Identificación de riesgo de cáncer de mama

REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2009; VOL 4 (3): 211-214
ARTÍCULO
Identificación de riesgo de cáncer de mama
Claudia Parra G.
INTRODUCCIÓN
Se ha identificado la presencia de diferentes factores
de riesgo que aumentan la probabilidad de desarrollar cáncer de mama en mujeres sanas.
Una de cada 8 a 12 mujeres desarrollará cáncer
de mama a lo largo de su vida. La proporción es
mayor entre los 35 y 55 años, con las muertes
cardiovasculares por encima de las muertes por
cáncer de mama en todas las edades1.
Aunque existen variaciones en distintos países, las
pacientes con riesgo de cáncer de mama son típicamente asignadas a alguna categoría: bajo, moderado o
alto riesgo, siendo cada categoría manejada de distinta
manera de acuerdo a guías de reducción de riesgo.
Riesgo alto o moderado2
• Portadoras de mutaciones de alta penetrancia
(BRCA 1 y 2; otras mutaciones).
• Familiares de primer grado con cáncer bilateral o
cáncer antes de los 50 años, sin mutaciones
demostradas.
• Radioterapia de tórax antes de los 30 años.
• Antecedente de hiperplasia atípica, neoplasia
lobulillar, atipia plana, cicatriz radiada.
• Antecedente personal de cáncer de mama.
• Densidad mamográfica aumentada.
Riesgo bajo
• Mayores de 60 años.
• Historia familiar después de los 60 años, de
segundo o tercer grado.
• Factores reproductivos (menarquia precoz, menopausia tardía, nuliparidad, primer parto mayor
de 35 años).
• Enfermedades mamarias benignas proliferativas.
• Sobrepeso después de la menopausia.
• Ingesta crónica de alcohol.
• Algunas terapias de reemplazo hormonal en la
menopausia.
• Nivel socioeconómico elevado.
Se estima que 5%-10% de todos los cánceres de
mama ocurren en mujeres con predisposición genética y la mayoría de ellos son atribuibles a mutaciones
en el gen BRCA 1 y BRCA 2, existen otros genes
también asociados a cáncer de mama como p53,
PTEN, STK11/LKB1, CDH 1, ATM, Y CHEK 23.
Estas mutaciones están asociadas con una variedad de síndromes como el síndrome de cáncer
hereditario de mama-ovario (BRCA 1 y 2), responsable del 50% de los casos conocidos de cáncer de
mama hereditario, Li-Fraumeni (p53), enfermedad de
Cowden (PTEN), Peutz-Jeghers syndrome (STK11/
LKB1), síndrome carcinoma gástrico difuso hereditario (CDH1), ataxia-telangectasia (ATM).
Médico. Especialista en Obstetricia y Ginecología. Unidad de
Patología Mamaria. Servicio Obstetricia y Ginecología. Hospital Dr. Luis Tisné Brousse.
E mail: clauparrag@yahoo.com
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BRCA 1 y 2 son genes supresores de tumores,
identificados en los cromosomas 17 y 13 respectivamente. La mutación de estos genes es trasmitida de
manera autosómica dominante, por lo tanto se
puede originar desde la línea materna o paterna.
Entre las mujeres que presentan mutaciones en
BRCA 1 o BRCA 2, el riesgo de cáncer de mama
durante su vida es 36% a 85% y el riesgo de cáncer
de ovario, es de 16% a 60% (Tabla 1)4,5.
Las mujeres con mutación en BRCA tienen riesgo
marcado de desarrollar cáncer de mama y ovario a
edad temprana.
Los hombres con mutaciones en BRCA 1 o BRCA
2 también presentan riesgo aumentado de cáncer de
mama, aunque el riesgo es menor que en las mujeres
(1,2% con mutación en BRCA 1 y 6,8% en BRCA 2)6.
Se ha observado además, que estos hombres,
también tendrán riesgo aumentado de desarrollar
otro cáncer como próstata y páncreas7.
Las mujeres que tienen una fuerte historia familiar
de cáncer de mama deben considerar un estudio
genético, particularmente si desean buscar estrategias de disminución de riesgo.
Las pruebas diagnósticas confirman la presencia
de una condición en particular, mientras que los tests
predictivos revelan la probabilidad de desarrollar una
enfermedad, pero no confirman que un individuo
desarrollará esta patología. Aquellas pacientes que
soliciten estudio genético, deben entonces entender
que el test BRCA es predictivo y no diagnóstico8.
Factores hormonales y reproductivos también son
considerados en el desarrollo de cáncer de mama. La
exposición prolongada a estrógeno endógeno es un
factor de riesgo. Menarquia precoz y menopausia
tardía aumentan el riesgo, ya que prolongan la
exposición a estrógeno y progesterona9.
La terapia de reemplazo hormonal combinada a
largo plazo (>5 años), está asociada a un aumento
del riesgo. En un metaanálisis se observó que el
riesgo aumenta en 1 a 2% por año, pero desaparece
luego de 5 años de abandonado el tratamiento10.
La edad del primer embarazo influencia el riesgo
relativo de cáncer de mama, ya que el embarazo
transforma a las células del parénquima mamario en un
estado más estable, resultando potencialmente en
menor proliferación en la segunda mitad del ciclo
menstrual. Como resultado un primer embarazo a edad
temprana, ofrece alguna protección mientras que las
mujeres con un primer embarazo después de los 35
años tienen un riesgo del doble que aquellas mujeres
que tienen su primer hijo antes de los 20 años11.
También se han considerado de riesgo algunas
lesiones12,13:
HDA (Hiperplasia Ductal Atípica): Aumenta el
riesgo entre 2,5 a 5 veces.
HDA (Hiperplasia Ductal Atípica): Asociado a
mutaciones BRCA1/2 aumenta a 10 el riesgo relativo.
HLA (Hiperplasia lobulillar atípica): Aumenta el
riesgo a 4 veces.
CLIS (Carcinoma lobulillar in situ): Aumenta a 10
el riesgo relativo.
Cicatriz radiada: Aumenta en 2 a 3 veces el riesgo.
Papiloma intraductal: 2 a 3 veces.
Hiperplasia apocrina y adenosis esclerosante:
Aumenta el riesgo en menos de 2 veces.
ESTIMACIÓN
DE RIESGO
El primer paso en el proceso de estimación de riesgo es
elaborar el “pedigree” de la paciente, con el objetivo de
evaluar si un cáncer es más probable debido a una
susceptibilidad heredada o de ocurrencia esporádica.
La predicción de riesgo se logra identificando
características que son asociadas con alto o bajo riesgo
de desarrollar la enfermedad y luego combinando
aquellas características en un modelo estadístico para
producir una probabilidad estimada de desarrollar la
enfermedad en un periodo de tiempo determinado.
Existen modelos computacionales estadísticos
que nos permiten estimar el riesgo de presentar la
enfermedad, estos modelos tienen un buen valor
predictivo, pero son aún débiles en predecir qué
mujer en particular desarrollará la enfermedad.
Entre los modelos más utilizados está Gail. Es un
modelo que se enfoca principalmente en los factores
de riesgo no genéticos, diseñado por científicos del
National Cancer Institute y el National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project y estima el riesgo que
presenta una mujer de desarrollar un cáncer invasor.
Tabla 1. Riesgo de cáncer de mama con mutación BRCA 1-2
Proyección cáncer de mama a los 50 años.
Mutación en BRCA 1
Mutación en BRCA 2
Población general
50%
28%
2%
* Ford D, Easton DF, Stratton M, et al: Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2
genes in breast cancer families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 1998; 62: 676-89.
212
IDENTIFICACIÓN
Las variables consideradas son:
Edad de menarquia.
Edad del primer parto.
Número de biopsias mamarias previas.
Número de familiares de primer grado con cáncer
de mama.
• Presencia de hiperplasia ductal atípica.
• Raza14.
Tanto el modelo de Gail como el modelo de
Claus NO deben ser usados en mujeres con antecedente personal de cáncer de mama o con mutaciones
demostradas de los genes BRCA1/2.
Para pacientes con sospecha de mutaciones de los
genes existen otros modelos que permiten calcular el
riesgo de presentar la enfermedad: BRCA1 y/o BRCA2:
BRCA-PRO®, CancerGene®, Myriad I, Myriad II, Couch.
Estos modelos estadísticos establecen en forma
rápida y objetiva el riesgo de cáncer de mama de las
mujeres. Al poder objetivar el riesgo permiten educar
a las pacientes y establecer un manejo racional en la
disminución de éste.
•
•
•
•
ESTRATEGIAS
DE PREVENCIÓN DEL RIESGO
Cualquier método de prevención tendrá asociados
riesgos y complicaciones, o efectos adversos y
determinar el riesgo/beneficio neto, depende de la
habilidad en cuantificar la posibilidad que tiene la
paciente de desarrollar la enfermedad.
Screening
Mamografía: En población general el screening disminuye mortalidad en 30%.
El Valor Predictivo Positivo (VPP) es mayor para
el grupo de alto riesgo, especialmente para el grupo
entre 40 y 59 años.
Sin embargo no se ha podido demostrar disminución de la mortalidad por mamografía en el grupo de
alto riesgo15,16.
DE RIESGO DE CÁNCER DE MAMA
Ecografía mamaria
No se recomienda como screening en población
general. Aporta 37% más de diagnóstico de cáncer
que con mamografía sola en grupo de alto riesgo17.
La Resonancia Magnética (RM) mamaria parece
ser más sensible que la mamografía para la detección
de cáncer en mujeres con alto riesgo para cáncer de
mama. (Tabla 2).
La implementación de un programa de seguimiento con examen físico, mamografía y especialmente
resonancia mamaria, en la población de alto riesgo,
permite detectar el cáncer en etapas precoces.
Quimioprevención
La habilidad de manipular hormonalmente el tejido
mamario y así disminuir los cambios proliferativos
que pudieran evolucionar a cáncer de la mama, ha
sido reconocida en las últimas décadas.
Luego de observar la gran diferencia de incidencia de cáncer entre mujeres tratadas y ramas control
se ha observado que el tamoxifeno disminuye el
riesgo de cáncer en 49%. Actualmente se debe
considerar evaluar el riesgo de cáncer de mama en
mujeres y aconsejar a aquellas de alto riesgo, el uso
de quimioprevención.
CIRUGÍAS
DE REDUCCIÓN DE RIESGO
La ooforectomía profiláctica en mujeres premenopáusicas y la mastectomía profiláctica, son opciones adicionales en reducción de riesgo de cáncer de mama.
La menopausia quirúrgica antes de los 35 años se
ha establecido como factor protector.
La disponibilidad del test genético y la identificación del gen BRCA, ha resultado en la identificación de mujeres de familias con cáncer de
mama-ovario hereditario. Estas mujeres son especialmente motivadas a considerar la remoción profi-
Tabla 2. Eficacia de los distintos estudios imagenológicos en pacientes de alto riesgo
Estudio
Kuhl et al
Warner et al
Podo el al
Total
Mamografía
Sensib
Especif
Ultrasonografía
Sensib
Especif
Sensib
Resonancia
Especif
3/9 (33)
3/7 (43)
1/8 (13)
7/24 (29)
3/9 (33)
3/6 (50)
1/8 (13)
7/23 (30)
9/9 (100)
6/7 (86)
8/8 (100)
23/24 (96)
91/96 (95)
172/189 (91)
96/97 (99)
359/382 (94)
89/96 (93)
188/189 (99)
97/97 (100)
374/382 (98)
77/96 (80)
167/180 (93)
97/97 (100)
341/373 (91)
* Efficacy of MRI y mammography for Breast Cancer Screening in Women with a Familial or Genetic predisposition.
NEJM 2004; vol 851, Nº 5.
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láctica de los ovarios. Estudios publicados han
confirmado que puede disminuir la incidencia de
cáncer de mama en aproximadamente 50% en este
grupo18.
La menopausia prematura, sin embargo, está
asociada a un incremento del riesgo de osteoporosis
y enfermedad cardiovascular.
Finalmente, se plantean las opciones de manejo en
estas pacientes, su efecto en la reducción del riesgo y
la mejor elección para cada paciente (Tabla 3).
Tabla 3. Opciones de manejo en pacientes con alto riesgo de mutación genética o mutación confirmada
Observación
Quimioprevención
Mastectomía profiláctica
Ooforectomía profiláctica
Autoexamen mensual,
Eco cada 6 meses.
Considerar RM,
Mamografía anual
desde los 25 años
Tamoxifeno 20 mg/d por
5 años
Considerar en
premenopáusicas
IC a psicología y
oncoplástica
Beneficio en
portadoras de
mutación
No reduce el riesgo.
Debido a la alta
frecuencia de
cánceres entre
intervalos de control
Reducción incierta.
Debido a que portadoras
de BRCA1 tienden a
RE(-). Probable mayor
efecto en BRCA2
Mujeres jóvenes en
edad reproductiva.
-Historia familiar de
Ca. diagnosticados
después de los 50 años
Candidatas favorables
Portadoras de cáncer de
-Hist. con histol. o citol.
mama previo con RE+.
con atipias, mamas densas,
extrema ansiedad y temor
al cáncer. Pacientes con
cáncer de mama con
alto riesgo de cáncer
en la mama contralateral.
Reducción del riesgo
Promedio 90%, tanto
para recidiva como
para protección de
mama contralateral
en cáncer de mama
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11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Evaluar en
premenopausia
con paridad
completa
-Mayor beneficio
para mujeres
premenopausia
con paridad
finalizada. -Historia
familiar de cáncer
de mama.
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