8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD 0(',&$0(1726 ,1)250$&,Ï1<(9$/8$&,Ï1'(129('$'(67(5$3e87,&$6 ,1)250( 1 Principio activo: Celecoxib Especialidades: Celebrex Fecha de la última revisión: Octubre 2000 Revisores: Horga JF, Zapater P. &217(1,'2 Ficha informativa Informe y Evaluación Ficha Técnica remitida por el laboratorio: • Celebrex (/$%25$'2325 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica 1 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD ),&+$,1)250$7,9$ ),&+$1 &(/(&2;,%'&,&HOHEUH[ ÒOWLPD$FWXDOL]DFLyQ2FWXEUH (),&$&,$ Eficacia analgésica/antiinflamatoria en artrosis de rodilla y cadera y en artritis reumatoide similar a los AINES no selectivos. Faltan datos de eficacia en períodos de tratamiento superiores a 24 semanas. 72;,&,'$'0È65(/(9$17( Dispepsia, infecciones del tracto respiratorio superior, diarrea, sinusitis, dolor abdominal, lesiones accidentales, faringitis, rash cutáneo, flatulencia, edema periférico, vértigo, rinitis. Tras la comercialización se han descrito casos aislados de reacciones alérgicas, shock anafiláctico, angioedema, insuficiencia renal aguda, IAM, broncoespasmo y hepatitis. &267((),&$&,$ No existen estudios específicos que evalúen este aspecto. Mayor coste para una eficacia similar a los AINES clásicos. Faltan estudios que establezcan si la reducción de eventos adversos gastrointestinales en comparación con AINES clásicos se traduce en una relación coste eficacia favorable en condiciones de uso habituales. ,1',&$&,21(6$8725,=$'$6 Alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis o de la artritis reumatoide. $3257$&,21(635,1&,3$/(6 Datos de un mejor perfil de toxicidad gastrointestinal que los AINES convencionales sin protectores gástricos. Falta información sobre seguridad a otros niveles (cardiovascular, óseo, cerebral). 2 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD 0HFDQLVPRGH$FFLyQ\)DUPDFRFLQpWLFD estudio en que fue inferior a diclofenaco SR (Emery y cols, Lancet 1999; 354: 2106-11). Las tasas de retirada por los eventos adversos fueron similares con celecoxib (7,1%) y placebo (6,1%). Los eventos adversos que aparecieron con mayor frecuencia entre los pacientes tratados con celecoxib que entre los tratados con placebo (frecuencia mínima de aparición del 2%) fueron: dispepsia, infecciones del tracto respiratorio superior, diarrea, sinusitis, dolor abdominal, lesiones accidentales, faringitis, rash cutáneo, flatu-lencia, edema periférico, vértigo, rinitis. Tras la comercialización se han descrito casos aislados de reacciones alérgicas, shock anafiláctico, angioedema, insuficiencia renal aguda, IAM, broncoespasmo y hepatitis. Celecoxib es potencialmente teratógeno, por lo que su uso está contraindicado en el embarazo y lactancia. Celecoxib es un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 con efectos anti-inflamatorios y analgésicos similares y con menos lesiones gástricas agudas que los AINES no selectivos en animales (Clemett y Goa. Drugs 2000; 59: 957-80). Celecoxib tiene una Tmáx de 3 horas. La Cmáx y AUC aumentan linealmente con la dosis (rango entre 100 y 600 mg). La comida retrasa la Cmáx y aumenta el AUC mientras que los antiácidos disminuyen el AUC de celecoxib. Se une >97% a proteínas plasmáticas, sobre todo albúmina. Su volumen de distribución es de 455 L. Celecoxib sufre un extenso metabolismo hepático, procesos de conjugación y oxidación (enzima CYP2C9), transformándose en tres metabolitos inactivos. Su vida media de eliminación es de 8-12h (Ficha Técnica). En ancianos, raza negra y deterioro moderado de la función hepática las concentraciones de celecoxib aumentan (Davies y cols. Clin Pharmacokinet 2000; 38: 225-42). 3DXWDWHUDSpXWLFDHLQGLFDFLRQHV Celecoxib ha sido aprobado para el alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis o de la artritis reumatoide. La dosis inicial y de mantenimiento recomendada es de 200 mg a 400 mg diarios administrados en dos tomas, con o sin comida. Se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis más baja (200 mg) en ancianos y raza negra, y reducir un 50% la dosis en insuficiencia hepática (100 mg). No se ha establecido la farmacocinética, seguridad y eficacia de este fármaco en niños ni adolescentes. (ILFDFLD Celecoxib (100 y 200 mg/12h y 200 mg/24h) fue más eficaz que placebo y similar a naproxeno (500 mg/12h) para mejorar los signos y síntomas y la calidad de vida de pacientes con artrosis de rodilla y cadera (Bensen y cols. Mayo Clin Proc 1999; 74:1095-105; Williams y cols. J Clin Rheumatol 2000; 6: 65-74; Geis y cols. Artritis Rheum 1999; 42 Suppl: 144). Celecoxib (100 a 400 mg/12h ha demostrado una eficacia analgésica y antiinflamatoria en la artritis reumatoide equivalente a 500 mg/12h de naproxeno o 75 mg/12h de diclofenaco SR (Emery y cols. Lancet 1999;354: 2106-11; Simon y cols. JAMA 1999; 282:1921-8). Celecoxib 200 mg fue superior a placebo e inferior a rofecoxib 50 mg e ibuprofeno 400 mg en el tratamiento del dolor tras extracción dental y fue similar a la asociación de hidrocodona/paracetamol en el tratamiento del dolor agudo tras cirugía ortopédica (10/1000 mg) (Malmstrom y cols. Clin Ther 1999;21:1653-63; Clemett y Goa. Drugs 2000; 59: 957-80). &RVWHGHOWUDWDPLHQWR El coste diario de un tratamiento con celecoxib es de 224-448 pesetas (200-400 mg/día), 4-5 veces superior a AINES convencionales (ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno). /XJDUHQODWHUDSpXWLFD Celecoxib parece ser tan efectivo como los AINES no selectivos en el tratamiento de la artritis y de la artrosis. Falta por definir su eficacia en el tratamiento del dolor agudo y en tratamientos antiinflamatorios a largo plazo. No existen estudios comparativos con rofecoxib o con inhibidores preferenciales de la COX-2 (meloxicam, nimesulide, etodo-laco). Celecoxib tiene menos frecuencia de lesiones gastrointestinales que algunos AINES no selectivos. Faltan estudios que comparen celecoxib con AINES asociados a inhibidores de la bomba de protones. Falta información sobre seguridad a otros niveles (infección por H. Pylori, sistema cardiovascular, cerebro y tejido óseo). Es necesaria más información para establecer la relación beneficio/riesgo de este fármaco y definir su lugar en la terapéutica. 6HJXULGDG En 5 ensayos clínicos controlados y aleatorizados de 12-24 semanas de duración (n=4172) se evaluó mediante endoscopia a pacientes tratados con celecoxib (50, 100, 200 y 400 mg/12h), diclofenaco SR 75 mg/12h, naproxeno 500 mg/12h y placebo. En estos estudios la incidencia de úlcera gastroduodenal entre los pacientes tratados con celecoxib fue significativamente inferior a ibuprofeno y naproxeno y similar a placebo y diclofenaco SR (Clemett y Goa. Drugs 2000; 59: 957-80), excepto en un 3 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD ,1)250(<(9$/8$&,Ï1 Informe Nº: 4 Fármaco: &(/(&2;,% Denominación química: 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamida Composición cuantitativa: H 3.67% C 53.53% N 11.01% O 8.38% F 14.94% S 8.40% Fórmula empírica: C17H14F3N3O2S Peso molecular: 381.38 )XHQWHKWWSZZZFRIHVERWIDUPDKWP Especialidades que contienen CELECOXIB en España: Clase Código (63(& (63(& (63(& (63(& (63(& Nombre &(/(%5(;0*&$368/$6 &(/(%5(;0*&$368/$6 &(/(%5(;0*&$368/$6 &(/(%5(;0*&$368/$6 &(/(%5(;0*&$368/$6 )XHQWHKWWSZZZFRIHVERWIDUPDKWP Nombres del fármaco durante el desarrollo preclínico: SC-58635, YM-177, CELECOXIB (Clemett y Goa, 2000) Indicaciones autorizadas en España: Alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis o de la artritis reumatoide (Fuente: Ficha técnica del producto). Grupo Terapéutico: M01A1A: ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS, SOLOS 4 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD &RVWHGHODVHVSHFLDOLGDGHVGH&HOHFR[LEHQ(VSDxD (VSHFLDOLGDG /DERUDWRULR 393,9$LQFO )HFKDGHDOWD CELEBREX 100 MG 100 CAPSULAS 106: MONSANTO ESPAÑA 4/1/2000 CELEBREX 100 MG 40 CAPSULAS 106: MONSANTO ESPAÑA 4/1/2000 CELEBREX 200 MG 100 CAPSULAS 106: MONSANTO ESPAÑA 4/1/2000 CELEBREX 200 MG 20 CAPSULAS 106: MONSANTO ESPAÑA 4/1/2000 CELEBREX 200 MG 30 CAPSULAS 106: MONSANTO ESPAÑA 4/1/2000 )XHQWHKWWSZZZFRIHVERWIDUPDKWP 5 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD ,1',&( INDICE ............................................................................................................... 6 A) Introducción ................................................................................................... 8 1.- Mecanismo de Acción y Grupo Farmacológico.......................................... 8 2. - Farmacocinética...................................................................................... 10 2.1.- Absorción .......................................................................................... 10 2.2. - Distribución....................................................................................... 11 2.3. - Metabolismo y excreción .................................................................. 11 2.4. - Farmacocinética: potenciales factores modificadores ...................... 12 B) Eficacia ........................................................................................................ 14 B.1.) - Tratamiento de la Artrosis...................................................................... 14 1. - Eficacia: frente a placebo y/o tratamiento estándar en la artrosis de rodilla ...................................................................................................................... 14 • Pacientes ............................................................................................... 14 • Variables de eficacia.............................................................................. 15 • Diseño de los estudios........................................................................... 17 • Magnitud del efecto................................................................................ 17 2. - Eficacia: frente a placebo y/o tratamiento estándar en la artrosis de cadera ........................................................................................................... 19 3 - Calidad de vida en el tratamiento de la artrosis ....................................... 19 B.2.) - Tratamiento de la Artritis Reumatoide.................................................... 20 • Pacientes ............................................................................................... 20 • Variables de eficacia.............................................................................. 20 • Diseño de los estudios........................................................................... 21 • Magnitud del efecto................................................................................ 22 B.3.) - Tratamiento del dolor agudo .................................................................. 23 C) Seguridad .................................................................................................... 24 1.- Descripción .............................................................................................. 24 • Teratogénesis ........................................................................................ 24 • Seguridad gastrointestinal ..................................................................... 24 • Otros eventos adversos ....................................................................... 228 6 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD • Eventos adversos potencialmente graves ............................................. 29 • Eventos adversos. Datos comparativos................................................. 30 2. - Contraindicaciones y precauciones ........................................................ 31 • Contraindicaciones ................................................................................ 31 • Precauciones ......................................................................................... 32 3. - Interacciones .......................................................................................... 33 D) Pauta terapéutica e indicaciones ................................................................. 35 E) Farmacoeconomía ....................................................................................... 35 • Estudios de Farmacoeconomía ............................................................. 35 • Precios comparativos............................................................................. 35 F) Conclusiones. Lugar en la terapéutica ......................................................... 37 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................. 38 FICHA TÉCNICA REMITIDA POR EL LABORATORIO ................................... 40 7 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD $,QWURGXFFLyQ 0HFDQLVPRGH$FFLyQ\*UXSR)DUPDFROyJLFR Celecoxib es el primer fármaco inhibidor específico de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) aprobado en 1998 en Estados Unidos por la FDA (Food and Drug Administration) para su uso crónico en el tratamiento de la artrosis y de la artritis reumatoide. Celecoxib ha demostrado en diversos ensayos “in vitro” un efecto inhibidor de la enzima COX-2 superior al efecto inhibidor de la ciclooxigenasa 1 (COX-1): en estudios con enzimas recombinantes se precisaron concentraciones de celecoxib 375 veces mayores para inhibir la actividad de la COX-1 comparadas con las necesarias para inhibir a la enzima COX-2 (IC50 COX-1 / IC50 COX-2 = 375), en sangre humana total se ha comprobado que dosis de hasta 1200 mg/día (50% superior a la mayor dosis estudiada en ensayos clínicos de eficacia) no modifican la producción de tromboxano sérico ni la función plaquetaria (Jackson y Hawkey, 2000). Sin embargo, en el test de Warner, celecoxib ha resultado menos selectivo sobre la enzima COX-2 que rofecoxib (otro fármaco inhibidor específico de la COX2) y similar a meloxicam (Warner y cols, 1999). La enzima COX-1 es una isoenzima constitutiva presente en muchos tejidos que participa en la regulación de importantes procesos como la citoprotección gástrica o la homeostasis vascular (Vane y cols, 1994). Por el contrario, la isoenzima COX-2 es una enzima inducible que se expresa preferentemente durante procesos inflamatorios, aunque es constitutiva en algunos tejidos como riñón y cerebro. Los estímulos capaces de inducir a COX-2 son diversos: citoquinas, endotoxina, hormonas, factores de crecimiento y mitógenos (Davies y cols, 2000). Estas observaciones han abierto el camino a una hipótesis consistente en que fármacos capaces de inhibir selectivamente COX-2 serían eficaces para contrarrestar los procesos inflamatorios dejando inalterada COX-1 y sus efectos citoprotectores gástricos y a otros niveles. La definición de selectividad COX-2 de una determinada molécula se realiza a partir de test in vitro que evalúan las concentraciones necesarias para inhibir la actividad de cada una de las enzimas (IC50 COX-1 / IC50 COX-2), pero esta definición de selectividad no puede extrapolarse 8 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD automáticamente a los efectos del fármaco en el organismo por diversas razones (Davies y cols, 2000): a) Las propiedades farmacocinéticas de cada molécula determina variaciones importantes en el perfil temporal de las concentraciones del fármaco en los diversos tejidos. b) Los experimentos in vitro no tienen en cuenta la influencia de la formulación final que se administra a un paciente. c) Los experimentos in vitro no sirven para predecir efectos adversos. d) La medida de la actividad inhibidora COX-2 y COX-1 de una determinada molécula depende del test in vitro o del modelo experimental utilizado. Suelen existir diferencias entre distintos laboratorios. e) Pueden existir mas de 2 isoenzimas de la COX que todavía no conocemos. f) Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) actúan a niveles diferentes de la COX (por ejemplo sobre la fosforilación oxidativa) y esto no se considera en las pruebas in vitro de selectividad COX. g) Se conoce muy poco sobre la función de la COX-2 constitutiva en tejidos como cerebro y riñón y sobre las consecuencias de su inhibición. Todas estas razones hacen que en el momento actual no pueda establecerse una relación directa entre la selectividad por la isoenzima COX-2 y la eficacia antiinflamatoria o la menor toxicidad gastrointestinal de un AINE. No existen, hasta el momento, datos publicados sobre las modificaciones que pueda sufrir la producción de prostaglandinas gástricas en humanos cuando son tratados con celecoxib (Jackson y Hawkey, 2000). Celecoxib ha mostrado unos efectos antiinflamatorios y analgésicos similares a los de otros AINES (indometacina, naproxeno, piroxicam) en modelos animales de inflamación y dolor (Clemett y Goa, 2000). También se ha descrito una menor frecuencia de lesiones gástricas agudas en ratas y perros tratados con celecoxib comparados con la frecuencia cuando recibían otros AINES (nabumetona, meloxicam) (Clemett y Goa, 2000). La administración de celecoxib en dosis de 1200 mg/día, únicas o múltiples, no se ha relacionado con modificaciones de la agregación plaquetaria ni del tiempo de 9 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD sangrado en humanos, mientras que en los mismos estudios, dosis de 800 mg de ibuprofeno, 650 mg de aspirina y 500 mg de naproxeno sí modificaron la agregación plaquetaria (Clemett y Goa, 2000). Grupo Farmacológico: celecoxib pertenece al grupo de fármacos antiinflamatorios inhibidores específicos de la enzima COX-2 formado en el momento actual por el propio celecoxib y rofecoxib, que se diferencian químicamente en la estructura de sulfonamida de celecoxib. En la tabla 1 se resumen las principales características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los inhibidores específicos de la enzima COX-2. 7DEOD&DUDFWHUtVWLFDVIDUPDFRFLQpWLFDV\IDUPDFRGLQiPLFDVGHORVLQKLELGRUHVHVSHFtILFRV GHODHQ]LPD&2;FRPHUFLDOL]DGRVHQ(VSDxD )iUPDFR 6HOHFWLYLGDG&2; (QVD\RHQVDQJUH WRWDOKXPDQD &2;,&&2;,& &KDQ\FROV Celecoxib 6,6 >375 3,1 < Rofecoxib Rofecoxib 36 >800 204 > Celecoxib )iUPDFR (IHFWRGHODFRPLGDVREUH ODDEVRUFLyQ 0HWDEROLWRDFWLYR 9LGDPHGLDGH HOLPLQDFLyQK XQLyQD SURWHtQDV SODVPiWLFDV 9ROGLVWULEXFLyQ/ Celecoxib Retraso 1-2 h de la Cmáx Aumento 10-20% del AUC No 11,2-15,6 >97% 455 ± 166 Rofecoxib Retraso 1-2 h de la Cmáx No variaciones del AUC No 17 85% 100 6HOHFWLYLGDG&2; 6HOHFWLYLGDG&2; 6HOHFWLYLGDG&2; (QVD\RFRQHQ]LPDV (QVD\RPRGLILFDGRGH 7HVWGH:DUQHU UHFRPELQDQWHV :LOOLDP+DUYH\ -DFNVRQ\+DZNH\ -DFNVRQ\+DZNH\ -DFNVRQ\+DZNH\ )DUPDFRFLQpWLFD $EVRUFLyQ Celecoxib se ha administrado vía oral como cápsulas de liberación convencional con un contenido de 100 y 200 mg cada una. Debido a la falta de una forma intravenosa de celecoxib por su mala solubilidad, no se han realizado estudios de biodisponibilidad (Davies y cols, 2000). Tras una dosis de 200 mg de celecoxib administrada a voluntarios sanos jóvenes el tiempo (Tmáx) en el que se alcanza la concentración plasmática 10 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD máxima (Cmáx) es de 3 horas (Physicians’Desk Reference, 2000). Tanto la Cmáx como el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) se incrementan linealmente conforme aumenta la dosis de celecoxib en el rango entre 100 y 600 mg (McAdam y cols, 1999). En estudios de dosis única, la administración simultánea de una comida rica en grasa (75 g) retrasa la Cmáx entre 1 y 2 horas y aumenta el AUC de celecoxib entre un 10 y un 20% (Physicians’Desk Reference, 2000). La administración conjunta de celecoxib con antiácidos que incluyan aluminio y/o magnesio resulta en una disminución de un 37% de la Cmáx y de un 10% del AUC (Physicians’Desk Reference, 2000). 'LVWULEXFLyQ Celecoxib se une extensamente a proteínas plasmáticas (>97%), primariamente a albúmina, de forma similar a lo que ocurre con la mayoría de AINES tradicionales (Davies y cols, 2000). Celecoxib se distribuye entre eritrocitos y plasma con un coeficiente de reparto eritrocitos/plasma = 0,89 (Karim y cols, 1997). El volumen de distribución de celecoxib en humanos es de 455 ± 166L (5,7 a 7,1 L/Kg), superior al volumen del resto de AINES (valores entre 0,1 y 0,3 L/Kg) (Davies y cols, 2000). Este volumen de distribución superior al del resto de AINES se piensa que puede estar relacionado con la naturaleza lipofílica del celecoxib, lo que conduciría a una importante acumulación del fármaco en algunos tejidos o ser el reflejo de una baja biodisponibilidad. No existen datos publicados sobre la distribución y las concentraciones de celecoxib en el líquido sinovial y tampoco existe información sobre la farmacocinética tras administración tópica de celecoxib (Davies y cols, 2000). 0HWDEROLVPR\H[FUHFLyQ Celecoxib sufre un extenso metabolismo hepático en humanos por lo que menos del 1-3% del fármaco se elimina sin cambios en orina y apenas un 2,6% se excreta sin cambios en heces (Karim y cols, 1997). El metabolismo de celecoxib es una combinación de procesos de conjugación y oxidación 11 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD de los que resultan tres metabolitos: SC-60613 que es el resultado de la oxidación parcial del grupo metilo del celecoxib a un grupo hidroxilo y el SC62087 (también llamado M2) que resulta de la oxidación total del grupo metilo del celecoxib y su conversión en un grupo carboxilo. Estudios in vitro sugieren que la isoenzima del citocromo P450 CYP2C9 es la principal enzima implicada en el metabolismo oxidativo de este fármaco (Karim y cols, 1997). Menos del 1% de la población presenta una capacidad metabolizadora lenta y una disminución de la actividad de la enzima. En estos pacientes las concentraciones de celecoxib en plasma pueden incrementarse notablemente (Physicians’Desk Reference, 2000). El tercer metabolito (llamado M1) es el resultado de la glucuronidación del SC-62087 (M2). Ninguno de los tres metabolitos es activo sobre COX-1 ni COX-2. SC62087 (M2) constituye un 19 y un 54% de la dosis eliminada en orina y heces, respectivamente. El metabolito glucurónido (M1) aparece en orina en cantidades mínimas (Davies y cols, 2000). Celecoxib tiene una vida media de eliminación (T1/2) de 11h y su aclaramiento aparente es de 30 L/h (500 ml/min) (Physicians’Desk Reference, 2000). )DUPDFRFLQpWLFDSRWHQFLDOHVIDFWRUHVPRGLILFDGRUHV El AUC de celecoxib se reduce un 47% en pacientes con insuficiencia renal crónica (tasa de filtración glomerular entre 34-48 ml/min) si se compara con pacientes con una función renal normal. Sin embargo, no se ha encontrado una relación lineal entre el grado de deterioro de la función renal y los cambios en el AUC del fármaco. Como celecoxib apenas se elimina sin metabolizar en orina (1-3% de la dosis administrada) es difícil establecer el mecanismo por el que se reducen las concentraciones del fármaco al disminuir la función renal. Se han propuesto diversas explicaciones: alteraciones en la unión a proteínas plasmáticas, reducción de la absorción e incremento compensador en la excreción biliar en los pacientes con insuficiencia renal. Los estudios realizados hasta el momento no han proporcionado información que permita aclarar cual pudiera ser el mecanismo implicado en este fenómeno (Davies y cols, 2000). 12 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD En pacientes con alteraciones hepáticas leves-moderadas (Child-Pugh I y II) el AUC de celecoxib en equilibrio estacionario aumenta un 40% (Child-Pugh I) y un 180% (Child-Pugh II) cuando se compara con controles sanos (Davies y cols, 2000). Estos datos hacen recomendable que se administren dosis reducidas de celecoxib a pacientes con alteraciones hepáticas moderadas. No existe información sobre la farmacocinética de celecoxib en insuficiencias hepáticas graves. En la artritis reumatoide se han descrito fluctuaciones de las concentraciones séricas de albúmina y cambios en la capacidad metabólica del hígado por los efectos de mediadores inflamatorios. No se dispone de datos sobre como estos cambios pueden afectar a la farmacocinética del celecoxib (Davies y cols, 2000). En estudios realizados en ancianos (mayores de 65 años) se ha observado un incremento del 50 % del AUC y del 40% de la Cmáx de celecoxib respecto a los valores encontrados en individuos jóvenes. En los mismos estudios pudo apreciarse que las mujeres ancianas lograban valores de Cmáx y AUC mas elevados que los varones ancianos. No se conoce las implicaciones clínicas de estas variaciones y suele considerarse que no es necesario realizar ajustes de dosis en ancianos, aunque en pacientes de edad avanzada con un peso corporal inferior a 50 Kg se considera prudente empezar el tratamiento a dosis inferiores a las habituales (Davies y cols, 2000). No existe información sobre la farmacocinética de celecoxib en pacientes menores de 18 años (Davies y cols, 2000). En un meta-análisis de los estudios farmacocinéticos de celecoxib se ha sugerido que el AUC de celecoxib es un 40% mayor cuando el fármaco se administra a un paciente de raza negra que cuando la misma dosis la recibe un individuo de raza blanca. La trascendencia clínica de esta diferencia no se ha estudiado (Physicians’Desk References, 2000). 13 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD %(ILFDFLD %7UDWDPLHQWRGHOD$UWURVLV (ILFDFLDIUHQWHDSODFHER\RWUDWDPLHQWRHVWiQGDUHQODDUWURVLVGHURGLOOD La eficacia del celecoxib en la artrosis de rodilla se ha estudiado en un total de seis ensayos clínicos (FDA, 1998), disponiendose en la actualidad de la publicación de los resultados de dos de estos ensayos que es en los que basaremos nuestro análisis (Bensen y cols, 1999; Williams y cols, 2000; Zhao y cols, 1999): • 3DFLHQWHV En los 2 ensayos clínicos se incluyeron un total de 1689 pacientes (1056 tomaban celecoxib, 198 naproxeno y 435 placebo). En el estudio de Williams y colaboradores de un total de 686 pacientes completaron el estudio 522 (76%) y en el estudio de Bensen y colaboradores (1999) de un total de 1003 pacientes completan el estudio 569 pacientes (57%). Los dos estudios incluyeron pacientes con artrosis de rodilla con signos de actividad evidenciados por un empeoramiento de los signos y síntomas tras suspender cualquier tratamiento previo con AINES y otros analgésicos o, en el caso de pacientes sin tratamiento previo, por una puntuación en el índice de gravedad de la artrosis igual o superior a 7 y una medida en la escala analógica visual (VAS) para el dolor de la artritis igual o superior a 40 mm. En los dos estudios se excluyeron los pacientes con enfermedades gastrointestinales, renales, hepáticas o trastornos de la coagulación durante los 30 días previos a su inclusión en el estudio. Durante el tiempo que duraron ambos estudios se permitió el uso de aspirina y paracetamol durante un máximo de 3 días consecutivos como medicación de rescate. En los dos estudios el porcentaje de mujeres superó al de hombres (>65% de mujeres en todos los grupos de tratamiento) y la edad media de los pacientes era de 62-63 años con una duración media de la enfermedad entre 8,5 y 11 años. 14 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD • 9DULDEOHVGHHILFDFLD Las respuestas a celecoxib se evaluaron mediante las siguientes variables: - Evaluación global por el paciente de la respuesta al tratamiento – escala de 5 puntos: 0 = inefectivo, 1 = algun efecto pero respuesta insatisfactoria, 2 = efecto razonable pero mejorable, 3 = respuesta satisfactoria con episodios ocasionales de dolor o rigidez, 4 = respuesta ideal sin dolor ni rigidez. - Evaluación global por el médico de la actividad de la enfermedad – escala de 5 puntos en la que el médico indica su valoración sobre el estado de enfermedad de su paciente: 0 = muy bien, 1 = bien, 2 = regular, 3 = mal, 4 = muy mal. - Evaluación global por el paciente de la actividad de la enfermedad – el paciente debe valorar su estado de enfermedad marcando una X sobre una escala analógica visual en la que 0 mm significa “muy bien” y 100 mm significa “muy mal”. - Cuestionario índice de la artrosis de las Universidades Western Ontario y McMaster (WOMAC) – es un instrumento validado diseñado para evaluar la situación clínica de pacientes con artrosis de rodilla o cadera. El cuestionario consta de 24 cuestiones individuales divididas en 3 subescalas: dolor (5 items), rigidez (2 items) e incapacidad (17 items). - Subescala de dolor (WOMAC): al paciente se le pregunta sobre la cantidad de dolor que ha tenido en las últimas 48 horas en las siguientes circunstancias: - caminando sobre una superficie plana - subiendo o bajando escaleras - por la noche en la cama - permaneciendo sentado o tumbado - al levantarse Las respuestas posibles a estas preguntas podían ir desde “no dolor” (0 mm) a “dolor extremo” (100 mm) en una escala analógica visual. La puntución de la subescala de dolor es la media de las 5 respuestas. 15 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD - Subescala de rigidez (WOMAC): al paciente se le pregunta sobre la rigidez que ha tenido en las últimas 48 horas en las siguientes circunstancias: - al levantarse por la mañana - al sentarse o acostarse al final del día Las respuestas posibles a estas preguntas podían ir desde “no rigidez” (0 mm) a “rigidez extrema” (100 mm) en una escala analógica visual. La puntución de la subescala de rigidez es la media de las 2 respuestas. - Subescala de incapacidad (WOMAC): al paciente se le hacen 17 preguntas acerca de sus capacidades y funcionalidad. Las respuestas posibles a cada una de estas preguntas podían ir desde “no dificultad” (0 mm) a “dificultad extrema” (100 mm) en una escala analógica visual. La puntución de la subescala de incapacidad es la media de las 17 respuestas. Cuando se han calculado los valores de las 3 subescalas es posible calcular una puntuación media total (WOMAC) que es la media de las respuestas a las 24 preguntas y un promedio de las subescalas (WOMAC) que es la media de los valores de las 3 subescalas consideradas. - Cuestionario SF-36 de la calidad de vida relacionada con la salud (0HGLFDO2XWFRPH6WXG\,WHP6KRUW)RUP+HDOWK6XUYH\6))– Se trata de un cuestionario de calidad de vida consistente en 36 preguntas agrupadas en dos escalas: - La escala del componente físico que incluye 4 dominios: función física, estado físico, dolor corporal, salud general. - La escala del componente mental que incluye 4 dominios: salud mental, estado emocional, función social, vitalidad. Este cuestionario puede responderse por el paciente en 5-10 minutos y ha sido una herramienta muy usada para medir calidad de vida relacionada con la salud en diferentes grupos de pacientes incluyendo pacientes con artritis reumatoide (Zhao y cols, 1999). 16 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD • 'LVHxRGHORVHVWXGLRV Los dos estudios fueron aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. En el estudio de Bensen y colaboradores los pacientes fueron asignados al azar a recibir uno de cinco posibles tratamientos durante 12 semanas: placebo (n=203), celecoxib 50 mg/12 h (n=203), celecoxib 100 mg/12 h (n=197), celecoxib 200 mg/12 h (n=202) y naproxeno 500 mg/12 h (n=198). En este estudio se utilizó la técnica de doble enmascaramiento para mantener el doble ciego de forma que todos los pacientes tomaron dos dosis, por la mañana y por la noche, junto con las comidas. En el estudio de Williams y colaboradores se asignó aleatoriamente a los pacientes a recibir durante 6 semanas: placebo (n=232), celecoxib 100 mg/12 h (n=231) y celecoxib 200 mg/24 h (n=223). En este estudio se realizó un doble enmascaramiento de los tratamientos. • 0DJQLWXGGHOHIHFWR En la tabla 2 se resumen los principales resultados de los dos ensayos clínicos considerados. El análisis global de estos datos muestra que celecoxib, dosis de 100 y 200 mg/12 h y 200 mg/24 h, mejora de forma significativa los signos y síntomas de la artrosis si se compara con placebo y tiene una eficacia similar a 500 mg/12 h de naproxeno. En los dos estudios el inicio de la mejoría sintomática, especialmente del dolor, en los pacientes tratados con celecoxib se produjo en las primeras 24-48 horas de tratamiento y se mantuvo por un período de 6-12 semanas. Existe otro estudio realizado en 718 pacientes, controlado con placebo, aleatorizado y doble ciego, cuyos resultados, por el momento solo disponibles en forma de comunicación a congresos, coinciden con los datos obtenidos en el estudio de Williams y colaboradores (2000) que indican una eficacia analgésica similar de las dosis de 100 mg/12 h y 200 mg/día de celecoxib (Clemett y Goa, 2000). 17 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD 7DEODUHVXOWDGRVGHORVGRVHQVD\RVFOtQLFRVDOHDWRUL]DGRVGREOHFLHJR\FRQWURODGRVGH FHOHFR[LEHQDUWURVLVGHURGLOOD 3ODFHER Q PJK Q PJK Q PJK Q 1DSUR[HQR Q % pacientes que mejora 24 27# 35# 36# 29# % pacientes que empeora 9 <1 1 <1 2 % pacientes que mejora 21 30# 36# 32# 33# % pacientes que empeora 4 2 2 <1 1 :20$& -6,1 ± 1,09 PHGLD±(6GHODGLIHUHQFLDFRQHOYDORUEDVDO -9,5 ± 1,11# -13,3 ± 1,17# -12,0 ± 1,22# -11,9 ± 1,29# ËQGLFHGHJUDYHGDGGHODDUWURVLVPHGLD± -2,0 ± 0,29 (6GHODGLIHUHQFLDFRQHOYDORUEDVDO -3,3 ± 0,32# -3,8 ± 0,29# -3,4 ± 0,27# -3,1 ± 0,30# 39 30 20 24 26 70 – 50 70 - 50 70 - 45 70 - 45 70 - 45 (VWXGLR%HQVHQ\FROV VHPDQDV (YDOXDFLyQJOREDOGHODDUWULWLVSRUHOSDFLHQWH (YDOXDFLyQJOREDOGHODDUWULWLVSRUHOPpGLFR 5HWLUDGDVSRUIUDFDVRGHOWUDWDPLHQWR GHSDFLHQWHV &DPELRVHQODHVFDODYLVXDODQDOyJLFD YDORUEDVDOHQPP±YDORUILQDOHQPP YDORUHVPHGLRV (VWXGLR:LOOLDPV\FROV VHPDQDV 3ODFHERQ PJKQ PJKQ 26 42# 42# 25 43# 43# :20$& PHGLDGHODGLIHUHQFLDFRQHOYDORUEDVDO -6,6 -14,1# -12,8# ËQGLFHGHJUDYHGDGGHODDUWURVLVPHGLDGH ODGLIHUHQFLDFRQHOYDORUEDVDO -2,4 -3,9# -4,0# 24 8 9 68 - 57 68 – 44 68 - 44 (YDOXDFLyQJOREDOGHODDUWULWLVSRUHOSDFLHQWH % pacientes que mejora (YDOXDFLyQJOREDOGHODDUWULWLVSRUHOPpGLFR % pacientes que mejora 5HWLUDGDVSRUIUDFDVRGHOWUDWDPLHQWR GHSDFLHQWHV &DPELRVHQODHVFDODYLVXDODQDOyJLFD YDORUEDVDOHQPP±YDORUILQDOHQPP YDORUHVPHGLRV # p<0.05 comparado con placebo. 18 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD (ILFDFLDIUHQWHDSODFHER\RWUDWDPLHQWRHVWiQGDUHQODDUWURVLVGHFDGHUD Existen datos preliminares de un estudio doble ciego publicado en forma de comunicación a congresos (Geis y cols, 1999) que sugieren que celecoxib es eficaz en el tratamiento de los signos y síntomas de la artrosis de cadera. En este estudio, un total de 1060 pacientes con edades comprendidas entre 28 y 93 años fueron asignados de forma aleatoria a recibir tratamiento durante 12 semanas con celecoxib 50, 100 y 200 mg dos veces al día, 500 mg diarios de naproxeno o placebo. Las tres dosis de celecoxib y el naproxeno redujeron de forma significativa el dolor (VAS) comparados con placebo. Las dosis de 100 y 200 mg dos veces al día de celecoxib fueron similares entre sí y comparables a naproxeno, mientras que la dosis de 50 mg/12 h fue superior que placebo pero inferior a las otras dosis de celecoxib y naproxeno. &DOLGDGGHYLGDHQHOWUDWDPLHQWRGHODDUWURVLV En los dos ensayos clínicos en los que se estudió la eficacia de celecoxib en el tratamiento de la artrosis de rodilla se evaluó la calidad de vida de los pacientes usando la escala (SF)-36 (Bensen y cols, 1999; Williams y cols, 2000; Zhao y cols, 1999). En estos estudios se observó una mejoría con dicha escala tan pronto como a las 2 semanas de iniciado el tratamiento con celecoxib, manteniéndose dicho efecto durante 6 y 12 semanas (Bensen y cols, 1999; Williams y cols, 2000; Zhao y cols, 1999). Tras 12 semanas de tratamiento los porcentajes medios de mejoría de los pacientes tratados con celecoxib 100 mg/12 h o placebo eran: situación física (30,2 vs 9,7%), funcionalidad (68,6 vs 25,7%), dolor corporal (42 vs 15,3%), salud general (5,4 vs 2,2%), vitalidad (21,8 vs 1,2%), funcionamiento social (11,1 vs – 1,5%), estado emocional (20,8 vs 0,2%) y salud mental (4,9 vs –1,2%). En estos dos estudios y en el estudio sobre la artrosis de cadera (Geis y cols, 1999) se apreció una mejoría similar a la anteriormente descrita en la calidad de vida del subgrupo de pacientes ancianos incluidos en los tres estudios. El efecto sobre la calidad de vida de la dosis de 200 mg/12 h y de naproxeno fue similar al descrito con la dosis de 100 mg/12 h. 19 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD %7UDWDPLHQWRGHOD$UWULWLV5HXPDWRLGH Se han publicado los resultados de dos ensayos clínicos en los que se ha evaluado la eficacia de celecoxib en el tratamiento de la Artritis reumatoide (Emery y cols, 1999; Simon y cols, 1999). Existe un tercer ensayo clínico publicado únicamente en forma de comunicación a congreso (Clemett y Goa, 2000). • 3DFLHQWHV En los 2 ensayos clínicos publicados se incluyeron un total de 1804 pacientes (1019 tomaban celecoxib, 225 naproxeno y 231 placebo). En el estudio de Simon y colaboradores (1999) de un total de 1149 pacientes completaron el estudio 688 (60%) y en el estudio de Emery y colaboradores (1999) de un total de 655 pacientes completaron el estudio 493 pacientes (75%). Los dos estudios incluyeron pacientes con diagnóstico de artritis reumatoide de inicio en la época adulta de al menos una duración de 6 meses con una capacidad funcional de III o menos, es decir capacidad funcional adecuada para desempeñar pocas o ninguna de las labores habituales de ocupación o los cuidados individuales. En los dos estudios se excluyeron los pacientes con enfermedades renales, hepáticas, trastornos de la coagulación y sangrados gastrointestinales o úlcera péptica activos. Sin embargo se permitió participar en los estudios a pacientes con historia de complicaciones gastrointestinales. La edad media de los pacientes fue de 54-56 años con una duración media de la enfermedad entre 10 y 11 años. • 9DULDEOHVGHHILFDFLD Las respuestas a celecoxib se evaluaron mediante las siguientes variables: - Índice ACR – índice del American College of Rheumatology. En este índice una mejoría clínicamente significativa se define como una mejoría superior o igual al 20% en el número de articulaciones dolorosas, una mejoría superior o igual al 20% en el número de articulaciones edematosas y superior o igual al 20% de mejoría en 3 de los siguientes criterios: evaluación global por el paciente o el médico de la artritis, evaluación por el paciente del dolor de la artritis, índice de incapacidad 20 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD funcional HAQ (Health Assessment Questionnaire) modificado y la proteína C reactiva. - Evaluación global de la artritis por el paciente y el médico: variable consistente en una valoración subjetiva del estado general del paciente mediante una escala de valores que pueden ir desde 1 (paciente libre de síntomas sin limitación de la actividad normal) a 5 (síntomas muy severos que impiden al paciente realizar las actividades normales). - Número de articulaciones dolorosas – se evalúan 68 articulaciones en una escala que va de 0 (ausencia de dolor) a 3. - Número de articulaciones edematosas – se evalúan 66 articulaciones (excluyendo caderas) en una escala desde 0 (ausencia de edema) a 3. - Escala Analógica Visual – Usada para valorar dolor. Las medidas se realizaron en mm, de manera que 0 mm significa ausencia de dolor y 100 mm significa dolor muy severo. - Índice de incapacidad funcional modificado HAQ – se evalúan 20 actividades cotidianas (capacidad para lavarse, levantarse, comer, caminar, higiene y otras) puntuadas con una escala de 4 puntos (0 = se realiza sin dificultad, 1 = se realiza con alguna dificultad, 2 = se realiza con mucha dificultad, 3 = incapaz de hacerlo). - Rigidez matutina – se mide en minutos. - Valor de la Proteína C reactiva (mg/L). • 'LVHxRGHORVHVWXGLRV Los dos estudios fueron aleatorizados, doble ciego con doble enmascaramiento y controlados con placebo. En el estudio de Simon y colaboradores los pacientes fueron asignados al azar a recibir uno de cinco posibles tratamientos durante 12 semanas: placebo (n=231), celecoxib 100 mg/12 h (n=240), celecoxib 200 mg/12 h (n=235), celecoxib 400 mg/12 h (n=218) y naproxeno 500 mg/12 h (n=225). En el estudio de Emery y colaboradores se asignó aleatoriamente a los pacientes a recibir durante 24 semanas: celecoxib 200 mg/12 h (n=326) y diclofenaco SR 75 mg/12 h (n=329). 21 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD • 0DJQLWXGGHOHIHFWR En la tabla 3 se resumen los resultados de los dos ensayos clínicos considerados. Estos estudios sugieren que celecoxib a dosis de 100 a 400 mg/12 h tiene una eficacia analgésica y antiinflamatoria en la artritis reumatoide equivalente a 500 mg/12 h de naproxeno o a 75 mg/12 h de diclofenaco SR. 7DEODUHVXOWDGRVGHORVGRVHQVD\RVFOtQLFRVDOHDWRUL]DGRVGREOHFLHJR\FRQWURODGRVGH FHOHFR[LEHQODDUWULWLVUHXPDWRLGH (VWXGLR6LPRQ\FROV VHPDQDV 3ODFHER Q PJK PJK Q Q PJK Q 1DSUR[HQR Q GHSDFLHQWHVTXHPHMRUDQ ACR-20 29 40# 44# 39# 36# Evaluación del estado de la enfermedad por el paciente 16 22# 30# 25# 19 Evaluación del estado de la enfermedad por el médico 15 21 30# 25# 20 Nº de articulaciones dolorosas - 7,6 - 11,6# - 12,4# - 11,7# - 9,5 Nº de articulaciones edematosas - 5,5 - 7,5# - 9,1# - 7,0# - 6,9# 'RORUPP9$6 - 9,3 - 16,9# - 20,7# - 18,1# - 16,9# +$4 - 0,1 - 0,1 - 0,3# - 0,2# - 0,2# 5LJLGH]PDWXWLQDPLQXWRV 8,9 - 97,8# - 153,0# - 126,4# - 90,1# 3URWHtQD&UHDFWLYD 0,6 - 0,8 - 0,9 4,6 - 2,0 &DPELRVPHGLRVGHVGHODEDVDO (VWXGLR(PHU\\FROV VHPDQDV FHOHFR[LEPJKQ 'LFORIHQDFRPJKQ 1GHDUWLFXODFLRQHVGRORURVDV - 5,8 - 5,3 1GHDUWLFXODFLRQHVHGHPDWRVDV - 4,2 - 3,9 'RORUPP9$6 - 6,6 - 8,6 +$4 - 0,1 - 0,1 5LJLGH]PDWXWLQDPLQXWRV - 2,7 - 13,9 2,3 2,1 &DPELRVPHGLRVGHVGHODEDVDO 3URWHtQD&UHDFWLYD # p<0.05 comparado con placebo. 22 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD %7UDWDPLHQWRGHOGRORUDJXGR La eficacia analgésica en el dolor agudo de celecoxib se ha evaluado en una serie de estudios, aunque solo uno de ellos se ha publicado en forma completa hasta el momento (Malmstrom y cols, 1999). Malmstrom y colaboradores (un estudio aleatorizado, doble ciego, doble enmascaramiento, paralelo y controlado con placebo) compararon la eficacia analgésica de dosis únicas de rofecoxib (50 mg; n=90), celecoxib (200 mg; n=91), ibuprofeno (400 mg; n=46) y placebo (n=45) en pacientes con dolor dental postoperatorio. En el estudio se evaluó el efecto analgésico global, tiempo hasta el inicio de la analgesia, efecto máximo y duración del efecto durante 24 horas tras la extracción dentaria, siendo la variable primaria la eliminación total del dolor a las 8 horas. Rofecoxib mostró un efecto analgésico superior a celecoxib en todas las variables estudiadas (eliminación total del dolor a las 8 horas, 18.3 vs 12.5%; p < 0,05), tiempo hasta el inicio de la analgesia (30 vs 60 minutos; P = 0.003), efecto máximo analgésico (2.8 vs 2.3; P<0.05), y duración del efecto (24 vs 5.1 horas; P<0.001). La eficacia analgésica de ibuprofeno fue similar a rofecoxib y mayor que celecoxib (17%) pero ibuprofeno lograba la analgesia antes (24 minutos) y tenía una duración del efecto de 9 horas. En un estudio simple ciego en dolor dental realizado en 200 pacientes, se evaluó la eficacia de dosis únicas de celecoxib (100 y 400 mg) comparada con placebo y aspirina (650 mg). Todos los tratamientos activos lograban a partir de 45 minutos tras la toma del fármaco y hasta las 8 horas un efecto analgésico superior a placebo y similar entre ellos (Hubbard y cols, 1996). En otra notificación a un congreso se realiza un análisis agrupado de los resultados de 2 estudios de igual diseño en el que se habían incluido 198 y 220 pacientes sometidos a cirugía ortopédica y en los que se comparó la eficacia analgésica de 200 mg de celecoxib con una asociación de hidrocodona 10 mg y paracetamol 1000 mg. Los resultados mostraban un efecto similar con dosis únicas y una mayor reducción en la intensidad del dolor en los pacientes tratados con celecoxib cuando el tratamiento se administró a intervalos de 8 horas durante 5 días (Clemett y Goa, 2000). 23 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD &6HJXULGDG 'HVFULSFLyQ • 7HUDWRJpQHVLV La teratogenia y potenciales daños embrionarios/fetales de celecoxib se han estudiado en ratas y conejos a los que se ha administrado el fármaco vía oral. Estos estudios han mostrado que celecoxib administrado durante la gestación se asocia a un aumento de toxicidad fetal, fundamentalmente costillas fusionadas, alteraciones esternocostales y hernias diafragmáticas, y a un aumento de abortos y pérdidas postimplantación en ratas a dosis elevadas (aproximadamente 6 veces las concentraciones en humanos), que se atribuyen a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. No se han hecho estudios evaluando el efecto de celecoxib sobre el cierre del ductus arteriosus en humanos. Se desconocen los efectos del celecoxib sobre el trabajo del parto. Celecoxib en ratas se excreta en la leche materna en una concentración similar a la plasmática. Los potenciales genotóxico y mutagénico de celecoxib se han estudiado LQYLWUR e LQYLYR (ratas y ratones). En estos estudios no se observaron efectos mutagénicos ni genotóxicos (Physicians’Desk Reference, 2000). • 6HJXULGDGJDVWURLQWHVWLQDO El desarrollo de los fármacos inhibidores selectivos de la COX-2 se ha visto impulsado especialmente por la posibilidad de que salvaguardando la actividad de la COX-1 se eliminaría el problema de la toxicidad gastrointestinal de los AINES sin afectar a su eficacia antiinflamatoria. Recientemente se han publicado los resultados de un ensayo clínico (estudio CLASS) en el que el objetivo era determinar la incidencia de efectos tóxicos gastrointestinales altos de celecoxib comparado con AINES convencionales (Silverstein y cols, 2000). Se trata de un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado que se llevó a cabo entre Septiembre de 1998 y Marzo del 2000 en 386 hospitales de Estados Unidos y Canada. En el estudio se incluyó a un total de 8059 pacientes mayores de 18 años con artrosis (73%) o artritis 24 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD reumatoide (27%), de los cuales 4573 pacientes recibieron tratamiento durante 6 meses. Los pacientes fueron asignados al azar a recibir celecoxib 400 mg/12 horas (n=3987), ibuprofeno 800 mg/8 horas (n=1985) o diclofenaco 75 mg/12 horas (n=1996) y prospectivamente se recogió la incidencia de ulceras duodenales/gástricas sintomáticas y de las complicaciones de las úlceras (sangrados, perforaciones y obstrucciones) durante los 6 meses de tratamiento. Se permitió el uso de aspirina como profilaxis cardiovascular (20% de pacientes). La incidencia anual de complicaciones de las úlceras gastrointestinales fue del 0,76% para celecoxib y del 1,45% para los pacientes tratados con ibuprofeno o diclofenaco (p=0,09; los datos de ibuprofeno y diclofenaco se han publicado conjuntamente y no conocemos sus incidencias individuales). Cuando se agrupa la incidencia de complicaciones y de casos de úlceras sintomáticas la incidencia anual resultante fue del 2,08% para celecoxib y del 3,54% para los pacientes tratados con ibuprofeno o diclofenaco (p=0,09; también datos conjuntos de ambos AINES). Se ha registrado la frecuencia de aparición de lesiones gastrointestinales en 5 ensayos clínicos controlados y aleatorizados de 12-24 semanas de duración en los que los pacientes fueron evaluados mediante endoscopia. La información que se ha publicado hasta el momento de estos estudios es limitada y los datos disponibles son los incluidos en la información del fabricante (Clemett y Goa, 2000; Physicians’Desk Reference, 2000). En dos de los estudios se evaluó a los pacientes durante 12 semanas. En la figura 1 se indica la incidencia (% de pacientes) de úlceras gastroduodenales observada en pacientes con artrosis (estudio 1) y en pacientes con artritis reumatoide (estudio 2) en estos dos estudios (datos tomados de Clemett y Goa, 2000; Physicians’Desk Reference, 2000). 25 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD )LJXUD Pacientes con artrosis (n=1108) Pacientes con artritis reumatoide (n=1049) 3/% &(/ &(/ &(/ &(/ 1$3 Donde: PLB = placebo, CEL 50 = celecoxib 50 mg/12 h, CEL 100 = celecoxib 100 mg/12 h, CEL 200 = celecoxib 200 mg/12 h, CEL 400 = celecoxib 400 mg/12 h, NAP 500 = naproxeno 500 mg/12 h. En los dos estudios la incidencia con naproxeno resultó estadísticamente significativa comparada con el resto de tratamientos (celecoxib y placebo), sin embargo ninguno de los estudios tuvo poder suficiente para establecer si las diferencias observadas entre celecoxib y placebo eran significativas. En un tercer estudio se comparó la incidencia de ulceras gastroduodenales observadas por endoscopia en 430 pacientes asignados al azar a recibir uno de dos tratamientos: celecoxib 200 mg/12 h o diclofenaco SR 75 mg/12 h durante 6 meses. Al final de los 6 meses la incidencia de úlcera con celecoxib era de 3,9% y con diclofenaco era de 15% (diferencia estadísticamente significativa). En los otros dos estudios (que incluyeron 523 y 1062 pacientes) se evaluó la incidencia (% de pacientes) de ulceras gastroduodenales mediante la realización de endoscopias seriadas durante 3 meses. Los datos de estos dos estudios se representan en la Figura 2. 26 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD )LJXUD VHPDQD CEL 200 VHPDQD DICLO 75 VHPDQD IBU 800 NAP 500 Donde: CEL 200 = celecoxib 200 mg/12 h, DICLO 75 = diclofenaco SR 75 mg/12 h, IBU 800 = ibuprofeno 800 mg/8 h, NAP 500 = naproxeno 500 mg/12 h. En estos estudios celecoxib (200 mg/12 h) mostró una incidencia de úlcera gastrointestinal significativamente inferior a ibuprofeno y naproxeno y similar a la de diclofenaco SR. En estos estudios no se incluyeron pacientes tratados con placebo. En el estudio de Emery (Emery y cols, 1999) la incidencia de ulceras o erosiones gastroduodenales endoscópicas fue mayor en los pacientes tratados con 75 mg/12 h de diclofenaco SR (33/218 = 15%) que en los tratados con celecoxib 200 mg/12 h (8/212 = 4%). Goldstein y colaboradores han publicado recientemente un análisis de 11008 pacientes incluidos en 14 ensayos clínicos aleatorizados (Goldstein y cols, 2000) a los que se hizo un seguimiento prospectivo vigilando la aparición de complicaciones gastroduodenales (dolor abdominal severo, evidencia de pérdidas sanguíneas gastrointestinales, signos y síntomas de obstrucción, disminución >5% de la hemoglobina o el hematocrito). En total en el seguimiento se incluían 1864 pacientes tratados con placebo, 6376 27 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD pacientes tratados con celecoxib 25 – 400 mg/12 h y 2768 pacientes tratados con otros AINES (naproxeno, diclofenaco, ibuprofeno) durante 6, 12 o 24 semanas. En esta población de pacientes ocurrieron 11 complicaciones gastroduodenales, dos (2 sangrados) entre los pacientes tratados con celecoxib (0,03%) y 9 (7 sangrados y 2 episodios de obstrucción) entre pacientes tratados con otros AINES (0,33%). No se produjo complicaciones gastroduodenales en el grupo de pacientes con placebo. Los mismos autores describen los resultados de un estudio prospectivo no controlado de vigilancia a largo plazo (mas de 2 años) de la aparición de casos de complicaciones gastrointestinales (Goldstein y cols, 2000) entre 5155 pacientes tratados con celecoxib 100 a 400 mg/12 h. En total ocurrieron 9 episodios de sangrado sin perforaciones ni obstrucciones. La incidencia anual calculada de complicaciones gastroduodenales fue de 0,18% (Goldstein y cols, 2000). Los sistemas de farmacovigilancia estadounidenses (MedWatch) detectaron durante los 3 primeros meses tras la comercialización del fármaco (uso de 340000 pacientes/año) 5 casos, ninguno fatal, de sangrados gastrointestinales (3 pacientes tomaban anticoagulantes) lo que indicaría una frecuencia de aparición de 0,015 casos de sangrado gastrointestinal graves por cada 100 pacientes-año, una cifra 10 veces menor que la de la población general (0,19 casos por 100 pacientes-año) y 50-100 veces inferior a la estimada para los AINES (1-2 casos por 100 pacientes-año) (Clemett y Goa, 2000). Estas cifras deben tomarse con gran precaución ya que los sistemas de farmacovigilancia, por completos y buenos que sean, tienden a detectar menos casos de los que se producen y por tanto las incidencias calculadas suelen ser inferiores a las reales. • 2WURVHYHQWRVDGYHUVRV En 12 ensayos clínicos controlados con placebo o con controles activos y en los que se incluyeron pacientes con artrosis o artritis reumatoide (4146 tratados con celecoxib 100-200 mg/12 h o 200 mg/24 h y 1864 con placebo). Las tasas de retirada de los estudios debido a eventos adversos fue similar 28 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD con celecoxib (7,1%) y placebo (6,1%). El evento adverso que apareció con mas frecuencia en estos estudios fue la cefalea (20% de los pacientes tratados con placebo y 16% de los tratados con celecoxib). En la tabla 4 se indican los eventos adversos que aparecieron en mas del 2% de los pacientes y su aparición fue mas frecuente entre los pacientes tratados con celecoxib que entre los tratados con placebo. 7DEODHYHQWRVDGYHUVRVTXHDSDUHFLHURQFRQPD\RUIUHFXHQFLDHQWUHORVSDFLHQWHV WUDWDGRV FRQ FHOHFR[LE TXH HQWUH ORV WUDWDGRV FRQ SODFHER IUHFXHQFLD PtQLPD GH DSDULFLyQGHO (YHQWR$GYHUVR &HOHFR[LEQ 3ODFHERQ Dispepsia 8,8 6,2 Infecciones del tracto respiratorio superior 8,1 6,7 Diarrea 5,6 3,8 Sinusitis 5 4,3 Dolor abdominal 4,1 2,8 Lesiones accidentales 2,9 2,3 Faringitis 2,3 1,1 Rash cutáneo 2,2 2,1 Flatulencia 2,2 1 Edema periférico 2,1 1,1 Vértigo 2 1,7 Rinitis 2 1,3 Fuente: Physicians’Desk Reference, 2000. • (YHQWRVDGYHUVRVSRWHQFLDOPHQWHJUDYHV En el momento actual, con una experiencia post-comercialización de más de 5,3 millones de pacientes tratados con celecoxib en todo el mundo los eventos adversos graves que se han comunicado (incluidos los de ensayos clínicos y comunicaciones aisladas), independientemente de su causalidad, han sido (Fuente: ficha técnica del producto): - Eventos adversos potencialmente graves con una frecuencia entre 0,1 y 2%: hipertensión, hiperpotasemia, depresión. 29 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD - Eventos adversos potencialmente graves con una frecuencia < 0,1%: leucopenia, trombocitopenia, ulceras duodenales, gástricas y esofágicas, perforación intestinal, melenas, ataxia. - Eventos adversos potencialmente graves muy raros (frecuencia < 1/10000): reacciones pancitopenia, hemorragia alérgicas graves, shock insuficiencia cardíaca, gastrointestinal franca, anafiláctico, infarto agudo vasculitis, angioedema, de miositis, miocardio, hepatitis, confusión, insuficiencia renal aguda, broncoespasmo, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica, eritema multiforme. • (YHQWRVDGYHUVRV'DWRVFRPSDUDWLYRV La incidencia comparativa de celecoxib con otros AINES de eventos adversos gastrointestinales ya ha sido comentada en el apartado de seguridad gastrointestinal. Un meta-análisis de 5 estudios de 12 semanas de duración ha evaluado la toxicidad renal de celecoxib y AINES administrados a pacientes con artrosis o artritis reumatoide (n = 9666). En este metaanálisis la incidencia global de eventos adversos renales fue de un 4,4% en los pacientes tratados con celecoxib, un 4,1% en los tratados con AINES y 2,5% en los que recibieron placebo (p<0,05 comparado con los otros dos grupos) (Clemett y Goa, 2000). El edema periférico apareció con igual frecuencia en los pacientes tratados con celecoxib (2,1%) y con AINES (2,1%), pero la aparición de edema generalizado fue significativamente mas frecuente con AINES que con celecoxib (0,5 vs 0,1%, p<0,05). En el estudio CLASS (Silverstein y cols, 2000) realizado en pacientes tratados durante 6 meses con celecoxib o AINES convencionales (ibuprofeno o diclofenaco) se ha descrito una incidencia de edema periférico de 2,8% con celecoxib y 3,5% con AINES convencionales (diferencia estadística no significativa) y una incidencia de casos de elevación de creatinina del 0,7% con celecoxib y del 1,2% con AINES convencionales (p<0,05). La aparición de eventos adversos hepáticos fue evaluada en un metaanálisis de 14 estudios controlados (observándose que aparecían con mayor frecuencia (1,9%) entre los pacientes tratados con AINES (naproxeno, 30 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD diclofenaco, ibuprofeno) que en los tratados con celecoxib (0,8%) o placebo (0,9%) (Clemett y Goa, 2000). En el estudio CLASS (Silverstein y cols, 2000) se ha descrito una incidencia de elevación de transaminasas en el 0,6% de pacientes tratados con celecoxib y del 2,3% en los tratados con AINES convencionales, considerando que uno de estos AINES era diclofenaco, un conocido hepatotóxico (p<0,05). La estructura química de celecoxib, sulfonamida no arilamina, ha planteado dudas sobre la posibilidad de reacciones de hipersensibilidad causadas por este fármaco. Un meta-análisis de 14 estudios doble ciego de 4-24 semanas (n=11008) ha mostrado que el riesgo de reacciones alérgicas con celecoxib era de un 7,17%, similar a placebo (6,60%) y a los AINES usados como controles (5,89%) (Patterson y cols, 1999). &RQWUDLQGLFDFLRQHV\SUHFDXFLRQHV • &RQWUDLQGLFDFLRQHV - Gestación y lactancia: celecoxib administrado a ratas y conejos durante la gestación se asocia a un aumento de toxicidad fetal, fundamentalmente costillas fusionadas, alteraciones esternocostales, hernias diafragmáticas y a un aumento de abortos y pérdidas postimplantación. El riesgo potencial en humanos se desconoce, pero no puede excluirse. Celecoxib debe evitarse durante el tercer trimestre de embarazo por la posibilidad de cierre prematuro del ductus arteriosus. Celecoxib en ratas se excreta en la leche materna en una concentración similar a la plasmática. Por todo ello celecoxib no debe administrarse durante el embarazo ni la lactancia ni a mujeres con potencial de concebir salvo que utilicen un medio efectivo de contracepción. - Hipersensibilidad a cualquier componente del producto - Hipersensibilidad conocida a sulfonamidas - Pacientes que hayan experimentado asma, rinitis alérgica, pólipos nasales, edema angioneurótico, urticaria o cualquier reacción de tipo alérgico tras la toma de ácido acetilsalicílico o AINES. 31 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD - Ulcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal. - Enfermedad inflamatoria intestinal: AINES provocan la aparición de recaídas de la enfermedad. No se conoce con exactitud si este efecto es COX-1 o COX-2 dependiente. - Insuficiencia cardíaca congestiva grave por el riesgo de retención de líquidos y edema periférico y generalizado. - Enfermedad hepática grave (albúmina sérica < 25 g/L o Child-Pugh > 10) - Pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min. (Fuente: Ficha técnica del producto) • 3UHFDXFLRQHV - Pacientes con historia de enfermedad gastrointestinal tipo ulceraciones o perforaciones o con un riesgo especial de sufrir estas lesiones. - Pacientes con historia de insuficiencia cardíaca congestiva levemoderada, disfunción ventricular izquierda, hipertensión o edemas de cualquier origen ya que la inhibición de las prostaglandinas puede deteriorar la función renal y la homeostasis líquida corporal. - Ancianos – en los ancianos la función renal, hepática y cardíaca es más probable por lo que es prudente usar en esta población celecoxib a dosis mínima y vigilar de forma estrecha la respuesta al tratamiento. - Precaución en pacientes tratados con anticoagulantes orales ya que se han observado sucesos hemorrágicos graves en pacientes tratados con los dos fármacos. - No se conoce si celecoxib interacciona con los anticonceptivos orales por lo que debe aconsejarse a las mujeres que usen métodos alternativos de contracepción. - Debe tenerse en cuenta que celecoxib puede enmascarar la fiebre. - Celecoxib debe administrarse con precaución en pacientes con deterioro de la función renal o con cuadros de deshidratación 32 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD considerable ya que la inhibición de las prostaglandinas puede deteriorar la función renal y la homeostasis líquida corporal. - Conducción de vehículos – El efecto de celecoxib sobre la conducción no se ha estudiado. Los pacientes que experimenten mareo, vértigo o somnolencia mientras tomen celecoxib deben abstenerse de conducir o manejar maquinaria. (Fuente: Ficha técnica del producto) ,QWHUDFFLRQHV - Anticoagulantes orales – En un estudio realizado en voluntarios sanos, celecoxib no modificó las concentraciones de warfarina ni su efecto hipoprotrombinémico cuando se administraron conjuntamente (Karim y cols, 2000). Sin embargo, se han comunicado casos de hemorragias y aumentos del tiempo de protrombina, sobre todo en pacientes de edad avanzada tomando al mismo tiempo celecoxib y warfarina. Es recomendable monitorizar el INR en los pacientes que tomen celecoxib y anticoagulantes, especialmente los primeros días de tratamiento simultáneo o cuando se modifique la dosis de celecoxib. - Diuréticos y otros antihipertensivos – Los AINES pueden reducir el efecto de los diuréticos y de los medicamentos antihipertensivos y existe la posibilidad de que ocurra lo mismo con celecoxib. La asociación de celecoxib con inhibidores de la enzima conversora (IECAS), similar a otros AINES, puede incrementar el riesgo de insuficiencia renal aguda. - Ciclosporina o tacrolimus – La administración conjunta de AINES y ciclosporina o tacrolimus aumenta el efecto nefrotóxico de estos últimos por lo que debe vigilarse estrechamente la función renal cuando se administre celecoxib y ciclosporina o tacrolimus. - Acido acetilsalicílico – celecoxib puede usarse junto a dosis bajas de ácido acetilsalicílico pero no puede sustituirle en la profilaxis cardiovascular. - Sustratos del CYP2D6 – celecoxib es un inhibidor del CYP2D6 por lo que las concentraciones de los fármacos sustratos de esta enzima pueden incrementarse cuando se administran junto a celecoxib. Fármacos 33 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD metabolizados por el CYP2D6 son: dextrometorfano, antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, neurolépticos, antiarrítmicos, losartán, irbesartán, fenitoína, tolbutamida, ibuprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, piroxicam, glipizida, rosiglitazona, sulfametoxazol, tamoxifeno, torasemida. - Metotrexato – en pacientes con artritis reumatoide, celecoxib no modificó la farmacocinética de metotrexato. Sin embargo se recomienda monitorizar estrechamente la toxicidad del metotrexato cuando se asocie a celecoxib (Karim y cols, 1999). - Litio – el uso concomitante de litio y celecoxib se ha asociado en un estudio con un aumento de las concentraciones del litio. Por ello se recomienda monitorizar cuidadosamente a los pacientes tratados con litio cuando se introduzca o abandone el tratamiento con celecoxib. - Efectos de otros medicamentos sobre celecoxib – el uso concomitante de una dosis de 200 mg de celecoxib y de 200 mg/día de fluconazol, inhibidor del CYP2C9, incrementó un 60% la Cmáx y un 130% el AUC de celecoxib. Por ello se recomienda usar la mitad de dosis recomendada de celecoxib en pacientes tratados con fluconazol. Rifampicina, carbamacepina y barbitúricos, inductores del CYP2C9, podrían reducir las concentraciones plasmáticas de celecoxib. (Fuente: Ficha técnica del producto) 34 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD '3DXWDWHUDSpXWLFDHLQGLFDFLRQHV Celecoxib ha sido aprobado para el alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis o de la artritis reumatoide (Ficha técnica del producto). La dosis inicial y de mantenimiento recomendada es de 200 mg a 400 mg diarios administrados en dos tomas, con o sin comida. Raza - En pacientes de raza negra debe utilizarse inicialmente la dosis más baja (200 mg diarios) y posteriormente si fuera necesario podría incrementarse a 400 mg diarios. Ancianos - en mayores de 65 años debe utilizarse inicialmente la dosis más baja (200 mg diarios) y posteriormente si fuera necesario podría incrementarse a 400 mg diarios. Alteración renal – La experiencia es limitada por lo que celecoxib debe usarse con precaución en estos pacientes. Alteración hepática - en pacientes con insuficiencia hepática moderada (albúmina sérica de 25 a 35 g/L) debe utilizarse inicialmente la mitad de la dosis más baja (100 mg diarios) y posteriormente si fuera necesario podría incrementarse a 200 mg diarios. No hay experiencia clínica con pacientes con alteraciones hepáticas graves. Niños y adolescentes – No se ha establecido la farmacocinética, seguridad ni eficacia de este fármaco en niños y adolescentes. ()DUPDFRHFRQRPtD • (VWXGLRVGH)DUPDFRHFRQRPtD Hasta el momento no se han publicado estudios comparativos farmacoeconómicos entre los fármacos inhibidores selectivos COX-2 o entre estos y otros AINES. • 3UHFLRVFRPSDUDWLYRV En la tabla 5 se indica el coste diario de un tratamiento con celecoxib comparado con el de otros fármacos analgésico/antiinflamatorios disponibles en el mercado español. 35 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD 7DEOD FRVWH GLDULR GH XQ WUDWDPLHQWR DQDOJpVLFRDQWLLQIODPDWRULR FDOFXODGR FRQ ODV GRVLV PtQLPDV \ Pi[LPDV UHFRPHQGDGDV SDUD DOJXQRV GH ORV IiUPDFRV GH HVWH WLSR PiV XWLOL]DGRV HQ QXHVWUR SDtV HVSHFLDOPHQWHHQHOWUDWDPLHQWRGHOGRORU\RLQIODPDFLyQGHODDUWURVLV )iUPDFR (VSHFLDOLGDG /DERUDWRULR 'RVLVGLDULD WRWDO (QYDVH3UHFLR3WDV &RVWH3WDV WUDWDPLHQWRGtD Paracetamol Termalgin (Novartis) 1500-4000 mg Comp 500 mg (env 20). 235. 35-94 Acido acetilsalicílico Aspirina (Bayer) 1500-3000 mg Comp 500 mg (env 20). 430. 64-129 Ibuprofeno Neobufren (Knoll) 800-2400 mg Grag 400 mg (env 30). 483. Comp 600 mg (env 40). 938. 32-94 Diclofenaco Voltaren (Novartis) 100-150 mg Comp enter 50 mg (env 40). 998. 50-75 Naproxeno Naprosyn (Roche) 500-1500 mg Comp 500 mg (env 40). 1359. 34-102 Nabumetona Relif (SKB) 1000-2000 mg Comp disp 1000 mg (env 20). 1960. 98-196 Meloxicam Uticox (Squibb) 7,5-15 mg Comp 7,5 mg (env 20). 1362. Comp 15 mg (env 20). 2137. 68-107 Rofecoxib Vioxx (MSD) 12,5-25 mg Comp 12,5 mg (env 28). 7437. Comp 25 mg (env 28). 8178. 265-292 &HOHFR[LE &HOHEUH[ PJ &DSVPJHQY 0RQVDQWR Especialidad y dosis diarias totales mínimas y máximas se tomaron de las indicadas en el prospecto de los propios fármacos. Precios (PVP IVA incluído) tomados de la Base de datos del medicamento del Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España: http://www.cof.es/bot/farma.htm. 36 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD )&RQFOXVLRQHV/XJDUHQODWHUDSpXWLFD Celecoxib parece ser tan efectivo como los AINES no selectivos en el tratamiento de la artritis y de la artrosis. No está definido adecuadamente el papel de celecoxib en el tratamiento del dolor agudo. No se conoce bien la eficacia en le tratamiento a largo plazo y no existen estudios comparativos de eficacia en artritis o artrosis con rofecoxib o con inhibidores preferentes de la COX-2 (meloxicam, nimesulide, etodolaco). Celecoxib presenta una menor frecuencia de lesiones gastrointestinales que algunos AINES no selectivos (naproxeno, ibuprofeno). Sin embargo faltan estudios que valoren el perfil de seguridad de celecoxib comparado con AINES asociados a inhibidores de la bomba de protones (celecoxib causa dispepsia). Quedan por definir aspectos como la influencia de la inhibición COX-2 sobre los riesgos asociados a la infección por H. Pylori, la influencia de la inhibición COX-2 en las placas ateromatosas y sobre el sistema cardiovascular (COX-2 es una fuente de prostaciclina), las consecuencias de la inhibición de la COX-2 constitutiva cerebral y ósea. Es necesario responder a estas dudas para establecer la relación beneficio/riesgo de estos fármacos y poder definir claramente su lugar en la terapéutica. 37 8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD +RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH 'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD 5()(5(1&,$6%,%/,2*5È),&$6 • Bensen WG, Fiechtner JJ, McMillen JI, Zhao WW, Yu SS, Woods EM, Hubbard RC, Isakson PC, Verburg KM, Geis GS. 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