El gen del habla

2009
Universidad
de
Guadalajara, Centro
Universitario
de
Ciencias de la Salud
Juan
Gerardo
Martínez Borrayo
[EL
PLASTICO]
CEREBRO
Los humanos somos producto de la interacción de nuestros genes y del ambiente;
los genes nos permiten manifestar nuestras más profundas características
humanas; tanto buenas, como la capacidad de hablar, como malas, como las
diversas enfermedades mentales que nos aquejan
CONTENIDO
Introducción ............................................................................................................. 3
¿Qué nos hace humanos? ...................................................................................... 3
El gen del habla....................................................................................................... 5
¿Qué nos ue nos puede enseñar un ratón cantador sobre nuestro lenguaje? .... 7
De tal palo tal astilla ................................................................................................ 9
Sellos de silencio ............................................................................................... 10
Balance alterado ................................................................................................ 10
Contribución asimétrica ..................................................................................... 12
El conflicto parental ........................................................................................... 13
La nueva genética de las enfermedades mentales ............................................... 14
Genes expresivos .............................................................................................. 14
Depresión .......................................................................................................... 16
Adicción a las drogas ......................................................................................... 17
Esquizofrenia ..................................................................................................... 18
Borradores químicos .......................................................................................... 19
El código del carácter ............................................................................................ 20
Gen de la ansiedad ............................................................................................ 21
Ansiedad en el cerebro ...................................................................................... 21
Sobreviviendo al estrés ..................................................................................... 23
Moléculas de la mente ....................................................................................... 24
Anexo: los genes de la psique............................................................................... 26
Bibliografía ............................................................................................................ 30
INTRODUCCIÓN
El debate sobre el determinismo social o genético en la constitución de la
persona humana es un falso debate; lo que corresponde hacer en este momento
es precisar cuánto y en qué condiciones influye cada uno en diversas actividades
que realizamos los humanos.
Podemos tomar como un punto de partida las ideas que nos da A. R. Luria
sobre las peculiaridades que nos distinguen de los animales (Luria, 1982); él dice
que las personas tenemos motivaciones que no son biológicas, que nuestras
conductas no están determinadas por estímulos directamente perceptibles, o por
huellas de la experiencia anterior y por ello podemos abstraer y que las fuentes del
comportamiento humano son los códigos genéticos, sus programas formados en
la experiencia directa y la experiencia acumulada de otros individuos (experiencia
socio-histórica).
Por fines de exposición y por intereses de estudio, el presente escrito se
enfoca sobre la parte biológica y genética de las personas, pero debe de quedar
claro, sobre todo con los datos aportados en las últimas páginas, que toda
concepción de los humanos que solo tome en cuenta una de sus peculiaridades
está condenada a una visión parcial y por lo tanto falsa del fenómeno humano.
¿QUÉ NOS HACE HUMANOS ?
Seguramente todos los lectores saben que se ha secuenciado todo el
genoma de algunos animales y de los seres humanos; pues una de las grandes
sorpresas que nos hemos llevado es que somos un 99 % idénticos a nuestros
parientes vivientes más cercanos, los chimpancés, lo cual quiere decir que de los
3 mil millones de letras que componen el genoma humano, solo 15 millones de
ellos, el 1 %, ha cambiado en los seis millones de años que han pasado desde
que se separaron las líneas de evolución humana y del chimpancé.
Esto es sorprendente porque se sabe que el ADN cambia. Este cambio se
realiza en diferentes regiones del ADN ya sea a un ritmo fijo, que es el que permite
medir la cantidad de tiempo que ha pasado desde que dos especies vivientes
tuvieron un antepasado común, o bien a un ritmo rápido; a estas últimas regiones
se les conoce como HAR (o “human accelerate región”). Katherine S. Pollard de
la Universidad de California en Santa Cruz, trabaja sobre estas regiones de
cambio rápido y encontró, en el 2004, que una región llamada HAR1 era parte de
un gen nuevo que está activo en el cerebro de los humanos.
El cerebro humano difiere del cerebro del chimpancé en términos de
tamaño, organización y complejidad, entre otras cosas; y hay mucho que no se
entiende sobre cómo evolucionó y cómo se desarrolla; pero HAR1 tiene el
potencial de dar luz sobre estos temas.
Una clave crítica para entender la función en el cerebro de HAR1 emergió
en el 2005, cuando Pierre Vanderhaeghen de la Universidad Libre de Bruselas,
encontró que HAR1 está activo en un tipo de neurona que juega un papel clave en
la organización del desarrollo de la corteza cerebral; cuando las cosas van mal
con estas neuronas puede resultar en una alteración conocida como lisencefalia,
que es cuando la corteza pierde su aspecto rugoso.
Otra cosa que hace especial a HAR1 es que no se encarga de sintetizar
proteínas directamente, sino que más bien se encarga de “prender y apagar” a los
genes que sí lo hacen; hasta antes del Proyecto del Genoma Humano, se creía
que todos aquellos genes que no sintetizaban proteína directamente eran pura
“basura”, pero se descubrió que sólo el 1.5% de nuestros genes sintetizan
proteínas y el resto, 98.5%, contienen secuencias regulatorias para los otros
genes.
Por otro lado, lo que se ha visto es que no se necesitan cambios muy
grandes en el genoma para hacer nuevas especies; la clave es que los pequeños
cambios que se logran hagan una importante diferencia en el funcionamiento del
organismo. Esto es lo que hace a HAR1 diferente; pero también es el caso del gen
FOXP2, que contiene otra secuencia de cambio rápido, y que está envuelto en
una de nuestras habilidades más importantes: la capacidad de hablar.
Su rol fue descubierto en el 2001 en personas con mutaciones que les
impedían tener un lenguaje normal, aun cuando no tienen problemas con su
inteligencia; pero en el 2007, científicos del Instituto Max Planck, hicieron un
descubrimiento que arroja luz sobre cuando pudo haber aparecido este gen en los
homínidos: fueron capaces de secuenciar el gen FOXP2 en los fósiles de un
Neandertal; esto indica que el gen pudo haber emergido al menos hace 500 mil
años.
Pero hablar es algo más que solo decir fonemas, tal y como lo hacemos y lo
hacían los neandertales, sino que implican habilidades cognitivas que solo pueden
darse con un cerebro enorme como es el que tenemos. El tamaño del cerebro
parece estar ligado a varios genes, pero el principal es llamado ASPM;
investigaciones llevadas a cabo por personas de la Universidad de Chicago y de
Michigan han mostrado cómo este gen ha cambiado a lo largo de la evolución; y al
menos uno de estos cambios ocurrió cuando nos separamos de los chimpancés.
Otro aspecto interesante de las investigaciones en genética son las que se
han enfocado en otras áreas de nuestro cuerpo que no son el cerebro; por
ejemplo, un gen llamado HAR2, guía la actividad durante el desarrollo fetal que da
por resultado la muñeca y el pulgar; esto es particularmente provocativo porque
explica la aparición de nuestra destreza para generar y manipular herramientas.
Distintas áreas de investigación se están enfocando hacia nuestra
adaptación genética a las comidas que ahora digerimos; en este sentido se ha
encontrado que cambios en el gen AMY1, codifica la amilasa salival, una enzima
envuelta en la digestión del almidón; los humanos, comparados con el resto de los
mamíferos, tienen una larga serie de copias de este gen; se ha llegado al grado de
saber que aquellas personas que tienen más copias de este gen tienen más
amilasa en su saliva permitiéndoles digerir más almidón.
Otro ejemplo famoso de adaptación alimentaria tiene que ver con el gen
para lactosa que genera un enzima llamada lactasa que permite a los mamíferos
digerir la lactosa; se ha observado que hay variaciones de este gen que se
originaron independientemente en los europeos y los africanos que permiten
digerir la leche proveniente de los animales domesticados, y por ello los asiáticos y
los amerindios suelen tener intolerancia a la lactosa.
Pero con lo bueno viene también lo malo; genes que funcionan a la
perfección en los primates, en los humanos están ligados al Alzheimer y al cáncer;
incluso cambios en nuestro sistema inmune que nos permitieron combatir
enfermedades hace un millón de años, ahora nos hacen la vida imposible con el
VIH; los estudios que investigan estos cambios pueden ayudar a generar nuevos
tratamientos para estas enfermedades que nos aquejan.
Lo que si queda claro es que los investigadores ya no consideran a este
98.5% de nuestro material genético como basura.
EL GEN DEL HABLA
Es probable que alguno de los lectores conozca a Noam Chomsky, pero no
por sus trabajos como lingüista sino porque es un crítico de la política internacional
de los Estados Unidos; pero él es el gran defensor de la idea de que el lenguaje es
algo que tenemos desde que nacemos (innato) y no aprendido.
Su propuesta se basa en que muchas de las lenguas que se hablan en el
mundo comparten diversos atributos, entre ellas estructuras gramaticales; pero si
es cierto que el lenguaje es innato, entonces debería de haber un gen para el
habla. Este gen fue esperado por más de 30 años hasta que en 1990 apareció.
Sucedió que se encontraron a una familia (a la que se le conoce como la
familia KE) en la que muchos niños que pertenecían a ella solo farfullaban y tenían
dificultades con la gramática (por ejemplo, tenían problemas para describir los
eventos en un orden cronológico correcto). Estos sujetos fueron estudiados por
Jane A. Hurst del Hospital Oxford Radcliffe de Inglaterra; esta familia había tenido
problemas del habla por 3 generaciones, por lo que se sospechó inmediatamente
de que había un componente genético en su problema.
El genetista Simon E. Fisher de la Universidad de Oxford identificó en esta
familia un segmento del cromosoma 7 en el cual debería de estar la mutación;
pero todavía faltaba mucho trabajo por realizar para descubrir en cual gen en
particular estaba el problema cuando tuvieron un golpe de suerte: apareció otro
niño con el mismo problema y que no estaba relacionado con la familia que estaba
estudiando. Ello permitió identificar al gen culpable: FOXP2 (FOX es una
abreviación de “forkhead box”, un pedazo de ADN presente en muchos genes; P
es por la familia a la que pertenece y el 2 es su número); pero fue hasta el 2001
que se identificó este gen en la familia y posteriormente en otras personas con el
mismo defecto.
El problema que se ha generado desde entonces es saber el rol específico
de ese gen, ya que parece ser que está involucrado en un multitud de funciones:
el desarrollo de áreas cerebrales que tienen que ver con el control motor y con el
lenguaje, tiene que ver con cientos de proteínas y existen variaciones entre
especies que hacen pensar que debe de servir para otras funciones.
Sebastian Haesler del Instituto Max Planck de Genética Molecular de la
Universidad Libre de Berlín, está revelando cómo el gen FOXP2 puede afectar el
desarrollo del lenguaje en los humanos. Debemos de recordar que los genes se
aseguran de que el cerebro se desarrolle normalmente; en el caso de las
neuronas debe de darse la correcta generación de estas células, deben de migrar
al lugar correcto y hacer conexiones con solo unas neuronas y no con ninguna
otra para poder mandarle información; y finalmente debe de tener la capacidad de
“aprender”; en todos estos procesos intervienen los genes.
En el caso de la familia KE se ha observado que tienen malformaciones en
ciertas áreas del cerebro llamadas ganglios basales y cerebelo, los cuales tienen
que ver con el movimiento; es plausible que sus dificultades deriven de que el gen
FOXP2 no regulara bien el desarrollo de estas áreas. Para probar la hipótesis de
su participación en el lenguaje, el Dr. Haesler comenzó a trabajar con animales
que tienen una gran capacidad vocal que recuerda a las habilidades articulatorias
de los humanos: las aves cantoras. Sucede que su secuencia de genes es casi
idéntica a la de los humanos (un ratón difiere en solo 3 aminoácidos de los 715
que integran el gen FOXP2) y parece que aprenden a cantar; es decir, al escuchar
cantar a otro pájaro terminan cantando igual.
En estas aves se ha encontrado un área llamada X, que se encuentra en
los ganglios basales y que tiene conexiones con el tálamo y de ahí con la corteza
cerebral, formando con ellos un bucle de información conocido como corticobasal;
este bucle se encuentra también en los humanos y se ha encontrado que en esta
área X se producen muchas proteínas que están bajo el control del gen FOXP2. Si
se producen menos de estas proteínas el ave tiene problemas para aprender a
cantar.
La conclusión a la que se llega es que el gen FOXP2 está envuelto en la
habilidad de aprender nuevas canciones en las aves y, por lo tanto, en el
aprendizaje de una lengua en los humanos.
¿QUÉ NOS PUEDE ENSEÑAR UN RATÓN CANTADOR SOBRE NUESTRO
LENGUAJE?
Aunque parezca raro, los modelos de animales han probado ser esenciales
para el estudio de talentos únicamente humanos, como el lenguaje.
En el 2001, Cecilia S. L. Lai y sus colegas de la Universidad de Oxford
identificaron al gen FOXP2, el primer gen específicamente involucrado en el
lenguaje y el habla en los humanos. El gen fue descubierto cuando los
investigadores estudiaban a una familia que exhibía severos problemas del
lenguaje: ellos batallan mucho para hablar con sentencias gramaticalmente
correctas y continuamente fallaban en comprender el lenguaje de otros, aunque
demostraron que no tenían problemas cognitivos. Un análisis genético de la familia
ligó estas severas deficiencias a una mutación del gen FOXP2. De manera
interesante este gen, está altamente conservado en vertebrados, incluyendo a los
humanos, además de ratas, murciélagos y aves cantoras, indicando que
probablemente comparten algo de esta función. La evidencia experimental de una
gran variedad de animales sugiere un rol general en la comunicación de parte del
gen FOXP2. Por ejemplo, la rata que no tiene este gen, produce vocalizaciones
ultrasónicas anormales, mientras que la expresión del gen cambia en los cerebros
de las aves cantoras durante el aprendizaje vocal.
Las ratas han sido especialmente útiles como modelos para elucidar el rol
de FOXP2 en la comunicación y el desarrollo motor fino. Como mamíferos, ellos
comparten muchos aspectos anatómicos con nosotros y su genoma ha sido
secuenciado. Múltiples técnicas experimentales pueden ser fácilmente empleadas
con ellas, incluyendo manipulaciones genéticas y ensayos conductuales. El
reciente descubrimiento de que la rata macho produce canciones ultrasónicas solo
agrega algo más a su atractivo como un modelo conductualmente relevante para
el estudio de la comunicación vocal.
Polly Campbell y sus colegas en la Universidad de Florida extendieron el
estudio del gen FOXP2 describiendo sistemáticamente la distribución neuronal de
la proteína FOXP2 en ratones de laboratorio, de campo y dos especies de ratones
cantadores de Centroamérica. Los investigadores eligieron examinar al ratón
cantador debido a sus complejas vocalizaciones que requieren de una
coordinación precisa de los músculos faciales, presentando la posibilidad de
patrones únicos de expresión de FOXP2 en regiones envueltas en el control fino
motor. Campbell y sus colegas también esperaban usar sus datos para desarrollar
un modelo general para las vías del FOXP2 que son comunes en todos los
mamíferos, y no solo en algunas especies, como humanos o aves canoras, que
son capaces de producir vocalizaciones complejas.
Aunque los autores esperaban encontrar diferencias en la expresión de
FOXP2 en ratones cantores en relación a otras especies de ratones, se
sorprendieron al ver que el patrón de expresión en el cerebro fue generalmente
muy similar en todas las cuatro especies. Las áreas cerebrales abundantes de la
proteína FOXP2 incluían el cerebelo y el complejo olivar inferior (implicados en la
preparación motora y la sincronización de las salidas motoras), la corteza límbica
(envuelta en la regulación motivacional y en la evaluación de la entrada sensorial)
y partes del sistema olfatorio, el cual es importante para las interacciones sociales
y las respuestas emocionales en la mayoría de los roedores. De mucho interés, la
distribución de la proteína FOXP2 en el sistema olfatorio también sugiere una
participación en la evaluación del contenido emocional de las entradas
sensoriales. La fuerte localización de la expresión en estas profundas áreas
cerebrales, junto con la comparativa falta de expresión en áreas responsables del
control de los músculos faciales y de la laringe, indican que FOXP2 está más
envuelto en las vías motivacionales e integrativas que en el control directo de la
salida motora fina.
Campbell y sus colegas fueron sorprendidos también por el alto nivel de
expresión de FOXP2 en el tálamo, una estructura cerebral que actúa como una
estación de relevo entre la entrada sensorial y la corteza cerebral. En todas las
cuatro especies de ratones, la expresión de FOXP2 fue encontrada a todo lo largo
de las áreas auditivas, visuales, somatosensoriales y motoras del tálamo. Esto
sugiere un rol funcional de la proteína en la integración sensoriomotora, más que
una participación específica en la modulación de vías particulares sensoriales o
motoras envueltas en la comunicación vocal.
¿Cuáles son las implicaciones de esta similaridad en la expresión de
FOXP2 a través de estas 4 diferentes especies de ratones? Los autores creen que
si la función del gen FOXP2 no alcanza para diferenciar entre especies en la
complejidad de la vocalización, entonces debe de poseer una función más amplia.
Campbell y sus colegas sugieren que aunque FOXP2 está integralmente envuelta
en las vías cerebrales esenciales para el aprendizaje de la comunicación vocal, no
está limitada a estas vías. Más bien, FOXP2 parece ser un importante
componente del procesamiento sensorial y de la integración sensoriomotora en
general.
Basados en esta idea, Campbell y todos sus colegas han propuesto un
modelo de FOXP2 que incluye al menos tres circuitos cerebrales mayores, todos
los cuales comparten una dependencia de procesamiento sensorial en el tálamo y
entradas tanto de estructuras corticales como subcorticales. La primera vía tiene
que ver con la modulación de las respuestas motoras finas basadas en la entrada
desde el tálamo y de la corteza límbica. La segunda incluye la modulación de los
aspectos temporales de la salida motora de conexiones entre el cerebelo y el
complejo olivar. La tercera vía propuesta está relacionada con la integración
multimodal de las entradas sensoriales en el tálamo. Los autores señalan que
ninguno de estos circuitos son exclusivos para la producción o percepción de las
vocalizaciones, pero que cada una tiene el potencial de influir en diferentes
aspectos de la comunicación vocal.
Los resultados del equipo de Campbell ilumina un asunto importante: el
peligro de asignar una conducta a un solo gen. Aunque FOXP2 ha sido titulado
como “el gen del lenguaje”, estos experimentos son un importante recordatorio de
que la imagen original es mucho más compleja. Interesantemente, la función
general de este gen implica que una variedad de modelos animales de la función
de FOXP2, y no solo aquellos que poseen un análogo del lenguaje humano,
pueden ser valiosos e informativos. Parece que el ratón (y otros tipos parecidos de
animales) pueden ser capaces de arrojar una luz sobre la base genética del
lenguaje humano.
DE TAL PALO TAL ASTILLA
Gregorio Mendel fue un tipo genial que hizo sus experimentos con
chícharos de tal manera que es muy probable que supiera de antemano qué era lo
que iba a encontrar; pero él estableció algo que ahora se considera un error: que
los genes de cada padre contribuyen de igual manera en nuestra persona.
A estas alturas se sabe que importa mucho de qué padre se hereda un gen;
específicamente hay unos genes llamados “troquelados”, porque tienen una
molécula extra que funciona como un sello, el cual le añade un nuevo nivel de
complejidad a la herencia mendeliana; estas moléculas silencia genes, que bien
pueden ser de padres o de madres, resultando en un delicado balance en la
activación de genes que usualmente produce un bebé sano.
Cuando no es así, es cuando aparecen los problemas que pueden
manifestarse en raros desórdenes del desarrollo (como el síndrome de PraderWilli), o en otros desórdenes más comunes como el autismo, la esquizofrenia y la
enfermedad de Alzheimer.
Es mediante el estudio de estos desórdenes que los investigadores están
descubriendo la manera en que los genes de nuestros padres tienen influencia
sobre nosotros; los estudios están perfilando un patrón de influencias que apunta
a que los genes de la madre son más importantes en la formación de ciertas áreas
cerebrales implicadas en el lenguaje y el pensamiento complejo, mientras que los
del padre tienen más que ver con el crecimiento, el comer y la selección de
parejas.
Desde hace unas décadas los genetistas se imaginaron que las influencias
genéticas iban más allá de lo que está codificado en nuestro ADN; en 1984, los
biólogos de la Universidad de Cambridge y al mismo tiempo los del Instituto Wistar
de Filadelfia, separadamente, trataron de producir ratas con dos copias de los
genes de los padres o los dos de la madre.
De acuerdo a la teoría mendeliana, el vástago resultante debería de ser
sano ya que a fin de cuentas tenía el número adecuado de genes y de
cromosomas; sin embargo, todos los fetos murieron; eso quiere decir que no basta
con tener el número de pares de cromosomas adecuados: cada par debe de ser la
mitad de cada uno de nuestros padres.
El problema era que los investigadores no sabían porque. La respuesta es
el “troquelado genómico”.
SELLOS DE SILENCIO
A lo largo de la década de los 90s, en una serie de artículos publicados en
“Nature” y “Genes and Development”, los investigadores identificaron los primeros
genes “troquelados” en las ratas, todos relacionados con una proteína llamada
“factor de crecimiento seudoinsulínico 2” o simplemente IGF-2, la cual regula el
tamaño de los fetos.
Las mamás ratas silencian este gen, resultando en una ratita pequeña,
mientras que los padres silencian un gen que codifica para el receptor del IGF-2
bloqueando la acción supresiva del receptor de tal manera que las ratitas pueden
crecer; desde entonces a la fecha se han descubierto unos 60 genes que están
“troquelados” por un padre u otro.
Los genes están “troquelados” por la adición de moléculas llamadas
“metilos”; por causas desconocidas, esta metilación previene que la información
de los genes sea transcrita o expresada en proteínas, los ladrillos por medio de los
cuales se forma nuestro cuerpo.
Normalmente, la copia de la madre de un gen particular y la copia del padre
del mismo gen son expresados ambos; cuando los genes difieren (si es el caso de
que la mamá tenga ojos azules y el padre cafés), ambos genes se traducen en
proteínas que resultan en una combinación de los efectos de cada gen (se termina
produciendo un oscurecimiento del color azul); pero si el gen de la madre está
“troquelado” con un grupo metilo, entonces va a ser silenciado, causando que solo
el gen del padre se exprese.
Si los genes son muy parecidos entre sí (que ambos padres sean de ojos
cafés) el proceso para descubrir cuál de los genes de los padres es el que se
manifestó es complicado y costoso; es por ello que solo se han identificado solo
unos pocos genes que están genómicamente “troquelados”.
A pesar de ello, mucho del actual conocimiento generado permite explicar
porque cuando el “troquelado” va mal, puede causar profundos efectos en el
neurodesarrollo.
BALANCE ALTERADO
Entre los raros desórdenes que resultan de esos errores nos encontramos
con el “Síndrome de Angelman”, el cual afecta a 12 o 20 mil niños en todo el
mundo, son hiperactivos y se la pasan sonriendo y carcajeándose; además, los
estudios sugieren que 40 % de estos niños también sufren de desórdenes del
espectro autista.
El síndrome está marcado por una reducción de la expresión materna de
proteínas en una pequeña sección del cromosoma 15, el cual está usualmente
“troquelado” por el padre; es decir, que además de que los genes del padre están
silenciados, también se silencian los de la madre; el resultado es que su corteza
cerebral es más pequeña y su cerebelo es atípico.
Cuando el balance es llevado en la otra dirección, bien puede ser por un
irregular “troquelado” de los genes del padre o bien porque haya una copia doble
del cromosoma 15 de la madre, aparece otro raro desorden, el mencionado
anteriormente Síndrome de Prader-Willis, el cual aflige a uno de cada 25 mil
nacimientos; en ellos se han observado anormalidades en diversas estructuras
cerebrales como la pituitaria, un tallo cerebral pequeño y atrofias diversas en la
corteza cerebral; estos niños suelen ser mentalmente retardados y obesos.
Hay ciertos investigadores que están estudiando la posibilidad de que estos
defectos en el “troquelado” sean la causa de otros raros desórdenes del
desarrollo, pero sobre todo que sean la explicación de otros problemas que son
plaga en nuestra sociedad: el autismo y la esquizofrenia.
Christopher Badcock, de la Escuela Londinense de Economía, es uno de
los investigadores que ha estado tratando de ligar estos dos grandes problemas;
aunque él es sociólogo, tiene muchos rasgos que lo definen como un autista; de él
es que surgió una interesante idea: que el autismo y la esquizofrenia son dos
problemas que están en espejo: mientras que el autismo carece de un sentido del
“sí mismo”, el esquizofrénico comúnmente es un megalomaniaco.
Llevó esta idea a biólogo evolutivo Bernard Crespi de la Universidad Simon
Fraser de la Columbia Británica para desarrollar esta teoría en relación al
“troquelado” de los genes, llegando hace poco a publicar un ensayo en la revista
“Nature” sobre esta relación entre el “troquelado” y el autismo y los desórdenes
psicóticos.
Lo que sostienen es que si el proceso de “troquelado” se desbalancea
dando más peso a la influencia genética de uno de los padres, entonces se va a
presentar un problema, autismo si lo que influye más es el padre, o psicosis si la
que predomina es la madre.
Evidencia circunstancial apoya esta teoría: el autismo está caracterizado
por gran peso del niño al nacimiento, lo que esperaría si el autismo estuviera
causado por una gran influencia de la parte paterna de los genes, dada la liga
entre el “troquelado” y los genes que regulan el crecimiento; además, el Síndrome
de Angelman también sufren de autismo; otro desorden raro, el Síndrome de
Beckwith-Wiedemann, puede ser causado por diferentes alteraciones del
cromosoma 11, uno de los cuales consiste en reemplazar el material genético
maternal con una copia extra del paternal; los niños con este defecto tienen una
gran probabilidad de padecer también autismo, esto de acuerdo a un estudio
publicado en el 2008 por investigadores de la Universidad de St. Andrews en
Escocia, confirmando una liga entre el “troquelado”, los desórdenes del espectro
autista y mucha influencia paternal.
Por el otro lado, se ha visto que aquellos niños que tienen el Síndrome de
Prades-Willi, sufren de desórdenes psicóticos; un estudio publicado en el 2002 en
la Revista Americana de Medicina Genética por investigadores de la Universidad
de John Hopkins, reportaron que las variantes del gen que predispone a la gente a
la aparición tardía al Alzheimer comúnmente vienen de la parte materna, lo que
implicaría un proceso de “troquelado”; otro estudio, publicado en 1995 en la misma
revista, encontró que el trastorno bipolar es preferencialmente transmitido por la
mamá; y una investigación publicada en 1997 en la revista Neurología, encontró
que el Síndrome de Tourette tiene diferentes síntomas y se manifiesta en tiempos
diferentes si es heredado del padre o de la madre.
Si el “troquelado” es una línea continua que une diferentes desórdenes
mentales, entonces pudiera ser apropiado tratar a los pacientes con drogas que
manipulen la expresión genética; un método puede ser minimizar la actividad de
ciertos genes usando la terapia llamada “interferencia del ARN”, la cual interfiere
con la expresión de genes; incluso, hay ya dos drogas que están aprobabas por la
FDA para desórdenes celulares en la sangre, decitabina y azacitidina, que
previenen la formación de grupos metilos en las células sanguíneas y que es
probable que ayuden a corregir errores en otros tejidos corporales.
CONTRIBUCIÓN ASIMÉTRICA
Mientras que los científicos van descubriendo el rol del “troquelado” en la
enfermedad mental, también están revelando algunas asimetrías interesantes en
la contribución de nuestros padres a nuestro cerebro y a nuestras conductas; en
dos cardinales investigaciones publicadas en 1995 en el PNAS y en 1996 en la
revista “Investigación del Desarrollo Cerebral”, el biólogo del desarrollo E. Barry
Keverne y sus colegas de Cambridge, descubrieron que ciertas regiones
cerebrales están casi completamente controladas por los genes de las madres,
mientras que otras regiones a su vez están bajo la égida de los del padre.
Lo que hizo en primer lugar fue crear ratones que eran mayoritariamente
paternales o maternales en sus genes; entre sus descubrimientos está que los
ratones paternales tienen cerebros más pequeños y cuerpos más grandes,
además de un abundante crecimiento de células en el hipotálamo y el septum,
áreas que mantienen la energía en balance y están implicadas en conductas como
la búsqueda de comida y de pareja, la expresión emocional y la agresión social.
Por el otro lado, los ratones maternales, tenían cuerpos más pequeños pero
cerebros mayores, especialmente los frontales, una región envuelta en la
inteligencia, las respuestas emocionales complejas, la planeación y la solución de
problemas.
Estos hallazgos sugieren que los genes paternos juegan un rol mayor en el
desarrollo de conductas instintivas, como el apareo y la alimentación, mientras que
los genes maternos tienen que ver con el desarrollo de la cognición de alto nivel.
La investigación psicológica afianza estos datos. En un estudio publicado
en el 2006 en la Revista de Neurogenética, por psicólogos del Hospital Baycrest
de Toronto, se trabajó con familias compuestas por dos hermanos, hombre y
mujer, mayores de edad, junto con sus dos padres, a quienes les dieron una serie
de pruebas cuya solución necesita activar más ciertas regiones cerebrales que
otras; se observó que los hermanos se desempeñaron más como la mamá en las
tareas que activan los frontales, el parietal y el hipocampo, sugiriendo que las
habilidades involucradas con éstas áreas provienen de la mamá; el autor admite,
sin embargo, que los hijos se pueden parecer más a la mamá porque pasan
mucho tiempo con ella durante su niñez.
EL CONFLICTO PARENTAL
Una de las cuestiones que quedan por atender es ¿Por qué apareció este
mecanismo?, una de las teorías más aceptadas es la idea del “conflicto parental”,
propuesta por el biólogo de la Universidad de Harvard David Haig; ésta teoría se
basa en dos premisas: primero, que nuestros ancestros, con el tiempo,
desarrollaron conductas que los ayudaron a pasar la mayor cantidad de sus genes
a las siguientes generaciones; la segunda premisa es que nuestros ancestros
femeninos tendieron a tener niños con más de un hombre.
Si estas presuposiciones son ciertas, entonces es de interés del hombre el
crear un bebé que demande tantas atenciones y cuidados como sean posibles de
sus madres, esto en perjuicio de otros niños, los cuales posiblemente fueron
concebidos con otro hombre. Por otro lado, es de interés de la madre el no tener
niños que sean altamente demandantes, porque su meta es distribuir sus recursos
de igual manera entre todos sus niños.
Estas fuerzas opuestas, opina Haig, batallan entre sí a través de la
“impronta” genómica; los genes de la madre tienden a silenciar los genes de los
padres que promueven el crecimiento y las conductas demandantes, mientras que
los padres tienden a silenciar los genes de las madres que moderan el crecimiento
y las demandas de cuidado. Como hemos visto, algunas investigaciones sobre el
“troquelado” sostiene esta teoría.
Pero a pesar de que la idea es sugerente, la mayoría de los genetistas
coinciden en que toda la evidencia que sustenta esta idea es circunstancial; así
que hay mucho trabajo por hacer.
LA NUEVA GENÉTICA DE LAS ENFERMEDADES MENTALES
A través de la historia ha habido muchas personas que han tratado de curar
las enfermedades mentales: chamanes, brujos, clérigos, psicólogos y médicos;
sus intervenciones han estado basadas en diferentes teorías: desbalances en los
fluidos corporales, movimientos de planetas, conflictos mentales inconscientes y
experiencias desafortunadas en la vida.
En la actualidad, muchos investigadores están estudiando cómo estos
trastornos provienen de desarreglos en su carga genética; aunque la genética no
es la panacea que explica todo, ya que si uno de dos gemelos idénticos tiene
esquizofrenia el otro tiene solo un 50 % de posibilidades de sufrir esta
enfermedad.
De hecho la evidencia sugiere que los trastornos psiquiátricos despuntan de
una compleja interacción entre ambiente y genética; se sabe que las diferentes
experiencias de la vida pueden literalmente cambiar la mente de las personas
mediante sustancias químicas que controlan el funcionamiento de ADN, pero de
una manera que no modifica su código genético. Más bien, las experiencias
traumáticas, el abuso de drogas o la falta de afecto, causan que ciertas moléculas
se sujeten en el ADN haciendo con ello un cambio en la expresión de ese gen,
impidiendo o aumentando la construcción de proteínas que afectan el estado
mental de las personas.
Los investigadores en este campo, llamado epigenética (algo así como
“más allá de la genética”), han descubierto que la conducta de alimentar de una
rata madre puede reforzar la resistencia emocional de sus crías impulsando la
expresión de un gen que modula el estrés y la ansiedad. Los eventos estresantes,
por otro lado, parecen apagar la expresión de una proteína de crecimiento
neuronal de un gen por medio de mecanismos epigenéticos, promoviendo con ello
la depresión.
La esperanza es que identificar tales moléculas podría ayudar a desarrollar
nuevos tratamientos para las enfermedades psiquiátricas, por medio de la
eliminación de las alteraciones moleculares.
GENES EXPRESIVOS
Nuestros genes, embebidos en nuestro ADN, están en el núcleo de cada
célula del cuerpo y forman las proteínas, los ladrillos con los que se construye el
cuerpo y el cerebro, perfilan nuestra personalidad y nuestras características
físicas; la genética estudia la correlación de cambios en el código genético (esto
es, en la secuencia de las unidades químicas conocidas como Adenina, Guanina,
Citosina y Tiroxina) con cambios en la apariencia y conducta de los animales y las
personas.
Para que un gen tenga un efecto, debe de crear proteínas, a este proceso
se le conoce como expresión genética; para ello varias proteínas se adhieren al
ADN y lo usan para transcribir una molécula intermediaria llamada ARN, la cual es
a su vez traducida en una proteína; una célula no transcribe y traduce todos los
genes; cada célula contiene los mismos genes, pero diferentes células usan
diferentes conjuntos de genes; esta expresión selectiva de genes es lo que hace
de las células de un riñón o del hígado diferentes de las del cerebro; de la misma
manera, las personas tiene diferentes características físicas y psicológicas por la
expresión de ciertos genes.
¿Cómo ocurre esto? Lo primero es que el ADN tiene que desenrollarse,
porque está tan bien envuelto que no es posible que trabaje así; después de eso
tiene que controlar su expresión genética, lo cual se realiza poniendo o quitando
moléculas al ADN; por ejemplo moléculas del grupo metilo (que consiste en una
molécula de carbono unido a tres de hidrógeno, CH3), las cuales inhabilitan a la
maquinaria de transcripción el ligarse al ADN, silenciando de esta manera al gen.
Si es el caso de que se pone una molécula de acetilo (COCH3), en este
caso lo que pasa es que se facilita la expresión genética.
Los investigadores lo que están descubriendo es que tales cambios
químicos pueden ocurrir en respuesta a experiencias particulares, y que algunas
de estas modificaciones tienen influencia sobre la estabilidad mental de las
personas.
Cuidados parentales
Ciertas prácticas parentales pueden moldear profundamente el desarrollo
emocional y mental de los niños; y hay evidencia que sugiere que esto se realiza
por medio de mecanismos epigenéticos. Por ejemplo, mujeres con un historial de
abuso sexual y físico tienen respuestas exageradas de estrés: sus cantidades de
cortisol (una hormona relacionada al estrés) en la sangre es anormalmente alto al
menor evento estresante; por otro lado, niños que reciben afecto y protección son
menos propensos al estrés, al menos eso sugieren algunos estudios con
animales. Vemos algunos ejemplos.
En 1997, el neurocientífico Michael J. Meaney de la Universidad McGill y
sus colegas compararon la respuesta al estrés de ratas cuyas madres las habían
acicalado durante sus primeros 10 días de vida, cotejándolas con otras que no lo
habían hecho; ellos encontraron que los que recibieron cuidados eran menos
ansiosos y se estresaban menos, medido en los niveles de cortisol en sangre;
específicamente vieron que esa hormona se segregaba más y permanecía más
tiempo circulando en el torrente sanguíneo.
El proceso por medio del cual se realiza este efecto de protección involucra
al hipotálamo, una pequeña estructura cerebral que se encuentra en la base del
cerebro. Cuando una persona o un animal percibe una situación estresante,
diversas partes del cerebro que tienen que ver con la evaluación cognitiva y
emocional de los eventos que nos pasan, mandan sus señales al hipotálamo; este
a su vez manda señales químicas a las glándulas adrenales, por medio de la
pituitaria, diciéndoles que se segregue cortisol (o en las ratas corticosterona); esta
hormona eventualmente provee retroalimentación al hipotálamo para inhibir que se
genere una sobre-reacción al estrés; pero en las ratas ansiosas, esta
retroalimentación no funciona bien, de tal manera que el hipotálamo permanece
activo y se continua aumentando los niveles de cortisol, aún ante eventos
menores.
Meaney y sus colegas se preguntaron si el problema en estas ratas podía
ser localizado en el hipotálamo, específicamente en sus receptores al cortisol y la
corticosterona; uno de sus estudiantes, Ian Weaver, ahora en la Universidad de
Toronto, se enfocó en los genes del receptor a la corticosterona, comparando a las
ratitas que fueron bien y mal cuidadas por sus madres.
En el 2004 reportaron que las ratas que no tuvieron cuidados maternales
tenían más grupos metilo, dando como resultado que apenas se expresaba este
gen y se producían menos receptores a la corticosterona en el hipotálamo. Esta
falta de receptores debilita la habilidad de la corticosterona de calmar al
hipotálamo después de un evento estresante, exagerándose la respuesta y
haciendo a la rata muy ansiosa.
DEPRESIÓN
Más o menos en el mismo tenor, se puede explicar la depresión; aunque
mucha gente conceptualiza la depresión como un desbalance químico, nadie sabe
el mecanismo exacto de este desorden. Algunos investigadores especulan que la
depresión es el resultado de que no hay cantidades suficientes de una sustancia
que se llama BDNF (una proteína que ayuda al crecimiento y sobrevivencia de las
neuronas); en una investigación publicada en el 2007 se encontró que las
concentraciones de la BDNF estaban anormalmente bajos en la sangre de los
depresivos; más aún, el tratamiento con antidepresivos aumentó la cantidad de
BDNF, dato que se agrega a otros que ya se conocían de que la BDNF aumenta
con ejercicio y con terapias electroconvulsivas.
Hasta hace poco no se sabía el mecanismo molecular para esta caída en la
BDNF; pero los trabajos de Eric J. Nestler, de la Universidad de Texas y el Centro
Médico del Sureste, en Dallas, han arrojado luz al respecto. Él y sus colegas
especularon que las experiencias estresantes pueden alterar el ADN que codifica
la BDNF. En un estudio del 2006, Nestler y sus colegas pusieron en una misma
caja a dos ratones, uno pequeño y otro más grande y dominante; durante 5
minutos el ratón pequeño se comportó sumisivamente para evitar que el otro ratón
lo dañara.
Después de esto los separaron por tan solo una malla, de tal manera que el
ratón pequeño podía oler al ratón mayor, pero era solo por un cierto tiempo,
pasado el cual lo volvían a poner en una caja juntos; este procedimiento lo
repitieron varias veces por 10 días. Al final de este tratamiento el ratón pequeño
actuaba deprimido, no interactuaba con otros ratones, era muy ansioso en lugares
que no conocía y tenían muy bajos niveles de BDNF en sus cerebros.
Para saber cómo este proceso de amedrentamiento había disminuido los
niveles de BDNF, los investigadores examinaron el gen para la BDNF en las
células del hipocampo y encontraron una mayor densidad de grupos metilo en los
histones (son unas proteínas que actúan como carretes alrededor del ADN)
cercanos al gen de las ratas deprimidas, sugiriendo que las experiencias
estresantes habían silenciado al gen para el BDNF; el siguiente paso que tomaron
los investigadores fue muy interesante, le dieron un antidepresivo al ratón,
imipramina específicamente, por un mes con lo que, aliviaron la depresión y
aumentaron la cantidad de BDNF, aparentemente añadiendo grupos acetilo en el
gen para la BDNF.
Otros tratamientos para la depresión tienen efectos similares; Nester lo ha
demostrado para la Terapia Electro-convulsiva, en el 2004, cuando aumentó la
acetilación de los histones cercanos al gen para la BDNF. Es muy probable que la
psicoterapia cause los mismos efectos, pero nadie lo ha podido demostrar porque
nadie ha logrado hacer una efectiva psicoterapia para los ratones.
ADICCIÓN A LAS DROGAS
Los mecanismos epigenéticos también son la raíz de nuestras adicciones a
sustancias tales como el alcohol y las drogas ilícitas; la adicción a las drogas está
probablemente impulsada por factores genéticos; esto es, individuos
genéticamente susceptibles caen más fácilmente en la adicción que otros. Pero el
uso de sustancias es necesario para modificar el cerebro hacia una conducta
adictiva y la epigenética juega un rol importante en esta transformación.
Las drogas adictivas ejercen sus insidiosos efectos secuestrando los
centros de recompensa del cerebro, entre las que se incluye el núcleo accumbens;
esta estructura normalmente responde a los placeres ordinarios como comer y el
sexo, pero una droga de abuso como la cocaína puede corromper el circuito de
recompensa de tal manera que la droga se convierte en la única fuente de placer.
A nivel celular, el núcleo accumbens de las ratas dependientes de la droga
contienen neuronas con muchas espinas dendríticas, los medios por los que se
conectan unas neuronas con otras, más que aquellos animales que jamás han
probado la cocaína. Las drogas de abuso parecen crear esta “arborización” que
enriquece anormalmente la comunicación entre neuronas del circuito de
recompensa.
Una proteína que puede estimular el cambio celular es la Cdk5 (ciclina
dependiente de la kinasa-5), una enzima que parece estar envuelta en ajustar que
tan bien dos neuronas se comunican por medio de las sinapsis. En el 2003,
Nestler y sus colegas reportaron que inyectando ratas con una droga que inhibe la
actividad de la Cdk5 se reduce el efecto de la cocaína sobre la arborización
neuronal: el núcleo accumbens de las ratas generaron menos arborización.
En el 2004, Nestler, junto con Arvind Kumar y otros del Centro Médico del
Sureste de la Universidad de Texas, reportaron que las ratas que eran
crónicamente expuestas a la cocaína tenían cuatro veces más grupos acetilo (que
hacen a los genes más accesibles) en los histones de los genes para el Cdk-5,
comparados con ratas a las que se les había administrado una solución salina. La
exposición a cocaína, aparentemente aumenta la expresión del gen para el Cdk-5,
aumentando la producción de esta proteína, la cual en turno estimula el
crecimiento de las conecciones neuronales en el núcleo accumbens. Tal cambio
epigenético entonces contribuye a la conducta adictiva.
ESQUIZOFRENIA
En contraste con los obvios contribuyentes ambientales de la adicción a las
drogas, las causas de las alucinaciones, apatía y el pensamiento distorsionado
que caracteriza a la esquizofrenia permanece relativamente opaco. A nivel celular,
los investigadores han notado una anomalía en el crecimiento del cerebro de los
esquizofrénicos: las neuronas en algunas de sus regiones cerebrales son menores
y menos densamente conectadas que el cerebro de las personas mentalmente
sanas. Aunque nadie sabe con seguridad qué causa estas anomalías cerebrales,
se pueden deber a una aberración en ciertas proteínas críticas para la modulación
y formación de conexiones neuronales. Una de tales proteínas es la reelina.
Los investigadores han encontrado concentraciones de reelina 50 %
menores en varias regiones del cerebro de pacientes muertos que sufrieron
esquizofrenia. En el 2005, dos equipos de científicos simultáneamente reportaron
una probable causa de la deficiencia de reelina. En uno de los estudios el biólogo
molecular Dennis R. Grayson y sus colegas de la Universidad de Illinois en
Chicago, compararon el gen para la reelina en el tejido cerebral de 15
esquizofrénicos muertos con el de 15 personas mentalmente sanas. Los
investigadores encontraron un gran número de grupos metilo ligados al gen de la
reelina en el cerebro de los esquizofrénicos; este hallazgo aún está bajo discusión
porque hay grupos que no han replicado los hallazgos.
Pero si la metilación del gen para la reelina es una de las causas de la
esquizofrenia, nadie sabe qué factores ambientales pueden producir esta
perturbación del ADN. Tampoco hay seguridad de cómo la disminución de la
producción de la reelina puede causar la esquizofrenia. Una falta de reelina puede
disminuir la capacidad de las neuronas para formar el número normal de
conexiones con otras neuronas; pero, cómo esto causa la generación de los
síntomas, tales como las alucinaciones, no es claro. A pesar de eso, la evidencia
que se está acumulando sugiere que la excesiva metilación del ADN en el cerebro
de los esquizofrénicos no está limitada a la reelina, sino que se extiende a otros
tipos de genes que están involucrados en la comunicación neuronal y el desarrollo
cerebral. Así la metilación del ADN, generada por eventos ambientales
desconocidos, debe de jugar un rol importante en la aparición de la esquizofrenia.
BORRADORES QUÍMICOS
Los investigadores esperan que entendiendo las vías moleculares entre la
experiencia y la alteración mental allane la vía hacia mejores tratamientos para los
desórdenes psiquiátricos. Trabajos tempranos ya sugieren que limpiando el ADN
de sus marcadores genéticos puede ser una manera de combatir el estrés y la
ansiedad, al menos en ratas.
En su artículo del 2005, Weaver, Meaney y sus colegas administraron a
ratas un componente que al mismo tiempo aumenta el grupo de acetilos y
disminuye el de los metilos en los cromosomas de las ratas que habían sido
criadas con pocos cuidados maternales; encontraron que este tratamiento borraba
las carencias de una mala crianza; estos animales fueron menos ansiosos en
situaciones estresantes y se halló que sus hormonas del estrés estaban al mismo
nivel que las ratas con mejores cuidados maternales.
Eventualmente los científicos podrían probar un medicamento similar en los
humanos que sufren desórdenes psiquiátricos intratables. Los médicos podrían
detectar a aquellos sujetos con más posibilidades de desarrollar un desorden
mental y aconsejarles evitar conductas que pudieran incitar su aparición; tales
como cambiar su dieta, asistir a psicoterapia o tomar medicamentos, todo con el
fin de evitar estas situaciones epigenéticas que pueden alterar su ADN. Un
antagonista a la metilación podría reducir la frecuencia o la severidad del desorden
por estrés post-traumático y ayudar con ello a secuestrados o soldados.
Aunque una terapia así es todavía una cosa del futuro, los nuevos
descubrimientos sobre la epigenética de los desórdenes mentales están
generando nuevas nociones acerca de cómo los eventos y las experiencias de
nuestras vidas pueden alterar nuestra mente.
EL CÓDIGO DEL CARÁCTER
Creo que todos conocemos casos en los que ante el mismo evento las
personas reaccionan de manera diferente; pongamos el caso de la pérdida del
empleo; mientras que unos se recuperan rápidamente de la pérdida, otros son
devastados, se deprimen e, incluso, se suicidan.
Las raíces de tales diferencias emocionales han llamado fuertemente la
atención de los psicólogos desde hace mucho tiempo; muchos de ellos han
demostrado que estas diferencias surgen de factores ambientales; pero desde la
biología, se ha sospechado que los genes tienen mucho que decir al respecto.
Por ejemplo, se han realizado estudios con gemelos idénticos (aquellos que
comparten la misma carga genética) y con gemelos fraternales (que son los que
comparte la mitad de sus genes), que sugieren que los genes pueden dar cuenta
de entre el 40 y el 60 % de las variaciones individuales en la susceptibilidad a la
ansiedad y la depresión.
Recientemente los investigadores han comenzado a identificar genes
específicos que perfilan algunas facetas de la personalidad humana. Basados en
el conocimiento de las bases químicas del humor y de los trastornos del estado de
ánimo, se han señalado las peculiaridades genéticas que pueden subyacer a la
curiosidad, el déficit de atención y la violencia, entre otros rasgos de personalidad.
Las raíces de la ansiedad y la resistencia emocional residen parcialmente
en un gen que afecta los niveles cerebrales de la serotonina, un mensajero
químico que tiene influencia sobre el sueño, el pensamiento y el estado de ánimo,
entre otras funciones. La versión de este gen que provoca la ansiedad es muy
común; más de la mitad de las personas de raza causcásica lo tienen. Trabajos
recientes no solo han conectado a este gen con rasgos de las personas ansiosas,
sino que también han establecido una base en el cerebro para el efecto del gen.
Este gen de la ansiedad aumenta el riesgo de depresión, pero solamente
ante la presencia de muy difíciles circunstancias de la vida, con lo que se
demuestra la importancia de una interacción entre genes y experiencias para
moldear nuestra personalidad. Revelando tales ligas moleculares de la ansiedad,
junto con sus contrapartes ambientales, se puede llegar no solo a nuevos
entendimientos de la conducta humana, sino que también se pueden llegar a
obtener tratamientos para mejorar los desórdenes del estado del ánimo, y porque
no, hasta llegar a prevenirlos.
GEN DE LA ANSIEDAD
Desde hace tiempo los científicos han sospechado que problemas con la
serotonina deberían de ser los que subyacen a diferentes patologías del estado de
ánimo. Una molécula clave en este proceso es una proteína llamada transportador
de serotonina, la cual bombea la serotonina desde el espacio entre las neuronas,
la sinapsis, de regreso hacia la neurona que la acaba de liberar.
Las investigaciones de los años 80 y 90 señalaron que las personas con
depresión y ciertos desórdenes de ansiedad tenían menos o eran poco eficientes
transportadores de serotonina; al mismo tiempo los científicos descubrieron una
asociación entre una gran ansiedad y un incremento en la comunicación entre las
neuronas inducida por la serotonina (paradójicamente, el prozac y medicamentos
antidepresivos similares reducen la ansiedad y la depresión mediante la inhibición
de la recaptura de la serotonina, y de esta manera aumentan los niveles de
serotonina fuera de las neuronas, algo que los científicos aun encuentran difícil de
explicar).
Tales observaciones llevaron al psiquiatra Klaus-Peter Lesch de la
Universidad de Wuerzburg y sus colegas del Instituto Nacional de Salud Mental y
del Instituto Nacional de Cancerología, a especular si variaciones en el gen para el
transportador de la serotonina pudiera tener influencia sobre los niveles de
ansiedad de las personas y posiblemente sobre su susceptibilidad a la depresión.
Lesch y sus colegas descubrieron que el gen viene en dos tamaños, largo y corto.
Ambos producen proteínas funcionales, pero, como lo reportaron en 1996, la
forma larga del gen causa que las neuronas segreguen más transportador de la
serotonina de lo que hace la forma corta.
Esta diferencia cuantitativa, afecta la predisposición a la ansiedad; entre
505 personas que tomaron un test de detección de rasgos de ansiedad, aquellos
que habían heredado de sus dos padres al menos una copia de la versión corta
del gen para el transportador de la serotonina, recibieron calificaciones más altas
en el test, comparados con aquellos que tenían la versión larga heredada de los
dos padres. Lesch y sus colegas concluyeron que el gen para el transportador de
la serotonina da cuenta de entre el 3 y el 4 % de las variaciones totales (y entre el
7 y el 9 % de las heredadas) de los rasgos de personalidad relacionados con la
ansiedad.
ANSIEDAD EN EL CEREBRO
Los investigadores han identificado también una base neurológica para este
efecto: tener la versión corta del gen para el transportador de la serotonina
aumenta la excitabilidad de la amígdala, un grupo de neuronas en forma de
almendra en una parte muy profunda del cerebro, que interviene en la aparición de
algunas emociones como el miedo. En el 2002, el psiquiatra Ahmad R. Hariri, y
sus colegas, reportaron que al mostrar a 28 voluntarios sanos, caras que
expresaban miedo, ira o no mostraban emoción alguna, mientras se les
escaneaba el cerebro con un aparato de resonancia magnética funcional, hallaron
que en 14 de ellos, los cuales habían heredado al menos una copia del gen corto,
su amígdala estaba especialmente activa ante las caras con emociones. Y estaba
menos activa en los individuos que tenían las dos formas largas del gen.
Estudios adicionales han sustentado aun más la idea que esta variación
genética tiene consecuencias para el cerebro emocional. En un estudio del 2004,
un equipo liderado por Tomas Furmark de la Universidad de Uppsala en Suecia,
mostraron que pacientes con fobia social, tenían la forma corta del gen, y
mostraron una mayor actividad de la amígdala cuando se les puso a hablar en
público, comparados con aquellos que tenían la versión larga del mismo gen.
Otros investigadores encontraron que una parte de la corteza prefrontal encargada
del procesamiento de los riesgos y del miedo estaba también más activada en
respuesta a imágenes negativas en aquellas personas que tenían la forma corta
del gen.
Las investigaciones de Turhan Canli de la Universidad de Stony Brook, en
Nueva York, sugieren que la influencia de este gen puede ser más general de lo
que se ha pensado; mas que controlar las respuestas a estímulos negativos, más
bien puede hacer un afinamiento de los niveles de fondo de la actividad neuronal
en el cerebro emocional.
Corroborando el estudio de Hariri, en el 2005 se reportó que la gente con al
menos una versión corta del gen para el transportador de la serotonina, mostró
niveles altos de actividad en la amígdala en respuesta a estímulos negativos, más
que los individuos que tenían las dos formas largas del gen. Más sorprendente
aun, la amígdala de aquellos que tenían la versión corta estaba inusualmente
activa mientras los sujetos estaban simplemente sentados frente a la
computadora; en la opinión de ellos, este estado sobre activado podría dar cuenta
de la respuesta aumentada de la amígdala en respuesta a los estímulos negativos.
Estos datos sugieren que la amígdala y otras partes del cerebro emocional
están naturalmente más activas en la gente que ha heredado el gen corto para el
transportador de la serotonina, e hipotetizan que esta sobre activación crónica
puede llevar a la ansiedad, el miedo y, posiblemente, una predisposición a
padecer desordenes del estado del ánimo como la depresión.
SOBREVIVIENDO AL ESTRÉS
Pero ser portador de esta variación genética no es suficiente para sufrir
depresión, también debe de conspirar en contra el ambiente. Los estudios han
mostrado que la variación genética aumenta la posibilidad de tener depresión solo
cuando hay estresores significativos. En el 2002, el psiquiatra Avshalom Caspi del
Colegio del Rey en Londres y sus colegas, reportaron el estudio de 847
neozelandeses que habían vivido eventos estresantes tales como enfermedades,
dificultades financieras o decepciones amorosas, todos ellos entre los 21 y los 26
años de edad.
Encontraron que el riesgo a sufrir depresión y a tener pensamientos
suicidas aumentó conforme el número de eventos estresantes se acumularon.
Después de tres o cuatro eventos traumáticos 33 % de los sujetos que portaban al
menos una variante corta del gen se habían vuelto depresivos, comparado con el
17% de los que tenían las dos copias largas del gen, sugiriendo con ello que la
versión larga protege contra la depresión.
En el 2005 el genetista psiquiatra Kenneth S. Kendler de la Universidad
“Virginia Commonwealth”, replicaron este dato en 549 gemelos que habían sido
entrevistados por presentar signos de depresión mayor y ansiedad en el año antes
del estudio; ellos habían sufrido diferentes tipos de eventos estresantes como
divorcio, pérdida del empleo, robo y enfermedad en su familia. Los investigadores
encontraron que los sujetos con las dos formas cortas del gen tenían más
tendencia a deprimirse después de la aparición de estresores moderados, que
aquellos que tenían al menos una copia del gen largo. Al siguiente año, el
genetista Peter R. Shofield del Instituto de Investigación Médica Príncipe de Gales,
en Sydney, reportaron que la presencia de serias adversidades tendían más a
producir una depresión mayor en los 5 años posteriores al evento, en aquellos que
portaban las dos copias cortas del gen para el transportador, comparados con
aquellos que tenían al menos uno de los genes largo.
Lesch y Canli, junto con muchos otros colegas, observaron estas
diferencias en la vulnerabilidad del cerebro a los infortunios de la vida en 48
voluntarios sanos; ellos les preguntaron cuantas veces habían experimentado una
gran tensión en su trabajo, en sus relaciones interpersonales, finanzas o por
enfermedad; algunos de ellos también fueron también evaluados en su tendencia
a “rumiar” (pensar una idea una y otra vez), un factor de riesgo para la depresión.
También usaron métodos no invasivos de visualización del cerebro, como la
resonancia magnética funcional, para medir la actividad cerebral mientras los
sujetos se enfocaban en varias expresiones faciales o solo estaban enfocados en
un punto de la pantalla de la computadora.
En los individuos con la versión corta del gen transportador, los eventos
estresantes no estaban asociados a un aumento de la actividad cerebral en
respuesta a caras con expresión de malhumoradas, pero tenían un alto nivel de
actividad basal en la amígdala y el hipocampo (una región que está involucrada
con la memoria y que es muy vulnerable al estrés), además de que tenían una
gran tendencia a “rumiar”.
Y lo opuesto se presentó para aquellos que portaban las dos formas largas
del gen: a más crisis enfrentadas, menor era el nivel basal de actividad de la
amígdala y el hipocampo; todo esto lo reportaron en el 2006. Estos resultados
sustentan la idea de que el estrés interactúa con el gen corto para el transportador
de la serotonina para producir un cerebro altamente vigilante que predispone a las
personas a la depresión.
El estrés, combinado con una deficiencia en la proteína transportadora de
serotonina, también perturba el cerebro emocional del ratón. En un estudio
publicado en el 2007 por el genetista Andrew Holmes del Instituto Nacional sobre
el Abuso del Alcohol y el Alcoholismo de los Estados Unidos, junto con sus
colegas, borraron el gen transportador de la serotonina para mimetizar el déficit de
quienes heredaron la versión abreviada del gen.
Este ratón genéticamente alterado mostró signos de depresión después de
pasar por varias sesiones de situaciones estresantes, tuvo una inusual dificultad
de superar el miedo condicionado a un sonido y se le encontraron alteraciones en
la amígdala y en la corteza prefrontal, áreas que juegan un rol en el estrés y el
miedo.
MOLÉCULAS DE LA MENTE
A pesar de estos hallazgos sobre variaciones en el gen para el
transportador de la serotonina, se piensa que la genética explica solo una
pequeña parte de las diferencias de las personas en su sensibilidad al estrés. Los
genetistas estiman que al menos 15 genes, junto con los factores ambientales,
son los que pueden contribuir más a explicar la ansiedad y la susceptibilidad al
estrés. Solo cuando los investigadores puedan completar el mosaico de los
factores ambientales y genéticos van a ser capaces de calibrar la propensión a
desarrollar la ansiedad y depresión.
Sobre todo, con una más compleja fotografía, aquellos de nosotros con un
alto riegos de padecer estos desórdenes podemos actuar para prevenir la
emergencia de estos problemas. Y la capacidad de encontrar una causa molecular
de la ansiedad y la depresión en pacientes psiquiátricos puede aumentar la
capacidad de los médicos para seleccionar el tratamiento más adecuado para
cada paciente.
Mientras tanto, la decodificación del genoma humano, nos hace esperar
que se acelere nuestro conocimiento de cómo los genes trabajan en el cerebro
para moldear nuestra personalidad. Mientras sale a la luz esta influencia de los
genes, los psicólogos tienen que incorporar esta influencia en las explicaciones de
la conducta humana, la enfermedad mental y el temperamento.
ANEXO: LOS GENES DE LA PSIQUE
Los investigadores han detectado genes que tienen influencia sobre varios rasgos
de personalidad, como los siguientes:
Búsqueda de novedad (curiosidad): en 1996, el psicólogo Richard Ebstein del
Hospital Herzog de Jerusalem, y sus colegas, identificaron una peculiaridad
genética para el receptor que responde al neurotransmisor dopamina, que es más
común entre las personas con altas puntuaciones en pruebas de búsqueda de
novedad. Estas personas tienden a ser relativamente impulsivas, exploradoras,
volubles, excitables y extravagantes. Recientes trabajos confirman el potencial
para influenciar este rasgo de personalidad en el mismo gen para el receptor de la
dopamina, llamado DRD4
Golimbet VE, Alfimova MV, Gritsenko IK, Ebstein RP. Relationship between
dopamine system genes and extraversion and novelty seeking. Neuroscience and
behavioral physiology 2007 Jul; 37(6):601-606
Conducta antisocial: en el 2002, Avshalom Caspi del Colegio del Rey de Londres
y sus colegas reportaron que una versión del gen para la monoaminoxidasa A
(MAOA), una enzima que desdobla químicos clave en la regulación del estado del
ánimo, entre ellos la serotonina, es más común entre hombres violentos y
antisociales. Pero los hombres con esta variación del gen, el cual se piensa que
disminuye la actividad enzimática y por lo tanto que aumenta los niveles de
serotonina, fueron más proclives a la violencia impulsiva pero solo si habían sido
abusados en su niñez. En el 2006, el psiquiatra Adreas Meyer-Linderberg, ahora
en el Instituto Central de Salud Mental en Mannheim, Alemania, y sus colegas del
NIMH reportaron un posible mecanismo neuronal para esta interacción. Quienes
poseen la versión del gen ligada a la violencia mostraron una reducción del
volumen de áreas del cerebro que gobiernan la emoción y mostraron una elevada
actividad en el procesador cerebral del miedo, la amígdala, mientras estaban
mirando caras enojadas y asustadas. También mostraron una disminución de la
actividad en las regiones cerebrales superiores que regulan a la amígdala.
Abrahamson AC, Baker LA, Caspi A. Rebellious teens? Genetic and environmental
influences on the social attitudes of adolescents. J Pers Soc Psychol. 2002 Dec;
83(6):1392-408
Pedofilia: Las causas que se han propuesto son varias: que han sido víctimas de
violencia y abuso sexual, incluso por abuso de mujeres mayores, falta de
inhibición por tener diferencias en las áreas frontales del cerebro, por
traumatismos craneoencefálicos y hasta que los genes están involucrados.
Gaffney GR, Lurie SF, Berlin FS. Is there familial transmission of pedophilia? J
Nerv Ment Dis. 1984 Sep; 172(9):546-8
Jugar: La evidencia indica que jugar es, evolutivamente hablando, muy antigua.
Ratas a las que se les ha removido su corteza cerebral, una región cerebral
envuelta en habilidades de alto nivel como pensar y la toma de decisiones, aun se
entretienen en un juego normal, lo cual sugiere que la motivación al juego proviene
del tallo cerebral, una estructura que precede en la evolución de los mamíferos.
Esto significa que el centro, genéticamente provisto, del juego está situado en
regiones muy antiguas del cerebro, explica Panksepp, quien lideró el experimento
en 1994
Panksepp J, Normansell L, Cox JF, Siviy SM. Effects of neonatal decortication on
the social play of juvenile rats. Physiol Behav. 1994 Sep; 56(3):429-43
Depresión invernal: hay varias causas que se han propuesto para esta alteración
del estado del ánimo; una de ellas apela a la serotonina, que es un
neurotransmisor implicado en los estados afectivos; también se ha pensado que la
serotonina debe de actuar junto con un tipo de genética; específicamente se ha
propuesto el gen 5-HTTLPR (se ha demostrado que entre parientes cercanos
tienen entre el 13 y el 17 % de más probabilidades de sufrir la depresión invernal).
Sher L, Goldman D, Ozaki N, Rosenthal NE. The role of genetic factors in the
etiology of seasonal affective disorder and seasonality. J Affect Disord. 1999 Jun;
53(3):203-10
Inteligencia: A pesar de que no se tiene un concepto universalmente aceptado de
inteligencia, algunos genetistas afirman de que el cromosoma 6 está ligado con
una mayor inteligencia; otros están investigando que áreas cerebrales están bajo
el control de algunos genes para con ello ligar el tamaño de una región del cerebro
con la inteligencia (por ejemplo, se afirma que a mayor cantidad de sustancia gris
en los lóbulos frontales va a dar una mayor inteligencia). Los neurocientíficos en
general, creen que el asiento de la inteligencia son estos mencionados lóbulos
frontales; ya que si se tiene una lesión en esta parte del cerebro se tienen puntajes
muy bajos en las pruebas de inteligencia; además se ha usado la tomografía por
emisión de positrones para ver qué áreas cerebrales se usan más al resolver
tareas difíciles y se ha visto que son los frontales.
Bishop SJ, Fossella J, Croucher CJ, Duncan J. COMT val158met genotype affects
recruitment of neural mechanisms supporting fluid intelligence. Cereb Cortex. 2008
Sep;18(9):2132-40
Eliminar el miedo: Las investigaciones militares están trabajando sobre la
posibilidad de eliminarlo en los soldados; en el 2005 se reportó la presencia de un
gene llamado “stathmin”; este gen se expresa en la amígdala, una estructura
cerebral a la que se le considera el asiento de las emociones; los investigadores lo
que hicieron fue eliminar este tipo de gen y desapareció también el miedo de
ratas.
Shumyatsky GP, et. al. Stathmin, a gene enriched in the amygdala, controls both
learned and innate fear. Cell. 2005 Nov 18;123(4):697-709
Tartamudeo Se da en aproximadamente en el 1 % de la población, es cuatro
veces más común en hombres que en mujeres, no tiene nada que ver con la
inteligencia de las personas, el estrés y la emoción pueden influir en su aparición y
la duración del problema y hay una clara influencia genética (explica al menos el
60 de los casos)
Van Borsel J, Tetnowski JA. Fluency disorders in genetic syndromes. J Fluency
Disord. 2007; 32(4):279-96
Felicidad Si el dinero no nos hace felices ¿por qué algunas personas son más
felices que otras? Auke Tellegen y David Lykken, de la Universidad de Minnesota,
compararon los niveles de felicidad de gemelos que habían vivido juntos y de los
que habían sido separados al nacer con el fin de determinar hasta qué punto el
sentimiento subjetivo de la felicidad estaba relacionado con la carga genética de
los sujetos y hallaron que alrededor del 80 % de las variaciones en la felicidad de
los individuos era atribuible a las diferencias genéticas.
Lykken, D.; Tellegen, A. Happiness is a stochastic phenomenon. Psychological
Science; 1996 Volume 7 Issue 3, Pages 186 - 189
Homosexualidad En el centro de esta controversia esta la genética: ¿los genes
juegan algún papel en la orientación sexual?, y si es así ¿crean dos tipos de
orientaciones o bien dan lugar a un continuo? Aunque no existen estudios
conclusivos, hay algunos que sugieren que los genes sí tienen un papel que
desempeñar; en este caso están los estudios de gemelos hijos de algún progenitor
homosexual donde se ha visto que el hijo con orientación homosexual comparte
más carga genética del progenitor homosexual. Pero se ha estimado que el peso
que tiene la carga genética en la orientación sexual, es alrededor el 0.2 y el 0.5 %,
según Michael Bailey de la Universidad del Noroeste
Bailey JM, Pillard RC. A genetic study of male sexual orientation. Arch Gen
Psychiatry. 1991 Dec; 48(12):1089-96
Acumulación patológica de basura Al parecer esta conducta está ligada a
ciertas sustancias químicas conocidas como neurotransmisores: cuando aumenta
la dopamina se incrementa la conducta de acumulación mientras que si es mayor
la presencia de la serotonina se reduce. Análisis genéticos han encontrado que la
conducta de acumular basura junto con alteraciones como el síndrome de
Tourette, están ligadas a un alelo, que codifica una enzima envuelta en el
metabolismo de la dopamina.
Alonso P, Gratacòs M, Menchón JM, Segalàs C, González JR, Labad J, Bayés M,
Real E, de Cid R, Pertusa A, Escaramís G, Vallejo J, Estivill X. Genetic
susceptibility to obsessive-compulsive hoarding: the contribution of neurotrophic
tyrosine kinase receptor type 3 gene. Genes Brain Behav. 2008 Oct; 7(7):778-85
Popularidad: investigadores de la Universidad de California, en San Diego, y de la
Universidad de Harvard han mostrado que los genes afectan el tipo de redes
sociales de las personas y la posición que ocupan en ellos. James Fowler, un
científico de la política de la UCSD, y sus colegas estudiaron las redes sociales de
1110 gemelos adolescentes, ya fueran fraternales o idénticos. Ellos encontraron
que tres aspectos de las redes sociales de los gemelos parecían ser moldeados
por la genética. Cuantas veces el adolescentes fue nombrado por otros como su
amigo y que tan bien los amigos se conocían uno al otro, estaba relacionado con
factores genéticos en el 50% de las veces. Mientras que si un adolescente estaba
localizado en el centro de una red o más bien en la periferia era como del 30%
genético. “Nosotros tenemos características innatas que nos dan una tendencia a
gravitar hacia a algunas partes de las redes” esplica Fowler. “Tenemos variaciones
sobre a quién vamos a atraer como amigos, y variamos en nuestra tendencia para
presentar a nuestros amigos entre sí”. El fundamento genético descubierto en el
estudio, argumenta, es probablemente una combinación de genes que están
ligados a rasgos de personalidad tales como el humor, la generosidad y la
extroversión. Fowles y el resto de los coautores del estudio habían previamente
mostrado que rasgos relacionados con la salud, como la obesidad y el fumar,
parecen ser propagados entre las redes de amigos (es decir, personas que tienen
amigos que han engordado, tienden a subir de peso también ellos). Ahora que los
investigadores han mostrado que las redes sociales tienen un componente
genético, ha despuntado la siguiente pregunta: ¿es posible que ciertos genes
asociados con la obesidad no estén actuando directamente en el cuerpo, sino que
están influenciados por la red social de la persona?, “las redes sociales pueden
ser una conducto a través del cual actúan los genes”, dice Fowler. “Es una
hipótesis muy especulativa, pero esto es apenas el primer paso”.
Fowler JH, Dawes CT, Christakis NA. Model of genetic variation in human social
networks. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Feb 10; 106(6):1720-4
BIBLIOGRAFÍA
Introducción
Luria, A. R. Introducción evolucionista a la psicología. Barcelona, España; Ed.
Fontanella. 1982
¿Qué nos hace humanos?
van der Laan, M.; Dudoit, S.; Pollard, K. (2004), Augmentation Procedures for
Control of the Generalized Family-Wise Error Rate and Tail Probabilities for the
Proportion of False Positives, Statistical Applications in Genetics and Molecular
Biology, 3(1).
Depaepe, V.; Suarez-Gonzalez, N.; Dufour, A.; Passante, L.; Gorski, J.; Jones, K.;
Ledent, C.; Vanderhaeghen, P. Ephrin signalling controls brain size by regulating
apoptosis of neural progenitors. Nature. 2005 Jun 30; 435(7046):1244-50
Krause, J.; Lalueza-Fox, C.; Orlando, L.; Enard, W.; Green, R.; Burbano, H.;
Hublin, J.; Hänni, C.; Fortea, J.; de la Rasilla, M.; Bertranpetit, J.; Rosas, A.; Pääbo
S. The derived FOXP2 variant of modern humans was shared with Neandertals.
Curr Biol. 2007 Nov 6; 17(21):1908-12.
Zhang J. Evolution of the human ASPM gene, a major determinant of brain size.
Genetics. 2003 Dec; 165(4):2063-70
Prabhakar S, Visel A, Akiyama JA, Shoukry M, Lewis KD, Holt A, Plajzer-Frick I,
Morrison H, Fitzpatrick DR, Afzal V, Pennacchio LA, Rubin EM, Noonan JP.
Human-specific gain of function in a developmental enhancer. Science. 2008 Sep
5; 321(5894):1346-50
Perry GH, Dominy NJ, Claw KG, Lee AS, Fiegler H, Redon R, Werner J, Villanea
FA, Mountain JL, Misra R, Carter NP, Lee C, Stone AC. Diet and the evolution of
human amylase gene copy number variation. Nat Genet. 2007 Oct;39(10):1256-60
El gen del habla
Hurst JA, Baraitser M, Auger E, Graham F, Norell S. An extended family with a
dominantly inherited speech disorder. Dev Med Child Neurol. 1990 Apr; 32(4):3525
Lai CS, Fisher SE, Hurst JA, Vargha-Khadem F, Monaco AP. A forkhead-domain
gene is mutated in a severe speech and language disorder. Nature. 2001 Oct 4;
413(6855):519-23.
Scharff C, Haesler S. An evolutionary perspective on FoxP2: strictly for the birds?
Curr Opin Neurobiol. 2005 Dec; 15(6):694-703
Haesler S, Wada K, Nshdejan A, Morrisey EE, Lints T, Jarvis ED, Scharff C. FoxP2
expression in avian vocal learners and non-learners. J Neurosci. 2004 Mar 31;
24(13):3164-75
¿Que nos puede enseñar un ratón cantador sobre nuestro lenguaje?
Campbell P, Reep RL, Stoll ML, Ophir AG, Phelps SM. Conservation and diversity
of Foxp2 expression in muroid rodents: functional implications. J Comp Neurol.
2009 Jan 1; 512(1):84-100
De tal palo tal astilla
Badcock C, Crespi B. Battle of the sexes may set the brain. Nature. 2008 Aug 28;
454(7208):1054-5.
Kent L, Bowdin S, Kirby GA, Cooper WN, Maher ER. Beckwith Weidemann
syndrome: a behavioral phenotype-genotype study. Am J Med Genet B
Neuropsychiatr Genet. 2008 Oct 5; 147B(7):1295-7
Bassett SS, Avramopoulos D, Fallin D. Evidence for parent of origin effect in lateonset Alzheimer disease. Am J Med Genet. 2002 Aug 8;114(6):679-86
F J McMahon, O C Stine, D A Meyers, S G Simpson, and J R DePaulo. Patterns
of maternal transmission in bipolar affective disorder. Am J Hum Genet. 1995
June; 56(6): 1277–1286
Caron C, Brassard A, Mérette C. Genomic imprinting in Tourette's syndrome.
Neurology. 1997 Aug;49(2):637-8
Allen ND, Logan K, Lally G, Drage DJ, Norris ML, Keverne EB. Distribution of
parthenogenetic cells in the mouse brain and their influence on brain development
and behavior. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995 Nov 7;92(23):10782-6
Keverne EB, Fundele R, Narasimha M, Barton SC, Surani MA. Genomic imprinting
and the differential roles of parental genomes in brain development. Brain Res Dev
Brain Res. 1996 Mar 29;92(1):91-100
Goos LM, Silverman I. The inheritance of cognitive skills: does genomic imprinting
play a role? J Neurogenet. 2006 Jan-Jun;20(1-2):19-40
Haig D, Westoby M. An earlier formulation of the genetic conflict hypothesis of
genomic imprinting. Nat Genet. 2006 Mar;38(3):271
La nueva genética de las enfermedades mentales
Liu D, Diorio J, Tannenbaum B, Caldji C, Francis D, Freedman A, Sharma S,
Pearson D, Plotsky PM, Meaney MJ. Maternal care, hippocampal glucocorticoid
receptors, and hypothalamic-pituitary-adrenal responses to stress. Science. 1997
Sep 12;277(5332):1659-62
Weaver IC, Cervoni N, Champagne FA, D'Alessio AC, Sharma S, Seckl JR, Dymov
S, Szyf M, Meaney MJ. Epigenetic programming by maternal behavior. Nat
Neurosci. 2004 Aug;7(8):847-54
Lee BH, Kim H, Park SH, Kim YK. Decreased plasma BDNF level in depressive
patients. J Affect Disord. 2007 Aug;101(1-3):239-44
Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D,
Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Essential
role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress. Science.
2006 Feb 10;311(5762):864-8
Tsankova NM, Kumar A, Nestler EJ. Histone modifications at gene promoter
regions in rat hippocampus after acute and chronic electroconvulsive seizures. J
Neurosci. 2004 Jun 16;24(24):5603-10
Eisch AJ, Bolaños CA, de Wit J, Simonak RD, Pudiak CM, Barrot M, Verhaagen J,
Nestler EJ. Brain-derived neurotrophic factor in the ventral midbrain-nucleus
accumbens pathway: a role in depression. Biol Psychiatry. 2003 Nov 15;
54(10):994-1005
Grayson DR, Jia X, Chen Y, Sharma RP, Mitchell CP, Guidotti A, Costa E. Reelin
promoter hypermethylation in schizophrenia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Jun
28; 102(26):9341-6
Weaver IC, Champagne FA, Brown SE, Dymov S, Sharma S, Meaney MJ, Szyf M.
Reversal of maternal programming of stress responses in adult offspring through
methyl supplementation: altering epigenetic marking later in life. J Neurosci. 2005
Nov 23;25(47):11045-54
El código del carácter
Lesch KP, Bengel D, Heils A, Sabol SZ, Greenberg BD, Petri S, Benjamin J, Müller
CR, Hamer DH, Murphy DL. Association of anxiety-related traits with a
polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science. 1996
Nov 29; 274(5292):1527-31.
Hariri AR, Tessitore A, Mattay VS, Fera F, Weinberger DR. The amygdala
response to emotional stimuli: a comparison of faces and scenes. Neuroimage.
2002 Sep; 17(1):317-23
Furmark T, Tillfors M, Garpenstrand H, Marteinsdottir I, Långström B, Oreland L,
Fredrikson M. Serotonin transporter polymorphism related to amygdala excitability
and symptom severity in patients with social phobia. Neurosci Lett. 2004 May 27;
362(3):189-92
Canli T, Omura K, Haas BW, Fallgatter A, Constable RT, Lesch KP. Beyond affect:
a role for genetic variation of the serotonin transporter in neural activation during a
cognitive attention task. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Aug 23; 102(34):12224-9
Poulton R, Caspi A, Milne BJ, Thomson WM, Taylor A, Sears MR, Moffitt TE.
Association between children's experience of socioeconomic disadvantage and
adult health: a life-course study. Lancet. 2002 Nov 23; 360(9346):1640-5
Kendler KS, Gatz M, Gardner CO, Pedersen NL. Age at onset and familial risk for
major depression in a Swedish national twin sample. Psychol Med. 2005 Nov;
35(11):1573-9
Wilhelm K, Mitchell PB, Niven H, Finch A, Wedgwood L, Scimone A, Blair IP,
Parker G, Schofield PR. Life events, first depression onset and the serotonin
transporter gene. Br J Psychiatry. 2006 Mar; 188:210-5
Canli T, Qiu M, Omura K, Congdon E, Haas BW, Amin Z, Herrmann MJ, Constable
RT, Lesch KP. Neural correlates of epigenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006
Oct 24; 103(43):16033-8
Fox MA, Andrews AM, Wendland JR, Lesch KP, Holmes A, Murphy DL. A
pharmacological analysis of mice with a targeted disruption of the serotonin
transporter. Psychopharmacology (Berl). 2007 Dec; 195(2):147-66