Uso clinico de progestinas en perras y gatas

Uso clínico de progestinas en perras y gatas: una revisión
S. Romagnoli1 and P. W. Concannon2
1
Department of Veterinary Clinical Sciences, School of Veterinary Medicine,
University of Pisa, Italy.2Department of Biomedical Sciences, Cornell University,
Ithaca, New York, USA.
Traducido por: C. Gobello y P. E. Fernández, Facultad de Ciencias Veterinarias,
Universidad Nacional de La Plata, La Plata, Argentina. (17-Nov-2005).
Pág. Web. www.campusveterinariosenweb.com
Introducción y terminología
Los compuestos progestacionales (progestinas) se usan clínicamente en una
variedad de aplicaciones en perros y gatos, incluyendo aplicaciones reproductivas
tales como la supresión del comportamiento sexual, supresión de los ciclos ováricos
y suplemento de progesterona endógena en gestaciones potencialmente
comprometidas por insuficiente función lútea. Las aplicaciones veterinarias y de
investigación de dosis mayores en comparación con aquellas hasta ahora
consideradas como más seguras que, aunque son eficaces para perros y gatos,
generaron un número de informes de efectos secundarios indeseables cuya
relevancia e importancia permanecen controversiales. No obstante, estos
compuestos pueden probablemente usarse en algunas situaciones clínicas con un
nivel de confianza razonable y seguridad si se aplican a dosis cercanas o mínimas
eficaces. La siguiente revisión fue preparada basada en la experiencia clínica y de
investigación de los autores con el uso de progestinas, y en una búsqueda
significativa en la literatura sobre este tema, incluyendo, pero no limitándose, a las
referencias citadas en este capítulo [1-58].
Los términos progestina, progestágeno, y progestógeno, se usan
indistintamente para referirse a cualquiera de los esteroides fabricados con
actividad progestacional y derivados de la progesterona o esteroides relacionados.
La progesterona en si, es también fabricada como un fármaco, y ha sido
considerada por algunos autores en la categoría general de progestinas. La
progesterona natural es sintetizada y secretada en cantidades relativamente
grandes por los cuerpos lúteos durante la fase lútea del ciclo estral, y por la
placenta en algunas especies. La progesterona también es sintetizada como un
precursor de esteroides en varios tejidos, incluyendo los folículos ováricos como
precursor para la producción de andrógenos y posteriormente de estrógenos, en los
testículos como precursor de la testosterona y otros andrógenos, y en la corteza
adrenal como precursor de corticoesteroides.
Las progestinas han sido ampliamente usadas en medicina de pequeños animales,
con indicaciones variadas que van desde problemas dermatológicos hasta
problemas de comportamiento, pero el principal uso incluye el control del ciclo
reproductivo. Este capítulo revisa el uso clínico de las progestinas más comúnmente
usadas en el perro y el gato, y provee comentarios y consideraciones sobre sus
efectos colaterales, dosis sugeridas e indicaciones versus contraindicaciones para su
uso. Se da una menor consideración a las aplicaciones no-reproductivas.
Este capítulo incluye en orden los siguientes temas:
Historia
Efectos fisiológicos y otros de las progestinas
Mecanismos de acción de las progestinas
Modos de supresión del ciclo estral
Compuestos
progestacionales
usados
en
medicina
veterinaria:
medroxiprogesterona, megestrol, proligestona, acetato de clormadinona y
acetato de delmadinona, acetato de melengestrol, y progesterona
Efectos secundarios de las progestinas en los pequeños animales
Consideraciones clínicas y advertencias para el uso de progestinas
Indicaciones no contraceptivas para el uso de progestinas en perros y gatos
Régimen de dosis para progestinas comercializadas para contracepción
Literatura
Historia
Se identificó, aisló, y eventualmente se sintetizó en la primera mitad del Siglo XX,
un principio progestacional capaz de mantener la gestación en animales
ovariectomizados y de causar secreción de las glándulas endometriales. En 1930,
se descubrió que la progesterona administrada por inyección intramuscular, era
capaz de bloquear la ovulación en conejos. Sobrevino una búsqueda de substancias
similares a la progesterona que pudieran controlar la reproducción, llevando a la
síntesis y caracterización de un número de progestinas con una probable aplicación
contraceptiva. Estos incluyeron el acetato de medroxiprogesterona (AMP), el
acetato de melengesterol (AMG), el acetato de megestrol (AM) y otros. En 1960, se
encontró que algunas progestinas evaluadas para ser usadas en humanos
producían tumores mamarios en perras Beagle en estudios de toxicidad. Después,
la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (Food and Drug
Administration, FDA) requirió de estudios a largo plazo para ver la toxicidad de las
progestinas para ser comercializadas para uso en humanos, y se evaluó en perros
la
toxicidad
y
la
biopotencia
de
muchas
de
estas
progestinas.
En el área veterinaria, el inyectable de depósito AMP rápidamente se tornó y
permaneció por unas cuantas décadas como el progestágeno más usado en Europa.
En los Estados Unidos ésta sustancia fue retirada rápidamente del mercado
veterinario por producir una alta incidencia de enfermedades uterinas informadas
en perros, en los que se había administrado AMP. Otras progestinas que se
desarrollaron como potenciales contraceptivos en los humanos, fueron
subsecuentemente comercializadas para uso contraceptivo en perros y/o gatos en
distintos países, incluyendo al acetato de megesterol oral, AMP oral, acetato de
delmadinona oral, acetato de clormadinona oral, y proligestona inyectable de
depósito. En una variedad de ensayos in vivo e in vitro en varias especies, se
examinaron estos compuestos por su biopotencia relativa, biodisponibilidad,
actividad estrogénica, actividad androgénica, y demás. Sin embargo, los diferentes
compuestos no han sido evaluados de la misma manera, y entonces las diferencias
relativas no quedan claras. Se conoce también que existen diferencias en la
potencia y en la eficacia en las diferentes especies.
Efectos fisiológicos y otros efectos de las progestinas
Efectos reproductivos
Además de su actividad progestacional en el mantenimiento de la gestación, la
progesterona se caracterizó en las evaluaciones iniciales por su habilidad para
aumentar el peso del útero actuando sinérgicamente con los estrógenos, y por su
habilidad para aumentar el tamaño de las glándulas endometriales y por estimular
la actividad secretora del endometrio. Numerosos estudios han tratado de
caracterizar y definir el mecanismo de acción de la progesterona. Muchos o la
mayoría de los efectos de la progesterona involucran a la progesterona combinada
con los receptores para progesterona dentro de células de tejidos blancos, tales
como los complejos progesterona-receptor, que interactúan con los elementos que
responden a la progesterona - en el genoma, y entonces activan y/o suprimen la
transcripción de varios genes al RNAm respectivo.
Numerosos estudios reproductivos sobre la progesterona y otras progestinas,
demuestran que su administración puede tener acciones que pueden clasificarse
como progestacionales, anti-estrogénicas, anti-androgénicas, anti-gonadotrópicas,
y contraceptivas. No obstante, bajo algunas circunstancias, los mismos
compuestos, en al menos algunas especies, pueden puntualmente estimular la
secreción de gonadotropinas, tener un efecto androgenizante, o producir efectos
progestacionales que se autolimitan.
1. Acciones progestacionales. Las acciones de la progesterona y otras
progestinas que mantienen la gestación incluyen las siguientes:
1. Estímulo del desarrollo y secreción de las glándulas endometriales
actuando sobre los receptores de progesterona, especialmente
después del estímulo estrogénico del endometrio;
2. Favorece el cierre del cérvix;
3. Supresión de la motilidad uterina deprimiendo directamente la
sensibilidad y contractibilidad miometrial; y también disminuyendo la
disponibilidad del miometrio a los receptores de oxitocina;
4. Estimulo de la proliferación del tejido mamario, especialmente del
tejido lóbulo-alveolar.
2. Acción anti-estrogénica. La administración previa de una progestina, reduce
o previene los fenómenos inducidos por estrógenos, incluyendo el sangrado
vaginal, el comportamiento de estro, y la ciliación del oviducto suprimiendo
la síntesis de los receptores de estrógenos normalmente estimulados por la
exposición a los estrógenos.
3. Acción anti-androgénica. La administración de progestinas reduce, inhibe o
revierte algunos efectos de los andrógenos, incluyendo la libido (deseo
sexual), posiblemente interfiriendo con la respuestas de los receptores para
andrógenos u otros esteroides o bien, con sus propia respuesta hormonal,
en adición, a cualquier acción anti-gonadotrópica.
4. Acción anti-gonadotrópica. La administración de progestinas, a través de
una habilidad para reducir o modular la secreción de las gonadotropinas LH
y FSH, puede suprimir el desarrollo folicular y prevenir la ovulación. Al
parecer, las progestinas no disminuyen la secreción basal de
gonadotropinas, pero pueden prevenir los aumentos en la secreción pulsátil
de gonadotropinas que de otra manera ocurre normalmente en un ciclo
ovárico.
5. Acciones contraceptivas. Las progestinas, vía múltiples mecanismos, pueden
prevenir, disminuir, o desincronizar cambios normales del aparato
reproductivo, previenen la maduración folicular y la ovulación, e interfieren
con el transporte espermático.
La acción anti-gonadotrópica, es el efecto clínico más importante en la reproducción
de pequeños animales. La administración de una progestina a una perra o gata
intacta causará invariablemente algún grado de supresión de los ciclos ováricos. No
obstante, la misma dosis de una progestina tendrá diferentes efectos en el ciclo
dependiendo del momento del tratamiento relativo a la etapa del ciclo estral. Los
efectos colaterales pueden variar dependiendo si el tratamiento se administra
previo al comienzo del proestro, después del inicio del proestro, durante el estro,
durante el metaestro, o durante el anestro; De la misma manera, la duración de la
eficacia puede variar – los ciclos pueden reiniciarse después de días, semanas o
meses, respectivamente (Tabla 1).
Tabla 1. Terminología comúnmente utilizada para describir la acción de
una progestina en la reproducción canina y felina dependiendo del nivel
deseado de eficacia, y de la etapa en la que se prefiere administrar el
fármaco (adaptado de Evans & Sutton, 1989 [23]).
Tiempo
Efecto en el ciclo
administración
reproductivo
fármaco
de Duración
del tratamiento
acción
del
Duración
o
del efecto
Supresión aguda
Después del inicio del
Días
proestro
Semanas
Supresión temporal
Previo al
proestro
Semanas
Semanas
meses
Supresión
permanente
Durante el anestro
Meses
Ciclos
múltiples
inicio
del
a
Efectos contradictorios
A pesar de las significativas acciones anti-androgénicas que las progestinas pueden
tener, también pueden tener efectos masculinizantes, como se observa cuando
fetos femeninos se masculinizan por la administración de progestinas durante la
gestación. A pesar de los efectos anti-gonadotrópicos que poseen las progestinas,
ellas puede ser pro-gonadotropicas agudas y causar la liberación de un pico de LH y
FSH cuando se administran inmediatamente después de un bolo grande de
estrógenos, o al final del proestro cuando el estrógeno endógeno es
excepcionalmente elevado.
Diferencias entre especies
No todas las progestinas mostrarán todas las acciones previamente mencionadas
de la misma manera en todas las especies, y los clínicos no deben libremente
extrapolar los hallazgos de un compuesto a otro. Por ejemplo, hay marcadas
diferencias en la acción que un mismo compuesto mostrará en los humanos vs. los
perros. Se ha publicado que algunas progestinas con acciones progestacionales
aparentemente puras en los humanos, tienen algún grado de acción estrogénica
cuando se administran a perras (Tabla 2). Además, muchas especies requieren
exposición previa o simultánea a estrógenos para producir los efectos completos de
la progesterona, especialmente en el tejido mamario. Por el contrario, los perros
pueden tener un desarrollo mamario completo en respuesta a la progestina sola, en
ausencia de estrógenos, como se ve experimentalmente en perras
ovariectomizadas a las que se les administra progestinas.
Tabla 2. Clasificación de algunos de los principales compuestos
progestágenos en los humanos y en veterinaria basados en: A. La
estructura química (19-nortestosterona vs. 17-hidroxiprogesterona) del
compuesto inicial; B. presencia o ausencia de actividad estrogénica,
progestacional y androgénica; y C. biodisponibilidad oral en perros
versus humanos (Nelson et al., 1973 [35]; El Etreby et al., 1979a, b
[16,17]; Briggs, 1983 [4]; Neill Johnson, 1998 [33]).
Grupo esteroide
Grupo
progestógeno
derivados
nortestosterona
parcial)
19-C-
Ejemplos
Noretisterona
(noretindrona)
Linestrol
Noretinodrel
Levonorgestrel
Gestodene
Medroxiprogesterona
Clormadinona
Megestrol
Ciproterona
Estructura química
similar a la testosterona
similar a la progesterona
Grupo
21-C-progestógeno
derivados
de
17de
hidroxiprogesterona
(lista
(lista
parcial)
Actividad
estrogénica
humanos
en Negativo
Negativo
Actividad
Estrogénica
perros
en Positivo
Negativo
Actividad
progestacional
humanos
en Muy Positivo
Positivo
Actividad
progestacional
perros
en Positivo
Muy Positivo
Actividad
androgénica
roedores
en Presente
Ausente
Biodisponibilidad
oral
Más alta en humanos
Más alta en perros
Efectos no reproductivos
Aparte de los efectos reproductivos, los progestógenos tienen un gran rango de
acciones metabólicas y endocrinas no-reproductivas. El conocimiento de estos por
los clínicos puede ser relevante para el éxito del tratamiento. Estos efectos noreproductivos desaparecen una vez que el tratamiento de progestágenos se
detiene. Algunos de estos efectos se presentan a dosis farmacológicas bajas,
mientras otras se volverán manifiestas solamente luego del uso de altas dosis o de
un prolongado período de tratamiento. Más aún, mientras que algunos de estos
efectos fueron confirmados en investigaciones clínicas, otros se han notado en
estudios experimentales. Estos efectos no-reproductivos incluyen los siguientes:
1. Potencial depresión de la secreción pituitaria de ACTH y función
adrenocortical, con reducidos niveles de cortisol (informado clínicamente,
dosis farmacológicas)
2. Estimulación de la secreción de la hormona del crecimiento (informado
clínicamente, dosis suprafarmacológicas)
3. Resistencia a la insulina y concentraciones aumentadas de insulina, y
alterada tolerancia a la glucosa (informado clínicamente, a dosis
farmacológicas cuando se usa acetato de megestrol)
4. Aumento leve y transitorio de la temperatura basal corporal (observada en
estudios experimentales)
5. Aumento de la deposición grasa a través de la estimulación de la
lipoproteína lipasa (observada en estudios experimentales)
6. Disminución de las concentraciones séricas de lipoproteínas de alta densidad
(HDL) (observada en estudios experimentales)
7. Disminución de la retención de sodio vía reducida acción de la aldosterona
en los riñones (observada en estudios experimentales)
Mecanismo de acción de las progestinas
La progesterona y otras progestinas sintéticas actúan de la misma manera que la
progesterona endógena. En la mayoría, sino es que en todos los tejidos blanco, la
progesterona se difunde a través de la membrana, y se une a las proteínas
receptoras de progesterona. Esta unión permite que el receptor de progesterona
entonces se una a elementos que responden a la progesterona en el genoma
nuclear, resultando en la supresión o activación de la transcripción y eventual
traducción de secuencias de genes específicos regulados por la progesterona. Los
productos de la traducción incluyen proteínas estructurales y secretorias, enzimas,
y otras proteínas reguladoras. Es también posible que en algunos tejidos, la
progesterona, así como el estradiol, se puedan unir a los receptores de membrana
y tengan efectos celulares en respuesta a esta unión.
Mecanismo de la acción anti-gonadotrópica contraceptiva
La progesterona, y otras progestinas, parecen tener su principal efecto
contraceptivo previniendo un aumento en la secreción de gonadotropinas que de
otra manera, ocurriría en el curso normal de los eventos. Esto a su vez, previene la
maduración folicular completa. El efecto directo primario sino es que enteramente a
nivel del hipotálamo, y quizás a nivel de las neuronas productoras de opioides,
causando una disminución en la frecuencia secreción de pulsos de GnRH, lo cual a
su vez disminuye la pulsatilidad de la LH y la FSH, el mayor factor regulador del
desarrollo folicular. Las progestinas pueden también inhibir en forma aguda el pico
preovulatorio en LH, un efecto que puede involucrar acciones en ambas, la
secreción hipotalámica de GnRH, y en la respuesta pituitaria a los estrógenos si se
administran antes que los estrógenos alcancen concentraciones altas.
Modos de supresión del ciclo estral
Cuando las progestinas son usadas como fármacos anti-fertilidad en perros y gatos,
el tiempo y la duración del tratamiento puede variar. La eficacia resultante puede
referirse a las siguientes:
a. Supresión aguda del ciclo actual
b. Supresión temporal de un ciclo eminente o
c. Supresión de los ciclos (Tabla 1).
En la perra, una progestina puede ser administrada oralmente en proestro
temprano a dosis moderadas a altas como un medio para suprimir el proestro
actual, previene la ocurrencia de estro, causa una fase lútea artificial prematura y
resulta en una supresión del próximo ciclo por varias semanas a varios meses. La
administración oral durante el anestro, a dosis bajas por varias semanas (o una
inyección de una formulación de acción corta), puede producir una fase lútea
artificial que pospone la ocurrencia del nuevo ciclo por unos pocos meses a varios
meses. La administración continua de una progestina comenzando en anestro,
puede retrasar el inicio del próximo ciclo por varios meses, usando tanto
administraciones repetidas por vía oral, inyecciones repetidas de formulaciones de
corta acción, o una o más inyecciones de formulaciones de larga acción.
Compuestos progestacionales usados en medicina veterinaria
Se han probado muchos derivados de la progesterona en pequeños animales. Los
compuestos más ampliamente usados en América del Norte, Europa y Australia /
Nueva Zelanda son el acetato medroxiprogesterona, el acetato de megestrol y la
proligestona (Tabla 4, Tabla 6 y Tabla 8). Los compuestos menos frecuentemente
usados y menos disponibles, son los que existen en preparaciones comerciales en
algunos países europeos, incluyen al acetato de delmadinona, acetato de
clormadinona, y al acetato de noretisterona [10]. Se han probado
experimentalmente en perras el acetato de melengestrol [27] y la alilo-trenbolona,
mientras que más recientemente ha sido probado experimentalmente en gatos la
acción contraceptiva del levonorgestrol [2]. Todos estos esteroides modificados son
oralmente activos. Algunas progestinas se comercializan en ambas formulaciones,
tabletas para administración oral y soluciones liquidas o suspensiones para
inyección o inyección de larga duración. La progesterona no es activa oralmente, y
solamente se comercializa en formulaciones inyectables.
Acetato de medroxiprogesterona
El acetato de medroxiprogesterona (AMP) fue una de las primeras progestinas
desarrolladas para uso humano y ha sido extensivamente probada en perros y
gatos, particularmente a altos múltiplos de dosis para humanos. Se metaboliza
lentamente por el hígado. Su eficacia anti-gonadotrópica es preventiva de los
ciclos- se resume en el Tabla 3.
El AMP no se comercializa como un producto veterinario en los EUA, no obstante la
inyección de larga duración de AMP se puede encontrar en la práctica veterinaria
desde que actualmente se usa como un contraceptivo humano en aquel país. El
AMP inyectable de depósito, se comercializa en varios países como un producto
veterinario para la contracepción de mascotas, típicamente con una indicación para
su uso en perros, y desafortunadamente con una variedad de dosis recomendadas
y frecuencias de inyección. La dosis eficaz mínima, y la dosis más apropiada para
usarse inicialmente, parece ser de 2 mg/kg cada 3 - 4 meses, y 3 - 5 mg/kg cada
5 - 6 meses. Por los potencialmente serios efectos secundarios y por el hecho de
que el fármaco puede no ser rápidamente retirada luego de una inyección de larga
duración, se debe tomar cuidado del uso del régimen de la dosis eficaz lo más baja
posible. El uso debe incluir una apreciación del hecho de que algunas perras pueden
desarrollar efectos colaterales, especialmente enfermedades uterinas, no obstante,
tales efectos colaterales son observados usualmente solamente con altas dosis o
uso prolongado. Los efectos colaterales uterinos, mamarios y metabólicos son
aquellos vistos con progestinas, como se verá más tarde en este capítulo. La forma
de larga duración de AMP no se comercializa típicamente con una indicación para
uso en gatos.
En varios países, el AMP se comercializa como una formulación oral, en forma de
tabletas, con indicaciones para uso similar al de otras progestinas orales, tales
como el acetato de megestrol (véase abajo).
Tabla 3. Eficacia del acetato de medroxiprogesterona en perras para la
supresión prolongada, temporal o la supresión aguda del estro, y los intervalos
publicados del tratamiento al primer estro espontáneo y la fertilidad postratamiento.
Regulación del
en
la
perra
administración
AMP
ciclo
por
Eficacia y formulación de la administración
de
Altamente eficaz cuando una suspensión de una formulación
Prolongada
supresión de larga duración se administra intramuscularmente (IM)
(administración
en durante el anestro. Se estima que la eficacia es del 85 - 90%
anestro)
(si la inyección se repite cada 6 meses) o hasta el 98% (si la
inyección se repite cada 5 meses).
Supresión
temporal
(administración
en Formulación oral eficaz (tableta)
anestro)
Supresión
(administración
proestro)
en Formulación oral eficaz (tableta)
Ciclo subsiguiente
Intervalo
tratamiento al celo
Fertilidad
tratamiento
Resultados
del Variable, impredecible informada de 0.5 a 26 meses. Promedio
6 meses (perra)
pos-
Normal. El riesgo de patología uterina se puede aumentar. Las
inyecciones de larga duración no deben ser usadas en
animales de cría
Tabla 4. Nombres comerciales, vías de administración y compañías para la
comercialización de compuestos de acetato de medroxiprogesterona usados
en reproducción de pequeños animales en algunos países de América del
Norte, Europa, y en Australia/Nueva Zelanda. (PO = oral; IM = intramuscular)
País
Productos veterinarios de AMP formulaciones, y compañías
Australia
No hay compuesto disponible
Belgica
Depo-Promone®
(IM)
(Pharmacia
Supprestral®
(IM;
PO)
Veramix® (IM; PO) (Pharmacia & Upjohn)
Irlanda
Perlutex
Promone E (Pharmacia & Upjohn)
Alemania
Controlestril®
Depo-Promone®
(IM)
Hebdo’Pil®
Supprestral®
(IM,
Perlutex®
Gynecalm® (IM) (Virbac)
Germany
Perlutex®
(IM;
PO)
Supprestral®
(IM;
PO)
Sedometril
(IM;
PO)
Depot-Alphacort (IM) (Pharmacia & Upjohn)
(Boehringer)
(Selectavet)
(Albrecht)
Italia
Perlutex®
(IM;
Depo-Promone® (IM) (Gellini)
(Boehringer)
&
inj
Upjohn)
(Vetoquinol)
(Leo)
(PO)
(Pharmacia
(PO)
PO)
(PO)
&
PO)
(Clement)
Upjohn)
(Thékan)
(Vetoquinol)
(Leo)
Nueva Zelanda Compuesto no disponible
España
Sin
Estro
Neosan®
Gestovex® (IM) (Boehringer)
Reino Unido
Perlutex®
(IM;
(IM;
PO)
PO)
(Neosan)
(Leo)
Tabla 4. Nombres comerciales, vías de administración y compañías para la
comercialización de compuestos de acetato de medroxiprogesterona usados
en reproducción de pequeños animales en algunos países de América del
Norte, Europa, y en Australia/Nueva Zelanda. (PO = oral; IM = intramuscular)
País
Productos veterinarios de AMP formulaciones, y compañías
Promone - E (IM) (Pharmacia & Upjohn)
EUA
Compuesto no disponible
Acetato de megestrol
El acetato de megestrol (AM) se desarrolló como un fármaco de acción más corta
que el AMP. Por esto, su metabolismo es más rápido, lo que hace que esta sea más
apropiada para la supresión temporal del estro y la supresión a corto plazo más que
para la supresión prolongada del estro. Su eficacia anti-gonadotrópica, preventiva
del ciclo se resume en el Tabla 5. Las tabletas de AM comercializadas en muchos
países tienen la indicación de ser administradas en perros, tanto en el anestro así
como varias semanas antes del próximo ciclo esperado a dosis bajas por alrededor
de 32 días, o bien durante el proestro temprano a dosis 4 veces más altas por
alrededor
de
8
días.
El AM es el único fármaco contraceptivo aprobado y comercializado para uso
veterinario en los EUA, y solamente comercializado con una indicación para uso en
perros. En varios países el AM es también comercializado con una indicación para
uso en gatos. En los EUA y algunos otros países, el uso de AM en gatos está fuera
de las indicaciones del producto, requiriéndose la autorización por parte del (de) los
propietarios. El AM se comercializa típicamente en tabletas con 2 dosis, 5 mg y 20
mg. En algunos países, están disponibles dosis diferentes o una única dosis. La
dosificación debe ser hecha cuidadosamente de acuerdo al peso corporal, de
acuerdo a las recomendaciones del fabricante, usando parte de las tabletas cuando
sea necesario en animales más pequeños. Mientras que el AM también se
comercializa como una formulación inyectable en algunos países, no hay datos de
dosis-respuesta para demostrar la dosis mínima o más apropiada de inyección o
frecuencia. Los efectos secundarios uterinos, mamarios, y metabólicos son como los
de cualquier progestina, como se revisa más tarde en este capítulo.
Tabla 5. Eficacia en la supresión prolongada, temporal y
supresión del estro, intervalo del tratamiento al primer estro
espontáneo y fertilidad pos-tratamiento para el acetato de
megestrol en perras.
Regulación del ciclo por
Eficacia y administración del acetato de
administración de AM
megestrol
en la perra
Supresión
prolongada
(administración
en No muy eficaz
anestro)
Supresión
(administración
anestro)
Eficaz al ser administrado por vía oral . Por
Temporal
razones de salud no debe ser usado por más
en
de 40 días consecutivos o por más de 4
meses no consecutivos.
Eficaz
al
ser
administrado
oralmente
Supresión (administración
solamente durante los primeros pocos días
en proestro)
del proestro.
Ciclo subsiguiente
Intervalo tratamiento
próximo ciclo
Resultados
al Variable
Más corto que con AMP (perra)
Tabla 5. Eficacia en la supresión prolongada, temporal y
supresión del estro, intervalo del tratamiento al primer estro
espontáneo y fertilidad pos-tratamiento para el acetato de
megestrol en perras.
Regulación del ciclo por
Eficacia y administración del acetato de
administración de AM
megestrol
en la perra
Fertilidad pos-tratamiento
Normal
Puede ser usado en animales de cría
Tabla 6. Nombres comerciales, vías de administración y compañía
para la comercialización de compuestos del acetato de megestrol
usado en reproducción de pequeños animales en algunos países
de América del Norte, Europa, y Australia/Nueva Zelanda. (PO =
oral; IM = intramuscular).
País
Productos veterinarios de acetato de megestrol,
formulas, y compañías
Australia
Megecat
(PO)
Ovarid
(PO)
Suppress (PO) (Jurox)
(Vetoquinol)
(Jurox)
Bélgica
Chronopil®
(PO)
Megecat®
(PO)
Ovarid® (PO) (Mallinckrodt)
(Sanofi)
(Vetoquinol)
Irlanda
Ovarid (PO) (Schering-Plough)
Francia
Canipil®
(PO)
Oestruval
10®
(PO)
Felipil®
(PO)
Pilucalm®,
Pil.
20®
Megecat®
(PO)
Pill’Kan®
(PO)
Opochaleurs®
(PO)
Pruritex chat® (PO) (Novartis)
Alemania
No se comercializa formulación del compuesto AM
Italia
Estropill®
(IM;
Estroblock® (PO) (ATI)
Nueva Zelanda
Ovarid
(PO)
Suppress (PO) (Jurox)
España
Pilucalm® (PO) (Ciba Geigy)
Reino Unido
Ovarid (PO) (Schering-Plough)
EUA
Ovaban (PO) (Schering-Plough)
(Veto-Centre)
(Sepval-Sogeval)
(Veto-Centre)
(PO)
(Novartis)
(Vetoquinol)
(Thèkan)
(Thèkan)
PO)
(Gellini)
(Schering-Plough)
Proligestona
La proligestona es una progestina de tercera generación desarrollada con la
expectativa de obtener efectos inhibitorios en el eje hipotálamo-pituitaria-gonadal
sin causar efectos secundarios en el útero o la glándula mamaria. No obstante,
estudios realizados en Holanda muestran que el tratamiento con proligestona puede
también resultar en muchos de los mismos efectos colaterales causados por AMP o
AM. Sin embargo, algunos clínicos han sugerido que la dosis contraceptiva eficaz de
la proligestona parece producir un estímulo más débil en el endometrio y en el
epitelio mamario, comparado con las dosis de otras progestinas. Su eficacia antigonadotrópica, contraceptiva se resume en el Tabla 7. Los efectos secundarios
uterinos, mamarios, y metabólicos son como los producidos por el resto de las
progestinas, revisadas más adelante en este capítulo.
Tabla 7. Uso de la proligestona en perras: eficacia en la supresión prolongada,
temporal y supresión del estro, intervalo del tratamiento al primer estro espontáneo
y fertilidad pos-tratamiento.
Regulación del ciclo por
la administración de Eficacia de la proligestona y formulación de administración
proligestona en la perra
Administrada
IM
eficaz.
Debe ser administrada a intervalos de 3, 4 y entonces 5 meses y
Supresión
prolongada subsecuentemente a intervalos de 5 meses. El fabricante
(administración
en recomienda que, si los ciclos del perro durante el tratamiento,
anestro)
entonces se vuelva a tratar, yendo atrás un paso en el esquema de
tratamiento, es decir, si el intervalo corriente entre tratamientos
era de 5 meses dar una inyección siguiente después de 4 meses.
Supresión
(administración
anestro)
temporal
en Administrada IM eficaz
Supresión (administración
Administrada IM eficaz
en proestro)
Ciclo Siguiente
Intervalo tratamiento
próximo ciclo
Resultados
al
Fertilidad pos-tratamiento
Típicamente, 3 a 9 meses
Normal
Puede ser usado en animales de cría
Tabla
8.
Nombres
comerciales,
vías
de
administración y compañía para la comercialización
de compuestos a base de proligestona usados en
reproducción de pequeños animales en algunos
países de América del Norte, Europa, y en
Australia/Nueva Zelanda (PO = oral; IM =
intramuscular).
País
Productos, Formulación, y Compañía
de proligestona
Australia
Covinan (IM) (Intervet)
Bélgica
Delvosteron® (IM) (Intervet)
Irlanda
Ovarid (PO) (Schaering-Plough)
Francia
Delvosteron® (IM) (Intervet)
Alemania
Covinan®
(IM)
Delvosteron® (IM) (Intervet)
Italia
Covinan® (IM) (Intervet)
(Sanofi)
Nueva Zelanda Delvosteron® (IM) (Chemavet)
España
Covinan® (IM) (Intervet)
Reino Unido
Delvosteron® (IM) (Intervet)
EUA
No hay compuesto disponible
Acetato de clormadinona y acetato de delmadinona
Ninguno de estos esteroides es comercializado como fármacos veterinarios en
muchos países. El uso del acetato de clormadinona fue anecdóticamente publicado
por estar asociado con la ganancia de peso, cambios de comportamiento y
probablemente con los mismos problemas uterinos producidos por el AMP. No
obstante se informó que la fertilidad en el primer estro pos-tratamiento es buena,
el intervalo entre el final del tratamiento y retorno al celo se puede prolongar, por
eso probablemente es mejor no usar AC en animales destinados para la crianza.
La información publicada sobre el acetato de delmadinona es escasa. Los efectos
secundarios conocidos son ganancia de peso, polidipsia, reacción local dérmica y un
riesgo aumentado de patología uterina. Los datos clínicos indican que el intervalo
entre el final del tratamiento con AD y el retorno al celo se puede prolongar, por
eso probablemente es mejor no usar el AD en animales destinados a la
reproducción.
Para el caso del acetato de clormadinona y el acetato de delmadinona, se ha
informado que el tratamiento parece ser bastante eficaz para suprimir en forma
prolongada el ciclo en perros si se inyecta cada 4 meses, con ocasionales
presentaciones de celos durante los tratamientos. Los tratamientos no son muy
eficaces para la supresión temporal de los ciclos o para la interrupción del ciclo
cuando se aplica durante el proestro. La fertilidad pos-tratamiento se ha informado
como normal en ambos casos. El intervalo publicado del tratamiento al próximo
ciclo, es de 8 meses para la delmadinona en un pequeño número de perros, y
variable hasta 2 años para la clormadinona.
Acetato de megestrol
El acetato de megestrol (AM) ha sido utilizado como un aditivo en la dieta para
sincronizar el ciclo en el ganado bovino. También ha sido usado como un
tratamiento contraceptivo a largo plazo en carnívoros exóticos en zoológicos, se
aplica por vía subcutánea en forma de una cápsula silástica que libera AMG. No se
ha informado en detalle sobre su uso en mascotas.
Progesterona
Las formulaciones veterinarias de progesterona disponibles, no se usan para
contracepción, ya que la progesterona no es activa oralmente, y la progesterona
inyectada tiene una vida media muy corta y desaparece de la circulación en un
término de horas o unos pocos días, dependiendo del vehículo, volumen de
inyección y sitio de inyección. La administración a largo plazo de progesterona por
implantes subcutáneos de cápsula silástica, es difícil por su baja solubilidad en el
silástico y el gran tamaño de los implantes que seguramente se requerirían. La
testosterona es más soluble en el silástico, y se ha publicado el uso de implantes
similares, conteniendo testosterona teniendo resultados eficaces en perras, pero no
han sido comercializados.
Efectos secundarios de las progestinas en pequeños animales
Los siguientes efectos secundarios han sido observados después del uso prolongado
o crónico de progestinas durante el curso de estudios de toxicidad crónica. Ellos
han sido también informados con severidad variable, y la frecuencia de
administración es desconocida cuando se usa en el tratamiento con dosis
contraceptivas recomendadas. No se sabe en qué medida la ocurrencia de efectos
secundarios durante el uso clínico del fármaco, representa a los animales
susceptibles al fármaco, errores de dosis, régimen de administración, o el
agravamiento de problemas preexistentes que se manifestarían clínicamente por sí
solos. Se piensa que las hembras adultas saludables tratadas con progestinas a
corto plazo (semanas) o mediano plazo (meses) raramente experimentan efectos
secundarios, pero no hay datos disponibles y confiables sobre la incidencia. En
casos de tratamientos a largo plazo (6 - 12 meses o más largos) a dosis
cuidadosamente monitoreadas, la mayoría de los animales tienen pocos efectos
secundarios si la administración de progestinas se inicia durante el anestro en
adultos jóvenes saludables. Un efecto secundario que se vuelve manifiesto, puede
significar que el animal tenía un problema subclínico exacerbado por la acción de la
progestina. Las siguientes secuelas se deben considerar como efectos secundarios
potenciales de cualquier tratamiento con progestinas.
1. Incidencia aumentada de patología uterina
Altas dosis de progestinas, repetidas o prolongadas exposiciones a moderadas dosis
de progesterona o progestinas, causarán hiperplasia endometrial quística (HEQ). La
HEQ involucra proliferación del endometrio glandular, y dilatación quística de las
glándulas endometriales con fluido endometrial acumulado en sus lúmenes. La
duración de la fase lútea canina (2 meses) y las relativamente altas
concentraciones de la progesterona durante el primer tercio de la fase
progestacional (15 a 80 ng/ml) predispone al útero a desarrollar HEQ
espontáneamente, un fenómeno que tiende a desaparecer por sí solo hacia el final
del diestro. La HEQ es típicamente un hallazgo incidental, y su incidencia natural no
se conoce. La HEQ generalmente aparece solamente en áreas del endometrio que
no tienen placenta, y se desarrolla de una manera más rápida e intensiva si el útero
ha sido estimulado por estrógenos [9,11,34]. La exposición del endometrio a las
progestinas, causa proliferación de las capas superficiales del endometrio con
aumentada actividad secretora de las glándulas endometriales, lo cual, puede llevar
a la aparición de HEQ [11,28]. Los aspectos histológicos del endometrio canino
normal, estimulado y patológico, se muestran en las Fig. 1, Fig. 2 y Fig. 3. El
aspecto macroscópico del útero con HEQ, se muestra en la Fig. 4. La HEQ
predispone al útero a una infección, típicamente producida por la flora normal de la
vagina, y puede resultar en piómetra. La incidencia de piómetra aumenta con el uso
de progestinas.
Figura 1. La histología del útero canino normal de una perra en proestro temprano.
Se observa un grado moderado de hipertrofia epitelial. El epitelio del endometrio
glandular esta comenzando a proliferar aumentando su grosor como resultado de la
estimulación por el aumento de las concentraciones de estrógenos. Para ver una
magnificación oprima la figura
Figura 2. Histología del útero canino durante la primer parte del diestro (metaestro)
temprano. El epitelio del endometrio glandular está muy engrosado, la cantidad de
glándulas está aumentada, se han acumulado grandes cantidades de material
mucoso en el lumen de varias glándulas. Áreas del endometrio normal están
alternadas con áreas caracterizadas por la presencia de quistes endometriales. Esta
distribución se puede definir como HEQ fisiológica, un fenómeno que se desarrolla
espontáneamente en varios grados durante la fase progestacional en el útero
canino y felino y el cual es generalmente reversible. No obstante, la estimulación
repetida progestacional (como ocurre con la edad en la perra y gata) puede llevar a
áreas del endometrio que no recobren un estado normal durante la última parte del
diestro y del anestro, y de esta manera predisponer a la perra a infertilidad y a
desarrollar piómetra. La infiltración celular del endometrio sugiere que la perra
puede tener un significativo grado de inflamación, relativamente una secuela
común a una prolongada fase de HEQ. También pueden ocurrir cambios similares
durante el tratamiento con progestinas. Para ver una magnificación oprima la figura
Figura 3. Histología del útero de una perra con piómetra. El endometrio está
macroscópicamente alterado e infiltrado con neutrófilos. Se observan varias
glándulas quísticas mientras que las secciones de la cubierta endometrial están
atróficas. Grandes áreas del lumen están llenas de exudados. Para ver una
magnificación oprima la figura
Figura 4. Utero de una perra con hiperplasia endotelial quística inducida y piómetra.
El fondo y los cuernos uterinos se cortaron longitudinalmente y la mayoría del pus,
previamente presente en grandes volúmenes, se removió para mostrar los quistes
y la superficie hiperplásica del endometrio y la naturaleza tenaz del moco restante.
(Figura proporcionada por P. Concannon). Para ver una magnificación oprima la
figura
2. Incidencia aumentada de tumores mamarios
Se ha informado que tanto en la perra como en la gata, hay una aumentada
incidencia de patología mamaria, incluyendo el desarrollo de tumores benignos
(adenomas) generalmente [3,45,51,52]. Los tumores son típicamente adenomas
mixtos (tumores mixtos de la glándula mamaria) empero se han publicado
adenomas epiteliales preneoplásicos y neoplásicos, tanto como carcinomas
malignos y adenocarcinomas. Las progestinas actúan directamente sobre la
glándula mamaria de los mamíferos con variadas potencias en términos de la
habilidad para causar proliferación de un componente mamario versus otro, y la
habilidad de actuar independientemente a la previa estimulación estrogénica. En
todas las situaciones, la actividad progestacional se requiere para una máxima
estimulación de la glándula mamaria, pero el máximo efecto se debe facilitar por
una o más de otras hormonas, dependiendo de la especie - incluyendo a los
estrógenos y a la prolactina en la rata y ratón [26], además de los estrógenos, un
factor placentario, quizás una nueva hormona pituitaria en monos y humanos
[16,17,53], y finalmente la hormona del crecimiento en perros y gatos [15]. Altos
niveles de hormona del crecimiento (GH) causan el desarrollo de nódulos
mamarios, algunos de los cuales pueden ser neoplásicos. En perros y gatos, la
progesterona endógena o exógena puede causar aumento de la secreción de GH
[8,13]. Parece haber un incremento de la secreción de GH por la pituitaria acidófila,
y si el estímulo progestacional es prolongado puede causar que la GH sea secretada
además por la glándula mamaria [37]. Por lo tanto, las progestinas en la perra y la
gata pueden estimular la hiperplasia mamaria y neoplasias directamente, pero
además indirectamente por aumentar la producción de GH.
3. Aumento de la secreción de prolactina
Se ha sugerido que el aumento de la secreción de prolactina en la perra es debido
al efecto de las progestinas [16,17]. No obstante, estudios recientes sugieren que
cualquier aumento de la secreción de prolactina debido a la administración de
progestinas, involucra una supresión inicial de la secreción de progesterona, y a un
aumento de prolactina en respuesta al descenso de progestinas o la interrupción de
su administración. Un escenario similar causa/efecto presumiblemente, ocurre en
respuesta a cambios en la progesterona endógena con una interrupción de la
administración de progesterona, siendo un estímulo activo para la liberación de
prolactina. Esto explica por qué la administración de progestina puede suprimir los
síntomas de pseudogestación resultando en una reaparición de los signos bajo la
interrupción de progestina.
4. Aumento de la secreción de GH y cambios de acromegalia
La administración de Progestina puede causar aumento de la secreción de GH en la
perra [8,12,13], resultando en aumentos de las concentraciones circulantes tanto
de GH como de la somatomedina IGF-1(factor de crecimiento similar a la insulina –
1). Esto último, puede resultar en cambios acromegálicos incluidos el
agrandamientos de tejidos blandos de la cabeza y el cuello, crecimiento exagerado
de la piel, elongación de los huesos con discos de crecimiento y superficies
osteogénicas que permanecen funcionales, esplenomegalia esplenomegalia y
hepatomegalia. Concentraciones elevadas de GH en suero, pueden asimismo ser
causa de resistencia insulínica. En la Fig. 5, se observa una perra con cambios
acromegálicos en respuesta a un tratamiento a largo plazo de MPA. Los cambios
acromegálicos espontáneos han sido informados en perras viejas enteras, algunas
veces transitorios, que aparecen en respuesta a aumentos de la progesterona
durante la fase lútea del ciclo ovárico.
Figura 5. Perra Beagle mostrando cambios acromegálicos luego de recibir una dosis
farmacológica alta experimental de 10 mg/kg de MPA cada 3 meses durante un
período de 18 meses. El agrandamiento y el crecimiento excesivo de los dedos y las
uñas y el agrandamiento focal nodular mamario pueden observarse, así como los
cambios faciales y el crecimiento excesivo de la piel (P. Concannon, no publicado).
Para ver una magnificación oprima la figura
Asimismo, la proligestona puede ser utilizada como tratamiento del enanismo
pituitario en el perro (Knottenbelt y Herrtage) [58] usando proligestona a dosis de
10 mg/kg cada 3 semanas obteniéndose un mejoramiento de los signos de
enanismo tales como el crecimiento corporal y mejoramiento de la calidad del
pelaje 3 perros [58]. Mientras que la citología pituitaria sugiere que las progestinas
pueden causar un aumento en la secreción de GH por parte de la pituitaria
acidófila, las progestinas pueden asimismo causar secreción de GH por parte del
tejido mamario. De hecho, la inducción de una secreción aumentada de GH por la
glándula mamaria causada por el tratamiento con progestágenos, puede ser usado
para el tratamiento de la deficiencia de GH de la hipófisis. Kooistra et al., [28]
trataron a 3 perros con enanismo congénito con MPA usando una dosis por vía
subcutánea (SC) de 2.5 - 5.0 mg/kg. Los perros fueron tratados inicialmente con
intervalos de 3 semanas, luego con intervalos de 6 semanas. Su tamaño corporal
aumentó y se desarrolló una capa de pelo de un individuo adulto.
5. Diabetes mellitus
Se ha informado que los niveles sanguíneos de glucosa se elevan como resultado
del tratamiento con progestinas tanto en la perra como en la gata [8,12,13,31,45].
Tales apariciones de hiperglucemia, han sido informadas en perros experimentales
durante tratamientos crónicos con MPA y proligestona, y en gatos durante ensayos
clínicos usando dosis farmacológicas de MA. No obstante, la hiperglucemia no
parece ser el problema clínico más importante en hembras saludables aún durante
los 6 a 12 meses de tratamientos con bajas dosis de contraceptivos. El mecanismo
del efecto diabetogénico, presumiblemente involucra una secreción aumentada de
GH, causando resistencia a la insulina. Aún no está claro si la progesterona u otras
progestinas pueden afectar directamente la acción de la insulina. Durante los ciclos
ováricos normales, cambios en las hormonas esteroides, incluyendo la elevación de
la progesterona de la fase lútea, son asociados con un aumento de la resistencia
insulínica de forma tal, que los animales diabéticos requieren dosis aumentadas de
insulina para regular las concentraciones de glucosa en sangre.
6. Masculinización de fetos hembras
La masculinización de fetos hembras ha sido publicada en la perra después del uso
del acetato de norethisterona o de MPA [10,42]. Cuando es administrado a ratonas
o conejas preñadas, el acetato de medroxyprogesterona puede causar
masculinización de fetos hembras, feminización de fetos machos y palatosquisis.
7. Supresión adrenocortical
Una supresión subclínica adrenocortical ha sido informada tanto en la perra como
en la gata durante el tratamiento con progestinas, y es presumiblemente debido a
una retroalimentación negativa sobre la secreción pituitaria de corticotropinas
[8,43,48,54,55]. No ha sido examinado si se compromete el alcance de la
respuesta al stress en estos animales.
8. Retraso en el parto
Las progestinas pueden prevenir o dilatar el inicio del parto en ambas especies
[19]. Por lo tanto, cuidados extremos deben ser tomados en cuenta para
asegurarse de que la hembra no está preñada antes del inicio de la terapia con
progestina, debido a que si apareamientos fértiles indocumentados ocurren, los
fetos probablemente mueran en el útero. La administración de progesterona
suplementaria o de progestina durante una gestación confirmada, debe involucrar
protocolos que permitan una interrupción plena de la acción de la progestina antes
del tiempo calculado de parición. La parición normal requiere la interrupción de la
acción de la progesterona.
9. Alteraciones locales en la piel
Se ha informado sobre alteraciones locales de la piel que incluyen decoloración,
alopecia, atrofia y calcinosis circunscripta, en los sitios de inyecciones de progestina
[24,56].
10. Modificación del comportamiento
Modificaciones del comportamiento incluidos el aumento del apetito con aumento
de peso, polidipsia y ligera depresión, han sido informados como resultado del
tratamiento con progestina tanto en la perra como en la gata [56,57]. Se ha
informado además, que las Progestinas causan disminución de la libido en los
machos y han sido utilizadas terapéuticamente para suprimirla en perros y seres
humanos.
Algunos efectos colaterales de las progestinas, tales como alteraciones en la
secreción de prolactina y en la secreción mamaria de GH, han sido informados
escasamente en el gato pero deben ser considerados como una posibilidad en estas
especies.
Consideraciones clínicas y prevenciones para el uso de progestinas
La lista de los efectos colaterales de los progestágenos, no debe provocar que los
clínicos eviten un uso cuidadoso de las mismas en perros y gatos. El hecho de
existir una gran información disponible sobre estos compuestos y sus posibles
efectos colaterales, permiten al profesional ser cauteloso en la utilización de las
mismas y realizar un seguimiento de los pacientes para conocer los efectos
colaterales. De todas formas, es importante evaluar críticamente a los animales en
tratamiento para cuidadosamente determinar y revisar las dosis y los intervalos de
tratamiento, y para educar a los clientes en el uso y desuso de estos compuestos.
Aparte de algunas obvias contraindicaciones para el uso de las progestinas en
diabéticos u otros pacientes con enfermedades endocrinas o animales con una
historia de enfermedad uterina, mamaria o hepática. La siguiente es una lista de
consideraciones en la selección del paciente, la modalidad de tratamiento y el tipo
de casos en donde un compuesto progestacional puede ser considerado para su
utilización en perros y gatos.
Selección del paciente
El paciente ideal para la terapia contraceptiva con progestina, debe ser una hembra
adulta pospuberal en anestro, y propuesta para crianza con fecha posterior o
probablemente sin intenciones de ser esterilizada. Los propietarios deben ser
informados, que, para los animales no destinados a la crianza, lo mejor debe ser la
esterilización en aquellos países donde esta es un procedimiento de rutina. Las
hembras prepuberales, deben ser tratadas con precaución cuando existe una
indicación para el uso de una progestina en tales animales. El riesgo de precipitar o
exacerbar una condición uterina, endocrina o mamaria (por ej. diabetes, hiperplasia
quística endometrial, piómetra e hiperplasia mamaria) puede ser alta en animales
jóvenes, se ha informado que involucran a perras jóvenes o gatas. Si una de las
condiciones arriba mencionadas se presenta, la administración de un progestágeno
de acción prolongada por vía intramuscular antes de hacer una evaluación y
diagnóstico, puede presentar una seria amenaza para la salud de la hembra.
Es difícil detectar una posible presencia de CEH subclínica o la presencia de lesiones
microscópicas mamarias (ambas harían a las perras y gatas no apropiadas para un
tratamiento con progestina), y las hembras a ser tratadas con progestinas, deben
ser individuos pospuberales adultos jóvenes o simplemente adultos saludables. Por
ejemplo, aquellos animales con una historia de descarga vulvar o con depresión y
anorexia luego del estro, en los que estos signos pueden indicar la presencia de
CEH subclínica o de diabetes subclínica, respectivamente, no deben ser tratados
con progestinas a menos que una condición subclínica pueda ser descartada y
signos clínicos uterinos o metabólicos puedan ser atribuidos a causas diferentes a
enfermedades uterinas o pancreáticas.
Animales de valor reproductivo
Es recomendado evitar el uso del acetato de medroxyprogesterona inyectable o
cualquier progestina de acción prolongada en animales que se pretende utilizar
para crianza. En estos, no se necesitan los contraceptivos por más tiempo de lo
necesario, por ejemplo no más de la extensión de uno o dos ciclos en perras (6 - 12
meses) o una estación reproductiva (5 - 10 meses) en gatos. Tales animales, deben
siempre reproducirse en el ciclo siguiente.
Gatos
Se debe evitar el uso de compuestos de acción prolongada antes de la pubertad en
gatos. Las gatas algunas veces, desarrollan una condición mamaria conocida como
hipertrofia mamaria benigna caracterizada por un marcado aumento en el tamaño
de las glándulas mamarias sin otros signos de secreción láctea. La condición se
desarrolla generalmente solamente durante la primera fase progestacional de la
vida de la gata (gestación o pseudogestación) y en la mayoría de los casos se
resuelve por si sola. No obstante, si la gata recibe un tratamiento con progestina de
depósito antes de desarrollarse la hipertrofia mamaria, la condición mamaria puede
durar por un tiempo prolongado y por ende, convertirse en un problema
amenazante para la vida. Por lo tanto, se recomienda confirmar que las gatas están
maduras antes de considerar el tratamiento con progestina. En animales
prepuberes, es mejor iniciar con un compuesto de acción corta durante 1 a 2
semanas, para descartar posibles efectos colaterales potenciales. Si los efectos
colaterales se tornan evidentes con el tratamiento con progestinas de corta
duración, este debe ser terminado. Si nada sucede durante el tratamiento con
progestinas de corta acción, entonces puede considerarse utilizar fármacos de
acción prolongada.
Tratamiento, duración y modalidad
El tratamiento ideal es aquel que no es muy prolongado y además utiliza una dosis
adecuada (que es la recomendada o aun más baja que la recomendada por los
fabricantes). A pesar de que la duración del tratamiento nunca ha sido
estandarizada para hembras jóvenes y saludables pueden probablemente ser
sometidas a un tratamiento de 12 a 24 meses. No obstante, cuando los
tratamientos adoptados son más prolongados de 12 meses, se debe considerar un
intervalo de descanso de pocas semanas luego del primer año. Los tratamientos
más largos de 24 meses sin interrupción, deben ser descartados. Los tratamientos
más prolongados de 12 meses, deben ser especialmente evitados en animales muy
viejos. Si tal tratamiento se hace necesario, se debe dar un descanso durante la
terapia. Por ejemplo, tratar durante un período de 6 meses con unas pocas
semanas de descanso y reevaluar periódicamente el estado endocrino y la salud del
útero. Los compuestos de acción prolongada deben ser usados con precaución en
hembras de valor reproductivo. Tal vez el fármaco con menor acción progestacional
es la proligestona por lo que esta, es preferible en lugar del acetato de
medroxyprogesterona.
No se debe dar tratamiento durante el estro o el diestro (metaestro) para evitar
que el endometrio y la glándula mamaria puedan ser lesionados por la presencia
combinada de progesterona endógena y exógena en la circulación general. Por lo
tanto, el ciclo reproductivo debe ser siempre determinado utilizando citología
vaginal, ensayo de progesterona sérica o ambos para descartar que la perra se
encuentre en diestro.
Se debe recordar que alrededor de un 30% de las gatas ovularán
espontáneamente, por ende, una fase progestacional debe ser descartada en las
gatas, bastante tiempo antes de iniciar un tratamiento con progestinas.
Compuestos de larga duración deben ser usados con cuidado en hembras con valor
reproductivo. Tal vez sea preferible un fármaco con una mejor acción
progestacional
(tal
como
la
proligestona)
en
vez
del
acetato
de
medroxiprogesterona.
Dosificación y seguimiento
No deben utilizarse dosis más altas que aquellas prescriptas por los fabricantes. Al
tratar animales por más de seis meses, se debe considerar de rutina realizar
exámenes clínicos cada 6 a 12 meses. Estos exámenes deben incluir: citología
vaginal; palpación transabdominal del útero para comprobar si hay agrandamiento;
palpación de las glándulas mamarias para examinar la presencia de nódulos y
evaluación de la cara, piel y patas para poner en evidencia si existe acromegalia.
Además, se deben considerar exámenes de laboratorio para casos particulares
(como los realizados en mujeres bajo contraceptivos esteroides), estos incluirían los
siguientes parámetros: conteo de células sanguíneas; química sérica de rutina que
incluye la medición de enzimas hepáticas y perfiles de coagulación; y análisis de
proteínas y glucosa en orina. Para las dosis de progestinas más comúnmente
utilizadas, vea la sección inferior titulada Régimen de Dosificación de Progestinas
para Contracepción.
Estro y anormalidades del estro
Las perras que se encuentran en la fase tardía del proestro, estro, o diestro, no
deben ser tratadas con progestinas, ya que puede resultar en una estimulación
anormal del aparato reproductivo y en una consecuente aparición de patologías
uterinas. Las perras en proestro tardío, pueden ovular en respuesta al tratamiento
con progestina y preñarse si se aparean. La terapia con progestina no es un buen
tratamiento para las fallas de la ovulación, el estro prolongado, el proestro
prolongado, falso celo, falso estro y casos relacionados. Cualquier potencial para la
aparición de efectos colaterales se incrementa enormemente cuando se administra
una progestina a una perra con elevaciones coincidentes o recientes de estrógenos.
Asimismo, el hecho de tratar a las gatas inmediatamente después del estro puede
ser problemático. Si las gatas son tratadas con progestina, el tratamiento debe ser
en un período interestro, o en el anestro tardío, para el caso de aquellas gatas que
demuestren estacionalidad pronunciada. A una gata en celo presentada para una
terapia de prevención del ciclo, se le debe primero administrar GnRH para inducir
ovulación, 30 días más tarde, al final de la fase lútea inducida, iniciar con la terapia
con progestina, por lo tanto para este inicio de terapia, siempre se debe considerar
que no debe haber cualquier evidencia aguda de elevación de las concentraciones
de estrógenos.
Formulaciones de progestinas para uso en veterinaria
Cuando están disponibles los compuestos veterinarios se deben preferir en
comparación a los de uso humano.
Contraindicaciones
No trate hembras que estén potencialmente preñadas, ya que esto puede causar
defectos en el desarrollo fetal, especialmente masculinización de hembras, así como
un retardo en el comienzo del parto, por tanto se puede causar la muerte de los
fetos en el útero debido al desprendimiento placentario de estos.
No trate animales con una historia de frecuente o excesiva descarga vaginal.
No trate animales con una historia de enfermedad uterina, mamaria o hepática.
No trate pacientes diabéticos.
Indicaciones no contraceptivas para el uso de progestinas en perros y
gatos
Además de su utilización como medida contraceptiva, la terapia con progestina se
ha utilizado para otras condiciones reproductivas y no reproductivas, como se
resume en el Tabla 10. Los fármacos a base de progestinas comercialmente
disponibles en muchos países, se enlistan abajo incluyendo varias condiciones para
su uso, algunas son válidas y otras inapropiadas.
Tabla 10. Indicaciones de fármacos a base de progestinas
informadas comúnmente para su uso en perros y gatos
Fármacos
con Utilidad
progestinas sugeridas seguridad
Condición
1. Supresión del estro
2.
Postergación
todos los fármacos
del todos los fármacos
variable
sí
y
Tabla 10. Indicaciones de fármacos a base de progestinas
informadas comúnmente para su uso en perros y gatos
Fármacos
con Utilidad
progestinas sugeridas seguridad
Condición
y
estro
3.
Pseudogestación
todos los fármacos
(perra)
no
4. Agresividad
todos los fármacos
variable
5.
Hipersexualidad
todos los fármacos
masculina
variable
6. Hemorragia uterina
muchos de los fármacos no
7. Falla de la gestación pocos fármacos
variable
8. Ninfomanía
no
pocas fármacos
9. Anorexia psicogénica pocos fármacos
variable
10. Rociado
(gato)
Sí
urinario
pocos fármacos
11. Enfermedades de la todos los fármacos con
variable
piel (gato)
acetato de megestrol
De todas las indicaciones reproductivas de los progestágenos (indicaciones 1 - 6)
solamente la supresión y la postergación del estro, la agresividad y la
hipersexualidad en el macho, pueden ser consideradas como indicaciones
"seguras". De modo tal ( sin coma), que los clínicos pueden prescribirlos sin temor
de dañar al animal si las dosis y el tiempo de administración son los correctos y el
paciente ha sido seleccionado apropiadamente. Las indicaciones tales como la
hemorragia uterina, la falla en la gestación, la pseudogestación y la ninfomanía,
pueden brindar falsas apariencias debido a que en algunos casos la condición clínica
podría ser empeorada con el uso de una progestina.
Hemorragia uterina
La descarga vulvar sanguinolenta profusa y prolongada después del parto, puede
aparecer en la perra y es un problema crítico que debe ser tratado con fármacos
que produzcan vasoconstricción uterina como la ergonovina, o ser considerada
como una emergencia quirúrgica. La descarga vulvar leve e intermitente de origen
uterino, puede ser causada por neoplasias uterinas, hiperplasia quística del
endometrio asociada con inflamación endometrial superpuesta, piómetra y metritis.
Ninguna de estas condiciones, se verá beneficiada con la administración de
progestágenos.
Fallas en la gestación
La secreción insuficiente de progesterona o el hipoluteoidismo, es una condición
que se ha sugerido como causa de abortos espontáneos en la perra y en la gata,
pero que nunca ha sido informada. Realizar un diagnóstico de hipoluteoidismo,
requiere descartar todas las otras posibles causas de fallas en la gestación
(enfermedades infecciosas, uso de fármacos exógenos, así como factores genéticos,
inmunológicos, ambientales o nutricionales) y confirmar concentraciones séricas
bajas (<2.0 ng/ml) de progesterona como la única anormalidad. En tal caso, la
progesterona puede ser utilizada, pero debe ser de corta acción, tal como el acetato
de megestrol, ya que un compuesto de acción prolongada puede dificultar el
comienzo del mecanismo de la cascada endócrina que desencadena el parto. El uso
de trenbolona-alilo ha sido comunicado para mantener la gestación en la perra
ovariectomizada [14].
Pseudogestación
No usar progestinas como contraceptivos para tratar la pseudogestación, aún si
esta indicada por una formulación particular. El tratamiento puede mejorar los
signos, pero los mismos generalmente retornan, algunas veces exacerbados, sobre
la terminación del tratamiento. Las manifestaciones clínicas de pseudogestación
(producción láctea, adopción de un objeto inanimado, nerviosismo, anorexia, etc.)
son causados por la existencia de niveles elevados de prolactina sérica. El uso de
fármacos antiprolactínicos se considera actualmente como la mejor opción de
tratamiento para esta condición: cabergolina (5 ug/kg/dia durante al menos 5
días), metergolina (500 ug/kg BID) o bromocriptina (10 - 20 ug/kg BID durante 5 8
días)
se
deben
utilizar
si
están
disponibles.
A pesar de que los progestágenos han sido usados por largos períodos de tiempo
para tratar la pseudogestación, es reconocido que su administración, es
temporalmente eficaz para producir una inhibición de la secreción de la prolactina
hipofisiaria y regularmente después de terminar el tratamiento habrá recurrencia de
signos.
Este hecho se debe al efecto positivo de las concentraciones más bajas de
progesterona o progestina sobre la liberación de prolactina desde la pituitaria. Una
serie prolongada de tratamientos con progestágenos, puede ser la causa de que la
condición
de
pseudogestación
se
transforme
en
crónica.
El uso de esteroides androgénicos como el mibolerone no ha sido asociado con
recurrencia de la condición ante el retiro del fármaco.
Lactancia
No es apropiado el tratamiento con progestina para prevenir la fertilidad durante la
lactancia. El efecto contraceptivo del tratamiento se extenderá a una fecha
posterior cuando se aplica más tarde durante el anestro. No hay necesidad de
eficacia
contraceptiva
durante
la
lactancia
en
las
perras.
Más aún, la progestina reducirá o suprimirá la lactancia y por lo tanto,
comprometerá la supervivencia neonatal. Las gatas pueden experimentar un estro
posparto o lactancia antes de que las crías sean destetadas, pero generalmente no
ocurre y la supresión de la lactancia, puede ser un motivo de preocupación. De
todas maneras, las progestinas no deberán ser utilizadas con el propósito de
suprimir la lactancia luego del parto en las perras.
Ninfomanía
El uso de progestinas en la perra o en la gata con historia de un celo prolongado,
debe ser cuidadosamente evaluado. Los signos prolongados de comportamiento
típico de celo, pueden ser debidos a la presencia de quistes foliculares, enfermedad
poliquística ovárica o de un tumor de células granulosas del ovario. En todos los
problemas clínicos arriba mencionados, la ovariectomía o la hormona liberadora de
gonadotropina (GnRH) son los tratamientos de elección. De todas maneras, no se
ha documentado si las hembras con un quiste folicular, pueden beneficiarse con un
posible tratamiento con progestina. Además, tal terapia puede ser dañina en el
caso de estar presente un tumor de células granulosas o un ovario poliquístico,
permitiendo a esta condición el persistir y sinergizarse con los niveles estrogénicos
elevados para causar enfermedad uterina. Por lo tanto, el uso de progestinas para
el problema de celo prolongado en la perra o en la gata, deberá ser
cuidadosamente considerado sólo cuando el ovario poliquístico o el tumor de células
de la granulosa hayan sido descartados y sean consideradas asimismo las terapias
alternativas.
Régimen de dosificación de progestinas para contracepción
Las dosis sugeridas de progestinas en perras y gatas pueden variar basado en el
tipo de paciente, su status reproductivo y el efecto clínico deseado. Los clínicos
deben ser muy cuidadosos en extrapolar las dosis de una especie a la otra.
Además, la calidad de la información científica y clínica encontrada en los fármacos
tiende a ser muy variable. El autor principal ha realizado una recopilación crítica de
todas los fármacos disponibles en Italia basada en el acetato de
medroxiprogesterona, el acetato de megestrol y la proligestona, encontrando
discrepancias entre los regímenes de dosis sugeridas por las compañías y aquellos
hallados en la literatura o sugeridos por otras compañías para el mismo fármaco
genérico. Por tanto, más allá de volcarse por entero y ciegamente en los
prospectos, los clínicos deben comparar las dosis sugeridas con la más actual
literatura científica y otras sugerencias para la dosificación del mismo compuesto
genérico. La siguiente información sobre dosis sugeridas de medroxiprogesterona,
acetato de megestrol y proligestona, deriva de una recopilación crítica de la
literatura combinada e información obtenida a través de la experiencia clínica.
Acetato de medroxiprogesterona
En el perro, una dosis IM de 10 mg/kg cada 3 meses puede causar acromegalia en
pocos casos [36], mientras que la misma dosis repetida cada 3 semanas causará
acromegalia y diabetes mellitus en todos los animales tratados [37]. La secreción
de GH es seguramente inducida luego de la administración de una alta dosis de
acetato de medroxiprogesterona (AMP), este fármaco, puede ser utilizada para el
tratamiento del enanismo pituitario en el perro [28] usando una dosis subcutánea
de 2.5 - 5.0 mg/kg en un intervalo cada 3-semanas seguido de in intervalo de 6
semanas. Por lo tanto, la dosis sugerida para los canidos es de 2.5 - .0 mg/kg IM
cada 5 meses, mientras que para los felinos es de 2.0 mg/kg IM cada 5 meses
[19,20].
Desafortunadamente, el prospecto del fármaco de, al menos un producto
comercialmente disponible basado en AMP -en Italia, indica una dosis única de 50
mg IM como la adecuada para perras de hasta 45 kg de peso así como para gatas.
Tal régimen de tratamiento, puede ser considerado seguro, por ejemplo, para una
perra de 25 kg (ya que corresponde a una dosis de 2.0 mg/kg) así como o para una
perra de 45 kg (ya que corresponde a una dosis de 1.1 mg/kg); pero puede ser
potencialmente peligroso en una perra de 5 kg o en una gata, ya que
correspondería una dosis de 10 mg/kg. A pesar de que tal tratamiento para
prolongar la postergación del estro, es generalmente administrado cada 5 - 6
meses, tal alta dosis, podría predisponer a una hembra saludable a desarrollar uno
o más de los efectos colaterales (ver arriba), o podría exacerbar una condición
clínica preexistente, o una condición subclínica (por ejemplo, diabetes mellitus,
hiperplasia quística del endometrio) hacia una condición clínicamente evidente.
El prospecto de otro producto comercialmente disponible en Italia, sugiere utilizar
dosis de 25 - 50 mg IM en perras de hasta 15 kg y de 20 - 50 mg IM en gatas.
Mientras que 50 mg de AMP MPA-para una perra de 15 kg corresponde a una dosis
de 3.3 mg/kg, es solamente algo mayor que la dosis ideal de 2.5 - 3.0 mg/kg, la
dosis de 50 mg para una gata puede considerarse como inapropiadamente alta con
6.25 a 12.5 mg/kg, en gatas de 8 o 4 kg de peso corporal, respectivamente.
Acetato de megestrol
En la gata, una dosis única de 5.0 mg/por día durante 8 días consecutivos, puede
causar diabetes mellitus [31], mientras que la misma dosis repetida con un día de
por medio durante 3 semanas, no causa este problema [30]. Por lo tanto, una dosis
segura debe ser <a 5.0 mg administrado con un día de por medio, o con menor
frecuencia, durante <3 semanas. Un régimen típico de dosificación sugerida para
gatas en anestro, es de 5 mg/por gata cada 2 semanas o 2.5 mg/por gata/por
semana, mientras que un régimen de dosificación típico sugerido para gatas en
proestro, es de 5 mg/por gata/por día durante 4 días, luego 5 mg cada 2 semanas.
Una dosis indicada de 2.5 mg/por gata /por día durante 60 días, como los sugeridos
en los prospectos de AM- productos comercialmente disponible en Italia, podría
potencialmente ser muy peligroso por el riesgo de desarrollar diabetes, acromegalia
e hiperplasia quística endometrial. La dosificación sobre la base del peso corporal
debe referirse a la dosificación por animal, pero no hay datos disponibles y
confiables. Indudablemente, si 2.5 mg/por gata/por día es suficiente para 6 kg de
animal, menos de la mitad de dicha dosis sería suficiente para los 2 kg del gato.
En la perra, una dosis de AM de 2.0 mg/kg/día durante 2 semanas causará
supresión adrenocortical [43]. Por lo tanto, una dosis segura sería de <2.0
mg/kg/día administrado durante menos de 2 semanas en proestro, o de <2.0
mg/kg/día administrado en un tiempo más largo en anestro. Una dosis típica
sugerida para la supresión del estro es 2.0 mg/kg/dia durante 8 días consecutivos,
mientras que una dosis típica para posponer temporalmente el estro es de 0.5
mg/kg/día durante 32 días en el anestro tardío. Una dosis única de 2.0 mg/kg
puede ser utilizada en el anestro, pero su eficacia podría ser cuestionada debido a
que el efecto de posponer, sería observado solamente si un tratamiento único fuera
administrado durante la última semana del anestro. Debido a que el AM es
metabolizado rápidamente por el hígado, el efecto de una inyección única no dura
más tiempo que una semana. A menos que el clínico esté absolutamente seguro de
que la perra ha entrado en su última semana de anestro (algo que en la experiencia
de los autores nunca puede ser no ha sido tomado en cuenta), sería más sabio
optar por una duración de tratamiento más larga con una dosis menor.
Proligestona
En el perro, una dosis de 50 mg/kg SC, cada 3 semanas causará acromegalia de
larga duración, diabetes mellitus y supresión adrenocortical [38]. La administración
secuencial a intervalos de 3, 4, 5, 5 y 5 meses presumiblemente no promueve
acumulación del fármaco. Las dosis recomendadas parecen ser las mismas en todos
los productos, ya que provienen de la misma compañía. Como se describió en el
Tabla 7, la recomendación en el caso de una reaparición de celo, es disminuir el
intervalo de dosis a un mes. Esto parece apropiado, si el celo aparece después de
más de 3 meses pos-inyección. Si el celo aparece más temprano, la totalidad o
dosis de la inyección precedente debe ser cuestionada. La readministración más
temprana que 2 meses luego de la inyección precedente, debe ser cuidadosamente
considerada, ya que se ha informado que la administración frecuente resulta en
acromegalia en perros [38]. En la gata, el protocolo indicado en los prospectos del
fármaco es de 100 mg/kg SC a intervalos secuenciales de 3, 4 y 5 meses, y a
intervalos de 5 meses en adelante.
Bibliografía
1. Acland GM, Butcher DR. Habitual abortion in cats. Aust Vet J 1974;
50:179-180.
2. Baldwin CJ, Peter AT, Bosy WTK, et al. The contraceptive effects of
levonorgestrel in the domestic cat. Lab Anim Sci 1994; 44(3):261-269. PubMed 3. Briggs MH. Progestogens and mammary tumours in the Beagle bitch. Res
Vet Sci 1980; 28(2):199-202. - PubMed 4. Briggs MH. In: Benagiano G, ed. Progestogens in Therapy. New York:
Raven Press, 1983; 73-95. - Available from amazon.com 5. Chakraborty PK, Wildt DE, Seager SWJ. Serum luteinizing hormone and
ovulatory response to luteinizing hormone releasing hormone in the estrous
and anestrous domestic cat. Lab Anim Sci 1979; 29:338-344. - PubMed 6. Cline EM, Jennings LL, Sojka NJ. Feline reproductive failure. Feline Pract
1981; 11(3):10-36.
7. Concannon PW, Hodgson B, Lein D. Reflex LH release in estrous cats
following single and multiple copulations. Biol Reprod 1980; 23:111-117.
8. Concannon PW, Altszuler N, Hampshire J, et al. Growth hormone,
prolactin and cortisol in dogs developing mammary nodules and an
acromegaly-like appearance during treatment with medroxyprogesterone
acetate. Endocrinology 1980; 106(4):1173-1177. - PubMed 9. Cox J. Progestagens in bitches: A review. Small Anim Pract 1970; 11:759.
10. Curtis EM, Grant RP. Masculinization of female pups by progestogens. J
Am Vet Med Assoc 1964; 144:395-398.
11. Dow C. The cystic hyperplasia-pyometra complex in the bitch. Vet Rec
1957; 69:1409-1415.
12. Eigenmann JE and Rijnberk A. Influence of medroxyprogesterone
acetate (Provera) on plasma growth hormone levels and on carbohydrate
metabolism. I. Studies in the ovariohysterectomized bitch. Acta Endocrinol
(Copenh) 1981; 98(4):599-602. - PubMed 13. Eigenmann JE, Eigenmann RY, Rijnberk A, et al. Progesterone-controlled
growth hormone overproduction and naturally occurring canine diabetes and
acromegaly. Acta Endocrinol (Copenh) 1983; 104:167-176. - PubMed 14. Eilts BE, Paccamonti DL, Hosgood G, et al. The use of Ally-trenbolone as
a progestatinal agent to maintain pregnancy in ovariectomized bitches.
Theriogenology 1994; 4:1237-1245.
15. Mol JA, van Garderen E, Rutteman GR, et al. New insights in the
molecular mechanism of progestin-induced proliferation of mammary
epithelium: induction of the local biosynthesis of growth hormone (GH) in
the mammary glands of dogs, cats and humans. J Steroid Biochem Mol Biol
1996; 57(1-2):67-71. - PubMed 16. El Etreby MF, Graf KJ, Gunzel P, et al. Evaluation of effects of sexual
steroids on the hypothalamic-pituitary system of animals and man. Arch
Toxicol Suppl 1979; 2:11-39. - PubMed 17. El-Etreby Graf KJ, Beier S, Elger W, et al. Suitability of the Beagle dog as
a test model for the tumorigenic potential of contraceptive steroids. "A short
review". Contraception 1979; 20(3):237-56.
18. England, G. Complications of treating presumed pseudopregnancy in
pregnant bitches. Vet Rec 1998;142:369-71.
19. England GE. Pharmacological control of reproduction in the dog and
bitch, Chapter 16 In: Simpson G, England G, Harvey J, eds. BSAVA Manual
of Small Animal Reproduction and Neonatology. Birmingham: British Small
Animal Veterinary 1998;197. - Available from amazon.com 20. Stabenfeldt GH. Physiologic, pathologic and therapeutic roles of
progestins in domestic animals. J Am Vet Med Assoc 1974, 164(3):311-317.
21. Kooistra HS, Okkens AC, Mol JA, et al. Lack of association of progestininduced cystic endometrial hyperplasia with GH gene expression in the
canine uterus. J Reprod Fertil Suppl 1997; 51:355-361. - PubMed 22. Evans JM. Oestrus control in the bitch. J Small Anim Pract 1988;
29:535-541.
23. Evans JM, Sutton DJ. The use of hormones, especially progestagens, to
control oestrus in bitches. J Reprod Fert Suppl 1989; 39:163-173.
24. Ginel PJ, Lopez R, Rivas R, et al. A further case of medroxyprogesterone
acetate associated with calcinosis circumscripta in the dog. Vet Rec 1995;
136(2):44-5.
25. Hayden DW, Barnes DM, Johnson KH. Morphologic changes in the
mammary gland of megestrol acetate-treated and untreated cats: a
retrospective study. Vet Path 1989; 26:104-113.
26. Jordan A. Toxicology of depot medroxyprogesterone acetate.
Contraception 1994; 49:189-201. - PubMed -
27. Goyings LS, Sokolowski JH, Zimbelman RG, et al. Clinical, morphologic,
and clinicopathologic findings in Beagles treated for two years with
melengestrol acetate. Am J Vet Res 1977; 38(12):1923-31. - PubMed 28. Kooistra HS, Voorhout G, Selman PJ, et al. Progestin-induced growth
hormone (GH) production in the treatment of dogs with congenital GH
deficiency. Domest Anim Endocrinol 1998; 15:93-102. - PubMed 29. Lofstedt RM. The estrous cycle of the domestic cat. Compend Cont Edu
Pract Vet 1982; 4:52-58.
30. Mansfield PD, Kemppainen RJ, Sartin JL. The effects of megestrol
acetate treatment on plasma glucose concentration and insulin response to
glucose administration in cats. JAAHA 1986; 22:515-518.
31. Middleton DJ, Watson AD. Glucose intolerance in cats given short-term
therapies of prednisolone and megestrol acetate. Am J Vet Res 1985;
46(12):2623-2625. - PubMed 32. Misdorp W. Canine mammary tumors: Protective effect of late
ovariectomy and stimulating effect of progestins. Vet Q 1988; 10:26-33. PubMed 33. Neill-Johnson A. Comparative aspects of contraceptive steroids - Effects
observed in Beagle dogs. Toxicol Pathol 1998; 17(2):389-395.
34. Nelson LW, Kelly WA. Progestogen-related gross and microscopic
changes in female Beagles. Vet Pathol 1976; 13(2):143-56. - PubMed 35. Nelson LW, Botta JA Jr, Weikel JH Jr. Estrogenic activity of norethindrone
in the immature female beagle. Res Commun Chem Pathol Pharmacol 1973;
5:879-882.
36. Scott DW, Concannon PW. Gross and microscopic changes in the skin of
dogs with progestagen-induced acromegaly and elevated growth hormone
levels. JAAHA 1983; 19:523-527.
37. Selman PJ, Mol JA, Rutteman GR, et al. Progestins and growth hormone
excess in the dog. Acta Endocrinol Suppl 1991; 125(1):42-47. - PubMed 38. Selman PJ, Mol JA, Rutteman GR, et al. Progestin treatment in the dog.
I. Effects on growth hormone, insulin-like growht factor and glucose
homeostasis. Eur J Endocr 1994; 131:413-421.
39. Selman PJ. Effects of progestin administration in the dog. PhD Thesis,
Utrecht University, 1995; Utrecht, The Netherlands.
40. Selman PJ, Mol JA, Rutteman GR, et al. Progestin-induced growth
hormone excess in the dog originates in the mammary gland. Endocrinology
1994; 34:287-292. - PubMed 41. Shille VM, Lundstrom KE, Stabendfeldt GM. Follicular function in the
domestic cat as determined by estradiol 17b concentrations in plasma:
relation to estrous behaviour and cornification of exfoliated vaginal
epithelium. Biol Reprod 1979; 6:953-963.
42. Sokolowski JH, Zimbelman RG. Canine reproduction: effects of multiple
treatments of medroxyprogesterone acetate on reproductive organs of the
bitch. Am J Vet Res 1974; 35(10):1285-1287.
43. Van den Broek AHM, O’Farrel VO. Suppression of adrenocortical function
in dogs receiving therapeutic doses of megestrol acetate. J Small Anim Pract
1994; 35:285-288.
44. Van Os JL, Oldenkamp EP. Oestrus control in bitches with proligestone, a
new progestational steroid. J Small Anim Pract 1978; 19:521-529.
45. Weikel JH Jr, Nelson LW. Problems in evaluating chronic toxicity of
contraceptive steroids in dogs. J Toxic Environ Health 1977; 3:167-77. PubMed 46. Wildt DE, Guthrie SC, Seager SWJ. Ovarian and behavioural cyclicity of
the laboratory maintained cat. Hormone Behav 1978; 10:251-257.
47. Concannon PW. Contraception in the dog. In: The Veterinary Annual, No.
35, Blackwell Scientific, Oxford, 1995; 35: 177-187.
48. McCann JP, Altszuler N., Hampshire J, et al. Growth hormone, insulin,
glucose, cortisol, luteinizing hormone, and diabetes in Beagle bitches treated
with medroxyprogesterone acetate. Acta Endocrinol (Copenh) 1987; 116:7380. - PubMed 49. Concannon PW, Spraker TR, Casey HW, et al. Gross and histopathologic
effects of medroxyprogesterone acetate and progesterone on the mammary
glands of adult Beagle bitches. Fertil Steril 1981; 36:373-387. - PubMed 50. Concannon PW and Meyers-Wallen VN. Current and proposed methods
for contraception and termination of pregnancy in dogs and cats. J Am Vet
Med Assoc 1991; 198:1214-1225.
51. Stovring M, Moe L, Glattre E. A population-based case-control study of
canine mammary tumours and clinical use of medroxyprogesterone acetate.
APMIS 1997; 105(8):590-596. - PubMed 52. Hayden DW, Barnes DM, Johnson KH. Morphologic changes in the
mammary gland of megestrol acetate-treated and untreated cats: a
retrospective study. Vet Pathol 1989; 26(2):104-113. - PubMed 53. Sokolowski JH, Zimbelman RG. Canine reproduction: effects of multiple
treatments of medroxyprogesterone acetate on reproductive organs of the
bitch. Am J Vet Res 1974; 35(10):1285-1287.
54. Chastain CB, Graham CL, Nichols CE. Adrenocortical suppression in cats
given megestrol acetate. Am J Vet Res 1981; 42(12):2029-2035. - PubMed 55. Middleton DJ, Watson AD, Howe CJ, et al. Suppression of cortisol
responses to exogenous adrenocorticotrophic hormone, and the occurrence
of side effects attributable to glucocorticoid excess, in cats during therapy
with megestrol acetate and prednisolone. Can J Vet Res 1987; 51:60-65. PubMed 56. Hart BL. Objectionable urine spraying and urine marking in cats:
evaluation of progestin treatment in gonadectomized males and females. J
Am Vet Med Assoc 1980; 177(6):529-533. - PubMed 57. Cooper L, Hart BL. Comparison of diazepam with progestin for
effectiveness in suppression of urine spraying behavior in cats. J Am Vet
Med Assoc 1992; 200:797-801. - PubMed 58. Knottenbelt CM, Herrtage ME. Use of proligestone in the management of
three German shepherd dogs with pituitary dwarfism. J Small Anim Pract
2002; 43:164-170. - PubMed -