Manejo del acné vulgar con terapias hormonales en pacientes adultas Introducción El acné vulgar es una afección muy común que afecta hasta al 93% de los adolescentes (1,2). Aunque es raro, esta enfermedad puede persistir en la edad adulta. En mujeres adultas con acné (mayores de 25 años) (3,4), esta condición es particularmente relevante debido al refractario a las terapias convencionales, lo que hace que el acné sea un desafío para los dermatólogos en este grupo de pacientes (5). Para su potencial de cronicidad y la participación de sitios anatómicos visibles como la cara y la parte superior del torso, el acné se ha asociado con un amplio espectro de disfunciones psicológicas y sociales como depresión, ansiedad, ideación suicida, somatización e inhibición social (6). –8). En particular, se ha demostrado que las mujeres adultas con acné se ven afectadas negativamente por el efecto del acné en su calidad de vida (8). La patogénesis del acné se basa en cuatro factores principales: aumento de la producción de sebo, hipercornificación del conducto pilosebáceo, función bacteriana anormal (Propionibacterium acné) e inflamación (8-12). Investigaciones recientes sobre la etiopatogenia del acné han demostrado que el aumento de la producción de sebo y la hipercornificación del conducto pilosebáceo se deben a los efectos de los andrógenos. Este hecho ha permitido el desarrollo de nuevas y prometedoras estrategias terapéuticas basadas en medicamentos hormonales para el manejo del acné. Durante las últimas cuatro décadas, los dermatólogos han utilizado terapias hormonales para el tratamiento del acné vulgar en mujeres adultas, que se consideran una opción racional dada la gravedad y la cronicidad de esta afección en este grupo de pacientes. El objetivo de este trabajo es revisar los medicamentos hormonales para el manejo del acné. Tipos de terapias hormonales Actualmente, hay dos tipos principales de terapias hormonales (TH): primero, el grupo de terapias hormonales no anticonceptivas, que incluyen los siguientes medicamentos: espironolactona, acetato de ciproterona y flutamida; y segundo, los anticonceptivos hormonales, que incluyen diferentes fármacos que tienen una estructura química similar compuesta por dos moléculas: un estrógeno y un progestágeno. Con base en la evidencia, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (US FDA) ha aprobado las siguientes asociaciones de medicamentos con estrógenos y progestágenos para el tratamiento del acné (13): • Etinilestradiol 20/30/35 μg y noretindrona 1 mg. • Etinilestradiol 35 μg y norgestimato 180/215/250 μg. • Etinilestradiol 20 μg y drospirenona 3 mg. Además de las asociaciones anteriores, en otros países como Canadá, se aprueban más combinaciones para el manejo del acné: • Etinilestradiol 35 μg y acetato de ciproterona 2 mg. • Etinilestradiol 35 μg y levonorgestrel 100 μg. • Etinilestradiol 35 μg y drospirenona 3 mg. Las características más relevantes de cada HT se presentan a continuación. Anticonceptivos hormonales Como dijimos anteriormente, los anticonceptivos hormonales están compuestos por un componente estrogénico, que está asociado con una molécula progestogénica (p. Ej., Etinilestradiol y norgestimato o etinilestradiol y levonorgestrel) o una molécula antiandrogénica (p. Ej., Etinilestradiol y acetato de ciproterona o etinil -estradiol y drospirenona) para disminuir la androgenicidad. La progesterona es un inhibidor competitivo de la 5-alfa reductasa y reduce la actividad de las glándulas sebáceas (14), mientras que el componente estrogénico disminuye la producción de andrógenos endógenos a través del efecto de retroalimentación negativa en el eje gonadal pituitario, disminuyendo el tamaño de la glándula y la producción de sebo (15). Desde su inicio, la estructura química de los anticonceptivos hormonales ha evolucionado, disminuyendo la dosis de estrógenos y agregando progestágenos con menos actividad intrínseca de andrógenos. Estos cambios han reducido los efectos adversos asociados a estos medicamentos, como tromboembolismo, tumores hepáticos, hipertensión, trastornos del metabolismo de la glucosa y efectos secundarios asociados con el hiperandrogenismo (16). La eficacia comprobada y el perfil de seguridad a largo plazo de estos medicamentos los han colocado en el tratamiento de primera línea para todos los grados de severidad del acné (17): • En el acné leve como adyuvante para los tratamientos tópicos en pacientes de sexo femenino que no desean quedar embarazadas. • En acné moderado como terapia sistémica de primera línea. • En acné severo como terapia sistémica de primera línea. • Como método anticonceptivo en pacientes mujeres bajo tratamiento con retinoides. Las características de los principales anticonceptivos hormonales utilizados para el tratamiento del acné se presentan a continuación: • Etinilestradiol 35 μg y norgestimato 180/215/250 μg (EE. UU .: MonoNessa®, Ortho TriCyclen®, Ortho Tri-Cyclen® Lo, Ortho-Cyclen®, Previfem®, Sprintec®, Tri-Previfem®, TriSprintec®, TriNessa®; Canadá: Cyclen®, TriCyclen®, Tri-Cyclen® Lo): el norgestimato tiene una baja actividad androgénica intrínseca con baja afinidad por los receptores de andrógenos, mientras que es altamente selectivo y tiene una alta afinidad de unión por los receptores de progestágenos. Dos ensayos clínicos aleatorizados comparados con placebo que incluyeron 324 pacientes femeninas tratadas durante seis ciclos con la asociación de etinilestradiol y norgestimato han mostrado buenos resultados en lesiones de acné inflamatorias y no inflamatorias (17,18). • Etinilestradiol 35 μg y levonorgestrel 100 μg (EE. UU .: Altaver®, Amethia®, Amethia® Lo, Amethyst®, Aviane®, Camrese®, Enpresse®, Falmina®, Introvale®, Jolessa®, Kurvelo®, Lessina®, Levonest®, Levora®, LoSeasonique®, Lutera®, Lybrel®, Marlissa®, Myzilra®, Nordette® 28, Orsythia®, Portia®, Quasense®, Seasonale®, Seasonique®, Sronyx®, Trivora®; Canadá: Alesse® , Aviane®, Min-Ovral®, Seasonale®, Triphasil®, Triquilar®): en dos ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo, que incluyeron a 721 sujetos, esta molécula mostró una mejora estadística significativa en todos los tipos de lesiones de acné en la cara (19 20). • Etinilestradiol 35 μg y acetato de ciproterona 2 mg (EE. UU .: no aprobado por la FDA de EE. UU.; Canadá: Diane 35®): este medicamento es un tratamiento aprobado y eficaz para el acné y el hirsutismo graves, que se ha utilizado en la práctica clínica para varios años en diferentes países como Reino Unido, España y Canadá (21). Es particularmente útil en mujeres con síndrome de ovario poliquístico para quienes tiene el beneficio adicional de regular los períodos erráticos y bloquear los efectos de los andrógenos como la alopecia, la virilización y la secreción excesiva de sebo. Aunque no tiene licencia para la anticoncepción en España, Diane 35® es tan eficaz para prevenir el embarazo como las píldoras anticonceptivas orales combinadas y se usa ampliamente como tal en otros países europeos (21). • Etinilestradiol 35 μg y drospirenona 3 mg (EE. UU .: Yasmin®, Gianvi®, Loryna®, Ocella®, Syeda®, Vestura®, Zarah®; Canadá: Yasmin®): la drospirenona es un agente progestágeno derivado de la espironolactona con un dos funciones principales: actividades antiandrogénicas y antimineralocorticoides. La eficacia de la asociación de etinilestradiol 35 μg y drospirenona 3 mg se comparó con Diane 35 ® en un ensayo clínico controlado aleatorizado, que incluyó a 125 pacientes femeninas de 16 a 25 años con acné facial moderado. Después de nueve ciclos de tratamiento, los autores concluyeron que ambas terapias mostraron la misma eficacia para el tratamiento del acné, con buena tolerancia y sin efectos adversos significativos (22). Además, esta asociación se ha utilizado para el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico y, al igual que en Diane 35®, ha mostrado una mejora en los andrógenos séricos elevados y los síntomas asociados al hiperandrogenismo, como hirsutismo, acné, alopecia, obesidad, irregularidades menstruales, e infertilidad (23,24). • Ethinyl-estradiol 35 μg y drospirenone 3 mg (EE. UU .: Yaz®; Canadá: Yaz®): este medicamento tiene un mejor perfil de seguridad y tolerancia que Yamin® ya que su composición química contiene menos dosis de estrógenos. Un gran ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, que incluyó a 889 pacientes mujeres, demostró la eficacia de este medicamento para el tratamiento del acné (25). Espironolactona Desarrollada por primera vez en 1957, la espironolactona es un antagonista de la aldosterona que se utilizó inicialmente como diurético ahorrador de potasio en el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca congestión. Químicamente, tiene un núcleo esteroideo básico con cuatro anillos. El metabolito primario de la espironolactona es la canrerona, que es un metabolito activo que también es un antagonista de la aldosterona y, por lo tanto, promueve la diuresis. La razón para usar un medicamento diurético en el tratamiento del acné se debe a sus efectos antiandrogénicos, que se descubrieron por primera vez cuando se usaba para tratar la hipertensión en mujeres con síndrome de ovario poliquístico concurrente e hirsutismo (26). Se ha observado que este medicamento inhibe la actividad inducida por andrógenos de las glándulas sebáceas, disminuyendo la secreción de sebo. El mecanismo de acción de la espironolactona se basa en los siguientes efectos (27): 1. Disminuya la actividad de la 5-alfa reductasa a través del aumento de la eliminación de testosterona secundaria a la actividad aumentada de la hidroxilasa hepática. 2. Reduzca los niveles de testosterona libre circulante a medida que aumenta la cantidad de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG). 3. Actúa localmente al competir con la dihidrotestosterona por el receptor cutáneo de andrógenos, inhibiendo así la unión de la testosterona y la dihidrotestosterona. La capacidad de la espironolactona para inhibir los andrógenos a diferentes niveles fisiológicos ha llevado su uso en mujeres con hirsutismo, alopecia androgénica y producción excesiva de sebo con resultados exitosos (28). La evidencia ha demostrado que la espironolactona es una opción terapéutica efectiva para el acné vulgar que afecta la cara, el pecho y la espalda en pacientes adolescentes y post adolescentes (29). Actualmente, este medicamento es una opción terapéutica útil para el acné vulgar en mujeres adultas en dosis de 25 a 100 mg al día. Aunque la literatura médica y la experiencia clínica durante muchos años han demostrado una buena tolerancia, eficacia y seguridad a largo plazo de la espironolactona (30), no está aprobada por la FDA de los EE. UU. Como tratamiento para el acné (27). La espirolactona se puede usar como monoterapia (por ejemplo, en pacientes femeninas con intolerancia a los medicamentos anticonceptivos) o como terapia adyuvante en asociación con medicamentos anticonceptivos (por ejemplo, para reducir los posibles efectos secundarios de la espironolactona o para evitar un embarazo no deseado durante el tratamiento con espirolactona). La mayoría de los efectos adversos asociados con la espironolactona dependen de la dosis. Dosis bajas de 25 a 50 mg diarios generalmente se toleran bien, e incluso 100 mg diarios son seguros en la mayoría de los casos (31). Una dosis superior a 100 mg al día tiene más probabilidades de causar hipercalemia, particularmente cuando se presenta un compromiso cardíaco o renal (31). Los efectos secundarios comunes dependientes de la dosis incluyen hipercalcemia, sensibilidad o agrandamiento de los senos, irregularidades menstruales (como amenorrea, hemorragia por penetración o metrorragia), hipotensión ortostática y disminución de la libido (31). La mayoría de los pacientes experimentan al menos un efecto secundario relacionado con la espironolactona, pero generalmente no son lo suficientemente graves como para suspender la terapia. El potencial de la espironolactona para inducir tumores malignos dependientes de estrógenos aún no está claro. Sin embargo, debe evitarse en pacientes con riesgo de tumores de mama u otras neoplasias malignas dependientes de estrógenos (32). Flutamida La flutamida es un antagonista de andrógenos no esteroideo periférico utilizado para el tratamiento del cáncer de próstata: bloquea competitivamente la unión nuclear de los andrógenos en los tejidos objetivo donde forma complejos inactivos con el receptor de andrógenos nucleares (33,34). Este medicamento carece de actividad progestogénica o antigonadotrópica y, por lo tanto, no causa irregularidades menstruales (35). En comparación con la otra HT, la flutamida es una nueva opción terapéutica para el tratamiento del acné vulgar. Solo en dos estudios, se ha utilizado en el tratamiento del acné como trastorno primario (36,37), mientras que en algunos otros estudios, el acné fue un punto final secundario de eficacia además del hirsutismo (35,38,39). En un reciente ensayo clínico comparativo doble ciego, la flutamida demostró ser al menos tan efectiva como la asociación de estradiol y acetato de ciproterona para lesiones de acné inflamatorias y no inflamatorias (40). Sin embargo, los autores sugieren que sus resultados preliminares deberían confirmarse en futuros estudios futuros con muestras de mayor tamaño. Los principales efectos adversos de la flutamida son trastornos gastrointestinales (particularmente, diarrea), trastornos hematológicos, calambres musculares y ginecomastia (41). La insuficiencia hepática aguda es el efecto adverso más relevante, ya que está asociado con una alta tasa de mortalidad y la necesidad de un trasplante de hígado. En un reciente estudio observacional retrospectivo sobre hepatitis aguda y fulminante inducida por flutamida durante un período de 14 años, los autores observaron 10 casos. Solo 2 de estos 10 casos fueron pacientes con tratamiento de flutamida para el acné vulgar. La hepatitis inducida por flutamida desarrollada por estos dos pacientes fue fulminante, pero mostró una buena respuesta después de la interrupción de la terapia (42). En otro estudio retrospectivo sobre la tolerabilidad y los efectos adversos de la flutamida en 230 pacientes con acné y seborrea, este medicamento se inició con una dosis de 250 mg al día y se redujo anualmente a la mitad hasta alcanzar una dosis mínima de 62.5 mg al día. Estos autores observaron que el mayor efecto terapéutico se alcanzó 1 año después del inicio del tratamiento con un buen mantenimiento de los resultados terapéuticos durante los años de seguimiento. Con una dosis de 250 mg al día, solo el 5% de los pacientes incluidos en el estudio suspendieron la flutamida debido al aumento de las enzimas hepáticas. A dosis de 125 mg y 62,5 mg, no se observó elevación de las enzimas hepáticas (43). Según los hallazgos de estas investigaciones, el uso a largo plazo de flutamida en dosis bajas de 62.5 mg diarios o 1 mg / kg / día parece ser una opción segura y efectiva para tratar el acné vulgar en pacientes adultas. Acetato de ciproterona Esta molécula es un agente esteroideo sintético con efectos antiandrogénicos y progestogénicos utilizados para varias afecciones en las que los andrógenos tienen un papel etiopatogenético esencial, como el cáncer de próstata, cáncer de mama, hirsutismo, pubertad precoz y privación sexual en los hombres. Los beneficios del acetato de ciproterona se basan en su capacidad para bloquear los receptores de testosterona y disminuir la secreción de gonadotropinas, manteniendo la retroalimentación negativa sobre la hipófisis (44). Es el primer receptor de andrógenos bloqueantes de agentes estudiado en profundidad y con eficacia comprobada para el tratamiento en mujeres (45,46). Aunque ha mostrado resultados satisfactorios como tratamiento tópico en lociones con alcohol para el acné en pacientes femeninas (47), se usa comúnmente como terapia oral en asociación con una molécula estrogénica (etinilestradiol). Como se indicó anteriormente, el aumento de la actividad de las glándulas sebáceas es uno de los cuatro factores patogénicos en el acné. Esta actividad depende de los andrógenos, por lo que en ciertas situaciones con acné severo o refractario, esto puede ser una manifestación de hiperandrogenemia. Entre la población femenina en edad fértil, el síndrome de ovario poliquístico (PCO) es la causa más común de hiperandrogenemia, y se ha encontrado una prevalencia de PCO en pacientes con acné hasta en un 37% (48). La PCO se caracteriza por trastornos menstruales (desde amenorrea hasta oligo y polimenorrea), hiperandrogenismo (acné, seborrea e hirsutismo) y una elevada proporción de hormona luteinizante a hormona folículo estimulante. Se ha demostrado que el uso de HT es beneficioso para reducir el desequilibrio hormonal y, por lo tanto, los síntomas en aquellos pacientes con acné que sufren esta endocrinopatía sin efectos negativos en la función ovárica (49,50). Incluso para aquellas mujeres adultas sin PCO, pero que muestran evidencia cutánea o bioquímica de hiperandrogenismo, la TH ha demostrado ser positiva (51). Poco probable para la HT, la isotretinoína parece no tener efecto en el perfil hormonal (52). Hasta donde sabemos, no se han publicado estudios bien diseñados que comparen antiandrógenos versus retinoides. Larsen y col. (53) realizaron una revisión sistémica de la monoterapia sistémica para el acné, sin posibilidad de realizar un metanálisis debido a la variabilidad metodológica significativa de los estudios examinados. Por lo tanto, la futura estandarización de la investigación del acné es necesaria para permitir la comparación directa de diferentes tratamientos. La Tabla 1 resume las indicaciones, el perfil de efectos secundarios, las contraindicaciones y las pruebas de monitoreo para la TH. Conclusión El uso de HT en pacientes con acné no debe considerarse solo en aquellos que tienen evidencia clínica o bioquímica de hiperandrogenismo, sino que las indicaciones también incluyen casos de acné resistente a la terapia convencional sin hiperandrogenemia, por ejemplo, las mujeres con hipersensibilidad a los receptores de andrógenos se beneficiarían de HT incluso sin evidencia de hiperandrogenismo. La selección adecuada de pacientes es esencial para lograr buenos resultados clínicos. La evidencia sobre el perfil de seguridad y la eficacia de la TH respalda el uso de estos medicamentos para el tratamiento del acné, tanto en monoterapia como como terapia adyuvante para aquellas pacientes de sexo femenino que reciben tratamiento convencional, como retinoides o antibióticos, sin una respuesta satisfactoria. Por lo tanto, es importante que los dermatólogos se familiaricen con la TH disponible junto con sus indicaciones, contraindicaciones y perfil de efectos adversos.
