FÚNGICA INVASORA PATOGÉNESIS DE LA ENFERMEDAD

PATOGÉNESIS DE LA ENFERMEDAD
FÚNGICA INVASORA
Carlos Humberto Saavedra*, Pilar Rivas**, Javier Pemán***
Colaboración: Guillermo Quindós***
*Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia; Servicio de Infectología, Hospital Universitario Clínica San Rafael (Bogotá, Colombia)
** Grupo de Micología Médica y Diagnóstica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia; Micología Médica, Microbiología, Hospital Central de la Policía (Bogotá, Colombia)
***Unidad de Micología, Servicio de Microbiología Clínica, Hospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia, España)
****Unidad de Formación e Investigación 11/25 " Microbios y Salud", Departamento de Inmunología, Microbiología y Parasitología,
Facultad de Medicina y Odontología, Universidad del País Vasco-Euskal Herriko Unibertsitatea (UPV/EHU) (Bilbao, España)
Los pacientes inmunodeprimidos o críticamente enfermos son más susceptibles a las
enfermedades fúngicas invasoras. El conocimiento de la capacidad patógena de los
hongos implicados, así como el tipo de respuesta inmune del paciente frente al proceso
infeccioso son herramientas imprescindibles para el conocimiento y manejo de estas
enfermedades infecciosas. Aunque solo una mínima proporción de hongos son
capaces de producir enfermedad infecciosa, estos pueden presentar diferentes
factores de virulencia que les permiten desarrollar su capacidad invasora sobre todo
cuando los mecanismos de defensa inmune del paciente están comprometidos.
Micelio fúngico atacando una célula eucariota humana
(Shutterstock).
El reino Fungi se compone de un gran número de especies que se
asocian a un amplio espectro de enfermedades humanas, que van
desde alergia y autoinmunidad a infecciones invasoras,
potencialmente mortales. Hongos como Aspergillus fumigatus,
Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jirovecii e Histoplasma
capsulatum son ubicuos en el medio ambiente, mientras que otros
como Candida albicans, establecen para toda la vida comensalismo
en las superficies del cuerpo humano.
Los seres humanos están constantemente expuestos a los
hongos, principalmente por inhalación o implantación traumática
donde el oportunismo fúngico ocurre en aquellos pacientes con
defectos de la inmunidad. La enfermedad fúngica se produce cuando
estos microorganismos invaden el nicho natural, o cuando se presenta
una alteración en el precario equilibrio que evita que un agente
comúnmente colonizante se torne patógeno. 1 La enfermedad
subsecuente puede presentarse en dos escenarios ampliamente
reconocidos: el primero, como infección primaria que afecta a
individuos aparentemente inmunocompetentes y de manera habitual
solo a una pequeña proporción de la población, está particularmente
relacionado con agentes endémicos; en el segundo, la enfermedad
solo se presenta en aquellos individuos con alteración de la
inmunidad innata o adquirida, manifestándose como infección
oportunista secundaria a su estado inmune. En los últimos años,
debido a los avances en el cuidado sanitario, ha aumentado la
supervivencia en condiciones de inmunosupresión relativa o
absoluta y, secundariamente, se ha ampliado el riesgo para el
desarrollo de una enfermedad fúngica invasora (EFI) primaria u
oportunista (Figura 1).1,2
El sistema inmune no ignora a los hongos
"
comensales o sapró tos, los acepta y
mantiene una relación estable
de acogida al hongo
2.1. RESPUESTA INMUNE FRENTE A LA
INFECCIÓN FÚNGICA
La mayoría de los hongos patógenos necesitan un estado de
interacción hospedador-hongo, que se caracteriza por una respuesta
inmune tolerante y de acogida, para permitir la supervivencia del
hospedador sin necesariamente eliminar al patógeno, lo que
establece una relación de comensalismo o latencia. Por lo tanto, el
equilibrio entre señales pro-inflamatorias y anti-inflamatorias es un
requisito previo para el éxito de este tipo de interacción, y donde la
responsabilidad para la virulencia del hongo es compartida por el
hospedador.
La mayoría de los hongos patógenos
humanos no pueden sobrepasar la
capacidad inmune del hospedador
como para producir enfermedad
Cuando los hongos sobrepasan estos
mecanismos de defensa generan
colonización e infección
Los mecanismos de defensa del hospedador frente a las
infecciones por hongos son numerosos, desde mecanismos de
protección o “inmunidad innata” hasta sofisticados mecanismos de
adaptación o “inmunidad adaptativa” inducidos específicamente
durante la infección y enfermedad (Figuras 2 y 3). Los mecanismos
de respuesta innata están diseñados para detectar patrones generales y
conservados, que difieren entre los diferentes organismos patógenos,
inducibles tras la infección, y su activación requiere la identificación
de los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPS) por los
Separata 2
31
Patogénesis de la enfermedad fúngica invasora
AMBIENTE:
Nuevos nichos ecológicos,
construcciones y catástrofes
Antecedentes de exposición antimicrobiana
PACIENTE:
Antecedentres y factores de
riesgo, ocupación, exposición
HONGO:
Capacidad de adaptación,
patogenicidad, virulencia
DESARROLLO DE
LA ENFERMEDAD
FÚNGICA INVASORA
Figura 1. Factores a tener en cuenta para el desarrollo de una EFI.
receptores de reconocimiento de PAMPS (PRR) a través de los
receptores tipo Toll (TLR) (Tabla 1).2-5
Si el patógeno infeccioso traspasa estas primeras líneas de
defensa, se produce una respuesta inmune adaptativa con generación
de anticuerpos (Acs) específicos, linfocitos T ayudadores (Helper)
(Th) y células tipo B, que atacan al patógeno y establecen la memoria
para prevenir la infección subsiguiente por el mismo
microorganismo. Los dos sistemas están íntimamente vinculados y
controlados por un conjunto de moléculas y receptores que actúan
para generar un procedimiento coordinado para la protección contra
patógenos fúngicos (Tabla 2).3,4
las células dendríticas (DC). Entre las funciones efectoras de los
fagocitos se encuentra el efecto fungicida y la inhibición de
crecimiento, así como los procesos para resistir la inefectividad de
los hongos que incluyen los efectos inhibitorios sobre el dimorfismo
y la promoción del cambio fenotípico. La restricción óptima del
crecimiento de hongos se produce a través de una combinación de
mecanismos oxidativos y no oxidativos que son complementarios.
Entre los mecanismos no oxidativos se encuentra la liberación
intracelular o extracelular de moléculas efectoras, defensinas,
péptidos catiónicos y secuestro de hierro (Tabla 1).
Las principales barreras contra lasinfecciones
fúngicas son la piel y las super cies mucosas
del tracto digestivo y respiratorio
Enzimas como la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato
oxidasa (NADPH) y la óxido nítrico sintetasa inducen el inicio de las
vías oxidativas, conocidas como el estallido respiratorio. La
mieloperoxidasa (una hemoproteína lisosomal presente en los
gránulos azurófilos de los neutrófilos, los monocitos y los macrófagos)
es una mediadora en la muerte oxígeno-dependiente de los hongos.6
Los macrófagos tienen como atributos la presentación de
antígenos; sin embargo, su principal contribución defensiva la realizan
mediante la fagocitosis y muerte de los patógenos fúngicos. Pero
también pueden ser utilizados por los hongos dimórficos para
protegerse del entorno, permitirles su multiplicación y facilitar su
difusión desde el pulmón a otros órganos.
El sistema inmune innato distingue lo propio de lo ajeno y
activa los mecanismos inmunes adaptativos, mediante la provisión
de señales específicas.5 Los mecanismos constitutivos de defensa se
encuentran presentes en aquellos sitios de interacción continua con
los hongos e incluyen la función de barrera de las superficies de
cuerpo y la mucosa epitelial del tracto respiratorio, gastrointestinal y
genitourinario.
Los factores humorales contribuyen a mejorar los mecanismos de
defensa innatos. Las proteínas de unión a manosa o lectinas (MBL), las
colectinas y el sistema de complemento junto con los Acs, promueven
la unión (opsonización) del hongo, y constituyen un mecanismo de
reconocimiento llevado a cabo por una serie de PRR. Las actividades
biológicas especificas del sistema de complemento y los Acs, que
contribuyen a la resistencia de las infecciones fúngicas, son múltiples e
interdependientes. Los Acs contribuyen en gran medida a la activación
del sistema del complemento y este es esencial para la protección
mediada por Acs. La fracción de complemento CR3 (también
conocida como CD11b/CD18) es uno de los medios más eficientes
para fagocitar el hongo opsonizado.3,4
El reconocimiento, independiente del antígeno de los hongos, por
el sistema inmune innato conduce a la movilización inmediata de los
mecanismos inmunes efectores y reguladores que proporcionan tres
ventajas de supervivencia importante:
Durante la mayoría de las infecciones fúngicas se produce un
buen nivel de Acs, muy útiles para pruebas diagnósticas, pero que
tienen muy poca participación en la defensa contra ellos, salvo por
su acción opsonizante y reguladora de la respuesta inmune.5
a) Inicio rápido de la respuesta inmune y generación de un entorno
co-estimulador para el reconocimiento antigénico.
b) Establecimiento de una primera línea de defensa que controla al
hongo patógeno durante la maduración de la respuesta inmune
adaptativa.
c) Direccionamiento de la respuesta inmune adaptativa, ya sea
celular o humoral.
El complemento, los Acs y las colectinas no sólo ayudan con una
primera línea de defensa contra los hongos, también participan en la
respuesta inflamatoria y la respuesta inmune adaptativa a través de la
regulación en la secreción de citoquinas y la expresión de moléculas
co-estimuladoras sobre los fagocitos. La liberación local de estas
moléculas efectoras inicia una respuesta inflamatoria, activando las
células fagocíticas a un estado microbicida y dirigiendo el desarrollo
de las células Th / Treg (linfocitos T reguladores).6-8
1) Inmunidad Innata
Por lo tanto, con el fin de lograr la activación óptima antígenoespecífica de la inmunidad adaptativa, es necesario activar los
mecanismos de detección de los patógenos por parte de la
inmunidad innata.5 En esto juegan un papel esencial, los fagocitos
profesionales, que consiste en leucocitos polimorfonucleares
(neutrófilos), leucocitos mononucleares (monocitos y macrófagos) y
32
Separata 2
2) Detección de los hongos- Sistemas de reconocimiento TLR
y No-TLR
El sistema TLR es, sin duda, el mejor de los sensores inmunes ante
posibles patógenos, participando en las vías de señalización que se
activan la inmunidad innata y que ayudan a reforzar la inmunidad
Tabla 1. Componentes de la respuesta innata a las infecciones fúngicas.
Función principal
Componentes
Barreras
Epitelio
Defensinas
Linfocitos intraepiteliales
Previene la entrada del patógeno
Destrucción del patógeno
Destrucción del patógeno
Células efectoras circulantes
Neutró los
Macrófagos
NK
Fagocitosis temprana, muerte del patógeno
Fagocitosis temprana, muerte del patógeno, activación de la respuesta in amatoria
Muerte de las células infectadas, activación de macrófagos
DC
Fagocitosis, conexión de la respuesta innata y adaptativa
Proteínas efectoras circulantes
Complemento
Colectinas (lectinas de unión a manosa)
Proteína C reactiva (Pentraxina)
Muerte del patógeno, opsonización, activación de leucocitos
Opsonización, activación del complemento (vía de las lectinas)
Fagocitosis temprana, muerte del patógeno
Factores de coagulación
Localización del tejido infectado
Citoquinas
FNT
In amación local, activación del endotelio/linfocitos
IFN-γ
Formación de granulomas, activación de macrófagos
TGF-β
Inhibición de la activación de linfocitos T y macrófagos
Inducción de síntesis de moléculas de adhesión
In amación, activación de linfocitos T, activación de macrófagos
IL-1
IL-4
IL-5
Activación y diferenciación de células B, potente inhibidor de la apoptosis
Promueve la diferenciación de linfocitos Th2
Activación, reconocimiento y/o diferenciación de linfocitos B, eosinó los y precursores hematopoyéticos
IL-10
Inhibición de macrófagos y de la producción de citoquinas de células T
Activación y diferenciación de linfocitos T
Promueve la diferenciación de linfocitos Treg
IL-12
Diferenciación de linfocitos T
Inducción de síntesis y secreción de citoquinas
Proliferación de células T y NK
Promueve la diferenciación de linfocitos Th1
IL-17
Inducción de IL6, IL8 y adhesión (ICAM-1)
Proliferación de linfocitos T
IL-18
Producción de IFN-γ por las NK y células T
IL-23
Promueve la in amación de los tejidos y el reclutamiento de neutró los al sitio de la in amación
Promueve la diferenciación de linfocitos Th17
NK: Células asesinas naturales; DC: Células dendríticas; FNT: Factor de necrosis tumoral; IFN-γ: Interferón gamma; IL: Interleuquina; TGF- : Factor de crecimiento tumoral beta;
Th: Linfocito T ayudador; ICAM: Moléculas de adhesión celular; Treg: Linfocitos T reguladores.
Adaptado de: Garry C1, Kavanagh K5 y Romani L3,4
adaptativa. Los TLR pertenecen a la super-familia TIR
(Toll/interleuquina-1 (IL-1)) que se divide en dos subgrupos: los
receptores IL-1y la TLR. Las vías de señalización comunes utilizados
por IL-1R y TLR implican el reclutamiento de varias proteínas
adaptadoras, incluida la MyD88 (proteína de diferenciación mieloide
de respuesta primaria), que activan a su vez una serie de quinasas que
son cruciales para la inmunidad innata. Los miembros individuales de
la familia TLR y los PRR interactúan entre sí y los efectos
acumulativos de sus interacciones mejoran la respuesta inmune contra
el patógeno (Tabla 1).9 Sin embargo, la activación de los TLR es un
arma de doble filo ya que, son esenciales para provocar la respuesta
innata y mejorar la inmunidad adaptativa pero, a su vez, también
están involucrados en la patogénesis de enfermedades autoinmunes
y trastornos inflamatorios (asma, artritis reumatoide, enfermedades
infecciosas).
Los receptores lectina, tipo C (es decir, dectina-1 y 2, DC-SIGN y
la familia de galectina) son importantes PRR para varios componentes
fúngicos y no tienen como vía de señalización a los TLR.
Separata 2
33
Patogénesis de la enfermedad fúngica invasora
Tabla 2. Subpoblaciones de linfocitos T en la respuesta inmune a las infecciones fúngicas.
Factor de diferenciación
Th1
Th2
Th17
Treg
IL-12
IFN-γ
IL-4
IL-4, IL-5, IL-13
IL-17
IL10, TGF-β
IL-23
IL-10
Función
Citoquina secretada
Tipo celular
Promoción de la eliminación fúngica - In amación
Inhibición de la eliminación fúngica - Alergia
Inhibición de la eliminación fúngica - In amación
Limita la patología infecciosa - Persistencia fúngica
Inmunidad a largo plazo
IFN-γ: Interferón gamma; IL: Interleuquina; TGF-β: Factor de crecimiento tumoral beta; Th: Linfocito T: Linfocito T ayudador.
Adaptado de: Garry C1, Kavanagh K5 y Romani L3,4
COMPONENTES DE LA RESPUESTA INMUNE
CONTRA LAS INFECCIONES
FÚNGICAS
Inmunidad Innata
• Barreras físicas: epitelio de piel y mucosas
• Barreras químicas: pH de uidos corporales, péptidos
antimicrobianos (defensinas), proteínas (lisozimas,
péptidos catiónicos)
• Células fagocíticas: neutró los, monocitos/macrófagos,
células asesinas naturales, células dendríticas
Inmunidad Adaptativa
• Respuesta humoral: anticuerpos, citoquinas, etc.
• Respuesta celular: linfocitos T y B
Figura 2. Componentes de la respuesta inmune.
3) A nación de la respuesta inmune adaptativa: el papel
instructivo de las células dendríticas
Las DC están equipadas con varios TLR, y son los conectores
principales entre la respuesta innata y adaptativa. La función dual de
activar/tolerar está mediada por su capacidad de cambiar del contexto
de célula presentadora de antígeno y el poder comunicar a las células T
la naturaleza de los antígenos que están presentando.
El sistema DC tiene la capacidad de responder de una manera
flexible a los diferentes estímulos. Las DC son las únicas expertas en
decodificar la información asociada a los hongos y de traducirlo a
diferentes respuestas asociadas a las células T. Los diferentes PRR
determinan plasticidad funcional de las DC en respuesta a los hongos y
contribuyen al reconocimiento de la discriminación de los diferentes
morfotipos fúngicos (Tabla 2).1,5
34
Separata 2
Las DC reconocen e internalizan un número variado de hongos (A.
fumigatus, C. albicans, C. neoformans, H. capsulatum, Malassezia
furfur y Saccharomyces cerevisiae) y captan antígenos fúngicos
exógenos a través de los macrófagos apoptóticos, siendo las únicas
capaces de decodificar la información asociada al hongo en la interfaz
del hospedador-hongo y capturar los diferentes elementos fúngicos
producido a través de diferentes receptores y formas de fagocitosis.
El reconocimiento y la internalización de las levaduras y conidias
no opsonizados ocurren a través de los receptores de manosa (MR),
DC-SIGN (proteína integral de membrana tipo II de las DC), dectina-1
y CR3. En contraste, la entrada de hifas se produce por una fagocitosis
tipo cremallera que cuenta la acción cooperativa de FcγR (fracción
cristalizable de las inmunoglobulinas por las cuales se adhiere a
células) II y III y CR3 (sin intervención de los TLR/ MyD88).
La participación de los distintos receptores asociados a los diferentes
morfotipos de hongos se traduce en la regulación de la producción de la
citoquinas y la co-estimulación, un evento muy influenciado por opsoninas
fúngicas tales como la MBL, C3, y/o Acs. Por lo tanto, los TLR colaboran
con otros receptores de inmunidad innata para la activación de las DC
contra los hongos a través de vías dependientes e independientes del
MyD88 (Figura 4). La activación a través de MR y dectina-1 desencadena
la producción de citoquinas pro-inflamatorias (incluyendo la IL-12), la
regulación positiva de moléculas co-estimuladoras y la de antígenos del
complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) clase II. La activación de
IL-12 por DC requiere de la vía de MyD88 con la implicación de distintos
TLR. En contraste, la coligación de CR3 con FcγR, que sucede en la
fagocitosis de las hifas, activa la producción de IL-4/IL-10 y la regulación
positiva de moléculas co-estimuladoras y antígenos del CMH clase II. La
producción de IL-10 es independiente de MyD88.
Una característica notable e importante de las DC es su capacidad
de producir IL-10 en respuesta a los hongos. Las IL-10 activan las Treg
Cd4+ y CD25+ que son componentes esenciales de resistencia
antifúngica. Así, al subvertir el programa morfotipo-específico de la
activación de las DC, opsoninas, Acs, y otros factores ambientales,
pueden afectar el funcionamiento cualitativo de las DC y las Th / Treg
y alterar la virulencia fúngica.
En este escenario, el desarrollo cualitativo de la respuesta de las
células Th frente a un hongo no depende de la naturaleza y la forma
del los hongos, sino del tipo de señalización celular iniciada por las
DC y de la interacción ligando-receptor en las DC. La capacidad de
las DC para activar los Th1 y Th2 se correlaciona con la resistencia y
susceptibilidad a las infecciones fúngicas (Figura 4).
Carlos Humberto Saavedra, Pilar Rivas, Javier Pemán, Guillermo Quindós
Candida / Aspergillus
Barreras físicas, mecánicas y químicas
Colonización
RESPUESTA INMUNE INNATA
Primera barrera de defensa: mucosa epitelial
Activación de las defensas químicas y celulares
Invasión
Reconocimiento del hongo a través de diferentes receptores
Receptores transmembrana (TLR y dectina-1)
que activan macrófagos, células dendríticas,
neutró los y monocitos
Liberación de citoquinas
Maduración de células
dendríticas y presentación
del antígeno
RESPUESTA
INMUNE
ADAPTATIVA
Receptores solubles (lectinas, pentraxina)
Complemento/Lisozimas
Péptidos catiónicos
Maduración de los
macrófagos, neutró los
y monocitos
Activación de procesos
de degradación, oxidación
y acidi cación
Respuesta humoral y celular
Producción de la respuesta
Th1, Th2, Th17 y Treg
Producción de anticuerpos
Destrucción del hongo
TLR: Receptores tipo Toll; Th: Linfocitos T ayudadores; Treg: Linfocitos T reguladores.
Adaptado de : Garcia-Vidal C y Carratalá J.2
Figura 3: Respuesta inmune del hospedador frente a la infección fúngica.
4) Inmunidad adaptativa: Th1, Th2 y Th17
Los linfocitos de sujetos sanos muestran una fuerte respuesta
proliferativa después de la estimulación con antígenos fúngicos y la
producción de diferentes citoquinas. Para muchas infecciones fúngicas,
la respuesta eficaz de los tejidos al proceso invasivo es una inflamación
granulomatosa, un sello de la inmunidad mediada por células (IMC). La
heterogeneidad del repertorio de las células T CD4+ y CD8+ demuestran
la multiplicidad y la redundancia de los mecanismos efectores a través de
los cuales los linfocitos T participan en el control de infecciones
fúngicas. El programa flexible de los linfocitos T también implica la
producción de un número de mediadores, incluyendo citoquinas (Figura
5). Debido a su acción sobre los leucocitos circulantes, las citoquinas
producidas por hongos específicos de las células T son decisivas en la
movilización y activación de efectores antifúngicos, proporcionando así
control rápido y efectivo cuando el hongo se ha establecido en tejidos o
se ha propagado a órganos internos.10-13
La generación de una respuesta Th1 dominante generada por la
IL-12, es escencial para la protección contra las infecciones
fúngicas (Figura 4).
La resistencia a las infecciones fúngicas
es dependiente de la inducción de la
inmunidad celular, mediada por linfocitos
T, citoquinas y los fagocitos efectores
A través de la producción de interferón gamma (IFN-γ) y con la
ayuda de Acs opsonizados, la activación de las células Th1 permite la
activación óptima de los fagocitos en los sitios de infección. Por lo
tanto, la ausencia de las señales activadoras de los fagocitos efectores
puede predisponer a las EFI, limitar la eficacia terapéutica de los
antifúngicos y Acs y favorecer la persistencia y/o comensalismo. La
generación de una respuesta Th2 generada por la IL-4 se relaciona con
la gravedad de la enfermedad y es un marcador de mal pronóstico ya
que permite la susceptibilidad a las infecciones fúngicas (Tabla 2).
Separata 2
35
Patogénesis de la enfermedad fúngica invasora
Hongos
Levaduras
Conidias
Inmunidad Innata
Micelios
Lectinas de
unión a manosa
Inmunidad Adaptativa
Th1
Carga fúngica
Th2
Procesos
alérgicos
Th17
Expresión de
mediadores de
reclutamiento
de neutró los
Tregs
Inmunidad
celular y alergia
Pentraxina-3
Reconocimiento
de los PAMPS
TLR-4
TLR-9
Super cie Celular
TLR-2
Dectina-1
Producción de citoquinas pro-in amatorias
Producción de IL-12 por las células dendríticas
Inducción de la explosión respiratoria y degranulación
Diferenciación de las células T ayudadoras 1 (Th1)
Citoplasma
Activación de NAPH
oxidasa
Generación de
reactivos oxidativos
PAMPS: Patrones moleculares asociados a patógenos; TLR: Receptores tipo Toll; Th: Linfocitos T ayudadores; Tregs: Lintocitos T reguladores; IL: Interleuquina.
Adaptado de: Garry C1, Kavanagh K5 y Romani L3,4
Figura 4. Respuesta inmune frente a las infecciones fúngicas. Reconocimiento del agente patógeno.
Las células Th17, un linaje de células Th efectoras, contribuyen a la
patogénesis inmune previamente atribuida al linaje Th1, donde la IL-23 es
una citoquina crítica para la generación y mantenimiento de este linaje y
desempeña un papel fundamental en la antifúngica, desarrollando un efecto
pro-inflamatorio que les permite hacer de puente entre la inmunidad innata
y la adaptativa y donde los niveles altos de IL-23/IL-17 se correlacionan
con la gravedad de la enfermedad y la inmunopatología (Tabla 2).14
2.1.1. Respuesta inmunológica a la infección por
Candida
Candida puede ser un comensal en las mucosas oral, respiratoria,
gastrointestinal y genitourinaria, así como de la piel sin que esto genere
ningún tipo de enfermedad, dependiendo de la capacidad de
hospedador de mantener todas sus líneas defensivas activas.
Este agente etiológico puede permanecer como comensal o progresar
y producir una infección local, con formas mucocutáneas, o producir
candidiasis invasora (CI) potencialmente fatal. Los mecanismos de
defensa contra este tipo de infecciones son tan o más complejos que los
mecanismos patogénicos y la interacción hospedador-patógeno mantiene
un equilibrio a veces precario en múltiples niveles y no necesariamente
independientes entre sí.9,13,15 La defensa contra la invasión por Candida
puede ser innata o adaptativa. La innata puede ser mediada física y
químicamente o inmunológicamente, la inmunidad adaptativa puede
ser celular o humoral.
36
Separata 2
TENGA PRESENTE:
C. albicans y otras especies de Candida,
además de ser comensales inocuos, son
patógenos oportunistas y responsables de
diferentes tipos de infecciones, desde
super ciales hasta procesos invasivos y
diseminados.
2.1.1.1. Respuesta inmune innata
Normalmente, en un hospedador inmunocompetente la
respuesta innata anti-Candida es eficaz y lo protege contra el
microorganismo. Esta respuesta natural comprende barreras físicas
como la piel y las mucosas intactas. Tras superar el epitelio empieza la
infección invasora por Candida. Como una primera respuesta del
hospedador, el endotelio vascular secreta mediadores proinflamatorios y péptidos antimicrobianos, como las defensinas, que
estimulan el reclutamiento y la activación de los leucocitos. Una vez
que atraviesan las barreras mucocutáneas, los neutrófilos y monocitos
son las células claves en los estadios iníciales de la respuesta frente a la
Carlos Humberto Saavedra, Pilar Rivas, Javier Pemán, Guillermo Quindós
Hongos
Mucosa epitelial
PRR
Respuesta innata
PRR
PRR
Células dendríticas inmaduras
Maduración
Macrófagos
Drenaje de ganglios linfáticos
Células
dendríticas
maduras
RCT
CMH
LT
L-10
L-12
L-18
Presentación
antigénica
LB
LT
Producción de
anticuerpos
Opsoninas
Neutró los
Destrucción del
patógeno
Respuesta
in amatoria
LB
Inicio de las funciones de la respuesta
innata : Fagocitos y degranulación de
los neutró los
Anticuerpos
IL-12
Th1
IFN-γ
FNT
IL-4
Th2
IL-4
IL-5
IL-10
Treg
TGF-
IL-10
Activación de linfocitos
y liberación de citoquinas
Respuesta adaptativa
Las líneas continuas representan señales positivas
Las líneas discontinuas representan señales negativas
PRR: Receptores de reconocimiento de PAMPS; IFN-γ: Interferón gamma; IL: Interleuquina; TCR: Receptor de células T; CMH: Complejo mayor de histocompatibilidad;
LT: Linfocitos T; LB: Linfocitos B; TGF-: Factor de crecimiento tumoral beta; FNT: Factor de necrosis tumoral.
Adaptado de: Romani L.3
Figura 5. Respuesta inmune ante las infecciones fúngicas. Respuesta innata y adaptativa.
infección. El tamaño de la levadura puede dificultar la fagocitosis del
hongo, por lo que son necesarios otros componentes extracelulares
para marcar al patógeno y favorecer su ingestión y destrucción.2,15-22
Para que los fagocitos profesionales (macrófagos, neutrófilos y
células dendríticas) puedan unirse al hongo se necesita el
reconocimiento previo del patógeno mediante la acción de las PRR.
Los PRR más importantes en el reconocimiento de Candida spp.
por los neutrófilos y monocitos son los TLR, los RM y la dectina-1.
Los TLR interaccionan con diferentes proteínas, entre las que
destaca por su papel regulador la MyD88, y activan una serie de
factores de trascripción que lideran la producción de citoquinas pro
o anti-inflamatorias y consecuentemente, la activación de una u otra
respuesta inmune adaptativa.
Los TLR más importantes en la respuesta frente a Candida spp. son
el TLR2y el TLR4 que reconocen dos PAMPS diferentes. El PAMP que
reconoce el TLR2 es el fosfolipomanano de la pared del hongo y se
asocia con la activación de la respuesta Th2. Por su parte, el TLR4 se
une al manano y facilita respuesta mediada por las células Th1.3,4
En la respuesta a la infección por Candida spp. mediada por la
activación de los TLR, la proteína MyD88 juega un papel
imprescindible para la activación de los macrófagos. Por otro lado, los
RM permiten el reconocimiento y fagocitosis de Candida spp. que no
ha sido opsonizada previamente.
La dectina-1 se une a los β-glucanos y actúa favoreciendo la
maduración de las células dendríticas, monocitos y macrófagos así
como en la activación de diferentes citoquinas, en especial la IL-2 y la
IL-10. La unión de Candida spp. a estas proteínas induce una respuesta
mediada por linfocitos Th17.
La activación simultánea de múltiples PRR por Candida spp.
dibuja un amplio espectro de posibilidades en la respuesta del
hospedador. Para una óptima respuesta es necesario un equilibrio
entre los diferentes componentes, la dectina-1 según su activación
puede estimular la respuesta del TLR2 o la mediada por el TLR4, los
RM pueden activar el TLR2 y el propio TLR2 inhibe el TLR4.
Como consecuencia final de todos estos procesos se activará una u
otra respuesta inmunitaria adaptativa y una serie de procesos
dirigidos a producir la muerte de Candida spp., entre los que destacan
los procesos oxidativos que incluyen la generación de radicales libres
de oxígeno y nitrógeno, así como los no oxidativos.6 Los factores
humorales también participan en la defensa frente a la infección por
Candida spp. Este hongo activa el complemento por su vía clásica y
alternativa, facilitando el reclutamiento y activación de células
fagocíticas e incrementando su efecto fungicida.
2.1.1.2. Respuesta inmune adaptativa
Las DC juegan un papel muy importante para unir la inmunidad
innata y la adaptativa, el tipo de respuesta de estas células depende
Separata 2
37
Patogénesis de la enfermedad fúngica invasora
mucho de la morfología de Candida spp. Ante la presencia de
estructuras levaduriformes o pseudomiceliales, las DC utilizan
diferentes receptores para interaccionar con Candida spp. y establecen
diferentes respuestas. Si fagocitan estructuras levadurifornes inducen
una diferenciación de las células CD4+ a células Th1. Si fagocitan
formas pseudomiceliales inducen una respuesta Th2. Una respuesta
mediada por las células Th1 se asocia a protección frente a la infección
fúngica. Por el contrario, la respuesta Th2 se relaciona con la capacidad
del microorganismo de evadir o inhibir la respuesta inmune del
hospedador. El resultado final de una u otra respuesta Th influirá en
activación de los linfocitos B y en la maduración del resto de células
fagocíticas.14
Los Treg, que disminuyen la inmunidad celular y favorecen los
procesos de alergia, junto con los Th17 son también importantes en la
respuesta del hospedador frente a la infección candidiásica.
El papel de la formación de Acs en la respuesta a la infección por
Candida spp. es poco conocido. Clínicamente, un déficit en la IMC de
las células B no se asocia a un aumento en la susceptibilidad a la
infección. Sin embargo, se ha observado que existen algunos Acs que
son capaces de potenciar de manera considerable la respuesta de las
células fagocíticas frente a la infección fúngica e incluso de activar por
sí mismos acciones beneficiosas del complemento.
2.1.2. Respuesta inmunológica a la invasión
por Aspergillus
La concentración media de conidias de Aspergillus en el aire está
entre 0,2 a 15 conidias/m3 y puede llegar hasta 106 conidias/m3, por lo
que, normalmente, los seres humanos se exponen de forma habitual
a las mismas sin desarrollar enfermedad. En los pocos casos de
enfermedad, la forma de la manifestación clínica dependerá del daño
continuo de bajo nivel y de la progresión de la alteración de la respuesta
inmune.19
2.1.2.1. Respuesta inmune innata
La respuesta inmune innata es esencial en el control de la invasión.
El mecanismo de protección inicial y fundamental en prevención de la
penetración de las conidias es la barrera de la vía aérea, constituida por
los cornetes nasales y la película de moco de la pequeña vía aérea,
(encargada de la captación y barrido de las conidias.) Las conidias de
pequeño tamaño (2-6 µm) pueden sobrepasar el epitelio ciliado y
quedar en contacto con el epitelio desnudo, activando el segundo
sistema de defensa basado en el reconocimiento del agente como
extraño.1,23,24
Tras la barrera anatómica del epitelio respiratorio y las defensas
mucociliares, los macrófagos alveolares son la siguiente línea de
defensa fagocítica frente a las esporas inhaladas. Posteriormente, las
diferentes células sanguíneas del sistema inmune (células dendríticas,
monocitos y neutrófilos), llegan al sitio de la infección jugando un
papel fundamental en la destrucción inicial del hongo y la activación de
las posteriores etapas de la respuesta inmunitaria. Los macrófagos y
monocitos tienen una acción esencial en la fagocitosis y la muerte de
las esporas, impidiendo así su transición a las formas invasivas de las
hifas. Los neutrófilos son imprescindibles en la respuesta del
hospedador frente a las conidias en proceso de germinación y también
frente a las formas hifales (Tabla 1).25-29
Los PRR más importantes en la respuesta inmune innata son los
TLR y la dectina-1. Entre los TLR, el TLR2 y el TLR4 juegan un papel
fundamental, aunque la activación de cada receptor mediará respuestas
38
Separata 2
totalmente diferentes y no se conoce que PAMPS de Aspergillus son
los reconocidas por cada TLR. Cuando Aspergillus se une al TLR4, se
genera una respuesta de citoquinas pro-inflamatorias (FNT-α, IL-1,
IL12, IL-15 y IFN-γ) que se asocia a un efecto de protección frente la
infección y se genera una respuesta adaptativa mediada por los
linfocitos Th1. Por el contrario, la activación del TLR2 favorece una
respuesta anti-inflamatoria, mediada por la IL-10 y la IL-4, y como
consecuencia se promueve una respuesta del sistema inmune
adaptativo mediado por los Th2, relacionado con una mayor
susceptibilidad a padecer una EFI.26
La dectina-1, un tipo de lectina, juega un papel imprescindible en el
reconocimiento y comunicación celular. Es específica para los βglucanos presentes en la pared celular de los hongos; este receptor
aumenta su expresión cuando el hospedador está continuamente
expuesto al patógeno. Su activación favorece la fagocitosis del hongo,
inicia la cascada inflamatoria de citoquinas y activa los procesos
oxidativos.
Una vez que Aspergillus es reconocido por los diferentes
receptores se producen dos fenómenos importantes: La producción de
citoquinas para activar la respuesta inmune adaptativa y el inicio de
diferentes procesos que tienen como objetivo la muerte del hongo. Las
células de defensa fagocitan las diferentes formas fúngicas y, según se
trate de una espora o de una hifa, se activan diferentes procesos. Los
macrófagos eliminan las esporas mayoritariamente mediante procesos
de oxidación o de acidificación. Dentro de los procesos oxidativos
destacan los mediados por la NADPH-oxidasa con la formación de
radicales libres con capacidad antimicrobiana, sobre todo en los
neutrófilos y frente a las hifas.
Además de la acción de la NADPH-oxidasa, los neutrófilos utilizan
otros mecanismos oxidativos para eliminar las partículas fúngicas.
Estos procesos están mediados por substancias que se generan en sus
gránulos (proteasas, lisoenzimas, lactoferrina, pentraxina-3).
Algunos factores humorales también participan en la respuesta
inmune innata frente a la infección por Aspergillus. El sistema del
complemento actúa frente a las diferentes formas del hongo, ya sea por
su vía alternativa (que reconoce y elimina esporas) o por la clásica (que
reconoce las conidias en germinación y las hifas). En el fluido alveolar,
existen algunas proteínas (lectinas tipo C) que favorecen la fagocitosis
y aglutinan las esporas de Aspergillus, inmovilizando al patógeno y
27
favoreciendo la acción del sistema inmune.
En ocasiones, el tamaño de las hifas es demasiado grande para ser
fagocitado y estas pueden ser dañadas a través de mecanismos
extracelulares tales como lisozimas (que favorecen la fagocitosis) o
péptidos catiónicos (que forman canales en la pared del hongo
favoreciendo su lisis).
2.1.2.2. Respuesta inmune adaptativa
En la infección por Aspergillus, la respuesta adaptativa tiene
relevancia tanto en la defensa contra nuevas infecciones como en el
aumento de las manifestaciones clínicas en la aspergilosis
broncopulmonar alérgica. El sistema inmune adaptativo permite una
respuesta inmunitaria más contundente y el establecimiento de la
denominada memoria inmunológica. Las células del sistema inmune
adaptativo son los linfocitos T, que generan la respuesta IMC, y las
células B, encargadas de la respuesta inmune humoral mediada por Acs.
En la aspergilosis invasora (AI), la inmunidad celular es clave
mientras que el papel de la inmunidad humoral es menor.
Carlos Humberto Saavedra, Pilar Rivas, Javier Pemán, Guillermo Quindós
Atributos de virulencia
seleccionados
Estrés ambiental
Competencia
Metabolitos secundarios (Af)
Privación de nutrientes
Sideróforos (Af)
Temperatura
Termotolerancia (Af, Cn, Ca)
Radiación UV
Melanina (Af, Cn)
Oxidación
Cápsula (Cn)
Predación
Adherencia (Ca, Cn, Af)
Incremento
signi cativo en
inmunocompromiso
Patogenésis de micosis
oportunista
Incremento en su capacidad
de adaptación
Estrés In vivo
Atributos de virulencia
presentes en la población
Micro-evolución In vivo
Propagación clonal
Regreso al medio
ambiente
Incremento de la torencia
Transposones
Recombinación sexual
Af: Aspergillus fumigatus; Cn: Cryptococcus neoformans; Ca: Candida albicans.
Adaptado de: Anaissie, McGinnis & Pfaller. Clinical Mycology (2nd ed.) Elsevier, inc. 2009.
Figura 6. Evolución de los hongos patógenos humanos de acuerdo a sus atributos de virulencia.
La respuesta inmune adaptativa requiere el reconocimiento de
antígenos del microorganismo invasor durante la presentación de
antígenos, en este proceso las DC son importantes para entrelazar la
respuesta inmune innata y la adaptativa. Las DC procesan el antígeno y
lo presentan a los linfocitos a través del CMH. Los Th se encargan de
regular y amplificar la respuesta del hospedador frente Aspergillus, y
las sub-poblaciones Th1 y Th2, a través de la secreción de citoquinas,
son responsables de coordinar la respuesta inmune celular. La
respuesta mediada por las células Th1 se asocia con la producción de
citoquinas pro-inflamatorias que activan los macrófagos; a su vez,
genera más linfocitos T CD4+, favorece la producción de Acs, retrasa
las reacciones de hipersensibilidad y se asocia con una respuesta
protectora frente a la infección fúngica. La respuesta Th2 se asocia a la
secreción de citoquinas anti-inflamatorias, entre las que destaca la IL10, que regulan la inflamación causada por las citoquinas dependientes
de la respuesta Th1 y se asocia a diferentes mecanismos de las
reacciones alérgicas.
Solo de un óptimo balance entre la respuesta Th1 y Th2 se
obtendrá una respuesta inmunitaria que permita hacer frente a la
infección por Aspergillus. Esta respuesta Th influirá en activación de
linfocitos B y en la maduración del resto de células fagocíticas. Los
Treg disminuyen la inmunidad celular y favorecen los procesos
alérgicos.2
2.2. CONTEXTO DE LA ENFERMEDAD INFECCIOSA
2.2.1. El patógeno
La colonización suele ser el primer paso para una enfermedad
invasora. El microorganismo debe alcanzar un microambiente en el
individuo con suficientes sustratos, donde pueda reproducir y de
alguna forma evitar la respuesta inmune normal. El periodo de
colonización puede ser de pocas semanas a muchos años, y en muchos
casos es imposible determinar si la enfermedad invasora se presenta
secundaria a la diseminación de un nicho antiguo que se activa, o
corresponde a la progresión de una exposición y colonización
reciente.1,2
El proceso de colonización y posterior infección está relacionado con
la capacidad del hongo para adherirse eficazmente al tejido expuesto,
incluso en condiciones en las cuales no es posible que otros
microorganismos puedan sobrevivir en el hospedador, este fenómeno se
conoce como Factor de virulencia (Figura 6).
Muchas especies de hongos patógenos
tienen la capacidad de cambiar
su morfología
Separata 2
39
Patogénesis de la enfermedad fúngica invasora
COLONIZACIÓN
-defensinas
INVASIÓN
Blastoconidias
Blastoconidias y pseudomicelios
-defensinas
Mucosa epitelial
Pseudomicelios
Fagocitosis
Formación de micelios
Neutró los
Células dendríticas
Quimiocinas,
citoquinas,
alarminas
Exposición de
-glucano
Respuesta innata
IL-17
Diseminación
fúngica
Respuesta
adaptativa
Th 17
Monocitos/Macrófagos
Activación de in amasoma
Respuesta innata
Diferenciación
de células Th
Presentación de
antígeno
Las líneas negras indican los mecanismos de defensa del hospedador
Las líneas rojas indican invasión por Candida albicans y sus mecanismos de evasión de la respuesta inmune
IL: Interleuquina; Th: Linfocitos T ayudadores.
Adaptado de: Cheng SC, Joosten LA, Kullberg BJ, Netea MG.10
Figura 7. Interacción entre Candida albicans y la respuesta inmune innata en la mucosa epitelial.
Los factores de virulencia de los hongos son aparentemente, accidentes
de la naturaleza y el resultado del proceso de evolución que permitieron la
supervivencia del microorganismo en condiciones saprófitas pero que, en
forma incidental, permiten la supervivencia en el tejido de los mamíferos.
Además de los factores de virulencia, la enfermedad invasora se puede
favorecer por el tamaño del inoculo fúngico ya que grandes inóculos
pueden afectar al individuo a pesar de encontrarse expuesto a agentes
aparentemente poco virulentos (Tabla 3).1,2,7,23
TENGA PRESENTE:
La capacidad de un hongo patógeno para
producir enfermedad depende de:
· La virulencia de la partícula infectante.
· El tamaño del inóculo fúngico.
· La vía de infección.
· La inmunidad del hospedador.
· El órgano afectado.
· La coexistencia con otras infecciones o
enfermedades.
Una vez el microorganismo alcanza el hospedador potencialmente
susceptible es necesario que el hongo burle los múltiples sistemas de
defensa del organismo que van desde las barreras de la piel y
40
Separata 2
mucosas hasta la inmunidad específica, pasando por los mecanismos
pro-inflamatorios y la inmunidad no específica (Figura 6).3,4
Las estructuras fúngicas son extremadamente complejas y su
interacción con el hospedador es diferente dentro de una misma
especie de acuerdo al estado en que se encuentra, siendo aun más
heterogénea entre diferentes especies.
Los hongos desarrollan diferentes mecanismos para tolerar y
superar distintas condiciones adversas (temperatura, pH, fuentes de
carbono y nitrógeno, adquisición de hierro, niveles de oxígeno y
dióxido de carbono) y así producir invasión y enfermedad.1,7
La pared celular fúngica desempeña un papel crucial en la
interacción hospedador-hongo y participa activamente en los procesos
de adhesión fúngica y fagocitosis celular. Es una estructura muy
dinámica que se adapta a los diferentes cambios en su entorno y
depende del ciclo de vida del hongo.
Véase también:
Introducción al estudio de los hongos como
patógenos humanos
La gran ventaja de los hongos reside
en su capacidad de adaptación
a diferentes ambientes
Carlos Humberto Saavedra, Pilar Rivas, Javier Pemán, Guillermo Quindós
TENGA PRESENTE:
Etapas necesarias para que un hongo sea
patógeno:
1. Entrada y adhesión al tejido del hospedador
(estrato córneo o super cies mucosas).
2. Invasión del tejido an trión: Por su capacidad
de penetración.
3. Multiplicación, colonización y diseminación a
tejidos (termotolerancia y adaptación a las
condiciones físico-químicas del hospedador).
4. Evasión del sistema inmune del hospedador y
daño a los tejidos.
2.2.1.1. Candida albicans
La capacidad de las especies de Candida para permanecer como
flora normal de la piel y mucosas en diferentes nichos anatómicos,
su adaptación a ambientes extremos (fluctuaciones de pH,
supresión de nutrientes) y la manifestación de de factores de
virulencia (transición morfológica, cambio fenotípico, expresión de
adhesinas e invasinas, tigmotropismo, formación de bio-películas
y/o secreción de enzimas hidrolíticas) las hacen el modelo de
mecanismo patogénico de los hongos levaduriformes. Este puede ser
dividido en cuatro componentes: 1) Adhesión o anclaje; 2) Invasión;
3) Destrucción celular y alteración del sistema inmune y 4)
Diseminación hematógena y formación del bio-película (Figura 7).7,15
1) Mecanismos patogénicos de Candida spp.
a) Adhesión: Las proteínas de adhesión son fundamentales en la
interacción de las células fúngicas; se localizan en la pared celular y
permiten la comunicación con el exterior. Su acción ha sido descrita
como “social”, que es el componente agregativo entre colonias, y
“antisocial” que es el componente patógeno. Estas proteínas permiten
la realización de los cambios morfológicos de las colonias, la
formación de bio-películas, la gemación y la interacción con el
hospedador.19,29
La capacidad de C. albicans para adherirse a las células epiteliales
tiene componentes específicos (ej. unión proteína–proteína) y no
específicos (actividad hidrofóbica). C. albicans tiene
comportamiento transicional entre levadura e hifa y hay una
multiplicidad de expresión de adhesinas de acuerdo a su pared
estructurada.
A pesar de que la colonización suele ser iniciada por las levaduras,
la adhesión de las formas miceliales es mayor. Por lo tanto, las formas
salvajes de Candida, incapaces de producir hifas, tienen poca
capacidad de producir infección. 15,29 La interacción de las levaduras
con las células epiteliales es el mayor estímulo para la formación de
hifas. Una vez se inicia la conformación de las hifas, la adhesión es
más fuerte y se puede continuar el proceso de invasión, que se podrá
realizar dependiendo de la expresión de las moléculas en la pared
celular (al estimular la destrucción celular y la invasión). 13
b) Invasión: Después de la adhesión, las hifas optimizan esta unión y
desencadenan la invasión en el hospedador susceptible. Esta puede
realizarse por dos mecanismos: i) Endocitosis, mediada por la célula
epitelial y ii) Penetración activa, mediada por el propio hongo. 16 El
mecanismo predominante depende del epitelio afectado: en las
mucosas oral y vaginal se presentan los dos mecanismos, mientras que
en la intestinal solo se ha descrito la penetración activa.
i) Endocitosis: Es el proceso mediante el cual una invasina de la
pared del hongo estimula a la célula epitelial para formar pseudópodos
que engloban las hifas fuertemente adheridas. 16,17
ii) Penetración activa: Este mecanismo se presenta tardíamente con
relación a la endocitosis y es independiente de la misma; en la
penetración activa las hifas pueden invadir los epitelios a través de los
espacios epiteliales o penetrando las células mismas. A la fecha no se
ha podido determinar con precisión cuales son las moléculas de
Candida involucradas en la penetración activa; pero este mecanismo
es fundamental en la penetración de los epitelios estratificados, donde
la funcionalidad de las células de la superficie es baja y tienen poca
capacidad de realizar una endocitosis inducida. In vivo, la invasión
favorece la penetración activa hasta la región submucosa, donde las
células epiteliales, jóvenes y activas, pueden desarrollar la endocitosis
inducida. 9,11,16
c) Destrucción celular: Una vez se ha establecido la invasión, el
siguiente paso es la destrucción de las células, la cual puede
presentarse mediante la necrosis o la apoptosis. Durante la invasión
por penetración activa y también por endocitosis, Candida puede
producir destrucción de la célula epitelial mediante proteínasas
aspárticas secretadas (PAS). Estas proteínas destruyen las células
epiteliales y favorecen la adhesión y penetración de nuevas hifas
activas. 18
d) Diseminación hematógena y formación de bio-película: Después
de completar la destrucción celular, Candida puede acceder a la
circulación sanguínea a través de la filtración intersticial por
penetración activa. En la sangre, la supervivencia de Candida depende
de múltiples factores como la evasión de los mecanismos de defensa
del hospedador (blindaje de sus proteínas de membrana, inhibición de
la fagocitosis, del sistema del complemento, de la producción de
citoquinas inflamatorias y de la formación de radicales libres) y la
formación de bio-películas donde prácticamente es inalcanzable por
los antimicrobianos (Figura 8).19,22
TENGA PRESENTE:
Factores de virulencia de Candida albicans:
· Termotolerancia: Tolera de 37°C a 39°C.
· Presencia de adhesinas.
· Expresión de proteasas, fosfolipasas y otras
enzimas.
· Cambios morfológicos (switching).
· Hidrofobicidad.
· Producción de melanina.
· Formación de bio-películas.
· Tigmotropismo.
· Mecanismos de resistencia antifúngica.
2) Evasión de los mecanismos de defensa por Candida spp:
Para evitar ser reconocida por el sistema PRR, Candida tiene
recubierto el β-glucano por las proteínas de pared externa impidiendo
el reconocimiento de la dectina-1, parte fundamental de PAMPS.18
Separata 2
41
Patogénesis de la enfermedad fúngica invasora
Tabla 3. Papel de los factores de virulencia en la patogenicidad fúngica.
Factor de virulencia
Patógeno
Adhesinas (familia Als, HWP1)
Dimor smo (phr1, hyr1, chs2, chs3, rbf1)
Cambio (switching) fenotípico (gen EFG1)
Candida
albicans
Aspergillus
spp.
Cryptococcus
neoformans
Histoplasma
capsulatum
Papel en la patogenicidad
Adherencia a las células epiteliales, bronectina, establecimiento de
bio-películas
Fase hifal, necesaria para la invasión y la adhesión
Fase de levadura para diseminación
Conversión a formas más virulentas que muestran un aumento de las PAS,
adhesión y evasión de la respuesta del hospedador
Proteinasas aspárticas secretadas (PAS 1-10)
Fosfolipasas A, B, C, D (plb1, 2,3)
Absorción de nutrientes, invasión de tejidos, adherencia y diseminación
Invasión tisular y adherencia
Farnesol
Detección de quórum, formación de bio-películas
Catalasa, superóxido dismutasa
SUN41, GCN4, MKc1p
Componente de la pared celular β-1,3-glucano
Tamaño de conidias (2-3 µm)
cAMP, rasA, rasB
Prevención de daños oxidativos
Formación de bio-películas
Adhesión celular
Escape de la extrusión mucociliar
Absorción nutricional y crecimiento del patógeno, germinación de los
conidias, rami cación hifal
Degradación de la elastina en el tejido pulmonar
Prevención del daño oxidativo de los macrófagos
Elastasa- Proteinasa serina alcalina
Catalasas (catA, catB y cat2), superóxido
dismutasa
Fosfolipasa C (plb1, 2,3)
Gliotoxina, ácido helvolico
Ribotoxina
Sideróforo (gen sidA)
Crecimiento a 37 ° C, hsp1, cgrA
Cápsula
Daño tisular y penetración
Propiedades inmunosupresoras, prevención del estallido oxidativo de los
macrófagos
Escisión del enlace fosfodiéster en 28s rRNA eucariota
Absorción del hierro del grupo heme de la sangre
Capacidad de invasión tisular y supervivencia a una temperatura elevada
Inhibición de la fagocitosis
Melanina
Manitol
Fosfolipasas A, B, C, D (plb1, 2,3)
Proteínasas acidas
Prevención de los daños oxidativos
Manipulación de los radicales hidroxilo durante estallido respiratorio
Invasión tisular y adhesión
Invasión tisular y diseminación
Dimor smo
Alteración de la super cie celular para adhesión, invasión tisular por la
fase hifal, diseminación por la fase levaduriforme
α-1,3-glucano de la pared celular
Crecimiento en el interior de los macrófagos
Catalasa
Necesaria para adhesión
Evasión de las células inmunes, diseminación a otros tejidos
Protección contra la muerte oxidativa
Adaptado de: Ahmad I, Owais M, Shahid M, Aqil F. (Eds). Combating fungal Infections: Problems and Remedy. New York, Springer-Verlag, 2010.
Se ha descrito inhibición de la fagocitosis mediada por varias
moléculas secretadas por Candida, entre ellas las PAS (que degradan el
factor C3b), el factor H1 y la proteína Pra1(que inhiben la activación
del complemento y la transformación de C3 y C4b). Dentro del
macrófago la hifa se ubica en el aparato lisosomal donde inhibe de
forma activa el sistema de comunicación intracelular y estructuración
del fagolisosoma.10,15
Otra forma de evitar el sistema inmunológico es la interacción con
el sistema oxidativo de radicales libre (ROS) del macrófago; Este
bloqueo se relaciona con el metabolismo activo y la conformación
vacuolar de la hifa mediante la catalasa-1 y las superóxidos
dismutasas, particularmente SOD1, SOD2 y SOD4 de la superficie de
Candida. En tanto que hay un proceso de activación del ROS y
42
Separata 2
disminución de la supervivencia del macrófago a través del farnesol,
una molécula recientemente reconocida como miembro del quórum de
detección (QMS). El farnesol favorece la destrucción del macrófago
por ROS, protegiendo a la hifa mediante la activación de la catalasa1 y
el sistema de superóxidos dismutasas (Tabla 3).7
Finalmente, C. albicans también puede inhibir el sistema de las
citoquinas por dos mecanismos diferentes. Una glicoproteína
secretada, reconocida simplemente como factor soluble, inhibe la
IL–12 y el IFN-γ. Esta inhibición es dependiente de las formas viables
de C. albicans (su estructura y receptor extracelular no han sido
identificados hasta la fecha). Otro mecanismo involucra la inhibición
del metabolismo del triptófano con aumento de los metabolitos de 5hidroxi-triptofano, que a su vez inhibe la producción de la IL-17.4,15
Carlos Humberto Saavedra, Pilar Rivas, Javier Pemán, Guillermo Quindós
a. Transición de levadura a hifa
d. Inhibición de la degradación o sistema del complemento
Candida
Proteínas de super cie
Hifas de Candida
PRA-1
Reclutamiento de reguladores de complemento
(C4-BP, factor H, FHL-1, etc.)
Bloqueo de la activación/conversión de C3
Daño
Evasión
β-defensinas
β-defensinas
Escisión de los componentes del complemento
Proteinasas aspárticas
secretadas (PAS)
Mucosa epitelial
e. Inhibición de la formación del fagolisosoma
b. Baja regulación de la expresión epitelial de TLR4
Fagosomas
Mucosa epitelial
Lisosomas
Hifas de Candida
c. Blindaje de PAMPS - No reconocimiento por los PRR
f. Modulación de la función de las células T
Dectina-1
Blindaje del
β-glucano
Monocitos/
Macrófagos
Exposición de
β-glucano
Dectina-1
Células dendríticas
Th 1
IFNy
Th 2
IL-10
Th 17
IL-17
Las líneas negras indican los mecanismos de defensa del hospedador
Las líneas rojas indican invasión por Candida albicans y sus mecanismos de evasión de la respuesta inmune
TLR: Receptores tipo Toll; PAMPS: Patrones moleculares asociados a patógenos; Th: Linfocitos T ayudadores; C: Complemento; IL: Interleuquina; IFN-γ: Interferon gama
PRR: Receptores de reconocimiento de PAMPS.
Adaptado de: Cheng SC y col.10
Figura 8: Estrategias de evasión de Candida albicans a la respuesta inmune innata del hospedador.
a) Formación de bio-película: Un paso fundamental en la patogenia
de Candida, particularmente asociada a las infecciones
intrahospitalarias, es la formación de bio-películas sobre los
dispositivos protésicos como catéteres endovasculares y prótesis
articulares, o sobre estructuras orgánicas como las válvulas cardiacas.
Las bio-películas fúngicas son comunidades de levaduras o mohos
embebidas en una matriz extracelular fundamentalmente polisacárida,
altamente hidratada, comunicadas al exterior mediante canales de
agua, y desarrolladas sobre superficies biológicas e inertes. La mayor
resistencia de las bio-películas de Candida al tratamiento antifúngico
convencional hacen necesaria, casi siempre, la retirada del
dispositivo. En la formación de la bio-película ha sido involucrada
principalmente la proteína de choque térmico de 90 kD, perteneciente
a la familia de las adhesinas (Als); 19 esta proteína es esencial para la
diseminación del bio-película. La producción de la matriz extracelular
es controlada por factores adicionales como el factor de transcripción
dependiente de zinc (Zap1). Este factor regula negativamente el β 1,3glucano, componente esencial de la matriz; en tanto que las
glucamilasas (Gca 1, Gca 2), las glucan-transferasas (Bgl2, Phr 1) y la
exo-glucasa Xog1 son reguladores positivos de la producción de β 1,3glucano.
La bio-película confiere protección a Candida contra la acción de
los neutrófilos bloqueando la actividad de los ROS. El contacto directo
de las hifas con la superficie epitelialo endotelial y, en particular, la
presencia de “crestas” genera el crecimiento direccional de las hifas
(tigmotropismo) y la conformación de las bio-películas (Figura 9).22
2.2.1.2. Aspergillus spp.
Los hongos del género Aspergillus son saprofitos y juegan un
papel en el sistema global de intercambio de carbono y nitrógeno;
su nicho natural es el suelo y la vegetación en putrefacción, sus
conidias se dispersan fácilmente y resisten las condiciones medioambientales. Se reconocen más de 200 especies diferentes, incluso
con actividades esenciales para la industria alimentaria,
farmacéutica y agrícola. Entre las especies patógenas para el
hombre destacan A. fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus
terreus, Aspergillus niger y Aspergillus nidulans. El espectro de
enfermedad en humanos depende de múltiples factores, desde la
hipersensibilidad a sus componentes hasta la inmunosupresión
extrema. En individuos con asma o fibrosis quística la
manifestación más frecuente es la aspergilosis broncopulmonar
alérgica. Cuando hay lesiones cavitadas preexistentes, la
exposición recurrente a conidias puede asociarse a bolas de hongos
no invasivas. Finalmente, la forma más grave de aspergilosis se
presenta en pacientes muy inmunodeprimidos; En especial los que
presentan enfermedad maligna hematológica, los sometidos a
trasplantes de órganos, los usuarios crónicos de esteroides y los
pacientes con sida (Figura 10).23
Separata 2
43
Patogénesis de la enfermedad fúngica invasora
Adhesión
Dimor smo
Células
del
hospedador
Invasión
Cambio fenotípico
Tigmotropismo
Blanca
Opaca
Daño
Formación de bio-película
Capacidad de adaptación
Respuesta al
estrés
Captación de aminoácidos
Mediada por
HsPs
Regulación del pH
(alcalinización)
Excreción de
NH3
Catéter
Absorción de Fe, Zn, Cu, Mn
Captura de C, N
HsPs: Proteínas de choque térmico; NH3: Amoníaco; C: Carbono; N: Nitrógeno; Fe: Hierro; Zn: Zinc; Cu: Cobre; Mn: Manganeso.
Adaptado de: Mayer FL y col.19
Figura 9. Mecanismos de patogenicidad de Candida albicans.
En pacientes inmunocompetentes, la
inhalación de esporas de Aspergillus es
rápidamente neutralizada por los neutró los
y macrófagos, frenando la invasión o
el desarrollo de la infección
El ciclo infeccioso se inicia con la inhalación de las conidias que
se depositan en los bronquiolos y alvéolos. En las personas sanas
estas conidias son removidas por el sistema ciliar, las no removidas
son fagocitadas por los macrófagos alveolares, desencadenando
una respuesta inflamatoria de defensa y estimulando el
reclutamiento de polimorfonucleares que infiltran el lugar de la
infección y terminan destruyendo las hifas que habían escapado a la
actividad alveolar. La pérdida de la capacidad de responder en cada
una de estas líneas se asocia a diferentes manifestaciones de la
enfermedad (Figuras 11 y 12).23
1) Mecanismos patogénicos de Aspergillus spp.
a) Tamaño de las conidias: Aunque potencialmente todas las
especies de Aspergillus pueden producir enfermedad, A. fumigatus
tiene conidias de 2-3 µm que penetran más profundamente en el árbol
44
Separata 2
TENGA PRESENTE:
Factores de virulencia que facilitan la infección
por mohos:
· Termotolerancia.
· Conidias infectantes de pequeño tamaño.
· Crecimiento acelerado in vivo.
· Crecimiento apical de las hifas.
· Tendencia a la angioinvasión.
· Presencia de adhesinas.
· Producción de enzimas líticas.
· Expresión de proteasas.
· Secreción de micotoxinas.
· Producción de melanina.
bronquial, mientras que las conidias de mayor tamaño de A. flavus y A.
niger son fácilmente capturadas en el moco y barridas por el sistema
ciliar. En condiciones normales una persona puede inhalar diariamente
cerca de 200 conidias.23,27,30,31
b) Termotolerancia y estrés metabólico: A. fumigatus es más
Carlos Humberto Saavedra, Pilar Rivas, Javier Pemán, Guillermo Quindós
Cornetes nasales
Conidias inhaladas
por el aire
Epitelio de las vías respiratorias
Membrana basal
Lumen de
la tráquea
Fluido en la interfase aérea
Lumen del espacio aéreo
Receptores unidos a las células
Receptores solubles
Macrófago
alveolar
Epitelio de las vías respiratorias
Epitelio alveolar
Células
dendríticas
Espacio
intersticial
Células
dendríticas
Nódulo linfático
Lumen capilar
PMN
Diferenciación
de células Th
NK
Monocitos
Th: Linfocitos T ayudadores; PMN: Polimorfonucleares; NK: Células asesinas naturales.
Adaptado de: Park SJ y Mehrad B.25
Figura 10. Respuesta inmune del hospedador a la inhalación de conidias de Aspergillus spp.
termotolerante que otras especies, crece bien a 37oC y soporta
temperaturas por encima de 50 o C, propias de la materia en
descomposición. El estrés generado a altas temperaturas podría
inducir en A. fumigatus, la expresión de genes que aumentan su
capacidad de virulencia. De otra parte, se ha demostrado que la
capacidad de crecer en forma radiada a 37oC se relaciona con una
mayor patogénesis. Además, la albúmina humana parece favorecer el
crecimiento de A. fumigatus a temperaturas mayores de 37oC, pero no
a 25oC.30
condiciones de pH alcalino, muy lejano de las condiciones de los
mamíferos. Se ha descrito un factor regulador del pH inducido por el
gen pac-C que activa un sistema de expresión alcalina y reduce la
acción acidificante. No se ha identificado claramente los genes
involucrados en el proceso de adaptación; sin embargo, se reconocen
algunas familias de factores de transcripción como los elementos
reguladores de esterol unidos a proteínas, que son fundamentales para
la adaptación del metabolismo en condiciones bajas de oxígeno
(propias de los tejidos infectados).23,27
c) Crecimiento y transformación de conidias: Se realiza en
d) Adhesión al epitelio: Durante la injuria pulmonar aguda y el
Separata 2
45
Patogénesis de la enfermedad fúngica invasora
Inhalación de conidias y fragmentos de micelio
Limpieza mucociliar
Hifas
Serina proteasa
y otras proteasas
Gliotoxina, ácido hevolico, fumagilina
Verruculogen
Conidias
Colonización
Invasión
Epitelio alveolar
Residuos de acido siálico
Daño de la membrana basal
Epitelio respiratorio
Revestimiento de la tráquea, bronquios y bronquiolos
Los productos fúngicos (en rojo) pueden aumentar la colonización por lesión tisular y la adhesión a las células epiteliales o a la membrana basal dañada
Adaptado de: Dagenais TR y Keller NP.23
Figura 11. Interacción de Aspergillus fumigatus con el epitelio respiratorio.
distress respiratorio, el ácido síalico de la conidia de A. fumigatus
metabólicas que involucran a estos elementos en un factor de
facilita la unión y captación por las células epiteliales y la posterior
invasión del epitelio lesionado (por adhesión mediada por la laminina
y fibronectina). Las especies más patogénicas presentan mayores
cantidades de ácido siálico. Además, en el epitelio sano A. fumigatus
puede inducir daño a través de la producción de una proteasa
dependiente de serina y cisteína.28
patogénesis (debido al escaso contenido de nitrógeno en los
mamíferos). Por su parte, el carbono es tomado directamente del
hospedador por múltiples vías, siendo llamativa la capacidad de
crecimiento de A. fumigatus en presencia de lípidos.
e) Evasión de la fagocitosis:
i) Melanina: Aspergillus puede enmascarar el β 1, 3-glucano y retardar
la activación de la fagocitosis y destrucción de las conidias gracias al
barrido de radicales libres de oxígeno producido por la melanina.
ii) Enzimas proteolíticas: Las cepas patógenas de Aspergillus son
ricas en la producción de elastasas. Todos los aislamientos clínicos
producen esta proteasa y solo dos terceras partes de los aislamientos
saprófitos tienen esa capacidad. La producción de proteinasa ácida y de
fosfolipasa también pueden ser expresadas por las diferentes especies
de Aspergillus en proporción directa con su actividad patogénica; A.
fumigatus puede expresar todas las enzimas proteolíticas en tanto que
A. flavus solo elastasas y A. niger solo fosfolipasa.23,27
iii) Componentes nutricionales: Las necesidades metabólicas
naturales de Aspergillus de carbono y nitrógeno convierten las vías
46
Separata 2
iv) Captación del hierro: La habilidad de captación de hierro por los
hongos patógenos es un factor de virulencia reconocido en múltiples
especies. A. fumigatus usa dos sistemas de captación de hierro, uno
mediado por cuatro pequeños sideróforos: triacetilfuricina C y
fusaricina C (que actúan extracelularmente) y ferricrocina e hidroxiferricocina (que almacenan el hierro dentro de las hifas y conidias).
Otros mecanismos de captación se basan en la reducción y asimilación.
v) Metabolitos secundarios: La síntesis de metabolitos secundarios
puede contribuir a la patogénesis de A. fumigatus durante la formación de
las hifas, el más representativo de este grupo es una glicotoxina
(epipolitiodioxopiperazina) aislada en la AI. Su actividad biológica se
relaciona con la unión y desactivación de proteínas a través de un puente
disulfuro en su interior, el cual también afecta el sistema de radicales libres
de oxígeno. La inactivación de estos sistemas por la gliotoxina se
relaciona con un proceso de inmunosupresión de múltiples pasos que
involucra el sistema de fagocitosis, la actividad mitogénica y la
citotoxicidad de las células T, la capacidad de reconstitución
inmunológica secundaria a la irradiación y la actividad del aclaramiento
Carlos Humberto Saavedra, Pilar Rivas, Javier Pemán, Guillermo Quindós
Tabla 4. Factores que incrementan el riesgo de EFI en el paciente hematológico.
Factores de riesgo de EFI
Factor favorecedor de la siopatogenia de la infección
Candidiasis invasora
Colonización
Aumento del inóculo
Uso previo de antibióticos
Alteración en la ora digestiva con aumento del inóculo fúngico
Aspergilosis invasora
Edad avanzada
Sustitución progresiva con la edad de la respuesta Th1 por Th2
Enfermedad de base
Diferente cinética de reconstitución de la respuesta inmunitaria ante un mismo
procedimiento de trasplante según la enfermedad de base del paciente
Mayor compatibilidad entre donante y receptor se asociará a menor alteración
inmunológica
Alteración de la mucosa respiratoria favoreciendo la invasión
Inmunomodulación: Producción de IL-10 por el virus
Aumento de la respuesta Th2
Características del trasplante
Infección por virus respiratorios
Número de transfusiones
Candidiasis y aspergilosis invasora
Citopenia
Enfermedad de injerto contra el hospedador
Disminución de las células de defensa
Alteración de la mucosa digestiva favoreciendo la invasión
Alteración en el balance Th1 y Th2
Alteración funcional de linfocitos y monocitos
Inmunomodulación: Producción de IL-10 por el virus
Múltiples efectos a diferentes niveles del sistema inmunitario
Infección por citomegalovirus
Corticoterapia
Th: Linfocitos T ayudadores; IL: Interleuquina
Tomado de: Garcia-Vidal C. y Carratalà J.2
Neutró los
β (1,3)- Glucano
Conidias
Dectina-1
PRRs
Melanina
ROS
Gliotoxina
(Otros metabolitos
secundarios)
Catalasas
Superóxido dismutasa
Acidi cación
lisosomal
ROS
Superóxido
dismutasa
Proteasas,
elastasas, fosfolipasas
Hifas
Macrófagos alveolares
Invasión tisular
Adquisición de nutrientes
Los nombres y líneas rojas indican los productos fúngicos que pueden contribuir a la patogenicidad fúngica
PRR: Receptores de reconocimiento de PAMPS; ROS: Sistema oxidativo de radicales libres.
Adaptado de: Dagenais TR y Keller NP.23
Figura 12. Interacción de Aspergillus fumigatus con los fagocitos.
Separata 2
47
Patogénesis de la enfermedad fúngica invasora
ciliar. Adicionalmente, induce daño epitelial e inducción de apoptosis en
linfocitos, fagocitos, células dendríticas, hepáticas y fibroblastos a través
de la inducción de FNT, el sistema de caspasas y los radicales libres de
oxígeno. La gliotoxina también puede inhibir la presentación de antígenos
por monocitos y células dendríticas así como la activación del sistema
oxidativo NADPH de los neutrófilos.
Se han descrito otros 13 metabolitos secundarios, pero su capacidad
de virulencia no ha sido completamente elucidada; dentro de los más
relevantes se incluyen la restritoxina (una ribonucletoxina que puede
afectar la acción de los neutrófilos y parece ser relevante en individuos
no neutropénicos), la festuclavina (un alcaloide de ergot que podría
interferir el sistema de regulación de los mamíferos mediante la
captación de serotonina, dopamina y adrenalina), y la fumagilina (un
sesquiterpeno inhibidor potente de la angiogénesis asociada con la
invasión de las hifas) (Tabla 3).30,31
TENGA PRESENTE:
Atributos de virulencia de Aspergillus
fumigatus:
· Termotolerancia.
· Morfología de conidias.
· Producción de metabolitos secundarios.
· Producción de enzimas de degradación.
· Resistencia al estrés oxidativo.
No es muy virulento, pero tiene atributos para
sobrevivir en pacientes inmunodeprimidos
2.2.2. El paciente
La manifestación de una enfermedad invasora dependerá en
gran medida del tipo de hospedador implicado. Los pacientes de
mayor riesgo para una EFI son los pacientes inmunodeprimidos (con
enfermedades hematológicas malignas, receptores de trasplante de
progenitores hematopoyéticos o de órganos sólidos y aquellos con
inmunodeficiencias congénitas o adquiridas) y los pacientes críticos.
La prevalencia, epidemiología y evolución de una EFI dependerá de
factores relacionados con el paciente como: los defectos inmunitarios
inherentes, la presencia de factores biológicos o condiciones
subyacentes o los diferentes regímenes de acondicionamiento para
tratar la enfermedad de base, siendo importante el antecedente de una
EFI previa (Tabla 4).2
Aunque la infección por hongos es común
la enfermedad fúngica invasora es rara
2.2.2.1. Candidiasis invasora
La principal fuente de infección por Candida spp. es endógena
(previa colonización de la piel o mucosas), aunque también puede
trasmitirse a través de material infectado, personal sanitario o
desde otros pacientes. La supresión de la flora bacteriana habitual del
tracto intestinal, por la acción de antibacterianos de amplio espectro,
facilita la proliferación de levaduras en el tubo digestivo y aumenta
el riesgo del paso al torrente sanguíneo (a través del epitelio
intestinal) por fenómenos de translocación. Una estancia hospitalaria
prolongada, la presencia de accesos venosos o sondas vesicales, la
48
Separata 2
TENGA PRESENTE:
Mecanismos de resistencia del Homo sapiens
frente a las infecciones fúngicas:
· Temperatura central: 37-39°C: los hongos
patógenos se diseminan entre 25-35°C.
· pH alcalino en los uidos corporales: los hongos
patógenos pre eren pH levemente ácido a
neutro.
· Inmunidad innata y adaptativa que elimina
rápidamente las partículas fúngicas.
Véase también:
Evaluación del riesgo de la Enfermedad Fúngica Invasora
administración de nutrición parenteral, los antecedentes de una
cirugía gastrointestinal y el uso previo de antibióticos de amplio
espectro o antiácidos gástricos son situaciones habituales en
pacientes hospitalizados y se han descrito como los factores de riesgo
más frecuentes que favorecen una EFI por levaduras (Tabla 4).1
Existen dos poblaciones con un alto riesgo de padecer una CI, los
pacientes con una neoplasia hematológica y los pacientes que se
encuentran en una unidad de cuidados críticos (UCI), aunque no
siempre es comparable su manejo y pronóstico. Al ingreso hospitalario
entre un 5-15% de pacientes están colonizados por Candida,
porcentaje que aumenta a un 50-85% si el paciente ingresa en una UCI
o sufre una estancia prolongada. Ambas situaciones se asocian con un
mayor número de complicaciones, mayor número de intervenciones
invasivas y uso de antibióticos de amplio espectro. Las intervenciones
invasivas (uso de catéter vasculares, sondas vesicales, nutrición
parenteral o cirugía gastrointestinal) provocan una disrupción de la
piel y mucosas favoreciendo la invasión fúngica. Además, el uso de
antibióticos y antiácidos se relaciona con un cambio en la flora
intestinal que favorece el crecimiento de Candida spp.
La ausencia o disfunción de los neutrófilos está relacionada con
una disminución en la capacidad de hospedador para oponer
resistencia a las infecciones. Los corticoides alteran la función de
linfocitos, neutrófilos, monocitos, macrófagos y células dendríticas y
disminuyen la capacidad para crear una respuesta inmunológica
mediada por Th1, aumentando la producción de citoquinas
relacionadas con los Th2. Además, actúan sobre el propio hongo
favoreciendo la capacidad de adherencia las mucosas y los procesos de
translocación de Candida del tubo digestivo a la sangre.
2.2.2.2. Aspergilosis invasora
La AI es la principal causa de EFI causada por mohos debido al
incremento continuo de las poblaciones en riesgo (Figura 13).
La principal fuente de infección por Aspergillus spp. es exógena (vía
inhalación). La evolución final de la AI depende de diferentes factores
concurrentes como la enfermedad subyacente, los procedimientos a los
que es sometido el paciente, el estado neto de inmunosupresión,
localización geográfica, virulencia y sensibilidad antifúngica del propio
patógeno y, obviamente, de la estrategia terapéutica seleccionada y del
agente antifúngico elegido en el marco de una terapia integral.2,23
Carlos Humberto Saavedra, Pilar Rivas, Javier Pemán, Guillermo Quindós
Sin olvidar el papel que juega la profilaxis antimicrobiana prolongada
y el antecedente de tratamiento antifúngico que pueden seleccionar
cepas con resistencia a los antifúngicos disponibles.
También debe considerarse el ambiente externo e interno del
hospedador como resultado de las enfermedades de base, los posibles
hábitos del hospedador que aumenten el riesgo de exposición a
partículas fúngicas, así como posibles cambios en explotaciones
agrícolas que faciliten el contacto accidental con hongos
emergentes.1,19
Figura 13: Micelios septados en ángulo agudo compatibles con una aspergilosis
pulmonar en tejido pulmonar (Tinción de H&E, 1000X).
(Cortesía: Dra. Pilar Rivas)
Los factores específicos promotores de un mayor riesgo en estas
poblaciones más susceptibles son muy variados e incluyen:
neutropenia (recuento de polimorfonucleares <500/µl),
antibioterapia prolongada de amplio espectro, corticoterapia y uso de
otros agentes inmunosupresores, quimioterapia, colonización por
Aspergillus, infección por citomegalovirus o por P. jirovecii, fuente de
progenitores hematopoyéticos, enfermedad del injerto frente al
hospedador, grado de concordancia en el HLA (anticuerpos de los
leucocitos humanos) del trasplante de progenitores hematopoyéticos,
así como el uso de terapias biológicas y de análogos de nucleósidos.
El colectivo con mayor riesgo de AI lo constituyen los pacientes
receptores progenitores hematopoyéticos, ya que este tipo de
trasplante supone un proceso complejo asociado a una alteración del
sistema inmunitario. La manifestación de la EFI dependerá de las
características del hospedador, el tipo de trasplante, las
complicaciones o y las terapias inmunosupresoras pos-trasplante
(Tabla 4).23
Aquellas enfermedades que comporten una
alteración más prolongada del sistema
inmune se relacionan con
un mayor riesgo de EFI
Las características del trasplante tiene una relación directa con el
riesgo de una AI, el grado de compatibilidad entre el donante y el
receptor, está relacionado de manera directa con la alteración
inmunitaria del receptor: a mayor disparidad del HLA, mayor grado de
rechazo del injerto y mayor necesidad de intensificar la terapia
inmunosupresora.
2.2.3. El medio ambiente
El entorno circundante del paciente y con los esquemas de
profilaxis antimicrobiana también influyen en el riesgo de EFI. Los
diferentes patógenos (Candida spp., Aspergillus spp., Paecilomyces
spp., Fusarium spp., Scedosporium spp. y otros hongos filamentosos)
pueden ser adquiridos en la comunidad o en el medio hospitalario, ya
sea por condiciones micro-ambientales, fómites o personal sanitario.
La virulencia de los hongos patógenos está relacionada con su
capacidad de adaptación y supervivencia a condiciones ambientales
extremas. Estos determinantes de virulencia se expresan, con gran
diversidad, en plantas y animales susceptibles. La interacción
microbiana favorece la selección de especies con fuerte capacidad de
adaptación, donde las etapas de colonización, comensalismo e
infección también son un proceso continuo de adaptabilidad. La
evolución de este proceso tiene muchos determinantes, pero los
factores de virulencia del agente son de gran importancia (Figura 6).
TENGA PRESENTE:
Condiciones ambientales que facilitan las
infecciones fúngicas:
· Sistemas eco-biológicos nuevos.
· Destrucción de bosques.
· Construcciones, remociones de tierras.
· Desvío de corrientes uviales.
· Exposición a aerosoles con conidias.
· Traumatismos.
· Exposición ocupacional o habitacional.
· Calamidades naturales (tornados y
terremotos).
La mayoría de aislamientos de hongos
emergentes causantes de EFI tienen
una fuente exógena y sus esporas pueden
persistir en el medio ambiente
durante largo tiempo
TENGA PRESENTE:
La comprensión de los mecanismos de patogenicidad durante una infección invasora, es
fundamental para un diagnóstico y manejo
adecuado de la patología infecciosa.
Separata 2
49
Patogénesis de la enfermedad fúngica invasora
AI
Acs
C
CI
DC
CMH
EFI
FNT
HLA
IFN-γ
IMC
IL
MBL
MR
MyD88
PAMPS
PAS
PRR
ROS
TGF-β
Th
TLR
Treg
Aspergilosis invasora
Anticuerpos
Complemento
Candidiasis invasora
Células dendríticas
Complejo mayor de histocompatibilidad
Enfermedad fúngica invasora
Factor de necrosis tumoral
Anticuerpos de los leucocitos humanos
Interferón gamma
Inmunidad mediada por células
Interleuquina
Lectina ligadora de manosa
Receptor de manosa
Proteína de diferenciación mieloide de respuesta primaria
Patrones moleculares asociados a patógenos
Proteinasas aspárticas secretadas
Receptores de reconocimiento de PAMPS
Sistema oxidativo de radicales libres
Factor de crecimiento tumoral beta
Linfocitos T ayudadores (Helper)
Receptores tipo Toll
Linfocitos T reguladores
LECTURAS SUGERIDAS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
50
Garry C. Fungal Pathogenesis. En Anaissie Elias, McGinnis Ml,
Pfaller M. (Eds.) Clinical Mycology. New York, Churchill Livistone,
2003.
García-Vidal C, Carratalà J. Patogenia de la infección fúngica
invasora. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012; 30(3): 151-8.
Romani L. Immunity to fungal infections. Nat Rev Immunol. 2004; 4:
1-13.
Romani L. Immunity to fungal infections. Nat Rev Immunol. 2011;
11: 275-288.
Kavanagh K. (Ed). New Insights in Medical Mycology. Dordrechet,
The Nehtherlands, Springer Science, 2007.
Netea MG, Marodi L. Innate immune mechanisms for recognition
and uptake of Candida species. Trends Immunol. 2010; 31:
346 353.
Calderone RA, Fonzi WA. Virulence factors of Candida albicans.
Trends Microbiol. 2001; 9: 327 335.
Weindl G, Wagener J, Schaller M. Epithelial Cells and Innate
Antifungal Defense. J Dent Res. 2010; 89(7): 666-675.
Jouault T, Ibata-Ombetta S, Takeuchi O, Trinel PA, Sacchetti P,
L e f e b v r e P, A k i r a S , P o u l a i n D. C a n d i d a a l b i c a n s
phospholipomannan is sensed through toll-like receptors. J. Infect.
Dis. 2003; 188: 165 172.
Cheng SC, Joosten LA, Kullberg BJ, Netea MG. Interplay between
Candida albicans and the mammalian innate host defense. Infect
Immun. 2012 Apr; 80(4): 1304-13.
Brown G. Innate antifungal immunity: the key role of phagocytes.
Annu Rev Immunol. 2011; 29: 1-21.
Gow NA, et al. Immune recognition of Candida albicans betaglucan
by dectin-1. J Infect Dis. 2007; 196: 1565 1571.
Ashman RB, Papadimitriou JM. Production and function of cytokines
in natural and acquired immunity to Candida albicans infection.
Microbiol Rev. 1995; 59(4): 646-72.
Separata 2
14. Ashman RB, Papadimitriou JM, Ott AK, Warmington JR. Antigens
and immune responses in Candida albicans infection. Immunol
Cell Biol. 1990; 68: 1 13.
15. Whiteway M, Bachewich C. Morphogenesis in Candida albicans.
Annu Rev Microbiol. 2007; 61: 529 553.
16. Zhu W, Filler SG. Interactions of Candida albicans with epithelial
cells. Cell Microbiol. 2010; 12: 273 282.
17. Naglik JR, Moyes DL, Wächtler B, Hube B. Candida albicans
interactions with epithelial cells and mucosal immunity. Microbes
Infect. 2011; 13(12-13): 963-76.
18. Naglik JR, Challacombe SJ, Hube B. Candida albicans secreted
aspartyl proteinases in virulence and pathogenesis. Microbiol Mol
Biol Rev. 2003; 67(3): 400-28.
19. Mayer FL, Wilson D, Hube B. Candida albicans pathogenicity
mechanisms. Virulence. 2013; 15; 4(2): 119-28.
20. Garlanda, C, Hirsch E, Bozza S, Salustri A, De Acetis M, Nota R,
Maccagno A, Riva F, Bottazzi B, Peri G, Doni A, Vago L, Botto M, De
Santis R, Carminati P, Siracusa G, Altruda F, Vecchi A, Romani L,
Mantovani A. Non-redundant role of the long pentraxin PTX3 in
antifungal innate immune response. Nature; 2002; 420: 182 186.
21. Lawson PR, Reid KB. The roles of surfactant proteins A and D in
innate immunity. Immunol Rev. 2000; 173: 66 78.
22. Brand A, Shanks S, Duncan VM, Yang M, Mackenzie K, Gow NA.
Hyphal orientation of Candida albicans is regulated by a calciumdependent mechanism. Curr Biol. 2007; 17: 347-52.
23. Dagenais TR, Keller NP. Pathogenesis of Aspergillus fumigatus in
Invasive Aspergillosis. Clin Microbiol Rev. 2009; 22(3): 447-65.
24. Falvey DG, Streifel AJ. Ten-year air sample analysis of Aspergillus
prevalence in a university hospital. J Hosp Infect. 2007; 67: 35 41.
25. Park SJ, Mehrad B. Innate immunity to Aspergillus species. Clin
Microbiol Rev. 2009; 22(4): 535-51.
26. Gersuk GM, Underhill DM, Zhu L, Marr KA. Dectin-1and TLRs permit
macrophages to distinguish between different Aspergillus
fumigatus cellular states. J. Immunol. 2006; 176: 3717 3724.
27. Behnsen J., Hartmann A, Schmaler J, Gehrke A, Brakhage A, Zipfel
PF. The opportunistic human pathogenic fungus Aspergillus
fumigatus evades the host complement system. Infect Immun.
2008; 76: 820 827.
28. Bals R, Hiemstra PS. Innate immunity in the lung: how epithelial
cells ght against respiratory pathogens. Eur Respir J. 2004; 23:
327 333.
29. Dranginis AM, Rauceo JM, Coronado JE, Lipke PN. A biochemical
guide to yeast adhesins: glycoproteins for social and antisocial
occasions. Microbiol Mol Biol Rev. 2007; 71(2): 282-94.
30. Bhabhra R, Miley MD, Mylonakis E, Boettner D, Fortwendel J,
Panepinto JC, Postow M, Rhodes JC,Askew DS. Disruption of the
Aspergillus fumigatus gene encoding nucleolar protein CgrA
impairs thermotolerant growth and reduces virulence. Infect
Immun. 2004; 72: 4731 4740.
31. Bok JW, Chung D, Balajee SA, Marr KA, Andes D, Nielsen KF, Frisvad
JC, Kirby KA, Keller NP. Gli Z, a transcription al regulator of gliotoxin
biosynthesis, contributes to Aspergillus fumigatus virulence. Infect
Immun. 2006; 74: 6761 6768.
Material de uso exclusivo para el cuerpo médico
COECA1413033
Glosario de Abreviaturas