LA EVIDENCIA ACTUAL SOBRE EAP

LA EVIDENCIA ACTUAL SOBRE EL
TRATAMIENTO Y TRASPLANTE DE CÉLULAS
PLURIPOTENTES EN LA ENFERMEDAD
ARTERIAL PERIFÉRICA.
Tipo de artículo: ARTÍCULO DE REVISIÓN
Jhan Sebastián Saavedra Torres 1
José Wilder Vidal Patiño1
Diego Armando Villafañe Blandón1
Fabián Andrés Vargas Gembuel 1
Luisa Fernanda Zúñiga Cerón1
Guillermo Wilson Muñoz Ordoñez. MD, Esp, Cirujano, Vascular.
2
1
Estudiantes del Programa de Medicina, Facultad de Ciencias de la Salud,
Universidad del Cauca, correspondencia: proyectostemcells@gmail.com
2 Profesor Titular, Médico y Cirujano, Especialista en Cirugía General, Cirujano
Vascular, Departamento de Cirugía General, Facultad de Ciencias de la Salud,
Universidad del Cauca, correspondencia: gwmunoz@gmail.com.
Correspondencia: Jhan Sebastian Saavedra Torres. Carrera 5 N° 15 N -31,
sector “La Estancia”. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad del Cauca.
Popayán,
Colombia.
Tel:
+57
3177253134.
Correo
electrónico:
hipocratesjsst@hotmail.com.
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RESUMEN:
La enfermedad arterial periférica (EAP) es una enfermedad crónica causada por la
obstrucción de las arterias, lo que lleva a una disminución del flujo sanguíneo, que
afecta del 3 al 10% de la población mundial. Se considera que la EAP es un factor
predictor de riesgo coronario y cerebrovascular, su prevalencia es de 10% a 20% en
personas mayores de 55 años y aumenta con la edad. Los pilares del tratamiento
incluyen la modificación de factores de riesgo, un programa de ejercicios, terapia
anti plaquetaria, y si se justifica para el alivio sintomático, se debe dar un
tratamiento farmacológico adicional, y la revascularización. En la cirugía
cardiovascular se puede ver los avances científicos en las células mononucleares de
la médula ósea que son efectivas para el tratamiento de pacientes con enfermedad
arterial periférica (EAP). Los factores de crecimiento que ellas sintetizan se usan
para inducir angiogénesis, que logran mejorar la sintomatología y la morfo fisiología
del miembro inferior afectado que se trate con terapia regenerativa.
PALABRAS CLAVE: enfermedad arterial periférica, neovascularización, terapias
celulares, células madres.
METODOLOGÍA
Se desarrolló un revisión bibliográfica de un total de 178 documentos, en el cual se
referenciaron: un total de 51 documentos, especializados en células madre, con un
margen de tiempo entre el año 1962 al 2015, obtenidos a partir de la búsqueda
bibliográfica de las siguientes bases de datos: Nature, Pub Med, Access medicine,
Clinical Key, DOAJ, ScienceDirect, Scielo. En el cual se obtuvieron en total 673
resultados de evidencia con respecto a las células madre y la EAP en las bases de
datos usadas; para la gestión y organización de la información se utilizó el
programa Mendeley de libre acceso.
OBJETIVO
El objetivo de esta revisión es conocer las diferentes herramientas disponibles para
el tratamiento y trasplante de células madre en la EAP y la evidencia actual sobre
las opciones de manejo en el uso de implante de células madre hematopoyéticas.
JUSTIFICACIÓN
La enfermedad arterial periférica (EAP) es un problema de salud importante no sólo
por su impacto directo sino por la naturaleza sistémica del proceso de enfermedad.
A pesar de su alta prevalencia y su gran asociación con morbilidad cardiovascular
(CV), muchos médicos no obtienen de manera rutinaria datos relevantes para su
identificación y dejan pasar signos y síntomas de esta. Al dejar de diagnosticar
estos pacientes, se está perdiendo un espacio invaluable no sólo para mejorar su
calidad de vida con un adecuado manejo sintomático, sino también para realizar
prevención secundaria.
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Se debe reconocer en la enfermedad arterial periférica la implantación autóloga de
células de medula ósea, que en nuestros días es segura y eficaz para el logro de la
angiogénesis terapéutica, debido a la capacidad natural de las células de médula
para suministrar las células progenitoras endoteliales y de secretar diferentes
factores angiogénicos o citocinas.
Los estudios preclínicos han demostrado que la implantación de células
mononucleares de médula ósea, incluyendo células progenitoras endoteliales, en
extremidades isquémicas aumenta la formación de vasos colaterales.
SUMMARY
The peripheral arterial disease (PAD) is a chronic disease caused by the arteries
occlusion, which leads to a decrease in blood flow, which affects 3 to 10% of the
world's population. He is considered a predictor of coronary and stroke the PAD, its
prevalence is 10% to 20% in people older than 55 years and increases with age.
The pillars of the treatment include the modification of risk factors, a program of
exercises, antiplatelet therapy, and if it is justified for symptomatic relief, should be
given an additional drug treatment, and revascularization. Scientific advances in
bone marrow mononuclear cells which are effective for the treatment of patients
with peripheral arterial disease (PAD) can be seen in cardiovascular surgery. Growth
factors which they synthesize used to induce angiogenesis, which manage to
improve symptoms and morphological physiology of affected lower limb treated with
regenerative therapy.
KEYWORDS: neovascularisation, peripheral arterial disease, stem cells, cell
therapies.
METHODOLOGY
We developed a bibliographic review of a total of 178 documents, in which
referenced: a total of 51 documents, specialized in stem cells, with a margin of time
between the year 1962 to 2015, obtained from the literature search in the following
databases: Nature, Pub Med, Access Medicine, Clinical Key, DOAJ, ScienceDirect,
Scielo. In which were obtained in total 673 results of evidence to the stem cells and
the PAD in data bases used; for the management and organization of the
information program was used for the Mendeley of free access.
OBJECTIVE
The objective of this review is to know the different tools available for the treatment
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and transplantation of stem cells in the PAD and the current evidence on the
management options in the use of implant of hematopoietic stem cells.
JUSTIFICATION
The peripheral arterial disease (PAD) is an important health problem not only for its
direct impact but by the systemic nature of the disease process. Despite its high
prevalence and its great association with cardiovascular (CV) morbidity, many
physicians do not get routinely data relevant to their identification and ignore even
signs and symptoms of this. To diagnose these patients, is losing a space invaluable
not only to improve their quality of life with an appropriate symptomatic
management, but also to perform secondary prevention.
It should be recognized in the peripheral arterial disease the implantation
autologous cells from bone marrow, today is safe and effective for the achievement
of the angiogenesis therapy, due to the natural capacity of the cells from bone
marrow to provide endothelial progenitor cells and secrete different angiogenic
factors or cytokines.
The preclinical studies have demonstrated that the implantation of mononuclear
cells of the bone marrow, including progenitor cells endothelial cells, in ischemic
limbs enhances the formation of collateral vessels.
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INTRODUCCIÓN:
La enfermedad arterial periférica (EAP) es la afección de la circulación arterial que
compromete principalmente a las extremidades inferiores, esta patología es
prevalente en población de la cuarta a quinta década de la vida en adelante, afecta
del 3 al 10% de la población mundial y es causa de consulta frecuente teniendo en
cuenta el envejeciendo poblacional (1)(2)(3). La enfermedad puede llevar a la
amputación de los miembros inferiores en diferentes niveles quirúrgicos (4)(5)(2).
La patología arterial periférica incluye cualquier proceso que genere obstrucción del
flujo sanguíneo arterial sistémico. La obstrucción más habitual es en las arterias que
irrigan las extremidades inferiores (6)(5)(7), dicha obstrucción genera disminución
del flujo arterial y con ello dolor a la deambulación o claudicación intermitente que
progresa hasta el dolor en reposo, y en los casos más severos se puede tener como
consecuencia lesiones tisulares que avanzan en las capas de la piel hasta la
gangrena (6)(8). Ver Grafica No 1.
Grafica No 1: Patología arterial periférica.
La mayoría de las personas con esta enfermedad son asintomáticas, y se detecta la
condición durante el examen físico de rutina y la exploración de los pulsos (9)(10),
encontrando comúnmente impulsos anormales, soplos vasculares, o un valor
anormal para el índice de tobillo-brazo (9)(11).
Para un correcto enfoque diagnóstico se deben tener en cuenta los siguientes ítems:
1.
Presentación clínica de la enfermedad arterial periférica: La EAP tiene
diversas implicaciones en presencia de los síntomas, debido a que afecta
directamente la capacidad funcional y la calidad de vida mediante la
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restricción de la deambulación. En caso de ser asintomática la
enfermedad también tiene una connotación importante, no sólo porque puede
aumentar el riesgo, sino también porque a futuro puede comprometer la
deambulación, generar úlceras de las extremidades inferiores, o tener la
necesidad de cirugía vascular o amputación, todo de acuerdo a la intensidad
de la lesión (12–15).
El primer síntoma que aparece es la claudicación intermitente, para ello se utiliza
la escala de Leriche – Fontaine, la cual consta de 4 grados (16)(17):
Grado 1: Existe lesión arterial, pero el paciente permanece asintomático.
Grado 2: 2A: Claudicación a más de 150 metros. 2B: Claudicación a menos de 150
metros.
Grado 3: El paciente presenta dolor en reposo.
Grado 4: Existen lesiones tisulares (gangrena).
2.
Pulsos arteriales en la evaluación de las enfermedades arteriales: La
palpación de los pulsos arteriales es de vital importancia en la evaluación de
las enfermedades arteriales y todos los médicos deben realizarla de rutina en
cada consulta, examinando todas las arterias que permitan ser palpadas (18).
El pulso disminuido en intensidad con respecto al contralateral o de otras
extremidades, puede representar una estenosis u obstrucción proximal o una
anormalidad anatómica del vaso (19). La ausencia de pulso puede ser debida
a un trayecto anómalo, obstrucción o espasmo intenso de la arteria (20).
3.
El examen físico del paciente con enfermedad arterial periférica: En
este es muy importante la evaluación de los pulsos arteriales: femoral,
poplíteo, pedio y tibial posterior, la ausencia de pulso tibial posterior es el
mejor discriminador aislado de la isquemia crónica (dado que falta muy
raramente en personas normales) (21)(22)(23). Ver Grafica No 2.
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Gráfica No 2: Examen físico del paciente con enfermedad arterial periférica.
4.
Factores de riesgo para la enfermedad arterial periférica: La rotura de
estas placas ateromatosas provoca la llamada aterotrombosis, causante de
los infartos o las isquemias agudas y la clínica dependerá del territorio que
irrigue la arteria afectada (6), también se conocen una serie de factores de
riesgo para su presentación como: la hipertensión arterial, la diabetes la
hipercolesterolemia y el tabaquismo (23,24), algunos de ellos no se pueden
modificar (como la edad o el sexo), pero afortunadamente los dos factores de
riesgo más importantes, el tabaco y la diabetes mellitus, pueden ser
controlados (6,12,22). Ver Grafica No 3.
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Gráfica No 3: Factores de Riesgo para la Enfermedad Arterial Periférica (Grafico adaptado:
Hirsch AT., Haskal ZJ., Hertzer NR., et al. ACC/AHA 2005. Practice Guidelines for the Management of
Patients With Peripheral Arterial Disease (Lower Extremety, Renal, Mesenteric, and Abdminal Aortic)
2006; 113: e463-e465).
EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA:
El tratamiento de la enfermedad arterial periférica inicialmente es el de la corrección
de los factores de riesgo de la aterosclerosis, que consistirá en cambios en el estilo
de vida: dieta correcta, ejercicio regular y sobre todo dejar de fumar, además
tratamiento con anti agregación y los medicamentos necesarios para controlar la
hipertensión, la diabetes mellitus o la dislipemia (17)(25). Igualmente se debe
administrar cilostazol, que aumenta la distancia de claudicación (evidencia 1A), y
favorece el cumplimiento del ejercicio físico regular y mejoran la calidad de la vida
de los pacientes (17).
Con el tratamiento quirúrgico: el objetivo es la eliminación de las manifestaciones
clínicas de la EAP severa de la extremidad inferior, como dolor en reposo, úlceras
isquémicas o gangrena distal, así como disminuir el riesgo de pérdida de la
extremidad (26)(27).
VÍAS DE INVESTIGACIÓN EN EL TRATAMIENTO CELULAR:
Las vías de investigación se han centrado en el tratamiento celular, para el presente
tema EAP y entre otros, que consiste en la administración de células con capacidad
progenitora endotelial en los tejidos isquémicos con el fin de que se diferencien y
formen nuevas estructuras vasculares. Las células madre (pluripotentes) pueden
definirse como células no especializadas, con capacidad para diferenciarse hacia
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distintos tejidos. Hasta hace unos años se creía que el único tejido que las poseía
era el embrionario, con las connotaciones éticas que suponía su uso; sin embargo,
posteriormente se descubrió que en el adulto también hay células con capacidad
pluripotencial (28).
Aunque la verdadera plasticidad de las «células madre adultas» es desconocida y
constituye la base de distintas líneas de investigación, hoy día se reconocen 4 líneas
celulares adultas con capacidad pluripotencial: células madre neuronales, células
madre hematopoyéticas, células madre epiteliales y células madre endoteliales. Los
primeros trabajos se realizaron en pacientes con cardiopatía isquémica y en ellos se
apreció un aumento de la fracción de eyección tras la administración, mediante
inyecciones transendocárdicas, de células mononucleadas de médula ósea (28).
Las células madre adultas son células indiferenciadas con capacidad de
diferenciación hacia células especializadas de distintos tejidos u órganos (29)(30).
La mayor concentración de estas células está en la médula ósea, y se encuentran en
una fase de quiescencia hasta que las activan distintos estímulos, momento en el
que se liberan a la sangre periférica en forma de células progenitoras, que son
reclutadas por los tejidos que las necesiten (28)(31).
Su número y actividad descienden con la edad. Intervienen en la vasculogenia y en
la reparación del lecho vascular, evitando la hiperplasia fibromuscular, diversos a
estudios han observado el aumento de la concentración de estas células en sangre
periférica con el uso de estatinas. Las células progenitoras endoteliales (CPE)
constituyen un pequeño subgrupo (< 0,05%) dentro de la población de células
mononucleares hematopoyéticas, que presentan capacidad angioblástica (28,31).
En personas sanas el número de progenitores endoteliales circulantes en sangre
periférica es muy bajo, menor del 0,01%. La liberación de estas células desde la
médula ósea a la circulación sistémica es un proceso inducible. Varios mecanismos
externos (factor estimulante de colonias granulocíticas y microcíticas, factor de
crecimiento del endotelio vascular -VEGF) e internos (concentraciones de óxido
nítrico y metaloproteinasas producidas por las células estromales) determinan la
liberación (movilización) de estos progenitores a la sangre periférica como células
inmaduras circulantes, desde donde pueden dirigirse a distintos tejidos para iniciar
el proceso de vasculogenia (28).
Las situaciones que produzcan elevación local de factores angiógenos (isquemia,
traumatismos, infarto, neoplasias) activan la señal necesaria para que se recluten
estas células, que una vez incorporadas a los tejidos comenzarán su diferenciación
in situ formando estructuras cordonales que, tras un período de maduración,
constituirán una nueva red vascular, o bien integrándose en la matriz extracelular,
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sintetizando nuevos factores de crecimiento que regularán
favoreciendo el reclutamiento de nuevas células (28).
este proceso y
Los estudios sobre el tratamiento celular en animales han demostrado muy buenos
resultados (28)(29)(31). Sin embargo, los resultados en humanos están todavía en
fase de estudio. Yuyama, publicó en 2002 el resultado de un estudio de 47
pacientes con isquemia crítica tratados mediante inyecciones intramusculares de
CPE. Éstas se obtuvieron directamente de la médula ósea y de sangre periférica y se
demostró mejoría de las lesiones tróficas, del índice tobillo-brazo y del control del
dolor tras el tratamiento con ambas, aunque los resultados fueron mayores con el
uso de las células obtenidas directamente por punción medular (28).
Otros trabajos publicados con posterioridad en los que también se utilizaban células
mononucleadas han constatado estos hechos y comunicado una disminución de la
tasa de amputación de extremidad en estos pacientes. Más recientemente se han
publicado estudios en series más extensas de pacientes y con buenos resultados
(28)(30).
Kawamura conjunto a su equipo realizaron un estudio con 92 pacientes en situación
de isquemia crítica, a los que se efectuó una infusión intramuscular de CPE,
movilizadas desde la médula ósea a sangre periférica mediante el factor estimulante
de colonias granulocíticas y microcíticas (28). A pesar de los buenos resultados
obtenidos, los autores llegan a la conclusión de que la asociación de diabetes
mellitus e insuficiencia renal en situación de diálisis y estadio IV de Fontaine
determina una mayor tasa de amputación, probablemente debido a una menor
capacidad de proliferación y diferenciación de estas CPE en los pacientes diabéticos,
hecho que habían apuntado con anterioridad otros autores (28).
Aunque algunos autores creen que los donantes de células madre con edad
avanzada generan posible disminución en la función celular; en otros estudios
demuestran clínicamente que la edad no es importante para limitar la función de la
terapia celular (32)(31). En efecto la importancia clínica y bioquímica de la función
celular se basa específicamente en la edad propia de la célula y no en la edad del
paciente, no obstante la edad del destinatario o paciente que recibe las células a
trasplantar, si se le debe reconocer que puede afectar la terapia por su edad y
comorbilidades al proceso angiogénico o de reparación que se deseaba tener(29).
PLURIPOTENCIA, POSIBLE TERAPÉUTICA DE EAP
Pluripotencia se refiere a las células de embriones tempranos que pueden generar
todos los tejidos en el organismo (33,34). En el futuro se puede pensar en hacer
diferenciación celular específica y llevar a los pacientes con enfermedades
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incurables para el área farmacológica al área de trasplante o terapia celular,
provocando que las mismas células del tejido afectado se recuperen (35,36).
Se sabe que las células madre embrionarias son las líneas celulares derivadas de
embriones que conservan la pluripotencia y representan herramientas muy valiosas
para la investigación de los mecanismos de formación de tejido. Recientemente, los
fibroblastos murinos han sido reprogramados directamente a pluripotencia por la
expresión ectópica de cuatro factores de transcripción (Oct4, Sox2, Klf4 y Myc), los
cuatro factores de transcripción pueden llegar a ser la base de la terapia celular, así
mismo en nuestro tema a tratar; la enfermedad arterial periférica no
revascularizable.
Estos datos demuestran que los factores definidos pueden reprogramar células
humanas para la pluripotencia, y establecer un método por el cual las células
específicas del paciente podrían recuperar a los pacientes de las lesiones (33)(37).
CÉLULAS PLURIPOTENTES QUE PROMUEVEN LA REPARACIÓN:
La capacidad regenerativa de diversos organismos y de algunos órganos era
conocida desde tiempos inmemorables (38)(31). Las evidencias de este
conocimiento se encuentran plasmadas en mitos y leyendas de todas las culturas
del mundo (38)(39).
Las terapias celulares son muy prometedoras para el tratamiento de numerosas
enfermedades y trastornos humanos (5)(40)(41). Por ejemplo, EAP, cardiopatías y
en la enfermedad vascular aterosclerótica, que es causa importante de insuficiencia
cardíaca y a su vez contribuye a la creciente carga de enfermedades crónicas
(40)(41)(42).
El uso de células madre promueve la reparación cardíaca o restaurar la perfusión a
los tejidos, hoy día representa una estrategia importante para evitar las
consecuencias perjudiciales de la enfermedad vascular oclusiva (43)(42). En
estudios preclínicos, la administración de células madre y progenitoras adultas se ha
demostrado que mejora la función cardíaca posterior al infarto agudo (43)(44). Ver
Grafica No 4.
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Grafica No 4: Uso de células Madre.
Un proceder que se considera un método integral para enfrentar el estado
isquémico (31,45), es el suministro de células que puedan influir en la liberación de
factores de crecimiento, o bien progenitores de células endoteliales capaces de
actuar directamente en el mecanismo angiogénico (31,45). Se ha planteado que la
implantación de células mononucleares de médula ósea autóloga resulta segura y
efectiva en la terapéutica angiogénica, debido a la propiedad natural de las células
de la médula ósea de proporcionar, entre otras, células progenitoras endoteliales y
también de secretar varios factores angiogénicos y citocinas. Además se ha
señalado que en la fracción CD34 + de las células madre hematopoyéticas existen
progenitores de la células endoteliales (39,44,46).
El tratamiento con células madre ha dado lugar a un nuevo tipo de tratamiento que
se puede catalogar como terapia celular regenerativa y que en la actualidad es uno
de los temas más excitantes de la medicina contemporánea, como lo fueron en su
época sus antecesores representados por la transfusión sanguínea y el trasplante de
médula ósea, que son en la actualidad procederes habituales y de reconocido valor
(36,37,47).
Además, en las células madre de la médula ósea se ha identificado un receptor
específico para quimiocina el CXCR4 (CXC-chemoquine receptor 4), que mediante
un sistema de "llave/cerradura" (unión de proteínas especificas a dominios
específicos en la membrana para coordinar señales externa e internas de la célula
en busca de adaptaciones) se une con la quimiocina SDF-1, factor 1 derivado del
estroma (stromal derived factor 1). La identificación de este sistema ha contribuido
a conocer mejor los mecanismos relacionados con la movilización, migración,
quimio-atracción y fijación de estas células a los tejidos (37,48).
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También se ha podido interpretar la forma en que actúan diferentes factores
movilizadores de estas células, como son el factor estimulador de colonias de
granulocitos, el factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos, que
actúan provocando la ruptura del complejo CXCR4/SDF-1 y liberación de las células
madre de su "anclaje" tisular, y por otro lado, de los nuevos agentes movilizadores,
cuya acción consiste en inhibir o "bloquear" al receptor CXCR4, lo que impide la
unión ligando/receptor (36,37,48). Ver Grafica No 5.
Estos productos removilizadores se usan en el campo de la medicina regenerativa
para facilitar la movilización de las células madre a la sangre periférica para su
recolección y posterior implantación. También se han utilizado en algunas
investigaciones para promover la movilización y aporte endógeno de células madre,
con la finalidad de que un mayor número de células circulantes pueda dirigirse hacia
algunos tejidos dañados (37,48).
Grafica No 5: “Mecanismos relacionados con la movilización, migración, quimio-atracción y
fijación célular a tejidos por celular implantadas pluripotentes”. El suministro de células que
puedan influir en la liberación de factores de crecimiento, o bien progenitores de células endoteliales
capaces de actuar directamente en el mecanismo angiogénico. Además se ha señalado que en la
fracción CD34 + de las células madre hematopoyéticas existen progenitores de la células endoteliales.
En las células madre de la médula ósea se ha identificado un receptor específico para quimiocina el
CXCR4 (CXC-chemoquine receptor 4), que mediante un sistema de "llave/cerradura" se une con la
quimiocina SDF-1, factor 1 derivado del estroma (stromal derived factor 1) permitiendo mecanismos
de movilización, migración, quimio-atracción y fijación de estas células a los tejidos. En los estudios
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preclínicos se han administrado factores de crecimiento angiogénicos como proteína recombinante que
incluyen el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor-1 de crecimiento de fibroblastos
(FGF-1), FGF-2, la enzima convertidora de angiotensina (ACE) y la codificación de ADN desnudo para
el factor de transcripción inducible por hipoxia factor 1 (HIF-1) con el fin de promover la
neovascularización en el modelo de extremidad posterior isquémica en animales de experimentación
(conejos).
Los pilares del tratamiento para la enfermedad arterial periférica incluyen la
modificación de factores de riesgo, un programa de ejercicios, terapia anti
plaquetaria; si se justifica para el alivio sintomático, se debe dar un tratamiento
farmacológico adicional; y la revascularización (9).
Revascularización (endovascular o quirúrgico), la terapia se reserva para pacientes
cuyo rendimiento en el trabajo o estilo de vida se vea comprometida por la
claudicación; además es importante valorar a los pacientes en los que la relación
riesgo - beneficio con la revascularización sea favorable (9).
Se recomienda la neovascularización terapéutica por medio de factores angiogénicos
o células madre, con miras a la rápida revascularización del área isquémica, esto
representa una opción de tratamiento potencial para la regeneración del tejido
dañado (4,30,47).
Esta terapia con un buen manejo médico y anexo recomendaciones de alimentación
representa una opción potencial para la formación de nuevos vasos que permiten
una estabilización de la oxigenación tisular del lugar comprometido (4).
Las implicaciones terapéuticas de los factores de crecimiento angiogénicos fueron
identificados por el trabajo pionero de Folkman hace 2 décadas. El trabajo de su
laboratorio documentó la medida en que el desarrollo del tumor era dependiente de
la neovascularización y sugirió que esta relación podría implicar factores de
crecimiento angiogénicos que eran específicos para las neoplasias (49). Gracias a
esto las siguientes investigaciones han establecido la viabilidad de utilizar
formulaciones recombinantes de tales factores de crecimiento angiogénicos para
acelerar y aumentar el desarrollo arterial colateral en modelos animales de isquemia
miocárdica y compromiso de las extremidades. Esta estrategia es novedosa para el
tratamiento de la insuficiencia vascular (9,49).
ENSAYOS CLÍNICOS DE CÉLULAS MADRE EN EAP:
Varios ensayos clínicos están en curso para determinar si las células madre de la
médula ósea concentradas son más beneficiosas en la isquemia crítica del miembro
que las inyecciones de sangre periférica (50)(34). En 2007, la FDA aprobó el primer
ensayo aleatorizado de América para los trasplantes de médula ósea para isquemia
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crítica crónica de miembros inferiores (CLI). Este ensayo preliminar era poner a
prueba la seguridad y la eficacia de la técnica (36,51).
Este ensayo (Early results and lessons learned from a multicenter randomized,
double-blind trial of bone marrow aspirate concentrate in critical limb ischemia) fue
de aleatorización cegado de cualquier médula ósea que se concentra desde la cresta
ilíaca o inyecciones de sangre periférica (51). Un total de 40 mL, en alícuotas de 1
ml, se inyecta en la pierna y el pie a lo largo del curso de las arterias borradas. Una
centrífuga especial se utiliza para concentrar la sangre en el quirófano en el
momento de la cosecha ósea o de la sangre. Esto permitió que todo el
procedimiento de la cosecha y la inyección, se completará bajo sedación consciente
en aproximadamente 1 hora desde el inicio hasta su finalización. Los pacientes
ambulatorios dentro de 4 a 6 horas regresaron a casa el mismo día (52).
Terminado en 2009, este ensayo tuvo resultados alentadores. Se necesitan
amputaciones mayores a las 12 semanas en el 15% de los que recibieron las células
madre de médula ósea en comparación con el 29% de los que recibieron
inyecciones de sangre periférica (39).
En Alemania, Berthold Ammann y sus colegas informaron de su experiencia tratada
mediante inyección de concentrados de médula ósea de células CD34 en la
extremidad isquémica. Se rescataron 58% de las extremidades, con una tasa de
amputación coincidente de 42% para los pacientes que no responden. Los datos a
largo plazo revelaron una tasa de rescate del miembro 53% entre 1 y 2 años (39).
CONCLUSIONES:
Es necesario un mejor manejo integral del paciente con EAP; porque si a las nuevas
alternativas terapéuticas se le agrega un diagnóstico precoz de la enfermedad se
podrían disminuir los índices de mortalidad significativamente.
Los conocimientos actuales sobre la medicina regenerativa, y en particular acerca
del uso de la terapia celular, demuestran que este nuevo tipo de tratamiento puede
contribuir al manejo de los enfermos con isquemia crónica de los miembros
inferiores y a disminuir la necesidad de amputación.
Se ha demostrado en una meta análisis (Therapeutic Efficacy of Stem Cell-based
Therapy in Peripheral Arterial Disease: A Meta-Analysis) que contenía 13 estudios
con (275 pacientes basados en terapias con células madre y 252 pacientes de
control), demostró que existen efectos beneficiosos en los pacientes tratados con
varias terapias basadas en células para la enfermedad arterial periférica no
revascularizable, mejorando un 86%.
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AGRADECIMIENTOS
Los autores expresan su agradecimiento a la Universidad del Cauca y al
Departamento de Cirugía General, también reconocemos a Carolina Salguero
candidata a doctorado de la Universidad de Harvard del departamento de Biología
Celular y Molecular (MCB); por su apoyo incondicional en el proceso de entender la
importancia del CD34 en las células madre hematopoyéticas.
CONFLICTO DE INTERESES
Ninguno declarado por los autores.
FINANCIACIÓN
Ninguna declarada por los autores.
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