64/2013 - Volumen IV Ficha Revisión de la eficacia clínica de nuevos antiagregantes orales Prasugrel y Ticagrelor en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos con Síndrome Coronario Agudo nº 64 Publicación de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Calificación Fármaco comparador: clopidogrel. Conclusiones Lugar del producto en la terapéutica • Prasugrel puede ser una alternativa a Clopidogrel únicamente en pacientes con SCA sometidos a ICP con uno o más stents liberadores de fármacos y que se considere no presentan un alto riesgo hemorrágico. El mayor beneficio del tratamiento con Prasugrel frente al Clopidogrel parece ser evidente sólo en la reducción significativa en la tasa IM no fatal y en la prevención de trombosis del stent, pero a costa del aumento de sangrados, incluyendo episodios fatales en los pacientes sometidos a ICP y sin un mayor beneficio en la mortalidad general. • Ticagrelor podría ser una opción para los pacientes con alto riesgo de SCA y bajo riesgo de sangrado. Su corta vida media con la administración dos veces al día, puede ser una desventaja en pacientes con implantación de stents multiples, que presentan un mayor riesgo de trombosis en caso de falta temporal de cumplimiento de tratamiento. En comparación con Clopidogrel, Ticagrelor no ha demostrado superioridad en la relación beneficio-riesgo en pacientes con SCA y angioplastia14. Tanto Prasugrel como Ticagrelor deberían de evitarse en pacientes con alto riesgo de sangrado, tales como los pacientes con ictus previo, edad avanzada o con insuficiencia renal severa, donde Clopidogrel, solo o en combinación con AAS, puede seguir manteniendo un papel muy importante. Indicaciones autorizadas Prasugrel2 y ticagrelor3 administrados conjuntamente con ácido acetilsalicílico están indicados en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos con síndrome coronario agudo (SCA) definido como angina inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IMSEST) o infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMCEST) y sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP)1,2. Eficacia y/o efectividad Los nuevos agentes antiplaquetarios, prasugrel y ticagrelor, producen una disminución de los acontecimientos aterotrombóticos (infarto de miocardio no fatal y trombosis del stent en pacientes con SCA) sometidos a intervención coronaria percutánea, en comparación con la terapia estándar de clopidogrel. Una comparación indirecta de prasugrel y ticagrelor mostró una eficacia similar de los dos agentes. Clopidogrel es más efectivo en pacientes con riesgo isquémico bajo o riesgo de hemorragia alto. Seguridad Prasugrel presenta una mayor eficacia en la prevención de trombosis del stent, pero se asocia con un mayor riesgo de episodios graves de sangrado en comparación con clopidogrel, especialmente en pacientes de edad mayor o igual a 75 años, y pacientes con peso corporal inferior a 60 kg, en pacientes que tienen antecedentes de ataque isquémico transitorio y aquellos sometidos a cirugía coronaria. Ticagrelor se asocia con una baja tasa de mortalidad por cualquier causa, sin aumentar significativamente el sangrado mayor que amenaza la vida en general o relacionado con cirugía, en comparación con clopidogrel. Prasugrel y ticagrelor presentan similar mayor riesgo de sangrado mayor no relacionado con intervención de derivación aortocoronaria (IDAC). Aspectos farmacoeconómicos El coste anual del tratamiento con prasugrel es aproximadamente tres veces superior al de clopidogrel y el del ticagrelor unas cuatro veces superior. Basándonos en los análisis de coste-efectividad que incluyen tanto el coste de los fármacos como el de las complicaciones derivadas del tratamiento, prasugrel y ticagrelor se definen como tratamiento más coste-efectivo comparado con copidogrel. Aportaciones principales El mayor beneficio del tratamiento con prasugrel frente al clopidogrel parece ser evidente sólo en la reducción significativa en la tasa infarto de miocardio (IM) no fatal y en la prevención de trombosis del stent, pero a costa del aumento de sangrados, incluyendo episodios fatales en los pacientes sometidos a ICP. No presenta un mayor beneficio en la mortalidad general. Ticagrelor podría ser una opción para los pacientes con alto riesgo de SCA y bajo riesgo de sangrado. Su corta vida media junto con la administración de dos veces al día, puede ser una desventaja en pacientes con implantación de stents multiples, que presentan un mayor riesgo de trombosis en los incumplimientos temporales del tratamiento. En comparación con clopidogrel, ticagrelor no ha demostrado superioridad en la relación beneficio-riesgo en pacientes con SCA e ICP14. Edita: Generalitat. Conselleria de Sanitat © de la presente edición: Generalitat, 2013 ISSN: 1989-5801 Título abreviado: Eval. noved. ter. Comunitat Valencia. Diseño y Maquetación: Ografic Depósito Legal: Imprime: Consultas: http://www.san.gva.es/cas/prof/dgf/homedgf.html Comentarios y sugerencias: terapeuticafarm-owner@runas.cap.gva.es Suscripciones: http://runas.cap.gva.es/mailman/listinfo/terapeuticafarm Elabora: Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Comité de redacción: Andrés Blasco, Carlos- FIVO Broseta Solaz, Rocío- Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Clérigues Benlloch, José E. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Cortijo Gimeno, Julio. Fundación de investigación del Hospital General Universitario Díaz Mondejar, Rosa. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Franco Donat, Mercedes. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Fluixá Carrascosa, Carlos. Centro de Salud de Atención Primaria. Grau Rubio, Mª Antonia. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Igual Guaita, Mª José. Farmacia de Ärea. Departamento Gandía Ivorra Insa, Dolores. Facultad de Farmacia. Universidad de Valencia Montagud Penadés, Emilia. Farmacia de Área departamento Elx-Crevillent Morales Oliva, Francisco. Instituto Medico Valenciano. Navarro Ruíz, Andrés. Hospital de Elche. Horga de la Parte José F. Unidad Farmacología. Hospital Universitario Alicante Sánchez Alcaraz, Agustín. Hospital de La Ribera. Trillo Mata, José Luis. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Zapater Hernández, Pedro. Unidad Farmacología. Hospital Universitario Alicante Publicación de información científica sin finalidad lucrativa. Los textos incluidos en esta publicación pueden ser reproducidos citando su procedencia. Revisión de la eficacia clínica de nuevos antiagregantes orales Prasugrel y Ticagrelor en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos con Síndrome Coronario Agudo • • • Emilia Montagud Penadés. Servicio de Farmacia de Area departamento de Elx- Crevillent Mª Teresa Orviz Suarez. Servicio de Farmacia Hospital de Torrevieja Aurelio Cabello Muriel. Servicio de Farmacia Hospital del Vinalopó. Los autores y revisores declaran no incurrir en conflicto de intereses. Recibido en septiembre 2012. Aprobado en noviembre 2012 Denominación Común Internacional (DCI), nombre comercial, laboratorio, precio y clasificación ATC Tabla 1. Descripción de los medicamentos DCI Clopidogrel Prasugrel Hidrocloruro Ticagrelor Laboratorio fabricante Sanofi Aventis Bristol My Sq Eli Lilly Nederland Bv Astra Zeneca Ab Fecha de autorización 15/07/1998 23/02/2009 03/12/2010 Código Grupo ATC ATC: B01AC04 ATC: B01AC22 ATC: B01AC24 Descripción Inhibidores de la agregación plaquetaria excluyendo heparinas Inhibidores de la agregación plaquetaria excluyendo heparinas Inhibidores de la agregación plaquetaria excluyendo heparinas Vía de administración oral oral oral Dosis (mg/día) Dosis de carga: 300 mg Dosis de mantenimiento: 75 mg/día. Dosis de carga: 60 mg Dosis mantenimiento: 10 mg/día (5 mg/día, edad ≥75 o peso<60 kg Dosis de carga: 180 mg. Dosis mantenimiento: 90 mg/12 h Tipo de dispensación Sujeto a prescripción médica o “con receta” y visado de inspección Sujeto a prescripción médica o “con receta” Sujeto a prescripción médica o “con receta” Efient 10 mg 28comp 63,38¤ Efient 10 mg 90 comp 131,76¤ Efient 5 mg comp 57,68¤ Brilique 90 mg 56comp - 89,61¤ Presentación Precio (PVP iva incl.) SCA: síndrome coronario agudo; IMSEST: infarto de miocardio sin elevación del segmento ST; IMCEST: infarto de miocardio con elevación del segmento ST; ICP: intervención coronaria percutánea; AAS: ácido acetilsalicilico.. Fecha de la evaluación Se dispone de dos nuevos antiagregantes, prasugrel y ticagrelor, que son objeto de revisión frente clopidogrel en el presente trabajo. Condiciones de prescripción y dispensación El objetivo del este informe es analizar la eficacia comparativa clínica de clopidogrel, prasugrel y ticagrelor en adultos con síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST (IMCEST) o sin elevación del ST (IMSEST) así como el coste tratamiento por día de los antiagregantes plaquetarios utilizados en base a la dosis diaria recomendada. Junio 2012. Con receta médica y visado de inspección. Condiciones especiales de conservación No requiere condiciones especiales. Introducción Mecanismo de acción Los pacientes que han presentado un síndrome coronario agudo (SCA) reciben como medida preventiva de la aparición de efectos aterotrombóticos, una terapia antiplaquetaria dual como tratamiento estándar, compuesta por AAS y una tienopitidina el clopidogrel. 3 Eval. noved. ter. Comunitat Valencia. 2013; IV(64): 3-14 Clopidogrel1 y prasugrel2 son inhibidores de la agregación y la activación plaquetaria a través de la unión irreversible de su metabolito activo a la clase P2Y12 de los receptores de ADP de las plaquetas. Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana Revisión de la eficacia clínica de nuevos antiagregantes orales Prasugrel y Ticagrelor en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos con Síndrome Coronario Agudo El ticagrelor3 es un antagonista selectivo directo de los receptores del adenosín difosfato (ADP) que actúa sobre el receptor P2Y12 del ADP que puede prevenir la activación y agregación de las plaquetas mediada por el ADP. Se une de forma reversible al receptor P2Y12 del ADP en las plaquetas. El ticagrelor no se une al mismo lugar de unión del ADP, pero interacciona con el receptor P2Y12 en las plaquetas para impedir la transmisión de señales. Ticagrelor, es un ciclopentiltriazolopirimidinas con propiedades diferentes a tienopiridinas. Farmacocinética Clopidogrel1 Profármaco que requiere activación hepática. Su trasformación a metabolito activo se realiza a través de la actividad de las enzimas del CYP450, algunas de las cuales son polimórficas o sujetas a inhibición por otros medicamentos, por lo que no todos los pacientes tendrían una inhibición plaquetaria adecuada. El compuesto activo es muy lábil y no ha podido ser identificado. La absorción del clopidogrel es del 50% y no se ve afectada significativamente por los alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas del metabolito primario se consiguen 1 hora después de la dosis de 75mg. Dos horas después de una dosis oral, ya no son detectables concentraciones plasmáticas del fármaco sin alterar. El clopidogrel y su principal metabolito se unen de forma reversible a las proteínas plasmáticas (98% y 94% respectivamente). Aproximadamente el 50% del clopidogrel se elimina en la orina mientras que el 46% lo hace en las heces a lo largo de un período de cinco días; la semi-vida plasmática es de aproximadamente 8 horas. Dos horas después de una única dosis oral, ya se observa una inhibición de la agregación plaquetaria. Con dosis repetidas de 75 mg por día, el máximo de inhibición de la agregación plaquetaria se consigue a los 3-7 días. En condiciones de equilibrio, la agregación plaquetaria es inhibida en un 40-60%. La agregación plaquetaria y el tiempo de hemorragia vuelven gradualmente a su nivel basal unos cinco días después de la interrupción del tratamiento (tabla 2). Prasugrel2 presenta una absorción oral más rápida que clopidogrel, alcanzándose un pico aproximadamente a los 30 minutos. Se estima que la dosis absorbida es de alrededor del 78%. En un ensayo de sujetos sanos, el AUC del metabolito activo no se vio afectado por la ingesta de una comida rica en grasas y altamente calórica, pero la Cmax disminuyó en un 49% y el tiempo en alcanzar la Cmax (tmax) pasó de 30 min a 1,5 horas. Prasugrel puede administrarse independientemente de las comidas; sin embargo, la administración de una dosis de carga de prasugrel en ayunas puede producir un comienzo de la acción mucho más rápido. Una vez en Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana intestino, prasugrel es rápidamente metabolizado a una tiolactona inactiva. Este producto será metabolizado a su vez, a nivel hepático, mediante el citocromo P-450 (isoenzimas CYP3A4 y CYP2B6 principalmente) para dar lugar a una serie de metabolitos. El único metabolito activo de prasugrel (R138727) se fija en un 98% a proteínas plasmáticas, principalmente albúmina, con un volumen de distribución de 40-66 litros. y es inactivado vía hepática por S-metilación o por conjugación con cisteína. Aproximadamente el 68% de la dosis de prasugrel se excreta por la orina y el 27% en las heces, como metabolitos inactivos. El metabolito activo tiene una semivida de eliminación de aproximadamente 7-8 horas (rango: 2-15 horas) y no parece modificarse ni en insuficiencia renal ni en insuficiencia hepática moderada. En pacientes ≥ 75 años, el área bajo la curva (AUC) es un 19% mayor que en el resto de pacientes. Esto indica una mayor exposición al metabolito activo y como consecuencia un mayor riesgo de padecer hemorragias. De manera similar, los pacientes con peso menor de 60Kg presentan un AUC un 30-40% superior, generando mayores riesgos de hemorragias que la población con peso superior. La agregación plaquetaria y el tiempo de hemorragia vuelven gradualmente a su nivel basal unos siete días después de la discontinuación del tratamiento (tabla 2) Ticagrelor3 se absorbe rápidamente, con una mediana del tmáx de 1,5 horas. La formación del principal metabolito activo circulante es rápida, con una mediana del tmáx de 2,5 horas aproximadamente. La biodisponibilidad absoluta media del ticagrelor se estimó en un 36%. Los pacientes de ascendencia asiática tienen una biodisponibilidad un 39% mayor que los de raza blanca y los de raza negra un 18% menor. La ingestión de una comida rica en grasas aumentó en un 21% el AUC del ticagrelor y redujo en un 22% la Cmáx del metabolito activo pero no tuvo efecto alguno en la Cmáx del ticagrelor ni en el AUC del metabolito activo. Estos pequeños cambios se consideraron de importancia clínica mínima; por consiguiente, el ticagrelor se puede administrar con o sin alimentos. Ticagrelor así como su metabolito activo son substratos de la Glicoproteína P. El ticagrelor y el metabolito activo se unen en un alto porcentaje a las proteínas plasmáticas humanas (>99,7%). El tiempo de semivida plasmático fue de aproximadamente 7 horas para ticagrelor y de 8,5 horas para su metabolito activo. El volumen de distribución en estado de equilibrio es de 87,5 L. La principal vía de eliminación es por metabolismo hepático. La principal enzima responsable del metabolismo y de la formación del metabolito activo es el CYP3A4 y sus interacciones con otros sustratos del CYP3A van desde la activación hasta la inhibición. La agregación plaquetaria y el tiempo de hemorragia vuelven gradualmente a su nivel basal unos siete días después de la interrupción del tratamiento (tabla 2). 4 Revisión de la eficacia clínica de nuevos antiagregantes orales Prasugrel y Ticagrelor en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos con Síndrome Coronario Agudo Tabla 2. Farmacocinética Clopidogrel Prasugrel Hidrocloruro Ticagrelor Absorción Laboratorio fabricante50% 78% 36% - Cmax. se consigue tmax. 1 h Fecha de autorización - Ingesta de alimentos ricos en grasa: AUC y Cmax. no se ven afectada Código Grupo ATC - Cmax consigue tmax.30 min. - Ingesta de alimentos ricos en grasa, AUC del metabolito activo no se vio afectada y - Cmax disminuyó en un 49% - tmax pasó a 1,5 horas. - Puede administrar con comida - AUC se incrementa en >75 años y también en pacientes <60kg. - Biodisponibilidad mayor en raza asiática y menor en raza negra - Cmax. se consigue tmax:1.5h - Ingestión de alimentos ricos en grasa: - Ticagrelor: aumenta 21% del AUC y no afecta Cmax. - Metb.activo: no afecta AUC y disminuye 22% Cmax.f - Unión prot. plasmáticas metabolito activo 98% - Unión prot. plasmáticas ticagrelor y metabolito activo. >99,7%. DCI Descripción Vía de administración Distribución - Unión prot. plasmáticas reversible. - Clopidogrel 98% Dosis (mg/día) - Metabolito activo 94% Metabolismo - Profármaco que requiere activación hepática Tipo de dispensación - Paso a metabolito activo vía CYP 3A4, 2B6 y 1A2 y en menor medida por el CYP 2C19 y 2C9 - El polimorfimo de estos últimos puede Presentación Precio provoca variabilidad individual en la (PVP iva incl.) respuesta plaquetaria. - Profármaco que requiere activación - Fármaco activo y tb su metabolito. hepática. Tambien se produce CYP3A4 es el principal enzima activación intestinal. responsable del metabolismo del ticagrelor y la formación del metabolito activo - Metabolismo. independendiente de - Metabolismo independiente de las las variante genéticas del CYP variante genéticas del CYP - Inicio efecto: 30 min - Duración del efecto 5-10 días Excreción - t1/2: 8 h - Excreción urinaria 50% y fecal 46% Periodo eliminación 5 días - t1/2 metabolito activo 7,4 h (rango: 2- - t1/2 Ticagrelor: 7 h 15 h). - t1/2 metabolito activo 8,5 h - Excreción urinaria 68% y fecal 27% - La principal vía de eliminación es por metabolismo hepático. Inhibición plaquetaria media - Aproximadamente del 40%-60%. Irreversible - Regreso a situación basal 5 días después interrupción del tratamiento - Aproximadamente del 95 %. - Aproximadamente del 70%. Reversible Irreversible - Regreso a situación basal 7 días - Regreso a situación basal 7 días después interrupción del tratamiento después interrupción del tratamiento Eficacia y/o efectividad Los nuevos antiagregantes orales se han evaluado en dos grandes ensayos clínicos pivotales en fase III, el TRITON-TIMI 384 donde se evaluó el prasugrel, y el PLATO5 donde se evaluó el ticagrelor, ambos frente al mismo comparador activo, el clopidogrel, en pacientes con SCA (Angina inestable, IMSEST o IMCEST) y en tratamiento concomitante con AAS. TRITON-TIMI 384, ensayo de prasugrel en fase III, internacional, multicéntrico, aleatorizado, con asignación estratificada por tipo de síndrome coronario, doble ciego, con doble enmascaramiento, de grupos paralelos, controlado con clopidogrel en pacientes con SCA (AI/ IMSEST o IMCEST) y tratados con intervención coronaria percutánea (ICP). Se asignó aleatoriamente 13.608 pacientes a recibir prasugrel (dosis de carga de 60 mg seguida de una dosis de mantenimiento de 10 mg diarios) o clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida de dosis de mantenimiento de 75 mg diarios, ambos en combinación con AAS, 75-162mg/día). La dosis de carga podía administrase en cualquier momento antes de la aleatorización y 1h después de la ICP. El objetivo primario de eficacia fue determinar si prasugrel era su5 - Inicio efecto: 30 min - Duración del efecto 3-4 días - Inicio efecto: 2-4 h - Duración del efecto: 3-10 días perior a clopidogrel, combinados ambos con AAS, en el tratamiento de pacientes con SCA sometidos a ICP, determinado por una reducción en la variable combinada de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, o ictus no fatal durante un seguimiento de 15 meses. La variable primaria de seguridad fue el sangrado mayor según criterios TIMI (tabla 3), hemorragia intracaneal o sangrado clínicamente evidente o demostrado por técnicas de imagen con caída de Hb ≥ 5g/dL. Tabla 3. Criterios TIMI Sangrado mayor Hemorragia intracraneal ó sangrado clínicamente evidente o demostrado por técnicas de imagen con caída de Hb ≥ 5 g/dl o caída del hematocrito ≥15% Sangrado menor Sangrado no intracraneal clínicamente evidente o demostrado por técnicas de imagen con caída de Hb entre 3-5 g/dl o caída del hematocrito =10% Sangrado mínimo Sangrado no intracraneal clínicamente evidente o demostrado por técnicas de imagen con caída de Hb <3 g/dl o caída del hematocrito < 9% Sangrado Sangrado que causa la muerte, causa hipotensión amenazante que requiere tratamiento con fármacos inotrópicos para la vida endovenosos, requiere intervención quirúrgica, requiere transfusión de 4 o más unidades de sangre (completa ó concentrado de hematíes) en 24 h o es un sangrado intracraneal sintomático Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana Revisión de la eficacia clínica de nuevos antiagregantes orales Prasugrel y Ticagrelor en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos con Síndrome Coronario Agudo Se redujo la variable principal de eficacia entre prasugler y clopidogrel (9,9% vs 12,1%) (tabla 4). Estas diferencias se debieron principalmente a una reducción significativa en la variable de IM no fatal con prasugrel (7,3% vs 9,5%). No se verificaron diferencias importantes en las cifras de muerte cardiovascular o de ACV. También se encontró una reducción significativa de la trombosis del stent (1,1% vs 2,4%). Se observó sangrado mayor no relacionado con injerto de derivación aortocoronario (IDAC) (2.4% vs 1,8%.) La proporción de sangrado potencialmente mortal (que compromete la vida) también fue mayor en el grupo del prasugrel (1,4% vs 0,9%), que incluyen hemorragia mortal (0,4% vs 0,1%)4. Tabla 4. Resultados TRITON TIMI 384 Eventos (%) TRITON TIMI 38 Prasugrel (estudio) Clopidogrel (control) RR IC del 95% P NNT (IC95%) Muerte causa CV, IM no fatal o ACV no fatal o Ictus no fatal 643/6813 (9,9%) 781/6795 (12,1%) 0,81 [0,73-0,90] <0,001 46 Muerte causa CV 133/6813 (2,1%) 150/6795 (2,4%) 0,89 [0,70-1,12] 0,31 - IM no fatal 475/6813 (7,3%) 620/6795 (9,5%) 0,76 [0,67-0,85] <0,001 47 ACV no fatal o Ictus no fatal 61/6813 (1,0%) 60/6795 (1,0%) 1,02 [0,71-1,45] 0,93 - Trombosis del stent 68/6813 (1,1%) 142/6795 (2,4%) 0,48 [0,36-0,64] <0,001 - Sangrado mayor no relacionada con IDAC 146/6813 (2,4%) 111/6795 (1,8%) 1,32 [1,03-1,68] 0,03 176 Hemorragia grave amenaza la vida 85/6813 (1,4%) 56/6795 (0,9%) 1,52 [1,08-2,13] 0,01 215 Hemorragia mayor fatal 21/6813 (0,4%) 5/6795 (0,1%) 4,19 [1,58-11,10] 0,002 314 Punto final Debido a la discordancia hallada entre la eficacia clínica, favorable al prasugrel y eventos hemorrágicos, favorable al clopidogrel, los investigadores realizaron varios análisis post-hoc a fin de identificar subgrupos que no hubieran tenido beneficio clínico neto con prasugrel, o que hubieran mostrado perjuicio. Se hallaron tres grupos de interés: los pacientes mayores de 75 años y aquellos de menos de 60 kg de peso no obtuvieron beneficio clínico neto con prasugrel; y los pacientes con antecedentes de ACV o ictus tuvieron perjuicio con este medicamento. El mayor beneficio se observó en los pacientes que no mostraban ninguna de las tres características citadas, con menores eventos isquémicos y diferencias no significativas de sangrado mayor. Como conclusión del ensayo TRITON TIMI 38, en los pacientes con síndromes coronarios agudos e intervención coronaria percutánea programada el tratamiento con prasugrel se asoció con reducción significativa de las tasas de eventos isquémicos, incluyendo trombosis del stent, pero con un mayor riesgo de hemorragia mayor, incluyendo hemorragia mortal. La mortalidad global no difirió significativamente entre los grupos de tratamiento4. Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana Ensayo PLATO5, de ticagrelor (tabla 5) en fase III, internacional, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, con doble enmascaramiento que fue diseñado para determinar si ticagrelor era superior a clopidogrel en la variable combinada (variable principal de eficacia) de muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio, o accidente cerebrovascular. Se asigno aleatoriamente 18.624 pacientes a recibir ticagrelor (180 mg dosis de carga independientemente si habían tomado clopidogrel en la fase abierta, seguido de dosis de mantenimiento de 90 mg/12h) y clopidogrel (300 mg dosis de carga en pacientes naive y 75 mg en pacientes que ya tomaban clopidogrel, seguido de dosis de mantenimiento de 75 mg al día). A los 12 meses, (tabla 5) el punto final primario se había producido en el 10,2% de los pacientes que recibieron ticagrelor en comparación con el 12,3% de los que reciben clopidogrel. Las variables secundarias mostraron diferencias significativas en los resultados de otros puntos finales compuestos, como infarto de miocardio por si solo (5,8% vs 6,9%), muerte por causas vasculares (4,0% vs 5,1%), y ACV (1,5% vs 1,3%),). La variable de muerte por cualquier causa se redujo también con ticagrelor (4,5% vs 5,9%). 6 Revisión de la eficacia clínica de nuevos antiagregantes orales Prasugrel y Ticagrelor en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos con Síndrome Coronario Agudo Tabla 5. Resultados ensayo Plato5 Eventos (%) PLATO Ticagrelor (estudio) Clopidogrel (control) RR IC del 95% P NNT (IC95%) Muerte por causa cardiovascular, IM no fatal o ACV no fatal 901/9333 (10,2%) 1065/9291 (12,3%) 0,84 [0,77-0,92] <0,001 56 Infarto de miocardio no fatal 504/9333 (5,8%) 593/9291 (6,9%) 0,84 [0,75-0,95] 0,005 94 Muerte por causas vasculares 353/9333 (4,0%) 442/9291 (5,1%) 0,79 [0,69-0,91] 0,001 96 Accidente cerebrovascular 125/9333 (1,5%) 106/9291 (1,3%) 1,17 [0,91-1,52] 0,22 - Muerte por cualquier causa 399/9333 (4,5%) 506/5649 (5,9%) 0,78 [0,69-0,89] <0,001 79 Trombosis del stent 71/5640 (1,3%) 106/9291 (1,9%) 0,67 [0,50-0,91] 0,009 Np Sangrado mayor según criterios del estudio 961/9235 (11,6%) 929/9186 (11,2%) 1,43 [0,95-1,13] 0,43 142 Sangrado mayor no relacionada con IDAC 362/9235 (4,5%) 306/9186 (3,8%) 1,19 [1,02-1,38] 0,03 Sangrado intracraneal fatal 11/9235 (0,1) 1/9186 (0,01) 0,02 Sangrado no intracraneal fatal 9/9235 (0,1) 21/9186 (0,3) 0,03 Punto final No hubo diferencias significativas en las variables de sangrado mayor según criterio del estudio (necesidad de tratamiento, número de trasfusiones, disminución de la hemoglobina y otros factores), encontrado entre el ticagrelor y clopidogrel (11,6% vs 11,2%), respectivamente, pero ticagrelor se asoció con una mayor proporción de sangrado mayor no relacionado con injerto de derivación aortocoronaria (IDAC) (4,5% vs 3,8%), incluso más casos de sangrado intracraneal fatal (0,1% vs 0,01%), y menos de sangrado no intracraneal fatal (0,1% vs0,3%)5. En los pacientes con un síndrome coronario agudo con o sin elevación del segmento ST, el tratamiento con ticagrelor en comparación con clopidogrel redujo significativamente la variable de muerte por causas vasculares, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, sin un aumento en la proporción de sangrado mayor en general, pero si incrementa la proporción de sangrado no relacionada con la cirugía de derivación aortocoronaria5 (p=0,03). Eficacia y/o efectividad comparada El ensayo TRITON incluyó 13.608 pacientes con SCA programados para ICP después de la angiografía diagnóstica y que solo el 1% es sometido a una cirugía de 7 derivación aortocoronaria (IDAC)4. En el PLATO, incluyó 18.624 pacientes que fueron hospitalizados por diferentes tipos de SCA y que se sometieron tanto a estrategias invasivas como no invasivas6, donde el 10% se sometió a IDAC. Este procedimiento (1% en TRITON TIMI y 10% en PLATO) se asocia a mayores riesgos de sangrado, lo que puede sesgar los resultados de riesgo hemorrágico entre uno y otro ensayo. Si comparamos la dosis de carga de clopidogrel en ambos ensayos fue igual, 300 mg. En TRITON se excluyen los pacientes en tratamiento base con clopidogrel, sin embargo en el PLATO el 46% de los pacientes recibieron clopidogrel en los dos brazos, el de clopidogrel y el de ticagrelor, y un tercio de los pacientes del brazo del ticagrelor recibieron una dosis de carga de clopidogrel antes de randomizarse. Esta dosis de carga adicional podría haber beneficiado el tratamiento de ticagrelor7 En ambos ensayos, los pacientes recibieron AAS (75165 mg al día en TRITON o de 75-100 mg al día en PLATO) y las características basales de los grupos de estudio fueron bien equilibradas dentro de cada ensayo5,6 Sin embargo, PLATO incluyó mayor número de pacientes con STEMI, más pacientes sometidos a cirugía de revascularización coronaria, y un número menor de pacientes ICP que TRITON TIMI. Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana Revisión de la eficacia clínica de nuevos antiagregantes orales Prasugrel y Ticagrelor en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos con Síndrome Coronario Agudo En TRITON los pacientes tratados médicamente no fueron enrolados, y en el artículo principal de la publicación PLATO5 no estaban disponibles los datos de los pacientes con SCA que fueron tratados médicamente. En la tabla 6 se reflejan los resultados de los ensayos TRITON TIMI 38 y PLATO frente a las mismas variables8. Comparando dichos resultados se observa que prasugrel y ticagrelor son más eficaces que clopidogrel en disminuir el riesgo de muerte, infarto de miocardio o ictus y en trombosis del stent evaluados a los 12 meses. Sin diferencias significativas en la hemorragia cerebral o en el sangrado mayor8. La variable primaria de eficacia, combinación de muerte CV, IAM no mortal o ictus no mortal, fue menos frecuentes en el grupo de prasugrel y ticagrelor que en el grupo de clopidogrel. Para todas las causas de mortalidad, no hubo diferencia entre prasugrel y clopidogrel mientras que ticagrelor mostró una reducción del 22% en comparación con clopidogrel. Hubo una reducción en el IM no fatal con prasugrel y ticagrelor en relación con clopidogrel. La tasa de ACV no difirió entre los grupos de tratamiento en los ensayos. Sin embargo, la incidencia de ACV hemorrágico fue numéricamente mayor con ticagrelor en comparación con clopidogrel. La reducción en la tasa de IM no fatal fue el principal impulsor de los puntos finales primarios combinados en PLATO y TRITON. Hay que señalar que en TRITON fueron incluidos los pacientes con IM asintomáticos así como con elevaciones asintomáticas de enzimas. Tabla 6. Resultados ensayos TRITON TIMI 38 y PLATO frente a las mismas variables8 TRITON TIMI 38 PLATO Prasugrel vs Clopidogrel Ticagrelor vs Clopidogrel Combinación de muerte CV, IAM no mortal o ictus no mortal. HR=0,82 IC 95% 0,74-0,91, p<0,001 HR=0,84 IC 95% 0,77-0,92, p<0,001. Muerte por cualquier causa HR=0,95 IC95% 0,78-1,16, p=0,64 HR=0,78 IC95% 0,69-0,89, p<0,001. IM no fatal HR=0,76 IC95% 0,67-0,86, p<0,001 HR=0,85 IC 95% 0,75-0,95, p=0,005 Trombosis del stent HR=0,48 IC 95% 0,36-0,64, p<0,001 HR=0,67 IC 95% 0,49-0,90, p=0,009 Hemorragia intracraneal HR=1,11 IC95% 0,58-2,14 HR=1.85, IC 95% 0,97-3,54, p=0,10 Punto final Seguridad valor más elevado de sangrado potencialmente mortal. La variable de sangrado mayor o menor también fue mayor en los pacientes tratados con prasugrel que en los tratados con clopidogrel. Un mayor número de pacientes tratados con prasugrel abandonaron el estudio debido al sangrado, que los tratados con clopidogrel (2,5% vs 1,4%, p<0,001). El índice de otros eventos adversos no hemorrágicos fue similar en el grupo de prasugrel y clopidogrel (22,5% vs 22,8%, p=0,52) TRITON evalúa el sangrado de acuerdo a los criterios TIMI, mientras que el sangrado en PLATO se informó definido como sangrado mayor o menor y sangrados criterios TIMI. En TRITON (tabla 7) los pacientes tratados con prasugrel tenían resultados más elevados de sangrado mayor según los criterios TIMI. Incluye un valor más elevado de sangrado mayor no relacionado con una IDAC y un Tabla 7. Resultados TRITON TIMI 384 variables de evaluación del sangrado Eventos (%) TRITON TIMI 38 Prasugrel Clopidogrel Riesgo Relativo IC del 95% p Sangrado mayor no relacionada con IDAC 146/6813 (2,4%) 111/6795 (1,8%) 1,32 [1,03; 1,68] 0,03 Sangrado grave que amenaza la vida 85/6813 (1,4%) 56/6795 (0,9%) 1,52 [1,08; 2,13] 0,01 Sangrado mayor o menor TIMI 303/6813 (5,0%) 231/6795 (3,8%) 1,31 [1,11; 1,55] 0,002 Punto final Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana 8 Revisión de la eficacia clínica de nuevos antiagregantes orales Prasugrel y Ticagrelor en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos con Síndrome Coronario Agudo En PLATO (tabla 8), entre los pacientes programados para una ICP o IDAC y que fueron tratados con ticagrelor o clopidogrel, no hubo diferencia en el resultado de la variable de sangrado TIMI, sangrado grave, incluyendo el sangrado relacionado con la IDAC. El índice de sangrado que amenazan la vida y sangrado mayor o menor también fue similar entre los grupos, sin embargo, el grupo ticagrelor tuvo un mayor indice de sangrado mayor según criterios TIMI no relacionado con IDAC. Los casos de sangrado intracraneal en el grupo de ticagrelor fueron mayores que los del grupo de clopidogrel (26 eventos vs 14), incluyendo sangrado intracraneal fatal [11 muertes frente a 1). Los pacientes tratados con clopidogrel, sin embargo, tuvieron más sangrado mortal no intracraneal (9 eventos frente a 21). De los eventos adversos no hemorrágicos, los episodios de disnea fueron más frecuentes en el grupo de ticagre- lor que en el grupo de clopidogrel y más pacientes en el grupo ticagrelor abandonaron el estudio debido a la disnea que en el grupo de clopidogrel, sin embargo, la disnea provocada por la terapia de ticagrelor no se asoció con cambios en las funciones cardíacas y pulmonares en pacientes con enfermedad coronaria estable11. Los pacientes tratados con ticagrelor tuvieron un ligero aumento de ácido úrico sérico y la creatinina sérica en comparación con aquellos tratados con clopidogrel5, sin embargo, las diferencias de estos marcadores para la función renal desaparecieron después de la interrupción del tratamiento. Ticagrelor puede aumentar los episodios de pausa ventricular durante la primera semana de tratamiento en comparación con clopidogrel, pero los valores se redujeron y la diferencia entre los grupos desapareció a los 30 días9. Tabla 8. Resultados PLATO variables de evaluación del sangrado PLATO Eventos (%) Ticagrelor Clopidogrel Riesgo Relativo IC del 95% p Sangrado mayor TIMI relacionada con IDAC 446/9235 (5,3%) 476/9186 (5,8%) 0,94 [0,82 1,07] 0,32 Sangrado mayor o menor 1339/9235 (16,1%) 1215/9186 (14,6%) 1,11 [1,03 1,20] 0,008 Sangrado mayor TIMI no relacionada con IDAC 221/9235 (2,8%) 177/9186 (2,2%) 1,25 [1,03 1,53] 0,03 Sangrado intracraneal 26/9235 (0,3%) 14/9186 (0,2%) 1,87 [0,98 3,58] 0,06 Sangrado intracraneal fatal 11/9235 (0,1%) 1/9186 (0,01%) 0,02 Sangrado mortal no intracraneal 9/9235 (0,1%) 21/9186 (0,2%) 0,03 1270/9235 (13,8%) 721/9186 (7,8%) 1,84 [1,68 2,02] <0,001 79/9235 (0,9%) 13/9186 (0,1%) 6,12 [3,41 11,01] <0,001 Punto final Cualquier Disnea Disnea que requirió interrupción del tratamiento Comparación indirecta. Revisión crítica de TRITON TIMI y PLATO8,12 Al no existir un ensayo clínico comparativo directo entre prasugrel y ticagrelor, se puede recurrir a la revisión sistemática de Biondi-Zoccai et al. 20108 que incluyeron tres ECA (DISPERSE-2 de 2007, PLATO 20095,6, TRITON-TIMI 384) para realizar una comparación indirecta de la eficacia y la seguridad de prasugrel frente a ticagrelor. Una comparación indirecta es la comparación de dos cohortes de pacientes no aleatorizadas entre si y ajustadas por el resultado de un grupo de control común, su validez interna es la de un estudio observacional de cohortes y digamos que es una evidencia 9 científica disponible para tomar una decisión. El objetivo de esta comparación indirecta es proporcionar una revisión en profundidad sobre la eficacia clínica y seguridad de los nuevos agentes antiagregantes, prasugrel y ticagrelor. En el análisis general (tabla 9), los datos agrupados para prasugrel y ticagrelor en comparación con clopidogrel mostraron una reducción del 17% en la variable combinada de muerte, IM no mortal e ictus no mortal. El 17% de reducción en la mortalidad por cualquier causa, el 21% de reducción en el IM no mortal y un 39% de reducción en la trombosis del stent. En cuanto al ACV no fatal un 12% de incremento en el grupo de prasugrel Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana Revisión de la eficacia clínica de nuevos antiagregantes orales Prasugrel y Ticagrelor en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos con Síndrome Coronario Agudo y ticagrelor en comparación con el grupo de clopidogrel. Hubo una tendencia hacia un aumento del sangrado mayor. El mismo riesgo de sangrado grave en cirugía coronaria relacionada con IDAC y un aumento del 27% en el sangrado grave no relacionada con IDAC. La comparación de prasugrel frente a ticagrelor no mos- tró diferencias en la variable combinada de muerte CV, IAM no mortal o ictus no mortal y en la interrupción del tratamiento. El tratamiento con prasugrel produjo una reducción del 36% en la trombosis del stent, con un aumento del 43% de la sangrado mayor. Tabla 9. Biondi-Zoccai et al. 20108 Prasugrel y Ticagrelor vs. clopidogrel Prasugrel vs Ticagrelor Combinación de muerte CV, IAM no mortal o ictus no mortal OR 0.83, 95% CI 0.77 to 0.89, P<0.001 OR 0,99; 95% IC 0,86 - 1,13; P=0,86 Todas las causas de mortalidad OR 0.83, 95% CI 0.74 to 0.93, P=0.001 OR 1,22; 95% IC 0,96 - 1,55; P=0,11 IM no mortal OR 0.79, 95% CI 0.73 to 0.86, P<0.001 OR 0,89; 95% IC 0,75 - 1,06; P=0,20 ACV no mortal OR 1.12, 95% CI 0.91 to 1.38, P=0.28 OR 0,86; 95% IC 0,55 - 1,33; P=0,49 Trombosis del stent OR 0.61, 95% CI 0.51 to 0.74, P<0.001 OR 0,64; 95% IC 0,43 - 0,93; P=0,02 Sangrado mayor OR 1.09, 95% CI 0.99 to 1.21, P=0.08 OR 1,43; 95% IC 1,10 - 1,86; P=0,007 Sangrado grave relacionada con IDAC OR 0.97, 95% CI 0.85 to 1.10, P=0.63 OR 4,30; 95% IC 1,74 - 10,64; P=0,002 Sangrado grave no relacionada con IDAC OR 1.27, 95% CI 1.09 to 1.49, P=0.002 OR 1,06; 95% IC 0,77 - 1,45; P=0,74 Sangrado TIMI mayor o menor OR 1.10, 95% CI 1.01 to 1.20, P=0.02 OR 1,27; 95% IC 1,04 - 1,55; P=0,02 Interrupción del tratamiento OR 1.12, 95% CI 1.05 to 1.19, P<0.001 OR 1,03; 95% IC 0,88 - 1,20; P=0,73 La evaluación de Biondi Zoccai12 concluyó que prasugrel y ticagrelor son superiores a clopidogrel en pacientes con SCA. Comparando prasugrel y ticagrelor brazo a brazo, presentan eficacia y seguridad similares, aunque prasugrel puede ser más protector frente a la trombosis del stent mientras que proporciona un mayor riesgo de sangrado. La comunidad científica desaconseja los análisis de comparaciones indirectas siendo el mejor método para comparar dos medicamentos los ensayos clínicos. Ticagrelor3 está indicado, administrado conjuntamente con AAS, para la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos con síndromes coronarios agudos (angina inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST [IMSEST] o infarto de miocardio con elevación del segmento ST [IMCEST]), incluidos los pacientes controlados con tratamiento médico y los sometidos a una ICP o a una cirugía de bypass aortocoronaria. Pauta terapéutica y ajustes de dosis2,3 Indicaciones autorizadas2,3: Prasugrel2 está indicado, administrado conjuntamente con AAS, para la prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes con síndrome coronario agudo (angina inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST [AI/IMSEST] o infarto de miocardio con elevación del segmento ST [IMEST]) sometidos a ICP primaria o aplazada. Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana Prasugrel puede administrarse con o sin alimentos. La administración de una dosis de carga de 60 mg de prasugrel en ayunas puede proporcionar un inicio de la actividad mucho más rápido. El comprimido no debe triturarse. El tratamiento con prasugrel en adultos se debe iniciar con una dosis única de carga de 60 mg y posteriormente se continúa con 10 mg una vez al día coadministrado con AAS diariamente (75 - 325 mg). Se recomienda un tratamiento de hasta 12 meses, a menos que esté clínicamente indicada la retirada del tratamiento con prasugrel. Pacientes con más de 75 años 10 Revisión de la eficacia clínica de nuevos antiagregantes orales Prasugrel y Ticagrelor en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos con Síndrome Coronario Agudo no se recomienda el uso de prasugrel, sin embargo, si tras una evaluación del beneficio/riesgo se considera necesario el tratamiento en un paciente incluido en este grupo de edad, se debe administrar una dosis de carga de 60 mg y continuar con una dosis de mantenimiento de 5 mg/día. Los pacientes con edad ≥ 75 años tienen una sensibilidad mayor a sangrados y una mayor exposición al metabolito activo de prasugrel. La evidencia para la dosis de 5 mg está basada únicamente en el análisis farmacodinámico / farmacocinético y, actualmente no existen datos clínicos acerca de la seguridad de esta dosis en el grupo de pacientes con edad ≥ 75 años. Pacientes con peso < 60 kg el prasugrel debe administrarse como una dosis única de carga de 60 mg y posteriormente debe continuarse con una dosis de 5 mg una vez al día. La dosis de mantenimiento de 10 mg no está recomendada. Esto se debe a un aumento en la exposición al metabolito activo de prasugrel, y a un aumento del riesgo de sangrado en pacientes con un peso corporal < 60 kg comparado con pacientes ≥ 60 kg cuando se administra una dosis de 10 mg una vez al día. No se ha evaluado de una forma prospectiva la eficacia y seguridad de la dosis de 5 mg. En insuficiencia renal no es necesario realizar un ajuste de dosis La experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal es limitada. En insuficiencia hepática, no es necesario ajuste de dosis en sujetos con insuficiencia hepática de leve a moderada (clase A o B de la escala Child-Pugh), la experiencia terapéutica es limitada. En niños y adolescentes no está recomendado en pacientes con edad inferior 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. El tratamiento con ticagrelor debe iniciarse con una única dosis de carga de 180 mg (2 comp. de 90 mg), y continuar con 90 mg /12h. Los pacientes tratados con ticagrelor deben tomar AAS diariamente (75 a 150 mg), a menos que esté expresamente contraindicado. La experiencia de uso de más de 12 meses es limitada. Ticagrelor se puede administrar con y sin alimentos. Si se olvida tomar una dosis debe tomar su siguiente dosis a la hora habitual. En edad avanzada e insuficiencia renal no es necesario ajustar la dosis. No hay datos disponibles sobre el tratamiento de los pacientes en diálisis. En insuficiencia hepática leve: no es necesario ajustar la dosis. No estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave y está contraindicado. En población pediátrica no hay datos disponibles. Contraindicaciones y precauciones especiales2,3 El tratamiento con prasugrel2 está contraindicado en hipersensibilidad a alguno de sus componentes, sangrado patológico activo, historia de ictus o ataque is11 quémico transitorio e insuficiencia hepática grave (clase C de la escala Child Pugh). El tratamiento con tricagrelor3 está contraindicado en hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes, sangrado patológico activo, historial de sangrado intracraneal e insuficiencia hepática moderada a grave. Está contraindicada la administración concomitante de ticagrelor con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir), debido a que la administración conjunta puede llevar a un aumento considerable en la exposición a ticagrelor. En los pacientes tratados previamente con inhibidores P2Y12 que necesitan someterse a una cirugía mayor no urgente, incluyendo IDAC, se debe posponer la cirugía por lo menos 5 días después del cese de administración de ticagrelosr o clopidogrel y 7 días para el prasugrel, si es clínicamente viable y salvo que el paciente presente un alto riesgo de eventos isquémicos9 (nivel de evidencia y recomendación IIa-C). Precaución en la administración de prasugrel y ticagrelor con la administración concomitante de medicamentos que pueden incrementar el riesgo de sangrado, como anticoagulantes orales, clopidogrel, AINE y fibrinolíticos. El riesgo de sangrado de prasugrel y ticagrelor debe sopesarse en pacientes con riesgo aumentado de sangrados frente a los beneficios en la prevención de eventos isquémicos. Por ejemplo en pacientes con trauma o cirugía recientes, trastorno de la coagulación y sangrados gastrointestinales recientes o recurrentes, o úlcera péptica activa. El uso de prasugrel está contraindicado en pacientes ≥ 75 años. En los pacientes con peso corporal < 60 kg. se recomienda una dosis de mantenimiento de 5 mg. El uso de ticagrelor está contraindicado en pacientes con sangrado patológico activo, en aquellos con un historial de sangrado intracraneal y en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave. La experiencia terapéutica con prasugrel en pacientes con insuficiencia hepática moderada es limitada, y pueden presentar un riesgo incrementado de sangrado15. En insuficiencia renal hay poca experiencia terapéutica con prasugrel pudiendo presentar un riesgo aumentado de sangrado16. Con la administración de ticagrelor debe controlarse la función renal después de un mes y a partir de entonces, de acuerdo con la práctica médica habitual, prestando especial atención a los pacientes ≥ 75 años, pacientes con insuficiencia renal moderada/ grave y aquellos que estén recibiendo tratamiento concomitante con un ARAII. Como medida de precaución, no se recomienda el uso de ticagrelor en pacientes con nefropatía por ácido úrico. Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana Revisión de la eficacia clínica de nuevos antiagregantes orales Prasugrel y Ticagrelor en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos con Síndrome Coronario Agudo ministración concomitante de ticagrelor con dosis altas de mantenimiento de AAS (>300 mg). En los pacientes con sangrado activo en los que se requiere reversión de los efectos farmacológicos de prasugrel puede ser apropiada la transfusión plaquetaria. No existen datos sobre ticagrelor en relación al beneficio hemostático de las trasfusiones de plaquetas; la presencia de ticagrelor circulante puede inhibir a las plaquetas trasfundidas. Dado que la administración concomitante de ticagrelor con desmopresina no redujo el tiempo de sangrado, es improbable que la desmopresina sea eficaz para el manejo de acontecimientos hemorrágicos clínicos. Prasugrel puede administrarse de forma concomitante con medicamentos metabolizados por el enzima citocromo P450 (incluyendo estatinas), o medicamentos inductores o inhibidores del enzima citocromo P450. La administración concomitante de ticagrelor con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) está contraindicada debido a que puede ocasionar un aumento considerable de la exposición a ticagrelor. No se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital), debido a que puede llevar a una disminución en la exposición y eficacia del ticagrelor, con sustratos del CYP3A4 con índices terapéuticos estrechos (por ejemplo, cisaprida y alcaloides del cornezuelo del centeno) ya que puede aumentar la exposición a estos medicamentos y con dosis de simvastatina o lovastatina mayores de 40 mg. Se recomienda administrar ticagrelor con precaución en pacientes con riesgo de acontecimientos de bradicardia debido a la experiencia clínica limitada y cuando se administre de forma concomitante con medicamentos conocidos por inducir bradicardia. Ticagrelor debe emplearse con precaución en pacientes con historial de asma y/o EPOC ya que pueden presentar un aumento del riesgo absoluto de padecer disnea. Se considera la disnea como causalmente relacionada con el tratamiento con ticagrelor, normalmente de intensidad leve o moderada y a menudo desaparece sin necesidad de interrumpir el tratamiento con ticagrelor. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar prasugrel. Se recomienda llevar a cabo una estrecha monitorización clínica y analítica cuando se administre digoxina de forma concomitante con ticagrelor. Aspectos farmacoeconómicos Interacciones farmacológicas clínicamente relevantes Como los tratamientos se realizan en su mayor parte en atención primaria, se ha contemplado el precio del medicamento a PVP+IVA. Prasugrel puede administrarse de forma concomitante con AAS, heparina, digoxina, y medicamentos que elevan el pH gástrico, incluyendo inhibidores de la bomba de protones y bloqueantes H2. No se recomienda la ad- Como se puede ver en la tabla 10 el coste incremental por paciente al año con SCA representaría 803€ en el caso de ticagrelor y 497€ para prasugrel. Tabla 10. Comparación de costes del tratamiento Principio activo Presentación Precio unitario (PVP+IVA) Posología Coste tratamiento completo (12 meses) Coste incremental anual respecto Clopidogrel Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Plavix® 300mg 30 comp 204,3¤ Iscover®/Plavix® /Clopidogrel EFG. 75 mg 28 comp 21,04¤ Efient 10mg 28 comp 63,38¤ Efient 5 mg 28 comp 57,68¤ Brilique 90 mg comp 89,61¤ Comp. 300 mg: 6,81¤ Comp. 75 mg:0,75 ¤ Comp 10 mg: 2,10 ¤ Comp 5 mg: 1,91 ¤ Comp 90 mg: 1,48 ¤ Carga 300 mg +75 mg/día Carga 60 mg +10 mg/día Carga 180 mg + 90 mg /12h 280,56 ¤ (A) 777,1 ¤ (B) (considerando dosis de 10 mg/día) 1.083,36 ¤ (C) - (B-A) + 496,69 ¤ (C-A) + 802,80 ¤ * Se han considerado precios del mercado sin tener en cuenta ofertas10 Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana 12 Revisión de la eficacia clínica de nuevos antiagregantes orales Prasugrel y Ticagrelor en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos con Síndrome Coronario Agudo Según los datos de eficacia del ensayo TRITON-TIMI 384 y el coste del tratamiento, por cada paciente adicional en el que se evite un IM no fatal, estimado a los 15 meses, es de 16.483 €, aunque también es compatible con un coste-efectividad incremental (CEI) de 11.573- y 29.459€13 (tabla 11). Tabla 11. Coste Eficacia Incremental (CEI). Variables binarias Referencia TRITON-TIMI 3812 PLATO principal (Wallentin) VARIABLE evaluada Medicamento con que se compara NNT (IC 95%) * CEI (IC95%) Principal Muerte CV, IM no fatal e ictus no fatal Clopidogrel 46 (32 - 88) 16.132¤ (11.222-30.862) IM no fatal IM no fatal Clopidogrel 47 (33-84) 16.483 ¤ (11.573-29.459) Principal Muerte por causas vasc, IM o ictus Clopidogrel 56 (39-113) 44.968 ¤ (31.317 ¤ - 90.739 ¤) Muerte por cualquier causa Clopidogrel 79 (56 - 158) 63.437 ¤ (44.968 ¤ - 126.874¤) Infarto de miocardio Clopidogrel 93 (60 -3 00) 74.679 ¤ (48.180 ¤ - 240.900 ¤) Tipo de resultado Secundario Según los datos globales de eficacia del ensayo PLATO y el coste del tratamiento, por cada paciente adicional que evite un evento de la variable principal (muerte por causas vasculares, IM o ictus) el coste adicional estimado es de 44.968€, aunque también es compatible con un CEI de 31.317€ y 90.739€. El coste del tratamiento para evitar una muerte es de 63.437€ (44.968€ a 126.874€)13. Los datos de la tabla de CEI son estimaciones conservadoras, ya que habría que tener en cuenta el coste adicional asociado al tratamiento de los efectos secundarios que no se han tenido en cuenta en el cálculo. Especialmente importante es tener en cuenta el riesgo hemorrágico y el tratamiento del mismo y sus secuelas. Se evalúan los costes de un año de tratamiento. Si la duración se prolongara, deberían hacerse nuevas estimaciones. Por tanto, el impacto económico de la posible sustitución de clopidogrel puede ser muy importante. Lugar del producto en la terapéutica Prasugrel puede ser una alternativa a clopidogrel únicamente en pacientes con síndromes coronarios agudos (angina inestable o IMSEST con un riesgo en la escala de TIMI≥ 3 o IMCEST) e intervención coronaria percutánea programada no respondedores, que cumplan las condiciones de uso y sólo para las indicaciones aprobadas en ficha técnica. El tratamiento con prasugrel se asoció con reducción significativa de las tasas de 13 eventos isquémicos, incluyendo trombosis del stent, pero con un mayor riesgo de sangrado mayor, incluyendo sangrado mortal. La mortalidad global no difirió significativamente entre los grupos de tratamiento. Para su uso se debe tener en cuenta una serie de recomendaciones específicas de especial precaución/contraindicado en pacientes con ictus previo o accidente isquémico transitorio, con edad ≥ 75 años y /o con peso inferior a 60 Kg. El mayor beneficio del tratamiento con prasugrel frente al clopidogrel parece ser evidente sólo en la reducción significativa en la tasa IM no fatal y en la prevención de trombosis del stent, pero a costa del aumento de sangrados, incluyendo episodios fatales en los pacientes sometidos a ICP y sin un mayor beneficio en la mortalidad general. Ticagrelor podría ser una opción para los pacientes con alto riesgo de SCA y bajo riesgo de sangrado. Su corta vida media con la administración dos veces al día, puede ser una desventaja en pacientes con implantación de stents multiples, que presentan un mayor riesgo de trombosis en caso de falta temporal de cumplimiento de tratamiento. En comparación con clopidogrel, ticagrelor no ha demostrado superioridad en la relación beneficio-riesgo en pacientes con SCA y angioplastia14. Tanto prasugrel como ticagrelor deberían de evitarse en pacientes con alto riesgo de sangrado, tales como los pacientes con ictus previo, edad avanzada o con insuficiencia renal severa, donde clopidogrel, solo o en combinación con AAS, puede seguir manteniendo un papel muy importante. Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana Revisión de la eficacia clínica de nuevos antiagregantes orales Prasugrel y Ticagrelor en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos con Síndrome Coronario Agudo Clasificación del avance terapéutico Aporta en situaciones concretas. Bibliografía 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. Ficha técnica Plavix®: European Medicines Agency. http://www. ema.europa.eu Ficha técnica Efient®: European Medicines Agency. http://www. ema.europa.eu Ficha técnica Brilique®: European Medicines Agency. http:// www.ema.europa.eu Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, Neumann FJ, Ardissino D, De Servi S, Murphy SA, Riesmeyer J, Weerakkody G, Gibson CM, Antman EM. Prasugrel versus Clopidogrel in patients with acute coronary syndromes.. N Engl J Med 2007;357:2001-15 Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med [Internet]. 2009 Sep 10 [cited 2011 Jun 8];361(11):1045-57. Available from: http://www.nejm. org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa0904327 Cannon CP, Harrington RA, James S, Ardissino D, Becker RC, Emanuelsson H, et al. 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