Capitulo 02
Anuncio
C A P I T U L O II DIFERENCIAS RELA CION AD AS RELACION CIONAD ADAS CON EL SEX O SEXO AN ATOMÍA / FISIOL OGÍA CARDIO VASCULAR EN LA MUJER ANA FISIOLOGÍA CARDIOV DR. C CAMPOS - DR. J SALA MERCADO INTRODUCCIÓN En los últimos años, se incrementó la atención de los profesionales de la salud centrada en las enfermedades cardiovasculares de la mujer, impulsada por su elevada prevalencia. Es importante reconocer que no sólo existen diferencias entre hombres y mujeres en la manifestación de la enfermedad cardiovascular, sino que muchas de esas diferencias se sustentan en las bases anatómicas y fisiológicas “parecidas pero no iguales”. Ir descubriendo esos matices nos permitirá comprender más racionalmente un terreno aún bastante inexplorado. AN AT OMÍA ANA El volumen y el peso del corazón varían de acuerdo con el sexo y la edad. El corazón de la mujer es más pequeño y liviano. Al nacer, pesa aproximadamente 25 gramos; a los 10 años, entre 100 y 125 gr; y alcanza en la edad adulta entre 300 y 350 gr en el hombre y entre 250 y 300 gr en la mujer. En un análisis retrospectivo del Framingham, valorando las dimensiones ventriculares, se determinó que la masa ventricular izquierda media en el hombre era de 177 gr y de 118 gr en la mujer, y que en relación con la superficie corporal continuaban presentando una diferencia significativa del 20% en favor del hombre. Si lo relacionamos al peso corporal total, el corazón femenino continúa siendo aún más liviano (0.40% en la mujer y 0.45% en el hombre). Las diferencias comienzan con la pubertad y el responsable sería el mayor desarrollo del músculo bajo la influencia de la testosterona. Las mediciones del grosor parietal de las diferentes cámaras, mediante estudios ecocardiográficos, también revelan cifras menores en el sexo femenino, al igual que las distintas circunferencias valvulares. El Estudio Framingham también mostró datos que sugieren la presencia de un significativo dimorfismo en la masa ventricular izquierda de hombres y mujeres en ausencia de hipertensión o cardiopatía. Hay una leve declinación próxima al 6% en la masa del hombre desde los 20 a 70 años, mientras que las mujeres experimentan un pequeño incremento del 15% en igual período. Este aumento en la masa ventricular izquierda dependiente de la edad ocurre solamente en mujeres y sería explicado por un incremento en el espesor de la pared. Olivetti y cols demostraron que en los hombres, con el paso de los años, el número de miocitos SERRA CMJ Y COLS, 2005 15 ventriculares y la proporción de células mononucleadas disminuyen en relación a las binucleadas, compensado con el aumento del tamaño de cada miocito. Estas modificaciones no se constatan con la edad en las mujeres. Estudios en animales también han demostrado que las hormonas sexuales influyen en el depósito de proteínas fibrosas en el miocardio, como colágeno y elastina. Específicamente, la testosterona los incrementa y los estrógenos los disminuyen, lo que podría explicar la mayor incidencia de ruptura cardíaca post-IAM de miocardio y la menor tendencia a la expansión ventricular en la mujer. Teniendo en cuenta la íntima relación de la masa muscular con las hormonas andrógenas, no hay que perder de vista la virilización relativa de la mujer con los años por el agotamiento de su stock de óvulos y la fuente androgénica proveniente de las glándulas suprarrenales. En relación con las arterias coronarias, el calibre de las mismas resulta proporcionalmente menor, lo que puede aumentar las dificultades en los procedimientos terapéuticos de cateterismo cardíaco (por ejemplo angioplastia) y en la cirugía de revascularización miocárdica. A su vez, las coronarias de la mujer tienen una mayor tendencia a la tortuosidad. Otro dato, la coronaria derecha suele ser dominante en la mujer. FISIOLOGÍA Hay diferencias en los volúmenes cardíacos de ambos sexos. En reposo, las mujeres tienen menor presión y menor volumen de fin de diástole, pero una mayor fracción de eyección (FE). Sus cavidades ventriculares son más pequeñas, con un llenado diastólico a más baja presión, debido a su mayor distensibilidad ventricular. La pérdida de la distensibilidad por hipertrofia ventricular izquierda, explica la más común insuficiencia cardíaca diastólica en ellas. El corazón femenino se contrae a mayor velocidad durante la sístole, en íntima relación con la velocidad de acortamiento del miocito. Otros estudios comprobaron que los músculos papilares de ratas hembras tienen mayores tasas de acortamiento, que la de los machos. Pines y cols. encontraron que las mujeres premenopáusicas tienen una mayor tasa presión/volumen y mayor fracción de eyección que las postmenopáusicas. El consumo de oxígeno (VO2max) es un 10 a 15% más bajo en las mujeres y esto obedece a su menor concentración de hemoglobina y volumen sanguíneo. Estudios que usaron ventriculografía radioisotópica, también han identificado diferencias en la respuesta al ejercicio entre hombres y mujeres no deportistas. El volumen minuto depende de la frecuencia cardíaca y el gasto sistólico. La mujer tiene una fracción de eyección que no aumenta con el ejercicio como sucede en el varón; lo compensa por un mayor volumen de llenado diastólico y un aumento de la frecuencia cardíaca. De hecho, la fracción de eyección en los hombres se incrementa de 0,62 a 0,77, mientras que en las mujeres va de 0,63 a 0,64 (curva plana que no es patológica). Por lo tanto el volumen minuto se incrementa de modo similar en ambos sexos, lo que en definitiva refleja una respuesta hemodinámica diferente con el ejercicio. Siendo una expresión fisiológica normal. Hasta los 50 años las mujeres tienen mayor complacencia arterial que los hombres, a partir de entonces aumenta la rigidez de la pared vascular. En promedio, las presiones arteriales sistólica y SERRA CMJ Y COLS, 2005 16 diastólica hasta los 60 años son superiores en el hombre entre 6 a 7 y 3 a 5 mm Hg, respectivamente. Luego la TA y particularmente la sistólica se incrementa en la mujer, haciéndose más prevalente la hipertensión arterial, lo que representa uno de los más frecuentes e importantes factores de riesgo en la mujer añosa. LOS ESTRÓGENOS Y EL SISTEMA CARDIO VASCULAR CARDIOV Un punto de partida básico es que los efectos biológicos de los cromosomas XX (en la mujer) y XY (en el hombre) se manifiestan a través de sus respectivas hormonas sexuales. Es decir, que las diferencias entre ambos sexos en las enfermedades cardiovasculares y en otras patologías, pueden deberse a una “diferencia genética” natural: la presencia del cromosoma Y, que justifica resistencia y debilidades. Se conocen varias enfermedades ligadas al cromosoma X, como la Distrofia Muscular tipo Duchenne o pseudohipertrófica, hemofilia, Síndrome de Hunter (mucopolisacaridosis ligada al cromosoma X), Síndrome de Lesch-Nyhan (hiper-uricemia hereditaria), que afectan sólo a los varones. El estrógeno juega un rol muy importante en la fisiología cardiovascular. Hay evidencias que pueden modular positivamente la homeostasis vascular y la función miocárdica, y que la “cardiodinamia” podría diferir dependiendo del género, incluyendo distintos perfiles en las mujeres en edad fértil. Los estrógenos producen acciones de rápido inicio, mientras que otras son más lentas. Por ejemplo, inducen vasodilatación entre 5-20 minutos después de su administración y esto no depende de cambios en la expresión genética, es decir que no tienen acción a nivel del núcleo celular. Esta acción es conocida como “no genómica”. A su vez, también producen la inhibición de la respuesta a la injuria vascular, el efecto preventivo del estrógeno contra la ateroesclerosis sucede luego de un periodo que puede ser de horas o días después del inicio de la terapéutica estrogénica; esto sí es dependiente de la regulación transcripcional específica de los tejidos. Estas acciones son referidas como “genómicas”. A largo plazo, la influencia genómica del estrógeno sobre el sistema cardiovascular conduce a cambios en la expresión genética. Estas acciones a nivel del núcleo celular, regulando la síntesis de determinadas proteínas son compartidas con otras hormonas como las tiroideas, glucocorticoides y mineralocorticoides. En este caso, el estrógeno ingresa a la célula blanco y se une a receptores estrogénicos (REs) intracelulares localizados en el citoplasma, los cuales son sometidos a cambios conformacionales y traslocados al núcleo para modular la transcripción de genes determinados. Al día de la fecha se han identificado dos isoformas de receptores estrogénicos (REs): RE alfa y RE beta, de 595 y 530 aminoácidos. Ambos pertenecen a la familia de receptores nucleares y tienen distintos roles fisiológicos. También pueden suprimir la transcripción de determinados genes gracias a la interacción con correpresores. La presencia de estos receptores ha sido identificada en miocitos auriculares y ventriculares, fibroblastos cardíacos, endotelio vascular y células musculares lisas. Ambas isoformas están presentes en el corazón humano y su número es mayor en mujeres porque el estrógeno induce su expresión (upregulation). El número de receptores estrogénicos es menor en la arterias ateroesclerosas de mujeres. Los estrógenos influyen en el nivel de expresión genética de los canales de calcio tipo L e SERRA CMJ Y COLS, 2005 17 incrementan la expresión del Factor Natriurético Atrial (FNA), que es conocido por poseer efectos antihipertróficos. También afectan el sistema renina-angiotensina (SRA) por inhibición de la Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA) al impedir la generación de Angiotensina II e incrementan los niveles de Renina plasmática y Angiotensina I, entre otros múltiples efectos. Por otra parte, los efectos no genómicos sobre el miocardio han sido menos individualizados. Algunos de ellos dependen de la presencia de los receptores (REs), mientras que otros son independientes de los mismos. SISTEMA NER VIOSO AUTÓNOMO Y SEX O NERVIOSO SEXO También pueden estar presentes diferencias en el Sistema Nervioso Autónomo (SNA) por un desarrollo distinto y por los niveles prevalentes de las hormonas sexuales masculinas y/o femeninas. Así, estos distintos niveles de hormonas producen diferencias entre las mujeres pre y postmenopáusicas y en las mujeres pre-menopáusicas durante las distintas fases del ciclo menstrual. Está demostrado que los hombres tienen una mayor actividad autonómica cardíaca simpática y las mujeres de igual edad, por el contrario, una mayor actividad parasimpática. Este hecho podría relacionarse con la prevalencia y mecanismos diferentes de muerte súbita entre ambos sexos. En la mayoría de los lechos vasculares, la vasoconstricción mediada por el simpático basal es mayor en el hombre que en la mujer. Por ello, en el hombre joven los betabloqueantes son útiles en la hipertensión esencial y eretismo cardíaco. La relativa preponderancia de la respuesta simpática versus la parasimpática en hombres parece perderse con la edad. Las diferencias en la actividad simpática se relacionaría a una distribución de la grasa corporal, encontrándose elevado el tono simpático en la obesidad tipo “androide”. Datos experimentales indican sobre la presencia de receptores para hormonas sexuales en el Sistema Nervioso Central (SNC), incluyendo regiones relevantes para el funcionamiento del Sistema Nervioso Autónomo (SNA). La administración de estrógeno a nivel central aumenta la actividad parasimpática. El SNA juega un rol importante en la regulación del sistema cardiovascular, tanto en condiciones fisiológicas como patológicas. Como vemos, hay diferencias significativas tanto en anatomía como en la fisiología del sistema cardiovascular determinadas básicamente por el sexo y este capítulo tiene la intención de despertar inquietudes al respecto. No sería del todo utópico que en un futuro no lejano existan textos sobre la patología femenina no ligada sólo al sexo y la reproducción. Nanette Wenger, a nuestro juicio, una de las más sólidas médicas orientada a la problemática de este libro, se ha permitido llamar la atención sobre este aspecto, proponiendo que el mundo médico debe acostumbrarse a no tener una “visión de bikini” (centrado en el cáncer de mama y el aparato reproductor) en relación a los problemas de la salud de la mujer. Es posible que estas diferencias (aún sutiles y amparadas por nuestras limitaciones) nos permitirán entender en el futuro por ejemplo, por qué las mujeres responden de un modo diferente en el terreno farmacológico. A pesar de informarse sobre igual número de eventos adversos en hombres y mujeres, relacionados con el uso de los fármacos, en éstas se reportan los más serios. La mayoría están SERRA CMJ Y COLS, 2005 18 vinculados con las diferencias fisiológicas en la farmacocinética (absorción, metabolización y excreción de los fármacos, entre otras). Las mujeres tienen menor peso corporal y tamaño de sus órganos y mayor cantidad de grasa corporal, y eso puede contribuir a una distribución distinta del fármaco. Un antagonista cálcico, como es el verapamilo, parece ser más efectivo en mujeres. Varios estudios han demostrado que esta diferencia se debería a un incremento en la actividad de una enzima hepática en el sexo femenino, la CYP3A4, que es la responsable de más del 50% del metabolismo de las drogas. Otra razón sería la menor actividad de moléculas transportadoras de drogas al exterior del hígado, que facilitarían el contacto con la enzima CYP3A4. El alcohol es más rápidamente absorbido y por ende con mayor efecto tóxico en la mujer. Al parecer se debe a la ausencia de una enzima gástrica. Es por todos conocido la menor tolerancia a la amiodarona por descompensación tiroidea. Estos y otros ejemplos ilustran los comentarios anteriores. Se revisaron algunas diferencias anátomo-fisiológicas entre las mujeres y los hombres que podrían ser de ayuda para la comprensión del comportamiento parecido pero diferente de patologías cardiovasculares y no cardiovasculares, que se ven en la práctica clínica. Dada la escasa bibliografía mundial al respecto, invitamos a los que concuerden con esta línea de pensamiento en profundizar su inquietud. L OS SEX OS Y LA FUNCION ENDO TELIAL SEXOS ENDOTELIAL DR. JO VILARIÑO Existe una marcada diferencia entre los sexos respecto a la prevalencia y severidad de las enfermedades cardiovasculares y, a pesar de los ajustes estadísticos efectuados con los FR tradicionales, siguen teniendo un acentuado predominio en el varón. Esto ha estimulado el interés científico sobre el rol de las hormonas sexuales en el desarrollo o en la inhibición de las distintas etapas de la aterogénesis. La disfunción endotelial es un proceso precoz, que se encuentra presente desde el inicio de la aterosclerosis y la acompaña en su evolución y complicaciones. También se ha demostrado que su evaluación con métodos invasivos y principalmente no invasivos se correlaciona con los eventos cardiovasculares agudos. Numerosos trabajos, han demostrado el comportamiento diferencial en hombres y mujeres de la función endotelial y también con el empleo de hormonas sexuales, elemento que se ha convertido en marcador de considerable interés en la investigación clínica. FUNCION ENDOTELIAL NORMAL Desde su identificación microscópica como una capa unicelular que sólo dividía dos compartimentos: humoral y tisular (Figura II-1), se ha reconocido al endotelio como el órgano más extenso, y uno de los más importantes del cuerpo. SERRA CMJ Y COLS, 2005 19 Figura II-1. En su conjunto, pesa más que el hígado, su masa es equivalente a varios corazones, y desplegado, llega a cubrir numerosas canchas de tenis, pero el hecho más importante es su capacidad de producir más de 60 moléculas, que cumplen importantes funciones en la hemostasia y homeostasis vascular. Destacamos (Figura II-2): a) la regulación del tono vascular, que realiza mediante la producción de numerosas sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras. Dentro de las primeras, el óxido nítrico (ON) es la molécula antiaterogénica más importante sintetizada por el endotelio, con propiedades capaces de regular la vasodilatación y con efectos antiproliferativos, antinflamatorios y antitrombóticos. Es elaborado por el endotelio en respuesta a múltiples estímulos, pero esencialmente por activación de receptores de superficie al influjo del “shear stress” o fuerza de rozamiento tangencial. Con niveles normales de shear stress de 10 a 30 dinas/cm2 el nivel de síntesis es también normal; con valores <10 dinas/cm2 o hipo-shear stress se favorecen mecanismos de crecimiento de la placa y, con valores >30 dinas/ cm2 o hiper-shear stress se benefician mecanismos que favorecen la ruptura de las placas activas. Entre otras moléculas que actúan provocando vasodilatación, sobresalen la prostaglandina PGI 2 al activar el AMP cíclico, y el factor hiperpolarizante derivado del endotelio, que favorecen la migración del K, activando su canal voltaje dependiente. Dentro de las sustancias vasoconstrictoras, la angiotensina II (A II), que es la principal molécula proaterogénica, se sintetiza en el 90% en el endotelio. La presencia en éste de la enzima convertidora (ECA tisular) le permite cumplir múltiples funciones: vasoconstricción, favorece la proliferación de células musculares lisas, produce radicales libres con generación de estrés oxidativo e inflamación y, propicia enlaces protrombóticos. Otra molécula vasoconstrictora es la endotelina 1, con potencia muy superior a la A II, y que participa en múltiples mecanismos aterogénicos. También la prostaglandina H2 y el ácido araquidónico, son potentes moléculas vasoconstrictoras. SERRA CMJ Y COLS, 2005 20 b) Modulador del crecimiento celular, acción que ejerce produciendo factor de crecimiento plaquetario, factor de crecimiento fibroblástico básico y el insulinoide 1. c) Modulador de la inflamación, elaborando en su estado disfuncionante, moléculas de adhesión como ICAM, VCAM, E selectina y PECAN, todas neutralizadas por el ON si el estado de función endotelial es normal. d) Regulador de la trombosis- fibrinólisis con la generación del activador tisular del plasminógeno (tPA), inhibidor del activador del plasminógeno (PAI 1), factor de von Willebrand (que es el marcador serológico más sensitivo de disfunción endotelial) y el factor tisular. Figura II-2. Recientemente, Hill y cols resaltaron el valor de las denominadas células endoteliales progenitoras (CEP). Este tipo de “células madre o stem cells” de médula ósea, tienen la capacidad de migrar y regenerar durante toda la vida a las células endoteliales de los vasos del organismo. Demostraron, además, que su concentración en plasma disminuye con la edad y se relaciona con la respuesta vasodilatadora endotelio-dependiente, la presencia de FR asociados y el score de riesgo de Framingham. Su concentración en el plasma tiene una relación inversa en los pacientes con riesgo intermedio-alto. NIVELES DE AL TERA CIÓN ENDO TELIAL ALTERA TERACIÓN ENDOTELIAL 1) La activación endotelial, fenómeno inicial que ejercita el endotelio diariamente, para mantener la homeostasis de las múltiples funciones que regula. 2) La disfunción endotelial leve, por la cual los múltiples factores de riesgo alteran la regulación del endotelio y comienza a primar la producción de moléculas de adhesión y proinflamatorios, asociada a elevadas citosinas. Este estadío es potencialmente reversible con fármacos protectores del endotelio. 3) Finalmente, la fase de disfunción endotelial avanzada, con alteraciones profundas anatómicas y funcionales, que favorecen mecanismos inflamatorios y protrombóticos. Además, por tratarse de una SERRA CMJ Y COLS, 2005 21 etapa más avanzada, la respuesta terapéutica no siempre es efectiva. En todo este proceso, el denominador común, substrato fisiopatológico presente en todas sus fases, es la endotelitis, que progresa desde las iniciales a las avanzadas, y establece el puente con la trombosis, elemento que hace evolucionar a saltos a la aterosclerosis y conduce a sus complicaciones tan temidas, como son los síndromes coronarios agudos y el stroke. (Figura II-3) Figura II-3. El modelo unificado propuesto a fines de la década pasada por Victor Dzau, tiene actualmente plena vigencia. Sostiene que los múltiples factores de riesgo generan estrés oxidativo y este fenómeno conduce a la disfunción endotelial en toda su magnitud. En estadios avanzados predominan los ya comentados mecanismos de vasoconstricción, proliferación celular, inflamación y trombosis, actuando todos según la denominada teoría de la “respuesta a la injuria”. (Figura II-4) Figura II-4. SERRA CMJ Y COLS, 2005 22 MECANISMOS DE REGULACIÓN HORMONAL DE LA FUNCION ENDOTELIAL La regulación hormonal de la función endotelial puede depender de mecanismos ligados a receptores, o ser independiente de ellos. En el endotelio vascular se han identificado receptores estrogénicos (RE), receptores de progesterona (RP) y receptores androgénicos (RA). También los RE y RA se han encontrado en las células musculares lisas, macrófagos y plaquetas. Se ha demostrado diferencia entre los sexos, en la expresión de receptores de algunas líneas celulares, con distinta respuesta vascular. En hombres con mutaciones en el gen del receptor estrogénico, exhiben una marcada disfunción endotelial. Los estrógenos generan una estimulación de la enzima óxido nítrico sintetasa (ONs), actuando a través del sistema mediado por sus receptores. Además, los estrógenos pueden regular la síntesis de prostaglandinas y tienen efectos beneficiosos frente a la injuria vascular y la aterosclerosis, favoreciendo la expresión del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), inhibiendo la apoptosis de las células endoteliales y la migración y proliferación de las células musculares lisas. Los andrógenos también han demostrado favorecer la regulación del VEGF y ONs. Los mecanismos independientes de los receptores incluyen efectos no genómicos, los antioxidantes y los mediados por inhibición del feed-back pituitario-hipotalámico. Estos efectos no genómicos se producen en minutos, con una reacción de comienzo- compensación que acontece tan rápida que es imposible ser explicada como resultados de alteración genética y la subsecuente expresión de proteínas. Estos efectos no genómicos pueden estar mediados por los receptores de membrana o interacciones de proteínas con los receptores de hormona esteroidea e involucra a los segundos mensajeros, como AMP cíclico o calcio intracelular. Concentraciones fisiológicas de los estrógenos pueden activar los canales de potasio dependiente de calcio y sus resultados se reflejan en una liberación de ON por parte del endotelio. También los estrógenos tienen efecto antioxidante, pudiendo mejorar el balance redox en la pared vascular, favorecer la disponibilidad del ON y mejorar la vasodilatación endotelio dependiente. La producción natural de hormonas está regulada por el eje hipotálamo-pituitario. La administración de terapia hormonal con estrógenos suprime parcialmente la producción endógena de estrógenos y andrógenos. FUNCIÓN ENDO TELIAL: VAL ORA CIÓN DE L OS EFECT OS DE LAS ENDOTELIAL: ALORA ORACIÓN LOS EFECTOS HORMONAS Y EL SEXO Los efectos de las hormonas sexuales y su comportamiento diferencial en ambos sexos han sido estudiados extensamente, por los métodos de valoración de la vasodilatación endotelial mediada por el flujo, en los territorios coronarios y periféricos. Dichos efectos agudos han sido evaluados en dosis suprafisiológicas y en estudios a largo plazo en sub-poblaciones con deficiencia o exceso hormonal, como lo representan mujeres post-menopáusicas o transexuales. El método invasivo se realiza mediante la cinecoronariografia cuantitativa y el empleo de agentes SERRA CMJ Y COLS, 2005 23 como la acetilcolina o la adenosina, para evaluar la respuesta vasodilatadora dependiente del endotelio, y con el uso de nitroglicerina para valorar la vasodilatación independiente del endotelio. Los métodos no invasivos incluyen el uso de ultrasonido de alta definición y la pletismografía venosa. Se emplean en pacientes asintomáticas y se han utilizado para evaluar el efecto de la terapia hormonal. El método más empleado hoy en día es el test de valoración de la respuesta vasodilatadora endotelial a nivel de la arteria braquial, con ultrasonido, propuesto por Celermajer y cols y, los efectos de la isquemia, generados por un manguito insuflado a valores de presión sistólica en niveles suprafisiológicos. Tiene una excelente sensibilidad, aceptable reproductibilidad y se correlaciona de manera adecuada con las alteraciones vasodilatadoras coronarias. Este método provoca una estimulación del shear stress endotelial o fuerza de rozamiento transversal que favorece la producción de las moléculas vasodilatadoras endoteliales (principalmente ON). Luego se administra nitroglicerina para valorar la vasodilatación independiente del endotelio, y se estudia su interrelación (VE/VIE), como fue empleado por nuestro grupo. EFECTOS FISIOLÓGICOS DE LAS HORMONAS EN LA FUNCION ENDOTELIAL Los efectos de las hormonas sobre la función endotelial dependen del sexo, dosis, duración y vía empleada. Además, se describen efectos secundarios hormonales esencialmente en el perfil lipídico, ya que los estrógenos, en dosis fisiológicas, mejoran varios parámetros lipídicos; en tanto los andrógenos en dosis suprafisiológicas, se han asociado a reducción de los niveles de HDL. Valorando los efectos fisiológicos de las hormonas sexuales, en población sin FR, se comprobó que el sexo femenino presentó valores superiores tanto en la vasodilatación mediada por el flujo, como en la independiente del endotelio. Sin embargo, las diferentes respuestas se deberían al tamaño menor de las arterias, y no a un efecto mediado por las hormonas en sí. Respecto a la edad, nuestro grupo, conjuntamente con otros autores, comprobó que la vasodilatación endotelial disminuye con la edad, sucediendo más precozmente en hombres que en mujeres. En el hombre comienza a disminuir la función endotelial en la cuarta década, y en mujeres en la quinta, siguiendo la curva hormonal. (Figura II-5) Figura II-5. SERRA CMJ Y COLS, 2005 24 Recientemente el estudio WISE (Women’s Ischemic Syndrome Evaluation), empleando acetilcolina intracororonaria en mujeres con isquemia miocárdica, demostró que quienes exhibían una respuesta anormal de la vasodilatación endotelio-dependiente presentaban eventos adversos CV que se relacionaban con la severidad de su enfermedad coronaria. Este estudio confirma los resultados de estudios previos, referentes a la disfunción endotelial, que es un marcador de pronóstico adverso en mujeres coronarias o con factores de riesgo. El efecto del ciclo menstrual sobre la función endotelial fue valorado por Hashimoto y cols, quienes probaron que la respuesta vasodilatadora endotelio dependiente es máxima en las fases folicular y luteal del ciclo menstrual, correspondiendo a niveles elevados de estradiol sérico. En la fase menstrual, la función endotelial es menor y similar a la del hombre. EFECT OS F ARMA COLÓGICOS DE LAS HORMON AS EN LA FUNCIÓN EFECTOS FARMA ARMACOLÓGICOS HORMONAS ENDOTELIAL Los niveles fisiológicos de los estrógenos potencian la vasodilatación endotelio dependiente en los territorios coronarios y periféricos, mientras que la administración parenteral de altas dosis de estrógenos en mujeres con enfermedad coronaria atenúa la vasoconstricción arterial coronaria inducida por la acetilcolina. También la administración sublingual de estradiol, ha demostrado que ejerce un efecto directo sobre las propiedades vaso-dilatadoras endoteliales, expresándose en una acción antisquémica presente en mujeres añosas con enfermedad coronaria. Las respuestas de la función endotelial a la TRH varían según la vía empleada, mejorando con la aplicación por vía oral y sin respuesta beneficiosa con el uso de estrógeno transdérmico. La TRH combinada (estrógeno más progesterona) también es beneficiosa, aunque existen estudios contradictorios sobre el uso de progestágenos androgénicos, como la noretisterona. Las opiniones conflictivas acerca del tipo de progesterona y el modo de empleo se basan en que pueden neutralizar el uso beneficioso de la terapia estrogénica aislada. Recientemente Koch y cols demostraron que no existen diferencias entre el empleo de progestágenos naturales o sintéticos. Los SERM (moduladores selectivos de los receptores estrogénicos), tamoxifeno, raloxifeno, etc., son agentes de alta afinidad con los receptores estrogénicos, pero con respuesta selectiva tisular, ejerciendo actividades agonistas (estrogénicas) en algunos tejidos como hueso y/o antagonista en otros (mama y útero). Recientes estudios con raloxifeno a nivel coronario en mujeres y hombres demostraron su capacidad de mejorar la función endotelial por mecanismos vinculados a receptores estrogénicos que incrementan la producción de ON. También, Sarrel y cols probaron una significativa mejora de la función endotelial en mujeres postmenopáusicas con el uso del raloxifeno. Los fitoestrógenos son estrógenos vegetales contenidos principalmente en la soja, ricos esencialmente en isoflavonoides y han sido utilizados para mejorar los síntomas menopáusicos. Aunque en estudios con animales se demostró el efecto beneficioso del genistén, la ingesta de fitoestrógenos en mujeres postmenopáusicas sanas, no han demostrado de manera concluyente mejora de la función endotelial. SERRA CMJ Y COLS, 2005 25 En hombres, el uso de andrógenos como testosterona produce vasodilatación arterial por mecanismos independientes del endotelio, probablemente involucrando canales de potasio ATP sensitivos, presentes en las células musculares lisas. En tanto, los esteroides anabólicos (nandrolona) tanto en estudios con animales como en humanos, no mejoran la función endotelial, e incluso el uso de esteroides anabólicos androgénicos en “bodybuilders” no muestra diferencia en la reactividad vascular, verificándose incluso efecto deletéreo en los que tienen un alto nivel de ejercicio. En jóvenes genéticamente mujeres pero transexuales, altas dosis de testosterona se asocian con una alteración de la vasodilatación endotelio dependiente. El síndrome de ovario poliquístico se asocia a disfunción endotelial y enfermedad coronaria más extensa (leve hiperandrogenismo). Además, en este síndrome se asocian otras potenciales anormalidades metabólicas proaterogénicas, como la insulino-resistencia que puede sumar su rol androgénico en la capacidad de deteriorar la función endotelial. CONCLUSIÓN El efecto de las hormonas sexuales en la función endotelial y reactividad vascular se encuentra claramente influenciada por los sexos. En mujeres, la función endotelial es marcadamente superior a la de los hombres, disminuyendo después de la menopausia. Esta ventaja, está vinculada en parte a la protección hormonal estrogénica y en parte al menor tamaño de sus vasos. Los estrógenos tienen efecto beneficioso sobre la función endotelial por mecanismos receptor dependiente e independiente. En tanto, los andrógenos modulan la función endotelial de manera deletérea, dependiendo de la edad, sexo, dosis y ruta de administración. Los estudios de la función endotelial de tipo no invasivo, a nivel de la arteria braquial, han demostrado ser un marcador precoz de lesión vascular aterogénica, e incluso un valioso método pronóstico de riesgo cardiovascular, demostrado por múltiples estudios prospectivos, como recientemente el WISE. Sin embargo, existe una respuesta paradojal entre los beneficios obtenidos en la función endotelial principalmente con los estrógenos y el resultado de los últimos estudios prospectivos como el WHI (Women Health Initiative), donde se observa un incremento del riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares y que serían por un efecto proinflamatorio y protrombótico generado por la hormona de reemplazo. Este fenómeno se observó tanto en la rama estrógeno-progesterona, con incremento del riesgo CV del 22%, como también la segunda rama del estudio con 7 años de seguimiento en la que se había empleado sólo estrógeno, con efectos a nivel coronario neutros, pero con incremento del riesgo de stroke. SERRA CMJ Y COLS, 2005 26 DIFERENCIAS EN LA RESPUEST A INMUNE ENTRE RESPUESTA MUJERES Y HOMBRES DR. H SERRA Más de cien años atrás, cuando se realizaron las primeras descripciones de: lupus eritematoso (LES) y esclerosis múltiple (EM), se notó que las mujeres eran más afectadas que los hombres. La distribución por sexos en los desórdenes autoinmunes es muy marcada en la mujer, con incidencias de más de un 80% para el síndrome de Sjögren, LES, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves y esclerodermia, de 60 a 75% en artritis reumatoidea (AR) y EM, y de alrededor de 50% para diabetes tipo I y colitis ulcerativa. Además de las distintas prevalencias entre mujeres y hombres, es muy importante recalcar que los dos sexos muestran también diferencias en la presentación de las enfermedades. En la década de los ‘90, el Instituto Nacional de Salud de Norteamérica dedicó abundantes recursos humanos y económicos, para determinar los conocimientos existentes sobre diferencias en sexos y sus implicancias en biología y enfermedades. Uno de los reportes realizados durante ese tiempo por la Oficina de Investigación en Salud de la Mujer, remarcó enfáticamente la importancia de las diferencias de sexo en las funciones inmunes normales y anormales, y propuso como líneas de investigación prioritarias, el estudio de los efectos de hormonas sexuales sobre el sistema inmune, y el estudio de las diferencias o similitudes entre ambos sexos en todas las patologías humanas. Si bien los conocimientos sobre inmunología han ido aumentando en forma continua desde el descubrimiento de células fagocíticas por Merchnikoff, a fines del siglo XIX, en las últimas décadas hemos participado de la explosión virtual en investigaciones y nuevos conocimientos sobre el sistema inmune innato y el adaptativo. Como ejemplo de esto podemos mencionar que de los 20 inmunólogos galardonados con el premio Nobel en Medicina entre 1901 y la actualidad, 13 lo recibieron en la segunda mitad del siglo XX por importantes contribuciones en el área de la inmunología molecular. En los últimos años, ha quedado evidenciado que el sistema inmune no funciona aisladamente en el cuerpo sino que, por el contrario, realiza sofisticadas interacciones con el sistema nervioso y el endocrino, lo que ha dado lugar al nacimiento de una nueva disciplina científica, la inmunoneuroendocrinología. Las diferencias en la calidad de respuesta inmune en individuos de diferentes sexos, han sido bastante bien identificadas en vertebrados. Muchas de las evidencias del impacto del sexo sobre las respuestas inmunes, derivan de trabajos de investigación básica en modelos experimentales, siendo los roedores la especie más estudiada. Los resultados indican que machos y hembras difieren en la susceptibilidad a varias enfermedades. Las hembras son más resistentes para combatir distintas variedades de infecciones parasitarias, infecciones virales del sistema nervioso central, ciertos tipos de tumores como linfomas y leucemias, para la inducción de tolerancia, y rechazan los injertos en forma más acelerada que los machos. Es importante remarcar que estas diferencias no se observan antes de la pubertad. Ratones hembras, luego de ser inmunizadas, producen más anticuerpos y mayor activación de linfocitos T (LiT) que los machos. Estudios de inumunización similares en humanos, no mostraron diferencias ni respuesta incrementada de anticuerpos en mujeres. SERRA CMJ Y COLS, 2005 27 El timo es un órgano linfático primario, responsable de la generación del repertorio de LiT CD3+ vírgenes desde las etapas finales de la gestación hasta la vida adulta, y por lo tanto su normalidad es crucial para el desarrollo y el mantenimiento de una buena respuesta inmune. Este órgano sufre una involución con el tiempo perdiendo tamaño a razón de un 3% por año desde el nacimiento hasta la edad madura, y de un 1% por año después de ella. Las causas subyacentes de esta atrofia no han sido totalmente dilucidadas, aunque se han propuesto varias teorías. En este proceso también se han reportado diferencias entre individuos de diferentes sexos, ya que en el trabajo de Aspinal y cols se demuestra claramente que los timos de ratones machos presentan más rápida involución que los de animales hembras. En humanos, también hay observaciones que indican una mejor funcionalidad del timo en mujeres que en hombres, ya que las primeras tienen en sangre circulante un mayor número de LiT recientemente producidos por este órgano a lo largo de la vida. Este hallazgo de la existencia de un mayor número de Lit vírgenes en mujeres podría ser una de las causas que explican la expectativa de vida más larga en las mujeres comparada con la de los hombres. Los LiT CD3+ están constituidos fundamentalmente por dos subpoblaciones: los LiT CD4+ (T helper o cooperadores: Th), y los LiT CD8+ (T citotóxicos: Tc). El control inmunológico y el reconocimiento de potenciales agresiones a cualquier tejido en un individuo es realizado fundamentalmente por los LiT CD3+, que se encuentran fuera de los órganos linfáticos primarios y utilizando un sofisticado mecanismo de recirculación, cuyas avenidas más importantes son el torrente sanguíneo y el linfático. Cuando un LiT virgen contacta con su antígeno específico, genera múltiples células de idéntica especificidad, que reciben el nombre de LiT efectores / memoria. A su vez, los LiTh pueden dividirse en dos grupos: - Th1 capaces de producir interleucina 2 (IL-2) e interferón gamma (IFNg) cuando son estimulados, y de activar y atraer a otros LiT y macrófagos a los sitios de inflamación. - Th2 productores de interleucina 4 (IL-4) e interleucina 10 (IL-10) muy importantes para la producción de diferentes anticuerpos. Es importante mencionar que la generación de los distintos tipos de LiT en cada individuo está fuertemente controlada por factores externos e internos, que dichas células se regulan y limitan entre sí, y que pueden ser identificadas utilizando pruebas funcionales y/o inmunofenotípicas. Si bien no existen diferencias significativas en el número absoluto de LiT CD3+ entre hembras y machos, las primeras tienen mayor cantidad de LiT CD4+. Aunque hembras de algunas cepas de ratones sensibilizadas con BCG, tienen mayores niveles séricos de IFNγ luego de un desafío con PPD que los machos, la mayoría de las evidencias en humanos concluyen que las mujeres presentan un perfil predominante de citosinas de tipo Th2, ya que la relación entre concentraciones de IFNγ e IL-4 liberadas por LiT activados es significativamente menor en mujeres. Por otro lado, numerosas observaciones documentan que hembras de muchas especies generan más fácilmente respuesta inmune contra tejidos propios, y por lo tanto tienen más frecuentemente algunas enfermedades autoinmunes que los machos. Basado en el dimorfismo sexual de la respuesta inmune y la incrementada prevalencia de ciertas enfermedades autoinmunes en mujeres, numerosos trabajos de investigación han sido realizados utilizando especies polygynous a los fines de estudiar los SERRA CMJ Y COLS, 2005 28 efectos del estrógenos, la progesterona y la testosterona sobre el sistema inmune. La testosterona además de ser muy necesaria para el éxito reproductivo de los machos, tiene demostrados efectos inmunosupresores. Debido a que entre los mamíferos, los machos polygynous tienen concentraciones circulantes de testosterona mayores que los machos monógamos, expresa o presume que las diferencias en las funciones inmunológicas dadas por el sexo, deberían ser más elevadas en hembras que machos. En un elegante trabajo realizado por Klein y cols se investigaron las diferencias en inmunidad celular dada por los sexos, especies, y el ambiente social. Los resultados indicaron claramente que no sólo los niveles circulantes de hormonas sexuales esteroideas y corticosterona, sino también los factores sociales, afectan en forma significativa la inmunidad de un individuo. Por lo tanto, debemos decir que a comienzos del siglo XXI es posible tener un entendimiento más holístico de cómo interactúan los componentes del sistema inmune entre sí y con otros sistemas del cuerpo. Muchos prefieren ya hablar no de inmunología, sino de inmunopsiconeuroendocrinología. Importantes hallazgos también se han verificado investigando mujeres durante el embarazo y el puerperio, en los cuales hay un gran incremento y caída de estrógenos y progesterona, respectivamente. En mujeres embarazadas con EM o AR, la actividad de la enfermedad disminuye en forma muy significativa durante el último trimestre, para reactivarse luego del parto. Contrariamente las manifestaciones clínicas en pacientes con LES no se modifican e incluso se pueden exacerbar durante el embarazo; pero muchos de estos pacientes presentan un metabolismo anormal de los estrógenos y hay pruebas que la modulación de los niveles de hormonas sexuales pueden tener beneficios clínicos. Numerosos estudios han demostrado que el ambiente hormonal presente durante el embarazo, favorece las respuestas inmunes mediadas por LiT de tipo 2 (Th2). Debido a que en estas patologías participan diferentes mecanismos efectores autoinmunes, es posible que una respuesta de tipo Th2 pueda suprimir el proceso inflamatorio observado en el sistema nervioso central (EM) o en las articulaciones (AR), mientras que se exacerban los niveles de anticuerpos en el LES. En la actualidad se acepta que los estrógenos tienen diferentes acciones sobre el sistema inmune en función de la dosis: - Bajas dosis, generalmente utilizadas en estudios de cultivo celular, tienen una acción facilitadora de la respuesta inmune, - Altas concentraciones, como ocurre durante el embarazo, tiene efectos inhibitorios sobre las funciones inmunes. Los estrógenos pueden actuar directamente sobre distintas células del sistema inmune, tales como LiT y LiB, a través de los dos tipos de receptores específicos conocidos en la actualidad (Receptor a y b). Si bien, como se comentó previamente, los estrógenos tienen una relación directa con la incidencia de ciertos desórdenes autoinmunes en mujeres, las bases moleculares de esos efectos permanecieron por mucho tiempo sin dilucidar. El grupo dirigido por Betty Diamond, ha trabajado intensamente en los últimos años y ha demostrado que el estradiol es responsable de que LiB autoreactivos con capacidad de reconocer tejidos propios no sean eliminados como corresponde y por el contrario sean activados. Recientemente han podido descubrir cuál es el programa genético inducido por estradiol que resulta en la protección de estas células B autoreactivas, ya que esta hormona produce el aumento de la transcripSERRA CMJ Y COLS, 2005 29 ción del Bcl-2, SHP-1 y CD22 (genes involucrados en la activación y sobrevida de los LiB) y de esta manera permitiría la generación de autoanticuerpos. Además, los estrógenos también pueden afectar la respuesta inmune de manera indirecta, modulando el eje hipotalámico-pituitario-adrenal. Hembras de muchas especies, incluyendo la humana, tienen concentraciones más elevadas de coricosterona-cortisol que los machos, y es conocido que los glucocorticoides suprimen la producción de hormonas sexuales y la acción de dichas hormonas en tejidos. Es muy importante recalcar que la interacción entre el sistema inmune y endocrino es claramente bidireccional ya que hay también abundantes evidencias de efectos moduladores de ciertas citosinas liberadas por células inmunes sobre procesos hormonales. Es también interesante mencionar que hombres que padecen de AR tienen concentraciones de testosterona significativamente disminuidas con respecto a individuos controles, y que la secreción de ciertas citosinas in vitro disminuye cuando se agrega andrógenos. Muchos de los hallazgos relacionados con la influencia del sexo sobre enfermedades autoinmunes humanas han sido confirmados en modelos experimentales en animales, en los cuales se investigaron los efectos sobre la respuesta autoinmune de diversas condiciones, tales como embarazo o castración. Así mismo, también se ha demostrado que el tratamiento con estradiol (E2) produce un aumento de autoanticuerpos, acelera el inicio de la enfermedad e incrementa la mortalidad en cepas de animales propensos a desarrollar este tipo de patologías. Podríamos concluir entonces que la respuesta inmune, tanto en condiciones de salud como de enfermedades, está estrechamente determinada por las características genéticas de cada individuo, por el ambiente y por el entorno hormonal. Por ello, debemos tener siempre en cuenta que hay importantes diferencias inmunológicas entre mujeres y hombres desde el punto de vista cuanti y cualitativo y que en diferentes patologías, ambos sexos muestran no sólo diferencias en la prevalencia sino también en la forma de presentación de dichas enfermedades. SEX O Y GÉNER O SEXO GÉNERO DRA. M DEL SUELDO - DR. ML DEL SUELDO Desde tiempos históricos se pensó en la enfermedad coronaria como un problema del hombre y no de la mujer. Recién en la ultima década los profesionales de la salud comienzan a reconocer su impacto en las mujeres y a tratar de explicar el porque de algunos comportamientos diferentes. No alcanzan sólo las diferencias biológicas enmarcadas por las particularidades de cada sexo para apostillarlo. Existen otras diferencias que exceden sobradamente ese marco, relacionadas con el «ser mujer» y que tiene una tremenda relevancia en el contexto de la enfermedad coronaria femenina. Comienza, entonces, a trascender el concepto de género y su relación con la salud. SERRA CMJ Y COLS, 2005 30 DEFINICIONES P ARA ENTENDER LAS DIFERENCIAS PARA El termino sexo deriva de las características biológicamente determinadas, dadas por los genes, relativamente invariables del hombre y la mujer. Es algo inmutable, que nos diferencia sobradamente y sin duda ligado a la carga cromosómica. El corazón femenino es diferente en muchos aspectos al masculino, anatómica y fisiológicamente. El término género proviene del latín genus, generis, y se define como la colección de seres que tienen entre si analogías importantes y constantes. Se utiliza para señalar las características socialmente construidas que constituyen la definición de lo masculino y lo femenino en distintas culturas y podría entenderse como la red de rasgos de personalidad, actitudes, sentimientos, valores y conductas que diferencias a los hombres de las mujeres. El género es una categoría de las ciencias sociales, que nos permite analizar las relaciones entre los hombres y las mujeres en un contexto determinado. Se refiere a símbolos culturales, conceptos normativos, patrones institucionales y elementos de identidad subjetivos que, a través de un proceso de construcción social, diferencia los sexos, al mismo tiempo que los articula en lo relacional. Es ubicuo, ya que con el transcurrir del tiempo las personas realizan actividades que en períodos anteriores podrían haber estado prohibidas para su género, y con respecto a esto último, hay un sinfín de ejemplos, basta pensar en las actividades que realiza la mujer de hoy en casi todos los ámbitos de su vida y que hasta hace pocos años estaba mal vista o no permitidas. En resumen: SEXO: características biológicas. Dado por los genes. No puede cambiarse. GENERO: características sociales. Aprendido. Puede cambiarse. PERSPECTIV A HISTÓRICA PERSPECTIVA Durante muchos años la comunidad médica ha visionado a la salud de la mujer centrándose en su capacidad reproductiva. La mujer existía en materia de salud, en cuanto se mira como una matriz, como un sistema biológico capaz de engendrar y perpetuar la especie humana. El resto de la mujer se ignoró virtualmente en el tema de la salud y se asumió tácitamente que las mujeres reaccionaban igual que los hombres a las enfermedades y drogas. La salud reproductiva es un problema, pero mas allá de esta condición biológica, las mujeres presentan otras necesidades que requieren atención, y que sólo pueden ser resueltas si se analiza esta problemática como algo totalmente diferente biológica y genéricamente. Es tal la impronta histórica, que hoy la enfermedad mas temida por el sexo femenino es el cáncer, especialmente el de mama, y no se toma en cuenta a la asesina Nº 1 de las mujeres, que es la enfermedad cardiovascular. Las mujeres de nuestro siglo arrastran y sufren la típica concepción patriarcal de la sociedad. Esto se refleja en la existencia de opresión e injusticia en la organización genérica de las sociedades, que SERRA CMJ Y COLS, 2005 31 gereneralmente favorece al sexo masculino. Se sigue viendo a la mujer como un ente reproductor; es más: ella misma en muchas ocasiones se ve así, y en materia de salud es el cáncer de mama, de endometrio y todas las patologías relacionadas son las que preocupan a la mujer y su entorno. El hecho que en América Latina, más del 80% de las personas hagan recaer la responsabilidad de regulación de la fecundidad sobre la mujer y junto con ello, el padecimiento de los efectos colaterales nocivos de la tecnología anticonceptiva, evidencia las desventajas de la mujer en este aspecto de la vida. El género femenino tiene características y necesidades particulares que resultan no solo de las condiciones fisiológicas y psíquicas de su fenotipo más relativo al sexo, sino de un patrón histórico determinado de relaciones sociales y culturales que originan aspectos sustantivos de la calidad o falta de calidad de vida de las mujeres, de los cuales depende su bienestar o salud. El ser hombre o mujer y las relaciones que establecen, obedecen a roles que define la sociedad en determinados periodos de la evolución histórica de la humanidad; que se diferencian no en cantidad, sino en calidad. Estas consideraciones quizás ayuden a explicar porque se asumió siempre la enfermedad coronaria como un mal de los hombres y se minimizó hasta la no contemplación durante siglos en las mujeres. Ya tempranamente en los papiros de Ebers en el 2600 aC se lee: “Si encontraras a un hombre, con disconfor cardíaco, con dolor en sus brazos, al lado del corazón, la muerte está cerca.” William Heberden, en su tratado clásico de Angor Pectoris, en 1768, escribió: “Yo he visto a casi 100 personas con este desorden y de los cuales, sólo 3 eran mujeres. Los restantes eran hombres, acercándose o pasando los 50 años.” Mucho más recientemente en 1960, una conferencia de la American Heart Association (AHA) sobre las mujeres y las enfermedades cardiovasculares, fue titulada: “¿Cómo puedo yo ayudar a mi esposo a protegerse de la enfermedad del corazón?” Además la presentación inicial de la dieta prudente de la AHA era un folleto de educación al público que se titulaba “El camino al corazón de un hombre”. Ahora bien, cabe creer que antiguamente, o bien las mujeres realmente tenían una baja incidencia de enfermedades cardiovasculares, la misma no se diagnosticaba y/o algo cambió en la evolución histórica de la mujer hasta transformarla en nuestros días en su principal causa de muerte. EL IMP A CT O DEL GÉNER O EN LA GENESIS DE LA ENFERMED AD IMPA CTO GÉNERO ENFERMEDAD COR ON ARIA: LA MUJER MUL TI-R OL CORON ONARIA: MULTI-R TI-ROL Existe una preocupación generalizada de que la involucracion creciente de la mujer en múltiples roles, se traduce en más responsabilidades en el trabajo y en la familia, que pueden dañar su salud física. Típicamente las mujeres son responsables del manejo doméstico, por lo que el empleo añade obligaciones a su vida y generalmente hay poca disminución de las tareas del hogar. Por contraste, los hombres se concentran en sus responsabilidades laborales, aportando en la mayoría de los casos muy SERRA CMJ Y COLS, 2005 32 poca ayuda a la mujer. La socialización enmarcada por el contexto genérico marca una diferencia muy importante. Al hombre se lo prepara para la toma de decisiones, lo que favorece su entrenamiento para ejercerla, ocasionando un importante costo psicológico y una posición de subordinación para las mujeres, obligándolas muchas veces a vivir en una permanente sensación de inseguridad e insatisfacción. Las mujeres con múltiples roles, terminan con más deberes, presiones de tiempo y estrés. Viven con una constante sensación de obligatoriedad, sintiendo que siempre se está en falta con algo, o con el trabajo, hijos, esposo, padres y el hogar. Generalmente las mujeres confrontan las múltiples responsabilidades de atender a la generación que las antecede y las que la suceden, (convirtiéndose en la generación sandwich). La socialización diferencial es importante para cada uno de los géneros, porque influyen en gran medida la autovaloración y la imagen que tienen hombres y mujeres de sí; la subjetividad diferente para unos y otras condiciona para que los patrones autoevaluativos sean diferentes. Los hombres se realizan generalmente en función de ellos mismos, pendientes de su rendimiento social y sexual; en cambio, las mujeres en dependencia de lo que son capaces de dar a los otros. La respuesta a la pregunta ¿quién soy? que presenta la imagen autovalorativa que tiene la persona de sí, es diferente entre hombres y mujeres. Esto se refleja en: • Calidad de vida insatisfactoria • Tolerancia a las descalificaciones, falta de respeto, malos tratos de distintos tipos (físicos, afectivos, laborales). • Descuidos significativos de la propia persona. • Ubicación en la familia, a veces también fuera de ella, que podríamos llamar "la ultima de la lista". • Olvidos y postergaciones, a veces para siempre, de necesidades, fantasías o proyectos propios. CONCLUSIONES Las diferencias de mortalidad y morbilidad por sexo se derivan de condiciones no sólo biológicas, sino también del medio social donde entre otros factores, actúa la valoración que la sociedad impone al ser hombre y al ser mujer. Es hora de romper con la tradición dominante resumida en el aforismo freudiano “la anatomía es el destino” y distinguir entre lo que depende de la naturaleza y lo que depende de lo social, separar el hecho biológico de la construcción cultural y entender la tremenda importancia que tiene en la génesis, tratamiento y control de las enfermedades. Es indispensable que las mujeres sean incluidas en todos los aspectos de la investigación biomédica. Es necesario definir las diferencias que existen en la manera que los hombres y las mujeres reaccionan frente a las enfermedades y drogas para que estos datos se incorporen en la práctica médica para su prevención, diagnóstico y tratamiento. SERRA CMJ Y COLS, 2005 33
