Es importante enfatizar que las recomendaciones que se exponen a continuación van dirigidas a aquellos individuos portadores de mutación en uno de los genes reparadores del ADN, pero también a los familiares de riesgo de aquellas familias donde no se haya logrado detectar una mutación genética, dado que existe la posibilidad de que la mutación no haya podido ser identificada a pesar de que exista una predisposición hereditaria en la familia. Así pues aunque el resultado del análisis genético sea indeterminado o no informativo, los familiares directos de un individuo afecto por un cáncer colorectal deberán ser considerados como de alto riesgo atendiendo a su historia familiar, y deberán realizar un seguimiento tan riguroso como los portadores de mutación. El proceso de carcinogénesis de un adenoma colonico a un cáncer colorectal en el CCHNP puede suceder en un periodo de 2 a 3 años, a diferencia de la población general en que este proceso puede requerir de 8 a 10 años (Jass JR, Stewart SM. Evolution of hereditary non-polyposis colorectal cancer. Gut 1992; 33:783-6). Esta aceleración de la carcinogénesis que se ha observado en el CCHNP, justifica un cribado intensivo con colonoscopia completa a partir de los 20-25 años y con una periodicidad bienal, y anual a partir de los 40 años. (Lynch HT, De la Chapelle A. Hereditary Colorectal Cancer. New England Journal of Medicine, 2003; 348:919-32). Se recomienda el seguimiento de la neoplasia de endometrio y ovarios, dado que son las localizaciones más frecuentes después del cáncer colorectal. Para la neoplasia de endometrio se recomienda exploración ginecológica y ecografía transvaginal, que debería realizarse anualmente a partir de los 30 años. Algunos autores recomiendan añadir el aspirado endometrial para valoración patológica. Para el seguimiento de la neoplasia de ovario se recomienda la ecografía transvaginal y el marcador Ca-125, anualmente y a partir de los 30 años. Las pacientes deben ser informadas de sus limitaciones en cuanto a Congreso IXSEOM 191 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:48 Página 192 sensibilidad y especificidad. (Burke W, Petersen GM, Lynch P, et al. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer. Hereditary non-polyposis colon cancer. JAMA 277: 915919,1997). En familias con antecedentes de neoplasias en otras localizaciones extracolónicas,se podrá individualizar el cribado para aquellas neoplasias, si bien éste puede ser difícil y no garantiza un aumento de la supervivencia. (Lynch HT, De la Chapelle A. Hereditary Colorectal Cancer. New England Journal of Medicine, 2003; 348:919-32). ¿Es eficaz el cribado del cáncer colorectal en familias con CCHNP? Actualmente hay datos que demuestran un beneficio en la supervivencia con el cribado colorectal de los individuos de alto riesgo. Un estudio realizado en Finlandia indica después de 15 años de seguimiento que el cribado permite reducir la tasa de mortalidad por cáncer colorectal en un 65% en estas familias. (Jarvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H et al. Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary non polyposis colorectal cancer. Gastroenterology 2000; 118:829-34). Un estudio holandés ha observado un número sorprendentemente elevado de cáncer de intervalo (definido como los tumores detectados después de una colonoscopia reciente negativa). Teniendo en cuenta el elevado riesgo a lo largo de la vida de que portadores de mutación desarrollen una neoplasia colorectal y que el seguimiento no es completamente seguro son argumentos que algunos autores han utilizado para considerar la colectomía profiláctica (por ejemplo, en pacientes con adenomas con displasia severa). (Vasen HF, Nagengast FM, Khan PM: Interval cancers in hereditary non-polyposis colorectal cancer (Lynch syndrome). Lancet 345:1183-1184, 1995). Hay un estudio que analiza el beneficio en la esperanza de vida con el seguimiento con colonoscopia y con cirugía profiláctica. El seguimiento presenta un incremento en la esperanza de vida de 13.5 años, y la colectomía profiláctica de 15.6 años (Syngal S et al. Benefits of colonoscopic surveillance and prophylactic colectomy in patients with hereditary non polyposis colorectal cancer mutations. Ann Intern Med 129:787-796, 1998). La cirugía profiláctica se puede considerar una opción, pero no una recomendación para portadores de mutación, dado que actualmente no disponemos datos que demuestren un beneficio de la colectomía profiláctica. (Burke W, Petersen GM, Lynch P, et al. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer. Hereditary nonpolyposis colon cancer. JAMA 277:915-919, 1997). La colectomía profiláctica en el CCHNP es una cuestión compleja porque la penetrancia para el cáncer colorectal en portadores de mutación es aproximadamente un 70%. Además, después de una colectomía profiláctica queda un 12% de riesgo de cáncer colorectal que generalmente se presenta a los 4 a 6 años después de la colectomía profiláctica (Rodriguez-Bigas, Vasen HFA, Mecklin JP et al. 1997. Rectal cancer risk in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Ann Surg 225: 202-7). Es una intervención que se asocia con un 1% de mortalidad, cifra demasiado elevada en el contexto de la profilaxis. Tampoco debemos olvidar la heterogeneidad clínica de éste síndrome, y la posibilidad de que un individuo presente otra neoplasia diferente de la colorectal. Hay autores que considerando la elevada incidencia de tumores metacrónicos (25%-40%) aconsejan que los pacientes diagnosticados de un cáncer colorectal asociado a CCHNP sean tratados con una colectomía total o subtotal. (Mecklin JP, Jarvinen H.1993. Treatment and follow-up strategies in hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma. Dis Col Rec 36:927-9.) Independientemente del tipo de resección, es fundamental realizar un seguimiento anual por endoscopia del colon o recto remanente. La histerectomía y anexectomía bilateral profiláctica es una opción que algunos autores ofrecen a mujeres postmenopáusicas portadoras de mutación que tienen que ser intervenidas tras el diagnóstico de un cáncer Congreso 192 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:49 Página 193 colorectal (DeCosse JJ: Surgical profilaxis of familial colon cancer: Prevention of death from familial colorectal cancer. J Natl Cancer Inst (Monogr) 17:31-32, 1995). (Lynch HT. Genetics, natural history, tumor spectrum, and pathology of hereditary nonpolyposis colorectal cancer: an updated reviwe. Gastroenterology 104: 1535-1549, 1993). QUIMIOPREVENCIÓN La quimioprevención puede ser una opción que permita complementar al cribado para reducir la mortalidad por cáncer colorectal, y va dirigida a prevenir el desarrollo de adenomas y su evolución a cáncer colorectal. Los fármacos que más se han utilizado para la prevención del cáncer colorectal son la Aspirina y otros Antiinflamatorios no esteroideos. Estos fármacos inhiben la ciclooxigenasa 1 y 2, enzimas catalíticos implicados en la síntesis de prostaglandinas. Recientemente, los Inhibidores Selectivos de la Ciclooxigenasa 2 también se han estudiado como preventivos. En ensayos randomizados se ha demostrado que Sulindac y Celecoxib puedan conseguir una regresión de los pólipos en pacientes con Poliposis Familiar Colónica. Todavia no disponemos de estudios comparativos que valoren la eficacia y seguridad de Celecoxib y Sulindac. No hay datos que demuestren la eficacia de la quimioprevención en CCHNP. Observaciones recientes sugieren que la Aspirina y los Anti-inflamatorios no esteroideos, suplementos en la dieta de Calcio y Folatos, y el tratamiento hormonal substitutivo en la post-menopausia pueden tener un beneficio quimiopreventivo. Hasta que la eficacia y la seguridad de estas estrategias no se haya confirmado en estudios controlados randomizados de doble ciego, no se puede aceptar la quimioprevención como una práctica médica standard. (Jänne PA, Mayer RJ. Chemoprevention of CRC. NEJM 2000, Vol 342: 1960-1968). CONSEJO GENÉTICO Todos los estudios genéticos de predisposición hereditaria al cáncer deben realizarse en el contexto del consejo genético. Previo al análisis genético es necesaria una visita informativa, donde se discutiran los beneficios, riesgos y limitaciones de éstos estudios, así como las implicaciones para el individuo que vaya a ser estudiado y para toda su familia. Se informará de las consecuencias de éstos estudios y de las opciones para el tratamiento y prevención en caso de un resultado positivo. Posteriormente, previo consentimiento informado se realizará la extracción de sangre para el análisis genético. Los resultados del estudio genético se discuten en una tercera visita, así como las implicaciones del mismo para el individuo y sus familiares de riesgo. CONCLUSIÓN Es necesario que los médicos integren la historia familiar de neoplasia para poder identificar individuos que puedan pertenecer a un Síndrome de Lynch. Es importante el diagnóstico del CCHNP porque como hemos visto tiene unas implicaciones terapéuticas y en las estrategias preventivas, no sólo para el paciente afecto sino también para todos sus familiares de riesgo, y además en la actualidad ya hay evidencia del beneficio del cribado en cuanto a reducción de la mortalidad por cáncer colorectal en éstos individuos de alto riesgo. Congreso IXSEOM 193 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:49 Página 194 TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES EN ONCOLOGÍA José Manuel López Vega Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario “Marqués de Valdecilla”. Santander LOS GOZOS La Tomografía por Emisión de Positrones (TEP) es una técnica de detección de radiofármacos que mimetizan diversos procesos metabólicos de las células vivas. Mientras que los aparatos de radiodiagnóstico convencional nos informan de la existencia de lesiones sólo cuando el tejido sufre cambios ostensibles de tamaño o densidad, la TEP ofrece una suerte de imagen molecular, en principio más sensible y específica. Sin duda es una técnica de amplios horizontes, que se integrará cada vez más en los razonamientos diagnósticos y terapéuticos de especialidades tan distintas como la Neurología, la Cardiología, la Oncología, por no hablar de áreas más básicas como la Farmacología (1). Parece lógico que los hospitales, especialmente aquellos muy involucrados en investigación biomédica, deseen dotarse de instalaciones para TEP. De hecho, mi Hospital está impulsando que se disponga de esta tecnología a fin de orientar diversos problemas oncológicos (2). Ahora bien, ¿es posible que nos dejemos arrastrar por un entusiasmo desmedido? Sin duda la implantación generalizada de la TEP plantea varias dificultades, y no sólo por ser una técnica económicamente gravosa. Aquí se subrayarán varias reticencias para esa implantación, lo que por contraste llamaremos las “sombras”. LAS RESERVAS O SOMBRAS TECNOLÓGICAS 1. Si no se dispone de un ciclotrón, la TEP quedará restringida al rastreo de moléculas marcadas con F18, el único emisor de positrones con un período de semidesintegración superior a 100 minutos. Por ahora, mientras F18 no se incorpore eficientemente a moléculas como aminoácidos (3), ello equivale a limitar la TEP al rastreo de (F18)-fluorodesoxiglucosa (FDG). Sin embargo, se ha demostrado que poner un ciclotrón –con su coste por instalaciones y capítulo de personal– al servicio de una única unidad de rastreo es financieramente inviable (4). 2. Las instalaciones de rastreo están en pleno desarrollo tecnológico. No está claro si se necesita un detector “de anillo completo” ad hoc, o bien basta una gammacámara más o menos convencional (5). No se ha definido el mejor cristal de centelleo ni la mejor arquitectura de los elementos detectores (6,7). También cabe la posibilidad de que no convenga tener una instalación específica para TEP, sino una unidad dotada con gantry simultáneo para escaner y TEP (8). Un problema importante, desde el punto de vista “gerencial”, es que todos esos aspectos técnicos (digamos, experimentales) van a influir en la sensiblidad y la especificidad del equipo (que también son aspectos sometidos a investigación). La pregunta es obvia: ¿hasta qué punto es lícito invertir a efectos clínicos en equipos experimentales de probabilísima obsolescencia a corto plazo? 3. La aniquilación de los positrones y la detección de los fotones resultantes entrañan varios “artefactos” y exigen “correcciones” (7), que se concretan en construcciones estadístico-informáticas conocidas como “algoritmos”. Algunos de ellos se expresan con siglas muy arduas para el clínico, y sin embargo éste debe estar precavido porque influyen decisivamente en la interpretación de las imágenes (9,10). LAS SOMBRAS CLÍNICAS 1. Aunque los rastreos de TEP se están expandiendo notablemente, muchas publicaciones contienen información sobre pocos enfermos o de naturaleza fragmentaria. En una revisión de 10.000 artículos sobre TEP en Congreso 194 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:49 Página 195 Oncología, a tenor de la llamada “medicina basada en evidencias”, sólo se seleccionaron 533 artículos, de los cuales sólo 122 (con unos 7.000 pacientes) sirven para sustentar el valor clínico de la TEP (11). 2. Las indicaciones de la TEP en la clínica habitual se basan en un solo radiofármaco, en concreto la (F18)FDG-6-fosfato que permanece “atrapada” durante un tiempo en las células que captan (F18)-FDG con mayor o menor avidez. La utilidad de la TEP en Oncología viene a confirmar la hipótesis de que la acumulación de (F18)-FDG-6-fosfato refleja con cierta fidelidad la actividad metabólica de un tejido (11-13). Sin embargo, no existe una correlación unívoca y directa, sino que participan otros muchos factores (7,14): a) Puede haber cantidades significativas de pro-fármaco (F18)-FDG en el lecho vascular tumoral o en los espacios intercelulares, y obviamente eso no refleja la actividad metabólica del supuesto tumor. b) La captación de (F18)-FDG y su fosforilación no dependen sólo de la “avidez” celular –en parte expresada por genes que codifican enzimas de membrana o con actividad kinasa–, sino de factores no neoplásicos, como los niveles de glucemia o de insulina, el flujo sanguíneo regional o la hipoxia. 3. La sensibilidad de la TEP está condicionada, primero, por la tecnología del equipo (cuya resolución espacial determina el “umbral” de tamaño para que una lesión sea detectable); y segundo, por la posibilidad de que una célula tumoral exhiba, constitutiva o temporalmente, una baja actividad glucolítica. Así, se han observado frecuentes falsos negativos en la detección de micrometástasis ganglionares del melanoma (15) y en ciertas neoplasias bien diferenciadas (16). Pero su principal escollo es la especificidad, no sólo porque existe una captación fisiológica en tejidos normales (cerebro y corazón, entre otros), sino porque lesiones benignas pueden acumular fuertes cantidades de (F18)-FDG-6-fosfato, en particular las lesiones de tipo inflamatorio (17,18). Por otra parte, encontrar un foco “metastásico” –a juzgar por una captación de FDG– puede tener graves implicaciones pronósticas, por ejemplo, en el cáncer de pulmón no microcítico (19), pero quizás no sea un rasgo igualmente funesto en otros tumores (20). LAS SOMBRAS FINANCIERAS No repetiremos la cuestión del ciclotrón ni la idoneidad de invertir recursos “clínicos” en una técnica que, en buena medida, debe tomarse por experimental. Lo que ahora importa es qué medida la TEP va a reemplazar a otras exploraciones (13), y por ahora suele subrayarse que la TEP proporciona información “adicional” al usarla “en conjunción” con los métodos convencionales (21). Lo “adicional”, aunque se trate de una técnica no invasiva como la TEP, no debe equivaler a “superfluo”. De entrada, habrá que ver si se reducen las posibilidades de error diagnóstico, y ya hay referencias de artefactos incluso con equipos complejos que combinan escaner y TEP (22,23). Por último, más allá de aceptar la superioridad de la TEP en el seguimiento de los pacientes ya tratados (por ejemplo, para distinguir un tumor viable de una zona de fibrosis/necrosis), habrá que demostrar que esa detección “precoz” de una recidiva será relevante a efectos pronósticos o eficiente en términos de gestión sanitaria. BIBLIOGRAFÍA 1. Gupta N, Price PM, Aboagye EO. PET for in vivo pharmacokinetic and pharmacodynamic measurements. Eur J Cancer 2002; 38: 2094-107. 2. 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Antoch G, Freudenberg LS, Egelhof T, Stattaus J, Jentzen W, Debatin JF, Bockisch A. Focal tracer uptake: a potential artifact in contrast-enhanced dual-modality PET/CT scans. J Nucl Med 2002; 43: 1339-42. 23. Beyer T, Antoch G, Blodgett T, Freudenberg LF, Akhurst T, Mueller S. Dual-modality PET/CT imaging: the effect of respiratory motion on combined image quality in clinical oncology. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003 (pre-publicación electrónica, 12 de febrero). Congreso 196 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:49 Página 197 TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES EN ONCOLOGÍA (PET): PUNTO DE VISTA DEL ONCÓLOGO Manuel Constenla Figueiras Complejo Hospitalario Provincial de Pontevedra. Pontevedra La PET es una técnica de diagnóstico por imagen, procedente de la Medicina Nuclear, de una relativa reciente implantación en la clínica, que utiliza las imágenes generadas por la distribución en el organismo de moléculas marcadas con isótopos radiactivos emisores de positrones y que previamente han sido inyectadas al paciente. Su desarrollo inicial fue como técnica de investigación desde los años 50 a partir del descubrimiento del radiofármaco 18-FDG, pero la creación de generadores de radionúclidos más asequibles y la mejora de las gammacámaras y últimamente su integración con la radiología TC han expandido su uso en nuestro medio. Las imágenes funcionales que produce ha permitido su uso fundamentalmente en Oncología pero también en Neurología y Cardiología. Los costes del sistema PET y el análisis crítico basado en la evidencia de los medios diagnósticos y terapéuticos ha llevado a la regulación de uso por las autoridades sanitarias como el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de la Salud y las Comunidades Autónomas. Las aplicaciones posibles de esta técnica en Oncología, son prácticamente ilimitadas, pero los resultados más consolidados se ofrecen en el diagnóstico y estadiaje de tumores, monitorización de respuesta al tratamiento y diferenciación entre radionecrosis y recidivas post-radioterapia. En el estudio de extensión del cáncer de pulmón puede delimitar el uso de procedimientos quirúrgicos y definir el nódulo pulmonar solitario y actualmente es una de las indicaciones más consolidadas. En el melanoma destaca su capacidad de determinar si existe afectación ganglionar y valorar una posible cirugía efectiva en el caso de recurrencia operable. La diferenciación entre radionecrosis y recidiva en el caso de tumores del SNC es otro de los puntos fuertes, así como la valoración de masas residuales en los linfomas. Los cánceres de cabeza y cuello y esófago presentan dificultades para el diagnóstico de recidiva y estudios de extensión que, pueden ser resueltos por la PET. Otros tumores como el cáncer de tiroides o el cáncer de ovario ofrecen situaciones en las que las imágenes funcionales de esta técnica resuelven dudas importantes. Las indicaciones de la PET se están ampliando cada día, asi como crece la evidencia de su utilidad entre los clínicos. En la ponencia se presentaran datos de sensibilidad y especificidad de la técnica en las situaciones arriba comentadas y se comentará como comienza a sustituir a otras técnicas basadas en imágenes exclusivamente anatómicas, lo que es un aspecto añadido para su análisis de coste-eficacia. Congreso IXSEOM 197 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:49 Página 198 LINFOMA DE HODGKIN Antonio Rueda Domínguez Servicio de Oncología Médica Hospital Clínico Universitario. Málaga La historia del tratamiento del linfoma de Hodgkin (LH) se inició en el comienzo del siglo XX con las primeras comunicaciones de la eficacia del tratamiento con rayos X. Hoy, las modernas técnicas terapeúticas consiguen la curación del 80% de los pacientes. La radioterapia de megavoltaje, la poliquimioterapia o la combinación de ambas son modalidades terapéuticas efectivas. El tratamiento óptimo para cada situación dependerá del conocimiento de: 1) Los factores pronósticos del paciente; 2) los resultados de las diferentes alternativas terapéuticas; y 3) el riesgo de complicaciones agudas y tardías inducidas por estos tratamientos. PATOLOGÍA Y BIOLOGÍA Los ganglios linfáticos afectados por el LH presentan una mezcla heterogénea de linfocitos, histiocitos, eosinófilos, células plasmáticas, fibroblastos y otras células reactivas. Las células neoplásicas mononucleadas (células de Hodgkin) y sus variantes polinucleadas (células de Reed-Sternberg), que son el sustrato maligno de la enfermedad, representan únicamente el 0,1-1% de la población celular en el linfoma de Hodgkin clásico (LHC) (esclerosis nodular, celularidad mixta, depleción linfocítica y LH clásico rico en linfocitos). Del mismo modo, en el LH predominio linfocítico (LHPL) las células patognomónicas (células LH) representan únicamente una pequeña minoría de la población celular total. Mientras que en el LHPL las células neoplásicas expresan antígenos de superficie B (CD 19, CD20), en el LHC las células de Hodgkin-Reed-Sternberg (H-RS) expresan el marcador de activación Ki-1 (CD-30), el antígeno Leu M1 (CD-15), el receptor de la interleukina2 (CD 25) y el receptor de la transferrina (CD 71). El desarrollo de las técnicas de micromanipulación de células neoplásicas aisladas de las secciones ganglionares, la amplificación génica del gen de las inmunoglobulinas y el análisis de la expresión génica de estas células, nos ha permitido saber que, en casi todos los casos, las células H-RS derivan de linfocitos B del centro germinal que han conseguido un reordenamiento funcional del gen de las inmunoglobulinas pero han perdido la capacidad de transcribir dicho gen debido a defectos funcionales en los elementos reguladores del mismo. En condiciones fisiológicas estas células deberían sufrir apoptosis en el centro germinal. Por el contrario, las células LH de la variedad LHPL son células B clonales del centro germinal que aún tienen capacidad de proliferar siguiendo el proceso de selección antigénica. ESTUDIO DE EXTENSIÓN En la actualidad siguen vigentes las normas de estadificación de Ann-Arbor modificadas en Cotswolds. Sin embargo, hay que destacar la práctica desaparición de la laparotomía de estadificación debido a su morbilidad y a la menor utilización de la radioterapia como tratamiento único. En este momento, asistimos a la irrupción de la tomografía por emisión de positrones que ha demostrado ser superior a la gammagrafía con galio-67 en el estudio de extensión y, además, detecta las recidivas antes que las técnicas de seguimiento habituales. Sin embargo, aún no existe evidencia de que su utilización se traduzca en un aumento de la supervivencia o en una menor morbilidad de los tratamientos. Congreso 198 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:49 Página 199 FACTORES PRONÓSTICOS Aún a riesgo de simplificar en exceso, parece razonable (de acuerdo con los grupos norteamericanos) dividir el LHC en dos grandes grupos pronósticos: Enfermedad temprana Incluye, únicamente, a los estadios I y II sin enfermedad masiva mediastínica y sin síntomas B. Dentro de este grupo se conocen factores pronósticos que condicionan la probabilidad de curación cuando se utiliza tratamiento radioterápico aislado. Estos factores son: edad > 50 años, más de 3 áreas ganglionares afectas, VSG > 50 mm y afectación extranodal “E” por extensión directa. Enfermedad avanzada Se consideran dentro de este grupo a los estadios III y IV y a todos los pacientes con enfermedad masiva mediastínica o con síntomas B. Históricamente, este grupo ha sido tratado de forma más homogénea, lo cual, unido a la mayor probabilidad de recidiva y de muerte, ha permitido al International Prognostic Factor Project definir 7 factores de mal pronóstico dentro de este grupo: albúmina sérica < 4 gr/dl, hemoglobina < 10,5 gr/dl, sexo masculino, estadio IV, edad > 45 años, recuento de leucocitos > 15000/mm3 y recuento de linfocitos < 600/mm3 o < 8% del total de leucocitos. La presencia de cada no de estos factores disminuye, por separado, la probabilidad de supervivencia libre de fallo en un 7%. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD TEMPRANA La radioterapia extendida (irradiación subnodal total +/- irradiación esplénica) consigue, en pacientes sin factores de mal pronóstico, una supervivencia libre de progresión y una supervivencia global a 6 años del 78% y 93%, respectivamente. Sin embargo, dos hechos han favorecido su progresiva desaparición como tratamiento estándar: 1) La aparición de efectos tóxicos tardíos potencialmente mortales, especialmente la alta incidencia de segundos tumores sólidos; y 2) su menor eficacia en pacientes con algún factor de mal pronóstico, en los cuales no consigue supervivencias libres de progresión superiores al 60%. Estas circunstancias han favorecido la aparición de un nuevo estándar: la administración de un reducido número de ciclos de quimioterapia con escaso contenido alquilante, seguido de la irradiación exclusiva de las áreas ganglionares afectas al diagnóstico. Varios estudios han contribuido a esta situación. El ensayo HD7 del German Hodgkin Study Group (GHSG) aleatorizó a 571 pacientes a recibir radioterapia extendida o 2 ciclos de ABVD seguidos de radioterapia extendida; la supervivencia libre de progresión fue significativamente mejor en el grupo que recibió quimioterapia (84% vs 95%). Posteriormente el GHSG comparó, en 965 pacientes, 4 ciclos de quimioterapia COPP/ABVD seguidos de radioterapia extendida con la misma quimioterapia seguida de radioterapia sobre áreas afectas; la supervivencia libre de progresión a 5 años fue igual en los dos grupos de tratamiento (87%). Mientras tanto la EORTC llevaba a cabo un estudio en pacientes de buen pronóstico (enfermedad favorable de la EORTC) comparado irradiación subnodal total con la administración de tres ciclos del esquema MOPP/ABV seguido de radioterapia de campo afecto; la supervivencia libre de progresión a cuatro años fue del 77% versus el 99% (p < 0.001). El Instituto de Tumori de Milán aleatorizó a 133 pacientes a recibir 4 ciclos de quimioterapia ABVD seguido de radioterapia extendida o de radioterapia sobre áreas afectas (30-36 Gy). La supervivencia libre de progresión a 5 años (96% vs 93%) y la supervivencia global (100% vs 96%) fueron iguales en los dos grupos. No obstante, la forma más radical de reducir la radioterapia es no administrarla. Un estudio del NCI norteamericano, aleatorizó a 110 pacientes a radioterapia extendida o a recibir 6 ciclos de quimioterapia MOPP; a 17 años, la supervivencia libre de progresión (85% vs 64%) y la supervivencia global (93% vs 76%) fueron significativamente superiores en la rama de quimioterapia. El régimen de quimioterapia ABVD es superior a MOPP y menos tóxico que MOPP/ABV en enfermedad avanzada. En nuestra experiencia (estudio fase II con 95 pacientes) la administración de 6 ciclos de ABVD como Congreso IXSEOM 199 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:49 Página 200 tratamiento exclusivo consigue una supervivencia libre de progresión del 84% y una supervivencia global del 96% a seis años; datos concordantes con los observados en un estudio aleatorizado recientemente comunicado. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD AVANZADA Los resultados del tratamiento en la enfermedad avanzada no son tan prometedores. La quimioterapia convencional consigue una supervivencia libre de progresión del 55% y una supervivencia global del 68% a 10 años. Desde la publicación en 1992 de los resultados del estudio del Cancer and Leukemia Group B se considera que el tratamiento estándar consiste en la administración de 6-8 ciclos de ABVD +/- radioterapia sobre las áreas con enfermedad masiva al diagnóstico. Posteriormente, el estudio del Intergroup norteamericano demostró la superioridad de ABVD sobre el híbrido MOPP/ABV, pues aunque la eficacia de los dos tratamientos fue la misma, la toxicidad del híbrido (hematológica, pulmonar y segundas neoplasias) fue superior a la observada con ABVD. Recientemente el GHSG diseñó un esquema de quimioterapia que combina fármacos usados en primera y segunda línea y, además, aumenta la intensidad de dosis de los mismos con la ayuda de G-CSF. En 1992, el GHSG diseñó un estudio aleatorizado con tres ramas que comparaba COPP/ABVD, BEACOPP (bleomicina, etopósido, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbacina y prednisona) a dosis estándar y BEACOPP escalado. Se asoció radioterapia (30 Gy) a las áreas con enfermedad > 5 cm al diagnóstico o enfermedad residual tras 8 ciclos de quimiotarapia. En el segundo análisis interino (sobre 1.070 pacientes) se apreció una supervivencia libre de progresión superior con BEACOPP escalado (88%) que con BEACOPP estándar (79%) y COPP/ABVD (69%). Además, en los pacientes tratados con BEACOPP, las variables pronósticas encontradas por el International Prognostic Factor Project, pierden su valor predictivo. Como era esperable, BEACOPP escalado se asoció con mayor toxicidad hematológica, incluyendo una utilización mayor de trasfusiones de glóbulos rojos y plaquetas. Además, ya se han descrito los primeros casos de leucemia mieloide aguda asociada con las dosis altas de etopósido. Hasta hace poco, en la mayoría de los centros especializados, la radioterapia formaba parte del tratamiento de los pacientes con enfermedad avanzada. El metaanálisis de los ensayos con y sin radioterapia, recientemente publicado, indica que la ventaja que ofrece la irradiación depende de la quimioterapia administrada. Cuando se administra un número adecuado de ciclos de un esquema con antraciclinas (ABVD, MOPP/ABVD o híbrido) el efecto de la radioterapia sobre la supervivencia es negativo. Además, dos estudios cooperativos europeos han demostrado, recientemente, que la administración de radioterapia tras la remisión completa con quimioterapia no aumenta la supervivencia libre de progresión. Por ello, sólo existe una indicación absoluta de radioterapia complementaria en pacientes con enfermedad avanzada, la presencia de enfermedad masiva mediastínica. BIBLIOGRAFÍA 1. Diehl V, Josting A.: Hodgkin´s disease. Cancer J 2000; 6 (suppl 2): S150-S158. 2. 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Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al.: Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin´s disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol 1989; 7: 1630-1636. 6. Carde P, Hagenbeek A, Hayat M, et al.: Clinical staging versus laparotomy and combined modality with MOPP versus ABVD in early-stage Hodgkin´s disease: the H6 twin randomized trials from the European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Cooperative Group. J Clin Oncol 1993; 11: 2258-2272. 7. Kostakoglu L, Leonard JP, Coleman M, etal.: Comparative evaluation of FDG-PET and GA-67 SPECT in staging of patients with lymphoma. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19:10a. 8. Specht LK, Hasenclever D.: Prognostic factor of Hodgkin´s disease. In Mauch P, Armitage J, Diehl V, Hoppe R, Weiss L (Eds): Hodgkin´s Disease. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia 1999. Pgs: 295-326. 9. Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin´s disease. 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Desde el punto de vista conceptual son enfermedades fascinantes para el oncólogo ya que, desde hace muchos años, se conoce que ciertos subtipos de linfomas son curables en mayor o menor proporción con diferentes enfoques de tratamiento y esto ha servido de modelo para el enfoque terapéutico de muchos otros tumores humanos. En esta ponencia se enumeran algunos de los cambios más significativos que han acontecido en los últimos 10 años en el tema de los linfomas B centrándose fundamentalmente en los aspectos con trascendencia clínica. Por la lógica restricción de tiempo no se abordará el tema de los linfomas B de alta agresividad que se ven fundamentalmente en la edad pediátrica. Escribía el Dr. Longo en 1999(4) que estamos saliendo de una era algo deprimente en la historia del tratamiento de los linfomas dominada por la idea de que no ha ocurrido ningún avance significativo en los últimos 20 años. La idea de que Kaplan desarrolló el tratamiento con radioterapia de megavoltage, De Vita el esquema MOPP, Mc Kelvey el CHOP, Bonadonna el ABVD y que no hay más avances que reseñar está cambiando últimamente. Hay grandes cambios en la clasificación, en la estadificación, en la identificación de factores de pronóstico, en la detección de enfermedad residual, en el tratamiento de los linfomas agresivos en fases iniciales y avanzadas tanto del paciente joven como del añoso, en el tratamiento de los linfomas indolentes y en las terapias biológicas aplicables tanto a unos como a otros. AVANCES EN LA CLASIFICACIÓN DE LOS LINFOMAS Los linfomas constituyen un grupo heterogéneo de procesos neoformativos del sistema linfoide, que suelen tener una presentación inicial de localización tisular, ganglionar o extraganglionar, sin expresión en sangre periférica. Sin embargo, aproximadamente un tercio de los linfomas en algún momento de su evolución presentan células en sangre periférica. Esta observación ya puso de manifiesto desde hace años las tenues fronteras entre los linfomas “sólidos” y las llamadas leucemias linfoides. Las clasificaciones iniciales de los procesos linfoides fueron principalmente morfológicas (Rapapport), para dar paso progresivamente a las clasificaciones ontogenéticas (Lukes-Collins, Lennert), a las morfológicas con aspectos clínicos (“Working Formulation”) y a las que integran morfología, clínica, ontogenética, inmunohistoquímica y biología molecular (REAL, OMS). En estas últimas clasificaciones ya queda establecido que leucemias linfoides, linfomas no Hodgkin, mieloma múltiple y enfermedad de Hodgkin son distintas entidades nosológicas dentro del gran capítulo de neoplasias linfoides o linfomas. La actual clasificación de la OMS(5), pese a su aparente complejidad, es comprensible. Se trata de agrupar a los linfomas por entidades nosológicas y no solo por comportamiento clínico. Las tres categorías clínicas conceptuales de linfomas (indolentes, agresivos y enfermedad de Hodgkin) no se han dividido en 35 como parece a simple vista ya que la clasificación incluye todos los tumores derivados del sistema linfoide abarcando, como es lógico, leucemias, mieloma y linfomas cutáneos. Además, desde una óptica pragmática alrededor del 70-75% de los linfomas están en los tres grupos familiares: indolentes (linfomas foliculares), agresivos (linfomas difusos B de células grandes) y enfermedad de Congreso 202 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:49 Página 203 Hodgkin. El resto, menos de un tercio de todos los tumores linfoides, se incluyen en las otras treinta categorías aproximadamente. Por orden de incidencia dentro de los LNH las dos enfermedades más frecuentes son los linfomas difusos de células grandes B (31%) y los linfomas foliculares (28%)(6). En los últimos años, a los aspectos clínicos y morfológicos se han ido progresivamente añadiendo datos inmunohistoquímicos y de análisis genético que completan el conocimiento de cada entidad. El refinamiento más reciente, en plena evolución, es el desarrollo de “microarrays” para categorizar cada tipo de linfoma. Así, los “microarrays” de expresión génica han permitido diferenciar varias categorías dentro de los linfomas B de células grandes y esta tipificación molecular tiene implicaciones pronósticas independientes de la clasificación pronóstica internacional(7,8). AVANCES EN CRITERIOS DE PRONÓSTICO, CRITERIOS DE RESPUESTA Y DETECCIÓN DE ENFERMEDAD MÍNIMA RESIDUAL Una vez confirmado por histología el diagnóstico de linfoma y categorizada la extensión del mismo según la clasificación de Ann Arbor, antes de establecer el tratamiento se considera hoy en día inexcusable definir el pronóstico clínico individualizado del paciente. Existen características clínicas pretratamiento que pueden predecir la supervivencia del paciente: edad al diagnóstico, síntomas B, “performance status”, nivel de LDH, β2-microglobulina, número de localizaciones ganglionares o extraganglionares, tamaño tumoral, situación localizada o avanzada. Estos parámetros indican indirectamente factores pronóstico dependientes del tumor (LDH, β2-microglobulina, estadio, volumen, extensión), factores pronóstico dependientes de la respuesta del paciente a la enfermedad (“performance status”, síntomas B) y factores pronóstico que tienen que ver con la capacidad del paciente para soportar el tratamiento (edad, “performance status”, afectación de médula ósea). Se han diseñado diversos modelos para predecir en un enfermo determinado el riesgo que tiene de muerte. Todos ellos se obtienen incluyendo en el modelo la mayoría de los factores citados anteriormente y extrayendo mediante análisis multivariante los que tienen influencia clara en el riesgo de fallecimiento. De los múltiples modelos existentes el más utilizado es el Indice Pronóstico Internacional (“International Prognostic Index”) o IPI desarrollado por un grupo cooperativo internacional para los linfomas agresivos. Se incluyeron más de 2.000 pacientes con linfomas agresivos tratados correctamente con regímenes de quimioterapia que incluían antraciclinas entre 1982 y 1987. Los rasgos clínicos asociados de modo independientemente con la posibilidad de remisión completa, de supervivencia libre de enfermedad y de supervivencia global fueron la edad, la LDH, el estado funcional, el estadio III-IV de Ann Arbor y la existencia de más de una localización extraganglionar. Con estos sencillos parámetros clínicos se pueden establecer puntuaciones (cada parámetro vale un punto) que definen un grupo de riesgo para el paciente(9). Aunque el IPI se diseñó para linfomas agresivos, también se ha validado para linfomas indolentes(10). Como se ha comentado previamente, en un futuro serán los datos moleculares, los datos de proliferación, las alteraciones genéticas, las moléculas de adhesión y parámetros similares los que servirán para establecer de manera más precisa los modelos pronósticos. Otro aspecto importante consensuado en los últimos años es el de los criterios de respuesta para los linfomas(11). Con ello se permite la comparación entre los diferentes ensayos llevados a cabo por diferentes grupos cooperativos. Los criterios desarrollados incluyen definiciones anatómicas de respuesta considerando ganglios normales tras tratamiento los menores de 1.5 cm de diámetro mayor por TAC. Se ha establecido la categoría de remisión completa indeterminada (RCu) para aquellas respuestas de más de 75% pero con masa residual. La citometría de flujo, la citogenética y los estudios moleculares no se incluyen todavía en las definiciones de respuesta. En este orden de cosas, la técnica de PCR se ha aplicado al estudio en sangre y médula ósea de pacientes con linfoma que presentan, entre otras alteraciones, la t(14;18) y el gen asociado bcl-2. Las técnicas de PCR permiten detectar reordenamientos del genoma (translocalciones, reordenamientos de genes de inmunoglobulinas, de genes del receptor de células T, etc.) con una sensibilidad de 1 entre 105 células. Esto puede tener un impacto pronóstico al detectar enfermedad residual mínima en situaciones de remisión completa aparen- Congreso IXSEOM 203 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:49 Página 204 te después de un tratamiento determinado(12,13). Debido a que individuos sanos pueden tener positividad por PCR para bcl-2, que algunos pacientes en RC con positividad no recidivan y que otros con negatividad sí lo hacen, no se pueden realizar recomendaciones terapéuticas sobre la base de estas pruebas y se consideran pruebas de investigación. AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS AGRESIVOS Tras el desarrollo del esquema CHOP con el subsiguiente éxito en el tratamiento de los linfomas que hoy llamamos agresivos se trató de mejorar los resultados con sucesivos esquemas que se llamaron de primera, segunda y tercera generación(14). Los estudios fase II llevados a cabo en la década de los 80 hicieron suponer que se iban progresivamente mejorando los resultados con los esquemas más modernos. Sin embargo los estudios fase III y especialmente el estudio cooperativo liderado por Fisher en EEUU(15) demostraron que los esquemas de segunda y tercera generación no superaban al CHOP y los aparentemente mejores resultados de los estudios fase II se debían a una selección de los pacientes. De este modo el esquema CHOP, al ser más simple, más fácil de administrar, más barato y menos tóxico se hizo hasta hace muy poco el tratamiento estándar en pacientes con LNH agresivos de cualquier edad y se constituyó en el esquema a comparar con cualquier tratamiento futuro. De la observación de las curvas del estudio de Fisher se pueden resaltar dos aspectos: El primero es que, al cabo de varios años, la supervivencia libre de fallo alcanza una meseta en el 35% de pacientes y la supervivencia global lo hace en el 45%. Esta paradoja es posible porque, en contra de lo que antes se creía, existe un tratamiento eficaz de rescate de linfomas agresivos recidivados. Se trata de la quimioterapia de altas dosis con rescate hematopoyético autólogo. El segundo aspecto es el hecho de que, aunque CHOP sea considerado el tratamiento estándar de los LNH agresivos, es un tratamiento ineficaz en 55% de los casos por lo que existe un enorme margen para mejorar el tratamiento de estos pacientes. La supervivencia de los pacientes con LNH agresivo recidivado o refractario era prácticamente nula hasta la llegada de la quimioterapia de altas dosis. Los datos iniciales sugirieron que sólo los pacientes trasplantados con enfermedad recidivada pero sensibles a tratamiento quimioterápico convencional tenían posibilidad de supervivencia a largo plazo(16), pero el estudio clave que ha permitido establecer el papel de rescate de esta modalidad de tratamiento es el estudio de grupo de Parma(17). Este estudio ha establecido que la quimioterapia de altas dosis con rescate autólogo es el tratamiento de elección en primera y segunda recidiva de LNH agresivos en pacientes sensibles a un tratamiento previo a dosis convencionales. En cuanto a las nuevas vías para superar el 45% de supervivencia que puede ofrecer el CHOP se estudia la intensificación de dosis mediante citoquinas, la modificación de resistencia a fármacos, la asociación de anticuerpos monoclonales a la quimioterapia, la quimioterapia de altas dosis en primera línea y el desarrollo de nuevos agentes. Respecto a la quimioterapia de altas dosis en primera línea los estudios fundamentales son europeos. Los ensayos en los que se han incluido pacientes con LNH agresivo aleatorizándolos a quimioterapia de altas dosis inicial o tratamiento convencional inicial han sido negativos. No hay ninguno que demuestre que la población global de pacientes se beneficie del trasplante precoz. Hay datos retrospectivos que sugieren que subgrupos de mal pronóstico se pueden beneficiar del trasplante precoz. Son estudios con resultado global negativo pero en los que retrospectivamente se analizaron pacientes con IPI adverso que no estaba disponible cuando los ensayos comenzaron. En estos pacientes con mal pronóstico sí parece existir beneficio con las altas dosis. Otro concepto clarificado en los últimos años tiene que ver con el tratamiento de los LNH agresivos localizados, es decir, estadios I y II sin enfermedad voluminosa. En estos casos está demostrado que la estrategia óptima es un tratamiento combinado de quimioterapia y radioterapia. Aunque el número de ciclos de quimioterapia no está bien establecido, si no hay datos de enfermedad voluminosa o IPI adverso, tres ciclos de CHOP seguidos de 40 Gy sobre el área afecta se considera hoy el tratamiento estándar(18). AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS AGRESIVOS DEL ANCIANO Ya se ha comentado la incidencia predominante de los LNH en la población de más edad por lo que este tema es de gran importancia en la práctica clínica. Hasta hace poco se consideraba que los pacientes ancianos Congreso 204 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:49 Página 205 tenían peor pronóstico y respuesta al tratamiento que los jóvenes. Diversos análisis han ido poniendo de manifiesto que la pobre supervivencia no depende de las características clínicas de la enfermedad sino de otros problemas clínicos concomitantes y fundamentalmente de un tratamiento incorrecto por dosis reducidas sin justificación. El grupo francés GELA ha desarrollado tres generaciones de protocolos hasta llegar al estudio que ha cambiado el estándar de tratamiento del linfoma agresivo del anciano (60-80 años). Este estudio es el LNH 98.5 en el que se comparó CHOP frente a R-CHOP (esquema en el que se añade al CHOP el anticuerpo monoclonal rituximab). Con R-CHOP se consigue aumentar las RC en un 16%, la supervivencia libre de eventos en un 20% y la supervivencia global en un 10% y sin aumentar los efectos adversos o las complicaciones del tratamiento(19). Así se ha logrado un nuevo estándar en pacientes ancianos y que, sin duda, también está teniendo repercusión en el tratamiento de pacientes jóvenes. En cualquier caso está claro que los pacientes ancianos deben tratarse con intención curativa ya que es posible curar la enfermedad igual que en los jóvenes y la toxicidad no es peor salvo en los pacientes con enfermedades severas concomitantes. AVANCES EN LINFOMAS INDOLENTES La supervivencia prolongada, incluso sin tratamiento, de estas neoplasias hace que cualquier nuevo enfoque terapéutico tarde muchos años hasta que se demuestre superior a otro tratamiento más clásico. Existen múltiples opciones terapéuticas reconocidas: observación con tratamiento diferido, monoquimioterapia, poliquimioterapia con o sin antraciclinas, quimioterapia asociada a radioterapia, radioterapia aislada, quimioterapia asociada a modificadores de respuesta biológica e incluso se estudia el papel del trasplante autólogo y alogénico. Realmente ningún estudio ha demostrado superioridad de un enfoque terapéutico sobre otro(20,21,22,23,24,25). En cuanto a la quimioterapia, en los últimos años hemos asistido al desarrollo de fármacos activos en las recidivas de los linfomas indolentes como la cladribina(26) y la fludarabina(27). Aunque tóxicos han mostrado actividad y poco a poco se han ido incorporando a esquemas en primera línea. Las terapias biológicas, también aplicables en linfomas agresivos, se comentan en el siguiente apartado. Los tratamientos de altas dosis(28) y los “minitrasplantes alogénicos”(29) se consideran experimentales en linfomas indolentes y aunque hay algún resultado esperanzador es necesario aguardar resultados maduros. AVANCES EN TERAPIAS BIOLÓGICAS En la actualidad son una realidad. El interferón alfa parece tener un papel en la mejoría de la supervivencia de pacientes seleccionados con linfoma folicular. El rituximab, anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD20, ya comentado anteriormente, obtiene un 50% de respuestas en pacientes con linfoma folicular recidivado(30) y tiene actividad sinergística con la quimioterapia(19). Los radioconjugados, anticuerpos monoclonales ligados a isótopos radiactivos como 131I o 90Y logran respuestas espectaculares en linfomas. Las vacunas y la inunoterapia adoptiva, incluyendo el trasplante alogénico(29), todavía están en desarrollo precoz. El papel del interferón alfa en el tratamiento de linfomas foliculares y otros linfomas indolentes se ha debatido durante años. El estudio español(31) confirma la experiencia general de que solo prolonga modestamente la supervivencia libre de progresión pero no influye en la supervivencia global. Sin embargo, el Grupo Francés de Estudio de Linfomas Foliculares ha logrado aumentar tanto la supervivencia libre de progresión como la global al añadir interferón a un tratamiento quimioterápico con antraciclinas en pacientes con linfoma folicular avanzado y factores de mal pronóstico(32). Tanto los anticuerpos monoclonales fríos como los calientes (conjugados con radioisótopos) son activos en pacientes recidivados o con enfermedad recientemente diagnosticada, en linfomas indolentes y en linfomas agresivos, en pacientes que han recidivado tras tratamiento biológico previo y tanto en linfomas B como en algunos linfomas T. Para uso en linfomas B existen dos anticuerpos monoclonales fríos aprobados: el rituximab y el alentuzumab. Los anticuerpos fríos o no conjugados pueden ocasionar la muerte celular por diversos mecanismos: citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC), citotoxicidad dependiente de complemento, inducción de apoptosis, reclutamiento de células efectoras inmunes o bloqueo de funciones celulares esenciales. El rituximab ha significado uno de los avances más importantes en el tratamiento de los linfomas en los últimos 20 años. Existen en LNH B otras dianas potenciales como CD19, CD22 y CD52. El haber- Congreso IXSEOM 205 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:49 Página 206 se centrado en CD20 se debe a una serie de características favorables de este antígeno: se expresa en casi todos los LNH B, tiene poca tendencia a mutar, no se expresa en células “stem” o en células plasmáticas, no se internaliza o desprende al unirse al anticuerpo y apenas se detecta CD20 soluble. La función de CD20 no es bien conocida pero se sabe que es importante en la función de los canales de calcio de la membrana celular y cuando se inhabilita la supervivencia celular queda comprometida. Queda por definir para el rituximab cuál es la duración óptima del tratamiento, el momento ideal de su utilización y la dosis más apropiada, existiendo estudios en marcha para contestar esas preguntas. El alentuzumab ha sido recientemente aprobado por la FDA en EEUU para el tratamiento de la LLC refractaria a fludarabina tras el estudio de Keating(33). Otros anticuerpos como apolizumab (Hu1D10) y epratuzumab (CD22) están en estudio. De los anticuerpos ligados a radioisótopos hay dos en la actualidad con amplia utilización: el Ibritumomabtiuxetan (Zevalin®) ya comercializado y el Tositumomab. Zevalin es un anti-CD20 unido covalentemente a un quelante, el tiuxetan, que se liga a 111In para estudios de imagen y a 90Y para objetivo terapéutico. El 90Y es emisor beta puro con vida media de 64 horas. El 90% de su energía se absorbe a 5.3 mm con lo que tiene un efecto “cross-fire” de 100-200 células. Para utilizar los éste (y también otros radioconjugados similares) los pacientes reciben primero una dosis de rituximab (250 mg/m2) con objeto de aclarar los linfocitos B circulantes. A continuación se hacen estudios de imagen con 111In a las 0 y a las 24 horas para comprobar que a las 24 horas el radiofármaco se fija preferentemente en el volumen tumoral. Una semana después se da una nueva dosis de rituximab para eliminar linfocitos circulantes y a continuación el fármaco con el isótopo activo 90Y. Zevalin obtiene tasas de respuesta en linfomas indolentes que doblan las de rituximab(34,35) y está indicado en LNH indolente refractario o recidivado o en LNH B transformado agresivo incluyendo los refractarios a rituximab. Se puede administrar en régimen ambulatorio con seguridad. Los criterios de exclusión para el tratamiento son la afectación de médula ósea en más de 25%, la radioterapia previa a más del 25% de la médula ósea funcionante, los tratamientos mieloablativos previos, las plaquetas menores de 100.000, los neutrófilos de menos de 1500 o la médula ósea con menos de 15% de celularidad. El tositumomab 131I es otro anti-CD20 que aún no ha sido aprobado por la FDA. Tiene más dificultad de utilización por el isótopo emisor de radiación gamma y beta, requiere protección tiroidea, cálculos de aclaramiento corporal y régimen de hospitalización. Se ha utilizado en LNH indolentes transformados, fracaso a rituximab e incluso en pacientes con linfomas foliculares previamente no tratados(36). Aunque las respuestas de los radioconjugados son ocasionalmente espectaculares su duración suele ser escasa. Un problema que preocupa es el potencial desarrollo de SMD o LMA con el paso del tiempo ya que los pacientes en los que se utilizan muchas veces han recibido quimioterapia previa incluso con alquilantes y/o radioterapia y tienen una expectativa de vida prolongada. Habrá que esperar tiempo para tener un seguimiento adecuado que permita establecer su verdadero papel, que parece prometedor, en la terapia de los linfomas. CONCLUSIÓN Tras repasar sucintamente los avances más destacables de la terapia de los linfomas B en los últimos años, la idea pesimista de que no se ha avanzado demasiado parece que no tiene base. Volviendo a parafrasear al Dr Longo(4) “hay que admitir que el tratamiento de los linfomas está evolucionando a mejor”. BIBLIOGRAFÍA 1. Farley J, et al. Eucan IARC Cancer Base. Lyon: IARC Press 1999. Updated september 29, 2000. 2. McKean-Cowdin R, Spencer H, Ross R, et al. Declining cancer rates in the 1990s. J Clin Oncol 2002; 18: 2258-2268. 3. 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Se observa normalmente antígenos de células de estirpe T y no B. La reordenación del gen receptor de células T está presente en la mayoría, no así la reordenación del gen de las inmunoglobulinas. La determinación del grado histológico acorde con el tamaño celular no tiene importancia clínica. Tiene más relevancia clínica el número de blastos transformados, los que tienen más de 300 blastos por 10 campos de gran aumento tienen un peor pronóstico. Podemos agrupar las neoplasias T periféricas según su presentación clínica: • Leucemias: prolinfocítica T, linfocítica de células T granulosas, leucemia/linfoma de células T del adulto, de células NK/T de tipo nasal. • Cutáneas: Micosis Fungoide, linfoma anaplásico de células grandes. • Extraganglionar: linfoma de células NK/T de tipo nasal, paniculítico subcutáneo de células T, intestinal de célula T, hepato-esplénico de células T gamma-delta. • Ganglionar: Linfoma de células T Periféricas sin otra especificación, angioinmunoblástico de células T, anaplásico de células grandes. Nos referiremos a continuación a los dos últimos grupos. El linfoma de células NK/T de tipo nasal, llamado antes angiocéntrico, se caracteriza por la extensa necrosis y angioinvasión. Afecta la región nasal o paranasal y otras localizaciones menos frecuentes como el paladar, tráquea, piel o tracto gastrointestinal. Predomina en mujeres jóvenes. No suelen existir reagrupamientos de las inmunoglobulinas ni del receptor de las células T. La mayoría expresan el genoma del virus Epstein-Barr (VEB) y son CD56+. El linfoma paniculítico subcutáneo se presenta en forma de nódulos subcutáneos y suelen asociarse a un síndrome hemofagocítico. El linfoma intestinal de células T asociado a enteropatía afecta al intestino delgado de pacientes con historia previa de enteropatía sensible al gluten, aunque puede faltar este antecedente. El linfoma hepato-esplénico afecta a hombres jóvenes y está localizado en los sinusoides hepato-esplénicos, expresan reordenamiento del gen del receptor de células T gamma-delta. El linfoma T periférico sin especificar constituye el grupo más numeroso, entre el 30-50% según las series. Expresan CD4 o CD8. Congreso IXSEOM 209 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:49 Página 210 El linfoma T angioinmunoblástico afecta a hombres de edad avanzada, se presenta en forma de linfadenopatía generalizada con síntomas B, rash cutáneo, hepatoesplenomegalia e hipergammaglobulinemia policlonal. En ocasiones se han descrito remisiones espontáneas o respuestas duraderas con corticoides. Algunos casos progresan hacia un linfoma no Hodgkin difuso de células grandes B, VEB positivo. Los linfomas anaplásicos de células grandes expresan CD30, se caracterizan por presentar la traslocación t(2;5); y sobrexpresan la proteína ALK, de ahí que también los denominen ALKoma. Los linfomas T periféricos en su mayoría tiene un comportamiento agresivo, suelen manifestare con múltiples factores pronósticos adversos como edad y estadio avanzados, múltiple afectación extraganglionar y elevación de LDH. El IPI ha demostrado tener igual valor pronóstico que en los linfomas de estirpe B. El inmunofenotipo T es un factor de mal pronóstico, independiente del IPI. La supervivencia global a 5 años es menor del 30%, inferior a los linfomas B. La única excepción lo constituye el linfoma anaplásico de células grandes, con una tasa de respuestas duraderas del 60%. El tratamiento se basa, al igual que los linfomas B, en esquemas de quimioterapia que contengan adriamicina, con las siguientes peculariedades: • En los linfomas de tipo nasal juega un papel importante la radioterapia local, incluso se aconseja que se administre antes de la quimioterapia. También se recomienda la profilaxis del sistema nervioso central, bien con quimioterapia intratecal o con radioterapia del neuroeje. • En el linfoma intestinal la cirugía muchas veces es necesaria para el diagnóstico y tratamiento de las complicaciones como perforaciones, fístulas o sangrado. En los linfomas de comportamiento agresivo con pobre respuesta o recidiva quimiosensible se contempla la quimioterapia altas dosis con soporte hematopoyético con resultados comparables a los linfomas B. Está en marcha un estudio fase III con quimioterapia intensiva tras la primera remisión. El transplante alogénico obtiene peores resultados en cuanto a supervivencia. En los pacientes en recaída o progresión hay estudios con diversos tratamientos, la mayoría con pocos pacientes: • Con quimioterapia: Las purinas parecen tener actividad en los linfomas de comportamiento indolente, con RO entre el 13-47%. Combinadas con interferón aumentan las tasas de RO, 41-51%. Un estudio con Gemcitabina mostró RO del 60%. • Con biomoduladores: anticuerpos monoclonales (anti-Tac, antiCD3, antiCD52, antiR24), IL-2, DAB389IL-2, bexarotene, globulina antitimocito, ciclosporina, retinoico, vacuna antirreceptor T. Todos con datos muy preliminares. BIBLIOGRAFÍA 1. Armitage JO, Mauch PM, Harris NL, Bierman P. 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Valencia Los LNH constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias, tanto por sus diferentes subtipos histológicos, como por lo variable de su presentación clínica. Si bien la mayoría afectan de modo predominate a territorios ganglionares, en muchas ocasiones el linfoma se presenta como una enfermedad extraganglionar. La definición de un LNH como “ganglionar” o “extraganglionar” no siempre es fácil. En los casos muy localizados, la ubicación es sencilla (un linfoma que sólo tiene afectación del estómago es un linfoma gástrico y un linfoma con afectación axilar exclusiva es un linfoma ganglionar). Sin embargo, los casos que se presentan en estadios avanzados, pueden presentar dudas razonables. En ellos, la afectación de uno o varios órganos puede ser primaria (el linfoma se originó allí) o secundaria (el LNH, al diseminarse, ha infiltrado dicho órgano). Por ello el criterio de "lugar de origen del LNH" resulta difícil de aplicar a los casos concretos. La definición del NCI, la más empleada y la más eclectica, establece como el sitio primario de presentación (ganglionar o extraganglionar) el lugar en el que el tumor fue advertido por primera vez y que es el lugar predominante de la enfermedad clínicamente detectable en el momento del diagnóstico(1). Los LNH extraganglionares presentan una incidencia variable, entre el 20 y el 45 % del total de casos de LNH según las series (2,3,4,5,6). Se han descrito casos de LNH originados en prácticamente todos los órganos y tejidos, aunque hay localizaciones frecuentes y otros que se diagnostican sólo como casos anecdóticos. Aunque los porcentajes varían, los LNH de extraganglionares más frecuentes son (4,7,8,9,10,11,12,13): LNH Gastrointestinales; LNH del Anillo de Waldeyer; LNH de glándulas salivares y otras regiones cérvico-faciales; LNH cutáneos; LNH del Sistema Nervioso Central; LNH óseos; LNH tiroideos; LNH de mama; LNH testiculares y genitourinarios; LNH oculares y de tejidos orbitarios; LNH extradurales; LNH pleuropulmonares; LNH ginecológicos y un largo etcétera. Los cinco primeros suponen más del 65 % del total de LNH extraganglionares. Las cuestiones más importantes que se plantean al abordar los LNH extraganglionares, en contraposición a los de presentación ganglionar, son las siguientes (4): 1. La presentación extraganglionar ¿confiere un pronóstico diferente que la presentación ganglionar con un estadio similar? Sabemos que los casos con similar estadio en el momento del diagnóstico tienen un pronóstico virtualmente idéntico, independientemente de la forma de presentación. Por tanto, la denominación ganglionar/extraganglionar no contribuye de modo relevante al pronóstico. Lo que ocurre es que, lógicamente, los LNH extraganglionares son con mayor frecuencia localizados que los ganglionares y suele percibirse un mejor pronóstico global en aquellos; pero ajustados por estadio, el pronóstico es similar. 2. Los LNH extraganglionares ¿tienen una historia natural y una histología diferente? La histopatología, presentación clínica e historia natural de los LNH extraganglionares es muy diversa y difiere significativamente de los linfomas que se originan en los ganglios linfáticos. La gran mayoría de aquellos son difusos de células grandes, siendo menos del 3% de los casos de patrón folicular. La división en subtipos histológicos, que provee una excelente guía pronóstica y terapéutica en los LNH de presentación gan- Congreso IXSEOM 211 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:49 Página 212 glionar, es menos útil para los linfomas extraganglionares. En éstos, el órgano específicamente afectado es, al menos, tan importante como su forma histológica(14). El uso de las clasificaciones anatomopatológicas de los LNH es dificultoso en las formas extraganglionares, pues todas ellas fueron desarrolladas a partir de casos exclusivamente ganglionares. La Formulación de Trabajo(15), en particular, no establecía criterios específicos para estos casos, aunque puede aplicarse por extensión a los mismos. La clasificación REAL/OMS ha intentado solventar este problema y entre sus epígrafes se incluyen muchos LNH de presentación exclusiva o predominante extraganglionar(16,17). 3. ¿Deben aplicarse los mismos principios terapéuticos a los linfomas ganglionares y extraganglionares? Los linfomas ganglionares y extraganglionares comparten muchos factores pronósticos (estadio, síntomas B, carga tumoral, LDH, tipo histológico...) y, por lo general, también una estrategia terapéutica común. En general puede afirmarse que en todos los estadios avanzados el tratamiento vendrá determinado por el tipo histológico y por las características pronósticas específicas, independientemente de la presentación ganglionar o extraganglionar. Sin embargo, en muchos casos, generalmente localizados, el lugar anatómico donde asienta el LNH puede suponer cambios importantes en la orientación terapéutica. Baste como ejemplo el tratamiento de los linfomas cutáneos frente al de los linfomas cerebrales y ambos frente al esquema terapéutico de un linfoma ganglionar agresivo. Los procedimientos y sistemas de estadificación que se aplican a los linfomas ganglionares y extraganglionares son básicamente los mismos, con algunas excepciones, como el empleo de la Clasificación de Lugano (Lugano Staging System) para los linfomas gastrointestinales o como el uso del sistema TNMB para los linfomas cutáneos. La única diferencia apreciable es que, en el caso de los linfomas de presentación extraganglionar, el término “E” suele aplicarse en un sentido más amplio, al referirse a todas las localizaciones extraganglionares, sean o no extralinfáticas (los linfomas que se originan en las Placas de Peyer intestinales o en el anillo de Waldeyer se denominan extraganglionares, aunque asientan sobre tejidos linfoides). ESTRATEGIA TERAPÉUTICA GENERAL El tratamiento de los LNH extraganglionares, como el de todos los LNH, siempre debe abordarse con una intención curativa. Son pocos los casos en los que de entrada se plantea una intención paliativa: Aquellos en los que el estado general del paciente o la localización de la enfermedad no permiten un tratamiento radical. Aunque la mayoría de los LNH extraganglionares se presentan localizados y, por tanto, accesibles a tratamientos locales (cirugía o radioterapia), en muchos casos existe diseminación subclínica desde el principio, como se demuestra por el elevado número de recaídas cuando se emplean exclusivamente estas modalidades terapéuticas. Por tanto, en la mayor parte de los enfermos estarán indicados tratamientos sistémicos. La cirugía (CIR) tiene un innegable valor diagnóstico y ha sido usada como arma terapéutica en muchos casos, sin que exista una evidencia científica clara de su necesidad. Sin embargo, el buen pronóstico de muchos casos en los que en el pasado se empleó de modo rutinario la CIR (como los LNH gástricos), hace difícil hacer cambiar esta práctica. En este aspecto, es de destacar que no existen en la bibliografía estudios aleatorizados que comparen el tratamiento de los linfomas localizados con o sin extirpación quirúrgica. En general, podemos decir que la CIR, empleada como tratamiento, sólo está indicada en lugares muy concretos, como algunos linfomas del tracto digestivo o de testículo. Otra conclusión importante es que la CIR suprarradical no está indicada nunca: No se deben practicar amputaciones en los LNH óseos; ni mastectomías en los LNH de mama; ni cistectomías en los LNH de vejiga; ni gastrectomías ampliadas en los LNH gástricos. La radioterapia (RT) es un tratamiento localmente muy eficaz en los LNH y puede sustituir a la CIR en la práctica totalidad de los casos en los que se considere necesario aplicar una modalidad terapéutica local. Congreso 212 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:49 Página 213 Suele irradiarse sólo el campo afecto y la primera estación ganglionar adyacente y las dosis oscilan entre 30 y 35 Gy(19). Existen múltiples razones que apoyan el empleo de quimioterapia (QT) en los LNH extraganglionares localizados; sobre todo el elevado índice de recaídas cuando no se administra. La recomendación general debe ser la utilización de QT con esquemas tipo CHOP o similares en todos los casos de LNH extraganglionares de histología agresiva. En los casos MALT, que son de baja agresividad biológica y en los que el tumor local puede controlarse con tratamiento local, el uso de la QT está menos establecido. En los raros casos de linfomas de bajo grado no-MALT que se presentan localizados ocurre lo mismo, y pueden tratase adecuadamente sólo con RT. BIBLIOGRAFÍA 1. Hande KR, Reimer RR, Fisher RI. Comparison of nodal primary versus extranodal primary histiocytic lymphoma. Cancer Treat Rep 1977; 61: 999-1000. 2. Freeman C, Berg JW, Cutler SJ. Occurrence and prognosis of extranodal lymphomas. Cancer 1972; 29: 252-260. 3. 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World health organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the clinical advisory committee meeting—Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol 1999; 17:3835-3849. 18. Rohatiner A, d'Amore F, Coiffier B, Crowther D, Gospodarowicz M, Isaacson P, et al. Report on a workshop convened to discuss the pathological and staging classifications of gastrointestinal tract lymphoma. Ann Oncol 1994; 5: 397-400. 19. de las Heras M, Salinas J, Fernández J. La utilidad de la radioterapia en los linfomas no-Hodgkin. Oncología 1996; 19: 508-524. Congreso IXSEOM 213 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:49 Página 214 ESTADO ACTUAL DEL TRATAMIENTO DEL MIELOMA MÚLTIPLE Eduardo Flores Sañudo Unidad de Onco-Hematología. Servicio de Oncología Médica Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid Al día de hoy, el Mieloma Múltiple (MM) continua siendo una enfermedad incurable. Su supervivencia media está entre 3 y 4 años, y apenas un 3% de pacientes están vivos al cabo de 10 años. Su incidencia en el mundo occidental aumenta, y en el año 2001 en USA se diagnosticaron 14.400 nuevos casos. Representan el 10% del total de las neoplasias hematológicas. Es necesario precisar si un paciente con MM necesita tratamiento inicial, pues aparte de las Gammapatias monoclonales de significado incierto (MGUS), existe un grupo de pacientes a los que se clasifica como portadores de un MM indolente, siendo en ellos el curso de la enfermedad estable durante meses o años. Clínicamente no muestran anemia ni insuficiencia renal, la calcemia es normal, la infiltración medular por células plasmáticas no supera el 30%, el pico monoclonal “es limitado” y las lesiones líticas, o no existen o son menores de tres. Un estrecho seguimiento es imprescindible en estos pacientes y hasta el momento aproximaciones terapéuticas precoces realizadas en ellos no han modificado de forma favorable su evolución. Los pacientes con plasmocitoma solitario constituyen otro grupo bien definido; el tratamiento usual en ellos se basa en la radioterapia local y seguimiento, pese al alto riesgo de evolución a MM, que es más precoz si persiste paraproteinemia tras la radioterapia. Hechas estas salvedades, podemos considerar a los enfermos con MM en: A. Candidatos a trasplante autólogo de médula ósea (TAMO). B. No candidatos por edad, fallo renal, mal estado general, etc. En el grupo B, y quizás por poco tiempo, el Melfalan y la Prednisona siguen constituyendo el tratamiento estándar, con unas tasas de respuesta en torno al 50%, y una media de supervivencia de 3 años. A 5 años, apenas si un 25% de los pacientes siguen vivos. Pautas más agresivas de quimioterapia aumentan el número de respuestas a un 60-70%, pero no logran beneficios en la supervivencia global. Dosis altas de quimioterapia seguidas de TAMO, mejoran las tasas de respuesta y aumentan la supervivencia, con cada vez menor morbi-mortalidad, pero no consiguen la curación. El índice de respuestas en este grupo está entre 75-90%, con remisiones completas de 20-40%. Esta actitud terapéutica se ha convertido en el momento actual en la pauta de elección de pacientes de 65 años o menos, como así se ha demostrado en estudios comparados con quimioterapia convencional. Se cuestiona la superioridad del trasplante precoz sobre el diferido hasta la recaída; y estudios comparados no encuentran diferencias estadísticamente significativas entre las dos estrategias. El papel del doble trasplante también se discute. Algunos grupos muestran resultados superiores, no obstante, ningún trabajo ha demostrado aumento de la supervivencia global; esta actitud no se ha impuesto en la práctica clínica habitual. El papel del trasplante alogénico se veía muy cuestionado por la elevada mortalidad de la técnica y el dudoso papel del injerto contra MM. La introducción del trasplante no mieloablativo (“minitrasplante”) ha reducido drástica- Congreso 214 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:49 Página 215 mente la mortalidad en grupos seleccionados de pacientes previamente tratados con una alta tasa de respuestas de aproximadamente el 85%, siendo más del 50% respuestas completas, y una mortalidad que se sitúa en el 10%. En todo caso, el trasplante alogénico debe considerarse en este momento como técnica investigacional. Sin encontrar aún su papel y su verdadera situación, se encuentra hoy el papel del tratamiento de mantenimiento post-trasplante, bien sea con Interferon y/o dosis bajas de Prednisona, e incluso bifosfonatos. El tratamiento de soporte es fundamental en el MM. Los bifosfonatos (Pamidronato, y actualmente el ácido Zoledrónico) han demostrado su eficacia en el control del dolor y la aparición de fracturas patológicas en los pacientes con lesiones óseas, lo que ha contribuido a mejorar de forma significativa la calidad de vida. El uso precoz de medidas terapéuticas de las infecciones e incluso la profilaxis antibiótica, durante el tratamiento de quimioterapia de inducción, han contribuido a disminuir la mortalidad. Finalmente el uso de la Eritropoyetina (EPO) debe ser considerado en el tratamiento, dado que mejora la situación de los enfermos por su influencia en la calidad de vida y estado general. En los últimos años se han introducido nuevas y esperanzadoras estrategias terapéuticas basadas en el conocimiento y valoración del microambiente y el valor del mismo en la patogenia de la enfermedad. La utilización de la célula transformada y su entorno como diana terapéutica ha abierto el camino a nuevas estrategias muy prometedoras. La angiogénesis en el desarrollo y extensión de la enfermedad han sido muy valoradas y se trabaja sobre la potencial utilidad de los fármacos antiangiogénicos. La Talidomida es el fármaco más estudiado y desarrollado de este grupo; además de su discutido papel antiangiogénico se han descrito otros mecanismos de acción de la misma, como la degradación del TNF-alfa; el estímulo de los linfocitos T8, el aumento de secreción de Interferon gamma e Interleukina 2. Existe un verdadero entusiasmo ante su eficacia, no sólo en la enfermedad refractaria (situación en la que se empezó a utilizar), como en la terapia inicial. Se trabaja intensamente buscando la dosis ideal, el papel de las asociaciones bien sea con corticoides, bien con citostáticos o ambas. A la vez que conocemos su eficacia vamos conociendo su toxicidad bien sea neurológica, vascular y cutánea fundamentalmente. Se trabaja en la investigación de análogos estructurales de la Talidomida, de los que se han descrito dos grupos: 1. Inhibidores selectivos de citoquinas (FSIC). 2. Fármacos inmunomoduladores (FIM). Los proteosomas juegan un papel cada día más conocido en el recambio protéico de las células, actúan sobre el metabolismo y degradación protéico, su inhibición podría ser incompatible con la vida celular. Existen diversos inhibidores selectivos de los proteosomas, siendo el objetivo de los investigadores alcanzar la destrucción de la célula enferma sin alterar metabolicamente las sanas. Otros fármacos como los inhibidores de la tirosinquinasa (Glivec) pueden ser eficaces en las células mielomatosas que expresarn C-Kit que constituyen aproximadamente el 20%. Fármacos proapoptóticos están en una fase muy inicial de investigación. BIBLIOGRAFÍA 1. Myeloma Trialists’s Collaborative Group: Combination chemotherapy versus Melphalan plus Prednisone as treatment for Multiple Myeloma: An overview of 6633 patients from 27 randomized trials. JCO 16:3832-3842, 1998. 2. Michel Atall, MD et al: A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in Múltiple Myeloma. N Engl Med 335:91-7, 1996. 3. Joan J. Ryoo et al: Novel therarpies for multiple myeloma. Blood Reviews 16, 2002. 4. Vincent Rajkumar: Combination therapy with Thalidomide plus Dexamethasone for newly diagnosed Myeloma. JCO 20:4319-4323, 2002. Congreso IXSEOM 215 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:49 Página 216 CUIDADOS PALIATIVOS EN ONCOLOGÍA. CRITERIOS DE CALIDAD José Lizón Giner Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario Sant Joan D’ Alacant. Alicante El concepto de control de calidad de un proceso o servicio proviene de la industria y su difusión se realizo en el siglo pasado fundamentalmente desde la publicación, por parte de Eugene L. Gran, de su libro “Control estadístico de la Calidad” y la creación de la Sociedad Americana de Control de la Calidad. Pero es alrededor de 1970 cuando, autores como Isikawa, Deming y Juran, dan las líneas de generalización del concepto de calidad basándose en que la calidad es “una función permanente en una organización de servicios que se basa en el control estadístico”, pero también en el enfoque humanístico de las personas envueltas en el proceso de producción. Es el momento en que se cambia desde el concepto de control de calidad al concepto de gestión de calidad. La Calidad Total es una filosofía organizativa que busca y promueve la mejora continua de todas la áreas del proceso del producto o servicio, que involucra a todo el personal y cuyo objetivo final es la satisfacción del cliente. Trabajar en calidad consiste en diseñar, producir y servir un bien o servicio, lo más económicamente posible y siempre satisfactorio para el usuario. CALIDAD Y GESTIÓN SANITARIA La aplicación de estos conceptos a la asistencia sanitaria redunda en la preocupación por el bienestar de los pacientes, y la mejora constante de los procesos de cuidados de los mismos. Aunque la preocupación por la calidad asistencial es tan antigua como la práctica de la medicina y de hecho la encontramos ya en código de Hammurabi, o los Tratados Hipocráticos, en los que ya se apunta que la búsqueda de lo mejor para el paciente es un determinante ético del ejercicio de la profesión. La calidad asistencial es pues un determinante moral. Es A. Donabedian quien realiza una de las aportaciones fundamentales para el estudio de la calidad asistencial, identificando tres elementos básicos para su valoración: Un componente técnico, un componente de relación interpersonal y un componente que corresponde al entorno. El componente técnico como expresión de la adecuación entre la asistencia que se presta y los avances científicos y la capacitación del personal sanitario; el componente interpersonal como expresión de la relación médico-paciente y el entorno que es el marco en el que se desarrolla la asistencia. Estos elementos (científico-técnicos, interpersonales y de entorno) condicionantes de la calidad asistencial sobre todo en estructuras dotadas de personal de contacto, y los médicos y enfermeros, son personal de contacto y tienen la doble función la técnica específica y la de relación con la empresa y el cliente. Por lo tanto a los elementos clásicos de eficacia, efectividad y eficiencia hay que sumar la satisfacción del paciente y también la del personal sanitario. Por lo tanto la calidad asistencial es un elemento estratégico en el cual se fundamenta la evolución y mejora de la asistencia sanitaria y dependerá de la política sanitaria en un determinado país o región, de la circunstancia temporal de la aplicación de dicha política sanitaria, de los profesionales que aportan su pers- Congreso 216 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:49 Página 217 pectiva individual de valoración de los procesos sanitarios, del entorno de aplicación de dichos procesos y de la percepción sobre la calidad sentida de los pacientes y usuarios. La Calidad Asistencial entonces se ve claramente que está definida por la sociedad, los pacientes, la comunidad científica y los profesionales sanitarios. Y sus objetivos prioritarios como un determinante ético serían: • Prestar la mejor asistencia de acuerdo con el estado del conocimiento científico • Dar los cuidados apropiados a las necesidades de cada paciente. • Asegurar la continuidad de los cuidados. • Conseguir la satisfacción de los pacientes y su entorno familiar. CUIDADOS PALIATIVOS Y CALIDAD ASISTENCIAL Se han definido los Cuidados Paliativos como la atención integral, continuada e individualizada de las personas afectadas de enfermedades avanzadas y en situación terminal así como de las personas a ellas vinculadas. Y es indudable el enorme desarrollo efectuado en nuestro país en el establecimiento de unidades, equipos multiprofesionales, planes, etc. de Paliativos. Recientemente la Sociedad Española de Cuidados Paliativos (SECPAL) con el concurso de la Dirección General de planificación Sanitaria y la Fundación Avedis Donabedian, han elaborado y publicado una magnifica Guía de criterios de calidad en Cuidados Paliativos en la que se realizan recomendaciones formales en cuanto a principios y valores, objetivos, necesidades de los pacientes, recursos humanos, recursos materiales, proceso, objetivos terapéuticos, educación sanitaria, formación continuada e investigación. Se determinan una serie de indicadores de evaluación generales como: primeras visitas, sucesivas, ingresos, estancias en la unidad, supervivencia, derivaciones a urgencias, lugar de fallecimiento, resultados terapéuticos, nivel de satisfacción de pacientes y familiares. La guía no puede entrar en cuestiones de más detalle y por lo tanto estos indicadores son indicadores de calidad generales. En el paciente oncológico, la paliación es en ocasiones un "totum cotinuum" desde el diagnóstico y los problemas psicológicos tienen sus peculiaridades en el paciente y sus familiares. La misma Guía reconoce la conveniencia de la organización de equipos monográficos en patologías como Cáncer, SIDA, etc. Desde este punto de vista y como sistema de evaluación sería conveniente la identificación de indicadores más específicos para valorar la calidad asistencial en pacientes oncológicos. En un Artículo de aparición reciente la revista JCO titulado de CK Daughety y D. Steensma, se informa que de los 500.000 americanos que fallecen de cáncer cada año, solo entre el 20-50% (según diferentes Estados) reciben cuidados del programa de Hospices y además la supervivencia media es de dos o tres semanas, incluso muchos pacientes son enviados al hospice tan tarde que fallecen mientras antes de que se resuelvan los tramites administrativos. Los autores se preguntan cuáles son las causas y analizan varios temas, a saber: Obstáculos éticos al comunicar la decisión de enviar al paciente a un hospice, le quita la esperanza al informarle de su situación de terminalidad. En otros casos es la necesidad legal de que, para ser referidos a un programa de cuidados paliativos, los pacientes deben firmar un consentimiento informado en el que se especifica que entienden que se encuentran en una situación de enfermedad terminal y renuncian a recibir más tratamiento antitumoral y medidas de resucitación cardio-pulmonar. También, por supuesto, la existencia de conflictos de intereses y por lo escasamente pagados que están los cuidados paliativos en EE UU, en donde, por ejemplo, Medicare sólo paga una media entre 100 a 120 $ diarios y la familia debe aportar el resto, con lo que muchos centros carecen de medios necesarios para asegurar un mínimo confort al paciente y este o sus familiares rechaza el ingreso. En España la situación no es muy diferente en cuanto a la accesibiliad y eso que la sanidad Nacional cubre económicamente al 100% de la población y el catálogo de prestación es formidable comparándolo con los de Congreso IXSEOM 217 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:49 Página 218 otros países. Según el directorio de la SECPAL del 2002, existen en España 213 “programas” (sic) específicos de paliativos (se refiere la SECPAL a unidades o equipos asistenciales?) la mitad de ellos hospitalarios y la otra mitad domiciliarios que atienden aproximadamente un 25% de los 100.000 pacientes que fallecen anualmente por cáncer. El Ministerio de Sanidad ha publicado recientemente las bases para el desarrollo del Plan Nacional de Cuidados Paliativos con el objetivo de garantizar a los pacientes el derecho a la asistencia en su la fase terminal de su enfermedad en cualquier lugar, circunstancia o situación. ¿Podríamos identificar algunos indicadores más específicos que sirvieran como indicadores de calidad en los cuidados paliativos de los pacientes con cáncer? 1. Indicadores de mala calidad • Intervalo de tiempo corto entre el último tratamiento antitumoral y la muerte. • Lugar del fallecimiento Hospital/domicilio. • Visitas a Urgencias frecuentes. • Pocos pacientes referidos a unidades o equipos de cuidados paliativos. • Tiempo corto entre el ingreso en paliativos y el fallecimiento. • Ingresos en UCI cerca del fallecimiento. 2. Indicadores de buena calidad de asistencia • Accesibilidad. Mayor accesibilidad mayor calidad. • Equidad. • Participación en ensayos clínicos. • Cuidados multidisciplinarios y su uso. • Continuidad en el contacto con los médicos que trataron al paciente. 3. Otros indicadores de buena calidad asistencial no administrativamente detectables • Comunicación. • Control del dolor y síntomas. • Toma de decisiones conjuntas. • Existencia de voluntades anticipadas. Estos indicadores y también otros que se consideren necesarios deberían de establecerse para la auto evaluación por las unidades y equipos actualmente reconocidos y la administración podría usarlos para la re-acreditación de los mismos, y de los de nuevo desarrollo. BIBLIOGRAFÍA 1. Aranaz JM, Bolumar F., Vitaller. La Calidad Asistencial de la teoría a la practica en: La Calidad. Un objetivo de la asistencia , una necesidad de la gestión sanitaria. Edi. Aranaz JM. Vitaller Valencia Conselleria de Sanitat 2001. 2. Broggi MA Las Voluntades Anticipadas. Humanitas 2003; 1: 75-84. 3. 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PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:49 Página 219 LA ATENCIÓN ONCOLÓGICA INTEGRAL: UNA NECESIDAD REAL Vicente Valentín Maganto Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid El cuidado del paciente oncologico está sufriendo grandes cambios en los últimos años. Durante la evolución de la enfermedad, los pacientes presentan unas necesidades físicas y psicológicas complejas, que deben ser tratadas adecuadamente. Incluso cuando el paciente está en remisión completa o “curado”, las encuestas de calidad de vida, revelan la presencia de síntomas físicos y distress psicosocial que alteran y condicionan su existencia. Las mejoras en la supervivencia, no deberían ser el único objetivo y por tanto, lo que defina el fracaso o el éxito, de una determinada terapéutica oncológica. A menos que la historia natural del cáncer cambie de forma sustancial, el paciente acabará sufriendo las consecuencias de una enfermedad progresiva e incurable. La calidad de vida es también importante. En algunos pacientes exclusivamente “prolongar la vida” puede ser un efecto adverso. En ocasiones los enfermos pueden vivir más, pero sólo para desarrollar más complicaciones, que si hubieran fallecido rápidamente al inicio del problema. La mayoría de los tumores sólidos son incurables desde el momento del diagnóstico, pues muchos pacientes acuden al medico, en su primera visita, con enfermedad diseminada o localmente avanzada. Alrededor del 45% de los pacientes diagnosticados de una enfermedad neoplásica, fallecen a los 12 meses de su diagnóstico, y desde un punto de vista sanitario, el 90% de los recursos para la atención del paciente oncológico se consumen en los últimos 6 meses, sin modificar de forma determinante el curso de la enfermedad. Habitualmente esta realidad se ignora o se maquilla. En estos casos, los protocolos de investigación se suelen presentar de una forma optimista, como un tratamiento activo, mientras que los cuidados paliativos son interpretados como el “lo siento, no hay nada más que hacer”. Evidentemente es muy importante desarrollar nuevas terapias antitumorales, pero de forma simultánea se debería preparar el acceso a los cuidados paliativos, a lo largo de todo el proceso evolutivo. Los cuidados paliativos deberán ser tenidos en cuenta desde el diagnóstico, y no solo como concepto de “cuidado” al enfermo oncológico terminal. Históricamente los servicios de oncología han sido estructurados como redes dispensadoras de quimioterapia y radioterapia, mas que como servicios dedicados a la atención integral del paciente oncológico avanzado. Aunque los pacientes prefieren fallecer en el domicilio, la mayoría de las muertes suceden en el hospital, habitualmente con una atención médica inapropiada, o inefectiva para su situación y los problemas que presentan. Se han elegido los hospitales con su mistificación y deshumanización, para que la muerte pase desapercibida y se convierta en algo ajeno, aséptico, silencioso y solitario, que es lo que se conoce como el secuestro de la muerte, convirtiéndose el morir en una situación mediatizada. Y ésto sucede, con una infraestructura sanitaria fundamentalmente concebida para el enfermo agudo, no para el crónico y mucho menos para el terminal. La imagen de los servicios masificados y las urgencias colapsadas y desbordadas, tienen como consecuencia angustia y sensación de inoperancia en muchos profesionales ante esta situación, y no parecen ser los mejores lugares para realizar “cuidados” al paciente en fase terminal. En la fase final las bases de actuación deben ser: • Atención integral e individualizada, cubriendo los aspectos físicos, psicológicos, sociales y espirituales. • El enfermo y la familia son la unidad a tratar. Si existe, constituye el núcleo fundamental de apoyo al enfermo, tanto en el hospital pero sobre todo en el domicilio. Congreso IXSEOM 219 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:49 Página 220 • Reconocimiento de la dignidad personal del paciente terminal. • Actitud activa y positiva en la realización de cuidados paliativos. • Importancia del soporte emocional y la comunicación adecuada a las necesidades evolutivas y sociales. En Oct/92, con objeto de mejorar y garantizar la atención al mayor número de pacientes oncológicos terminales en el Área Sanitaria 11 de Madrid, se elaboró y puso en marcha un Programa de Atención Coordinada Domiciliaria. Este programa intenta eliminar las barreras existentes entre el medio hospitalario y la Atención Primaria. Cuenta con una Unidad Funcional Paliativa Oncologica en el H.U. 12 de Octubre, dos unidades de Apoyo (ESAD) con formación especifica en cuidados paliativos, creadas para mejorar la calidad asistencial, dar continuidad a los cuidados en domicilio y conseguir una integración de los servicios sanitarios y sociales. Desde la puesta en marcha del programa, ambos niveles asistenciales están comunicados y coordinados permanentemente mediante reuniones organizativas, sesiones clínicas, seminarios, teléfono, fax, busca personas, y cursos impartidos a los dos niveles asistenciales. Simultáneamente existe una guía básica de actuación terapéutica, lo que garantiza en cada nivel la misma indicación clínica - farmacológica. Para que la oncología pueda alcanzar todo su potencial, necesitamos más médicos con experiencia clínica en cuidados paliativos, integrados en un equipo multidisciplinar y garantizando la atención a los pacientes en fase terminal, en cualquier lugar, circunstancia o situación dentro de las diferentes estructuras de la Red Sanitaria. En algunos países, los principios de los cuidados paliativos y el manejo de los tratamientos de soporte, se enseñan en la facultad. En nuestro país se han evidenciado lagunas y deficiencias de formación, estructura y motivación en este tema, pero quizá la lección más importante es saber reconocer el distress físico y psicológico de nuestros pacientes y darles la oportunidad de ser escuchados y aliviarles en sus síntomas en todo momento y circunstancia, eliminando el concepto de paciente terminal como sinónimo de fracaso terapéutico oncológico. Congreso 220 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:49 Página 221 NOTAS Congreso IXSEOM 221 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:49 Página 222 NOTAS Congreso 222 IXSEOM RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:49 Página 223 NOTAS Congreso IXSEOM 223 RESUM. PONENCIAS pag133-224 16/05/2003 10:49 Página 224 Cubierta PONENCIAS 16/05/2003 10:58 Página 2 Secretaría Técnica Congresos Seom c/ Conde de Aranda 20, 5º dcha 28001 MADRID Tel.: 91 577 52 81 Fax: 91 436 12 59 E-mail: congresos@seom.org Con la colaboración de: Con el reconocimiento de interés sanitario del: S O C I E DA D E S PA Ñ O L A D E O N C O L O G Í A M É D I C A Consejería de Sanidad y Consumo del Gobierno de Canarias
