UNIVERSIDAD CATÓLICA DE SANTIAGO DE GUAYAQUIL FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS CARRERA DE MEDICINA TEMA: Enfermedades asociadas al plegamiento anómalo de proteínas en personas cuya edad oscila entre 50 a 60 en la ciudad de Guayaquil AUTORES: Evelyn Katherine Herrera Mendez Franklin Andrés García Verduga Mery Elizabeth Lucas Palomino André Josué Viteri Martínez DOCENTE: Mg. Marco Portero Guayaquil, Ecuador 2018 1 ÍNDICE ORIGEN DE LAS PROTEÍNAS MAL PLEGADAS .................................................................................. 4 MECANISMOS DE DEFENSA CELULARES FRENTE A PROTEÍNAS MAL PLEGADAS ................ 4 PATOLOGIAS RELACIONADAS CON EL PLEGAMIENTO ANÓMALO DE PROTEINAS .............. 5 ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS ...................................................................................... 5 ENFERMEDAD DE ALZHEIMER ............................................................................................................ 6 ENFERMEDAD DE PARKINSON ............................................................................................................. 6 ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA (ELA) ................................................................................... 7 DIABETES MELLITUS TIPO 2 ................................................................................................................. 7 EVOLUCIÓN Y PLEGOPATIAS: AVANCES RECIENTES. ................................................................... 8 BIBLIOGRAFIAS...................................................................................................................................... 11 2 Problema de investigación El plegamiento incorrecto de las proteínas puede tener serias consecuencias en la célula a diferentes niveles. Existe un gran número de patologías bajo el nombre general de amiloidosis, en las que los errores de plegamiento conllevan a la formación irreversible de agregados fibrilares insolubles llamados amiloides. Las fibras amiloides son marcadores de diversas patologías neurodegenerativas humanas, como la enfermedad de Parkinson y Alzheimer. Objetivo general Establecer las principales patologías asociadas al plegamiento anómalo de proteínas, en adultos mayores de 50 a 60 años en la ciudad de Guayaquil. Objetivos específicos 1. Establecer el género de incidencia dentro de cada patología asociada al mal plegamiento de proteínas. 2. Determinar los mecanismos que influyen en las patologías asociadas al plegamiento anómalo de proteínas. 3. Obtener información actual de los pacientes portadores de las enfermedades asociadas al plegamiento anómalo de proteínas por medio de entrevistas a los especialistas en el Hospital Luis Vernaza de Guayaquil. 3 Marco teórico 1. Plegamiento anómalo de proteínas 1.1 Descripción del plegamiento anómalo de proteínas Las proteínas adquieren su estructura tridimensional en un proceso llamado plegamiento. El plegamiento de las proteínas es el proceso por el cual la secuencia de aminoácidos adopta una estructura tridimensional que constituye su forma nativa. La concentración de proteínas en el citoplasma es elevada. Se sugiere que la agregación se debe a la asociación específica de estados no nativos. Mutaciones puntuales en la proteína provocan su agregación. Las mutaciones pueden alterar la estabilidad o la velocidad de interconversión entre la forma nativa y la forma fibrilar. En un comienzo se creyó que existía por un proceso de autoensamblaje que no requería la presencia de ningún factor celular adicional, sin embargo, estudios más recientes muestran que participan muchas otras proteínas. Las proteínas que se encargan de facilitar el plegamiento de otras proteínas se llaman chaperonas. Tomando en cuenta que existen varias estrategias de regulación y control que han evolucionado en los sistemas biológicos para proteger al proceso del plegamiento en las proteínas, es sólo cuando éstos fallan que la condición patológica asociada al plegamiento anormal se torna evidente. 2. Origen de las proteínas mal plegadas Existen diferentes mecanismos por los cuales se puede producir un plegamiento anómalo de proteínas entre ellos tenemos: Mutaciones o Alteraciones en la región codificadora del ADN o ARN. Error en la incorporación de aminoácidos durante la traducción. Síntesis desigual de las subunidades individuales de una proteína oligomérica. Daño causado por PH, temperaturas, fuerzas iónicas o condiciones redox anormales. 1.3 Mecanismos de defensa celulares frente a proteínas mal plegadas Dentro de los mecanismos de defensa tenemos: Reparación de proteínas dañadas por modificación covalente por ejemplo la oxidación de residuos por cisteína. 4 El uso de chaperonas evita que las proteínas mal plegadas o parcialmente desplegadas formen agregados insolubles. Un marcaje de las proteínas mal plegadas para su degradación en los proteosomas. Degradación por proteasas en los lisosomas de los agregados que se lleguen a formar. 1.4 Patologías relacionadas con el plegamiento anómalo de proteínas Los defectos en el plegamiento de las proteínas son responsables de distintas enfermedades como: Enfermedades asociadas con la agregación de proteínas. Enfermedad Proteína que se agrega Enfermedad de Alzheimer Amiloide Enfermedad de Parkinson sinucleína Enfermedad de Huntington Hungtintina Esclerosis lateral amiotrófica Superóxido dismutasa Diabetes tipo 2 Amilina Cataratas Cristalinas Amiloidosis localizada por inyección Insulina Tabla 1. Enfermedades representativas asociadas con la agregación de proteínas. (Cooper y Hausman, 2010). 1.5 Enfermedades neurodegenerativas Las enfermedades neurodegenerativas en general se caracterizan por agregación de proteínas plegadas de manera defectuosa en diferentes regiones del cerebro, y siguiendo un patrón específico para cada enfermedad. Estos agregados proteicos consiguen escapar a los mecanismos de degradación de proteínas anómalas y disparan una serie de efectos neurotóxicos, entre los que se encuentran disfunción sináptica y/o en los organelos celulares (mitocondrias, lisosomas) y citoesqueleto, favoreciendo una respuesta inflamatoria que conduce finalmente a la muerte celular. Lo que hasta el momento se han denominado “agregados de proteínas mal plegadas” pudieran ser en realidad inclusiones celulares de proteínas que, al alterar su conformación 5 en respuesta a un estímulo, inician una respuesta al estrés formando complejos de unión al RNA, secuestrando mRNAs y proteínas con el fin de proteger a la célula mediante la modificación del proteoma. El descubrimiento de que varias proteínas participantes en enfermedades neurodegenerativas sean proteínas de unión a ácidos nucleicos, como TDP43 y FUS, condujo a considerar el plegamiento anormal de proteínas como un posible mecanismo de protección celular. 1.6 Enfermedad de Alzheimer Es la enfermedad más frecuente entre los trastornos neurológicos relacionados con la edad. El principal síntoma de esta enfermedad es la reducción de las capacidades cognitivas, caracterizado principalmente por pérdida de memoria, cambios de humor y problemas de comportamiento social. Se han observado dos características fisiológicas en la enfermedad de Alzheimer: la presencia extracelular de placas neuríticas de péptido β–amiloide, y la deposición intracelular de ovillos de proteína tau (τ). Se han identificado tres genes cuyas mutaciones son responsables de la enfermedad: APP, PS1 y PS2. APP codifica la proteína precursora amiloidea (una proteína transmembrana), mientras que PS1 y PS2 codifican la presenilina (un componente esencial de la γsecretasa). APP se escinde secuencialmente por la γ-secretasa y una β-secretasa llamada BACE (β - site Amyloid β A4 precursor Protein-Cleaving Enzyme 1), lo que da lugar a la acumulación del péptido β-amiloide. Cabe destacar que las células que expresan PS1 mutantes son más sensibles al estrés del RE y muestran una respuesta reducida, ya que se altera la activación de ATF6, IRE1, y PERK. Por otra parte, la agregación de la proteína tau (asociada a microtúbulos) está relacionada con otros trastornos neurológicos conocidos como tauopatías (entre los que se incluye la enfermedad de Alzheimer), que inducen modificaciones postraduccionales y alteraciones en la estructura de chaperonas moleculares. Estas evidencias sugieren una relación entre el estrés del RE y esta patología, de lo que se deduce que el estrés provocado por la acumulación de péptido β-amiloide es la causa principal de la enfermedad de Alzheimer. 1.7 Enfermedad de Parkinson Se caracteriza por la degeneración progresiva de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra del mesencéfalo y otras regiones cerebrales, lo que afecta gravemente a las capacidades motoras de los pacientes. Se han identificado tres genes cuyas mutaciones 6 son responsables de la enfermedad, los cuales codifican tres proteínas diferentes: αsinucleína, Parkin, y UCH-L1 (Ubiquitina C-terminal Esterasa L1). La αsinucleína es una proteína amiloide citoplasmática que forma agregados denominados cuerpos de Lewy, similares a las placas neuríticas de la enfermedad de Alzheimer. Por otra parte, Parkin es una proteína ubiquitina ligasa que participa en la ERAD, y su expresión viene inducida por situaciones de estrés en el RE. En cuanto a UCH-L1, se trata una hidrolasa muy abundante en las neuronas cuyo cometido es estabilizar los monómeros de ubiquitina. Se ha demostrado que UCH-L1 ubiquitiniza proteínas desplegadas y que, por lo tanto, también podría estar implicada en la ERAD. 1.8 Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) La esclerosis lateral amiotrófica (también llamada abreviadamente ELA) es una enfermedad neuromuscular progresiva cuyos rasgos patológicos característicos son la pérdida de neuronas motoras en la corteza cerebral y la médula espinal. Puede manifestarse de forma esporádica o estar determinada genéticamente (alrededor del 10% de los casos de ELA). El gen responsable de la ELA familiar es el que codifica la SOD1 (Superóxido Dismutasa-1). Las SOD1 mutantes se asocian formando agregados (con un patrón similar a las otras enfermedades neurodegenerativas, aunque con distinta estructura final) que generan estrés en el RE. Esto induce la expresión de BIP y activa la caspasa-12, lo que da lugar a la muerte neuronal. Estas evidencias apoyan la idea de que el estrés inducido en el ER por acúmulos de SOD1 es la causa principal de la esclerosis lateral amiotrófica. 1.9 Diabetes mellitus tipo 2 La diabetes tipo 2 se caracteriza por la alteración de un conjunto de condiciones metabólicas, entre ellas la secreción inadecuada de insulina por las células β de los islotes pancreáticos, la resistencia periférica a la insulina, y la mala regulación de la producción de glucosa en el hígado. Determinadas causas como la hiperglucemia, los ácidos grasos saturados libres, y la obesidad en general son factores de riesgo en el desarrollo de diabetes tipo 2, ya que son capaces de disparar el estrés del RE, especialmente en órganos como el hígado y el páncreas. En consecuencia, el declive progresivo de las funciones de las células β del páncreas y de la secreción de insulina reduce a su vez la tolerancia a la glucosa, que será mayor cuanto 7 menor sea la cantidad de células β del páncreas. En cuanto al papel del estrés del RE en el desarrollo de diabetes tipo 2, se ha demostrado que los ácidos grasos libres, concretamente el palmitato, activan la respuesta a estrés del RE en las células β. En presencia de ácidos grasos libres se produce la activación y fosforilación de PERK y eIF2α, la inhibición de la síntesis de proteínas, la activación de IRE1 y ATF6, y la sobreexpresión de ATF4 y CHOP. Asimismo, se ha demostrado que los niveles altos de glucosa pueden elevar varios marcadores de estrés en células β. La fosforilación de IRS-1 (Insulin Receptor Substrate1) por JNK da lugar a la inhibición de la señal de transducción de la insulina, incrementando la resistencia periférica. De la misma manera, algunas deficiencias en el mecanismo de respuesta a estrés del RE, como el deterioro de la cascada de señalización PERK o la actividad excesiva de la cascada de señalización IRE1, pueden poner en peligro la capacidad de síntesis y plegamiento de la insulina dentro del RE, lo cual basta para provocar la pérdida de función y muerte de las células β del páncreas. Por último, cabe destacar que en estas situaciones de estrés se produce sobreexpresión de CHOP, lo que contribuye de manera crítica a la apoptosis de las células β. 1.10 Evolución y plegopatias: avances recientes. Las proteínas adquieren su conformación tridimensional en un período de milisegundos a segundos. El plegamiento rápido tiene como fin evitar la agregación y la posterior formación de fibras amiloides. Las características de la enfermedad y los síntomas clínicos ocurren antes de que se detecten agregados. Las fibrillas efectivamente no son las causantes de los procesos patológicos característicos de la enfermedad, y que el daño celular en realidad es causado por intermediarios de plegamiento mal plegados que constituyen una especie tóxica para las células. 8 Hipótesis La hipótesis partirá de las características frecuentes de los pacientes con las patologías asociadas al plegamiento anómalo de proteínas, su género, la incidencia, factores ambientales de riesgo, historia familiar que existe entre ellos. Las mujeres cuya edad oscila entre 50 a 60 años son más propensas a desarrollar Diabetes Mellitus tipo 2 como patología asociada al plegamiento anómalo, debido a su historia familiar o ante la exposición constante de factores ambientales de riesgo. Metodología: Entrevistas Entrevista al Dr. Juan José Quintana (A la actualidad médico tratante de neurología del Hospital Luis Vernaza Junta de Beneficencia de Guayaquil). 1. En cuanto a las características de género en los pacientes con patologías asociadas al plegamiento anómalo de proteínas. ¿Cuál es la incidencia en pacientes entre 50 a 60 años? 2. ¿Cuál es el porcentaje aproximado de que la patología se desarrolle por historia familiar en pacientes que oscilan entre 50 a 60 años? Entrevista al Dr. Max Tomalá, Jefe de Neurología del Hospital Luis Vernaza. 1. ¿Qué enfermedad asociada al plegamiento anómalo de proteínas se presenta más en mujeres y en hombres que oscilan entre 50 a 60 años? 2. ¿Existe algún tipo de factor ambiental de riesgo que facilite el aparecimiento de estos trastornos patológicos? Interpretación de resultados Preguntas 1° 2° Interpretación de resultados Respuestas Enfermedades asociadas (Alzheimer, ELA, Parkinson, Diabetes mellitus tipo 2) Incidencia:13.0/1000 Hombres 16.9/1000 Mujeres Hay una mayor incidencia en mujeres que en hombres. Historia familiar Predomina en su 100 % de que la diabetes mellitus tipo 2 se desarrolló por historia familiar 5 % Alzheimer, 10 % Parkinson, 20 % ELA y 100 % Diabetes mellitus tipo 2. 9 3° La Diabetes Mellitus tipo 2 es la patología más frecuente en mujeres por un 85%, mientras que la segunda más frecuente es la ELA por un 10%. El Parkinson es la patología más frecuente en hombres. 4° Ante un factor ambiental de riesgo, hay modificaciones epigenéticas relacionadas a una serie de redes regulatorias que se ven modificadas, provocando una serie de alteraciones, con disfunción secundaria de varios organelos; este mecanismo puede ser común en estas enfermedades asociadas. El factor ambiental de riesgo más frecuente es el uso de beta-bloqueadores. En mujeres: Diabetes Mellitus tipo 2. En hombres: Parkinson. Provocarán cambios epigenéticos que harán caer o no al individuo en enfermedad. El uso de beta-bloqueadores parecen ser factores de riesgo para provocar modificaciones epigenéticas, aquellas personas que viven en el campo y están expuestas a químicos. Conclusiones Mediante el análisis preciso de las entrevistas realizadas a neurólogos en el Hospital Luis Vernaza de la Junta de Beneficencia de Guayaquil que tratan casos de pacientes con patología asociadas al plegamiento anómalo de proteínas, se puedo comprobar que la hipótesis propuesta con anterioridad fue la correcta. Aunque en las entrevistas se obtuvo información más precisa en cuanto a los factores ambientales de riesgo, determinando que el uso de beta-bloqueadores puede provocar modificaciones epigenéticas. En conclusión, se comprobó que las mujeres cuya edad oscila entre 50 a 60 años son más propensas a desarrollar Diabetes Mellitus tipo 2 como patología asociada al plegamiento anómalo, debido a su historia familiar o ante la exposición constante de factores ambientales de riesgo, sin embargo, tal vez ésta no sea el principal factor de riesgo en este grupo etario. 10 BIBLIOGRAFIAS GEOFFREY M. COOPER & E. HAUSMAN. (2017). LA CÉLULA. MADRID: MARBAN. MARÍA ELENA CHÁNEZ-CÁRDENAS ET AL. (2012). “ENFERMEDADES AL PLEGAMIENTO ANÓMALO DE LAS PROTEÍNAS”. 3/12/18, RELACIONADAS DE NADIAZG SITIO WEB: HTTPS://NADIAZG.WORDPRESS.COM/2012/04/06/RESUMEN-LECTURAENFERMEDADES-RELACIONADAS-AL-PLEGAMIENTO-ANOMALO-DE-LAS-PROTEINAS/ RODRÍGUEZ-LEYVA ILDEFONSO ET AL. (2015). PLEGAMIENTO ANORMAL PROTEÍNAS Y NEURODEGENERACIÓN. REVISTA MEXICANA DE NEUROCIENCIA, DE 1, 51- 72. CALDERÓN-GARCIDUEÑAS ANA LAURA ET AL. (2015). PLEGAMIENTO ANORMAL DE PROTEÍNAS. REVISTA MEXICANA DE NEUROCIENCIA, 16, 6-10. VERONICA GONZALES NUÑEZ. (2015). PLEGAMIENTO DE PROTEINAS. 3/12/18, DE DIARIUM.USAL SITIO WEB: HTTP://DIARIUM.USAL.ES/VGNUNEZ/FILES/2012/11/11.PLEGAMIENTO-DE-PROTEINAS.PDF 11
