167175745-TOXICOLOGIA

UNIVERSIDAD DE MORÓN
FACULTAD DE CIENCIAS EXACTAS, QUÍMICAS Y
NATURALES.
CARRERAS:
BIOQUÍMICA.
LICENCIATURA EN CIENCIAS QUÍMICAS
Apuntes Teóricos
TOXICOLOGIA
REVISIÓN AÑO 2009
LIC. ANA MARIA CARESANA
PROGRAMA ANALITICO
CÁTEDRA: TOXICOLOGIA – (748)
AÑO 2005
A-TOXICOLOGIA GENERAL:
UNIDAD N °1: INTRODUCCIÓN A LA TOXICOLOGÍA:
Historia, evolución, alcances y objetivos de la toxicología. Vinculación con otras disciplinas
científicas. TOXICOS: definición, clasificación. Distintos tipos de intoxicaciones: agudas,
sub.-agudas, crónicas. DOSIS: distintos tipos, terapéutica, tóxica. Dosis letal y efectiva 50.
Determinación. Factores que influyen en el valor de la dosis letal 50 a) concernientes al
sujeto, b) factores exógenos , c) condiciones de administración. Toxicología experimental.
Distintos métodos.
Relación entre constitución química y toxicidad. Ley de Rabuteau.
UNIDAD N °2: ACCIÓN FISIOLÓGICA DE LAS SUSTANCIAS TÓXICAS:
FORMAS DE ABSORCIÓN DE LOS TÓXICOS: vías directas e indirectas: oral,
respiratoria, cutánea, parenterales etc. Factores involucrados en la absorción; velocidad de
difusión; mecanismo de transporte de tóxicos a través de las membranas celulares.
Absorción de ácidos y bases débiles en el tracto gastrointestinal. Distribución de los tóxicos
en el organismo.
BIOTRANSFORMACIÓN DE XENOBIOTICOS: reacciones de Fase I y Fase II. Sistemas
hepáticos microsomales. Mecanismo de hidroxilación de sustratos por el sistema de
oxidación de función mixta P- 450 dependientes.
Formación de especies químicas reactivas.
ELIMINACION DE TOXICOS: vía renal. Mecanismo. Cinética de eliminación. Otras vías.
Tratamiento de las intoxicaciones: sintomático y uso de antídotos.
B-TOXICOLOGIA ANALÍTICA1-EL ANÁLISIS QUÍMICO-TOXICOLOGICO
UNIDAD N° 3: INVESTIGACION SISTEMATICA DE TOXICOS:
Matrices biológicas mas comunes: vísceras, sangre, orina, alimentos sólidos o líquidos.
Toma de muestra: condiciones para su correcta remisión al laboratorio. División del
material.
Preservación, reserva para contramuestra y conservación de especimenesLa autopsia en toxicología. Anatomía patológica de las intoxicaciones.
A} TOXICOS VOLATILES: Métodos de análisis cuali y cuantitativos. Ensayos
preliminares: propiedades organolépticas, uso de papeles reactivos. Aislamiento por
destilación simple, fraccionada, con arrastre. Micro difusión: fundamento del método.
Método de Feldstein-Klendshoj. Método del espacio cabeza.
B} TOXICOS ORGANICOS FIJOS.
DROGAS EXTRAIBLES POR EL ETER ETILICO EN MEDIO ACIDO:
Métodos de aislamiento: Stas- Otto, Curry, Dubney- Nikolls, basados en la obtención de un
extracto acuoso libre de proteínas.
Extracción directa: METODO DE A. FASSI. Ventajas y desventajas de cada uno.
Purificación de extractos.
Uso de columnas rellenas especiales para retención de matriz acuosa.
Extracción en fase sólida {S.P.E} y micro extracción en fase sólida {S.P.M.E}:
FUNDAMENTOS Y APLICACIONES. Ventajas y desventajas de cada uno de los métodos.
C} TOXICOS METALICOS: aislamiento mediante el empleo de laminas metálicas
(ENSAYO DE REINSCH). Destrucción de la materia orgánica. (VIA HUMEDA Y SECA).
Destrucción por horno microondas. Ventajas y desventajas de cada método.
D} TOXICOS DIALIZABLES: ácidos y bases fuertes. Aniones tóxicos. Métodos de
aislamiento usando membranas especiales.
Espectrofotometría de absorción atómica, plasma inducido por argón.
Métodos analíticos
corrientes de identificación de tóxicos: reacciones de color.
Cromatografía: T.L.C. (técnica del revelado secuencial), H.P.T.L.C., C.G., H.P.L.C;
espectrofotometría. Sistemas generales de rastreo para drogas desconocidas {STA}
Sistema del revelado secuencial diferencial. Cromatografía liquida de alta performance {
H.P.LC} tipo de detectores y su aplicación en toxicología analítica.
Cromatografía gaseosa: distintos detectores {FID, NP, MS, ETC}
Inmunoensayos (RIA, fluorescencia POLARIZADA {FPIA}, enzimáticos). Espectrometría
de masa.
Criterios de elección. Métodos generales de screening. DISCUSIÓN Y PLANTEO DE
CASOS REALES.
C- TOXICOLOGÍA CLINICA
UNIDAD N0.4
TOXICOS VOLATILES:
Tóxicos volátiles más importantes: etiología de las intoxicaciones. Propiedades físicas y
químicas. Fisiopatología .Tratamiento y Toxicología analítica de: MONOXIDO DE
CARBONO, HIDROCARBUROS ALIFATICOS, HIDROCARBUROS AROMATICOS:
BENCENO Y SUS HOMOLOGOS, ETANOL, METANOL, GLICOLES, ACIDO
CIANHIDRICO, CLORO, DIOXIDO DE AZUFRE, SULFURO DE HIDROGENO,
FORMALDEHIDO, SULFURO DE CARBONO, TETRACLORURO DE CARBONO,
TRICLORETILENO, CLOROFORMO, FENOL, Y OTROS.
UNIDAD N0. 5
INTOXICACIONES IATROGÉNICAS
TOXICOS ORGANICOS FIJOS.
DROGAS EXTRAIBLES POR EL ETER ETILICO EN MEDIO ACIDO:
Fisiopatología de los tóxicos mas importantes de este grupo: DERIVADOS
SULFAMIDICOS,
ANALGESICOS
ANTIPIRETICOS
(salicilatos
y
otros),
CANTARIDINA,
CAFEINA,
COLCHICINA,
PICROTOXINA,
SAPONINAS,
GLUCOSIDOS CARDIOACTIVOS, BARBITÚRICOS-
DERIVADOS ORGANICOS CLORADOS Y FOSFORADOS. PLAGUICIDAS.
Clasificación, metabolismo: acción de las oxidasas de función mixta p-450 dependientes.
PESTICIDAS ORGANOFOSFORADOS. ORGANOCLORADOS Y CARBAMATOS:
mecanismo acción de cada uno de ellos. Tratamiento de las intoxicaciones. Métodos
especiales de aislamiento y purificación de extractos. Investigación química cualicuantitativa en diversos materiales: alimentos, vísceras, bebidas, aguas residuales
DROGAS EXTRAIBLES POR EL ETER ETILICO EN MEDIO BASICO.
Fisiopatología de los tóxicos más importantes de este grupo: ALCALOIDES.
PTOMAINAS. LEUCOMAÍNAS. Ensayos biológicos más representativos.
UNIDAD N0. 6
TOXICOS INORGANICOS:
Descripción, investigación cuali- cuantitativa y fisiopatología de las intoxicaciones
producidas por los tóxicos de este grupo.
Representantes mas importantes: ARSENICO, MERCURIO, PLOMO, TALIO.
B) TOXICOS DIALIZABLES: OXALATOS, FLUORUROS, NITRITOS, CLORATOS,
ACIDOS MINERALES (SULFURICO, NITRICO, CLOHIDRICO, FLUORHIDRICO),
ACIDOS ORGANICOS (OXALICO, PICRICO).
C) BASES FUERTES. Mecanismos de las intoxicaciones, etiología, identificación y
tratamiento.
UNIDAD N° 7
INTOXICACIONES POR DROGAS DE ABUSO.
Aspectos sociales y legales de las toxicomanías
Relación hombre- droga. Uso. Abuso y dependencia. Dependencia psíquica y física.
Tolerancia. Síndrome de Abstinencia. Aspectos clínicos y toxicológicos. Marchas especiales
para el estudio de contaminantes y/o cortes en drogas de abuso.
Efecto fisiológico y determinaciones químicas de las principales drogas de abuso:
OPIO Y SUS ALCALOIDES; morfina, codeína, tebaína, heroína. COCAINA.
ALUCINOGENOS: MARIHUANA, LSD, PEYOTE. DROGAS DE DISEÑO.
INHALANTES.
DOPING: definición y drogas usadas en el doping animal y humano. Mecanismo de acción.
Su investigación en muestras de materiales biológicos: líneas de procedimiento genérales,
recolección y registro, almacenamiento y destrucción de muestras.
SUSTANCIAS PROHIBIDAS POR EL COMITÉ OLIMPICO INTERNACIONAL.
UNIDAD N0. 8
PSICOFÁRMACOS
BARBITURICOS: estructura química, mecanismo bioquímico de su acción. Clasificación.
Propiedades terapéuticas y toxicológicas. Identificación y valoración en materiales
biológicos. HIPNOTICOS NO BARBITURICOS.
FARMACOS ESTIMULANTES Y ANTIDEPRESIVOS:
Consideraciones generales sobre farmacoterapia. ANFETAMINAS. INHIBIDORES DE
LA MONOAMINOOXIDASA. ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS. Representantes más
importantes. Estructura química. Acción terapéutica y toxicidad. Reconocimiento y
valoración en materiales biológicos.
FARMACOS TRANQUILIZANTES:
NEUROLEPTICOS (fenotiacinas y derivados). BENZODIACEPINAS. CARBAMATOS.
Estructura química. Acción terapéutica y tóxica. Métodos de identificación y valoración en
medios biológicos. Drogas utilizadas en pediatría y geriatría. Interacciones
medicamentosas.
UNIDAD N° 9:
INTOXICACIONES POR ALIMENTOS:
Alergia alimentaria. Por contaminación química. Por contaminación bacteriana:
CLOSTRIDIUM BOTULINUM.
Alimentos que tienen sustancias tóxicas: DE ORIGEN VEGETAL: favismo, latirismo,
hongos tóxicos y comestibles. Diferenciación entre ellos.
DE ORIGEN ANIMAL: moluscos y peces tóxicos.
Agentes tóxicos generados durante el procesamiento de alimentos.
ADITIVOS: distintos tipos (conservadores, colorantes, antioxidantes, edulcorantes, etc.).
Evaluación de sus propiedades toxicológicas.
UNIDAD N° 1O:
PLAGUICIDAS. Clasificación, metabolismo: acción de las oxidasas de función mixta p-450
dependientes. PESTICIDAS ORGANOFOSFORADOS. ORGANOCLORADOS Y
CARBAMATOS: mecanismo acción de cada uno de ellos. Tratamiento de las
intoxicaciones. Métodos especiales de aislamiento y purificación de extractos. Investigación
química cuali- cuantitativa en diversos materiales: alimentos, vísceras, bebidas, aguas
residuales.
........................
Estos apuntes tienen por finalidad reforzar los conceptos teóricos vistos en clase, teniendo
como bases bibliográficas los siguientes textos y páginas web.
Se presenta en formato impreso o en CD.
Textos básicos consultados:
1-ALBARRACIN,R. Manual de Criminalística, Edit. Policial. 1971.
2-ASTOLFI, E. y col. Toxicología de pre-grado. López Libreros Eds. Bs. As. Argentina, 1982.
3-ASTOLFI, E. Y col- Toxicomanías... Editorial Universidad.1981.
4-BASELT, PH.D CRAVEY, B.S Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man.Year Book Medical
Publishers, Inc.
5-BOLETÍN DE LA ASOCIACIÓN INTERNACIONAL DE TOXICOLOGÍA FORENSE -TIAFT
(Consulta permanente).
6-CALABRESE Y ASTOLFI .Toxicología... Edit. Kapelusz, 1972.
7-CURRY, A.: Poison detection in human organs. Charles C. Thomas Publisher. Springfield, 3a.
Ed, 1976.
8-DENBER, H. Manual de Psicofarmacología clínica... Edit. Paidos.1980.
Enfermedades Ocupacionales. Guía para sus diagnóstico.Pub. Cientif... No. 480.
9-Organización Panamericana de la Salud.1989.
10-FABRÉ, R. Y TRUHAUT, R .Toxicología .Tomos I y II... Edit. Paraninfo, 1976/1977
11-FERNICOLA, N.A.G. y JAUGE, P.: Nociones básicas de Toxicología,
Centro Panamericano de Ecología Humana y Salud, O.P.S./O.M.S., México, 1985.
12-FONSECA MORAES .Manual de Toxicología Analítica., Edit... Roca. 1980.
13-FREJAVILLE, E. Y COLAB. Toxicología clínica... Edit... Jims. Barcelona.1975
14-FUNGAIRIÑO, L.V. Toxicología, Edit. Aguirre Campano.1977
15-GISBERT CALABUIG, J.A.: Medicina Legal y Toxicología. Masson-Salvat Medicina. 4ta Ed. 1991.
16-GOBBI, E.Y col. Tratado de Criminalística. Tomo I y II. Edit.Policial.1983.
17-GOLDSTEIN, A., ARONOV, L. Principles of drug action: The Basic of Farmacology.
Willey International Edition .2nd Edition 1974.
18-GOODMAN Y GILMAN. Las Bases Farmacológicas de la Terapeutica.
Mc Graw. Hill Interamericana 9na Ed. 1996.
19-GUATELLI, M.Manual de Trabajos Prácticos de Toxicología y Química Legal.
Facultad de Farmacia y Bioquímica, 1979.
20-GUATELLI, M. Intoxicación Oxicarbonada.. Edit. Eudeba, 1974
21-IOVINE -SELVA. El Laboratorio en la clínica. Edit. Medica Panamericana.1979
22-LINDER, E. Toxicología de Alimentos. Edit... Acribia,1978
23-LORENZO;LADERO; LEZA; LIZOSOAIN .Drogadependencias... Ed. Medica Panamericana
24-Manual Policial de la Toxicomanía. Edit. Policial. 1979.
25-Methodology of Analytical Toxicology. Sunshine, I.CRS_Press.
26-MIROLI, A. Las Drogas, Edit. El Ateneo.1980.
27-MORGAN, D. Diagnostico y tratamiento de los envenenamientos por plaguicidas,
Centro Panamericano de ecología Humana y Salud.1989.
28-REPETTO, M.: Toxicología fundamental. Ed. Científico-Médica. Barcelona, España, 1997.
29-REPETTO, M.: Toxicología avanzada. Ed. Científico-Médica. Barcelona, España,1995.
30-ROBERTSON, W., DREISBACH, R .Manual de Toxicología Clínica.Edit. Manual Moderno. 1987.
31-STEWART, C.P. y STOLMAN, A.: Toxicology, mechanism and analitical methods. Vol. 1 y 2.
Academic Press, New York, London, 1960.
32-VALLE, P .Toxicología de Alimentos. . Organización Mundial de la Salud.1991.
.....................
CÁTEDRA DE TOXICOLOGIA
Links de Interés
1. Internet Journal of Medical Toxicology
http://www.ijmt.net/
2. Sistema Nacional de Farmacovigilancia - ANMAT
http://www.anmat.gov.ar/Medicamentos/Farmaco.htm
3. Curso de Autoinstrucción en Prevención, Preparación y Respuesta para Desastres por Productos
Químicos.
http://www.cepis.ops-oms.org/tutorial1/e/index.html
4. Curso de Autoinstrucción en Diagnóstico, Tratamiento y Prevención de Intoxicaciones Agudas
Causadas por Plaguicidas.
http://www.cepis.ops-oms.org/tutorial2/e/menu.html
5. Toxicología Ambiental
http://www.ingenieroambiental.com/informes2/toxamb.pdf
6. American Association of Poison Control Centers
http://www.urmc.rochester.edu/urmc/aapcc/
7. Neurofarmacología de la Adicción a las Drogas
http://www.ffyb.uba.ar/farmacologia/psi.pdf
8. Red Argentina de Toxicología (REDARTOX)
http://www.msal.gov.ar/redartox/
9. National Pesticide Information Center
http://npic.orst.edu/rmpp.htm
10. Hazardous Chemicals and Occupational Diseases
http://hazmap.nlm.nih.gov/
11. Principios de Tratamientos para La Drogadicción: Una Guía Basada en Investigaciones
National Institute on Drugs Abuse
http://165.112.78.61/PODAT/Spanish/PODATIndex.html
12. U.S. Drug Enforcement Administration (DEA)
http://www.usdoj.gov/dea/concern/concern.htm
13. Viasalus
http://www.viasalus.com/vs/B2P/cn/toxi/index.jsp
14. Toxicological Sciences
http://toxsci.oupjournals.org/
15. Toxicología Laboral - Superintendencia de Riesgos de Trabajo
http://www.msal.gov.ar/redartox/documentos/TOXICOLOGIALABORAL.pdf
16. Agency for Toxic Substances and Disease Registry
http://www.atsdr.cdc.gov
17. Agencia de Protección Ambiental de EE.UU.
http://www.epa.gov/espanol/
18. SERTOX - Servicio de Toxicología del Sanatorio de Niños
http://www.sertox.com.ar/
19. eMedicine Emergency Medicine: Toxicology
http://www.emedicine.com/emerg/TOXICOLOGY.htm
Residencia Médica en Toxicología - Hospital "Juan A. Fernández"
http://www.buenosaires.gov.ar/areas/salud/rrhh/
20. Fichas de Seguridad de Productos
http://www.mtas.es/insht/ipcsnspn/introducci.htm
TOXICOLOGIA Y LINKS DE FARMACOLOGIA / TOXICOLOGY &
PHARMACOLOGY
Enlaces del Ministerio de Salud de la República Argentina
en el área Toxicología (recomendados)
http://www.msal.gov.ar/htm/site/prog_PCI.asp
http://www.msal.gov.ar/htm/site/pdf/manual_toxi.pdf
http://www.msal.gov.ar/htm/site/pdf/quimicos.pdf
http://www.msal.gov.ar/htm/site/pdf/quimicos2.pdf
http://www.msal.gov.ar/htm/site/pdf/Estadistico2000.pdf
CGCOF Base de datos del
medicamento
Asociacion Española de
Toxicologia
Pharmacology and
Toxicology
DrugDB
Maryland Poison Center
Sitios de Interes en
Toxicologia
DrugPR
Forense Argentina
Pesticide Poisoning
Handbook
Toxicology Frequently Asked
Questions
RxList
On-Line Dictionary
Of Street Drug Slang
Medscape Drug Search from
First DataBank (requiere
registro previo en Medscape)
U.S. Pharmacopeia
Toxicology Update
MCW & FMLH Drug
Formulary
Pediatric Pharmacotherapy
New Jersey Poison
Information
Electronic Orange Book
PediWeb
Certified Poison Control
Centers
Drug Product Database
(DPD)
Physicians' Desk Reference
(PDR)
List of Poison
Information Resources
Drug Info Net
Clinical Toxicology FAQs
at Maryland
Poison Reviews
BIAM (in french)
Hazardous Substances
Guide
Clinical Toxicology
Resource
Toxicology Update
MedWeb Toxicology
Poisons Information
Database at Singapore
Pediatric Pharmacotherapy (A
Toxicology Corner at
Toxicology Links on the
Monthly Review for Health
Care Professionals.)
EMBBS
Internet
Material Safety Data Sheets
Database
Poison Information
Resources
Noticias de Toxicología
y Ecotoxicología
Pesticide Poisoning
Handbook
Adverse Drug Reactions
Centro de
Farmacovigilancia de
Aragón
Instituto de
Farmacoepidemilogía de
Valladolid
Centro de
Farmacovigilancia de
Canarias
Biblioteca Virtual en
Salud y ambiente
Servicio de Toxicología Sanatorio de Niños (Rosario - Argentina)
Enlaces Toxicológicos.
Sociedades
European Society of Toxicology In Vitro
EuroTox
International Union of Toxicology (IUTOX)
Italian Society of Toxicology
Society of Environmental Toxicology and Chemistry
Society of Forensic Toxicologists
Society of Toxicology
Society of Toxicology of Canada
Society of Toxicologic Pathologists
Asociaciones
Asociacion Española de Toxicología
Asociacion Toxicologica Argentina
Laboratorio de Toxicología y Farmacología ( Puebla - México)
"No recibimos la sabiduría.
Debemos descubrirla por nuestra cuenta luego de un
viaje que nadie puede realizar por nosotros"
Marcel Proust
A- TOXICOLOGÍA GENERAL
CONCEPTOS FUNDAMENTALES
Toxicología:
Etimología: toxikon, en griego significa “vida de amor”.
Ciencia dedicada al estudio de los efectos adversos de agentes físicos o químicos en seres vivos.
Estudia los mecanismos de producción de tales alteraciones y los medios para contrarrestarla, así
como los procedimientos para detectar, identificar y determinar tales agentes.
Tóxico: Tiene sus raíces tanto en latín como en griego y significa flecha.
Sustancia física, química que puede producir algún efecto nocivo sobre un ser vivo, alterando los
equilibrios vitales.
Paracelso, 1493 - 1541
• “Toda sustancia es tóxica,
no hay ninguna que no sea tóxica;
es la dosis la que hace la diferencia entre
una sustancia tóxica y un medicamento.”
Agua
Aire
Alimentos
Hombre. Ingreso
de agentes químicos
Exposición
Exposición
ocupacional
Medicamentos
ocasional
(oral, dérmica,
respiratoria)
(accidentes, uso de
cosméticos)
(vía oral, ip, iv)
Áreas de la
Toxicología
Toxicología
de alimentos
Toxicología
ambiental
Toxicología
de medicamentos
TOXICIDAD
Toxicología
ocupacional
Toxicología
social
Capacidad de una sustancia química para
Aspectos
Aspectos
producir daño a un organismo vivo, que
depende de:
Analítico
•
•
•
•
•
•
•
vía de exposición
cantidad de sustancias absorbida
distribución en el tiempo (dosis única o repetida)
tipo y severidad del daño
tiempo necesario para que se produzca el daño
naturaleza del organismo afectado
interacciones tóxicas
Legislación
Investigación
Ilustração: Carlos Rodriguez
Clínico
Intoxicación subaguda
• Se carateriza por exposiciones
frecuentes o repetidas, durante un
período de varios días o semanas, al
cabo del cual aparecen los efectos
Intoxicación aguda
• Se caracteriza por exposiciones de
corta duración, absorción rápida del
agente químico, una dosis única o
varias dosis, en un período no mayor de
24 horas.
Los efectos aparecen en general
rápidamente, y la muerte o la cura son
el resultado inmediato.
Intoxicación crónica
• Se caracteriza por exposiciones repetidas
durante largos períodos de tiempo.
Los efectos se manifiestan porque:
– el agente tóxico se acumula en el organismo, es
decir que la cantidad absorbida es mayor que la
eliminada, o
– los efectos producidos por las exposiciones
repetidas se suman sin acumulación del agente
tóxico
DL50 para algunas sustancias químicas
Sustancia
química
•
•
•
•
•
•
•
Etanol
Cloruro de sodio
Sulfato de cobre
DDT
Nicotina
Tetradotoxina
Dioxina (TCDD)
DL50, rata macho, vía oral;
mg/kg de peso corporal
7000
3000
1500
100
60
0,02
0,02
Algunas sustancias clasificadas
como supertóxicas
Sustancia quím ica
O rigen
Efecto tóxico
Estricnina
Nuez vóm ica
Sistem a nervioso
Fluoracetato de
sodio
Sintético
Corazón y
sistem a nervioso
Nicotina
Planta, tabaco
Efecto tóxico
Fosgeno
Sintético
Sistem a
respiratorio
Rodrick, J.V .Calculated risks. 1994
Dosis letal probable para humanos
Toxicidad
1. Prácticamente no tóxica
2. Ligeramente tóxica
3. Moderadamente tóxica
4. Muy tóxica
5. Extremadamente tóxica
6. Super tóxica
Rodrick, J.V. Calculated risks. 1994
Dosis, mg/kg de peso
> 15 000
5000 - 15 000
500 - 5000
50 - 500
5 - 50
<5
TOXICOLOGÍA EXPERIMENTAL
Para valorar la peligrosidad de cada sustancia antes de que pueda ser comercializada es
necesario someterla a ensayos y experiencias.
Para realizar un estudio completo esos efectos sobre la salud se han subdividido en:
1-efectos letales agudos {tras una sola exposición}
2-efectos irreversibles no letales, tras una exposición
3-efectos graves tras exposición repetida o prolongada
4-efectos corrosivos
5- efectos irritantes
6- efectos sensibilizantes
7-efectos carcinogénicos
8-efectos mutagénicos
9-efectos tóxicos para la reproducción y el desarrollo
10-efectos tóxicos sobre el medio ambiente.
Una vez clasificada una sustancia después de los estudios experimentales se etiqueta, se dan
explicaciones sobre riesgos específicos, consejos de prudencia etc.
En cuanto al estudio sobre el medio ambiente se tiene en cuenta dos cuestiones:
*si se estudian objetos o poblaciones aisladas {materia de la toxicología ambiental}
*si se estudia en forma general los efectos sobre el ecosistema {ecotoxicología}
El conocimiento de la toxicidad de una sustancia se obtiene por el estudio retrospectivo de casos
de intoxicación y ensayos experimentales sobre animales y plantas.
Solo en muy contadas ocasiones se hacen los estudios sobre seres humanos por consideraciones
éticas y legales. Se obtiene datos de toxicidad humana estimada.
Sobre el hombre deben emplearse métodos no cruentos y las investigaciones deben comenzar
con sujetos voluntarios pasando a enfermos.
Existen limitaciones y dificultades inherentes a la experimentación humana, sugiriéndose normas
éticas derivadas del famoso juicio de Nuremberg.
Este proceso fue celebrado en 1945 y 1946, ante un tribunal internacional, contra el partido nazi y
otras organizaciones, bajo la acusación de crímenes de guerra durante la II guerra mundial.
De este emanaron las siguientes consideraciones:
1.- Consentimiento voluntario del sujeto dotado de capacidad legal de consentir, sin
constricción de ninguna clase y con conocimiento detallado de la naturaleza y riesgos del
experimento. El experimentador no puede denegar su responsabilidad al respecto.
2.- El experimento debe ser necesario e imposible de realizar en otra forma.
3.- Debe ser precedido por experimentos en animales e investigación profunda de la
cuestión en estudio.
4.- Debe evitarse todo sufrimiento y daño innecesario.
5.- No debe presuponer muerte o invalidez del sujeto salvo en caso de auto experimento.
6.- Los riesgos no deben exceder el valor eficaz y real.
7.- Debe esforzarse de evitar todo daño eventual.
8.- El experimentador debe ser calificado.
9.- El sujeto debe poder interrumpir el experimento cuando desee.
10.- El experimentador debe estar presto a interrumpirlo en caso de peligro posible.
*Los estudios toxicológicos sobre plantas están basados sobretodo en conocer la toxicidad de
los productos de uso agrícola y el grado de retención de las sustancias tóxicas por los vegetales
de consumo animal o humano, que no pueden superar lo que se conoce como límite máximo de
residuos {LMR}Algunas técnicas usan plantas inferiores, por ej.cultivos de algas en placas de agar, al estilo de
los antibiogramas. Allí se colocan discos de papel impregnados en los materiales sospechosos y
se detectan halos de inhibición del crecimiento del cultivo. Otros estudios usan larvas de anfibios
{método de Reiss} aplicado a la investigación de los efectos tóxicos de las micotoxinas.
Se estudia la inhibición del desarrollo de huevos y larvas.
Experimentación sobre animales.
El empleo de animales fue sistematizado por Trevan {1927} para la determinación de la dosis
letal 50.
Trabajo con lotes de animales comparables cuantitativamente a los que aplicaba la misma dosis
por lote y el número a utilizar era bastante elevado , 30 animales por cada dosis como mínimo,
así el trazado de la curva {Dl50}que es de tipo sigmoideo requiere 6 o 7 puntos por lo que se
necesitan entre 180 y 200 animalesAsociaciones protectoras de animales y una mayor sensibilización hizo que cada vez se usaran
menor números de ellos, producir menor sufrimiento y lograr más información con menores
experimentos, con métodos alternativos llamados por Russell y Burch {1959} como las tres erres:
3R: reducción, refinamiento y reemplazoSe han reconocido los derechos de los animales y normas éticas, por lo tanto:
Los estudios de toxicidad deben emplear métodos alternativos y cuando se han alcanzado
suficientes conocimientos sobre el producto en cuestión confirmar y ampliar mediante ensayos
sobre animales-
Los estudios toxicológicos sobre animales presentan cuatro cuestiones a tener en cuenta:
*especie animal a utilizar.
**numero total y de grupos de animales.
***vías de administración que se deben emplear.
****tiempo de duración del estudio
*se deberá considerar para cada estudio, tipo de sustancia y el uso al que se destina la misma:
A} se usan en general animales pequeños como ratones, hámster, rata, cobayos, conejos,
perros.En casos mas concretos aves, gatos, monos.
Se usan también animales transgénicos para estudios muy particulares. Estos individuos derivan
de un huevo recientemente fertilizado, extraído de una hembra al que se inyectan unas secuencias
de ADN.
Nace de este huevo un animal que recibe el nombre de fundador y sus descendientes que portan
el ADN exógeno forman una serie de animales transgénicos.
Estos animales se usan para el estudio de los efectos cinéticos o metabólicos que implican
poseer proteínas modificadas o carecer de ellas.
También se emplean células transgénicas en la experimentación in Vitro.
**Se debe emplear más de una especie y la mitad de individuos de cada sexo.
Deben proceder de un bioterio de garantía, que asegure animales sanos, alimentación apropiada,
excelente higiene.
***Para administraciones por vía oral y parenteral se usa la rata y el perro.
Para aplicación tópica {externa} el conejo y para ensayos de sensibilización el cobayo.
Cuando se trasladan de local deben mantenerse en cuarentena antes de usarlos {una semana,
ratas, a un mes para perros}Después de usar unos animales en una experimentación no deben volver a emplearse en otra
experiencia}.
Se deben aplicar prácticas correctoras de LAB. {God laboratory practice, GLP}
Habrá un número mas sensible y otros mas resistentes al toxico y el calculo se basa en conceptos
estadísticos y se tiende a disminuir el numero de animales.
***Vías de administración: la elección se hace de acuerdo con el tipo de producto y la posible
vía por la que el hombre la absorbería.
Por ej. Un contaminante atmosférico deberá ser estudiado por la vía inhalatoria y cutánea.
Se debe considerar el vehículo o medio de dilución empleado aplicándolo solo a un grupo de
animales de control.
Los estudios de toxicidad se desarrollan: con una sola administración {toxicidad aguda} Dl50muertes a la 24 hs, 7,15 y 30 días, estudios histológicos, pruebas dérmicas sobre el conejo,
incidencia en el hombre.
Con el tratamiento durante periodos cortos {tox. subcrónica o a dosis repetidas} a 14,28, 90
díasMedios o largos {crónica} mínimo 3 meses, 1 –2 años25 roedores y 6 perros por nivel de dosisNo debe olvidarse la aparición de carcinogénesis, teratogénenesis, modificación de la fertilidad
etc.
Toxicidad aguda:
La capacidad de una sustancia para producir efectos adversos tras una sola dosis. Va desde la
irritación hasta la muerte.
La dosis letal 50 {dl50} es el mejor indicativo de la capacidad tóxica de una sustancia. Trevan
{1927}
El avance de los conocimientos toxicológicos y la mayor frecuencia de las intox.crónicas han
disminuido el valor y significación de la Dl50Este valor no es cte. Sino que puede variar por numerosos variables por lo que es un valor de
referencia. No se hace necesario esforzarse en obtenerla con gran precisión simplificando y
disminuyendo el número de animales sacrificados.
Los factores que influyen en el cálculo de la Dl50 son:
Concernientes al sujeto: especie animal experimental, raza, sexo, peso, edad, susceptibilidades
individuales, estado fisiológico etc.
Relativos a las condiciones de administración: vías de administración, naturaleza del vehículo,
concentración, velocidad de administración, sustancias asociadas, hábito o tolerancia adquiridos
etc.Se admite el concepto de toxicidad aproximada que clasifica a las sustancias conforme a una
dl50 aprox.por vía oral:
Muy toxica: Dl50 inferior o igual a 25 mg/Kg.
Toxica:
Dl50 inferior o igual a 250 mg/Kg.
Dl50 inferior o igual a 2000 mg/Kg.
Nociva:
Sin toxicidad aguda {pero sin prejuzgar efectos crónicos, carcinogénesis} igual o sup. A
5000 mg/kg.}
Selección de la dosis: una de las sistemáticas más simples es hacer un tanteo eligiendo una dosis
inicial de acuerdo con la toxicidad teórica o prevista según la sustancia que esta en estudio y se
ve lo que pasa con un lote de 4 animales del mismo peso y sexo.
Si mueren todos {4/4}, se divide la dosis por 4 y se aplica a otro lote de 4 animales .si en el
primer ensayo no murió ningún animal {0/4} se multiplica la dosis por 4 y se da a otro lote.
Según la mortandad observada se repiten los tanteos, usando el factor 4 o reduciéndolo
progresivamente para conocer que dosis produce la muerte de todos los animales dosis letal
máxima y aquella que solo mata un animal dosis letal mínima.
Conocidas estas se llega a la Dl50 con la que solo mueren el 50 por ciento de los animales
Procedimiento up and down {Bruce , 1985}
El tiempo que debe esperarse para ver si se produce muerte por intoxicación aguda es de 24
horas, pero como a veces el efecto puede aparecer mucho mas tarde los animales se mantiene en
observación entre 10 a 15 días.
Se recomienda proseguir la observación por un mes y luego proceder al sacrificio con el estudio
histológico de todos los animales usados.
*Otro método es el de la dosis fija {1994} que se basa en la aplicación sucesiva de cuatro
niveles de dosis a sendos lotes de 5 animales de un solo sexo {luego hay que comprobar con el
otro}. Los pasos sucesivos en el estudio no son decididos solo por la proporción de muertes
sino por los efectos tóxicos evidentes.
*En abril de 1996 la OCDE {organización para la cooperación y desarrollo económico de
Europa} adoptó el método por clase de toxicidad oral aguda, en el que usan 3 animales {ratas}
por etapaSegún la mortalidad o la gravedad de la intoxicación suelen requerirse dos a cuatro
etapas con dosis de 25, 200 y 2000 mg/Kg. Y supone una notable reducción en el número
de animales.
Se debe mantenerlos a todos en el mismo ambiente de ensayo y efectuar la administración a la
misma hora para evitar influencias ambientales y los ciclos circadianos.
Se administran añadidos a la comida o la bebida. Pero no resulta muy seguro acerca de la
cantidad absorbida, por lo tanto se los intuba {intubación gástrica} cuidando que no ingrese en
traquea.
El volumen administrado por ese proceso no debe exceder los 10 ml/Kg. de peso del animal.
***las rutas parenterales serán subcutánea, intramuscular, intraperitoneal ivLa absorción intraperitoneal permite una absorción casi tan rápida como la iv y es útil cuando el
número de aplicaciones es reducido porque puede originar adherenciasLos volúmenes aplicados son de 0,5 ml a 2 ml y cuando las cantidades son superiores se divide e
inyecta en lugares diferentes.
Los disolventes ideales son la solución isotónica a pH ente 5 y 8Para la determinar la Dl50 vía dérmica {toxicidad percutánea} se aplica el productos sobre la
piel del lomo del animal afeitado.
Por vía inhalatoria donde la tox.aguda se expresa como cl50 {conc. letal media} se mantiene a los
animales en cámaras especiales en las que solo el hocico está expuesto al tóxico y se evite la
absorción percutánea.
Toxicidad crónica:
De acuerdo con la OMS para los estudios de cronicidad se recomiendan plazos de 6 a 18 meses.
A los 90 días debe sacrificarse una muestra de todos los grupos en estudio para la observación
histológica.
La administración del producto deberá hacerse todos los días, se vio que si se da 5 días a la
semana, el descanso de 48 horas puede permitir la recuperación de los efectos tóxicos.
La selección de las dosis se efectúa con pruebas previas de 4 semanas.
S e tiene en cuenta los estudios de dosis letal 50En cada uno de los niveles se usan lotes de 20 a 30 roedores o de 4 a 8 no roed ores por nivel y
sexo.
Hay que estimar las incidencias de origen no tóxico.
Los estudios de tox.crónica a medio y largo plazo deben durar 3 meses y de 1 a 2 añosEntre las observaciones a realizar tenemos:
Aspecto físico: posiciones extrañas, cola, orejas, aletas, salivación lagrimeo.....diario
Comportamiento: consumo de agua y alimentos, agresividad,
Sedación
Exámenes físicos: temblores, convulsiones, parálisis, tamaños de pupila, lesiones en la pielHematología: periódicamente y al final. Hemograma, recuento leucocitario, plaquetario,
hemoglobina, hematocrito,
Química sanguínea glucemia, proteinemia, colesterol, transaminasa, fosfatasa alcalina, urea...
Orina: volumen, pH color, glucosa, cuerpos cetonicos, pigm. Biliares......
Autopsia de animales muertos o sacrificados: exámenes macro y microscópicos, peso de órganos.
Histopatologia: óptica y electrónica.
Exámenes físicos: SN y motor, sistema nervioso autónomo, respiratorio, circulatorio,
gastrointestinal, piel, mucosa, ojo, temperatura de la piel y rectal, lugar de inyección**cuando se sacrifican todos los animales y se les hace autopsia deben pesarse los órganos y se
estudian especialmente el bazo, nódulos linfáticos, timo por los efectos inmunotóxicos.
Se estudian los trastornos sobre la fertilidad, efectos negativos en la libido, comportamiento
sexualEfectos sobre los embriones, {embriotóxicos y fototóxicos} como disminución del peso
corporal, retraso en el crecimiento y desarrollo, trastornos en la lactancia*estudios de teratogénesis: minuciosa observación del esqueleto de los animales para ello se
toman los fetos obtenidos por cesárea pocos días antes de la fecha de nacimiento, hacer
transparente los tejidos conjuntivos y colorear el esqueleto.
Para ello se mantiene en alcohol durante tres días y luego por una solución de koh al 2 por ciento
hasta que los tejidos blandos se hagan traslucidos, lo que lleva tres días.
Se colocan en solución colorante {sulfato de alizarina} en potasa hidroalcohólica, se deja tres
días observándose los esqueletos bien teñidos y los fetos se conservan en glicerina. Se examina
el esqueleto. Si es necesario se hace la disección del animal.
Estudio del comportamiento animal
Se realizan con drogas psicotrópicas. Se elige la rata, seguida de primates, la paloma etc.
Se aíslan en ambientes controlados. S e les reduce la alimentación para que se sientan
gratificados por la comida. Se valoran capacidades como memoria {uso del laberinto}
resistencia a la fatiga {rueda giratoria} etc.
.................
Métodos alternativos- toxicidad in Vitro
Se usan para sustituir algunos ensayos in vivo o como pruebas previas o complementarias
para obtener mejor información.
Se usan diferentes clases de métodos alternativos como modelos matemáticos, modelos
educativos audiovisuales, técnicas sobre cultivos de organismos inferiores {bacterias, algas,
hongos} o de órganos, tejidos, células etc. son muy adecuados para estudiar mecanismos de
acción de los tóxicos a niveles celular y subcelular.
1-se puede estudiar el órgano sin extraerlo del animal que se mantiene vivo pero aislando la
víscera de la circulación general. Se reproduce artificialmente la circulación, sustituyendo la
sangre por un medio salino enriquecido con albúmina y eritrocitos que se inyecta por la arteria
de irrigación del órgano.
2-Cultivos de órganos.
Se obtienen trozos del órgano {explantes}El órgano más difícil de cultivar es el hígado como consecuencia de su actividad
metabólica.
Es importante para estudiar el efecto de los tóxicos sobre la síntesis de ARN y de proteínas,
desarrollo, proliferación y diferenciación etc.
En las investigaciones in Vitro en importante distinguir:
A} el sustrato biológico: es el material orgánico, vivo o no, que
se mantiene
en el laboratorio en determinadas condiciones para estudiar las reacciones que sobre el se
produzca el xenobiótico que se analiza.
B} indicadores de toxicidad: parámetros elegidos por su representatividad del
efecto o alteración que se quiere observar.
Algunos indicadores que se valoran: morfología, reproducción celular, actividad metabólica,
integridad de las membranas celularesOtros son específicos de órganos, sistemas, funciones: actividad de los receptores, síntesis,
almacenamiento o liberación de determinadas enzimas, transmisores o anticuerpos.
Es importante la observación del animal in vivo para no sobrevalorar resultados.
.............
Métodos para probar la capacidad
sustancias
mutagénica, cancerigena o teratogenica de las
Permiten investigar efectos germinales o somáticos por más de un procedimiento y se dividen en:
A} métodos in Vitro: rápidos.
Ejemplo: 1} bacterianos {usan Salmonelas o E.Coli que para crecer precisan la adición al
medio de cultivo de una sustancia determinadaPrueba de Ames {histidina}
Prueba de ara {l-arabinosa}
Test de Ames:
La bacteria usada en el test es una cepa de Salmonella Typhimurium que lleva un gen
defectuoso {mutante} haciendo incapaz la síntesis del aminoácido histidina {his} desde los
ingredientes de los medios de cultivo. {Por lo que necesita un medio con esta para crecer}Algunos tipos de mutaciones {incluyendo esta} pueden ser reversibles por lo tanto una mutación
posterior, recupera esa función.
Esa regresión hace posible el crecimiento en un medio con privación de histidina.
el método utiliza una suspensión de la cepa de Salmonella Typhimurium que requiere
histidina {his}y ha sido sembrada con una mezcla de enzimas de hígado de rata en el agar
carente de histidina { se supone que no ha de crecer}
Un disco de papel del filtro se ha impregnado, por ejemplo con la sustancia a analizar.
El efecto mutagénico del químico causa que muchas bacterias recobren la habilidad de crecer
sin histidina, formando las colonias que se ven alrededor del disco.
Muchos químicos no son los mutagénicos (o carcinogénico) por si mismos, pero se convierten
en el mutágeno (y carcinógeno) cuando ellos se metabolizan por el cuerpo.
Ésta es la razón que la prueba de ames incluye una mezcla de enzimas vivas.
2} no bacterianos: usan, mosca Drosofila, células de medula ósea, etc.
Electroforeticos con ADN bacteriano.
Los cromosomas varían en forma y tamaño y, por lo general, se presentan en parejas. Los
miembros de cada pareja, llamados cromosomas homólogos, tienen un estrecho parecido entre sí.
La mayoría de las células del cuerpo humano contienen 23 pares de cromosomas, en tanto que
la mayor parte de las células de la mosca del vinagre o de la fruta, drosophila, contienen
cuatro pares, y la bacteria escherichia coli tiene un cromosoma único en forma de anillo.
TAMBIÉN, UN VEGETAL TAN TRIVIAL COMO LA CEBOLLA (ALLIUM CEPA), HA
SIDO EMPLEADO EN UN ENSAYO DE DETERMINACIÓN DE LA GENOTOXICIDAD EN
EL QUE SE INVESTIGAN PARÁMETROS CITOLÓGICOS COMO EL ÍNDICE MITÓTICO,
ABERRACIONES CROMOSÓMICAS, Y C-MITOSIS.
B} METODOS IN VIVO: aplicación cutánea, subcutánea, pulmonar del producto en animales.
Son de realización a largo plazoPara estudiar embriotoxicidad y teratogenicidad se pueden usar los huevos de gallina, pato, etc.
Los huevos fecundados se incuban en estufa y hacia el séptimo día se inyectan en el saco
vitelino, observando por transiluminación, 0,05 ml de una disolución o emulsión del producto en
suero salino estéril, al final del periodo de incubación se compara frente a un lote d e huevos sin
tratamiento el número de pollitos nacidos y los que sobreviven mirando posibles malformaciones.
En el huevo la transformación de xenobióticos es mínima por lo que los efectos observados no se
deben a los metabolitos.
Esquema
Huevo amniótico
El huevo amniótico de los reptiles, característico también de aves y algunos mamíferos, fue un
avance evolutivo crucial para los animales terrestres. El embrión en desarrollo, protegido de la
desecación, puede sobrevivir sin necesidad de agua en hábitats muy variados. La yema
proporciona nutrientes y la albúmina agua y nutrientes. Los residuos se expulsan al alantoides,
que es una prolongación del intestino embrionario. El oxígeno se difunde fácilmente a través de
la cáscara externa del huevo; su paso al embrión está regulado por el corion.
TOXICOLOGÍA MOLECULAR
SE ESTUDIAN IN VIVO IN VITRO Y AMBOS.
Permiten saber más acerca de las interacciones químicas y los efectos sobre los procesos del
control celularLas técnicas de biología molecular permiten no solo comprobar específicamente la afectación
tóxica del ADN, los fenómenos de trascripción y traslación de la información genética a una
determinada proteína sino que relacionan a estructura-actividad.
Se usan técnicas de marcadores radiactivos, enzimáticos, o quimiluminiscencia, Reacción en
cadena de la polimerasa {PCR}, técnicas de secuenciación, se identifican las posibles variaciones
en la secuencia de las bases de cada gen etc.
CORRELACION ENTRE LA TOXICIDAD ANIMAL Y LA HUMANATOXICOLOGIA COMPARATIVA
Ningún animal ni siquiera el primate responde a los tóxicos exactamente igual que el hombre
pero la mayoría de los efectos que demuestran los animales de LAB. Los manifiesta también
éste, y a la inversa.
Las diferencias son de tipo cuantitativo más que de tipo cualitativoLas diferencias las encontramos en variaciones toxicocinéticas y de biotransformación aunque se
pueden encontrar distintos metabolitos en la orina de animales de distintas especies, pero cuando
se administra a grandes dosis los mec. Cinéticos se saturan y las diferencias tóxicas se acortan.
Debe tenerse en cuenta que gran parte de lo observado en animales no son síntomas de la intox.
Sino signos, es decir los síntomas perceptibles por el observador.
Así dolores, náuseas, trastornos visuales, campanilleo {tinnitus} no pueden detectarse en los
animalesEstimación de riesgo
Los estudios de toxicología experimental tienen como fusión conocer la toxicidad, efectos y
mecanismos de acción de las sustancias sobre los seres vivos y combatir esos efectos
Evaluar el riesgo que la incidencia de esas sustancias pude producir sobre las poblaciones.
Riesgo es la posibilidad de producción de efectos adversos o dañinos por exposición a un agente
como consecuencia de las propiedades del mismo y grado de exposiciónLa evaluación o previsión de riesgo es uno de los principales objetivos de los organismos y de
las instituciones para proteger a la población de los efectos de una sustancia.
ETAPAS EN LA ESTIMACIÓN DEL RIESGO CONSECUENTE CON LA EXPOSICION A
LOS AGENTES FISICOS Y QUÍMICOS.
DATOS
DE LA EXPOSICION
EMISIONES
DISTRIBUCIÓN
.
PREDICCION DE CONC.
EN AMBIENTE
ALIMENTOS
AGUAS, ETC.
PREDICCION DE ABSORCIÓN
POR HUMANOS
DE LOS EFECTOS
DATOS DE TOXICIDAD
EXTRAPOLACIÓN
PREDICCION DE CONC.
SIN EFECTOS
MARGENES DE SEGURIDAD
ESTIMACIÓN DE RIESGO
REDUCCIÓN DE RIESGO: reducir los niveles,
Reducir los tiempos, prohibiciónAl extrapolar al hombre los resultados vistos en animales se presentan incertidumbres difíciles
de resolver.
Se proponen varios procedimientos para extrapolar los resultados experimentales, por Ej., la
regla del peso corporal, el impacto singular y el probits, que surgen del cálculo de probabilidades,
de bioestadística-
REGLAMENTACION
LEGISLACIÓN INTERNACIONAL exige que cualquier nueva sustancia que vaya a ser
puesta en el mercado DEBE SER objeto de declaración con amplio estudio de caracteres
fisicoquímicos, analíticos, toxicológicas, ecotoxicológicas {persistencia sobre los sistemas} etc.,
registro y autorización para su comercialización así como niveles de aditivos, e impurezas en los
alimentos realizada por la FDA {FOOD AND DRUG ADMINISTRATION}.
RESPECTO A LOS PLAGUICIDAS Y CONTAMINACIÓN DEL AIRE Y AGUAS LA EPA,
{ENVIRONMENTAL PROTECTION AGENCE}
LA ORGANIZACIÓN PARA LA COOPERACIÓN Y DESARROLLO ECONOMICO
{OCDE} creada en Paris en 1960 integrada por 24 países publicó en 1981 las normas para la
realización de la evaluación toxicológica de las sustancias y en 1982 la norma de buenas
prácticas de LAB. {GLP} para hacer tales estudios.
Para los medicamentos la CEE, COMUNIDAD ECONOMICA EUROPEA {FEB 1983 Y 1984}
ha recomendado la duración mínima que deben tener los estudios en función del tiempo que este
previsto los enfermos deben recibir la medicación.
Por ej. Si la medicación dura una semana, el estudio sobre animales será superior a un mes, si la
medicina dura un mes el estudio debe superar los tres meses, si debe superar los 30 días la
experimentación animal debe durar más de 6 meses.
LECTURA 1
Ensayos microbianos para la detección de sustancias genotóxicas
Entre las sustancias con efecto tóxico merecen ser destacadas aquéllas que por su estructura son
capaces de interaccionar con los ácidos nucleicos, presentando una posible actividad mutagénica
y/o carcinogénica.
La toxicidad que afecta al material genético y que manifiesta una expresión retardada en el
tiempo se denomina genotoxicidad [Hofnung y Quillardet, Mutat. Res., 132, 141 (1984)].
Algunas sustancias genotóxicas son mutágenos, es decir, son sustancias capaces de incrementar
la tasa de mutación; algunas otras son carcinógenos, capaces de incrementar la tasa de aparición
de un tumor.
Se ha demostrado experimentalmente que existe una correlación positiva entre agentes
genotóxicos y carcinogénicos [Purchase, Mutat. Res., 99, 53 (1982)].
No todos los agentes que contribuyen al desarrollo de cánceres humanos son genotóxicos. Un
posible mecanismo de acción para estos carcinógenos no genotóxicos consiste en su capacidad de
interferir con los mecanismos de reparación del DNA o de incrementar la respuesta mutagénica a
otros agentes, motivo por el cual se les suele designar con el término de comutágenos [Rossman
et al. En: Genetic Toxicology of Environmental Chemicals. Alan R. Liss (1986)].
Muchas de estas sustancias pueden alcanzar el medio ambiente, fundamentalmente el
acuático, y producir efectos directos o indirectos sobre el hombre y los animales, incluso a
bajas concentraciones.
Esto obliga a la adopción de estrictas medidas de control, siendo imprescindible la realización de
pruebas de determinación de genotoxicidad, mutagenicidad y/o carcinogenicidad de todas las
sustancias químicas de uso frecuente, así como de mezclas complejas debidas a actividad humana
presentes en el medio ambiente.
Los estudios epidemiológicos han servido para determinar agentes específicos asociados con
una determinada ocupación laboral y el riesgo de desarrollar algunos tipos de cáncer. No
obstante, estos métodos de detección de sustancias genotóxicas presentan también
numerosas desventajas debidas principalmente a su naturaleza de investigación no
experimental.
Entre los marcadores biológicos estudiados se encuentran las aberraciones cromosómicas, el
intercambio de cromátidas hermanas, micronúcleos en células somáticas, etc. [Forni y
Bertazzi, Mutat. Res., 181, 289 (1987)].
Son también numerosos los ensayos que emplean a diversos organismos como elementos de
investigación para determinar el potencial genotóxico de una sustancia química o muestra
ambiental.
Entre los ensayos de genotoxicidad con organismos superiores cabe citar el ensayo de
intercambio de cromátidas hermanas en peces o el ensayo de determinación de micronúcleos en
los linfocitos periféricos de larvas de anfibios de los géneros Pleurodeles o Xenopus [Herricks et
al., Wat. Sci. Tech., 23, 271 (1991)].
También, un vegetal tan trivial como la cebolla (Allium cepa), ha sido empleado en un ensayo de
determinación de la genotoxicidad en el que se investigan parámetros citológicos como el índice
mitótico, aberraciones cromosómicas, aneuploidía y c-mitosis. Los ensayos con células de
mamíferos, roedores fundamentalmente, son asimismo muy útiles en la predicción de
mutagénesis celular. El ser humano o al menos alguno de sus componentes también han sido
empleados en ensayos de este tipo [Fiskesjö, Ambio 14(2), 99 (1985)].
Frente a estos clásicos ensayos de determinación de toxicidad a nivel genético, la tendencia actual
es el empleo de ensayos a corto plazo que permiten la obtención de resultados en intervalos de
tiempo relativamente cortos. A la rapidez hay que sumarle las ventajas de la economía y la de
emplear grandes poblaciones en los ensayos. La mayoría de estos ensayos utilizan como
elementos de experimentación a microorganismos, sobre todo bacterias, o a cultivos celulares
[Venitt y Perry, Mutagenicity Testing: A Practical Approach. IRL Press (1984)].
Entre tales ensayos se pueden distinguir las siguientes categorías:
1} Ensayos de mutagenicidad directa.
Tales ensayos están basados en la selección de mutaciones directas en varios loci génicos.
Estos ensayos conllevan la pérdida de una función o estructura de la cepa salvaje, tal como
el ensayo ara de Salmonella typhimurium.
La cepa empleada en el ensayo, S. typhimurium SV3 presenta una mutación en el gen araD
que la hace incapaz de convertir a la L-ribulosa-5-fosfato a D-xilulosa-5-fosfato, en la ruta
metabólica de la arabinosa.
La acumulación de L-ribulosa-5-fosfato, un intermediario tóxico, ocasiona la muerte
celular. Por consiguiente, la cepa SV3 es sensible a la L-arabinosa.
Las células se convierten en resistentes debido a la producción de mutaciones directas en al
menos uno de los tres loci genéticos situados antes del gen araD en el operón de la arabinosa
[Ruiz-Rubio y Pueyo, Mutat. Res., 105, 383 (1982)].
Ensayos de reversión o retromutación.
En ellos se evalúa la producción de mutaciones inversas que suprimen el efecto de una mutación
original sobre un rasgo fenotípico claramente observable. Sin duda alguna, el ensayo más
conocido y empleado de este tipo es el de reversión de la auxotrofia para histidina de cepas de S.
typhimurium, mejor conocido por el nombre de test de Ames. Si las cepas de S. typhimurium
auxotrofas para histidina son expuestas a sustancias mutagénicas, se producirá una reversión a la
prototrofia de las mismas, que puede ser evaluada mediante recuento en un medio mínimo
carente de histidina. Con objeto de simular la posible incidencia de estas sustancias en mamíferos
y, por consiguiente, en seres humanos, suele incluirse en el ensayo el empleo de la fracción
microsomal (S9) de hígado de rata o humano [Maron y Ames, Mutat. Res., 113, 173 (1983)].
Ensayos de genotoxicidad basados en el sistema SOS de reparación de daños genéticos. La
expresión de un gen del sistema SOS puede ser medida directamente por medio de su fusión con
el gen lacZ, el gen estructural de la ß-galactosidasa en Escherichia coli. En el ensayo SOS
Chromotest, las cepas de E. coli se mezclan con las sustancias a ensayar, determinándose tras un
periodo de incubación de 2 horas los niveles de ß-galactosidasa. Cuando tales sustancias son
genotóxicas ocasionan un aumento en los niveles de ß-galactosidasa respecto a los controles,
pues se inducen los genes de mecanismo SOS [Llagostera et al., Environ. Mutag. 8, 571 (1986)].
La gran variedad de ensayos de determinación de la genotoxicidad indica la importancia que se le
está dando actualmente a las sustancias genotóxicas. Pero podríamos terminar con la siguiente
reflexión de Heinrich V. Malling [Environ. Mutag. 3, 103 (1981)]:
“Puedo recordar la excitación que me causó hace años saber que algunas sustancias químicas a
las que se encuentra expuesto el hombre eran mutagénicas. Hoy en día sabemos que el humo de
los cigarrillos, la comida cocinada, el café, las drogas, los tintes del pelo y muchas otras
sustancias, contienen mutágenos. Pero, ¿es acaso esta situación peor que la que existía cuando
vivíamos en cavernas, inhalando el humo de los fuegos y comíamos granos mohosos?”
.................
TEST DE AMES:
El Test de Ames (Salmonella/mammalian-microsome mutagenecity test) fue desarrollado y
publicado en 1971 por Bruce N. Ames. Es una prueba usada para conocer si un químico es
mutagénico.
Al poco tiempo después se descubrió una alta correlación entre cáncer y los resultados positivos
de este test; lo cual llevó a un explosivo desarrollo de la industria del TEST DE AMES
constituyéndose en el test más importante para la detección de riesgos de cáncer, Dando
comienzo así, al rápido desarrollo del uso comercial de este test usando un sistema internacional
denominado G.L.P.
Entre 1975 y 1980, la mayor parte de las empresas farmacéuticas y alimenticias de los países
desarrollados establecieron sus propias empresas del Test de Ames, al igual que Ministerios de
Salud, Agricultura, Medio ambiente, etc.
Las ventajas de este test son economía, simplicidad y confiabilidad.
Se basa en el uso de cepas bacterianas para detectar in vitro mutaciones (cambios
heredables) en el DNA.
Actualmente, todos los grandes mercados internacionales, tales como OECD (organization for
Economic Cooperation and Development) , U.S.A. EC, Japón y Canadá exigen para el registro
certificación, e implementación o licencia de productos, el Test de Ames como test básico; según
la normativa de sus respectivos organismos regulatori
El test de Ames esta basado en el supuesto que alguna sustancia que es mutagénica {para la
bacteria usada en ese test} debe también transformarse en carcinógena.
La bacteria usada en el test es una cepa de salmonella typhimurium que lleva un gen defectuoso
{mutante} haciendo incapaz la síntesis del aminoácido histidina {his} desde los ingredientes de
los medios de cultivo. {Por lo que necesita un medio con esta para crecer}
Algunos tipos de mutaciones {incluyendo esta} pueden ser reversibles por lo tanto una mutación
posterior, recupera esa función.
Esa regresión hace posible el crecimiento en un medio con privación de histidina.
Una suspensión la cepa de salmonella typhimurium que requiere histidina {his} ha sido
sembrada con una mezcla de enzimas de hígado de rata en el agar carente de histidina {se
supone que no ha de crecer}
Un disco de papel del filtro se ha impregnado, por ejemplo con 10µg de 2-aminofluorine, un
carcinógeno conocido.
El efecto mutagénico del químico ha causado que muchas bacterias recobren la habilidad de
crecer sin histidina, formando las colonias vistas alrededor del disco.
Muchos químicos no son los mutagénicos (o carcinogénico) por si mismos, pero se convierten en
el mutágeno (y carcinógeno) cuando ellos se metabolizan por el cuerpo.
Ésta es la razón que la prueba de Ames incluye una mezcla de enzimas vivas.
Un número grande de químicos usado en la agricultura e industria da una prueba de ames
positiva.
Los ejemplos son el ziram que se usa para prevenir la enfermedad del hongo en las cosechas.
Algunas drogas, como isoniazida (prevenía la tuberculosis) es mutagénico en esta prueba.
Los safroles, un agente de condimento que se agregaba a las cervezas, hoy prohibido.
La sacarina, sospechada por alguno de ser un carcinógeno, no da una prueba de ames positiva.
Las aflatoxinas, producidas en el grano mohoso y en cacahuetes y se han encontrado rastros de
nueve sustancias diferentes que dan las pruebas de ames positivas en la hamburguesa frita.
Gracias a la tecnología de ADN, es ahora posible combinar las ventajas de rapidez en las pruebas
in Vitro {Ames}, con las condiciones más realistas de estudios a largo plazo en los animales
enteros.
.....................
Especies animales empleadas comúnmente en estudios de
Toxicología Reguladora (Jacobson-Kram, Keller, 2001)
TIPO DE ESTUDIO
Toxicidad aguda
Toxicidad
repetidas
por
ESPECIE DE ELECCIÓN
ESPECIE ALTERNATIVA
Rata, ratón
dosis
Roedor
(perro)
(rata),
no
roedor
Ratón, mono
Carcinogenicidad
Rata, ratón
Mutagenicidad
Ratón
Desarrollo y reproducción
Rata, conejo
Ratón, hámster, mono
Neurotoxicidad
Rata
Ratón, gallina
Inmunotoxicidad
Ratón, cobayo
Rata
•
Rata:
o Sprague-Dawley:
o Albina, no consanguínea, gran base de datos
o Tendencia a la obesidad y a neoplasias mamarias
o Propensión a enfermedades renales geriátricas, por lo que no
debiera emplearse para estudios de nefrotoxicidad
o Wistar:
o Albina, no consanguínea
o Buena supervivencia para ensayos de dos años, pero propensa a
neoplasias mamarias e hipofisiarias
o Fischer 344:
o Albina, consanguínea, pequeña y muy usada
o Propensa a leucemia y neoplasias testiculares e hipofisiarias
LECTURA 2
FARMACOLOGÍA CLÍNICA. DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS:
DESDE LA INVENCIÓN HASTA LA FARMACIA.
Pedro M. Politi 1 , Dora M. T. Isolabella 2 y Susana B. Etchegoyen 3
1: Oncólogo Clínico, CáncerTeam, Buenos Aires.Profesor Adjunto, II Cátedra de Farmacología,
Facultad de Medicina, UBA.
2: Neuróloga Infantil. Profesora Adjunta, II Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina,
UBA
3: Médica internista, Cáncer Team. Jefa de Trabajos Prácticos, II Cátedra de Farmacología,
Introducción. Investigación y desarrollo
El desarrollo de una nueva molécula para el tratamiento, diagnóstico, prevención o
rehabilitación de una enfermedad sigue un recorrido prolongado y azaroso, dentro de ciertas
pautas generales:
•
•
•
•
Sólo una pequeña fracción de las moléculas descubiertas o sintetizadas llega a
comercializarse.
La inversión requerida – en tiempo y dinero - a lo largo del proceso es muy importante
(siete a 15 años y decenas a centenares de millones de dólares).
Hay múltiples aspectos involucrados: científicos, éticos, comerciales, regulatorios,
legales, etc.
No todos los productos aprobados son útiles, y no todos persisten en el mercado para
siempre – algunos son retirados por efectos adversos, y otros se vuelven obsoletos.
El hallazgo de la nueva molécula
Las nuevas moléculas – candidatas a ser los medicamentos del futuro- surgen por una
variedad de estrategias:
•
•
•
Diseño molecular racional, y síntesis en el laboratorio.
Síntesis de análogos de una molécula exitosa, ya aprobada (derivados mejorados de un
fármaco líder). En general, la modificación estructural es modesta, y a veces, casi trivial.
Inteligente aprovechamiento del azar – hallazgo casual
Etapas: preclínica y clínica
Una vez que la molécula es sintetizada o extraída de fuentes naturales, comienza un largo
recorrido. Se llama etapa preclínica al conjunto de estudios de laboratorio (físico-químicos,
toxicológicos, farmacológicos), y etapa clínica a la investigación en humanos. Esta última incluye
cuatro "fases".
Etapa preclínica: Síntesis y estudios en sistemas acelulares
Para comenzar, se debe producir una cantidad suficiente del compuesto, para estudiar las
propiedades físico-químicas, su estabilidad, solubilidad, etc. Se debe desarrollar un método
razonablemente eficiente para su producción en gran escala, de modo de obtener varios gramos
de la molécula, para estudios en tubos de ensayo (in vitro):
•
•
Efectos sobre sistemas acelulares (preparaciones enzimáticas purificadas)
Efectos sobre células animales o humanas en cultivo
Etapa preclínica: Toxicidad aguda
Una vez estudiados los efectos in vitro, se procede a evaluar preliminarmente la toxicidad
aguda del fármaco (ej. dosis letal 50, y el perfil de toxicidad aguda). Esto se realiza generalmente
en ratones, por varios motivos: su pequeño tamaño permite utilizar dosis modestas del nuevo
fármaco (punto importante, porque la síntesis de cada gramo debe haber costado decenas de miles
de dólares), y hay procedimientos estandardizados para evaluar la toxicidad aguda en esta
especie. Uno de estos procedimientos implica la administración de dosis logarítmicamente
crecientes a distintos lotes de ratones, de modo de determinar la dosis efectiva 50 o DE 50 (dosis
que genera el efecto terapéutico deseado en 50% de los animales) y la dosis letal 50 o DL 50 (la
que mata al 50% de ellos). El cociente: DL 50/ DE 50 se conoce con el nombre índice
terapéutico. Una droga es considerada más segura cuanto mayor sea su índice terapéutico. Es
importante recordar, sin embargo, que este cociente es generado por estudios de toxicidad aguda,
por lo que no brinda información sobre posibles efectos a largo plazo.
A fin de satisfacer los requisitos de las autoridades regulatorias, es frecuente que se realicen
estudios de toxicidad aguda en otra especie roedora (típicamente, ratas) y al menos en una
especie no-roedora (típicamente, perros), a fin de obtener evidencia preliminar sobre diferencias
inter-especies en la respuesta al fármaco. Es muy importante realizar simultáneamente los
estudios de farmacocinética en estas especies animales.
Los estudios en animales, y especialmente la toxicología preclínica, han sido criticados por
diversos grupos, debido a la percepción de crueldad innecesaria que conllevan. Es realmente
imprescindible hacer sufrir y morir a tantos animales? Es posible reemplazar estos ensayos con
experimentos en sistemas enzimáticos purificados, o en células en cultivo? Algunos grupos han
recurrido a la violencia para reclamar mejor trato a los animales de experimentación, y para
exigir el acelerado desarrollo de métodos alternativos de evaluación preclínica.
Nos interesa su opinión. Por favor, háganos llegar su visión del tema a nuestro
Webmaster, cteamwebmaster@yahoo.com.ar, junto con los fundamentos y propuestas
correspondientes.
Etapa preclínica: Toxicidad subaguda y crónica
Una vez conocida la toxicidad aguda, se pasa al estudio de toxicidad subaguda (los animales
son seguidos por días-semanas). Los efectos a largo plazo (toxicidad crónica) son siempre los que
implican más esfuerzo de investigación: los animales deberán ser mantenidos por más tiempo, se
consumirá más droga, se requerirá más trabajo de técnicos y profesionales especializados, etc,
etc. En resumen, los estudios de toxicidad crónica son frecuentemente abreviados o limitados. Es
interesante saber que estos estudios son de crucial importancia para los pacientes y la sociedad
(se analizan posibles efectos teratogénicos, mutagénicos, carcinogénicos y otros de largo plazo),
pero que, por los motivos anteriormente expuestos, frecuentemente se realizan en forma muy
limitada y abreviada. Es raro que se estudie ampliamente la toxicidad crónica, aún de los
medicamentos que están diseñados para uso muy prolongado en pacientes (por ej, medicamentos
para la hipertensión arterial, diabetes, hipercolesterolemia, osteoporosis, etc). Es inusual que los
estudios crónicos en animales se extiendan por más de 6 meses de exposición a la droga. Y los
humanos los recibirán por toda la vida...
Nos interesan su opinión y sus propuestas: si lo desea, haga llegar sus comentarios a
nuestro Webmaster: webmasteam@hotmail.com.
Etapa clínica
Una vez estudiado en tubos de ensayo y en animales, el medicamento puede estar listo para
ser evaluado en humanos (o no). Debido a numerosos inconvenientes, abusos y desastres en la
historia de la medicina, se ha implementado un sistema de contralor en la mayoría de los países:
La autoridad sanitaria tiene capacidad de vetar el inicio de la investigación en humanos si
considera que no se brindan suficientes garantías de seguridad. En otras palabras, la investigación
clínica requiere autorización previa por la autoridad sanitaria nacional. En los EEUU, la autoridad
sanitaria (la FDA, o Administración de Drogas y Alimentos) tiene 30 días corridos para
efectuar observaciones a una solicitud de inicio de investigación de una nueva droga en
humanos. Tal solicitud se conoce por su sigla: IND (Nueva Droga de Investigación). En la
Argentina, la autoridad sanitaria se ha auto-adjudicado un plazo de 90 días hábiles para el
mismo trámite. En ambos casos, si al finalizar el plazo legal no ha habido objeciones o
respuesta oficial, el estudio en humanos queda autorizado de oficio.
Conoce casos (del dominio público) en que esta pauta elemental (autorización previa) no se
haya cumplido?
Las etapas de la investigación clínica de fármacos se conocen con el nombre de fases I, II,
III y IV.
Fase I
La investigación en fase I representa la primera ocasión en que un nuevo fármaco es
evaluado en humanos. En general, se suele reclutar voluntarios sanos para esta fase. Sin embargo,
para enfermedades graves en las que los tratamientos suelen tener importantes efectos adversos
(ej. cáncer, SIDA), no se considera ético someter a individuos sanos a los riesgos inherentes a
tratamientos agresivos y tóxicos. Teniendo en cuenta, además, que hay muchos pacientes que han
agotado sus opciones terapéuticas, suele llevarse a cabo los estudios de fase I en pacientes con
cáncer o SIDA.
Nos interesa su opinión:
1. Sugeriría Ud. un enfoque diferente? Cuál? Por qué?
2. Indicaría Ud. otras enfermedades que justificasen reclutar pacientes en la fase I (en
oposición a voluntarios sanos?).
3. Habría alguna situación en la cual Ud. reclutaría (éticamente) niños en estudios de fase I?
Por qué?
4. Y embarazadas?
Nuestro Webmaster recibirá con gusto su comentario.
Recordemos que la fase I representa la primera ocasión en que seres humanos son expuestos
al nuevo fármaco. Los objetivos típicos de una fase I son:
•
•
•
Identificar una dosis segura, para realizar ulteriores estudios. En pacientes con cáncer (y
bajo la premisa más es mejor, es importante identificar la dosis máxima tolerada.
Describir la toxicidad en humanos (por primera vez), e identificar la toxicidad limitante.
Describir (por primera vez) la farmacocinética de la nueva droga en humanos.
Hay tantas incógnitas a la hora de realizar una fase I, que el objetivo suele ser muy
conservador: SEGURIDAD, SEGURIDAD, SEGURIDAD. Si la droga es considerada muy
peligrosa o insegura, no habrá futuros ensayos clínicos. Podría ser la muerte científica (y
económica) de la droga. No lo olvide: para el momento en que finaliza la fase I, la empresa dueña
de la patente de la droga habrá gastado algunas decenas de millones de dólares en investigación y
desarrollo. Por lo mismo, la decisión a tomar sobre la dosis inicial es muy importante. Suele
elegirse una fracción pequeña (1/10 o 1/20) de la dosis que provoca toxicidad grave en la especie
más sensible (usualmente, esto significa 1/10 de la DL 10 en ratones). Hay excepciones, y
además, nada garantiza absolutamente que esta dosis resulte segura en humanos.
En general, los estudios de fase I incorporan un número muy reducido de voluntarios o
pacientes (según el caso), típicamente 12 a 25. Se requieren más voluntarios o pacientes si la
dosis inicial es muy baja. Hay normas estrictas para regular la forma y las condiciones bajo las
cuales puede escalarse la dosis en diferentes cohortes de pacientes o voluntarios. El término
cohorte (derivado del lenguaje militar romano), indica grupo homogéneo de pacientes o
voluntarios – en este caso, lo homogéneo es que cumplen los criterios de inclusión (buen estado
general, sin opciones de tratamiento estándar –si son pacientes-, función renal, hepática y
cardiovascular normales, y que hayan dado su consentimiento por escrito) y reciben el mismo
nivel de dosis en cada cohorte. Una cohorte típica reúne 3 a 6 pacientes por nivel de dosis. Un
ensayo clínico de fase I puede completarse en unos cuantos meses, si todo sale bien, o en un año
o más, si hay serias dificultades. En el peor escenario posible, quedaría trunco. Cuál sería este
"peor escenario posible"? Una ayudita:¿ a qué se llamará fase I reversa en la jerga burlona de los
investigadores en este campo?
Por qué daría un paciente su consentimiento para ser uno de los primeros humanos en recibir
una droga de investigación? Y por qué lo haría un voluntario? Hay una estadística sobre los
riesgos de tener complicaciones graves o muerte como consecuencia de la participación en uno
de estos ensayos? Qué información debería obligatoriamente recibir el candidato a participar?
Quién controlará que la investigación no ofrezca impedimentos éticos o científicos? Quién velará
por la seguridad de los pacientes o voluntarios? Quién controla a la ciencia? ( "Pero Doctor, esto
es locura...").
Fase II
Si el trabajo fue bien planeado y ejecutado, y si tuvo algo de suerte, la fase I fue completada
sin mayores incidentes, y fue posible responder a las tres preguntas fundamentales (dosis segura
recomendada, perfil de toxicidad, y farmacocinética). Ahora Ud. sabe qué dosis usar. Pero le
queda una pregunta: la droga produce algún efecto terapéutico? Claro, en la fase I, Ud. evaluó
diferentes dosis, y cada nivel de dosis fue estudiado en un número pequeño de pacientes o
voluntarios (3 o 6 por nivel de dosis). Qué idea puede uno tener sobre la actividad en estas
condiciones? Uno de cada seis se mejoró? Qué significa? Y uno de cada tres? No nos da una idea
clara.
Por estos motivos se desarrolla una fase II: para obtener una estimación de la actividad
clínica de una droga, y de su toxicidad. La actividad se expresa como el porcentaje de los
pacientes tratados que alcanza un cierto nivel de respuesta (desaparición del tumor,
negativización de la carga viral, desaparición de la fiebre, etc), sin implicar ningún tipo de
comparación. (La comparación entre un tratamiento nuevo y el estándar es el objetivo de la fase
III). La toxicidad se analiza en términos descriptivos. Por lo tanto, los objetivos de una fase II
son: evaluar actividad y toxicidad del fármaco, en un ensayo clínico no-controlado (no se lo
compara con nada; el nuevo fármaco "corre solo").
Según lo expresado arriba, surge que para cada patología de interés corresponde realizar al
menos un estudio de fase II. Este punto es muy importante: los requerimientos de tiempo y
recursos económicos limitan la evaluación a solamente un número muy reducido de patologías o
situaciones clínicas. Por lo tanto, el futuro de un fármaco tiende a decidirse con la (apropiada)
selección de patologías en que será evaluado. Esto depende de la información sobre mecanismo
de acción (preclínica), las dosis tolerables (fase I), y la formulación de hipótesis sobre potencial
utilidad de la droga en una situación fisiopatológica determinada (ej. un diurético, al deplecionar
el volumen líquido extracelular, puede ser útil en hipertensión y en insuficiencia cardíaca; un
fármaco que inhibe la síntesis de ADN podría tener utilidad como antiviral, antineoplásico, e.
inmunosupresor).
Para Ud. lector/a: Qué sucede si –por algún motivo desconocido para los investigadores- se
ha incorporado a pacientes muy gravemente enfermos en un estudio de fase II? La droga lucirá
mal, verdad? Cómo podría compensar o corregir este problema?
¿Si Ud. debe evaluar una nueva droga anti-cáncer, incluiría en el mismo estudio de fase II a
pacientes recién operadas (se removió todo el tumor de la mama) y a pacientes con tumor ya no
operable o diseminado? Por qué? Qué sería lo correcto?
Esperamos dirija sus respuestas a nuestro Webmaster
Hasta aquí, el nuevo fármaco "corre solo", es decir, no se compara con el tratamiento
estándar. Sería posible aprobar un nuevo fármaco con sólo los resultados de fase II? En qué
situaciones?
Fase III
Una vez obtenido un resultado interesante en una fase II, podría considerarse que el nuevo
fármaco llegó a un cruce de caminos: está listo para desafiar al tratamiento estándar, o no? Si la
respuesta es afirmativa, se diseña un ensayo clínico comparativo : es la fase III.
En ella, se desea comparar eficacia y seguridad (o toxicidad, según como desee mirarla) del
nuevo fármaco contra el estándar. Note que eficacia, en este contexto, tiene una connotación
eminentemente comparativa, no absoluta.
A los fines prácticos, los pacientes (con la enfermedad para la cual el nuevo fármaco se
desempeñó bien en la fase II) serán asignados, sea al nuevo fármaco, sea al tratamiento estándar.
Para que ambos grupos sean comparables, la asignación deberá ser hecha al azar, es decir que no
se puede permitir que ningún factor conocido determine qué tratamiento recibe un paciente. Estos
estudios se llaman randomizados (del inglés, random = azar) o aleatorizados (en latín, alea
significa: dados). [Recuerda aquello de Alea jacta est?, los dados están echados, dicen que dijo
Julio César].
Por qué es necesario que se asigne el tratamiento al azar? Porque de otro modo se
introducirían distorsiones en la comparación. Por ejemplo, si los pacientes en buen estado fuesen
operados, y los pacientes en mala condición clínica no se operasen, sino que recibiesen la droga
nueva... no sería una comparación justa para la droga nueva.
Un ensayo en fase III es como una carrera cuadrera contra el caballo del comisario (el
tratamiento estándar). Luego de haber invertido años de esfuerzo de investigación, y muchos
millones, Ud. tiene derecho a una competición justa: ambos competidores salen de la misma meta
(pacientes en condición comparable; tratamiento asignado al azar), recorren la misma pista
(duración similar para ambas ramas u opciones terapéuticas, idéntico manejo clínico en todo lo
que no sea el tratamiento asignado), y arriban a la misma línea de finish (la evaluación se efectúa
en tiempo y forma similares para ambas ramas). Y qué mejor manera de garantizar que no habrá
preconceptos ni favoritismos, que lograr que ni el paciente ni el médico sepan qué tratamiento
recibe cada paciente (doble ciego)?
En otras palabras, no permita que le tiren al bombo su pingo. Que gane el mejor, pero sin
mañas y sin trampas.
Puede haber situaciones en que es imposible o impráctico un estudio comparativo a doble
ciego? Brinde ejemplos, por favor. Hasta dónde es capaz de estirarse Ud. para garantizar el doble
ciego? Supongamos que Ud. compara un tratamiento nuevo (una cápsula roja cada 12 horas) con
el estándar (un comprimido verde cada 6 horas). Cómo asegura el doble ciego? Creo que lo que
Ud. está por inventar se llama doble dummy (doble señuelo). Por favor, invéntelo (de nuevo).
Si el tratamiento estándar fuese inefectivo, o no existiese, o no hubiese consenso para
consagrar un tratamiento estándar, qué haría Ud? Podría incorporar un placebo como rama
estándar? Sería ético? Por qué?
Sería posible diseñar un ensayo de fase III con más de dos ramas, si hubiese sustento
científico para ello? Ejemplo: Tratamiento nuevo A, versus tratamiento estándar B, versus la
combinación de ambos, A + B. Otro ejemplo: Tratamiento A por vía oral, versus tratamiento A
en infusión intravenosa continua, versus tratamiento estándar B. Estos diseños son interesantes y
factibles, pero requieren un número mucho mayor de pacientes. Es un tema de decisión del
equipo de investigadores, y de quienes subvencionan el ensayo.
Un ensayo clínico en fase III es una herramienta de medición comparativa. Tiene una
sensibilidad y una especificidad, que dependen de varios factores.
Supongamos un ensayo de dos ramas, A versus B. Llamemos alfa a la máxima probabilidad
aceptable de interpretar como diferentes los resultados de las ramas A y B, cuando en realidad esa
diferencia es debida al azar. Un valor de alfa comúnmente usado es 0.05 (5% de probabilidad de
decir –erróneamente- que hay diferencias). En otras palabras, el valor alfa es la probabilidad
máxima de tener un falso positivo (se publicaría que "el nuevo tratamiento es mejor" – y no lo
es). Qué confusión se causa, no?
Hay otro tipo de error, aún peor: no darse cuenta que uno tiene entre manos un medicamento
ganador. Llamemos beta a la máxima probabilidad de no reconocer una diferencia que en
realidad existe. Este punto es muy serio: uno dejaría pasar un auténtico descubrimiento valioso,
porque no lo evaluó prolijamente. Peor aún si el investigador es respetado: podría suceder que el
producto fuese directamente descartado – tanto le creen al Prof. Dr. K (personaje ficticio)... El
error que describe el valor beta es conceptualmente equivalente a un falso negativo. Uno quisiera
correr un riesgo muy bajo de "no ver" un producto valioso, pero el problema es grande: para bajar
el riesgo (para reducir el beta) es necesario incorporar un número muy elevado de pacientes. En
los mejores ensayos internacionales, el valor beta es de 0.10 (10%), y en muchas ocasiones es de
0.20 (20%). Vivimos sumergidos en la posibilidad de no ver nuevos desarrollos valiosos. En
otras palabras, el estado actual de cosas pretende defendernos hasta cuatro veces más de un falso
hallazgo (alfa= 0.05) que de no ver un auténtico avance (beta = 0.20).
Por lo anteriormente expuesto, todo estudio "negativo" merece un escrutinio: Cuál era el
"poder estadístico" del estudio para "ver" una diferencia entre los resultados de las ramas? El
poder estadístico se define como un número, P. P = 1- beta. Si beta es 0.20, entonces el poder es
0.80. Eso significa que el ensayo tiene 80% de probabilidades de "ver" una diferencia de cierta
magnitud.
Resumiendo: El número de pacientes (N) necesarios para que un ensayo alcance suficiente
poder estadístico puede (y debe) calcularse antes de que éste se inicie. El cálculo de N depende
de:
•
•
•
La magnitud de la diferencia en resultados (ej. porcentaje de pacientes vivos a 5 años del
tratamiento).
El nivel alfa elegido.
El nivel beta elegido; indirectamente, el poder estadístico deseado.
Si uno desea alto poder estadístico para una pequeña diferencia esperada entre las ramas,
requerirá tantos pacientes, que quizás el estudio nunca llegue a completarse (muy costoso, muy
prolongado en el tiempo). Por eso, casi todos los estudios de fase III son multicéntricos : ningún
hospital tendría tantos pacientes elegibles para el ensayo. Frecuentemente, los ensayos son
también multinacionales.
Cuál es el supuesto básico que justifica éticamente un ensayo de fase III? Que antes de
iniciar el estudio, y según el recto saber y entender de un experto bien informado, no haya
evidencia que indique superioridad de un tratamiento sobre otro. Es claro: si sabemos con
seguridad que uno de los tratamientos ofrecidos es inferior, no es ético asignar a un paciente a ese
tratamiento, y no es ético tampoco asignarlo al azar, a la posibilidad de tener un tratamiento
inferior. De allí surge la importancia de convocar auténticos expertos en el tema para diseñar un
ensayo en fase III. La rueda, la pólvora, la brújula y el papel ya fueron inventados...
Todo este desarrollo tiene riesgos. Avanzar en territorio inexplorado es una aventura. Si uno
quisiese una conducta de riesgo cero, ésta no existe. Quedarse en casa, acostado en su cama,
causa osteoporosis, activa inapropiadamente los mecanismos trombóticos, y debilita la
performance cardiovascular. En los años ochenta, conocí un Comité de Docencia e Investigación
argentino que no quería aprobar estudios en ese hospital, si un ensayo similar no había sido
previamente publicado...
Una vez concluido el ensayo, qué sucede?
•
Si el nuevo tratamiento resultó superior, es probable que sea aprobado para la indicación
(patología) en que fue demostrado superior al estándar (Clink, caja).
[Lo peor que podría pasar sería que se requiriese un ensayo confirmatorio, para lo cual sería
posible obtener apoyo].
•
•
Si el nuevo tratamiento fue inferior, probablemente no sea aprobado, y haya que evaluar
si el fármaco nuevo tiene alguna posibilidad en otra patología (volver a empezar).
Si hubo un empate (el nuevo tratamiento no es superior al estándar), qué pasa? En
realidad, podría ser legítimamente aprobado si...
(Espero sus respuestas).
Fase IV
La aprobación de una droga para su comercialización no significa el fin de la investigación.
Tomemos por ejemplo la aspirina, aprobada en 1899. Tomó hasta la década del 80 para
identificar sus propiedades antiagregantes plaquetarias. Y eso abrió otro horizonte terapéutico y
comercial.
En la fase IV (post-aprobación de la droga para una determinada indicación), se evalúan
nuevas indicaciones aprobables, nuevas aplicaciones. Algunas son muy novedosas y creativas.
También se definen áreas no estudiadas previamente (ej. dosificación en ancianos, en niños,
en pacientes con falla renal), y se delinean temas de seguridad de la droga. Este último punto es
fundamental, ya que efectos adversos raros pero dramáticos pueden no haber sido detectados
antes de la aprobación. Recordemos que, en promedio, menos de 5.000 pacientes han recibido la
nueva droga durante la suma de las fases I, II y III (a veces, el número es mucho menor). En
contraste, en un solo país pueden venderse 20.000 unidades de un nuevo fármaco en el primer
mes de comercialización. En otras palabras, la magnitud de la experiencia clínica de
investigación empalidece ante el enorme número de pacientes expuestos a la droga desde la
comercialización. Por lo mismo, es importante "vigilar" lo que sucede. De allí la expresión "
Farmacovigilancia".
Se anima a definir Farmacovigilancia?
Ahora bien: quién "fármaco-vigila"? Quién educa a los que "fármaco-vigilan"? Quién vigila
a los que fármaco-vigilan"?
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TOXICIDAD Y CONSTITUCIÓN QUÍMICA
Cabe preguntarnos porque las sustancias tienen esa acción tóxica?
Porque algunas sustancias son terapéuticas y otras tóxicas.?
Meyer atribuyó a determinados átomos o agrupaciones atómicas la cualidad de combinarse
específicamente con algunos constituyentes del cuerpo produciendo alteraciones fisiológicas.
Ehrlich dio su teoría según la cual todas las sustancias para que actúen sobre el organismo
tienen que tener en su molécula un grupo activo llamado toxóforo y otros grupos aptóforos que
tienen la misión de fijar la primera fracción en un sitio preciso.
La célula se puede considerar como un núcleo con cadenas atómicas laterales llamadas
receptoras y encargadas de la nutrición.
Las sustancias tóxicas se unen a esos grupos receptores por sus grupos aptoforos y asi el
toxoforo puede actuar sobre la célula.
En algunos casos no se puede asegurar cual es el grupo toxoforo ni predecir con seguridad la
acción toxica o fisiológica.
En otros se pueden precisar los efectos de ciertas sustancias según los grupos funcionales que el
análisis descubre o la síntesis introduce.
Nerkrassow {1929} atribuyó a determinados grupos cromóforos y auxocromos propiedades de
toxoforos y auxotoxoforos lo que demuestra una cierta relación entre las propiedades toxicas y
colorantes.
Veamos algunos ejemplos de cómo influyen ciertas condiciones químicas sobre la toxicidad.
A- IONIZACION
La influencia de la disolución de los electrolitos sobre la toxicidad es innegableEl acido cacodílico no es tóxico porque al disolverse no se disocia dejando en libertad iones
arsénico
La toxicidad de las sales de mercurio también se relaciona con su ionización.
El bicloruro es mas tóxico que el cianuro –
La acción tóxica se atenúa, hasta desaparecer, cuando el Ión se encuentra formando parte de un
complejo, momento en el que no puede ni reconocerse por sus reacciones iónicas. Ej. Cianuro de
hierro y ferrocianuro de potasio, muy tóxico el primero y menos el segundo.
2 -ESTRUCTURA MOLECULAR:
La influencia se manifiesta, entre otras cosas, por la presencia de cadenas saturadas y de
simetría molecular.
Loew {1893} observó que la existencia en la molécula de una cadena no saturada acentúa la
acción toxica en relación con la misma molécula con cadena saturada-EJEMPLO
Acroleína
Y propanal.
1- Simetría molecular :
La disposición del grupo funcional en la molécula influye en la toxicidad ya que
compuestos simétricos muestran generalmente una una acción toxica mayor que los
asimétricosLa dicloropropanona simétrica es fuertemente irritante.
La dicloropropanona asimétrica esta casi privada de él.
Isomeria: todas las formas de isomeria influyen en la toxicidad.
ISOMERIA DE POSICIÓN:
Alcoholes terciarios son más tóxicos que los secundarios y estos más tóxicos que los primarios.
ESTEREOSIOMERIA:
La diferente posición que en el espacio adoptan los radicales sustituyen tes en átomos
asimétricos influye en la acción toxica.
Generalmente la forma levo es mas toxica que las dextro y racémica.
La cocaína {levógira} es mas tóxica que la pseudococaína {dextrógira} pero hay excepciones.
ISOMERIA GEOMÉTRICA:
Por ej. Las formas “cis y trans” de los compuestos etilénicos
La forma cis se la considera lábil y pasa a la forma estable.
Esta transformación la realiza el organismo normalmente como método de defensa para
transformar los compuestos cis tóxicos en trans inocuos.
Ej., acido maleico {cis} es activo - El acido fumarico {trans} no lo es.
TAUTOMERIA:
La influencia de esta isomería no esta bien estudiada pero es evidente que influye, por ejemplo
los nitrilos y las carbilaminas son dos grupos tautómeros, en los que las carbilaminas tiene
mayor toxicidad.
PESOS ATOMICOS Y MOLECULARES:
Rabuteau anunció una ley atómica: los metales son más activos cuanto mas elevado es su peso
atómico.
En los metales alcalinos la toxicidad aumenta del litio y el sodio {inertes} al cesio que es muy
peligroso, y el potasio y rubidio nocivos a dosis elevadas.
Metales:
Peso atómico
Li
6,9
Na
K
Rb
Cs
132,8
mayor toxicidad.
En los metales alcalinotérreos, la toxicidad también aumenta con el peso atómico.
Metales
Mg
24,3
Ca
Sr
Ba
137,4
En el caso de productos orgánicos se puede aplicar la misma ley resultando mas tóxicos cuanto
mayor sea su peso molecular.
No siempre es así, por ejemplo en la serie de los ácidos dibásicos, la toxicidad disminuye del
oxálico al succínico, que tiene mayor peso molecular.Y en los alcoholes otra excepción ya que el
metanol es más tóxico que el etanol.
PRESENCIA DE ELEMENTOS Y GRUPOS FUNCIONALES:
Ciertos grupos introducidos a las moléculas aumentan o disminuyen la toxicidad del producto.
El grupo NO2 aumenta la toxicidad de la sustancia, cuya acción se manifiesta sobre la
hemoglobina.
La sulfonación y grupos carboxilos disminuyen la toxicidad porque lo hace más soluble y por
lo tanto se elimina con más facilidad.
Átomos de halógenos no siguen la ley de Raboteau ya que la acción tóxica disminuye en razón
inversa al peso atómico.
F
Cl
19
Más toxico.
Br
I
126,9
El flúor tiene mayor tendencia a unirse al hidrógeno.
En cambio el poder lacrimógeno {caso de los agresivos químicos} va en aumento y el número de
átomos de halógeno hace variar el tipo de agresividad
Uno solo...............acción lacrimógena
Más de uno............acción sofocante.
En la serie aromática, si el halógeno se encuentra en la cadena lateral, la molécula tiene acción
lacrimógena, mientras que si esta en el anillo bencénico la sustancia carece de esta acción.
INFLUENCIA DEL ATOMO DE ARSÉNICO.
En el grupo de los arsenicales los hay terapéuticos o muy tóxicos.
EJEMPLO: óxido de cacodilo es mucho menos tóxico que el acido arsénico del cual procede.
Asi los cacodilatos se prescriben como medicamentos a dosis que son altas en relación con el
ácido arsénico.
Cuantos mas grupos oxhidrilos del ácido arsénico se sustituyen por grupos CH3, menos toxico
es el cuerpo resultante.
TOXICIDAD DEL FÓSFORO Y SUS DERIVADOS:
El fósforo existe en dos estados alotrópicos. Fósforo blanco y fósforo rojo. El primero muy
peligroso y el segundo inofensivo.
Los compuestos de fósforo son menos toxico cuanto mayor es su grado de oxidación.
PH3
Muy toxico
PO2H3
peligroso
PO3H3
inofensivo
PO4H3
alimenticio
INFLUENCIA DEL ATOMO DE AZUFRE
El azufre no se considera como un elemento dotado de acción toxica pero confiere a la sustancia
que lo contiene en su molécula propiedades de penetración a través de la epidermis favoreciendo
la actuación de grupos toxóforos.
El grupo sulfónico SO3H- aumenta la solubilidad de la sustancia y disminuye los efectos
irritantes y tóxicos ya que facilita su eliminación del organismo.
Ej. La anilina es un toxico de la sangre. Si lo sulfonamos a ácido sulfanílico disminuye la
toxicidad-
INFLUENCIA DE ATOMOS DE NITROGENO Y SUS DERIVADOS.
La piridina es menos toxica que la piperidina ya que los grupos amino ejercen diferente acción
en el protoplasma celular.
Al introducir otro grupo amino la toxicidad se incrementa La entrada de un grupo nitro en la molécula confiere propiedades tóxicas o eleva mucho la
toxicidad si la sustancia ya lo era.
La existencia del nitro en forma de Ester hace que la molécula actué sobre el sistema vascular
circunstancia que se usa con fines terapéuticos
Los compuestos azoicos se hallan en algunas materias colorantes de gran importancia
toxicología por su carácter específico cancerigenoAzotoluol cancerigeno de vejiga.
En el organismo humano los azoicos se escinden por el grupo rompiéndose la molécula por el
doble enlace y formándose por reducción aminas.
Estos compuestos aminados se pueden fijar en el organismo y producen metahemoglobina y los
corpúsculos de Heinz o sea que la toxicidad de los compuestos azoicos parece ser función de la
naturaleza química de los metabolitos originados por ruptura del grupo azo.
•
cuerpos de Heinz: pequeños e irregulares gránulos en los glóbulos rojos ocasionados por
defectos en las moléculas de hemoglobina. de deben a una deficiencia en la glucosa-6fosfato deshidrogenasa después de la administración de algunos fármacos. también se
observan en los enfermos con talasemia .
…………..
ACCIÓN FISIOLÓGICA DE LAS SUSTANCIAS TÓXICASTOXICOCINÉTICA: ES EL ESTUDIO DEL CURSO TEMPORAL DEL XENOBIÓTICO
DESDE QUE SE ABSORBE, HASTA QUE SE ELIMINA
ABSORCIÓN
DISTRIBUCIÓN
FIJACIÓN
FASES
Agente
químico
Dosis
Exposición
Ingreso al
organismo
Toxocinética:
Absorción
Distribución
Biotranformación
Eliminación
Toxodinámica:
Interacción del
agente químico-receptor,
en el órgano blanco
METABOLISMO
Efecto
ELIMINACIÓN
LA MEMBRANA PLASMÁTICA
Las drogas deben atravesar las membranas plasmáticas lo que se lleva a cabo por
DIFUSIÓN, FILTRACION A TRAVES DE POROS ,ETC.
La membrana celular tiene un espesor de aprox. 100 Å
{ 1 Å: 10 -10 cm.}.
Es una estructura semipermeable que separa la célula del medio externo. Posee doble capa de
moléculas lipidias entre dos capas de proteínas.
Tiene poros acusos de 4-40 å por donde pueden pasar de modo pasivo compuestos hidrofilicos,
iones y electrolitos.
Hay poros grandes {7,5 Å en el yeyuno} y pequeños en el ileón {3,5 Å }.
Exposición
Vías de exposición
Propiedades fisicoquímicas de los
xenobióticos
Absorción
Grado de
ioionización
Coeficiente de partición
pKa
Tamaño
Lipofilicidad
Solubilidad
•Mecanismos de transporte
Pasivo
Activo
Filtración
.
Absorción
• Pasaje a través de membrana
– transporte pasivo
• gradiente de concentración
– transporte activo
• consumo de energía para el pasaje
• Las membranas biológicas contienen
lípidos y son permeables para las
moléculas liposolubles
a-Difusión pasiva
Es el mecanismo de transporte más importante en la absorción de los
tóxicos.
La velocidad de difusión se basa en la ley de Fick:
Vd= KA (C1-C2)/d
K: cte. de difusión
A: superficie de la membrana disponible para el intercambio
C1 y C2: concentraciones a uno y otro lado de la membrana.
d: grosor
La velocidad de difusión es directamente proporcional al: gradiente de concentraciones, a la
superficie, a la constante de difusión ,Peso o tamaño molecular, forma, grado de ionización,
liposolubilidad. Por ejemplo cuando el tóxico está finamente dividido tiene mas superficie y la
solubilidad es mayor, como ésta es condición necesaria para la absorción, es de este modo que
influye la forma.
Las sustancias amorfas pasan mas fácilmente al estado de solución que las cristalinas, de ahí que
se absorban mas rápidamente.
b-Filtración
A través de los poros acuosos o canales de pequeño tamaño.
Pueden pasar de modo pasivo los compuestos hidrófilos, iones y electrólitos.(PM menor
100)
c-Difusión facilitada
Caracteristicas
1. Se realiza a favor de un gradiente de concentración.
2. Necesita de un “carrier”.
3. No necesita de energía.
d-Transporte activo
Caracteristicas:
1. Flujo de sustancias en contra de
gradiente de concentración.
2. Requieren de “carrier”
3. Se necesita energía. (ATP)
pelo
ABSORCIÓN
Ingreso de una sustancia a la
circulación, atravesando las
membranas biológicas.
Para ello se deben penetrar
las diferentes barreras:
cutánea o dérmica,
gastrointestinal,
respiratoria (alveolar),
vascular, etc.
nariz
boca
uñas
piel
Vía cutánea o
dérmica
cutánea
Sustancias fácilmente
absorbidas por la piel
Fenol y sus derivados
Disolventes clorados
Compuestos aromáticos
Tetraetilo de plomo
Plaguicidas organoclorados
4 consecuencias posibles
del contacto dérmico
1
La epidermis actúa como
barrera efectiva
y el agente químico no es
capaz de dañarla
2
Reacción del agente químico con la
superficie cutánea provocando irritación
4 consecuencias posibles
del contacto dérmico (cont.)
3
4
El agente químico penetra,
reacciona con
proteínas del tejido y produce
sensibilización
y reacción alérgica
El agente químico se difunde en epidermis,
glándulas sebáceas, sudoríparas, folículos
pilosos e ingresa en la corriente sanguínea
para una posterior acción sobre órganos y
sistemas
FACTORES QUE INFLUYEN EN
LA ABSORCIÓN DÉRMICA
1. Estado de la piel (intacta o dañada)
2. Tiempo de contacto
3. Irrigación sanguínea
4. Afinidad de los
químicos por los
constituyentes
tisulares.
Vía digestiva
digestiva
FACTORES QUE
INFLUYEN EN EL
VACIAMIENTO
GÁSTRICO
La condición
de ayuno
acelera el
vaciamiento
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL
VACIAMIENTO GÁSTRICO
Retardan o prolongan:
Presencia de grasas en la dieta
Comidas abundantes y/o muy viscosas
Administración de fármacos como:
antiespasmódicos (atropina)
analgésicos narcóticos (morfina)
psicofármacos (imipramina,
amitriptilina, clorpromazina)
Vía respiratoria
Gran permeabilidad
del epitelio alveolar
Vascularización y
riego sanguíneo muy
altos
absorción rápida
y eficiente.
FACTORES QUE FAVORECEN
LA ABSORCIÓN PULMONAR:
Contacto constante del
sistema respiratorio con el
ambiente externo
El agente químico absorbido puede
alcanzar centros vitales como el SNC y
otros órganos sin pasar por el hígado,
ya que van directamente al torrente
circulatorio
DEPÓSITO DE PARTÍCULAS:
Depende de:
Características físicas de las
partículas (dimensión, forma,
densidad y configuración) que
determinan su comportamiento
aerodinámico
Factores anatómicos, fisiológicos y
patológicos, del tracto respiratorio
Características de la ventilación:
volumen, flujo, velocidad del aire inspirado.
CUAL ES EL TAMAÑO DE LAS PARTICULAS QUE DEBEN SER FILTRADAS
TRAQUEA
BRONQUIOS
BRONQUIOLOS
ALVEOLOS
10 MICRONES
5-10 MICRONES
1-5 MICRONES
0,01-1 MICRONES.
ESTAS DEBEN FILTRARSE
POR MEDIOS MECANICOS TALES COMO LOS RESPIRADORES A PRUEBA DE
PARTICULAS.
ELIMINACIÓN DE LAS PARTÍCULAS:
Disolución en el sitio de depósito
(partículas solubles)
Las insolubles se pueden retirar
por varios mecanismos:
traqueobronquial: transportadas hacia la
faringe por los cilios, se ingieren o se
expectoran
desintegración
fagocitosis
paso a la sangre
Otras vías de
absorción
Ocular
Intravenosa
Intramuscular
Subcutánea
Intradérmica
Nasal
Sublingual
Otras
Ejemplo:
heridas
abiertas
transplacentaria
FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIÓN
Coeficiente de partición (CP)
Es la relación entre la concentración del
agente en la fase lipídica y la fase acuosa
Determina el grado de liposolubilidad de
un compuesto
Concentración en disolvente orgánico
(aceite de oliva, heptano o n-octanol)
Cp = -----------------------------------------------------Concentración en agua
FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIÓN
Coeficiente de partición (CP)
Un CP alto indica gran liposolubilidad
Los compuestos liposolubles atraviesan
rápidamente las membranas y viceversa.
Las moléculas con coeficiente de partición
alrededor de 1 son mejor absorbibles por
los sistemas biológicos
Ejemplos de fórmulas químicas de
compuestos liposolubles
1) ALTAMENTE LIPOFÍLICOS
CH3
CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH3
n-OCTANO
BENCENO
TOLUENO
Cl
CH2C1
NO2
Cl C
Cl
Cl
Tetracloruro de Carbono
Cloruro
de Bencilo
Nitrobenceno
Ejemplos de fórmulas químicas de
compuestos liposolubles
2) MODERADAMENTE LIPOFÍLICOS
NH2
OH
COOH
CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH
Butanol
Anilina
Fenol
CH3
CH3
C
Ac. Benzoico
CH3 - CH2 - CH2 - C = O
OH
H
Isopropanol
OH
Ac. Butírico
FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)
2. Grado de ionización
El grado de ionización depende del pKa del
compuesto y del pH del medio.
pKa es el pH del medio al que el 50% de las
moléculas están en la forma no ionizada y el
50% en la forma ionizada.
PH
Ácido
benzoico
% no
inoizado
Anilina
% no
ionizado
99,9
1
COOH
NH3+
2
99
0,1
3
90
1
5
10
50
4
COO
10
NH2
50
6
1
90
7
0,1
99
Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico (pKA = 4)
y de la Anilina (pKA = 5)
FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)
3. Tamaño y forma de la molécula
La permeabilidad de la membrana parece
ser inversamente proporcional al tamaño
molecular
> dificultad
< dificultad
Moléculas esféricas
> facilidad
RASGOS ESENCIALES DE LAS VIAS DE ABSORCION DE LAS DROGAS.
[DATOS
DE
ZUNZ,1930;
FARMACOLOGIA DE LITTER.
SMITH,1948;GADDUM,1959]
VIA DE
ABSORCION
TIPO DE VIA
SUSTANCIAS
QUE SE
ABSORBEN
intravenosa
Medula ósea
pulmonar
inmediata
inmediata
mediata
Peritoneo
inmediata
intramuscular
subcutánea
intracutanea
Mucosa
respiratoria
superior[nasal,
traqueobronquial]
Mucosa uretral
Mucosa
conjuntival
Mucosa bucal
Colon[vía rectal]
”
”
”
mediata
-----------------hidrosolubles
Gases- soluciones
acuosas
Igual vía
subcutánea
ídem
Solubles en agua
ídem
En general
hidrosolubles
”
”
”
”
Intestino delgado
[vía bucal]
Mucosa vaginal
Mucosa vesical
Mucosa gástrica
”
piel
”
”
”
”
hidrosolubles
Hidro y
liposolubles
liposolubles
Hidro y
liposolubles
ídem
ídem
hidrosolubles
Hidro y
liposolubles [muy
poco]
Gases y sustancias
liposolubles.
EXTRAIDO
VELOCIDAD DE
ABSORCION
COMPARATIVA
PARA
SUSTANCIAS
HIDROSOLUBLE
S.
ALCALOIDES,
SALES]
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
DE
1. el numero 1 indica la absorción mas rápida.
El contacto de una sustancia con la piel es posible por cuatro acciones: 1.la piel y su capa
lipidica pueden actuar como una barrera efectiva contra la penetración o cualquier otro tipo de
alteración.
2. La sustancia puede reaccionar con la
[dermatitis].
superficie cutánea y causar irritación primaria
3. La sustancia penetra la piel y se conjuga con las proteínas
sensibilización cutánea.
tisulares, provocando
4. La sustancia penetra la piel, entra en el torrente sanguíneo y actúa como veneno.
La piel humana muestra
anatómicas.
grandes diferencias de absorción
según las diferentes regiones
Vía digestiva: la toxicidad por vía bucal es por lo general menor que la que produce la
inhalación. Esto se debe a: absorción escasa en el torrente sanguíneo.
Acidez relativamente alta [pH1 a 2] al pasar por estomago.
Medio alcalino del jugo pancreático al pasar a través del intestino delgado. Esto puede hacer
reducir la toxicidad de las sustancias orgánicas mediante hidrólisis. Las enzimas pancreáticas
comienzan a metabolizar algunas sustancias en otras menos tóxicas antes que se absorba la
sustancia original.
Tras la absorción en el torrente sanguíneo, el tóxico pasa al hígado, el que por un tratamiento
ulterior, altera degrada y desintoxica la mayoría de las sustancias.
………………………………
DISTRIBUCIÓN
Fase posterior a la absorción en que
la sustancia química es distribuida por
la sangre a los distintos tejidos.
DISTRIBUCIÓN DE XENOBIÓTICOS EN LOS ORGANISMOS.
Una vez que el xenobiótico ha sido absorbido (piel, respiratorio, digestivo), se transporta y
distribuye por todo el organismo hasta que alcanza su lugar de acción en una concentración
suficiente y durante el tiempo necesario para dar una respuesta tóxica. Se entiende por
distribución de un xenobiótico su localización y concentración en los diferentes tejidos. El
entendimiento de la distribución es importante para predecir la respuesta toxicológica.
Una vez en el torrente sanguíneo (disueltos en el plasma, incorporados a las células ó unidos a
proteínas plasmáticas), los xenobióticos se pueden transportar a distintos sitios:
_ Sitio de acción
_ Uno o varios almacenes de depósito
_ Diversos órganos para su biotransformación
Fluidos corporales entre los que se pueden distribuir los xenobióticos
Una sustancia que no atraviesa la pared capilar, únicamente se distribuye por el plasma;si
atraviesa los capilares, pero no la membrana celular, se distribuye por el espacio extracelular, y si
atraviesa todas las membranas, se distribuye por todo el agua corporal (etanol).
PERFILES DE DISTRIBUCIÓN. Existen diferentes modelos que explican la
distribución de los xenobióticos en el organismo:
Monocompartimental, en el que el xenobiótico se distribuye rápidamente por todo el
organismo.
Bicompartimental, el xenobiótico se distribuye inicialmente en plasma y órganos muy irrigados,
alcanzando posteriormente el equilibrio con el resto del organismo.
Tricompartimental, semejante al anterior pero a continuación se concentra en órganos
específicos.
TRANSPORTE DE XENOBIÓTICOS
1. Unidos a proteínas. Los Xb se pueden ligar reversiblemente a las proteínas
plasmáticas, por medio de distintos tipos de uniones: interacciones hidrófobas, puentes de
hidrógeno y fuerzas de van der Waals. La molécula de proteína tiene un número limitado de sitios
donde se pueden ligar, tanto los xenobióticos, como los compuestos endógenos. Así que, un
agente determinado tiene que competir con los demás compuestos (xenobióticos y/o endógenos)
por los sitios de unión disponibles. La unión reversible del compuesto a las proteínas impide la
difusión simple pero no limita su transporte activo.
2. A tejidos especiales. El hígado y los riñones cuentan con mecanismos de
transporte activo, por lo que pueden captar muy diversas sustancias para almacenarlas,
biotransformarlas y/o excretarlas.
3. A tejido graso. Los lípidos pasan fácilmente las membranas y se almacenan por disolución
simple en las grasas neutras pudiendo dar lugar a grandes acumulaciones, ya que las grasas
representan entre el 20 y el 50% de la masa corporal. Esta forma de acumulación puede parecer
benigna, sin embargo el compuesto depositado está siempre en equilibrio con su forma libre en la
sangre, haciendo que se incremente la permanencia del compuesto en este fluido. También existe
el peligro de que se produzca un elevación súbita de la
concentración de la sustancia en la sangre cuando se tiene una rápida movilización de grasa por
inanición, o por esfuerzos extenuantes y prolongados, etc.
4. Hacia tejido óseo. Ciertos iones, como los floruros, el plomo y el estroncio, se
intercambian en las interfaces entre los huesos y el fluido extracelular. El hueso es almacén de
depósito para el plomo y es el sitio de acción del floruro, donde produce fluorosis ósea.
5. Barreras de exclusión. Los compuestos se pueden acumular en un sitio, pero
también pueden ser excluidos de otros. La barrera hemato-encefálica protege al Sistema Nervioso
Central (SNC) de la exposición a muchas sustancias químicas. Lo mismo sucede con la barrera
placentaria que protege al feto y con la barrera testicular que protege a los testículos. La barrera
del SNC tiene tres mecanismos de exclusión: las células epiteliales de los vasos capilares del
SNC están íntimamente unidas no dejando poros acuosos entre las
células. Esto impide la difusión de sustancias polares de bajo peso molecular. Los capilares del
SNC están rodeados de células gliales (astrocitos) imponiendo una película adicional que cruzar.
La concentración de proteínas en el líquido intersticial del SNC es la más baja de todo el
organismo, haciendo que los lípidos no cuenten con transportadores intercelulares. La protección
que proporciona la barrera varía, de una región del cerebro a otra, debido a las diferencias en el
suministro de sangre y en la permeabilidad de la barrera.
FACTORES QUE AFECTAN A LA DISTRIBUCION
La distribución de compuestos depende, principalmente, de los siguientes factores:
1.- Las propiedades químico-físicas del compuesto (estructura, pKa, liposolubilidad, Pm).
2.- El flujo sanguíneo.
3.- La afinidad del tejido por el compuesto.
1.- Influencia de la estructura del compuesto en el transporte y distribución. De ella
dependerá la mayor o menor afinidad del compuesto por uno u otro órgano ó tejido. Como
ejemplo, en la siguiente tabla se dan las concentraciones relativas de diferentes derivados del
mercurio, en algunos órganos, a los 10 días de la inyección i.v.
2.- Flujo sanguíneo. Los principios estudiados para la absorción son aplicables a la distribución,
salvo que en ésta la concentración depende del flujo sanguíneo, la superficie de absorción dentro
de los tejidos depende de la masa del tejido y el reparto depende de la razón sangre/tejido. La
presencia de proteínas en plasma y tejidos hace más complejo el sistema. En muchas ocasiones el
paso de un compuesto de la sangre a los tejidos es por simple difusión (bajo un gradiente de
concentración), aunque también depende de la polaridad del compuesto.
INTERACCIONES DE LOS XENOBIOTICOS CON LAS PROTEINAS
Muchos compuestos, orgánicos e inorgánicos, de bajo Pm (mayoritariamente lipofílicos)se unen
reversiblemente a lipoproteínas, albúminas (50%) y otras proteínas plasmáticas.
Xenobióticos acídicos suelen unirse a la albúmina, mientras que los xenobióticos básicos losuelen
hacer a glicoproteínas con grupos alfa-ácidos y lipoproteínas. Muchas sustancias endógenas
(esteroides, vitaminas y metales iónicos) se unen a globulinas.
La unión se realiza mediante enlace con grupos funcionales, especialmente sulfhidrilos,amino,
fosfatos, carboxilato, imidazol e hidróxido. Las interacciones iónicas, hidrofóbicas, puentes de
hidrógeno y fuerzas de Van der Waals están implicadas en tales uniones. La unióncovalente suele
ocurrir en una proporción mínima y no es importante en la posterior distribución
de tóxicos al no estar libre para ejercer su acción.
Factores que influyen en la unión:
- La naturaleza química del sitio de unión (determina las características de la unión).
- El ambiente de la proteína
- La estructura tridimensional del sitio de unión
- La localización general en el conjunto global de la proteína
- Cooperatividad y efectos alostéricos.
RECEPTORES CELULARES
Llamamos receptor (Rc) a cualquier molécula que se une a un ligando para iniciar un cambio en
la función celular. Los Rc pueden situarse en la membrana plasmática, con el sitio de unión al
ligando hacia el exterior celular (receptor de acetilcolina, insulina), o en el interior de la célula
(receptores de hormonas esteroideas).
En muchos casos, los xenobióticos se unen a receptores de hormonas interfiriendo en la acción de
éstas (disrupción hormonal). Ello puede tener importancia cuando se trata de hormonas que
juegan importantes papeles en el organismo humano, como son los estrógenos, hormonas
tiroideas, etc.
Estudios ambientales y epidemiológicos apoyan el incremento de anomalías
reproductivas y de algunos cánceres como consecuencia de la introducción de determinados
químicos sintéticos a partir de 1940, como son ciertos PCBs y dioxinas, algunos pesticidas, y
estirenos y fenoles alquilados, encontrados en algunos detergentes y plásticos.
Se ha visto el efecto de elevadas concentraciones de PCBs y DDT en la reproducción de peces
(Grandes Lagos), panteras (Florida), humanos, etc.
Unión de hormonas a receptores:
Ciertas sustancias pueden mimitizar la acción de las hormonas uniéndose a Rc específicos de
hormonas dentro de las células. Así, o,p’-DDT, algunos PCBs y muchos fitoestrógenos, se unen a
Rc de estrógenos. El proceso normal ocurre de la siguiente manera:
1. Las hormonas (en este caso los estrógenos), viajan por la sangre y entran en las células
buscando su receptor.
2. Una vez dentro de la célula, la hormona se une al receptor y forma el complejo
hormonareceptor.
3. La unión activa el receptor, que inicia diferentes procesos celulares. Actúa sobre genes
específicos causando cambios celulares que conducen a determinadas respuestas.
Disruptores endocrinos:
Si un Xb se une al receptor hormonal dentro de la célula, puede provocar una respuesta normal de
la hormona, una respuesta anormal, o no producir respuesta al bloquear el sitio de unión del
receptor y evitar la unión de la hormona.
Otros modos de acción:
Otros disruptores endocrinos envían mensajes celulares a través de diferentes
proteínas que, indirectamente, activan genes y alteran el crecimiento y la división celular. Ej.
El beta-hexaclorociclohexano (beta-HCH) producía respuestas estrogénicas (división y
crecimiento celular) a niveles encontrados en el tejido de cáncer de pecho. Este compuesto no se
une al Rc de estrógenos , pero activa la transcripción de ADN produciendo la respuesta
estrogénica.
El p,p’-DDT, a niveles menores que los encontrados en el tejido graso del pecho,
evitaba el Rc de estrógenos y estimulaba una compleja mezcla de proteínas de señalización
celular (Rc de factores de crecimiento) conduciendo a la división celular (alimentando el tumor).
Sin embargo, el p,p’-DDT puede también unir el Rc de andrógenos e inhibir la unión de éstos. De
este modo, el mismo compuesto puede influir en el sistema endocrino de diferentes formas.
ESQUEMA DEL PROCESO DE DISTRIBUCIÓN DE LOS
TÓXICOS
depósito
receptor
libre⇔ ligado
libre ⇔ ligado
↑↓
↑↓
tóxico
libre
Absorción
BIOTRANSFORMACIONN.
ligado a proteínas
METABOLITO
EXCRESIÓN
FIJACION: Los xenobióticos se fijan reversiblemente con sustratos como albúmina,
globulinas, mucopolisacáridos, nucleoproteínas, y fosfolípidos.
EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS
DE ELECCIÓN
Huesos
y dientes
Algunos metales y aniones
orgánicos: ej. Plomo,
fluoruros, estroncio y uranio.
Tetraciclina
Grasas
Insecticidas organoclorados
Bifenilos policlorados (BPC)
Transformación metabólica que
convierte a una sustancia química
exógena en un derivado (metabolito),
en el organismo.
METABOLISMO
Factores que influyen en El metabolismo
Rapidez--Vía de entrada
rapidez de eliminación.
Vía de eliminación
Urinaria
Excreción extrarrenal
TÓXICO
"Apolar”
METABOLISMO
ORINA- BILIS
metabolización.
Influencia del pH urinario
ciclo enterohepático
eliminación del tóxico
METABOLITOS . LIBRES
"polar"
CONJUGADOS
Biotransformación Fase I
La Fase I es un conjunto de reacciones de oxidación que preparan a los tóxicos para que puedan
transformarse por las reacciones de la Fase II - Esto lo logran transformando los grupos
funcionales del xenobiótico en sitios que pueden llevar a cabo reacciones de la Fase II, o bien
introducen grupos nuevos que le dan esta característica.
Para hacer este trabajo las células cuentan con dos sistemas de enzimas, que tienen la función de
introducir en el substrato un átomo de oxígeno proveniente del oxígeno molecular (oxigenasas de
función mixta).
Estos dos sistemas son las amino-oxigenasas y los Citocromos P-450. Ambos sistemas se
encuentran localizados en el retículo endoplásmico.
Las amino-monoxigenasas oxidan aminas y compuestos sulfurados.
Los Citocromos P-450 están formados por dos proteínas diferentes, una tiene función de
reductasa y la otra es una hemoproteína con actividad de oxigenasa.
{La oxigenasa es una proteína, que en estado reducido y monoxicarbonada, presenta un pico de
absorción a 450 nm. Que es lo que le da el nombre a esta familia de enzimas).
El mecanismo de la reacción de la oxidación del xenobiótico catalizada por citocromo P-450, en
términos generales es como sigue: (A) el xenobiótico entra a su sitio activo que se encuentra en la
oxigenasa, (B) la reductasa transfiere un electrón al hierro hemático reduciédolo del nivel (III) a
(II), (C) la reducción abre el sitio activo del O2, (D) el O2 entra a su sitio activo y oxida al
xenobiótico que está en la superficie de la enzima transfiriéndole uno de los átomos de oxígeno.
Existen varios Citocromos P-450 que se diferencian en su especificidad, por ejemplo, el P-450
IIE oxida al etanol y el P-450 IA oxida al alfa-benzo-pireno.
Si la concentración de oxígeno en la célula es muy baja, entonces la reacción catalizada por el
Citocromo P-450 es una reducción en la que el NADPH actúa como donador de iones hidruro.
Las reacciones de reducción más comunes son la transformación de Las reacciones de reducción
más comunes son la transformación de nitroderivados aromáticos a aminas, la azoreducción de
aminas primarias y la deshalogenación reductiva. La reducción puede dar lugar a la formación de
un radical libre más tóxico que el xenobiótico original, capaz de producir daños en el ADN. Esta
biotransformación es entonces una bioactivación. Por ejemplo; el tetracloruro de carbono sufre la
deshalogenación reductiva produciendo el radical libre triclorometilo.
Las peroxidasas catalizan reacciones entre los xenobióticos y los peróxidos endógenos,
permitiendo, al mismo tiempo, que la célula oxide al xenobiótico y se deshaga de estos
compuestos endógenos altamente tóxicos. El producto de esta reacción es un alcohol que puede
ser destoxificado por una alcohol deshidrogenasa.
Biotransformación Fase II
La Biotransformación Fase II, tal como se mencionó anteriormente, consiste en reacciones de
conjugación, catalizadas por un conjunto de enzimas, la mayoría de ellas localizadas en el citosol.
Las reacciones consisten en agregar un grupo polar de tamaño relativamente grande a los
productos de las reacciones de la Fase I o a los xenobióticos originales que contienen los grupos
funcionales apropiados para ser substratos de las reacciones de conjugación. Los donadores de
los grupos polares tienen que ser compuestos de alta energía, ya que las reacciones de
conjugación no son termodinámicamente favorables.
El resultado que se logra con estas reacciones es un gran incremento de la solubilidad en agua del
xenobiótico.
Glucuronidación.- La reacción consiste en agregar un grupo glucuronil en un grupo hidroxilo,
amino o sulfhidrilo del tóxico. La enzima que cataliza la reacción es la UDP glucuronil
transferasa y el donador del grupo polar es el ácido UDP glucurónico. La enzima se encuentra
localizada en el retículo endoplásmico, a diferencia de las otras enzimas de la Fase II que se
localizan en el citosol. Los compuestos glucuronidados son muy solubles en agua y aparecen en
la orina y en la bilis. Existe un número muy grande de xenobióticos que son substrato de esta
enzima.
Sulfatación.- La reacción consiste en la transferencia de un grupo sulfato de PAPS (3´fosfoadenosil-5´-fosfosulfato) a un grupo hidroxilo o amino en el xenobiótico. La reacción es
catalizada por sulfotransferasas, enzimas solubles localizadas en el citosol. El producto de la
reacción es un sulfato orgánico ionizado, muy soluble en agua que se excreta en la orina.
Aminoacidación.- La reacción consiste en la formación de una unión peptídica entre el grupo
amino de un aminoácido, normalmente glicina, y un carboxilo en el xenobiótico. Obviamente
para que esta reacción se pueda dar es indispensable que el xenobiótico tenga un grupo carboxilo.
Estos conjugados son eliminados en la orina debido a que el sistema de transporte del riñón
reconoce al aminoácido.
Glutationización.- La glutationización consiste en la adición de glutatión (GSH), a través de su
grupo sulfhidrilo (nucleofílico), con un carbón electrofílico del xenobiótico. La reacción es
catalizada por la glutatión-S-transferasa y el glutatión mismo es el cofactor de alta energía. El
glutatión es un tripéptido, Glu-Gli-Cis. El compuesto que se forma se rompe en el riñón
produciendo el Cis-derivado, que se acetila para producir un conjugado del ácido mercaptúrico, el
cual se excreta en la orina. Esta reacción es importante en la destoxificación de epóxidos y
peróxidos. La glutatión-S-transferasa se encuentra en células de muy diversos tejidos. Si esta
reacción disminuye significativamente el nivel celular de glutatión, el organismo puede sufrir
daños considerables debido a la peroxidación de lípidos o por otros tipos de agresión química.
Metilación.- La metilación juega un papel menor en la biotransformación de xenobióticos,
excepto en la destoxificación de arsénico. Los compuestos inorgánicos de arsénico se
transforman en metabolitos monometilados y dimetilados que son menos tóxicos. La reacción
consiste en la transferencia de un grupo metilo a un hidroxilo, amino o sulfhidrilo, es catalizada
por las metiltransferasas y el compuesto donador de grupos metilo es la SAM (S-adenosilmetionina). La metilación es importante en la transformación de compuestos endógenos y forma
parte en la biosíntesis de varios aminoácidos y esteroides, así como en la metilación del ADN.
Las reacciones de la Fase I activan grupos funcionales, la metilación los enmascara impidiendo
que participen en reacciones de la fase II, por lo tanto, si se metilan los xenobióticos se disminuye
la tasa de eliminación del compuesto.
Como se puede ver, varias de las reacciones de la Fase II requieren de los mismos grupos
funcionales, así que los compuestos que pueden ser modificados por más de una enzima entran en
reacciones que son mutuamente competitivas.
Qué tanto tiene lugar una reacción determinada depende, de la capacidad del tejido para llevar a
cabo la reacción y de la afinidad de la enzima por el substrato. La capacidad está definida por la
cantidad de cofactor presente en el tejido cuando éste es expuesto al xenobiótico.
Capacidades y Afinidades de las Reacciones de Conjugación
REACCIÓN
Glucuronidación
Aminoacidación
Sulfatación
Glutationización
Acetilación
CAPACIDAD
Alta
Media
Baja
Baja
Variable
AFINIDAD
Baja
Media
Alta
Alta
Variable
Por ejemplo, el fenol contiene un grupo hidroxilo y puede ser transformado por una
glucuroniltransferasa o una sulfotransferasa. La capacidad de estas reacciones dependerá de la
concentración celular de UDP glucuronato y PAPS.
Cuando se administran cantidades pequeñas de fenol, aparece el sulfoester en la orina, si se
administran cantidades crecientes de fenol, se incrementará la concentración del sulfoester y
posteriormente aparecerá el derivado glucuronidado. Esto significa que el fenol tiene mayor
afinidad por la sulfotransferasa, esta reacción procederá hasta que se agote la disponibilidad de
PAPS. Cuando se agota el PAPS se empieza a utilizar el UDPglucuronato. En el caso de la Nacetilación, las afinidades y capacidades pueden cambiar debido al polimorfismo de esta enzima
(acetiladores lentos contra los acetiladores rápidos.
SISTEMA ENZIMATICO QUE METABOLIZA LAS DROGAS
Los sistemas enzimáticos que catalizan los procesos de fase I [Oxidación, reduccion, e hidrólisis]
se encuentran localizados en el interior de las células, principalmente en el retículo endoplasma
tico liso, la fracción microsomal, la mitocondria, el citoplasma, el sistema reticuloendotelial.
En los microsomas se asientan los dos sistemas más importantes en la oxidación de los tóxicos:
1. Sistema mono-oxigenasa: esta constituido por el citocromo p-450, que tiene acoplado un
sistema de dos coenzimas: la NADPH-citocromo c- reductasa y el hem- citocromo p-450.
El citocromo p-450 microsomal emplea dos electrones para oxidar ½ O2 y formar agua; los otros
dos los emplea para reducir el oxigeno que se une a la sustancia toxica.
2. Sistema amino- oxidasa: es también microsomal y tiene acoplada una enzima, la FAD
[flavin-adenil- dinucleotido].
Cataliza aminas terciarias y secundarias a compuestos hidroxilados, acción que también se puede
efectuar por el sistema anterior. El que lo realice uno u otro dependerá del pKa de la sustancia.Si
esta entre 8 y 11, lo hace la amino- oxidasa; si es de 1, lo realiza la mono-oxigenasa; si esta entre
1 y 7, lo efectúan ambas.
Estas enzimas aparecen en el hombre tardíamente y son estimuladas por los propios tóxicos, es
decir que su [c] aumenta al ser administrado fármacos como barbitúricos u otros., ya que
estimulan la proliferación de la porción lisa del retículo endoplasmático del hígado [REL.],
probablemente como adaptación protectora o defensa.
El recién nacido no tiene prácticamente desarrollados estos sistemas. Se trata del proceso de la
inducción enzimático, que tiene un gran interés toxicológico.
La inducción enzimática se produce por el siguiente mecanismo:
Fármaco
retículo endoplasmático liso
la producción de citocromo p-450.
aumento de ala-sintetasa
aumento de
De aquí se derivan dos hechos de gran importancia en el campo de la medicina legal y
fundamentalmente en la iatrogénica y en las toxicomanías.
*En la iatrogénica: el ejemplo ya visto de un tratamiento simultáneo con anticoagulante y
fenobarbital que hará que se ajuste la dosis del primero toda vez que se interrumpa la
medicación con el segundo ya que este produce una inducción enzimático que se debe
considerar.
**En las toxicomanías: el fenómeno de la tolerancia, característico de la dependencia a las
drogas tiene la misma base.
La droga estimula el REL, que acorta la vida media de la misma. asi se precisará aumentar
la dosis para conseguir los mismos efectos, alcanzándose gran tolerancia y una dosis que
aisladamente seria mortal para cualquier persona, pero no lo es para el drogadicto.
Si por alguna razón no consume durante un tiempo el Rel. Regresa en su funcionamiento; y
si el toxicómano retoma la última dosis que le era eficaz, como su sistema de
biotransformación no funciona al mismo ritmo se producirá una [c] alta, una sobredosis y
la muerte posiblemente.
En el citoplasma se asienta otro sistema de oxidación, como es el del alcohol, gracias a la enzima
ADH [alcohol- deshidrogenasa y aldehído – deshidrogenasa]; sistema considerado como el mas
importante en la oxidación del etanol, aunque también se reconocen recientemente otras vías,
como el sistema microsomas [ SMOE] y el de las catalasas.
El sistema ADH actúa acoplado a la nicotin-adenil- dinucleotido [NAD+]. Se han descrito, al
menos dos isoenzimas de la ADH, las isoenzimas I y II que actuarían en condiciones diferentes
de pH y de concentración de alcohol.
**Oxidación de los fármacos en un sistema mono-oxigenasa
NADPH
FAD
Fase I
. cit. P-450-Fe+++ .
cit.Fe++
NADP
FADH cit.Fe+++
fármaco
.cit. P-450-Fe++
---
O2
fármaco
H+
Fase II
Cit. P-450-Fe+++oxidado
Cit.P450 reducido [fe+++]
toxico.
2º.
O: agua.
Toxico oxidado.
Fase I: cadena de transporte de electrones hasta la formación del complejo citocromo P 450
reducido-toxico. Fase II: El oxigeno con la ganancia de dos electrones se transforma en O- activo,
realizándose una doble oxidación; por un lado, se une al hidrogeno formando H2O y por otro, oxida
al complejo citocromo P450 reducido- toxico, convirtiéndose en toxico oxidado y citocromo P 450Fe+++ oxidado, apto para un nuevo ciclo metabólico.
Mecanismo de oxidación de la droga:
El NADPH se oxida a NADP y cede un hidrogeno a la flavoproteina, que pasa de FAD
[OXIDASA] a FADH [REDUCIDA].
La flavoproteina reducida se oxida, cediendo un electrón al Fe del citocromo que, de este modo
se reduce.
En la fase final el tóxico se uniría al citocromo P-450 en estado oxidado. El citocromo se reduce
al recibir un electrón en la cadena anterior y queda un complejo de citocromo P450 [reducido]. El
citocromo P450 del complejo cede dos electrones al oxigeno que transporta la Hb, de tal modo
que El citocromo se reoxida y El oxigeno queda en una situación inestable que se resuelve
uniéndose una parte al H+ que transportan las cadenas respiratorias, para formar agua y otra parte
al toxico, que de este modo queda oxidado y en una forma mas hidrosoluble.
……………….
EJEMPLOS DE REACCIONES METABOLICAS
EJEMPLO
OXIDACION
ALCOHOLES ALIFATICOSY AROMATICOS
REDUCCION
ALDEHIDOS, CETONAS Y NITRODERIVADOS
HIDROLISIS
ESTERES, GLUCOSIDOS
SINTESIS [CONJUGACION]
1.CON H2SO4 : FENOLES.
2.CON ACIDO GLUCURONICO
ALCOHOLES[PRIMARIOSECUNDARIOS, TERCIARIOS]
FENOLES.
ACIDOS AROMATICOS
3.CON GLICOCOLA O GLICINA
–NHCH2COOH
ACIDOS AROMATICOS
4-ACETILACION: AMINAS AROMATICAS- AMINOACIDOS
5..CON GRUPOS TIOLES :
6.CON TIOCIANATO
HIDROCARBUROS
AROMATICOS.
AROMATICOS HALOGENADOS
[CLOROBENCENO]
NAFTALINA.
ANTRACENO
CIANURO INORGANICO
CIANURO ORGANICO
[NITRILOS]
Reacciones metabólicas : RESUMEN:
FASE I: oxidación, reducción, hidrólisis. Las drogas se polarizan para poder eliminarse.
[Hidrosolubles].
Fase II o de conjugación: glucuronica, sulfúrica etc. si la polaridad dada por la fase i no alcanza
para eliminar la droga, se hace uso de esta que procura un gasto energético apreciable y de
sustancias endógenas importantes.
En fase I actúa sistema de oxidasas de función mixta p 450 dependientes [hace que el oxigeno sea
escindido en dos átomos uno para formar agua y el otro para oxidar los sustratos.]
Este sistema es inducible o sea que hay drogas que pueden aumentar su actividad [barbitúricos,
insecticidas clorados etc.
METABOLISMO DEL BENCENO.
medula ósea.
sistema nervioso central.
hígado
┬
órganos
┴
fijación (20%)
║
BENCENO
—
oxidación
(30%)
aire expirado — gas carbonico
║
expiración
(50%)
fenol
— ácido muconico
sulfo y glucuronoconjugacion.
mercaptoconjugacion
(0,1-0,4%)
ORINA
Excreción
„
„
„
„
„
Vías de excreción: riñón, bilis, pulmones, saliva, sudor, leche materna.
Pulmones: gases y líquidos volátiles.
Bilis: sustancias liposolubles, aminas aromáticas.
Leche: sustancias liposolubles, alcohol, aflatoxinas, plaguicidas, nicotinas.
Orina, sudor, lágrimas: sustancias hidrosolubles: sales y alcohol.
Excreción Renal
Filtración glomerular:
„ Condiciones para el filtrado: tamaño molecular limitado e hidrosolubilidad. Sustancias
con alto coeficiente no pasarán o serán resorbidas.
Secreción tubular:
„ Paso de numerosas drogas ácidas y básicas por mecanismo de transporte activo.
Reabsorción:
„ Se produce en los túbulos, por mecanismo de difusión pasiva o transporte activo.
Excreción fecal
Otras vías de excreción
„
„
„
„
„
„
Leche materna: DDT, bifenilos polibromados y plomo.
Sudor: metales (cadmio, cobre, hierro, plomo, nickel, y zinc).
Saliva.
Lágrimas.
Pelo.
Semen
EXCRECIÓN Y ELIMINACIÓN DE XENOBIÓTICOS Y SUS METABOLITOS.
Una vez que una sustancia ha sido absorbida, sus efectos dañinos quedarán minimizados si se
excreta con rapidez. La eliminación de la sustancia o de los tóxicos formados en el curso de su
metabolismo, se produce fundamentalmente mediante excreción renal y hepática (biliar),
pero también puede producirse mediante el aire exhalado, secreciones (sudor, leche, saliva, etc.)
y mediante la renovación normal del pelo y la piel.
La mayoría de las especies animales son capaces de eliminar una gran cantidad de sustancias,
debido a su capacidad para convertir tal variedad de xenobióticos a formas químicas
(principalmente solubles en agua), las cuales pueden ser excretadas por los mismos mecanismos
que envuelven la excreción de residuos metabólicos endógenos. En el caso excepcional de que
los xenobióticos tóxicos sean absorbidos pero no realmente excretados, el motivo más frecuente
se debe a la incapacidad del animal expuesto para convertir los xenobióticos lipofílicos en formas
solubles en agua.
EXCRECIÓN RENAL
Los riñones están principalmente y perfectamente designados para la excreción. Estos órganos
participan en la eliminación de muchos productos del metabolismo normal y la mayoría de los
xenobióticos polares y metabolitos hidrofílicos de xenobióticos lipofílicos procedentes del
medio ambiente. La unidad funcional del riñón es la nefrona. Los riñones humanos contienen
aprox. 2.400.000 nefronas, en las que tienen lugar 3 grandes procesos :
a.- LA FILTRACIÓN GLOMERULAR es la etapa inicial en la formación de la orina. Consiste
en el filtrado pasivo del plasma como resultado de su paso por los poros glomerulares. Selecciona
únicamente por el tamaño y cualquier soluto libre en plasma de tamaño suficientemente pequeño
(peso molecular inferior a 5000 Da) atravesará los poros y aparecerá en este filtrado. Pequeñas
moléculas que se unen o absorben inespecíficamente a otras moléculas más grandes que no son
capaces de pasar a través de los poros glomerulares pueden estar ausentes del filtrado junto con
moléculas de elevado peso molecular. Así, la filtración glomerular produce un ultrafiltrado de
plasma sanguíneo conteniendo sustancias tóxicas y sus derivados en aprox. las mismas
concentraciones que en sangre.
B.- SECRECIÓN TUBULAR. Tiene lugar en el túbulo proximal. Los mecanismos de secreción
tubular transportan solutos desde el fluido peritubular al lumen del tubulo. Es selectiva y puede
ser activa y pasiva. Un mecanismo activo (requiere portador y una fuente de energía), actúa para
la secreción de un número de ác. orgánicos, incluyendo el ác. glucurónido y conjugados de
sulfato, y un segundo mecanismo activo segrega bases orgánicas fuertes. La alteración del Ph
influye en la difusión de compuestos ionizables a través de las membranas de las células
adyacentes.
La secreción de bases débiles y al menos dos ácidos débiles ocurre por un
mecanismo pasivo que es ventajoso por el hecho de que estos compuestos son mucho más
lipofílicos en la forma no ionizada y así, más difundibles a través de la membrana de las células
del túbulo.
C.- LA REABSORCIÓN TUBULAR. Dado que el filtrado glomerular contiene mucho volumen
y solutos que son necesarios para la fisiología normal del organismo, la mayoría del filtrado y su
contenido debe ser recuperado. Así, la glucosa, aminoácidos, minerales, ciertos cationes,
proteínas y un número de otros ácidos orgánicos son activamente reabsorbidos.
Las sustancias tóxicas semejantes a estos metabolitos competirán con ellos por la reabsorción. De
esta forma, no solo se acumularán estos compuestos en el organismo, sino que parte de su
toxicidad puede ser debida a que provocan la pérdida de los metabolitos correspondientes en la
orina. El agua y los
iones cloro son pasivamente reabsorbidos como resultado de los gradientes osmótico y
electroquímico generados por el transporte activo de sodio y potasio.
La reabsorción de xenobióticos es en la mayoría de los casos pasiva. Los compuestos lipofílicos,
al atravesar mejor las membranas, se reabsorben en mayor proporción que los xenobióticos
polares o desechos endógenos, y la excreción renal de xenobióticos lipofílicos es
proporcionalmente
menor.Una forma de describir cuantitativamente la excreción renal de sustancias es mediante los
valores de aclaramiento renal.
Factores que afectan a la excreción renal de xenobióticos.
La proporción de eliminación renal de la mayoría de los xenobióticos depende en gran medida de
2 factores:
a.- Características del xenobiótico (carga, relación hidrofóbico/hidrofílico, grupos funcionales,
estructura, etc.)
b.- Factores fisiológicos:
* La proporción del filtrado glomerular, el cual depende a su vez, de la sangre que llega al riñón
(relativamente constante en sanos, aprox. 1160 ml de sangre/min)
* La concentración de xenobiótico libre en plasma. Esta última depende de la dosis,grado de
absorción, unión a proteínas plasmáticas o portadores y de la polaridad de los compuestos en
cuestión.
* El grado de metabolización de un xenobiótico es frecuentemente el paso limitante en la
excreción del mismo.
Los compuestos lipofílicos que son metabolizados a compuestos más
polares son realmente excretados, mientras que los compuestos lipofílicos (distribuidos en un
mayor volumen de tejido) excretados en orina serán solamente los sobrantes.
Otro factor que puede afectar la excreción de xenobióticos en orina es el pH.
Esto es particularmente importante en aquellos compuestos sometidos a reabsorción tubular en
la forma no-iónica y excreción en la forma ionizada. Ocurre cuando la constante de disociación
(pKa) del compuesto está en el rango de pH del fluido tubular, entonces la fracción de ácido
débil
excretada o reabsorbida puede estar muy alterada por una manipulación relativamente suave del
pH del fluido tubular.
EXCRECION POR HECES Y BILIAR
1. Las heces son otra ruta importante de excreción. Consisten de la ingesta no absorbida,
secreciones biliares, secreciones intestinales y microflora. Cualquier dosis oral que no se absorbe
se elimina con las heces y no existe la absorción 100%. La flora microbiana puede bioacumular
compuestos y como parte de ella es eliminada en las heces, esto contribuye a la excreción de
tóxicos.
Hay también una pequeña contribución de la difusión pasiva de algunos compuestos de la sangre
al intestino.
2. La bilis contribuye a la excreción de los metabolitos formados en el hígado. La excreción
mediante bilis es una protección más eficaz que la renal frente a la toxicidad, puesto que implica
una exposición menor de los tejidos a la sustancia tóxica. El hígado tiene una situación ideal para
su papel en el metabolismo de nutrientes y destoxificación de
xenobióticos que pueden ser absorbidos con los nutrientes. Los productos del metabolismo
hepático (nutrientes o tóxicos) pueden ser liberados a la sangre circulante (excreción renal)
oexcretados en la bilis. Las substancias con peso molecular mayor a 350 se excretan más
fácilmente por esta vía.
El hígado secreta de 0,25 a 1 litro de bilis al día. La secreción de bilis se cree que es un producto:
a) del transporte activo de ciertos compuestos ionizados (generalmente moléculas
anfipáticas),como ácidos grasos, sales biliares y colesterol (endógenos) y conjugados de
xenobióticos lipofílicos (origen exógeno), de PM adecuado para la excreción biliar (_500Da) e
ionizados en más de un 99% a pH fisiológico (pK 3-4).
b) del transporte pasivo de otros solutos (Na, K, Cl) y agua, los cuales siguen una concentración
de gradiente electroquímico.
Una vez formada la bilis pasa al intestino para ser excretada con las heces. La microflora
intestinal biotransforma algunos compuestos que van en la bilis y los metabolitos resultantes
pueden ser reabsorbidos y llevados de nuevo al hígado. Este fenómeno, como se mencionó
anteriormente, se conoce como el ciclo enterohepático y es la causa de que se incremente la
permanencia del tóxico en el organismo.
Circulación enterohepática:
Las sales biliares en forma no ionizada, son reabsorbidas con los constituyentes grasos de la dieta
por un mecanismo conocido como circulación enterohepática. La mayoría del material
reabsorbido es devuelto al hígado pero una parte puede entrar en la circulación general para
serfinalmente excretada por el riñón.
Algunos compuestos químicos, especialmente nitrobencenos, se sabe que son más tóxicos como
resultado de la acción microbiana intestinal sobre metabolitos excretados en la bilis
y reabsorbidos en la circulación enterohepática.
La acción de otras drogas y compuestos químicos son ampliadas e intensificadas como resultado
del tiempo pasado en la circulación enterohepática. Al prolongar la duración de la acción del
xenobiótico, puede concluirse con el envenenamiento acumulativo de las células del hígado.
El hígado y riñón son los únicos órganos implicados en una gran proporción en la excreción
activa, es decir, en contra de un gradiente de concentración o electroquímico mediado por un
mecanismo fisiológico específico.
La excreción biliar y renal son semejantes y a menudo complementarias, siendo la mayoría de
los xenobióticos tóxicos excretados y degradados por ambas rutas.
ELIMINACION DE XENOBIOTICOS
Se define como el movimiento pasivo de xenobióticos del cuerpo, generalmente asociado a la
eliminación de otras sustancias en el tejido implicado. Sería así un proceso secundario a la
excreción (función primaria que implica gasto de energía al mover el xenobiótico en contra de
gradiente de concentración). Algunos órganos y tejidos que no de forma principal pero sí están
implicados en la eliminación de xenobióticos son:
a) Pulmones: Cualquier compuesto en sangre suficientemente volátil (CH3-CCl3) pasará a través
de la membrana alveolar a los pulmones (difusión pasiva) y será exhalado. El grado de
eliminación dependerá de la solubilidad en sangre, volumen de respiración y el flujo de sangre a
los pulmones.
La baja solubilidad en sangre permite una excreción rápida y está limitada por la perfusión (flujo
de sangre), mientras que para los compuestos con una alta solubilidad en sangre su excreción está
limitada por la ventilación. Entre los compuestos que salen principalmente por exhalación se
encuentran gases anestésicos (éter), pesticidas fumigantes (paraquat), algunos solventes orgánicos
volátiles, y metabolitos volátiles de algunos xenobióticos no volátiles.
b) Eliminación alimenticia: La mayoría de la eliminación de xenobióticos por el tracto
alimenticio es pasiva y dependiente de factores ya mencionados: polaridad, tamaño molecular y
grado de ionización del Xb así como del volumen y pH del fluido biológico.
Hay tres pasos importantes:
1.- La saliva. Se han detectado muchos xenobióticos en la saliva como pesticidas
halogenados(DDT), y compuestos tóxicos inorgánicos como mercurio, cadmio y estroncio.
2.- La mucosa gástrica e intestinal: juegan un papel muy importante, sino el que más, en la
eliminación de xenobióticos inorgánicos, tales como mercurio, cadmio y plomo.
No se conoce bien el mecanismo pero las células del intestino que se desprenden parecen ser las
mayores fuentes del mercurio fecal.
3.- Finalmente, los xenobióticos lipofílicos son lentamente eliminados del intestino por la
constante renovación del contenido intestinal y el equilibrio pared intestinal/contenido, por un
mecanismo de difusión pasiva. Entre estos xenobióticos se encuentra la tetracloro dibenzodioxina
-
OTRAS VIAS:
Las glándulas sudoríparas eliminan un gran número de iones metálicos y compuestos liposolubles
no disociados que pueden causar dermatitis. Los xenobióticos polares son escasamente
eliminados.
Las glándulas sebáceas segregan aceites que se almacenan en la piel y pelo blando y flexible.
Estas secreciones son mucho más lipofílicas que las del sudor y son responsables de los
compuestos lipofílicos, insecticidas halogenados, y bifenilos policlorados detectadas en muestras
de piel humana procedentes de polución general así como del pelo de animales de laboratorio
tratados con estos compuestos (pueden causar dermatitis).
Las células responsables del crecimiento del pelo, piel y uñas mantienen un gradiente favorable
de eliminación de xenobióticos por su constante renovación.
Muchos elementos tóxicos, incluyendo selenio, mercurio y arsénico, tienen particular afinidad
por las proteínas del pelo (grupos SH) y se han detectado a concentraciones proporcionales a la
dosis recibida.
Además, ciertos xenobióticos orgánicos, como bromobenzeno, se eliminan también en el pelo.
En cualquier caso, el beneficio que ofrecen al individuo las eliminaciones por estas vías oscuras
es escaso. Pueden ser útiles para estimar la carga de ciertos Xb tóxicos en el cuerpo.
INGESTIÓN
INHALACIÓN
ENDOVENOSA
INTRAPERITONEAL
SUBCUTÁNEA
TRACTO
GASTROINTESTINAL
PULMÓN
INTRAMUSCULAR
DÉRMICA
Vena
porta
HÍGADO
Sangre y Linfa
LíQUIDO
EXTRACELULAR
GRASA
BILIS
RIÑÓN
VEJIGA
URINARIA
PULMÓN
ÓRGANOS
SECRETORES
ÓRGANOS
ALVÉOLO
TEJIDO HUESO
HECES
ORINA
AIRE
ESPIRADO
SECRECIONES
Vías de absorción, distribución y eliminación de agentes tóxicos
en el organismo humano (ROZMAN y KLAASSEN, 1996)
B-TÓXICOS VOLÁTILES
MONÓXIDO DE CARBONO
ACIDO CIANHIDRICO
ETANOL
METANOL
OXIGENO
TETRACLORURO DE CARBONO
BENCENO Y HOMÓLOGOS
Toxicodinámica
Estudio de la manera de cómo los xenobióticos ejercen sus efectos sobre los organismos
vivos.
Mecanismos de acción
Específico
Inespecífico
Importancia del estudio
La toxicología a partir de los últimos años {1994} está sufriendo un cambio en su orientación
pasando desde un enfoque descriptivo a uno mecanicista.
*Así en un nivel inicial solo vemos los daños o síntomas que una sustancia puede ocasionar... el
CO produce un anoxia anémica....
**Si queremos conocer mas hablamos de mecanismos fisiopatológicos. Analizamos porque una
persona sana pasa a estar enfermo...
*** queremos profundizar mas hablamos de las interacciones del tóxicos con las biomoléculas
orgánicas EL MECANISMO DE ACCION es la lesión bioquímica inicial y responsable de las
perturbaciones fisiológicas y anatomopatológicas por interacción de un ser vivo con un tóxico,
conocer el mecanismo de acción dará varios beneficios:
1- desarrollar antídotos específicos.{uso de oxigeno hipérbaro logra romper la unión del co
con la hemoglobina}
2- desarrollar test bioquímicos de detección precoz{ como en el diagnóstico de plomo}
3- conocer rutas metabólicas
4- facilita deducción de sintomatología y tratamiento.
Los tóxicos pueden actuar de manera: global {los ácidos y álcalis cáusticos originan destrucción
intensa por un mecanismo de necrosis}
Selectiva: un tóxico a determinadas concentraciones afecta ciertas células y no otras pudiendo
estar situadas en el mismo órgano o no.
Entre los mecanismos de acción de los tóxicos se destaca:
1- Generación de hipoxia
Son tóxicos que originan un déficit de oxigeno por mecanismo físicos o bioquímicas.
Asfixias físicas: por el desplazamiento del oxigeno del ambiente por otro gas no apto para la
respiración. Gases inertes {oxiprivos}: butano, CO2, propano entre otros.
Asfixias bioquímicas: interrupción de los procesos oxidativos celulares por interferencia con el
transporte de oxigeno a las células
{Monóxido de carbono}
Inhibición de los procesos enzimáticos implicados en la respiración histica {CO, HCN}
Asfixias sutiles: causan una hipoxia relativa que puede causar daño o ayudar a que este
aparezca.
Etanol...células hepáticas están sometidas a menor presión parcial de oxigeno- en los alcohólicos
existe un aumento del metabolismo hepático que origina necrobiosis entre otras cosas.
...................................
AGENTE: MONOXIDO DE CARBONO.
ENFERMEDADES
ACTIVIDADES
LABORALES
QUE
GENERAN EXPOSICION. Listado parcial.
Intoxicación aguda por formación de
carboxihemoglobina
con
anoxia
y
compromiso
neurológico
progresivo,
convulsiones, lesiones en miocardio,
cerebro.
Cefaleas,
astenia,
vértigos,
nauseas
disminución de la atención que disminuyen
al cesar la exposición.
Se puede producir en:
FABRICANTES DE NEGRO DE HUMO.
MINEROS.
TRABAJADORES DEL ACERO
DE ALTOS HORNOS.
DE CALDERA.
DE PULPA Y PAPEL
REFINERIAS dE PETROLEO.
estufas,
motores de combustión internan ETC.
ETIOLOGIA:
La fuente principal son los motores de automóviles, lo que provoca contaminación ambiental. Así
se ha determinado que en una gran ciudad, en una hora pico, la concentración de monóxido de
carbono en una calle muy transitada puede alcanzar 115 partes por millón (ppm), mientras que
que el limite superior de exposición promedio en ocho horas no debería superar las 50 ppm.
- La industria constituye el 20% de la producción total de CO. Los trabajadores más expuestos
son los de la industria del metal, mineros, mecánicos, almacenes de carga y descarga por la
maquinaria de traslado.
- El fuego continúa siendo la causa más frecuente de muerte por intoxicación por monóxido de
carbono. Durante un incendio gran cantidad de sustancias tóxicas se producen por la
combustión de los materiales de construcción, por ello las causas de morbimortalidad en este
caso se ven incrementadas, sin olvidar que, además, se produce una falta de oxigeno por el
consumo de este para la combustión. En un incendio se puede alcanzar una concentración de
monóxido de carbono de unas 100.000 ppm.
-
Una fuente muchas veces olvidada de producción de CO es el tabaco, cuyo humo contiene
aproximadamente 400 ppm. Esto provoca que una persona que fuma aproximadamente un
paquete diario alcanza unos niveles de carboxihemoglobina de 5-6%. Lo mismo ocurre en
fumadores pasivos cuando viven en ambientes con elevado consumo de tabaco.
-
Finalmente existe una fuente no muy frecuente, que son los aerosoles domésticos e
industriales y quitamanchas que contienen diclorometano, sustancia disolvente que es
metabolizada, tras ser inhalada, de forma lenta hacia monóxido de carbono por lo que la
sintomatología de la intoxicación puede aparecer de forma demorada y, además, los niveles
de carboxihemoglobina se mantienen durante más tiempo ya que la vida media de CO
producido en el organismo es mayor que la del inhalado.
MECANISMO DE ACCION:
Una vez en la sangre el CO se une con la hemoglobina con una afinidad unas 210-270 veces
superior a la del oxigeno, formando un compuesto denominado carboxihemoglobina.
-
Esta afinidad viene definida por la ecuación de Haldane, que fue aplicada por primera vez al
monóxido de carbono en 1912 por Douglas et al:
-
M (PCO/PO2) = COHb / O2Hb
-
Donde M es la constante de afinidad, PCO y PO2 son las presiones parciales de oxigeno y
monóxido a los que se expone la molécula de hemoglobina, COHb es la concentración de
carboxihemoglobina y O2Hb es la concentración de oxihemoglobina. Según esta ecuación los
niveles de carboxihemoglobina son directamente proporcionales a la concentración de CO en
el aire respirado e inversamente proporcional a la concentración de oxigeno.
-
De forma resumida una vez en contacto con el CO, éste es absorbido hacia la sangre y se une
con la hemoglobina desplazando al oxigeno, y, además, el escaso oxigeno transportado es
difícilmente cedido a los tejidos para su utilización, provocando todo ello hipoxia.
La eliminación del CO es respiratoria y tan solo el 1% se metaboliza a nivel hepático hacia
dióxido de carbono. La vida media en personas sanas que respiran aire ambiente oscila entre
3-5 horas, disminuyendo conforme se aumenta la presión parcial de oxigeno en el aire
inspirado. Sin embargo, la vida media varía mucho de unas personas a otras así como en
función de los niveles de carboxihemoglobina y el tiempo de exposición al tóxico.
-
- En Clínica Clásicamente se describía a nivel cutaneomucoso la piel "rojo cereza" que hoy
raramente se ve y aparece en aquellos individuos con niveles de carboxihemoglobina
superiores al 40%. Actualmente las alteraciones más frecuentemente vistas son la cianosis y
las lesiones ampollosas, que afectan generalmente a las áreas de presión.
-
Las manifestaciones oftalmológicas más frecuentes son los defectos visuales, ceguera,
papiledema, hemorragias retinianas.
-
Hallazgos a nivel del sistema audiovestibular son lesiones del laberinto, del octavo par y de
los núcleos del troncoencéfalo que se traducen en hipoacusia, ataxia, nistagmus, acufenos.
-
Una especial consideración merece la intoxicación por CO en la mujer embarazada. El
monóxido de carbono en la sangre materna atraviesa la placenta hacia el feto por un
mecanismo de difusión simple, tardando más tiempo en alcanzar el pico máximo de
carboxihemoglobina en el feto y lo mismo ocurre para su eliminación.
-
La hemoglobina fetal tiene aun mayor afinidad por el CO que la hemoglobina materna, por lo
que los niveles de carboxihemoglobina pueden ser mayores en el feto que en la madre.
Además, en condiciones normales la hemoglobina fetal tiene una curva de disociación
desviada hacia la izquierda con respecto a la del adulto, por lo que la liberación de oxigeno a
-
-
-
-
los tejidos se produce a niveles más bajos de presión parcial de oxigeno que en el adulto. Si a
ello sumamos la presencia de CO, la curva de disociación de la hemoglobina se desvía más a
la izquierda, lo que hace que se produzca una hipoxia importante al disminuir la liberación de
oxigeno de la madre al feto y de la hemoglobina fetal a los tejidos. Todo ello hace que la
intoxicación por monóxido de carbono sea muy grave en una mujer embarazada, sobretodo
para el feto, por lo que el tratamiento debe ser más agresivo y precoz, así como más
prolongado, incluso más allá de la normalización de los niveles de carboxihemoglobina
maternosLas determinaciones gasométricas arteriales no son indicadores de la intoxicación
por CO, ya que los niveles de pO2 suelen ser normales. Las técnicas generalmente utilizadas
para la determinación de pO2 miden el O2 disuelto en el plasma y no el unido a la
hemoglobina. La saturación de oxigeno tampoco es un buen indicador de los niveles de
carboxihemoglobina, ya que generalmente se determina por métodos indirectos a partir de un
normograma basado en el pH y la pO2, si es más útil cuando se hace una determinación
directa. En cuanto a los niveles de pCO2 suelen estar descendidos debido a la taquipnea. La
acidosis metabólica es tanto mayor cuanto mayor sea la gravedad de la intoxicación y se debe
al acumulo de ácido láctico que provoca una acidosis con anión GAP elevado.
Hay aparte un aumento del 100% del monóxido de carbono de origen metabólico durante la
fase progestacional del ciclo sexual femenino, debido a una acción inductiva de la
progesterona sobre el hepatocito.Dicho porcentaje llega al 200% en el embarazo a término,
atribuyendo solo un 30 por ciento al feto y el resto a la acción de la hormona citada.
La determinación de iones en sangre y orina son importantes debido a la frecuencia con que
se produce fallo renal, sobretodo secundario a rabdomiolisis. Suele producirse una
hiperglucemia que se considera causada por la respuesta sistémica al estrés que supone la
intoxicación.
Aunque son raras las complicaciones hematológicas como la anemia hemolítica o la
coagulación intravascular diseminada se deben monitorizar los recuentos de cada una de las
series hematológicas así como de los estudios de coagulación.
En todo enfermo sintomático debería realizarse una radiografía de tórax en busca de
afectación pulmonar como son infiltrados alveolares, o en casos más graves edema pulmonar
o incluso hemorragias.
Dada la importancia de las arritmias, y la posibilidad de trastornos isquémicos es necesario la
realización de un ECG en caso de intoxicación moderada, dolor torácico o si existe
cardiopatía isquémica previa. Junto a ello se debe realizar una determinación seriada de
enzimas cardíacas en todos los pacientes con alteraciones en ECG o en aquellos con
intoxicaciones graves.
En intoxicaciones graves y especialmente si existen alteraciones neurológicas graves hay que
realizar una TAC craneal en busca de edema cerebral o áreas de hipodensidad que indicarían
lesiones isquémicas.
Tras la recuperación del enfermo y unas tres semanas después habrá que realizar una
exploración neuropsiquiatrica con el fin de detectar secuelas tardías.
LOS EFECTOS DEL CO DEPENDERAN DE:
A] CONCENTRACION DEL GAS.
B] TIEMPO DE EXPOSICION.
C] RITMO RESPIRATORIO: TIPO DE TAREA QUE EJECUTA EL SUJETO.
D] TEMPERATURA Y HUMEDAD RELATIVA QUE ACTUAN SOBRE LA CIRCULACION
SANGUINEA.
Dosis tóxica: no puede hablarse con rigor de dosis tóxicas absolutas, ya que se trata de un gas
que se encuentra mezclado con El aire que se respira y los efectos tóxicos dependan de dos
variables: LA CONCENTRACION QUE SE ALCANZA EN El AMBIENTE Y El TIEMPO
DURANTE El CUAL SE RESPIRO ESA ATMOSFERA.
HENDERSON propuso una fórmula para establecer la dosis tóxica o peligrosidad de una
atmósfera:
P: tiempo x concentración. El tiempo se expresa en horas y la concentración en partes de CO
por 10000. Cuando este producto es inferior a 3, no produce efectos apreciables, pero si llega a
15 existe peligro para la vida, siendo mortal si se sobrepasa esa cifra.
Las condiciones individuales del sujeto aumentan la peligrosidad: la senilidad, estados de
agotamiento, ciertas enfermedades, abuso de drogas y la embriaguez entre otras. En El campo de
la toxicología industrial se señalaba como [c] máxima tolerable en la atm de trabajo como de 100
ppm.
En 1971 se redujo el TLV [valor limite umbral] o sea aquella conc. a la cual la mayoría de los
trabajadores pueden exponerse a la acción de una determinada sustancia día a día sin sufrir
efectos adversos, a 55 ppm , que equivalen a 55 mg/m3, lo que ha sido adoptado oficialmente en
EEUU.
Aspecto de la sangre y órganos:
La sangre circulante y la de los diversos tejidos presenta una coloración rojo vivo que difiere de
la sangre normal con coloración del cadáver "como si tuviese vida". Ese color carminado sin
embargo no se puede apreciar en sujetos de raza negra ni en individuos de piel oscura, pero se
hace visible en órganos tales como cerebro, corazón, pulmones y musculatura voluntaria.
La toma de muestra debe realizarse lo más rápidamente posible, si bien quedo demostrado que
no es absorbido post- mortem y por lo tanto, la determinación en sangre constituye un índice d el
contenido de monóxido en el momento de la muerte.
Como la carboxihemoglobina es muy estable su presencia puede demostrarse aun después de
descomposición, como en cadáveres sometidos a temperaturas [incendios] y aun en
embalsamados.
Para el análisis toxicológico la sangre se extrae del corazón o de las venas gruesas [femoral].
*LESIONES PRINCIPALES:
1-NECROSIS DEL MUSCULO CARDIACO EN SUJETOS QUE SOBREVIVIERON MAS
DE 36 HS. INICIA O AGRAVA ALTERACIONES DEL MIOCARDIO EN PERSONAS CON
ALTERACIONES.
2-CEREBRO [degeneración de células cerebrales.]
3-ESTADO CONFUSIONAL Y AMNESIA QUE PUEDEN DESAPARECER EN POCAS
HORAS.
4-TRASTORNOS NEUROLOGICOS TARDIOS, PUEDEN APARECER HASTA UN MES
DESPUES EN FORMA BRUSCA O GRADUAL.
5-POLINEURITIS, PARALISIS, HEMIPLEJIA, TRASTORNOS DE LA SENSIBILIDAD,
NEURALGIAS DEL CIATICO, PARKINSONISMO.
LESIONES: piel y cara y extremidades: LESIONES SIMILARES A QUEMADURAS
PRODUCIDAS POR CONGELAMIENTO. AMPOLLAS.COLOR CARMIADO DE LA PIEL,
MUCOSAS Y VISCERAS.
EDEMA PULMONAR ROJO VIVO. [EDEMA CARMINADO DE LACASSAGNE]
OXICARBONISMO: enfermedad profesional que se produce por inhalación de monóxido de
carbono en bajas conc. Durante periodos prolongados y se caracteriza principalmente por:
CANSANCIO, CEFALEA Y VERTIGOS.
El monóxido de carbono es eliminado por vía pulmonar. No existen evidencias de que los
eritrocitos contengan alguna enzima capaz de metabolizarlo a dióxido de carbono.
………………………….
ANALISIS TOXICOLÓGICO
1. ENSAYO DE DILUCION DE HALDANE.
2. INVESTIGACION ESPECTROSCOPICA:
Un espectro de absorción de un compuesto indica su capacidad para absorber la luz en función de
una long. De onda. Cuando un fotón o cuanto de luz golpea una molécula capaz de absorber la
luz a una determinada long. De onda se produce una absorción de energía por parte de algunas de
sus electrones, los cuales se elevan de este modo a niveles de energía superiores.
Este método es poco sensible, por lo que solo permite apreciar proporciones importantes de
carboxihemoglobina; por lo tanto cuando la reacción es positiva hay la certeza de la presencia de
CO en la sangre en una cantidad suficiente para considerarla tóxica., cuando el resultado es
negativo, no puede excluírse la existencia de éste en sangre.
El Espectroscopio de reversión de Hartridge es un aparato que permite visualizar
simultáneamente dos espectros de ua misma muestra superpuestos, uno invertido respecto del
otro, las bandas de la oxihemoglona son similares, en su aspecto a las de la carboxihemoglobina
pero éstas se hallan desplazadas un poco hacia el extremo violeta del espectro .La magnitud o
grado de desplazamiento es proporcional al grado de saturación de la sangre con monóxido de
carbono ello permite darle aplicaciones cuantitativas limitadas cuando se contrastan los valores
contra una escala de distintas conc.de carboxihemoglobina.
3. TEST DEL CLORURO DE PALADIO: se basa en la reducción del cloruro de paladio por El
CO. Observándose la pátina plateada de paladio metálico. Este test es muy adecuado para uso en
exámenes generales [ screening] como medio rápido para poner de manifiesto su presencia y la
posible intoxicación.
ESTE METODO TAMBIEN SE USA PARA LA CUANTIFICACION.
4-CROMATOGRAFÍA GASEOSA
La cromatografía gaseosa se considera una metodología universal para la determinación de
compuestos con una presión de vapor lo suficientemente alta, por lo que en general se
consideraría adecuada para tóxicos volátiles y gaseosos. Aún esto, la determinación de mon6xído
de carbono por CG presenta diversos inconvenientes que es necesario tomar en cuenta en el
momento
de
optar
o
no
por
la
utilización
de
esta
metodología.
Por un lado la elevada presión de vapor del monóxido de carbono requiere de columnas y/o de
programas que sean capaces de separar al analito de los gases utilizados como carrier, helio o
nitrógeno generalmente y de otros gases que pudiesen coexistir con el CO como el C02. Este
inconveniente se subsana utilizando columnas capilares y programas de corrida cromatográfica
que trabajan comenzando a temperaturas subambiente, típicamente a -20"C.
Por otro lado, la detección de la señal de monóxido de carbono a la salida de la columna CG se
realiza mediante dos metodologías posibles. Una forma es la utilización de una post columna con
un catalizador y condiciones de hidrogenación adecuadas para transformar al monóxido de
carbono cuantitativamente en metano, luego de los cual este es medido por un detector común
iónico de llama (FID). La otra forma es la utilización de un detector de conductividad térmica.
Finalmente, se ha reportado que la cromatografía gaseosa de monóxido de carbono tiene una
adecuada respuesta señal / concentración sólo para niveles de monóxido por encima del 20% en
sangre, de manera que no respondería bien para medidas en individuos con intoxicaciones
subclínicas o para comparar individuos con niveles normales de CO en sangre.
5-DETERMINACIÓN CUANTITATIVA DE CARBOXIHEMOGLOBINA POR EL
MÉTODO DE ESPECTROFOTOMETRÍA INFRARROJA
En la determinación de monóxido de carbono en sangre y aire espirado, la espectrofotometría
infrarroja confiere adecuada especificidad, condición que no presentan otros recursos analíticos
depurados tales como cromatografía gaseosa. El procedimiento comienza con una extracción de
los gases totales físicamente disueltos o combinados con la hemoglobina.
El monóxido de carbono presenta al infrarrojo dos picos de absorción a 2120 y 2170 cm-1 (4.6-
4.7 m) y no presenta otra absorción en el ámbito comprendido entre 700-4000 cm-1. Los gases
que absorben en esta región del espectro y que por lo tanto interfieren, son el diazometano,
cloruro de nitrosilo y propano que muy difícilmente pueden hallarse en muestras de sangre. El
dióxido de carbono puede mostrar interferencias cuantitativas por su elevada concentración
relativa aún si su absorción máxima difiere de la del monóxido de carbono. Estas interferencias
quedan excluidas con la adopción de sistemas de compensación o filtros adecuados.
Los equipos permiten determinar monóxido de carbono en un rango de 0 a 1000 ppm. En el
análisis de sangre, la espectrofotometría infrarroja utiliza un volumen total determinado de 1 a 5
ml. El mismo se trata con ferrricianuro ácido y los gases liberados se analizan en el
espectrofotómetro infrarrojo.
Para establecer el porcentaje de saturación o el coeficiente intoxicación debe saturarse otra
fracción de la muestra con monóxido de carbono y analizarse en la misma forma, efectuando la
pertinente corrección por el monóxido de carbono físicamente disuelto. Con adecuadas
modificaciones, la espectrofotometría infrarroja posibilita el registro continuo de monóxido de
carbono en aire (detectores o registradores continuos).
Por otra parte, los ensayos en aire espirado permitieron revelar su presencia en forma inmediata
así como después de 30 minutos de haber fumado un cigarrillo.
6-DETERMINACIÓN DE MONOXIDO DE CARBONO EN SANGRE POR MÉTODOS
QUÍMICOS
Los métodos químicos emplean la cualidad del monóxido de carbono de reducir diversas sales
metálicas oxidantes. Uno de los elementos metálicos de mayor aceptación lo constituye el paladio
II. La propiedad reductora del monóxido de carbono se traduce en la siguiente forma:
Pd+2 + CO + H2O
Pdº + CO2 + 2H+
Este principio se emplea de diversas formas, una de ellas es el método de Gettler y Freimuth y
otra variante es el de microdifusión
Método de Gettler y Freimuth
El monóxido de carbono liberado de la carboxihemoglobina por el ferrocianuro de potasio es
arrastrado por aireación y pasado a través de un disco de papel sensibilizado con ClPd2. El CO
produce una mancha oscura sobre el papel de filtro debido a la reacción de del paladio que se
reduce a Pdº. Por comparación de la intensidad de la mancha con muestras patrones, se puede
obtener una concentración aproximada a la cantidad de CO presente en la muestra.
Equipos
Dispositivo empleado en la determinación de monóxido de carbono en sangre
Tres tubos de vidrio grueso con borde de 13 a 15 cm de largo y 2 cm diámetro.
Flange (dos discos de vidrio enfrentados para retención de papel de filtro)
Frasco de Mariotte
Pinzas de Hoffman
Perlas de vidrio
Procedimiento
El dispositivo se presenta en la Figura 3. El tubo A contiene 5 ml de solución de cloruro cuproso
amoniacal para retener monóxido de carbono del aire e interferencias del medio del laboratorio.
El tubo B contiene 2.0 ml de sangre y se añaden 4 ml de ferricianuro-saponina y 2 ml de solución
de ácido láctico junto con 2 gotas de alcohol caprílico. El tubo C contiene perlas de vidrio en
cantidad que alcancen 4 cm de altura y 5 ml de acetato de plomo. Entre los discos del flange se
coloca un disco de papel de filtro Whatman Nº 3 cortado en forma circular humectado con la
solución de cloruro de paladio y sujetado en forma segura mediante dos gomitas para lograr el
cierre hermético. Se hace burbujear aire a través del dispositivo aflojando la llave del frasco de
Mariotte. La velocidad de escurrimiento debe ser de 26 ml/minuto. Después de 15 minutos, se
detiene el burbujeo y se retira el papel reactivo, se lava con agua destilada para eliminar el exceso
de solución de cloruro de paladio y la mancha obtenida.
Finalmente se compara con la escala tipo obteniéndose el grado de saturación de la sangre con
respecto al monóxido de carbono.
……………….
TRATAMIENTO DE LA INTOXICACION
1. Extraer al intoxicado de la atmósfera, sin olvidar los accidentes en cadena de los salvadores. Se
debe facilitar la aireación del local.
2. Respiración artificial, inhalando oxigeno.
3. Una forma útil de suministrar oxigeno es la oxigenoterapia a presión [hiperbática], usando
cámaras de hiperpresion con oxigeno a 3 atm en las que se introduce al intoxicado. En esas
condiciones aumenta el oxigeno disuelto en El plasma, que se combina con la hemoglobina en
proporción 15 veces mayor que lo normal. Se debe controlar la adaptación del paciente. Los
resultados son asombrosos porque en 15 min. Recuperan la conciencia sin que se presenten
secuelas neurológicas.
[Normalmente deben permanecer allí 30 min.].
4. mas recientemente, un grupo de investigadores de la universidad de kobe en Japón ha
conseguido fabricar sangre artificial, cuyo elemento activo esta formado por hidrocarburos
fluorados, que tendrían una capacidad de oxidorreducción tal que les permitiría transportar dos
veces mas oxigeno que la hemoglobina de la sangre natural.
En Norteamérica se comercializa con el nombre de fluosol d, empleándose con éxito en alg.
Casos. [Datos de 1994]
1. medidas sintomáticas habituales en los comas prolongados.
2. en todos los casos de comas graves, el enfermo debe permanecer en cama 2 a 4 semanas para
evitar la aparición retardada de complicaciones neuropsiquiátricas
.........................................
Dijimos que el MONÓXIDO DE CARBONO puede desplazar el oxígeno de la oxihemoglobina.
Las ecuaciones que tiene lugar son:
Hb.Fe + O2
Hb.Fe + CO
Hb.Fe.O2
Hb.Fe.CO
Hb.Fe.O2 + CO
Hb.Fe.CO + O2.
Con los equilibrios desplazados hacia la formación de COHb.
La unión es de tipo coordinado {1-2-3}. Debemos recordar la estructura electrónica para el
átomo de hierro, el ión ferroso y el criptón, tendremos:
CAPA
Fe
Fe++
K
L
M
N
2
8
14
2
2
8
14
2
8
18
8
24
36
Electrones
26
Kr
De aquí que el Fe++ debe ganar 12 electrones para asumir una estructura mas estable {tipo
criptón.}
Este es lo que hace al formar COHb o la O2Hb, estableciendo 6 uniones coordinadas
, lo cual es ratificado por el hecho de que ambos compuestos son diamagnéticos.
Cuando se altera esa hexacoordinación, por ejemplo desnaturalizando la proteína, el CO o el
oxigeno no pueden ser retenidos por el hierro y se liberan de su combinación, propiedad
aprovechada para la determinación de COHb.
…………………….
SINTOMATOLOGÍA {cuando el sujeto esta sometido a conc. de 200 a 1200 ppm}
COHb%
0,3 A 0,7.... Rango normal. Sin efectos nocivos conocidos
....Empiezan a manifestarse síntomas de intoxicación. Cefaleas, mareos vértigos,
10-15
embotamiento psíquico. Diseña. Piel caliente, seca y enrojecida por la vasodilatación del lecho
vascular.
20-30..... Disnea con esfuerzos mínimos. Pulso rápido, coordinación motora se deteriora. Pérdida
de fuerza que impide a la victima huir del lugar -deseo de dormir irresistible.
30-40.......Baja el nivel de conciencia cuadro similar a embriaguez etílica-embriaguez
oxicarbonada. La piel adquiere color cianótico. Ampollas similares a quemaduras. Puede entrar
en coma. Episodios convulsivos por hipoxia cerebral, muerte por parada respiratoria.
50-60......Coma, convulsiones. Letal si no se trata con presteza.
PODEMOS RELACIONAR LAS CONCENTRACIONES Y LA SINTOMATOLOGÍA
SEGÚN EL CUADRO
EFECTOS TOXICOS DEL MONóXIDO DE CARBONO su CONCENTRACIóN EN EL
AIRE.
Partes de Monóxido de carbono por
metro cúbico de aire (ppm) mg/L
EFECTOS
100
400-500
Tolerable durante varias horas.
Puede ser inhalado durante una hora
sin apreciable efecto.
Apreciables efectos, si se inhala
durante una hora.
Efectos desagradables, pero no
peligrosos si se inhala durante una
hora.
Peligroso, si se inhala durante una
hora
Fatal en menos de una hora de
exposición.
600-700
1000-1200
1500-2000
mas de 4000
........................
Coloración visceral
La afectación del cadáver por el fuego ha sido menor. La coloración de las vísceras orienta
a establecer la intoxicación por monóxido de carbono como causa de muerte.
Mercedes Álvarez Seguí
Coloración intensa del encéfalo
Esta imagen muestra la coloración rojo intensa que pudo observarse en el encéfalo y que denota
la existencia de intoxicación por monóxido de carbono.
Mercedes Álvarez Seguí
Hollín en vía aérea alta
Presencia de productos de la combustión en las vías orofaríngeas superiores
Mercedes Álvarez Seguí
Productos de combustión en tráquea
Se aprecian productos de la combustión en la luz traqueal
Mercedes Álvarez Seguí
CAMARA HIPERBARICA
Anhídrido carbónico
Es un gas incoloro, inodoro, no combustible y soluble en agua. Se comercializa como un liquido
comprimido o en forma sólida {hielo seco}.
El co2 gaseosa se usa para carbonatar bebidas en el tratamiento de agua, preservación de
alimentos, extinguidor de incendios, agente de propulsor de aerosoles, en la manufactura de hielo
seco y como refrigerante. En terapéutica mezclado con el oxigeno ‘ carbógeno” en
oxigenoterapia.
La exposición ocupacional ocurre donde el proceso de fermentación lleve a depleción de
oxigeno con formación de co2 en minas, pozos, silos, cubas, depósitos en los barcos, etc.
Lista parcial de ocupaciones de riesgo de exposición: bomberos, fabricantes de cerveza, de
explosivos, de extinguidores de fuego, mineros, de bebidas carbonatadas, de altos hornos, de
fundición, de refrigeración etc.
Un accidente frecuente es el desvanecimiento y asfixia al manipular las cámaras de fermentación
de vinos [golpe de intoxicación en el lagar] que se caracteriza por perdida del conocimiento tras
pocos segundos de exposición al co2.
Como con el sh2 hay varias víctimas pues la acción tóxica es tan rápida que los socorristas
padecen también la intoxicación.
En pacientes susceptibles niveles altos de co2 desencadenan ataques de pánico lo que en ciertos
trabajos como buzos, etc. puede ser riesgoso.
La liberación volcánica de grandes cantidades de ácido carbónico y dióxido de carbono o quizás
por proceso fermentativo ha producido intoxicaciones mortales masivas como las acaecidas en el
lago nyos y el lago monoun en Camerún.
El lago nyos, es de origen volcánico. El escape de una mezcla nociva de dióxido de carbono y
sulfuro de hidrógeno en 1986, que se había acumulado en el fondo del lago, causó la muerte a
unas 2.000 personas. En marzo de 1995 empezó una operación para limpiar el lago de otra
formación de gases.
Límites de exposición permisibles: Estándar Federal es 5000 ppm
{ 9000 mg m3.]
Efectos nocivos: lesión por frío al contacto con el hielo seco.
Es un asfixiante simple a conc. De 10% produce perdida del conocimiento y muerte por déficit
de o2. Una conc. De 5% dificultad respiratoria y cefalea.
El límite de tolerancia en una jornada laboral de 8 horas es del 0,5%
Vigilancia medica: no existen consideraciones especiales aunque son de cuidar las personas con
afecciones cardiacas o pulmonares.
Medidas de protección: como es un gas pesado se acumula en bajas conc. En depresiones a ras
del suelo. Buena ventilación y el uso de respiradores con línea de aire.
Valoración en atmósfera: su determinación se basa en la absorción por un álcali. Es absorbida por
la piedra pómez impregnada de una solución de potasa descarbonatada con agua de barita, se
descompone s con ácido sulfúrico el carbonato formado y se mide el anhídrido carbónico
desprendido. Se hacen valoraciones electrométricas haciendo borbotear la atmósfera a examinar
en una solución de barata valorada y determinando el exceso de barita con acido oxálico y no con
hcl que descompondría el carbonato de bario precipitado.
Agente: Ácido cianhídrico y cianuros:
Enfermedades
Sindrome de asfixia aguda por
inhibición enzimática celular.
Actividades laborales que pueden generar
exposición
Uso de acido cianhídrico o de cianuros en:
producción de acrilatos, sales de amonio,
cianógeno, galvanoplastia, fumigación con
hcn, extracción de oro y plata, fabricación de
joyas, de limpia metales, producción de
coque.
El ácido cianhídrico puede producir intoxicaciones criminales, suicidas, accidentales etc. en el
primero de los casos es difícil enmascarar su olor a almendras amargas, aunque hay algunos
casos en los que es posible esto debido a la muy pequeña conc. Necesaria para matar y así se
combina con diversas sustancias que lo enmascaran.
Un caso singular lo constituye el intento
de envenenar a Rasputin, un aventurero ruso que tenia gran influencia en la corte] mezclando el
cianuro de potasio con un vino muy dulce con el propósito de enmascararlo, razón a la que se le
atribuye el fracaso de tal intento.
El acido cianhídrico tiene la propiedad de adicionarse a los compuestos carbonilicos para dar
una cianhidrina. Esta reacción se emplea para atenuar o incluso aniquilar la toxicidad del
mismo, ya que lo estabiliza.
Así la glucosa en este caso ha actuado como contraveneno en caso de ingerirse simultáneamente
con el cianuro; no actuaría de la misma forma en caso de una intoxicación declarada.
Esto se debe a que el carbono carbonílico de un azúcar puede reaccionar con el ácido
cianhídrico para formar una cianhidrina.
La intoxicación ocurre cuando es sobrepasada la normal capacidad del organismo para destoxicar
al cianuro. Al formar un complejo estable con la enzima citocromo oxidasa, el cianuro mantiene
en estado oxidado al hierro enzimático (Fe3+) y paraliza la cadena respiratoria, ocurriendo una
hipoxia histotóxica. Dado que las mayores concentraciones de citocromo oxidasa se encuentran
en órganos de elevado metabolismo oxidativo, la falla respiratoria celular ocurre prontamente en
el corazón y el cerebro; ello explica la rápida presentación del cuadro clínico (15 minutos a 2
horas) y su veloz desenlace mortal (30 minutos a 4 horas).
El cuadro clínico se inicia con fasciculaciones y temblores, excitación, respiración rápida,
sialorrea, hipersecreción de lágrimas, nistagmo y emisión frecuente de pequeñas cantidades de
orina y fecas. Al agravarse el problema hay respiración a boca abierta, expresión ansiosa,
dilatación pupilar, meteorismo leve, postración, opistótono y convulsiones, progresando el cuadro
hacia el coma y la muerte. Antes del deceso suele detectarse bradicardia, respiración lenta,
hipotensión y atonía muscular. Típicamente, la sangre venosa presenta la coloración rojo-cereza
propia de la sangre arterial, dada la incapacidad de las células de aceptar el oxígeno transportado
por ésta
Intoxicación por nitrato (izquierda) y por cianuro (derecha)
Si bien las mucosas pueden presentar una coloración rosada intensa que se considera
característica de la intoxicación, este signo no se observa - sino cianosis- en un alto porcentaje de
casos. En algunas ocasiones es posible detectar olor a cianuro (almendras amargas) en el aire
espirado.
En la necropsia se constatan lesiones hemorrágicas de variable magnitud en mucosas, serosas y
órganos diversos, así como incoagulabilidad sanguínea. La musculatura suele observarse de color
oscuro, por la escasa oxigenación de la mioglobina. En los pulmones es corriente detectar
enfisema intersticial. Puede detectarse olor a cianuro en el contenido estomcal si la necropsia se
realiza poco después de la muerte. La coloración típica de la sangre no siempre puede observarse.
El cianuro puede también detectarse en muestras de sangre, contenido estomacal. , hígado y
músculo; las muestras deben remitirse congeladas al laboratorio y, de no ser ello posible, se les
debe adicionar algunas gotas de una solución 1-3% de cloruro mercúrico como preservativo
Toxicología analítica”: reacciones de identificación:
Investigación en la atmósfera:
El empleo de papeles reactivos permite la detección del cianhídrico en las atms. Ya sea del
frasco que contiene las vísceras de un intoxicado o del aire de una habitación, etc.
Existen varios papeles que utilizan la reacción del hcn con sulfato de cobre en presencia de un
cuerpo oxidable.
Reconocimiento inmediato:
Se efectúa en forma directa en los mismos recipientes que contienen las vísceras, de preferencia
estomago y su contenido. Esto resulta viable gracias a la progresiva liberación, a medida que
progresa el proceso hidrolitico que prosigue según las condiciones del medio, ph, temperatura. El
proceso hidrolitico que conduce a su liberación se representa así:
_
CN
_
+ H2O
HCN
+ HO
Aparte del proceso hidrolitico debe agregarse que la formación de dióxido de carbono por
acción de la fermentación o la putrefacción tiende también a liberar ácido cianhídrico de los
cianuros alcalinos:
CO2
_
+ 2 CN
=
+ H2O
2 HCN
+ CO3
Ensayo guayaco- cúprico o de Schonbein :
Se toma una franja de papel de filtro de de 20 x 150mm y se humecta con solución de sulfato de
cobre al 0,5 por ciento. Escurrir el exceso y colocarla en otro recipiente con solución alcohólica
de reciente preparación de resina de guayaco al 10 por ciento. Retirar y colocar el papel así
preparado en el interior del recipiente con el material a analizar. No debe tomar contacto con la
superficie del material. Se produce un cambio inmediato de color que traduce la existencia
presuntiva de ácido cianhídrico (el color pasa de castaño
del reactivo solo, al azul, por
formación del compuesto conocido como azul de guayaco.).
Si después de a 10 min. De exposición no se modifica es seguro que no existe ácido cianhídrico
en proporciones significativas y se recurre a calentar el material en medio acuoso tartarico a fin
de asegurar el total desplazamiento del ácido cianhídrico, de existir en cantidades muy
reducidas.
Es un ensayo muy sensible pero no especifico. Según algunos autores permite reconocer hasta
0,25 ug de hcn. Esta inespecificidad esta dada por el mecanismo que condiciona la reacción, ya
que por ser un mecanismo redox admite interferencias. El Ion cianuro es reductor y no oxidante,
y por lo tanto si se desea excluir la interferencia de un oxidante directo, se recomienda repetir el
ensayo de la siguiente forma:
Se toma una franja de papel de filtro y se impregna solamente con la solución alcohólica de
resina de guayaco y se expone en el recipiente: si se trata de un oxidante directo se obtiene color
azul; si se trata de acido cianhídrico el reactivo no se modifica al faltarle el acoplamiento de la sal
cúprica. Si se agregara una gota de la misma aparecerá de inmediato el color azul.
Mecanismo: se basa en el aumento del potencial de oxidación de las sales cúpricas al pasar a
sales cuprosas, insolubles y poco disociadas
Ecuación de Nerst:
E= Eο + 0,06 x log ox
n
red
En la que E es el potencial de oxidación; Eο es una constante característica de cada sistema y
representa el potencial de oxidación de un sistema en el cual ox
red;
OX: forma oxidada del Ion; RED: forma reducida
Si en esta formula la expresión 0,66/ n . Log ox/red se hace igual a cero, tendremos que E: Eο,
denominándose este último potencial normal del sistema.
El Ion cúprico pasa a Ion cuproso, poco soluble o poco disociado, quedando la expresión anterior
como:
E = Eο + 0,66. log Cu
+2
Eο = + 0,17
Cu
La transformación del ion cúprico II a ion cuproso I, se opera a expensas del ion cianuro, y todo
compuesto que pueda hacer esta transformación actúa de manera similar al ion cianuro y por lo
tanto producirá el ensayo.
Si al sistema cobre II- cianuro acoplamos un compuesto reductor que por oxidación origine un
derivado coloreado, disponemos de un ensayo de identificación. Así puede usarse bencidina, otolidina, fenolftaleina, etc. en reemplazo del guayaco.
En caso de vísceras en putrefacción se observan ensayos débilmente positivos color tenue azul
o verde, que difieren notablemente del producido por el cianhídrico. Los ensayos dudosos
imponen una investigación más exhaustiva por microdifusion, técnica de gettler, etc.
Interpretación:
Acido alfa guayaconico, componente de la resina de guayaco y responsable del ensayo es [C22 H
26 O6] la formula empírica.
La ecuación que tendrá lugar es la siguiente:
+2
+
8 HCN + 8 Cu + C22H26O6 + 3H2O→ 8 Cu.CN + C22H24O9 + 16 H
azul de guayaco.
El Cu II podría formar el complejo, poco disociado, cuproso-cianógeno.
Algunos investigadores aseguran que este ensayo permite reconocer acido cianhídrico en la
proporción de 1:3.000.000
Si resultara negativo sobre el material tal cual, puede agotarse la investigación mediante
tratamiento en caliente y en medio acuoso-acido a fin de lograr la total liberación del mismo e
incrementar su tensión de vapor.
El color debe advertirse en forma inmediata, ya que una exposición prolongada no tiene
significación analítica y promueve la aparición de un color azul tenue.
Los papeles reactivos basados en la oxidación catalítica tienen el inconveniente de no ser
específicos.
La reacción de l. guignard tiene la ventaja de ser característica del acido cianhídrico
Se basa en la formación de isopurpurina por fijación del acido cianhídrico en el acido pícrico en
presencia de un álcali.
El papel tiene un tinte amarillo que vira lentamente al naranja y amarillo castaño en presencia
de vapores de acido cianhídrico.
DISPOSITIVO DE GETTLER PARA CUANTIFICAR CIANURO EN FORMA RAPIDA:
VACIO
Muestra con cianuro
DISPOSITIVO A
CON
PAPEL WHATMAN N1
EMBEBIDO EN
SULFATO FERROSO
Solución ácida. [Ácido sulfúrico].
.
A la muestra liquida que proviene del destilado o sangre, se le adiciona ácido wolframico para
evitar espuma y el cianuro liberado pasa por el dispositivo llamado A; se saca el papel del
dispositivo y se lava con ácido clorhídrico dando color celeste. Se pueden hacer escalas con
distintas concentraciones conocidas y determinar cianuro forma semicuantitativa.
VALORACIÓN DE CIANUROS ALCALINOS EN CAMARA DE CONWAY.
MICROTECNICA.
- Colocar en el compartimiento interno de las cámaras de Conway 3,3 ml de hidróxido de sodio
0,1 N- En el externo colocar 2 a 4 ml de sangre total u orina
{También puede usarse 5 ml de homogenato de tejido, equivalente a 1 gramo de tejido}.
-Como reactivo liberante se agregan 2-4 gotas de ácido sulfúrico 10 % en vol.
-Tiempo de difusión: 3 a 4 horas a temperatura ambiente.
-Transcurrido el tiempo indicado, medir 1 ml de la solución alcalina contenida en el
compartimiento interior y colocarla en un tubo de ensayo limpio.
-Preparar un ensayo en blanco, colocando 1 ml de hidróxido de sodio 0,1 n. a cada tubo agregar
2 ml de fosfato monosódico 1 ml y 1 ml de Cloramina t al 0,25% {p/v}, que debe conservarse
en la heladera hasta poco antes de su empleo.
-Mezclar bien y dejar en reposo durante 2 a 3 min. Agregar 3 ml del reactivo piridinabarbitúrico.
-Mezclar bien y dejar en reposo durante 10 min.
En presencia de cianuro aparece color rosado a rojo de intensidad variable.
Determinar en espectrofotómetro a 580 nm y comparar con la curva patrón.
Determinación cuantitativa:
Preparar soluciones patrones de KCN usando soluciones de hidróxido de sodio 0,1n a las que se
les añaden cantidades crecientes de CNK, comprendidas entre 0,5 y 2 mcg de CNK por ml,
límites entre los que se cumple la ley de Beer.
Se traza la curva patrón y construye gráfica, en cuya ordenadas se colocan las Ab. y en abscisas
las conc., obteniéndose una recta en la que llevaremos las lecturas obtenidas en lo problemas
para deducir la concentración.
-
El reactivo piridina- barbitúrico se prepara así: en un matracito aforado de 50 ml colocar 3
gramos de ácido barbitúrico, 15 ml de piridina purísima y 3 ml de hcl puro.
-
Mezclar hasta disolución total, diluir a volumen con agua {d} y filtrar- {preparación
reciente}.
Interpelación:
Esta reacción se basa en la preparación de colorantes a base de piridina.
1} El cianuro alcalino se oxida por la Cloramina T2} El cloruro de cianógeno reacciona con la piridina que sufre una hidrólisis con apertura de su
anillo para formar glutaconaldehido, que en presencia de ácido barbitúrico forma el dibarbiturato
de glutaconhaldehido de color violeta.
Cálculo:
Cx = Ax . 10/ Ah
Cx = conc. De cianuro en la muestra.
Ax = absorbancia a 580 nm de la muestra.
Ah = absorbancia a 580 nm de la solución de referencia fuerte. { 2ug de CN- / ml}
.....................................................................................................................................
*El ion cianuro es muy tóxico, en las intoxicaciones por inhalación pueden registrarse valores de
100 ug o más por 100ml de sangre. Por ingestión de dosis levadas la conc. Sanguínea supera el
orden de los miligramos / 100ml.
*En el sujeto adulto, sano, la sangre puede contener hasta 15 ug/100 ml. Desaparece
rápidamente de las muestras de sangre cadavérica no conservada con fluoruro y la investigación
debe hacerse en forma rápida.
EL BAZO CONTIENE ELEVADAS PROPORCIONES DE CIANURO.
TRATAMIENTO:
Fue ideado por los doctores Buzzo y Hug de la medicina argentina. Se basa en el principio de
competición que es una de las formas terapéuticas.
El cianuro inhibe a la citocromooxidasa y se une al ion ferrico por afinidad; es necesario
proporcionarle otro ion férrico que compita con el celular e impida dicha combinación.
El mecanismo más accesible para competir con el ion férrico de las enzimas respiratorias
celulares, consiste en obtenerlo de la misma sangre, transformando la hemoglobina [Fe++] en
metahemoglobina [Fe+++].
El cianuro ira entonces hacia la metahemoglobina formando cianometahemoglobina y no llegara
a la intimidad celular.
Se logra metahemoglobina por medio de los nitritos; se hace respirar al intoxicado varias
ampollas de NITRITO DE AMILO y se le inyecta nitrito de sodio al 2 por ciento por vía
intravenosa.
La cianometahemoglobina no es estable y amenaza disociarse ,para evitar esto de administra
hiposulfito de sodio en dosis de 30 cm3.
METABOLISMO
El cianuro se detoxifica en los animales por conversión a SULFOCIANURO por medio de una
reacción catalizada por la enzima rodanasa de los tejidos.
Se estudio el efecto del cianuro sobre el metabolismo del azufre y para ello se agrego el tóxico en
el agua de bebida de ratones [ 1 mg/ ml]. Se investigaron niveles de rodanasa, citocromooxidasas,
sulfocianuro, tiosulfato y cianuro en hígado, sangre, cerebro y corazón. En todos estos tejidos
analizados se observo una disminución de la actividad de la citocromooxidasa concomitante con
el aumento de los niveles de cianuro.
El cianuro por influencia de la enzima rodanasa [transulfurasa] fija el azufre que proviene de
ácidos aminados azufrados de los proteidos y da derivados tiocianados mucho menos tóxicos.
HC ≡ N + S
CIANURO
HSC ≡ N
TIOCIANATO.
El tiocianato se excreta en la orina y puede encontrarse en suero. En los fumadores la conc. Es
mayor que en los no fumadores.
MECANISMO DE ACCION:
Su acción se ejerce directamente sobre las células en las que inhibe su proceso metabólico y la
respiración celular. Warburg en 1923 demostró que El tejido muscular adicionado de acido
cianhídrico ya no fijaba oxigeno. Esto se debe a que entra en combinación con los elementos
metálicos de los fermentos catalizadores a los que inactiva, así quedan privados de usar El
oxigeno y mueren por anoxia.
Inhibe al fermento respiratorio o citocromooxidasa ya que forma un complejo cianhídrico con el
hierro trivalente presente en la enzima. El fermento respiratorio es capaz de activar y captar el
oxigeno, pero ya no lo es de cederlo al citocromo reducido, que queda bloqueado y las próximas
aportaciones de oxigeno ya no pueden abandonar la sangre por falta de aprovechamiento, se dice
que se arterializa la sangre venosa.
Axial se produce la muerte de los elementos celulares en todos los tejidos, principalmente en El
sistema nervioso.
ANATOMIA PATOLOGICA:
En general es inespecífica; la piel puede presenta un color rojo claro análogo a los intoxicados
por monóxido de carbono. Hay rigidez intensa debido a las intensas convulsiones que tienen
lugar.
Al abrir El cadáver hay un olor a almendras amargas característico que muchas veces puede no
percibirse, de acuerdo a los observadores.
Se introducen papeles reactivos en El frasco que contiene la muestra.
………………..
GLUCÓSIDOS CIANOGÉNICOS:
En la naturaleza se estima que hay más de 100 especies que contienen glucósidos cianogénicos y
no exclusivamente asociados a leguminosas.
El material biológico al ser macerado puede liberar cianuro por acción enzimático {betaglucosidasa}.
El problema se presenta también en algunas plantas comestibles para humanos o ganado.
vegetal
FRIJOL
SORGO
YUCA
LINAZA
JUDIAS
HCN { mg/ 100 G}
14,4—167,0
250,0
113,0
53,0
2,0
Seria suficiente ingerir 100 g de una semilla cruda para tener consecuencias fatales especialmente
para niños y ancianos.
Otras semillas de fruta que contienen cianuros son: almendras, duraznos, cerezas, ciruelas,
manzanas, etc. {según liener, 1969}.
Diagrama de la generación de HCN por beta-glucosidazos:
PARA ALMENDRAS
CH CN
GENTOBIOSA
{GLUCOSA-GLUCOSA BETA 1,6}
AMIGDALINA.
EMULSINA
BETA-GLUCOSIDASA}
gentobiosa + benzaldehido + HCN.
CIANHIDRINA.
Durante la biotransformación se llegan a tener niveles altos de tiocianato ya que el cianuro
reacciona con productos de la degradación de la cisteina {1966}.
El tiocianato puede causar problemas de bocio y el cianuro finalmente son eliminados en la orina
como cianometahemoglobina.
CISTEINA
3-MERCAPTO PIRUVATO.
S2O3= tiosulfato
...... CN-
CN-
Transferasa sulfurica.
rodanasa
SCN- + SO3
SCN- + PIRUVATO [TIOCIANATO]
Rodanasa
CN- + S2O3=
SCN-
NO2 + HEMOGLOBINA
METAHEMOGLOBINA
CIANOMETAHE
MOGLOBINA
ÁREA DE ATAQUE DE LOS NITRITOS EN
LA MOLÉCULA DE HEMOGLOBINA
FUENTE: CURSO BÁSICO DE TOXICOLOGÍA AMBIENTAL. Albert, A. Lilia. 1990
Citocromo C oxidasa
NO2HbO2
CNMetHb
CN-MetHb
SCN- + SO3S2O3
TRATAMIENTO EN LA INTOXICACIÓN
POR CIANUROS
*Valores normales de cianuro en sangre= MENOS DE 10 ug / 100 ml.
*Intoxicación aguda por ingestión=
ml.
*Intoxicación mortal por ingestión=
ml.
*Intoxicación aguda por inhalación=
VALOR EN SANGRE SUPERIOR A 50 ug/ 100
VALOR EN SANGRE SUPERIOR A 100 ug/ 100
POR ENCIMA DE 20 ug/ 100 ml.
*Intoxicación MORTAL por inhalación= VALORES DE CIANURO EN SANGRE POR
DEBAJO DE 100 ug/ 100 ml.
AGENTE: ETANOL
EBRIEDAD -ALCOHOLISMO
EFECTOS EN EL ORGANISMO EN LA PSIQUIS
Disminución de la sensibilidad
Disminución de los reflejos
Fotofobia por la disminución de
las percepción de las sensaciones
Irritación de estómago y
esófago.gastritis crónica.
Ulcera duodenales y gástricas.
Insuficiencia hepática[cirrosis ]
Dilatación de vasos sanguíneos
superficiales.
Trastornos en la regulación del
calor. Hipotermia.
Diurético {inhibe la secreción de
la hormona antidiurética....se
exceta gran cantidad de orina.
En el hígado: ESTEATOSIS
{Acumulación de grasas. Se
recupera al dejar de beber
HEPATITIS ALCOHOLICA
muerte en el 20% de los casos.
Inflamación y muerte de células.
CIRROSIS: evoluciona
fatalmente aunque deje de beber.
Avitaminosis y otras carenias
nutritivas. Anemia,
Pancreatitis aguda y crónica.
Infertilidad pérdida de la
potencia sexual.
Cardiomiopatia alcoholica.
Rosácea.telangectasias.úlceras
cutáneas
Destrucción de las células
cerebrales: deprime las funciones
cerebrales.
Elimina las inhibiciones.
Neuropatía periférica.
Trastornos convulsivos.
Irritabilidad permanente
Depresión
Obsesión
Tendencia al suicidio
Alteraciones en la personalidad]
Conductas sexuales alteradas.
Delirium tremens:
CUADROS PSIQUIATRICOS
CON ALUCINACIONES
DELIRIO
CONFUSION
TEMBLORES
PANICO. FUROR.
EN LOS SOCIOCULTURAL
Disgregación de la familia
Ruptura de las relaciones
amistosas
Pérdida de empleo
Accidentes de tránsito, laborales
y domésticos.
Mal nutrición.
Criminalidad.
Prostitución.
Hay distintos tipos de bebedores, a saber:
TIPO DE
BEBEDORES
moderado
social
problema
ALCOHOLICO
{ TIPOS SEGÚN
JELLINEK}
No es para Él Bebe todos los fuerte o excesivo
una carga
días. Rara vez se
emborracha
Borracho
ocasional.
ALFA: se puede
abstener por un
tiempo
.problemas
familiares
y
sintomático:
sociales.
El abuso se debe a
alguna
enfermedad.
BETA:
complicaciones
alcohólico
como gastritis,
cirrosis,
polineuritis.
GAMMA.
Pérdida
del
control un vez
que se comenzó.
DELTA:
imposibilidad de
abstenerse.
EPSILON:
alcoholismo
periódico.
INCOMPATIBILIDAD E INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
DROGA
NOMBRE
RIEGO
DE PRECAUCION
ASOCIACION CON EL ADOPTAR.
ALCOHOL
Analgésicos
Aspirina
antipireticos
Salicilatos
Puede aumentar la Evitar.
frecuencia
de
hemorragia gástrica
antianginosos
trinitrina
Hipotensión arterial Contraindicación
severa
absoluta.
Anticoagulantes
warfarina
En ac. Crónicos por Aumentar la dosis del
inducción enzimática anticoagulante.
disminuye la acción
del anticoagulante.
Antidepresores
tricíclicos
Amitriptilina
Exageración de la Contraindicación
acción
depresora absoluta.
central del alcohol.
Efecto más enérgico
al
comienzo
del
tratamiento. Puede
producir la muerte-.
Desipramina
imipramina
Antidiabéticos orales biguanidas
A
La
intox. Aguda Contraindicación
potencia la acción absoluta.
hipoglucemiante
y
puede ser grave.
El A. Crónico por
induccion enzimatica
disminuye el efecto
por aceleración del
metabolismo de las
drogas.
antiepilepticos
fenitoina
Por
inducción Aumentar la dosis del
enzimática disminuye antiepiléptico.
el metabolismo de la
droga
y
pueden
presentarse
convulsiones.
hipertensores
guanetidina
Potencializa
hipotensión .
la Contraindicación
absoluta.
antihistamínicos
difenhidramina
Acción sinérgica lo
que
exagera
las
acciones depresoras
centrales. Muerte.
Evitar,
principalmente si el
individuo
debe
conducir vehículos o
realiza tareas que
En
a.
Crónicos impliquen riesgo de
fenómenos
de accidente.
tolerancia.
Hipnóticos y sedantes barbitúricos
Igual
que
los
antihistamínicos.
Quimioterapicos
isoniazida
Por
inducción Puede
requerir
enzimática se acelera aumento de la dosis.
su metabolismo y
disminuye su acción
terapéutica.
Fenotiacinas
Igual
que Idem.
antihistamínicos
antituberculosos
Tranquilizantes
mayores y menores
benzodiacepinas
Metabolismo del etanol
Del 90 al 95 por ciento del alcohol presente en El organismo se metaboliza por OXIDACION.
Esta oxidación es uniforme para cada individuo y no se ve modificada por El trabajo muscular, la
temperatura ambiente ni la [c] del alcohol presente en ese momento en los tejidos.
La fructosa, [junto con la glucosa se halla en la sacarosa o azúcar de cana y libre en El jugo
de frutas] la glicina y la alanina pueden aumentar la oxidación al favorecer los
mecanismos de oxidorreducción mitocondrial.
Existen varias rutas metabólicas, todas conducentes al acetaldehído que es metabolizado a
acetato que es integrado a varias vías metabólicas.
Primera etapa: CONDUCE A LA FORMACION DE ACETALDEHIDO y se lleva a cabo por tres
vías diferentes:
1. VIA ALCOHOL DESHIDROGENASA: [ADH]. Hasta hace algunos años esta era la única
vía conocida de oxidación del etanol. Investigaciones recientes demuestran que existen otras
dos; hay animales que no poseen ADH y por lo tanto se los clasifica en animales ADH [+] y
animales ADH [-] en los que la vía mas importante de degradación es El SISTEMA
MICROSOMAL DE OXIDACION DEL ETANOL [SMOE o MEOS].
LA ADH es una enzima que esta presente en numerosos tejidos
[Pulmón, riñón y sobretodo en El hígado]. Cataliza la reacción:
O
ADH
CH3-CH2OH
CH3-C
NAD
NADH+H
Etanol
H
acetaldehido
Existen tres clases de enzimas con sus correspondientes isoenzimas: TIPO I: con sus isoenzimas
ADH1 es la que mas abunda en la raza blanca; la ADH2, abunda en la japonesa.
Es una enzima inespecífica capaz de oxidar otros alcoholes de cadena corta, la vitamina A y
esteroides. Actúa aun en pequeñas conc. De alcohol. Las diferentes isoenzimas tienen cte. De
Michaelis [Km] distintas.
En los orientales se metaboliza rápidamente a acetaldehído, pero luego no pueden metabolizar
este compuesto que se acumula en los tejidos; por lo tanto es muy frecuente que presenten
intolerancia al alcohol.
Otro dato de interés toxicológico es que la ADH metaboliza El METANOL a acido formico,
responsable final de la lesión en El nervio óptico; pero la afinidad de la ADH por El etanol es
mayor de allí que en presencia de ambos metabolice al etanol, dejando intacto al metanol [este
hecho es la base del tratamiento de las intoxicaciones metilicas y por etilenglicol].
Esta vía es la más importante en los bebedores ocasionales y no se ha demostrado que sufra
proceso de inducción enzimatica.
La ADH tiene sulfhidrilo y cinc como grupo prostético. La cantidad presente en El hígado es
baja en los lactantes, pero alcanza su desarrollo completo en niños de unos 5 años.
2. SISTEMA MICROSOMAL DE OXIDACION DEL ETANOL: [SMOE O MEOS]. NO
ES ESPECIFICO Y ES El MISMO PROCESO QUE VIMOS EN LA OXIDACION DE LAS
DROGAS.
NADPH +H
OXIDADO
REDUCIDO
NADPH-CIT.P 450CIT.P450
REDUCTASA
NADP+
REDUCIDO
OXIDADO
ETANOL
O2
H2O
CH3-COH
Se ha demostrado recientemente que este sistema es el que se pone en funcionamiento ante el
consumo reiterado de alcohol, ya que tiene un Km muy alto y por lo tanto funciona con altas
conc. De etanol.
El alcohol así como otras drogas estimula la proliferación del retículo endoplasmatico liso; hay
interacción con otras drogas y productos xenobioticos que tiene capacidad para producir
inducción enzimatica. Del mismo modo se pueden generar radicales superoxidos, O2.
EN LOS ALCOHOLICOS El RITMO DE ELIMINACION PUEDE DUPLICARSE.
3.VIA DE LAS CATALASAS:
LAS CATALASAS CATALIZAN LA OXIDACION DEL ETANOL SEGÚN LA ECUACION
QUE SIGUE:
CH3-CH2OH + H2O2
CH3-CHO + 2 H2O.
Esta enzima esta presente en casi todos los tejidos, especialmente en los microsomas hepaticos.
El H2O2 NECESARIO PARA LA REACCION PUEDE PROCEDER DE LA HIPOXANTINA:
Xo
xantina
H2O2
Como en los casos anteriores esta vía no es especifica del etanol, pudiendo actuar sobre otros
alcoholes. Su papel en el metabolismo del alcohol es escaso por lo que esta vía es poco
importante en la práctica.
Segunda etapa: el acetaldehído es metabolizado a acido acético, según la siguiente reacción:
ALDH
CH3- COH
CH3-COOH
NAD+
NADH +H
La enzima que tiene acción en esta etapa es la acetaldehído-deshidrogenasa que esta presente en
el citoplasma y en la mitocondria, es una reacción rápida y por lo tanto el acido acético formado
permanece poco tiempo en la sangre.
No es específica y ataca también otros aldehídos.
se produce un nuevo consumo de NAD, y se generan mas radicales h+ que penetra en la
mitocondria y suplanta el H+ normalmente generado en el ciclo de krebs a partir de los ácidos
grasos; este mecanismo disminuye su actividad; se disminuyen los procesos de oxidación y se
favorecen los depósitos grasos, procesos ligados al descenso del nad.
La aldh es una enzima que contiene sulfhidrilo y una metaloproteina [con Fe+3 y Mo+]. Ambas
enzimas requieren NAD [difosfato de piridin di nucleótido] como coenzima [aceptor de
electrones]
EFECTOS METABÓLICOS:
METABOLISMO DE LOS GLÚCIDOS:
Se altera el cociente nadh + h / nad+ y también los de lactato y malato- piruvato oxalacetato.
La regeneración del nad se hace a expensas de un descenso del piruvato y del oxalacetato que son
los puntos de partida más importante para la gluconeogenesis. hay por lo tanto una hipoglucemia
que puede estar precedida de una hiperglucemia transitoria debida a una glucogenolisis de estrés
que durara lo que las reservas de glucogeno.durante el consumo prolongado y debido a que los
depósitos de glucogeno están agotados por la desnutrición que es muy común, se produce la
hipoglucemia que puede llevar al coma.
También hay acción sobre el ciclo de krebs etc.
METABOLISMO LIPÍDICO: puede suceder lo siguiente: aumento de la síntesis de ácidos
grasos, ya que la acetil co-a se canaliza en esa dirección debido al exceso de nadh+ h y a la
inhibición del ciclo de krebs.
Aumento de a síntesis de triglicéridos debido a que se favorece la síntesis de glicerol, precursor
de los triglicéridos.
El mal catabolismo de los ácidos grasos es el responsable de la cetonemia y cetonuria de los
alcohólicos.
El etanol incrementa la síntesis de lipoproteínas de baja densidad; aumenta la síntesis del
colesterol y mayor secreción de ácidos y sales biliares. Se producen depósitos de grasas en
tejidos, hígado y corazón que luego se traducirá en degeneración grasa.
*otras alteraciones: alteración del metabolismo de las aminas biogénicas; del metabolismo
hidrosalino; de las porfirinas; del hierro y de la vitamina b.
Generación de intermedios reactivos: acetaldehído
Al estar aumentados sus niveles las consecuencias para la célula son graves.
El acetaldehído se une en forma covalente a las proteínas, una de las cuales es la tubulina, lo que
impide la formación de microtubulos y la excreción de proteínas que quedan almacenadas en el
hepatocito, con retención de agua con lo cual este se hincha y aumenta su volumen hasta 2-3
veces su tamaño normal.
Se produce una interacción con las aminas biogénicas y se generan nuevos compuestos por
inhibición de su proceso metabólicos por ej. Las tetrahidroisoquinoleinas entre otros que son
compuestos con estructuras similares a los alcaloides que condicionan la adicción en los
consumidores de opiáceos.
…………….
DIAGNOSTICO MEDICO -LEGAL DE LA EMBRIAGUEZ:
El perito debe establecer la naturaleza del cuadro clínico, su profundidad y su origen.
Varias dificultades se oponen al diagnostico clínico de la embriaguez ya que no existe ningún
síntoma aislado que sea peculiar del etanol.
La resistencia individual es muy variable y El perito debe ser prudente y nunca generalizar.
Se deben realizar varias pruebas clínicas que verifiquen tal consumo como El olor a líquidos
alcohólicos en El aliento, pruebas de la perdida de control de las facultades [locuacidad,
excitación o indiferencia, confusión de la memoria, temblor, presencia de hipo, etc.].
Existen ciertas condiciones patológicas capaces de originar síntomas semejantes a los de la
intoxicación alcohólica, como ser: FIEBRES GRAVEES LESIONES AGUDAS EN El
CEREBRO, ALTERACIONES MENTALES, EFECTOS DE OTRAS DROGAS DISTINTAS AL
ALCOHOL, SHOCK NERVIOSO SUBITO, ETC.
METODOS BIOQUIMICOS:
Consisten en la dosificación del alcohol en la sangre o en otros humores orgánicos de donde
deducir la impregnación alcohólica del organismo.
Determinación de alcohol en el aire espirado:
15 minutos después de haber ingerido una bebida alcohólica, la [c] de alcohol en el aire espirado
refleja la [c] en la sangre circulante a través de los pulmones. Se determina la cantidad de alcohol
que existe en un volumen medido de aire.
Alcotest drager: analizador de aliento
El tradicional: consta de una bolsa de plástico transparente que se llena con el aire de la persona
explorada; tubos de cristal con el reactivo [solución sulfocromica]; boquillas a través de la cual se
hace soplar al sujeto [para un solo uso].
Se hace soplar al sujeto por la boquilla hasta que la bolsa este completamente hinchada [1 litro
de capacidad]; se dejan pasar 3 min. Y se observa si hay o no cambio en la coloración del
reactivo; si este evidencia un cambio del amarillo a verde claro en su mitad distal, la prueba es
positiva, indicando que la alcoholemia del sujeto es al menos de 0,8 por mil.
El dispositivo mejor conocido es el breathalyzer con fotocelda para medir el cambio de color de
una solución de dicromato de potasio y con un cuadrante que da la lectura en mg/100ml de
sangre.
*estos métodos son incruentos.
Por otro lado están los métodos cruentos, que se fundan en la extracción de sangre;
generalmente se obtienen excelentes resultados con 2 ml de la misma. Se distinguen dos grandes
grupos de métodos: los inespecíficos basados en las propiedades reductoras del alcohol y los
específicos, capaces de identificarlo y dosificarlo.
Así podemos citar métodos espectrofotométricos, cromatografía de gases
[Método rápido, específico y sensible, adoptado como método oficial para la determinación de la
alcoholemia en los conductores en los que la prueba con un analizador de aire espirado ha hecho
sospechar que se hallaba bajo la influencia del etanol.].
Métodos enzimáticos: propuesto en 1951 se basa en el siguiente principio:
La ADH cataliza la transferencia de los átomos de h del alcohol al NAD+, que se transforma en
NADH [reducido], mientras que el alcohol se oxida a aldehído
reaccion general:
ADH
C2H5OH + NAD+
CH3CHO + NADH+ H+
Terminada la reacción, se puede medir espectrofotométricamente la cantidad de la forma
hidrogenada, gracias a su fuerte poder absorbente de luz de 340 y 386 nm.
La modificación ocurrida en la molécula de NAD al pasar a NADH se refleja por diferencia
de absorción al uv
NAD+ max. 260nm.
NADH max. 340 nm.
Este incremento de absorción depende directamente de la cantidad de etanol presente.
Es un método de ejecución delicada a pesar de existir en El comercio kits con todos los reactivos
necesarios.
Si bien en un primer momento pareció ser un método especifico para El etanol [muestras de
sangre con metanol no demostraron sensible absorbancia a 340 nm y otros componentes de la
muestra provenientes de alteraciones del material biológico tampoco lo hacen en forma
ostensible], posteriormente se han hallado sustancias que pueden inhibir de modo competitivo la
reacción enzimatica falseando los resultados como la acetona, cloroformo, eter, propanol,
butanol, acido acético y El mismo metanol.
CANTIDAD TOTAL DE ALCOHOL PRESENTE EN El ORGANISMO:
Según WIDMARK, la cantidad total de alcohol presente en El organismo durante El periodo
post-absortivo, es decir, una vez que se alcanzo El equilibrio de difusión entre la sangre y los
tejidos estará dado por la formula:
A: p.r.c
A: cantidad de alcohol presente en la totalidad del organismo que queremos
averiguar [en gramos].
C: [c] de alcohol en la sangre expresada en gramos por kg. Es decir El resultado del
análisis.
P: peso del sujeto en kg.
R: CTE. Que se refiere a la diferente distribución del alcohol en los tejidos [0,68
para El hombre y 0,55 para la mujer].
Este calculo puede servir para establecer la cantidad mínima de alcohol que ingirió un sujeto
para que en su sangre encontremos una determinada alcoholemia, lo que resulta útil al juez para
reconstruir los hechos.
DETERMINACION DE UNA ALCOHOLEMIA ANTERIOR:
A veces las determinaciones se hacen cierto tiempo después de producido un accidente pero al
juez le interesa saber la alcoholemia que presentaba El sujeto en El momento de los hechos y no
la que tenia cuando se extrajo la sangre para El análisis.
Se tiene en cuenta entonces que la velocidad de desaparición del alcohol en sangre es
prácticamente CTE., ya que la oxidación del mismo es uniforme y por lo tanto este cálculo es
posible con un error tolerable.
Al ser la velocidad de desaparición uniforme deducimos que:
Co. : Ct + Bt .
*Co: [c] de alcohol en sangre en El momento de los hechos.
*Ct: alcoholemia en El momento de la extracción de la sangre.
*T: Tiempo entre ambos momentos en minutos.
*B: es la cte. Llamada coeficiente de etiloxidacion. Su cálculo es severamente criticado en
algunos países ya que varía de unos individuos a otros y se puede acelerar por tratamientos
exógenos, insulina, fructosa, aminoacidos, etc.
Su valor es de 0,0025[+-0,00056] en El hombre y 0,0026[+-0,00037] en la mujer.
Así, reuniendo las dos formulas se puede calcular la cantidad total de alcohol que existía en El
organismo en un momento determinado aun haciendo El análisis un tiempo después. Este calculo
es solo aceptable cuando corresponden al momento post absortivo.
A: p.c.r
A: p. R [Ct + Bt]
Interacciones con otras drogas: el etanol puede interferir con el metabolismo de otros
xenobioticos; el resultado mas desfavorable es una potenciacion de los efectos de esas sustancias,
ya sea al prolongar su vida media o bien por suma de los efectos. el etanol puede modificar el ph
gástrico, estimular la proliferacion del rel y la formacion de citocromo p 450. producir sinergismo
con otros depresores.
SINDROME DE SUPRESION DEL ETANOL:
Existen tres fases de gravedad creciente:
PRIMERA FASE: cesa la ingestión y de las 8 a las 24 hs. Aparecen nerviosismo, temblores,
nauseas, anorexia, temblor abdominal " MARIPOSA EN El ESTOMAGO" [generalmente al
despertar].
SEGUNDA FASE: si continúa la abstinencia, de 12 a 24 hs después de la primera aparecen
temblores notables, calambres musculares, aumento de temperatura, diarrea, hipertensión,
insomnio, pesadillas y agitación cada vez mayor.
TERCERA FASE: [DELIRIUM TREMENS] 2 a 4 días después de iniciada la abstinencia
aparecen desorientación, agitación, alucinaciones auditivas, visuales y táctiles temblores como
convulsiones. En ese estado puede durar tres días; si no se trata la mortalidad puede ser del 50 por
ciento. La recuperación total demanda 2 semanas.
EN ARGENTINA: sociólogos y psicólogos aseguran que existe una mayor tendencia al consumo
de bebidas alcoholicas entre los adolescentes [15 a 17 años] y lo más inquietante es que lo
consideran inofensivo, corriendo El riesgo de convertirse en dependientes crónicos. En casi
todos los casos la bebida de elección es la cerveza.
[Hay un problema social y una inducción dada por la publicidad]. Para El joven resulta una droga
barata y social pero puede resultar la antesala para otras adicciones.
.............................................................................................................
Los profanos suelen creer que las bebidas alcohólicas son estimulantes, pero lo cierto es que al
igual que otros anestésicos generales son un depresor primario y continuo del SNC.
La aparente estimulación resulta de una actividad incontrolada de diversas partes del encéfalo,
que no tienen inhibiciones por la depresión de los mecanismos inhibidores del control.
La ingestión crónica excesiva se asocia directamente con serios trastornos neurológicos y
mentales {daños encefálicos, pérdida de la memoria, psicosis}.
Las deficiencias nutricionales y vitamínicas, por escasa ingesta de alimentos causan muchos
síndromes neuropsiquiatricos.
Hay sensación de calor por aumento del flujo cutáneo, también aumenta la sudoración. El calor se
pierde más rápidamente y la temperatura interna desciende.
Efectos teratogenos: Se describió el SINDROME DEL ALCOHOLISMO FETAL: lentitud del
crecimiento, microcefalia, anomalías faciales, malformaciones. El etanol inhibe la proliferación
celular embrionaria.
También se sugiere {1983} que la ingestión paterna de alcohol puede ejercer una influencia
adversa sobre el feto, pero no son datos terminantes.
Efectos hematológicos: ANEMIAS YA QUE EL ETANOL COMPROMETE VARIOS
ASPECTOS DEL METABOLISMO Y EL TRANSPORTE DE LOS FOLATOS. ESTOS
EFECTOS SE REVIERTEN CON LA ABSTINENECIA.
Produce tolerancia aunque no tan marcada como la morfina y nicotina.
Los hijos nacidos de madres que beben mucho no solo experimentan abstinencia de alcohol luego
del parto sino que sufren retardo mental permanente.
Se demostró que el pentobarbital, fenobarbital varias benzodiacepinas son efectivas para impedir
el desarrollo de síntomas de retiro o suprimir el síndrome una vez desarrollado.
DISULFIRAM:{disulfuro de tetraetiltiuram}
Se uso en la industria del caucho como antioxidante y así los trabajadores expuestos al se
volvieron hipersensibles al etanol. Así se comenzó a usar como auxiliar en el tratamiento del
alcoholismo crónico.
Por si solo es relativamente no tóxico, pero altera notablemente el metabolismo intermedio del
alcohol. Se aumenta la {c} sanguínea del acetaldehído en razón de 5 a 10 veces mas que en un
individuo no tratado con el mismo. {SINDROME DE ACETALDEHIDO}, con calor en la cara,
rubor, y vaso dilatación en todo el cuerpo con intensos latidos en cabeza y cuello.
Nauseas, vómitos, sed, hipotensión, vértigo, confusión, llegando al shock...
Solo 7 ml de etanol causan estos síntomas y el efecto dura 30 min. { Casos leves} a varias
horas. El paciente queda exhausto y duerme varias horas y luego vuelve a sentirse bien.
Se absorbe rápidamente en el intestino y se reduce con rapidez a dietiltiocarbamato y este se
metaliza en el hígado por conjugación glucuronica, se producen también pequeñas cantidades de
disulfuro de carbono y de ion sulfato.
Por si solo es casi inocuo, aunque puede causar erupciones, dermatitis, urticaria, fatiga, mareos,
inquietud. Se han producido arritmias, infarto, convulsiones y muertes súbitas, aun con
cantidades pequeñas de alcohol.
Por lo tanto no esta libre de peligros y se debe dar bajo estrecha vigilancia medica.
El paciente debe saber y evitar cualquier forma de alcohol{vinagre fermentado, jarabes para la
tos, y hasta lociones para después de afeitarse}.
H5C2
C2H5
N C S
S C
H5C2
N
C2H5
S
S
El paciente debe estar 12 horas sin consumir alcohol antes de iniciar el tratamiento.la
sensibilización puede durar 6 a 14 días, por su lenta eliminación.
.......................................................................................................................................
LECTURA 3
Marcadores tisulares de consumo alcohólico crónico y autopsia médico legal.
J.C. Borondo Alcazar, J.E. Nuño Frias, J.L. Valverde Villarreal.
BARCELONA 1997[Introducción] [Material y Métodos] [Resultados] [Iconografía] [Bibliografía]
Resumen
Los marcadores histopatológicos de consumo crónico de bebidas alcohólicas están
perdiendo relevancia frente a los biológicos en la clínica, no así en el material autopsico
en los que continua siendo de gran utilidad en la autopsia medico legal y
fundamentalmente en el capitulo de la muerte súbita e inespecífica del adulto y muertes
naturales no certificadas y violentas.
Palabras Claves: Alcoholismo crónico, marcadores tisulares, muerte súbita, autopsia
medico legal
INTRODUCCIÓN
Uno de los principales objetivos de la patología forense, además de determinar la causa y la
etiología medico legal de la muerte, es establecer el estado anterior a la misma.
Dado que la intoxicación alcohólica aguda, y fundamentalmente la crónica, es un factor
relacionado frecuentemente con la misma, de forma directa o indirecta, en muertes naturales de
ámbito judicial (súbitas, no certificadas, etc.) tiene una especial relevancia el estudio de
alcoholemia postmortem para intoxicación aguda y marcadores biológicos y/o tisulares en
hígado.
Ya que la autopsia medico legal raramente se realiza dentro de las primeras 24 horas, los
marcadores biológicos pierden efectividad y los resultados suelen ser menos fiables, por lo que
los marcadores histopatológicos, tanto por nuestra experiencia como por la bibliografía al
respecto, son los empleados por su fiabilidad de forma tradicional.
Los marcadores tisulares de toxicidad hepática más valorados son cirrosis hepática tipo
alcohólico (C.H.A.), hepatitis aguda tipo alcohólico (H.A.A.) y la esteatosis hepática.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se realiza el estudio partiendo de 503 casos consecutivos de muestras procedentes de autopsias
medico legales de nuestro ámbito judicial (noreste de España), seleccionando 33 casos en los que
por el cuestionario medico forense se tiene la certeza de que eran consumidores crónicos o altos
consumidores de bebidas alcohólicas. Por otro lado se tomo una muestra testigo de 93 casos, sin
relación conocida con el consumo crónico de alcohol; todos con edades comprendidas entre 20 y
70 años, en el mismo periodo de tiempo.
Se consideraron como posibles marcadores histológicos:
•
•
•
Esteatosis hepática.
Hepatitis aguda de tipo alcohólico.
Cirrosis aguda de tipo alcohólico.
Con los siguientes criterios :
•
•
•
Esteatosis hepática: Se caracteriza por la presencia de gotas, predominantemente
gruesas, de grasa intrahepatocitaria con desplazamiento del núcleo hacia la periferia como
se ve en las imágenes.
Hepatitis aguda: Degeneración o necrosis hepatocitaria con presencia de cuerpos
hialinos de Mallory (inclusiones intracitoplasmáticas y reacción inflamatoria
predominantemente polimorfonuclear), como se ve en la imagen.
Cirrosis hepática: Cirrosis hepática micronodular eventualmente con algún grado de
esteatosis y cambios de hepatitis aguda tipo alcohólico.
En ninguno de los casos existen datos que sugieran la existencia de procesos patológicos que
pudiesen crear conflictos de diagnostico diferencial con los marcadores propuestos, tal como la
diabetes mellitus, intoxicación por amiodarona, malnutrición extrema, etc.
Los métodos histológicos empleados son los convencionales: inclusión en parafina, tinción de
Hematoxilina- Eosina, postfijación ósmica/oil-red-o y eventualmente tricrómico de Masson,
reticulina y Perls.
DISCUSIÓN
Desde el punto de vista medico legal el consumo crónico de bebidas alcohólicas es un
importante factor en la producción de:
•
•
•
•
Muertes violentas (homicidios, accidentes, suicidios, etc.)
Muertes súbitas inesperadas: Aquellas que ocurren en un periodo de tiempo inferior a las
24 horas antes de comenzar los pódromos, aunque con base orgánica.
Muertes súbitas inexplicadas: Aquellas en las que una meticulosa autopsia no llega a
establecer la causa del fallecimiento (causas funcionales, metabólicas, etc.)
Muertes sin testigos, no atendidas y/o no certificadas: En relación a problemas sociofamiliares habituales en este tipo de población.
Según algunos autores la prevalencia del alcoholismo entre los pacientes con enfermedades
crónicas es del 14.4% de los casos en la población adulta y la mortalidad asociada es elevada.
Por este motivo en la autopsia medico legal con frecuencia se debe de recurrir a aquellos
estigmas que nos permitan presuponer una posible relación con el consumo crónico de alcohol;
todo esto se ve dificultado por el habitual estado autolítico de las muestras ya que en muchas
ocasiones se descubre el cadáver de forma tardía en el domicilio.
En consonancia con la bibliografía consultada el marcador más frecuente fue la esteatosis
hepática, sin embargo, su relevancia frente a los otros dos marcadores es menor por carecer de
especificidad ya que en la población control se encuentra presente en algún grado en 84 de los 93
casos, si bien, esta alta frecuencia se debe a la inclusión en esta patología de diversos casos de
reacción adversa a drogas e intoxicaciones medicamentosas; en general, la esteatosis en los
consumidores de alcohol se caracterizo por ser de tipo macrovacualar y de distribución muy
uniforme en la región centrolobulillar.
Un tipo particular de esteatosis hepatica se ha observado dentro de los consumidores de alcohol,
4 casos del grupo de muertes indeterminadas (3 de ellos se sabia que estaban en periodo de
abstinencia y tratamiento) lo cual sugiere un mecanismo metabólico en el origen de la muerte,
caracterizándose por tener una distribución lobulillar difusa con compresión de sinusoides
hepaticos e imágenes de cuerpos acidófilos de forma muy ocasional. Con frecuencia la
autopsiano puede determinar otro sustrato morfologico lesional que acredite el mecanismo del
fallecimiento, de forma que se puede encontrar en la bibliografia como "Fathy liver death".
La hepatitis aguda de tipo alcohólico esta presente en un 24.24% en el grupo problema frente al
2.15% del grupo testigo; presentándose en 3 casos de los 11 de muerte violenta, 1 caso de muerte
súbita cardio vascular (por shock hipovolémico debido a la rotura de la aorta abdominal en un
paciente con antecedentes de hepatopatía crónica, con síndrome de abstinencia y en tratamiento
de desintoxicación), 2 casos en el grupo de muertes no cardiovasculares, (uno con un patrón de
cirrosis hepática micronodular, hipertensión portal y rotura de varices esofágicas con una
hemorragia digestiva alta fatal y otro con cirrosis hepática en fase atrófica, descompensada, que
falleció a consecuencia de una infección respiratoria); en el grupo de los indeterminados se
dieron dos casos, uno en paciente caquéctico con síndrome cerebeloso y bronconeumonía aguda
incipiente focal y otro en un individuo cuyos únicos hallazgos fueron contusiones superficiales
múltiples. En 6 casos se acompañaba de una esteatosis macrovacuolar de mayor o menor grado.
La cirrosis hepática de tipo alcohólico se presento en 4 casos, el patrón morfológico observado
correspondió a cirrosis hepática de tipo alcohólico y un caso con cirrosis hepática micronodular
inespecífica, de estas cirrosis, en todas salvo en una existía algún grado de esteatosis.
A pesar del avanzado grado de autolisis observado en cinco casos se pudo constatar
suficientemente las principales características histomorfológicas, entre ellas la persistencia de
inclusiones de la hialina de Mallory intracelular en los casos de hepatitis aguda.
En la población control se agrupan los fallecimientos en muerte súbita cardiovascular, muerte
súbita no cardiovascular, intoxicaciones (fundamentalmente por reacciones adversas a drogas y
medicamentos) y muertes violentas, no siendo significativa esta agrupación de forma global; pero
la presencia ocasional de estos marcadores puede ser indicativa de consumidores no conocidos,
esto nos indicaría el valor de estos marcadores para poner de manifiesto este tipo de hábitos.
En un caso además se observó una fibrosis hepática muy marcada con inclusiones
intracitoplasmáticas que correspondían, previa batería de tinciones histoquímicas para
diagnostico diferencial a inclusiones características de toxicidad por cianamida, lo cual podría ser
considerado ocasionalmente como un posible marcador de antecedente de ingesta alcohólica
crónica.
Tampoco se aprecio diferencia entre los grupos en cuanto al grado de esteatosis macrovacuolar,
aunque salvo los casos asociados a intoxicaciones medicamentosas, mayoritariamente la
distribución predominantemente centrolobulillar era de una intensidad discreta.
Conclusiones
Los marcadores tisulares en muestras de hígado procedente de autopsias medico legales siguen
manteniendo su vigencia en espera del avance de otro tipo de marcadores.
La presencia de los distintos marcadores no tiene porque tener relación con el proceso patológico
determinante de la muerte, salvo en el caso de la muerte súbita no cardiovascular en el que la
lesión histomorfológica correspondiente a cirrosis hepática de tipo alcohólico estaba
frecuentemente relacionada a descompensación e insuficiencia hepática y sus lesiones asociadas.
Es de destacar la alta frecuencia de los marcadores de cirrosis hepática de tipo alcohólico y
hepatitis aguda de tipo alcohólico en los casos de muerte súbita en consumidores crónicos de
alcohol, estando en consonancia con las afirmaciones existentes en la bibliografía.
…………
AGENTE: METANOL:
Tiene acciones similares al etanol, pero es metabolizado mas lentamente y en forma menos
completa, de manera que la acumulación es mayor y sus acciones son mas prolongadas.
Los efectos tóxicos del metanol dependen principalmente de sus productos de oxidación,
formaldehido, y formiato.
Estos originan una grave acidosis y pueden lesionar la retina, creando ceguera permanente.
Cuando se administra etanol junto con metanol, el etanol se metaboliza en forma preferente.
El metanol persiste mayor tiempo que si se administrara solo, pero la intensidad de formación de
los productos tóxicos es mas lenta y una mayor proproción del metanol es eliminada como tal con
la orina y la respiración.
En consecuencia se ha usado el etanol para tratar la intoxicación metilica.
METABOLISMO
El metanol es metabolizado por la enzima alcohol deshidrogenasa, la misma que metaboliza el
etanol, pero esta enzima es 22 veces más afín por el etanol que por el metanol, razón por la cual
se utiliza el etanol como antídoto de esta intoxicación, ya que al preferir la enzima como sustrato
el etanol estamos evitando la formación de los metabolitos tóxicos del metanol, causante de los
síntomas, los cuales son el formaldehído y el ácido fórmico(ver figura 1).
ETANOL
METANOL
Alcohol deshidrogenasa
ACETALDEHÍDO
FORMALDEHÍDO
Aldehído
deshidrogenasa
ÁCIDO ACETICO
FIGURA 1.
ÁCIDO FÓRMICO
Es importante conocer que una vez se inicie el metabolismo del metanol a formaldehído, este es
un producto muy reactivo, por lo cual no se puede detectar, más no así el ácido fórmico el cual se
puede medir en sangre y orina aún cuando los niveles de metanol en sangre sean negativos; la
eliminación de ácido fórmico aumenta en presencia de ácido fólico, ya que este último promueve
la conversión del ácido fórmico a dióxido de carbono y agua, evitando de esta manera la
toxicidad.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico es clínico, basado en una alta sospecha de ingesta de alcohol adulterado y la
presencia de síntomas oculares, además de encontrar en los paraclínicos niveles de metanol en
sangre, ácido fórmico tanto en sangre como en orina, un bicarbonato de sodio bajo, acidosis
metabólica con hipokalemia debido a la unión del potasio con ácido fórmico formando formiato
de potasio, brecha anionica alta y amilasas elevadas.
Como diagnóstico diferencial hay que tener en cuenta la intoxicación por otros alcoholes como el
etilenglicol, la cetoacidosis diabética e intoxicaciones que cursan con brecha anionica elevada
como la causada por hierro y salicilatos.
……………….
LECTURA 4
TRATAMIENTO DE LA INTOXICACION METILICA
Inicialmente se debe realizar el ABC, despejar la vía aérea, asegurar una buena ventilación,
canalizar una vena para reposición de líquidos de ser necesario; el lavado gástrico se hace con
agua bicarbonatada al 3%, 10 cc/Kg por cada vez; el carbón activado se usa a dosis de 1 gr/Kg. al
25% sí, el paciente consulta dentro de la primera hora de la intoxicación, tiempo después del cual
se ha absorbido todo el tóxico y no es necesaria su aplicación; se debe realizar oclusión ocular
temprana para evitar la irritación de la luz en un nervio óptico ya comprometido; se aplicarán
protectores de mucosa a las dosis usuales; el desequilibrio ácido-base se corregirá con
bicarbonato de sodio a 1-2 meq/Kg y se continuará su uso según el déficit de bases; se iniciará
dexametasona 8 mg IV C/8h para disminuir la inflamación del nervio óptico; las convulsiones se
controlarán con diazepam o fenitoína; en caso de edema cerebral se aplicará manitol; si se
presenta hipotensión que no responda a líquidos endovenosos 20cc/Kg de SS al 0.9%, es
necesario la colocación de vasopresores como la norepinefrina o la etilefrina (effortil); para
aumentar la eliminación de ácido fórmico se requiere ácido fólico 50 mg IV C/4h por 6 dosis, en
caso de no tener a disposición la forma IV se debe dar por VO.
Las indicaciones para iniciar tratamiento etanol como antídoto especifico son:
- Niveles de metanol mayor de 20 mg/dl.
- Ingestión de metanol de 0.4 ml/Kg.
- Acidosis metabólica.
- Pacientes que requieran hemodiálisis.
En caso de disponerse de alcohol absoluto al 96%, este se debe diluir en DAD al 10%,
preparando una solución 1:10 para disminuir la presentación de flebitis; se toman entonces 50cc
de alcohol al 96% más 450cc de DAD 10%, quedando así la solución 1:10, donde se aplicará un
bolo de esta solución a razón de 7-10 cc/Kg IV en 1 hora, posteriormente se dejará un
mantenimiento con la misma infusión a dosis de 2.5 cc/Kg/h por 72 horas.
Si sólo se dispone de etanol al 29% (aguardiente), este se aplicará por VO, la dosis de carga es de
3 cc/Kg para pasar en 1 hora y la dosis de mantenimiento es de 1 cc/Kg/h por 72 horas.
Para el tratamiento de la intoxicación por metanol se puede dar cualquier bebida que
contenga etanol desde la cerveza al 4% hasta el vodka al 50%, basta sólo aplicar la
siguiente fórmula:
Alcoholemia = Cantidad X % solución X Gr. Específica
Vol. Distribución X peso
Donde:
La gravedad específica es 0.7939.
El volumen de distribución es 0.53.
La alcoholemia con la cual se satura la enzima permitiendo sólo el metabolismo de etanol
es de 120.
Despejando y reemplazando tenemos:
Cantidad = 120 X 0.53 X peso
% solución X 0.7939
Por ejemplo: que dosis de carga de alcohol absoluto al 96% necesitaría una persona de 60
Kg. intoxicada con metanol?
R/ reemplazando en la fórmula tendríamos:
Cantidad = 120 X 0.53 X 60 = 3816 = 50
96 X 0.7939
76
La dosis de carga que necesita el paciente es de 50cc de alcohol absoluto al 96% diluido en
450cc de DAD al 10% para pasar en 1 hora.
Ahora faltaría calcular la dosis de mantenimiento para este mismo paciente, para eso es
necesario saber que una persona tiene un metabolismo de 15-25 mg/h de etanol, que es la
dosis requerida por hora para mantener la alcoholemia en 120 mg/dl y enzima saturada.
Entonces conociendo que con 500cc de la solución se obtiene una alcoholemia de 120, basta
realizar una regla de 3.
500 ………………….
120
X ………………….. 15
X= 62.5cc
La dosis de mantenimiento requerida es de 62.5cc/h por 72 horas de la infusión
anteriormente mencionada.
Los criterios de hemodiálisis son:
- Metanol en sangre mayor de 50 mg/dl.
- Acidosis metabólica severa.
- Brecha osmolar mayor 10 mosm/L.
- Presencia de cualquier síntoma visual.
- Falla renal.
Además para el tratamiento de la intoxicación por metanol se ha utilizado el fomepizol (4metilpirazol), comercialmente conocido como antizol por ser un potente inhibidor competitivo de
la enzima alcohol deshidrogenasa, tiene como característica que induce su propio metabolismo
por lo que las dosis deben ser aumentadas después del segundo o tercer día de tratamiento; entre
las reacciones adversas más importantes tenemos rash, aumento de la AST y CPK y toxicidad
ocular por inhibir la formación de vitamina A activa; la dosis es de 15 mg/Kg IV en bolo,
seguido por 10 mg/Kg IV C/12h por 4 dosis, para luego aumentar a 15 mg/Kg IV C/12h.
Es de anotar que en caso de hemodiálisis la dosis de etanol debe aumentarse un 30% y la dosis de
fomepizol darse C/4h; el tratamiento con etanol, fomepizol o hemodiálisis se continuará hasta
que los niveles de metanol desciendan a menos de 20 mg/dl; además entre más rápido se instaure
el tratamiento menos posibilidades de complicaciones neurológicas como la ceguera y necrosis
de los núcleos de la base del cráneo principalmente el putamen habrá.
BIBLIOGRAFIA
1- 1- Córdoba Darío, Toxicología, Editorial Manual Moderno, Cuarta Edición, 2000, Paginas
393-398.
2- 2- Ellenhorn Matthew J. Diagnosis and treatment of human poisoning, Ed. Williams and
Wilkins, Second Edition, 1997, Pag. 1149-1151.
3- 3- Goldfrank, S. Toxicology emergencies, Ed. Appleton and Lange, 6ta Edition, 1998, Pag.
1053-1069.
4- 4- Haddad, Shannon, Winchester, Clinical management of poisoning and drug overdose,
W.B. Saunders company, Third Edition, 1998, Pag. 491-495.
5- 5- Olson Kent R. Poisoning and Drug overdose, Ed. Appleton and Lange, Third Edition,
1999, Pag. 370-371, 218-220.
6- 6- Tintinalli Judith E y col. Medicina de urgencias Vol. II. Ed McGraw-Hill Interamericana,
Cuarta edición, 1997, Pag. 941-943.
……………….
AGENTE: OXIGENO-
En todos los tratamientos referidos a tóxicos volátiles nos hemos referido al uso de la terapia con
oxigeno {oxigenoterapia} y al uso de la cámara hiperbática.
Denominamos oxigenoterapia hiperbárica (OHB) :siglas mas frecuentes] aquella modalidad
terapéutica en la que el paciente respira oxígeno al 100% directamente por mascarilla oro nasal,
"casco" o capucha o por intubación endotraqueal, a mayor presión que la atmosférica, lo que va a
permitir que la concentración de oxígeno ([O2]) sea mucho mayor que la habitual Esto se consigue mediante la utilización de la cámara hiperbárica (C.H.) que consiste en un
recipiente que puede ser presurizado, con aire u O2, hasta una presión concreta.
Las c.h. se clasifican en monoplazas (foto 1) si solo tienen capacidad para un paciente y c.h.
multiplazas (fotos 2 y 3) con posibilidad de tratar a más de un paciente.
Las primeras son más comunes en Norteamérica (en 1.996 había operativas 344 entre ee.uu. y
Canadá, y las segundas en Europa.
No es ohb la exposición de una parte aislada del cuerpo a O2 al 100% a presión, pues para
cumplir la definición de ohb el O2 debe llegar por vía respiratoria.
En la actualidad existe una serie de patologías en las que se ha observado la utilidad del oxígeno
hiperbárico (OHB) en su tratamiento, bien como terapia de primera elección o coadyuvante con
otros medios terapéuticos, y de las que casi un 50 % están en el ámbito de la medicina intensiva.
Enfermedades en las que se recomienda el empleo del oxígeno
hiperbárico
1.º Enfermedades en las que la evidencia científica confirma la
eficacia del OHB:
A. Como terapia de elección
— Aeroembolismo arterial.
— Enfermedad descompresiva.
— Anemia hemorrágica aguda.
— Intoxicación severa por CO.
B. Como tratamiento coadyuvante
— Mionecrosis clostridial.
— Injertos y colgajos de previsible
mala evolución.
— Prevención de osteorradionecrosis.
—
2.º Enfermedades en las que la evidencia científica sugiere que el OHB
puede ser conveniente:
A. Como terapia de elección
— Intoxicación grave por CO.
B. Como tratamiento coadyuvante:
— Lesión traumática isquémica aguda
(crush injury).
— Osteorradionecrosis.
— Osteomielitis refractaria.
— Trastornos de la cicatrización.
— Lesiones por radionecrosis en partes
blandas.
3.º Enfermedades en las que la evidencia científica no justifica el
empleo del OHB pero sí puede ser útil:
— Fascitis necrotizante.
— Quemaduras
Sin embargo, las concentraciones superiores del 40% en recién nacidos aumentan la frecuencia
de una enfermedad llamada fibroplasia atrás del cristalino, ya que se ha sugerido que induce a la
vasoconstricción retiniana.
Se cree que la terapéutica con oxigeno influye en el síndrome de insuficiencia respiratoria en el
lactante.
El 02 al 100 por cien provoca irritación pulmonar y reducción de la capacidad vital en el 50 por
ciento de las personas o animales expertos durante 8 a 24 horas.
El oxigeno puro a presiones de dos o tres atm causa efectos adversos casi inmediatos por daño
directos del snc.
Patología:
*fibroplasia atrás del cristalino: aparecen nuevos vasos sanguíneos que se propagan a través de la
retina hasta el humor vítreo .el tejido fibroso se contrae,se separa y se pliega formando una
membrana atrás del cristalino que recibe el nombre de fiobroplasia atrás del cristalino.
Las conc. De oxigeno mayores del 40 por ciento causan vasoconstricción visibles y obliteración o
cierre de los vasos retinianos en niños prematuros que pueden aparecen de dos a seis semanas
después del nacimiento y progresar con hemorragias ,edemas ,desprendimiento de la retina o
involucionar sin que haya deterioro de la visión.
Se debe evitar la terapéutica prolongada con O2 a conc. Superior del 40 por ciento mediante el
uso de equipos que permitan la disolución adecuada del O2 con el aire.
Uso de tanques con 60 por ciento de nitrógeno y 40 por ciento de O2.
La respiración irregular no es indicación para la oxigenoterapia y se debe medir frecuentemente
el oxígeno arterial.
Se debe examinar la conc. De O2 por lo menos cada 30 minutos mediante un analizador de O2
confiables.
Ningún tratamiento específico es eficaz para tratar la fibroplasiaEl 10 por ciento de los lactantes prematuros con fibroplasia atrás del cristalino pueden tener
ceguera completa.
*lesión pulmonar en adultos: administrar oxigeno en conc.mayores de 20 por ciento a presiones
mayores de la atm causa lesión pulmonar con, entre otros síntomas, hemorragia intraalveolar,
edema etc...
El daño es proporcional a la conc. Y duración de la exposiciónconc. De oxigeno mayores del 60 por ciento durante 24 horas causan disminución de la capacidad
vital. Un paciente sufrió una lesión pulmonar irreversible después de 16 horas de exposición a
O2 hiperbarico.
*intoxicación por oxigeno: la inhalación de o2 puro a presiones elevadas, como ocurre durante el
buceo en el mar causa la aparición de nerviosismo, hilaridad, contracciones o espasmos
musculares, inconciencia o convulsiones.
A tres atm {20 m de profundidad}.............período latente de dos horas.
A cuatro atm {27 m de profundidad}.........período latente de 30 minutos.
El 02 puro no debe se respirado a presiones mayores de l atm.
El o2 no debe usarse en equipos de buceo o equipos a menos que la presión parcial de 02 pueda
ser mantenida debajo de 200 mmhg.
……………………
Agente: TETRACLORURO DE CARBONO .Cl4C.
ENFERMEDADES ENGENDRADAS POR
EL TETRACLORURO DE CARBONO.
TRABAJOS SUSCEPTIBLES DE
PROVOCAR LAS ENFERMEDADES.
NEFRITIS AGUDA O SUBAGUDA
PREPARACION, EMPLEO Y
MANIPULACION DEL MISMO O
PRODUCTOS QUE LOS CONTIENE.
HEPATONEFRITIS.
.............................................................
ICTERICIA POR HEPATITIS
DERMATITIS CRONICAS O
RECIDIVANTES.
.............................................................
ACCIDENTES NERVIOSOS AGUDOS.
EMPLEO DEL TETRACLORURO DE
CARBONO COMO DISOLVENTE PARA
EXTRAER MATERIAS GRASAS.
LLENADO Y UTILIZACION DE LOS
EXTINTORES DE Cl4C.
AGENTE: BENCENO
ENFERMEDADES
•
•
•
•
•
•
•
ENFERMEDADES HEMATOLÓGICAS
ADQUIRIDAS, DE TIPO HIPOPLASIA,
APLASIA O DISPLASIA QUE SE
MANFIESTAN POR:
ANEMIA
LEUCONEUTROPENIA
TROMBOCITOPENIA
HIPERLECOCITOSIS
SINDROM MIELOPROLIFERATIVO
LEUCEMIAS.
ACTIVIDADES LABORALES QUE
PUEDEN GENERAR EXPOSICION.
•
•
•
•
•
•
PRODUCCIÓN, ENVASADO,
TRANSPORTE Y UTILIZACIÓN
DEL BENCENO Y LOS PRODUCTOS
QUE LO CONTIENEN [ TOLUENO,
XILENO QUE CONTIENEN COMO
IMPUREZA].
EMPLEO EN SINTESIS ORGÁNICA
EMPLEO COMO SOLVENTE DE
RESINAS NATURALES Y
SINTETICAS.
FABRICACIÓN DE BARNICES,
ESMALTES, LACAS, ADHESIVOS, Y
PRODUCTOS DE LIMPIEZA
FABRICACIÓN DE CUERO
SINTETICO.
OPERACIONES DE DILUCIÓN,
EXTRACCIÓN, CONCENTRACIÓN
ETC. QUE UTILICE BENCENO Y
OTROS COMPUESTOS QUE LO
CONTIENEN
BENCENO: resumen.
Con el nombre de benceno se designa al producto químicamente definido, muy tóxico y volátil.
Raramente se usa puro dado su alto precio.
El benzol es el producto industrial, no purificado que está definido por una mezcla de
hidrocarburos bencénicos.
El benzolismo es la intoxicación crónica debida a este último, pero en los que el agente tóxico
directo es el benceno que entra e n su composición.
En cuanto a su patogenia es de destacar la predisposición individual al mismo junto con el
alcoholismo que es un factor predisponente. Y la mayor sensibilidad de mujeres y niños.
El benceno que no se elimina por pulmón se metaboliza en el hígado y un 1% se elimina por
orina.
En el hígado se oxida a fenol en el retículo endoplasmático liso (REL).
el fenol a difenoles y ulteriormente se transforman en pirocatequina e hidroquinona.
Los fenoles son conjugados con ácido sulfúrico o glucurónico y eliminado por la orina.
Por la sulfoconjugación se produce una baja en la reserva azufrada del organismo, descenso que
es especialmente acusado por el glutatión, también desciende la tasa orgánica de ácido ascórbico,
de ahí que los estados de carencia de vitamina c tengan un efecto predisponente a la intoxicación
benzálica.
asi se originan modificaciones en la óxido /reducción celular.
Investigación toxicológica: LA CROMATOGRAFIA GASEOSA , dada la alta volatilidad del
benceno y sus homólogos los hace muy adecuados para aislarlos directamente de la sangre y los
homogenatos de tejidos en la columna cromatográfica, usando un detector de ionización de llama,
aún operando a temperatura relativamente baja.
Preve nción medica
Los trabajadres con anemia debe ser excluídos del trabajo con el benceno.
Usar guantes, impermeables y máscaras.
Vigilancia de los signos biológicos de la impregnación benzólica.
**Los exámenes de laboratorio previos al empleo deben incluir:
a) Recuento sanguíneo completo.
b) reticulocitosis.
c) bilirrubina.
d) Fenol Urinario.
*Se determinan los sulfoconjugados en orina y la relación con los sulfatos inorgánicos es de gran
importancia para evaluar el grado de impregnación del organismo.
Aumenta la tasa de azufre urinario orgánico. La determinación del cociente:
SULFATO
ORGANICOS/ SULFATOS MINERALES,
hace mas ostensible el aumento.
Cuando mas del 50% de los sulfatos en orina son orgánicos se debe alejar al obrero del ambiente
de trabajo. Esto se denomina “pequeño benzolismo”.
Duvoir y col. Opinan que este signo, solo es inespecífico, puede servir como diagnóstico pero no
tiene valor pronóstico.
Hipervitaminosis C: TENDRIA VALOR DIAGNOSTICO Y PRONOSTICO..
Puede investigarse mediante el test de ROTTER, basado en la acción reductora del ácido
ascórbico, mediante un indicador especial, diclorofenol/ indofenol. Este se disuelve en agua en
proporción de 2 mg/50 ml, se inyecta 0,1 ml en la dermis y forma una pápula azul.
La vitamina c la decolora y la rapidez con que esto se produce es proporcional al contenido de
ácido ascórbico en el organismo.
Normalmente la decoloración tiene lugar en 5a10 minutos, Si tarda mas hay una carencia
vitamínica.
Excresión urinaria de fenol:
Al parecer el fenol es prácticamente el compuesto mas interesante y se aborda en la actualidad
por resolución cromatográfica en fase gaseosa.
Las alteraciones en la medula ósea se deben a la acción de los difenoles originados en el
metabolismo del benceno. La determinación de estos en orina adquiere valor diagnostico.
Se deben evaluar los fenoles libres y los fenoles totales y por diferencia se obtiene el
correspondiente a los fenoles conjugados. El hombre elimina 30% de la cantidad absorbida de
fenol, existiendo considerables diferencias individuales.
Valores superiores a 20 mg por litro en 24 hs. son elevados, y se ha demostrado que los obreros
expuestos a una conc. De 25 ppm durante 8 hs. diarias, excretan aprox. 200 mg de fenol por litro
de orina habiendo diferencias entre distintos autores.
Es el fenol entonces elemento mas interesante ya que el estudio de los derivados glucuronicos y
de la clásica relación Sulfatos orgánicos/ sulfatos inorgánicos son mas susceptibles a error.
Todos los trabajadores expuestos se deben someter a exámenes de orina para medir el
contenido total de fenol. Pueden utilizarse métodos especiales de NIOSH
(NATIONAL INSTITUTE FOR OCUPATIONAL SAFETY AND HEALTH). Esta
vigilancia se hace cada tres meses. Se deben obtener dos muestras de orina, una al comienzo
y otra al final de la semana laboral.
A través de esta determinación puede seguirse el grado el grado de exposición, lo que tiene gran
valor en medicina laboral desde el punto de vista profiláctico.
Con toda la prueba diagnóstica más fiable de exposición al benzol es la medición directa del
benceno en el aire expirado...
Una exposición de 8 horas en un ambiente con 10 ppm de benzol debe dar un valor de 0,12 ppm
en el aire ex pirado, 16 horas después de haber cesado la exposición...
Berlin y col. aconsejan instituir medidas de control industrial cuando una muestra matinal del
aire exhalado da una conc. De benceno superior a 0,01 ppm.
La determinación de benceno en el aire expirado por su elevado precio y dificultad técnica no
resulta práctico para algunos autores.
Limite de exposición permisibles: el std. Federal de 1977, es 1 ppm para un promedio de un
tiempo de 8 horas, con un pico de 5 ppm para una duración máxima de 15 minutos.
En los cuadros crónicos la medula ósea es el lugar donde se produce la acción toxica principal.
El tejido adiposo actúa como reservorio lo que hace más susceptible a la intoxicación a las
personas obesas.
Acciones:
*depresión del SNC: se disuelve en los lípidos del SNC afectando el funcionamiento de las
neuronas, depresión pero primero se produce una fase de euforia lo que a veces es buscado por
los trabajadores.
*aspiración pulmonar: el benceno, sus homólogos y derivados son irritantes pulmonares. Pueden
producirse neumonías químicas hemorrágicas y sobre infecciones.
*afectación hematológica: las alteraciones incluyen neoplasias, leucemias y aplasias medulares.
Estos efectos no se producen sistemáticamente en todas las personas expuestas, hay un factor
importante de susceptibilidad individual.
La medula ósea puede presentar hipo e hiperactividad y no siempre puede tener correlación con
la sangre periférica.
Estudios epidemiológicos recientes han llevado a la NIOSH a la conclusión de que el benceno es
un leucemógeno.
Dos formas de leucemia son las mas frecuentes en la exposición crónica: la leucemia
mieloblastica aguda [ lma] y la leucemia linfocitica cronica [ llc].
*hepatopatias y neuropatías: tanto en la intox, aguda o crónica se produce la afectación de estos
dos órganos.
Las elevadas conc. Tisulares de fenol, que es potente precipitante de las proteínas, que se
producen como consecuencia del proceso biotrasnformativo, son una causa de sus lesiones.
La formación de epóxidos y los fenómenos de peroxidación de membranas también se considera
que están implicados en este efecto tóxico.
A nivel hepático hay esteatosis, mientras que en el riñón no solo se produce degeneración grasa
sino también glomérulo nefritis tóxicas, rápidamente progresivas.
Carcinogenesis: es uno de los carcinógenos mejor estudiados. Es mutágeno y genotoxico.
Esta acción parece basarse en la producción de epoxidos que debido a su tensión inherente de
anillo es un potente alquilante capaz de reaccionar con los puntos nucleofilos del ADN.
También el fenol se comporta como cancerigeno, se desconoce si su acción es exclusivamente
como fenol o por experimentar nuevas hidroxilaciones o se debe a la formación de quinonas.
La acción hemotóxica parece estar producida por un metabolito de las familias de las
hidroquinonas.
También se considera abortivo y teratógeno sin que existan daños clínicos que permitan
confirmar esta aseveración.
Intox. Aguda: la ingestión de benceno supone un grave riesgo de aspiración pulmonar.
Intox. Crónica: el benzolismo aparece y evoluciona de manera muy distinta según las
características de cada paciente no se diagnostica hasta que aparecen los trastornos
hematológicos.
En la bibliografía mundial se han descrito casos tras la exposición profesional de algo más de un
año y en otras fue necesario un periodo de exposición de más de 20.
Prevención:
Los usos el benceno como disolvente deben restringirse lo mas posible, sustituyéndolo por otros
peligrosos.
Los niveles de benceno en sangre no resultan eficaces como índice de exposición, pueden
determinarse en orina los fenoles totales y la relación de sulfatos inorgánicos/sulfatos totales,
como medios de control.
Sin embargo estos metabolitos del benceno son poco específicos, pues la ingesta de aspirina o
determinados alimentos puede aumentar la eliminación de fenoles urinarios y también los
sulfatos orgánicos en orina pueden alterarse por muchos factores
Debe recordarse que el benceno y los alquil bencenos se pueden emplear como drogas de
abuso.
Agente BENCENO: METABOLISMO.
Medula ósea.
Sistema nervioso central.
Hígado
aire expirado
Órganos
Expiración
(50%)
— gas carbónico
Fijación (20%)
BENCENO
Directo
[0,1/0,2%]
fenol
— ácido mucónico
Oxidación
(30%)
sulfo y glucuronoconjugación.
mercaptoconjugación [0,1 / 0,4%]
ORINA
FENOLES: son difíciles las intoxicaciones criminales ya que tiene un olor pronunciado y
característico que hace difícil su administración. Generalmente hay intoxicaciones por suicidio o
accidentales.
En terapéutica su uso como antiséptico puede ocasionar accidentes sobre todo en niños.
Puro es incoloro, olor y sabor picante. Cristaliza en agujas ortorrómbicas blancas. Funde a 41°C
y hierve a 182 °C. Soluble en alcohol, éter, cloroformo, etc. El ácido sulfúrico conc. lo disuelve
sin colorearse y se combina poco a poco con el.
TOXICIDAD: por vía bucal en el adulto , la dosis de 4 gramos en solución tomada de una sola
vez ocasiona una intoxicación característica. La dosis mortal no esta del todo bien definida, se
debe considerar la hipersensibilidad y la forma de administrar.
Es un agente cáustico muy potente que coagula las proteínas, ocasionando lesiones muy graves
en la mucosa estomacal. Se ha observado la muerte luego de dosis de 2 a 3 grs. de fenol.
Los niños son sensibles y se ha visto por ej morir a un niño de 7 semanas en 22 hs., luego de la
aplicación de compresas en solución de fenol al 2 por 100 sobre las lesiones desarrolladas por
la varicela.
SÍNTOMAS: en la piel se produce la gangrena fenicada, que evoluciona sin dolor y con color
negruzco en la herida, luego se presentan dolores y puede ocasionar en los dedos la caída de una
o varias falanges.
Por ingestión hay quemaduras, con pocos vómitos y luego pasa al torrente sanguíneo
produciendo intoxicación en el SNC. Pueden aparecer convulsiones, y sincope respiratorio y
muerte. Si sobrevive hay lesiones en el riñón con nefritis , con la orina de color muy fuerte.
su olor se reconoce en la autopsia y en el estómago , hígado, sangre, etc.
Pueden producirse intoxicaciones crónicas con un síndrome nervioso conocido como marasmo
fenicado, con cefaleas y vertigos,anemia y ataque renal con albuminuria.
RECONOCIMIENTO: se puede reconocer por la reacción de GIBBS que es muy sensible (
1/20000000). La muestra reacciona con sol. acuosa de dibromo- 2,6cloriminoquinona que
desarrolla color azul. Esta reacción es positiva con todos los fenoles no sustituidos en para (ocresol,m-cresol,naftol, pirocatecol, etc. y se debe a la formación de indofenol.
o
Br
Br
N C6H4OH
indofenol.
El fenol es absorbido rápidamente por el estómago y la piel; se transforma en gran parte antes de
eliminarse, por oxidación y el producto principal de transformación es el ácido fenol sulfúrico
que se elimina en la orina como fenilsulfatos alcalinos.La relación del azufre conjugado al azufre
total urinario puede elevarse de 0,10 , normal, a 0,50.
A consecuencia de los polifenoles, la orina adquiere un color oscuro que puede ser negro, incluso
cuando la intoxicación carece de gravedad.
XILENO: o dimetilbenceno es un importante disolvente industrial usándose como materia
prima etc.
Es volátil, olor agradable, inflamable, muy soluble en las grasas y prácticamente inmiscible con
el agua.
Sus acciones tóxicas son similares al tolueno y es menos cancerígeno que este, ya que al disponer
de dos radicales alquilo susceptibles de ser oxidados, la hidroxilación aromática es muy inferior
en terminos cuantitativos en relación a los grupos metilo. Tiene numerosos metabolitos, con
distintos grados de oxidación de los radicales metilos que conforman 9 metabolitos distintos. Y
hay que valorar la posibilidad de compuestos fenólicos.
Los dos metabolitos mas importantes son el ácido toluoico y el metil hipúrico. Este ultimo se
mide en orina o el propio compuesto en aire espirado o sangre.
Las determinaciones de xileno en sangre no son muy útiles, pues conocer el grado real de
impregnación exigiria medir también los niveles sericos de los distintos metabolitos.
El xileno liquido es irritante de los ojos y de las mucosas, y la aspiración produce neumonitis
química, edema pulmonar y hemorragia. La exposición repEtida puede ocasionar lesión ocular
reversibe.
Medidas de protección : USAR MASCARAS QUE CUBRAN TODO EL ROSTRO, CON
FILTRO PARA VAPOR ORGANICO O RESPIRADORES CON LINEA DE AIRE,
IMPERMEABLES, GUANTES, ANTEOJOS, CREMAS PROTECTORAS.
…………………..
TOLUENO: el tolueno o metilbenceno es un liquido inflamable muy volátil de olor
característico y agradable. Se emplea como disolvente de grasas, pinturas, lacas, y pegamentos.,
aditivo de las gasolinas y en la industria de plásticos, explosivos, etc.
LIMITES DE EXPOSICION PERMISIBLES: el estandar federal es de 200 ppm para un
promedio ponderado de 8 horas, con una conc. Máxima aceptable de 300 ppm.
Toxicidad: la mayoría de las intoxicaciones son por vía respiratoria, con la particularidad de que
los pulmones retiene aprox. el 50 % de las dosis absorbidas.
No se conocen casos d e intox. por via digestiva. tiene un comportamiento similar al benceno, si
bien es mas irritante que este.
Su biotrasnformacion es distinta ya que por el sistema p/450 se origina el alchol bencilico, el
aldehido benzoico y el acido benzoico respectivamente.
El acido benzoico se une a la glicna y se elimina por via urinaria como acido hipurico.
El 20 % de la dosis es eliminado sin modificar a traves del aire exhalado.
Su carcinogenicidad es muy inferior y el síndrome hematológico maligno menos frecuente que
para el benceno pero su nefro y hepatotoxicidad son superiores al benceno.
Por su efecto lipolitico los contactos persistentes pueden provocar dermatitis de contacto la
exposicion cronica a altas dosis, en aquellos que lo inhalan voluntariamente [ en pegamentos,
colas, etc] se ha asociado a muerte subita , secundaria a severas lesiones en el ritmo cardiaco.
Prevención: es necesario hacer controles periodicos de los trabajadores expuestos. se mide el
tolueno en aire exhalado o en sangre. o midiendo sus metabolitos urinarios, tecnica que es la mas
usada.
se mide la conc. de acido hipurico, acido benzoico o cresoles en la orina o sangre.
Los nivels maximos de acido hipurico en orina tras 8 horas de exposicion en una atmosfera con
100 ppm son 1,4/3,9 g de acido hipurico/gr. de creatinina.
la diversidad de los metabolitos de l tolueno y las diferencias que pueden establecerse en sus
proporciones urinarias dependiendo de las diferencias individuales de tipo biotransformativo
limitan la eficacia de estos controles para hacerlos solo orientativos y no sustituye las
determinaciones seriadas en aire etc.
medidas de proteccion personal: se deben usar respiradores, o mascaras antigas con filtros de
vapor organico, que cubran todo el rostro. usar ropa impermeable, guantes y cambiar de ropa de
trabajo por lomenos dos veces por semana.
AGENTE: TOLUENO Y XILENO
ENFERMEDADES
.
DERMATITIS AGUDA IRRITATIVA
.TRASTORNOS GASTROINTESTINALES
AGUDOS CON NÁUSEA Y VÓMITOS.
.DERMATITIS CRÓNICA
ECZEMATIFORME
.DAÑO ORGÁNICO CEREBRAL.
ACTIVIDADES LABORALES QUE
PUEDEN GENERAR EXPOSICION.
Lista de actividades que pueden producir la
exposición:
OPERACIONES DE PRODUCCION
TRANSPORTE Y UTILIZACION DEL
TOLUENO, XILENO Y OTROS.
PRODUCTOS QUE LO CONTIENEN EN
ESPECIAL
SINTESIS QUIMICA ORGANICA
PREPARACION DE COMBUSTIBLES Y LAS
OPERACIONES DE MEZCLADOS,
TRASVASADO, LIMPIADO DE
ESTANQUES Y CISTERNAS
TODAS LAS OPERACIONES DE
DISOLUCION DE RESINAS NATURALES O
SINTETICAS PARA LA PREPARACION DE
COLAS, ADHESIVOS, LACAS, BARNICES,
ESMALTES, MASILLAS, TINTAS,
DILUYENTES DE PINTURAS, Y
PRODUCTOS DE LIMPIEZA
USO EN LABORATORIOS DE ANALISIS
QUIMICO Y DE ANATOMIA PATOLOGICA.
LECTURA 5
BENCENO-TOLUENO-XILENO-RELACION ENTRE EL OLOR PERCIBIDO Y LA
TOXICIDAD.
1-BENCENO:
Posee olor fuerte, especial, a menudo desagradable debido a la presencia de impurezas
sulfuradas y en particular tiofeno.
Este olor es perceptible aproximadamente en 1 mg/l, o sea, en un volumen de 1/3500.
Tiene un carácter subjetivo demasiado incierto para usarlo con vistas a fijarlo sobre el contenido
aprox. De benceno de una atmosfera.
La exposición a atmósferas muy contaminadas por benceno {por encima de 500 ppm a 1000
ppm} o bien la ingestión de cantidades superiores a 5-10 ml en un adulto dan lugar a
intoxicaciones agudas.
Para intoxicaciones crónicas el tiempo de exposición asi como las dosis necesarias varían entre
muy amplios limites. Se describen casos de benzolismo tras exposición de algo mas de un año,
en otros ha sido necesario un período de exposición superior a los 20 años. El tiempo medio es
de 5 años.
TLV PARA EL BENCENO ES DE 10 ppm.
MAC : 25 ppm puede ser que sea muy alto ya que han habido muertes a esta concentración.
LIMITES DE EXPOSICION PERMISIBLES: El std. Federal de emergencia para el benceno ,
hecho efectivo el 21 de mayo de 1977 es de 1 ppm para un promedio ponderado en un tiempo de
8 horas , con un pico de 5 ppm por encima del máximo aceptado para una duración máxima de
15 minutos.
2-TOLUENO:
Olor fuerte característico.
EL OLOR SE PERCIBE A UNA CONCENTRACION INFERIOR A 1 PPM.
TLV ES DE 100 PPM.
MAC: 200 ppm.
AL NIVEL DEL MAC PRODUCE FATIGA, CONFUSIÓN Y DEBILIDAD, BORRACHERA.
A ALTAS CONC. NARCOSIS.
LIMITES DE EXPOSICiON PERMISIBLES: std. Federal es de 200 ppm para un promedio
ponderado en un tiempo de 8 horas con una concentración máxima aceptable de 300 ppm. Se
aceptan picos máximos por encima de 500 ppm para una duración de 10 minutos. El NIOSH ha
recomendado un limite de 100 ppm con un máximo de 200 ppm durante un periodo de 10
minutos.
Los niveles máximos de acido hipúrico en orina tras 8 horas de exposicion a una atm de 100
ppm son de 1,4 a 3,9 gr de acido hipurico/g de creatinina, los niveles urinarios de cresoles son de
hasta 2,2 mg/l.
Sin embargo la diversidad de metabolitos del tolueno y muy especialmente las diferencias que
se establecen en sus proporciones urinarias dependiendo de las diferencias individuales de tipo
biotransformativo limitan la eficacia de estos controles al grado de ser orientativos y en forma
alguna sustituyen las medias de control no biologico como las determinaciones seriadas de aire.
3-XILENO:
TLV ES DE 100 PPM .
MAC ES DE 200 PPM.
AL NIVEL DEL MAC IRRITA LOS OJOS NARIZ Y GARGANTA. POR ENCIMA
NARCOSIS.
SU OLOR SE PERCIBE A LA CONCENTRACIÓN DE 1PPM.
LIMITES DE EXPOSICIÓN PERMISIBLES: std. federal es de 100 ppm {435mg/m3}
.......................................................................................................
4-ESTIRENO.
Olor pungente. Radical alquilo lo hace mas irritante. En mujeres expuestas profesionalmente se
ha comprobado su acción teratógena, produciendo malformaciones de SNC por lo que se
recomienda evitarse su contacto durante el periodo de gestación.
Su olor se percibe a 25 ppm.
TLV 50 PPM SI BIEN ALGUNOS AUTORES HAN PROPUESTO REDUCIRLO
SUSTANCIALMENTE.
MAC: 100 ppm.
A concentraciones mas altas que el MAC produce irritación d e los ojos, nariz y garganta.
Niveles mas altos narcosis.
LIMITE DE EXPOSICIÓN PERMISIBLE: El std. Federal para el estireno para un promedio
ponderado en un tiempo de 8 horas es 100 ppm {420 mg/m3}. La concentración máxima
aceptable es de 200 ppm con un pico máximo de 600 ppm durante 5 minutos cada tres horas
MAXIMUN ALLOWABLE CONCENTRATION {M.A.C} CONCENTRACION MAXIMA
PERMISIBLE .
Se da en partes por millon de aire a menos que se especifique otra cosa. estos valores estan
expuestos a cambios en el transcurso del tiempo de acuerdo a los descubrimientos de las
autoridades y no existen garanitas de que se puedan presentar casos de envenenamientos a conc.
mas pequeñas de las que se indican.
tlv { threshold limit value} valor limite umbral o minimo.
Fuente: FABRE-TRUHAUT.
ENFERMEDADES OCUPACIONALES. ORG. PANAMERICANA DE LA SALUD.
TOXICOLOGÍA LABORAL- GUEVARA Y OTROS.
Lic. Ana Maria Caresana.
CUADRO COMPARATIVO DE LAS INTOXICACIONES PRODUCIDAS POR LA ANILINA
Y EL NITROBENCENO.
ANILINA
NITROBENCENO
Etiología: en preparación de colorantes, tintes Esencia de Mirbana por empleo como
para telas, cueros, cabellos. Intoxicaciones por sucedáneo de la esencia de almendras
amargas en licores, confites, etc.
contacto con la piel.
suicidio.
Liquido aceitoso, olor a almendras amargas,
Propiedades: liquido oleoso, incoloro.
Soluble en solventes orgánicos y 3% en agua. mas denso que el agua. Hierve a 209,4°
C.Insoluble en agua, soluble en éter y alcohol.
Dosis tóxica: dosis mortal: 0,30 gr x kilo.
Síntomas: ídem nitrobenceno.
Pocos ml bastan para producir la muerte.
Ambas sustancias son metahemoglobinizantes Acción muy lenta. Dolor de cabeza, vértigos,
( hemoglobina con hierro férrico).En ese
cianosis pizarrosa en la cara, labios, lengua,
estado pierde la capacidad de transporte de
faringe, unas por la transformación de la
oxigeno y produce anoxia anémica.
oxihemoglobina en metahemoglobina.
El mecanismo de formación de la
Náuseas, vómitos, muerte por paro
metahemoglobina es debido a una alteración respiratorio.
de la oxidación a nivel del hematie.
anemia y formas anormales de los hematies.
La anilina es mas tóxica que el nitrobenceno Ictericia.
por ser mas volátil. A través de la piel se
disuelve en los lípidos y se elimina por orina, Una conc. del 60 al 70% de metaHb. lleva
heces y aire espirado.
rápidamente a la muerte.La metaHb se
En la piel produce dermatitis.
determina por espectrometria de la sangre. En
En la vejiga, irritación y cáncer.
la misma aparecen unos pequeños
corpúsculos ( de HEINZ) granulares en la
Reconocimiento : anilina con agua de bromo periferia de los eritrocitos.
da un derivado tribromado insoluble. Con
Olor,color,densidad y punto de ebullición
hipoclorito de calcio se colorea de azul violeta característicos.Con ácido acético y limaduras
(MALVEINA).
de hierro se transforma en anilina.
TRATAMIENTO: COMÚN A AMBOS: en la piel, lavarla con ácido acético 5%. Agua y jabón.
Por vía oral: lavado de estomago con vinagre.
Cianosis: tratarla con solución de azul de metileno 1% por vía intravenosa. Este se transforma en
la leucobase por acción del DPN (difosfopiridindinucleotido). La leucobase transforma el hierro
férrico a hierro ferroso.
Ácido ascórbico y oxigenoterapia.
Las aminas aromáticas en el organismo se transforman en derivados oxidados y una mínima parte
se excreta por riñón sin modificar. Se produce hemólisis de los glóbulos rojos por la acción
solvente sobre las grasas ( lecitina y colesterina) de los eritrocitos. Disminuye la resistencia
osmótica provocando hemolisis y por ello oscurecimiento de la orina
La metaHb. produce cianosis con color azul grisáceo de la piel.
Intoxicación crónica: se manifiesta por lesiones en la piel como ecZemas y efecto carcinogenico
sobre las vías urinarias: es una complicación tardía con un periodo de latencia entre 10 y 25
años.
Estos compuestos son precarcinógenos, es decir que su acción es secundaria y requiere la
activación a través de compuestos precursores como bencidina, naftilamina, etc. Generalmente
son tumores de vejiga. Es importante la prevención con higiene personal ( uso de jabones ácidos,
duchas, cambio de ropas en los lugares de trabajo).
Tanto la anilina como el nitrobenceno se determinan en la orina como paraaminofenol, su
producto de degradación terminal. Este se halla en su mayor parte conjugado con el ácido
sulfúrico, por lo que habrá que proceder previamente a una hidrólisis ácida y extracción.
Posteriormente se identifica y dosifica.
…………..
C-TÓXICOS ORGÁNICOS FIJOS
DROGAS EXTRAIBLES EN ÉTER ÁCIDO Y BÁSICO
TOXICOS ORGANICOS FIJOS.
Son psicofármacos y drogas de abuso.
En la actualidad la terapéutica cuenta con miles de productos que han desarrollado una gran
cantidad de efectos secundarios, reacciones adversas, intoxicaciones muertes en los pacientes.
En muchos casos no se conoce el mecanismo de acción y las INTOXICAICONES
MEDICAMENTOSAS O IATROGENICAS OCUPAN UNOS DE LOS LUGARES MAS
DESTACADOS EN CUANTO A FRECUENCIA Y PELIGROSIDAD .ESTAS
INTOXICACIONES VAN A AFECTAR SOBRETODO A DOS GRUPOS PRINCIPALES DE
FARMACOS: ANALGÉSICOS antiinflamatorios y los psicofármacos { aquellos usados en
enfermedades psiquiátricas}.
Los venenos orgánicos fijos pueden tener carácter ácido {barbitúrico, hidantoína, primidona,
salicilatos}, neutro {meprobamato} o básico {benzodiacepina, anorexígenos, alcaloides,
neurolépticos, antidepresivos.
Vamos a ver como se trabaja con las muestras:
ESTAS SERAN:
Biológicas: orina, lavado gástrico, sangre, vísceras.
No biológicas: alimentos, medicamentos.
En cuanto al tiempo de recolección de las muestras se debe tener en cuenta el estado clínico del
paciente, la vida media del analito, y las recomendaciones pueden ser:
1. RECOGER LA PRIMERA MICCION DEL PACIENTE YA INTOXICADO.
2. ENVIAR LAVADO GASTRICO.
3. ORINA DE 24 HORAS.
SE RECOLECTA EN FRASCO PLASTICO QUE NO HAYA SIDO LAVADO CON
PRODUCTOS DE USO DOMESTICOS.
SE COLOCARA EN HELADERA O FREEZER CON CONSERVADOR O NO.
Preparación: PROCESO DE EXTRACCIÓN O DE AISLAMIENTO.
La muestra se remueve de su matriz original y se trata de concentrar y de estabilizar dado que en
su matriz original puede degradarse química o enzimáticamente.
Se deben tener en cuenta tres etapas básicas para el análisis de una droga:
*AISLAMIENTO O SEPARACIÓN.
*ANALISIS DEL CONTENIDO DE ANALITO EN LA MUESTRA PARCIALMENTE PURIFICADA
MEDIANTE UN METODO DE DETECCION.
*APLICACIÓN DE UNO O MAS METODOS CONFIRMATORIOS, PARA CONVALIDAR LOS
HALLAZGOS.
ES IMPORTANTE SEÑALAR QUE SE DEBEN CONOCER LAS VIAS METABOLICAS DE LAS
DROGAS DE INTERES, YA QUE MUCHAS DE ELLAS SOLOS SE HALLAN EN LA ORINA COMO
METABOLITOS, SE DEBE DISPONER DE ESTANDARES DE METABOLITOS CONOCIDOS, ASI
COMO LAS DROGAS ORIGINALES PARA SU ADECUADA IDENTIFICACION Y
CONFIRMACION.
EXTRACCION.
1. líquido- líquido {l-l} en ampollas de decantación o con columnas Extrelut®
2. fase sólida usando columnas copoliméricas que permiten a través de sus diferentes grupos
sustituyentes hacer una buena secuencia de separación.
3. Debemos tener en cuenta el pH en el cual la droga NO se encuentra ionizada para favorecer
su solubilidad en el solvente orgánico.
DROGAS ACIDAS A pH ACIDO, DROGAS BASICAS A pH BASICO.
El solvente o mezcla de solvente adecuados
Por ej. Cloroformo: isopropanol...................morfina.
Cloroformo en caliente........................estricnina.
AMPOLLAS
DROGAS ACIDAS
*INDIVIDUAL
ALCALINAS
LIQUIDO –LÍQUIDO
EXTELUT
EXTRACCION
* SECUENCIAL.
DROGAS ACIDAS
NEUTRAS
ALCALINAS
* INDIVIDUAL: DROGAS ACIDAS
FASE
SÓLIDA
COLUMNAS
ALCALINAS
CLEAN SCREEN
DAU
* SECUENCIAL: DROGAS
ACIDAS- NEUTRAS-ALCALINAS
A} extracción en medio Ácido y alcalino- L-L
A .EN AMPOLLAS DE DECANTACION. EXTRACCION SECUENCIAL.
SE APLICAN A MUESTRAS QUE NO CONTENGAN PROTEINAS
{ORINA, LIQUIDO DE LAVADO GASTRICO, MEDICAMENTOS}.
En caso de ser sólidos estos se disgregan en agua destilada para efectuar su extracción.
En una ampolla de decantación se coloca un volumen de la muestra, se toma el pH y se acidifica
con ácido sulfúrico o clorhídrico al 10 por ciento hasta pH de 3.
NO DEBE USARSE ACIDO CONC. PORQUE DESTRUYE LA MOLECULA.
Se agrega cloruro de sodio sol. Y el solvente orgánico. Se agita para aumentar la superficie de
contacto de las fases y favorecer el pasaje de la droga a la fase orgánica. Se deja separar las dos
fases.
Por el agregado de cloruro de sodio se disminuye la formación de emulsiones, por aumento de la
densidad de la fase acuosa y reducir la solubilidad de la droga en agua {salting out}.
La fase orgánica se separa y sobre la acuosa se repite la extracción con otro volumen de solvente
orgánico fresco.
Los extractos se reúnen y se lavan con sol. Saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se
deseca sobre sulfato de sodio anhidro y se filtra por papel. Se recoge en cápsula de porcelana
rotulada: H+ TLC Y H+ UV.
Evaporar el extracto.es el éter en medio acido que tiene drogas acidas y neutras.
Los líquidos de lavado se agregan a la muestra acuosa agotada en medio ácido y se alcaliniza
con amoníaco hasta pH 9-10.se realizan dos extracciones sucesivas con el solvente orgánico.
Se reúnen los extractos, se lavan con solución saturada de cloruro de sodio, se deseca con sulfato
de sodio anhidro, se filtra y se recoge en cápsula de porcelana rotulada: OH-TLC y OH-UV.
Evaporar el extracto.es el éter en medio alcalino que tiene las drogas básicas.
En ocasiones es necesario ajustar el pH.
Los solventes de extracción se eligen de acuerdo a la solubilidad de la droga {éter dieltilico,
cloroformo o mezclas de solventes}
Como la extracción en medio acido se efectúa en primer término, el extracto obtenido allí puede
contener drogas anfóteras {benzodiacepinas, cafeina, anestésicos locales}.
Inconvenientes de la extracción en ampolla.
-
volumen de muestra no menor de 25 ml.
volumen de solvente
50 ml por extracto.
emulsiones que deben romperse por centrifugación, golpe de frío o calor que llevan a una
pérdida del analito y aumentan el tiempo de extracción con mayor manipuleo de la muestra.
el extracto ácido puede salir coloreado por los pigmentos que se arrastran a pesar de los
lavados con solución de cloruro de sodio para eliminarlos.
En caso de una extracción individual alcalina también saldrá coloreada.
Tiempo de extracción 2 a 5 horas.
Emulsiones se rompen por:
Golpe seco.
Exposición al frío o calor.
Centrifugación
2 gotas de etanol.
b-En columnas Extrelut o similares:
Estas tienen un relleno formado por tierras de diatomeas que es el material inerte o similar que
sirve de soporte para la muestra acuosa.
Extracción de drogas ácidas: se toma el valor del pH de la muestra y se acidifica con acido
sulfúrico 10 por ciento o clorhídrico al 25 por ciento a pH 2-3 y se carga la columna con un
volumen de la misma.
Se espera 15 min. Para que la muestra penetre en la columna y la impregne.
Se eluye con solvente adecuado “cloroformo, éter etílico. Y el eluído se separa en dos cápsulas d
e porcelana: h+ uv y h+ TLC se evapora a sequen y se tendrán los venenos de carácter ácido o
neutro.
Drogas básicas: se toma el pH de la muestra y se alcaliniza hasta pH 9/10 con amoníaco. Esperar
15 min.para que la muestra penetre en la columna y la impregne, se eluye con el solvente
adecuado y se separa en dos cápsulas:
OH- UV y OH- TLC. Al no tratarse de una extracción secuencial las drogas de carácter neutro,
acido y bases débiles aparecerán en ambos eluatos.
Se puede hacer una extracción secuencial a pH 2-3 y pH
9-10 usando una única columna.
El empleo de las columnas extrelut permite: usar 20 ml de muestra.
40 ml de solvente para cada extracto.
No hay formación de emulsiones.
Remueve interferencias.
Los extractos están libres de pigmento.
El tiempo de extracción es de una hora.
Los extractos obtenidos son puros.
La desventaja principal radica en el costo de las mismas.
...................................................................................................................................
Extracción en fase sólida *spe*
Fundamentos:
SPE es un método de extracción sólido/ líquido en el cual la fase estacionaria está constituida por
un gel de sílice donde uno de los enlaces del silicio puede estar sustituido por alguno de los
siguientes grupos:
Hidrofóbicos
octilo “C8”
butilo “C4”
etilo {C2H5}
metilo {CH3}
fenilo {C6H5}
piridilo
polares
ciano {CN}
diol
silicagel
amino {NH2}
iónico
sulfanil propil benceno
ácido carboxílico
aminas cuaternarias
propil etil amino.
La elección del tipo de fase a utilizar está relacionada con la naturaleza del analito el cual debe
quedar adherido al adsorbente y para ello se tiene en cuenta la polaridad de ambos.
Por Ej.: si el compuesto es no polar, se elegirá la fase reversa y para compuestos polares la fase
normal.
Para que el analito quede retenido, el solvente de carga debe ser lo mas débil posible respecto a
la fase sólida usada, de lo contrario las sustancias de interés serían arrastradas por el mismo.
El solvente de elución debe tener la misma polaridad que el analito.
De acuerdo a esta escala al usar la fase normal debido a que hay que extraer analitos de
naturaleza polar el mejor solvente de carga será el más débil
‘ hexano’ y para elución se elegirá el mas fuerte ‘metanol’.
Un solvente fuerte eluye el analito retenido en el adsorbente con un volumen pequeño.
Escala cualitativa de fuerza de solventes de menor a mayor:
fase normal
hexano
isooctano
tolueno
cloroformo
cloruro de metileno
tetrahidrofurano
eter etílico
acetato de etilo
acetona
acetonitrilo
alcohol isopropílico
metanol
fase reversa
agua
metanol
alcohol isopropílico
acetonitrilo
acetona
acetato de etilo
eter etílico
tetrahidrofurano
cloruro de metileno
cloroformo
tolueno
isooctano
n- hexano
En la variedad comercial lichrolut existe lo que se denomina capacidad que mide los mg de
analito retenido por gramo de adsorbente, se elige un patrón para sustancias hidrófilas
representado por la cafeína y para sustancias hidrofóbicas al diisododecilftalato. Esto sirve para
medir las diferentes polaridades de las fases adsorbentes ahorrando tiempo al analista a la hora de
elegir el adsorbente adecuado.
Lichrolut posee intercambiadores iónicos de tentáculo donde los grupos funcionales
intercambiadores están situados a lo largo de una cadena covalente móvil.
Fases copoliméricas combinadas con fases hidrofóbicas polares o intercambiadores iónicos
permiten obtener mayores grados de selectividad.
La pureza de la muestra resulta mayor que la obtenida utilizando columnas con grupos
monofuncionales.
Por ejemplo si comparamos los cromatogramas obtenidos usando columnas con silica octadecilo
“c8” y una fase copolimérica compruébase en esta última una mejor cuantificación de los analitos
por la disminución de los ruidos de fondo.
Alcance: spe puede ser utilizado par las siguientes muestras entre otras:
Extracción de clorofila a partir de células de plantas.
Sustancias de muestras de contenido graso.
Aditivos alimentarios: colorantes tipo e hidrosolubles en productos carnicos.
Conservantes como benzoato de sodio del jugo de naranja.
Endulzantes como sacarina en bebidas dietéticas.
Alcaloides: solanina y chaconina contenidas en papas.
Pesticidas: a partir de frutas cítricas.
Órgano clorado a partir de agua y aceite a partir de grasas d e origen animal, etc.•
•
ventajas y desventajas: ahorro de tiempo y solvente el adsorbente es químicamente estable
en un amplio rango de pH. se obtienen extractos de gran pureza con un gran porcentaje de
recuperación.
los cromatogramas no tienen picos interferentes provenientes de impurezas. con una leve
presión de gas inerte se pueden hacer correr más rápidamente el solvente y también sirve
para secar el adsorbente.
Una de las desventajas encontradas es que hay que tener precaución cuando se trabaja con
solventes en pasos consecutivos, estos deben ser miscibles entre si de los contrario habrá
problemas de interacción con la fase sólida.
De no encontrar solventes miscibles hay que recurrir al secado lo que puede demorar el proceso.
La extracción en fase sólida es aplicable a todo tipo de muestra.
El fenómeno físico es la absorción del analito sobre la fase estacionaria y posterior elución. Estas
columnas están rellenas con silica modificada.
En sus grupos silanoles se presentan sustituyentes capaces de interactuar con el analito por
intercambio catiónico, aniónico o debido a un determinado grado de hidrofobicidad permitiendo
así la separación de drogas ácidas, neutras y alcalinas. Siempre haciendo uso de un esquema de
extracción individual o secuencial.
m:matriz ‘ orina, sangre, lavado gástrico’
a:drogas ácidas.
b: drogas básicas.
N: drogas neutras.
Primer paso: se aplica la muestra en la columna y encontramos parte de la misma interactuando
con el relleno, una fracción fuera y parte de la matriz comienza a eluír.
Segundo paso: toda la muestra se encuentra en su interior. Termina de eluír la matriz y fuera del
relleno se observa solo el solvente de lavado.
Tercer paso: elución selectiva del primer grupo de analitos de interés el cual se recolecta en un
vial que se evaporará a sequedad bajo cte.de nitrógeno.
Cuarto paso: se realiza la elucion selectiva del segundo grupo de analitos .se procede como en el
paso anterior.
Este sistema de extracción nos permite trabajar con:
5 ml de volumen de muestra o menos.
12 ml de solvente.
Tiene alta capacidad para remover interferencias y sus extractos pueden utilizarse sin realizar
clean-up en métodos confirmatorios como gc, espectrometría de masa.
No hay formación de emulsiones.
Tiempo de extracción 30 min.
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**si no sabemos que hay en la muestra hacemos una mezcla de fases estacionarias.
*si tenemos una sustancia medianamente polar....se agrega un grupo -R2-CN,
-R8-CN O -R1-NH2 , que son grupos medianamente polares.
*si lo queremos polar –R3-COOH
-R3-OH {que representa la fase fija}. Aca habrá partición.
Si no se sabe que hay en la muestra:
El material de la columna es de partículas muy pequeñas, está muy compactado, para acelerar el
proceso aplicamos vacío. Acá no hay límite de muestra. Lo que interesa es la cantidad de analito
que queda retenido.
Rellenos especiales: son higroscópicos por los grupos presentes.
-SI-O-SI-O
Hay drogas con grupos polares como catecoles que se unen con la sílica. Son retenidos mas
tiempo....la silicagel es muy fuerte para usarse como fase estacionaria.
Se comenzó a usar sílica como soporte y la fase estacionaria es un líquido retenido. {C18}
Pasa a ser no polar. Esto corresponde a los rellenos de bonded phase o fase unida.......no es
cromatografía de adsorción, es una partición.
Nos interesa que el analito quede retenido, no es tan importante la acción de un grupo polar
sobre otro como ocurría en la silica -gel.
Queda no polar y pasa a polar arrastrado por un solvente polar como metanol-amoníaco. Metanol
-agua.
…………….
Veamos una aplicación práctica para aclarar estos conceptos:
Contaminación de leche con lindano {insecticida clorado}
1. valor límite por ley es menor de 10 ug/lt.
2. límite de detección del método a utilizar........elección del método según las
posibilidades del laboratorio.
1. el laboratorio dispone de la siguiente metodología:
colour test.
TLC
TLC +HPTLC.
GC: fluorescencia, masa,captura electronica.
HPLC: detector de UV......fijo: 360-254
Móvil... {Variable}
IR {la sustancia debe ser pura}
RMN
Espectroscopia visible-uv..
2. Elegimos método de aislamiento-purificación-identificación-cuantificación.
3. Aislamiento: bonded phase. {fase unida}
Se busca en el Index Merck, la solubilidad del lindano.
Lindano.....poco polar.
Por lo tanto usare un relleno poco polar...
Silica {soporte}
C18
{fase estacionaria}
4. Debo ver el límite de detección y en función de esto veo el volumen de muestra a correr.
Si el límite es de 50 ug.........necesito 5 litros de leche.
El rendimiento de la columna es entre el 98-100 %.
Esto puede verse haciendo un ensayo de recuperación, permite además ver cuanto admite
la columna.
Para obtener el límite de detección en TLC.
5 ug es el límite de detección.
Ensayo de recuperación: tomo matriz sin contaminante y agrego cantidades del toxico
determinadas y las hago correr......veo cuanto retiene, esto se trata estadísticamente.
Queda el analito en la columna, lavo para sacar sustancia que no interesan y quedaron
retenidas {estas sustancias pueden interferir en las determinaciones posteriores.
Luego con hexano saco no polares......sale el analito.
Se evapora y determina. Debe cuidarse que la columna no se reseque.
...............................................................................................................................
Se denominan VENENOS ORGÁNICOS FIJOS a las sustancias orgánicas de
interés toxicológico que no pueden ser aisladas por destilación:
METODOS DE AISLAMIENTO
METODO DE STAS. OTTO. KOHN ABREST. OGGIER
VENTAJAS Y DEVENTAJAS .
VENTAJAS
DESVENTAJAS
IDEADO PARA SEPARAR
ALCALOIDES, SE EXTENDIO
LUEGO PARA OTRAS SUSTANCIAS.
TECNICA SIMPLE PERO REQUIERE
HABILIDAD PARA LLEVARLA A
CABO.
RENDIMIENTO ENTRE EL 15% y
UN ANALISIS COMPLETO DE
VISCERAS LLEVA ENTRE 4 Y 5 DIAS. 40%.
SU APLICACIÓN TIENE LA
VENTAJA DE SER UNIVERSAL, ES
DECIR SE PUEDEN EXTRAER
TODAS LA DROGAS EN GENERAL.
SE USA EN LOS CASOS DE
IDENTIFICACION GENERAL
ESPECIALMENTE SI EL MATERIAL
ESTA EN PUTREFACCION, HECES
ETC.
1-METODO DE STAS-OTTO-KHON ABREST-OGIER
EN 1850 , CON MOTIVO DE UN ENVENENAMIENTO CON NICOTINA {ASUNTO BOCARME},
EL QUIMIC BELGA STAS IDEO EL METODO QUE LLEVA SU NOMBRE Y QUE FUE
MODIFICADO POR OTTO, KOHN ABREST Y OGIER-
FUNDAMENTO DEL MÉTODO
SE BASA EN LOS SIGUIENTES PRINCIPIOS:
1-Solubilidad en agua y alcohol de las sales que forman los alcaloides con el acido tartárico o
con el ácido oxálico.
2-purificación de la solución acuosa, privada de alcohol por destilación a baja temperatura, por
repetidas precipitaciones por medio de alcohol absoluto {modificación de OGIER}. PARA
SEPARAR IMPUREZAS PROTEICAS.
3-Extracción en medio ácido con éter, después de la eliminación del alcohol por destilación
{modificación de OTTO}.ELIMINACIÓN DE LÍPIDOS RESIDUALES. A menudo se hace una
primera extracción con éter de petróleo, mal disolvente de tóxicos orgánicos pero excelente
disolvente de lípidos.
4- Alcalinización de la solución acuosa proveniente del tratamiento anterior con bicarbonato de
sodio. Extracción con éter de esta solución acuosa alcalina, teniendo cuidado de no alcalinizar
mas que después de la introducción del solvente, ya que se pueden disolver los alcaloides de
funcionfenolica {morfina} e hidrolizar los de función Ester {atropina, cocaína}
METODO DE DAUBNEY Y NICKOLLS
VENTAJAS Y DESVENTAJAS
Ventajas
Desventajas
La masa coagualda es granular, lo
que permite una muy rápida
filtración, lavado y secado.
Es menos eficiente para la extracción
de drogas ácidas y neutras que el
método de Curry.
Los alcaloides se obtienen con un
grado alto de pureza lo que evita los
procesos complejos de purificación
que entrañan pérdida de sustancia.
Es mas rápido que el de Stas, Otto y
recomendado para mezclas con alto
contenido proteico y para la
extracción de metabolitos.
Es aplicable a una gran variedad de
muestras :vísceras, orina,
sangre,contenido gástrico e intestinal,
huevos crudos y diversos alimentos.
Fundamento del método: insolubilización de las proteínas por salado.
Las sales neutras ejercen efectos pronunciados sobre la solubilidad de las proteínas globulares: a
baja concentración aumentan su solubilidad {salting in} pero a medida que la fuerza iónica
aumenta, la solubilidad de la proteína comienza a disminuir {salting out} hasta ser
completamente precipitada.
El sulfato de amonio es la sal de elección para producir el salting, ya que debido a su gran
solubilidad en el agua permite alcanzar fuerzas iónicas elevadas.
METODO DE CURRY
VENTAJAS Y DESVENTAJAS
Ventajas
Residuos con grado de pureza muy
alto, se usa principalmente para
drogas de carácter ácido.
Son raras las emulsiones.
Aplicable a muestras con alto
contenido orgánico.
desventajas
No es cuantitativamente efectivo,
para los compuestos de carácter
básico.
Es peligroso ya que los precipitantes
de las proteínas también precipitan a
los alcaloides.
No se usa para sustancias
termolábiles ya que procede en
caliente y se pueden desnaturalizar
algunas drogas.
El tiempo necesario para la
extracción completa de 200 g de
tejido no excedería una hora.
FUNDAMENTO DEL METODO: se basa en los siguientes pasos.
A} Precipitación wolfrámica de las proteínas.
B} posterior calentamiento para coagular las proteínas precipitadas.
C} filtración de la solución acuosa acidificada.
D} ulterior agotamiento con solventes orgánicos {éter, cloroformo} en medio ácido, alcalino, en
extractor contínuo o discontinuo.
MARCHA DE CURRY.
Esta extracción líquido- líquido se aplica para muestras con alto contenido orgánicos y se basa en
la precipitación wolfránica de las proteínas.
La muestra que es un homogenato de vísceras estará compuesta por estómago y su contenido,
hígado, cerebro y riñón y se le agrega solución de wolframato de sodio o potasio que precipita las
proteínas, una solución acuosa d e hidróxido de sodio que desnaturaliza la globina dando
hematina alcalina y una solución acuosa de ácido sulfúrico que precipita el resto de las proteínas
y da al medio una reacción ácida franca. El agua facilita la hidrólisis de la materia orgánica.se
calienta a baño maría y se filtra en caliente, se hacen dos extracciones con éter sulfúrico
quedando dos fases a) etérea {éter ácido} se aislaran COMPUESTOS ACIDOS Y NEUTROS.
b) Acuosa. COMPUESTOS ALCALINOS.
A. ETER ACIDO: tratar con CO3HNa y pasar la fase acuosa a una ampolla se decantación. En
esta fase quedarán salificados los s fuertes como los salicilatos con una base débil como el
bicarbonato.
B. Se acidifica con ácido clorhídrico para obtener los salicilatos con carga y se extraen dos veces
con éter sulfúrico. Se lavan los extractos con solución saturada de CLNa para extraer las
impurezas solubles en agua, se deseca con sulfato de sodio anhidro y se evapora hasta obtener
un residuo
*FRACCION A: ácidos fuertes*.
C. Se sigue agotando el éter etílico para extraer los compuestos de carácter ácido débil.
D. Se alcaliniza con hidróxido de sodio al 2,5 % y ASI QUEDAN SALIFICADOS LOS
ACIDOS DEBILES COMO LOS BARBITURICOS E HIDANTOINAS.
Esta fase acuosa alcalina se pasa a una ampolla y se acidifica con HCl para obtener nuevamente
las drogas sin carga y se extraen dos veces con Éter sulfúrico. Se lava con solución saturada de
CLNa, se deseca y se deja evaporar hasta obtener un residuo * FRACCION B:
BARBITURICOS, HIDANTOINAS, PRIMIDONA.
El éter ácido agotado se lava con solución saturada de CLNa , se deseca y se obtiene un residuo
{FRACCION C: DROGAS NEUTRAS COMO CAFEÍNA, MEPROBAMATO,
PLAGUICIDAS}.
FRACCION ACUOSA:
Contiene compuestos de carácter básicos salificados como sulfatos. Esta fracción se alcaliniza
con NH3 hasta pH 9-10 Y SE EXTRAE CON ETER SULFURICO. SE ACIDIFICA CON HCL
[QUEDAN LAS DROGAS COMO CLORHIDRATOS, se agita y la fase acuosa se evapora
hasta sequedad a baño Maria *FRACCION D: IMIPRAMINA, DESIPRAMIA,
ANFETAMINAS, BUTIROFENONAS, ALCALOIDES.
LA FRACCION ACUOSA ALCALINIZADA CON NH3 SE TRATA CON UN PEQUEÑO
VOLUMEN DE CLOROFORMO CALIENTE PARA EXTRAER ESTRICNICA YA QUE
ESTA DROGA NO ES SOLUBLE EN ETER, SE EVAPORA A SEQUEDAD. RESIDUO:
ESTRICNINA.
La fase acuosa agotada con cloroformo se acidifica con HCl puro, se lleva a pH: 7,5- 8 con
bicarbonato de sodio y se extrae con cloroformo -isopropanol [4:1] se filtra, y se salifica con HCl,
se evapora a sequedad. El residuo puede tener MORFINA.
LA DESVENTAJA DE ESTE METODO ES QUE LA RECUPERACION DE LOS ANALITOS ES BAJA Y
LOS EXTRACTOS NO SON PUROS.
.............................................................................................................................
METODO DE FASSI.
VENTAJAS Y DESVENTAJAS
VENTAJAS
RECUPERACION AL MAXIMO DE LOS TOXICOS, AUN CUANDO ESTEN EN
CANTIDADES MINIMAS.
ELIMINACION DEL USO DE ALCOHOLES DE 95 Y ABSOLUTO.
AHORRO DE MATERIAL. AHORRO DE TIEMPO Y TRABAJO. PROCESO CONTINUO E
ININTERRUMPIDO. EVITA LOS INCONVENIENTES DE LAS EMULSIONES DURANTE
LAS EXTRACCIONES EN LAS AMPOLLAS DE DECANTACION.
EN LOS CASOS EN QUE LA FALTA DE ANTECEDENTES SUMARIALES DIFICULTA AUN
MAS LA MARCHA DE LA PERICIA TOXICOLOGICA SE HARA MAS EVIDENTE LA
UTILIDAD DE ESTE METODO CONSISTENTE EN UNA MARCHA EXTRACTIVA
PRACTICA Y DE FACIL EJECUCION.
AL NO USAR CALOR NO AFECTA A SUSTANCIAS TERMOLABILES EJ. COCAINA.
EN GENERAL LOS EXTRACTOS SON IMPUROS. BUEN RENDIMIENTO. ES EL MÁS
USADO.
SURGE MEDIANTE UNA SERIE DE MODIFICACIONES AL METODO CLÁSICO DE STASOTTO-OGIER-KHON ABREST Y EL METODO DE GRIFFON-LE BRETON.
………………..
METODOS DE IDENTIFICACION:
Efectuado el aislamiento se procede a identificar los venenos orgánicos fijos. Algunos de los
procedimientos generales empleados en la detección y confirmación de drogas son:
1-REACCIONES CROMATICAS O PRUEBAS AL TOQUE
Aquí se identifica un grupo funcional presente en la molécula y sirven de screening.
Es un método simple y rápido para una detección inicial.
Se pueden hacer directamente sobre la orina o suero sin preparación previa de la muestra.
Aparecerá un producto coloreado y se deben emplear con prudencia ya que son inespecíficas.
2-MÉTODOS INMUNOLÓGICOS:
Se realizan sin hacer un aislamiento previo del analito de interes. {analito es lo que busco}
SON ENSAYOS DE COMPETENCIA ANTIGENO/ ANTICUERPO, en los cuales se marca
algunos de los componentes con isótopos radiactivos [RIA] enzimas [ELISA, EMIT] o sustancias
fluorescentes [FPIA]
EL TEST DE ELISA LEE INHIBICION DE COLOR, EL CUAL ES ALTO CUANDO TODO
EL ANTIGENO CONJUGADO QUEDA FORMANDO EL COMPLEJO Ag*/Ac [antigeno
conjugado/anticuerpo] y así se oxida el sustrato desarrollando color.
El desarrollo de color es inversamente proporcional a la cantidad de analito de interés. Volumen
de muestra 20 ul. Tiempo aprox. 100 minutos.
3] METODOS CROMATOGRÁFICOS: TLC, HPTLC, HPLC, GC, GC/ MASA]
DAN MAYOR INFORMACION QUE LOS ANTERIORES. SE CONFIRMA LA DROGA
ESTUDIADA YA QUE SE COMPARA CON TESTIGOS.
La Cromatografía es la técnica de separación de una mezcla de solutos basada en la diferente
velocidad con que s e mueve cada uno de los componentes a través d e un medio poroso,
arrastrados por un disolvente en movimiento.
Tuvo su origen en experiencia realizadas por el biólogo ruso TSWEET en 1906 consiguiendo
separación de compuestos vegetales. {Carotenos y clorofilas}
Desde entonces experimento un notable desarrolloPrimero fue en papel en el que la fase estacionaria era el agua de hidratación de las fibras de
celulosa. Luego cromatografía en placa fina, más rápida y fácil, desarrollada por STHAL {1958}.
EN 1952, MARTIN Y JAMES SUSTITUYERON EL LIQUIDO ELUYENTE POR UN GAS
APARECIENDO LA CROMATOGRAFIA GASEOSA-
*TLC:
Es una cromatografía fácil, económica, y simple de efectuarse .se puede usar en laboratorios
pequeños. Se pueden hallar drogas en casos de sobredosis, abuso etc. o cualquier material
sospechoso.
El cambio de la fase móvil o de la fase estacionaria permite obtener distintos Rf para las
diferentes drogas. El uso de variados reactivos cromogenicos ayuda a confirmar la identidad de
las mismas.
Se usan placas de Silicagel Gf 254. Este tipo de soporte contiene G [gypsum yeso.] y un
indicador fluorescente [verdosa] que permite localizar las manchas bajo luz uv 254 nm.
Las usadas en nuestras prácticas son 60 f 254.
Estas placas están formadas por capas especiales, exentas de yeso, resistentes a la fricción. 60,
indica que el silicagel es de poro mediano con diámetro medio de poro de 60 Å.
Esta designación garantiza normas más estrictas en el control analítico de los silicageles para
mejorar la reproducibilidad de los resultados.
Las especiales ventajas de estas cromatoplacas son:* PARA LOS FINES USUALES SE
PUEDEN EMPLEAR DIRECTAMENTE COMO SE HALLAN EN EL ENVASE. EN CASO
NECESARIO ACTIVARLAS A 110/ 120 C.
*Las propiedades de la placa reducen la difusión y la formación de colas, se logra una mayor
concentración de las manchas con la consiguiente sensibilidad y resolución.
*Los reactivos de pulverización pueden emplearse en particular los corrosivos y calentarse sin
que aparezca coloración oscura.
Como fase móvil se usa PARA EL EXTRACTO ACIDO:
CLOROFORMO: ACETONA [9: 1] 80: 20 y para el BASICO:
METANOL: AMONIACO [100: 1,5]
EN OCASIONES ES NECESARIO EMPLEAR OTRAS FASES MOVILES QUE
RESUELVEN MEJOR LAS DROGAS QUE ESTAN EN LOS EXTRACTOS. SE DEBE
SEMBRAR CONTRA TESTIGOS Y ASPERSAR CON REACTIVOS ADECUADOS.
*HPTLC:
Por similitud a la HPLC se escogió la denominación de HPTLC
{Cromatografía en capa fina de gran eficacia {high performance thin layer chromatography}.
Con “gran eficacia” se entiende la resolución de exigentes problemas de separación.
La gel de sílice usada tiene un tamaño de particula todavía mas estrecho que el anterior, placas
algo mas delgadas que las normales, una superficie lisa como un espejo, sin rugosidades.
Una calidad de empaquetamiento en la capa que puede compararse con el de una columna HPLC
rellenada correctamente.
Poder resolutivo mayor aumentada en un 60 por ciento sobre la TLC., menor cantidad a aplicar
que hace posible un numero elevado de muestras adicionales por placa. Más puntos de aplicación
que se extienden menos. Tiempos de análisis mas cortos ya que se obtienen separaciones y a los
pocos cm. de recorrido.
Sensibilidad de detección mas elevada en la región de los nanogramos {ng} y de los picogramos
{pg}
CROMATOFOLIOS HPTLC, con soporte de aluminio, que es mejor que el vidrio ya que s e
pueden dividir en formatos mas pequeños.
TLC NORMATIZADA: su fase estacionaria esta compuesta por cromatogramas de papel con
microfibra de vidrio impregnado con acido silicico y sales de vanadio para drogas alcalinas y
solamente acido silicio para drogas acidas. Los testigos se hallan presembrados.
Fase móvil para alcalinos: METANOL: AGUA: ACETATO DE ETILO
[1< 0,5<29] y para los ácidos CLOROFORMO: ACETATO DE ETILO [60: 40].
SE REVELA POR EXPOSICION A VAPORES E INMERSION EN SOLUCIONES
DIFERENTES Y APARECERAN LOS ANALITOS Y SUS METABOLITOS.
Ventajas: RAPIDEZ, FACILIDAD DE OPERACIÓN, BUENA RESOLUCION Y
ESPECIFICIDAD.
EQUIPO Y ESPACIO MINIMO, NO REQUIERE PERSONAL
ESPECIALIZADO Y PERMITE REALIZACION SIMULTANEA DE VARIA MUESTRAS.
LA GC ES MUCHO MÁS SENSIBLE PERO MAS CARA.
FACTORES A TENER EN CUENTA:
*Adsorbentes: silica gel {material de elección en toxicología}, oxido de alumnio, kielseguhr o
tierra de diatomeas, celulosa etc.
*ligantes: sulfato de calcio, almidón carboximetilcelulosa*Colocación de la muestra: extractos en etanol, acetona, cloroformo, eter. Aplicación con capilar
o micro pipeta. Se colocan a dos cm. por encima del bode de la placa ,s e procura que la mancha
no supere los 5 mm.
*Desarrollo: 10 12 CM, PLACAS DE 10 X10 SOLVENTE 100 ML.
*Localización DE LAS MANCHAS. Una vez seca se ve al UV, aplicación de reveladores.
*Identificación: SE ANOTA LOS Rf, COLOR.
NO SIEMPRE ES POSIBLE LA IDENTIFICACION ABSOLUTO POR TLC, LO QUE HACE
ACONSEJABLE DETERMINAR LOS RF CON DOS O TRES SISTEMAS DE SOLVENTES.
PUEDE USARSE EN FASE REVERSA {FASE ESTACIONARIA APOLAR/FASE MOVIL
POLAR} PR O FASE NORMAL, PN)
FASE REVERSA: La superficie de la silicagel se modifica químicamente a trves de
hidrocarburos o ciertos grupos funcionales introducidos cambiando sus propiedades.
CROMATOGRAFIA GASEOSA:
Esta se impuso como la técnica capaz de separar y cuantificar productos volátiles, desde gases
hasta moléculas como a azúcares, aminoácidos convenientemente derivados.
La fase móvil es un gas inerte {argon, hidrogeno, nitrogeno} que fluye a través de una columna
que contiene la fase estacionaria {puede ser un adsorbente gas-solidó} o un soporte inerte
recubierto por un liquido relativamente poco volátil {gas-liquido}.
El tubo de la columna tiene entre 3 y 5 mm d e diámetro y puede ser de cobre, al, cuarzo o vidrio
{tubo capilar}.
La unidad tiene además un horno que alberga la columna, un inyector para introducir la muesrta,
un detector, un medio para programar y regular el flujo de fase móvil y un medio para amplificar
y registrar lo que el detector descubre.
Cada componente de la mezcla es detectado a un tiempo especifico y característico en
determinadas condiciones de trabajo {TIEMPO DE RETENCION ,TR} es el equivalente al Rf y
se define como el tiempo transcurrido desde la aplicación de la muestra hasta que sale de la
columna y es detectada. para hacer al deteccion existen varios detectores
,
1-DE CONDUCTIVIDAD TERMICA
2. DE IONIZACION DE LLAMA {FID}
3. DE CAPTURA ELECTRONICA {ECD}
4. DE NITROGENO-FOSOFO
LA SEÑAL ES AMPLIFICADA ELECTRÓNICAMNTE Y REGISTRADA COMO UNA
SERIE DE PICOS............CROMATOGRAMAEl análisis cualitativo se basa en la comparación de los picos de retención para cada pico,
mientras que la intensidad de la señal {en área de pico o altura de pico} es función de la
concentración de cada componente.
Es muy sensible llegando a 1-5 ug/ml.
Hay una gran variedad de fases estacionarias y la posibilidad de trabajar a distintas temperaturas
permiten aplicarla a la casi totalidad de las sustancias con que s e puede encontrar el toxicólogo.
Aquellas sustancias que no son volátiles se derivatizan, es decir se transforman en derivados que
si lo son.
Esto junto al uso de distintos detectores hac e que su aplicación sea universal.
Algunas fases estacionarias son
CARBOWAX AL 10%.....................poliglicol.............polar..............c1-c10
SE-30 AL 3%.....................................metil-silicona.....apolar............uso general.
Apiezon L AL 10%, KOH al 10%...Hidrocarburo...apolar...........anfetaminas.
CROMATOGRAFIA LIQUIDA DE ALTA RESOLUCION {CLAR} HPLC
En la que el líquido eluyente es impulsado a través de la columna a presiones elevadas.
En toda cromatografía distinguimos:
Fase estacionaria: liquida o sólida
Fase móvil: Liquido o gas.
**Se distinguen diferentes tipos de cromatografías por ej.
A-Según la naturaleza d e la fase móvil y estacionaria:
Liquida
Liquido-solidó
B-según el tipo de soporte.
En columna, papel, finac}Según el tipo de interacciones entre el soluto y el lecho cromatográfico:
De reparto, De adsorción ,intercambio iónicoEl cromatógrafo liquido es prácticamente igual al de gases, con la salvedad de sustituir la botella
de gas a presión {fase móvil} por un sistema de impulsión de liquido {bomba} y de que el
sistema d e inyección es un introductor de muestras en cl.
Presentan en común: la columna permanente y reutilizable de alta eficacia, la circulación
continúa del eluyente, la detección a nivel de microgramo d e los solutos eluídos. Y la
visualización del cromatograma.
La diferencia esta en su utilidad.Con esta se pueden separar eficazmente aquellas sustancias que
posean una presión de vapor suficiente sin pasar los 350 C y sin sufrir descomposición térmica
apreciable.
Se aplica a aquellas sustancias con peso molecular medio alto {mayor 250} y polímeros. S e
puede aplicar a aquellas sustancias que se alteran térmicamente y permite separaciones mas
rápidas de grupos de sustancias.
Requiere mínima preparación de la muestra y una pequeña cantidad de estas. No destruye la
muestra GC: la muestra deberá ser procesada antes de analizar sus componentes.
La droga se volatiliza y es arrastrada por un gas a través de una columna donde es retenida y
luego identificada por un detector adecuado. Los componentes son caracterizados por sus tiempos
de retención relativos a un std. Interno.
GC/ MASA: cuando un cromatógrafo gaseoso se combina con un espectrofotómetro de masa se
obtienen los datos analíticos para la identificación de un compuesto.
Se hace la separación es el GC y la detección se hace por la fragmentación en los iones
característicos del analito en el esp. De masa.
Es un procedimiento confirmatorio que requiere entrenamiento técnico considerable y elevado
costo del equipo.
TÉCNICAS ESPECTROFOTOMETRICAS: Se basan en la capacidad de átomos y moléculas
en absorber radiaciones de diferentes long. De onda, característica para cada sustancia usando la
energía de dichas radiaciones para producir cambios en su estructura.
En los átomos estos cambios se deben a transiciones electrónicas, mientras que en las moléculas
esos cambios se deben a mov. Electrónicos, vibración o rotación.
ESPECTROFOTOMETRIA UV-VISIBLE: cuando la luz pasa a través de una solución que
contiene una sustancia capaz de absorber, una parte es absorbida, otra es reflejada y el resto es
trasmitida. La cantidad de luz absorbida {absorbancia o densidad óptica de la solución} e s
proporcional a la conc. De la solución. Y a la longitud del camino recorrido a través de aquella.
Definida por la ley de LAMBERT-BEERC: conc. Molar de la soluciónL: camino recorrido por la luz y E el coeficiente de absorción molar.
Las transiciones electrónicas dan lugar a bandas de absorción específicas a determinadas long.
De onda que pueden ser usadas para la identificación de la molécula, pero una misma señal pude
ser manifestada por diferentes compuestos lo cual dificulta la identificación de la molécula.
La intensidad de la absorción es una medida de la concentración de la entidad absorbente, la
construcción de curvas de calibración, usando patrones de conc. Conocida permite una
cuantificación precisa de los problemas.
Se usa para comp. Orgánicos cuali y cuantitativaMETODOS ESPECTROFOTOMETRICOS AL UV se usa el análisis UV para detectar una
droga específica.
Se hace un barrido espectral entre 390 y 220 nm en solución acuosa acida [HCl 1 %] para
extracto alcalino y solución acuosa alcalina [nh4oh 0.45n] para extracto acido o con solución
neutra metanol.
Se estudian los picos de absorción máx. Ya que muchas drogas varían su absorción al UV por
cambio de pH.
SE DEBE AISLAR LA DROGA POR EJ. POR CAPA DELGADA, se pasa una espátula
cuidadosamente, orientada en Angulo agudo, sobre la superficie que ha de desprenderse, se eluye
y se hace posterior barrido al UV.
Algunos compuestos pueden presentar espectro UV similares o superpuestos, requiriendo otras
técnicas de confirmación. La obtención de espectros es sencilla pero la preparación puede ser
prolongada.
ESPECTROFOTOMETRIA INFRARROJA: un espectro ir es obtenido en menos de dos
minutos y la muestra no es alterada ni destruida...
El espectro ir es similar a la huella dactilar... todos los comp. Orgánicos y alguno inorgánicos
absorben luz en la región ir del espectro electromagnético.
Cada grupo funcional tiene frecuencias caract. Que sirven para diferenciarlo de una sustancia
desconocida.
Frecuencias de grupo OH, NH, CO, CN, C-O, CC, NO2 etc. da información sobre presencia o
no de grupos funcionales.
Por un lado requiere gran pureza de la muestra y necesita una cantidad algo elevada.
El uso de esta técnica en toxicología encuentra su mayor aplicación en combinación con la GC.
ESPECTROFOTOMETRIA DE ABSORCION ATOMICA.
EAA.
Sirve para la determinación de elementos metálicos .los átomos en estado fundamental absorben
luz monocromática proporcional al numero de átomos presentes, a una long.de onda
característica del elemento en cuestión.
Los elementos presentes en una muestra son reducidos a su estado fundamental por un proceso de
disociación en la llama. La energía para obtener la nube atómica se consigue con llama mediante
mezclas oxidantes-combustible {aire-metano, aire-acetileno etc.}
Horno de grafito: la muestra se coloca dentro de un tubo de grafito y allí se atomiza. Gran
sensibilidad y menos muestra.
Existen otros dispositivos: generador de hidruros etc.
Se usan determinadas lámparas para la identificación del elemento desconocido
ESPECTROMETRIA DE MASAS:
Relacionada con la producción de iones y fragmentación de las moleculas, determiancion de
razón masa/carga {m/z} y la abundancia de los iones producidos.
Esta relacionada con una propiedad fundamental de la materia, la verdadera composición
molecular .mas que con la absorción o emisión.
Las moléculas se fragmentan de una cierta forma dependiendo de sus grupos funcionales,
conociendo ese patrón de fragamentación s e puede sugerir una estructura para la molécula
original.
Adema s se permite calcular el peso molecularTiene el equipo grandes bibliotecas de espectros y se usan de rutina en toxicología.
Se usan en forma cualitativa aunque también se puede e cuantificarEn la actualidad sola o en combinación con la cromatografía de gases {o la cromatografía
liquida de alta resolución} es el método mas efectivo para la identificación de tóxicos y
metabolitos.
Especificidad y sensibilidad, identificación precisa con menos de 50 ng de material.
Las cuantificaciones detectan en el orden de pico gramos e incluso de fentogramos, aunque en
toxicología su principal aplicación Es la idenficacion de sustancias desconcidas.
METODOS CORRIENTES EN TOXICOLOGIA
-COLOUR TEST: reacciones en tubo. Esto es lo mas simple.
-TLC Y HPTLC: NP { FASE NORMAL}
RP {FASE REVERSA}
-
INSTRUMENTALES: cromatografía gaseosa.
HPLC.
Espectrofotometría: visible, UV, IR.
Espectrofotometría de masa { puede usarse
instrumental o como detector}.
RMN { resonancia magnética nuclear}
DETECTORES GASOSOS....CT { conductividad térmica}
FID {ionización de llama}
NP { es el mas sensible} nitrógeno –fósforo.
INDICE DE REFRACCIÓN.
CAPTURA ELECTRÓNICA.
-
DETECTORES HPLC ...... UV {VARIABLE}
INDICE DE REFRACCION
ARREGLO DE DIODOS O DDA O DAD.
como
COLOUR TEST: son las reacciones en tubo o en placa de toque. Son generalmente macro y
semimicro. Estas reacciones pueden detectar cantidades muy bajas y pueden ser reacciones muy
específicas. Hay coloraciones estables y coloraciones que no son estables.
SENSIBILIDAD: ante pequeños cambios de x, f{x} varía mucho. Con pequeñas variaciones del
analito hay una gran variación en la señal. Cuanto mas grande sea la variación mayor será la
sensibilidad.
LIMITE DE DETECCIÓN: con una misma metodología y un mismo detector veo cuanto se
puede detectar. Es la mínima cantidad que detecta el aparato.
Por ejemplo : ESTRICNINA.
REACCION DE LA TETRAHIDROESTRICNINA: se forma un compuesto de reducción que
con nitrito forma un diazo color rojo cereza característico.
Esta reacción tiene un límite de detección bajo y una gran sensibilidad. Es ademas específica.
Para hacer volumetría necesito como mínimo un meq de la droga que son mas o menos 200
mg.......NO PUEDE APLICARSE PARA DETERMINAR TRAZAS.
TLC: se usan placas de silicagel con indicador de fluorescencia. F 254.
Rf o Rx se usa para ver la reproducibilidad de los datos. La sustancia debe tener valores de Rf
bastante constantes que no varíen mucho con las condiciones.
TLC es un método relativo, pero como criterio de pureza puede tomarse como método absoluto.
Cuanto mas parámetros analíticos independientes pueda considerar, mas me acerco a la
identificación de la sustancia.
Parámetros analíticos independientes: SOLVENTE { FASE MOVIL}
MATERIAL DE LA PLACA {FASE FIJA}. GENERALMENTE SE CAMBIA EL SOLVENTE.
HPTLC: método de alta performance.
NP: es la silicagel pero de menor granulometría y por lo tanto es mayor el número de platos
teóricos.
RP: de polar que es la sílica pasa a ser soporte y la fase estacionaria es C2, C8, C12 unido al
oxígeno.
Ventajas: Rp no se producen las modificaciones que se producen en Np, se degradan. se pueden
separar bien compuestos que quedan muy retenidos en Np.
………………..
EN EL LABORATORIO DE TOXICOLOGIA SE PUEDEN ANALIZAR PRODUCTOS COMO
TABLETAS, CAPSULAS, DROGAS DE ABUSO,RESTOS DE JERINGAS.SE PUEDE HACER
UN SCREENING POR TLC Y TEST COLORIMETRICOS PARA LOS FARMACOS MAS
COMUNES.
IDENTIFICACION DE LOS PRINCIPALES ANALITOS DEL EXTRACTO ACIDO.
EN GENERAL EL TOXICO MAS HABITUAL QUE PUEDE HALLARSE EN ESTA
FRACCION ES EL ACIDO SALICILICO [ Y EN GENERAL ES INDICATIVO CUANDO
HAY CANTIDADES CONSIDERABLES]
A] SALICILATOS
5. REACCION CROMATICA: se colocan dos gotas del extracto ácido y dos gotas del
reactivo de TRINDER [C LORURO MERCURICO, NITRATO FERRICO Y ACIDO
CLORHIDRICO].
La salicilamida y ácido salicílico dan positivo [ color violeta]
COOH
OH
COOH
+
Fe
O
3
El acido acetil salicílico da negativo por tener el radical hidroxilo bloqueado. Otros compuestos interfieren
dando distintos colores.
2. REACCION CON CLORURO FERRICO: la aparición de color violáceo es indicativa de
acido salicílico.
3. Barrido al UV: presenta m máximos cuya posición dependerá de la droga.
B] BARBITÚRICOS:
Ensayos cromáticos: basados en la formación de complejos metálicos con sales de cobalto,
reacción de Parri [coloración violeta en medio anhidro y alcalino] o con sales de cobre, reacción
de Zwiker [formación de complejos cupripirimidicos, coloración y precipitación violeta rosado]
1. Reacción de Parri:
Este es un ensayo clásico en la práctica forense y existen diferentes variantes de esta reacción
que tiene por objeto sensibilizarla para pequeñas cantidades de droga.
Si bien la reacción permite reconocer la presencia de barbitúricos y es común a la mayoría de
ellos, no presenta especificidad puesto que también la manifiestan otros cuerpos tales como la
succinimida, hidantoina, [usada en
Trastornos convulsivos], acido úrico, glutetimidas [sedante hipnótico], xantinas etc.
El color obtenido con estas sustancias no es tan intenso ni persistente como el que originan los
barbitúricos.
2. considerando entonces que compuestos diferentes poseen un comportamiento similar ante
esta reacción significa que la porción de la molécula responsable de la reacción cromática es
una agrupación común a todos los barbitúricos, siendo el resto azoado, no teniendo
participación en ella los diversos radicales que constituyen los sutituyentes del acido
barbitúrico.
NH
CO
NH
CO
R1
C
CO
R2
Y MUY ESPECIALMENTE EL GRUPO:
CO
NH
CO
El acido barbitúrico proviene de la reacción entre el acido malónico y la urea es la malonil urea y
esta agrupación se halla incluida dentro de la molécula de urea y es la responsable de la
coloración del reactivo de Parri. Es factible suponer que la urea, los compuestos con uniones
peptidicas darán respuesta positiva a este ensayo.
Ensayo de Parri/ Kopanyi: se trata el residuo en placa de toque con metanol y se coloca solución
alcohólica de nitrato de cobalto al 1% y luego solución alcohólica de isopropilamina.......... color
violeta.
Sensibilidad 1 mg.
Barbitúrico + NITRATO COBALTOSO……… COMPUESTO INCOLORO .
BARBITURICO COBALTOSO.
EN MEDIO ALCALINO ………… COMPLEJO VIOLÁCEO.
BARBITURICO COBALTOSO AMONICO.
Una vez formado el complejo se observa que es fácilmente disociable, si añadimos agua destilada
la coloración se desvanece hasta desaparecer. Fenómeno de hidrólisis.
SELLES ha sensibilizado la reacción para hacerla positiva hasta 0,002 mg de barbitúricos: se
prepara un papel reactivo impregnando una tira de papel de filtro con solución de nitrato de
cobalto en alcohol absoluto al 1 %, cuando esta bien seco se humedece con una gota de la
solución etérea del barbitúrico. Se pone una varilla humedecida con NH3 el papel vira a rojo
morado.
ENSAYO DE ZWICKER: se lleva a cabo en un tubo de ensayo. El residuo en metanol se le
agrega sol. Acuosa de sulfato Curico al 0,5 % Y LUEGO SOLUCIÓN CLOROFORMICA DE
Piridina AL 5%.
Sensibilidad: 0,1 MG.
La fase clorofórmica extrae el complejo formado, los barbitúricos dan color púrpura.
Los tío barbitúricos, xantina, tiouracilos: verde.
Las hidantoinas: azul.
3} Espectroscopia UV: los barbitúricos son ácidos débiles y la absorción al UV depende del pH
del medio. A pH: 2 no muestran absorción, a pH: 10 aparece un máximo a 240 nm, a pH: 13 el
máximo se desplaza a 260 nm aproximadamente.
DO
p H 2 p H 10 p H 13
240
260
nm
El pico máximo a 240 nm se debe a la inoizacion del primer grupo acido según:
A PH: 13 se ioniza el segundo grupo acido, desplazando el máximo a 260 nm por la aparición de
un nuevo doble enlace conjugado al anterior.
Los barbitúricos N1 SUSTITUIDOS {hexobarbital, mefobarbital} a pH 10 y pH 13 muestran el
máximo a 240 nm aproximadamente.
C-DIFENILHIDANTOINAS: SE REALIZAN LOS MISMOS ENSAYOS QUE PARA
BARBITURICOS.
EJ: FENITOINA: antiepiléptico .Intoxicación frecuente en estos enfermos. Cuadro clínico
inespecífico con vómitos, ataxia, obnubilación. Rara vez coma. No es mortal, pero la
duración puede ser larga por la larga vida media del fármaco. Pueden quedar lesiones de
tipo neurológico como secuelas.
Ph
O
Ph
NH
HN
O
D-PRIMIDONA: son los mismos ensayos que para barbitúricos. La primidona no revela con el
reactivo de Zwicker. En el organismo la primidona se metaboliza a fenobarbital. UTIL EN
CONVULSIONES (GRAN MAL) Y FOCALES (PARCIALES)
Ph Et
Ph Et
O
O
HN
NH
O
O
HN
NH
O
PRIMIDONA
FENOBARBITAL
APLICACIÓN.
Análisis cuantitativo o semicuantitativo por T.L.C
EJEMPLO. MUESTRA DE COCAINA
1- Se toman 25 ml de orina, se extraen con éter etílico. Se reduce a sequedad. Se retoma
con 1 ml (1000 ul) de éter.
2- Se toma testigo de cocaína pura y se hacen soluciones testigo de las concentraciones
siguientes:
1 mg/ml……………A
2mg/ml…………….B
3mg/ml…………….C
4mg/ml.....................D
3- Se siembra en placa TLC 10 ul de cada una y se hace la resolución. Se observa la muestra
y se compara su concentración aproximada con los testigos.
4- Supongamos que la muestra esta aproximadamente entre las concentraciones de B y C.(
SEGÚN LA TLC: POR MAYOR DIAMETRO DE LA MACULA.LA MUESTRA ESTA
APROX. ENTRE B Y C)
°
.
º
.
M
A
º
º
º
.
.
.
B
C
D
5-PROMEDIO DE CONCENTRACIONES: 2,5 mg/ml.
ENTONCES:
2,5 mg…………………1000ul
X ………………….. 10 ul
x : 2,5 . 10
1000
: 0,025 mg
(sol. Std)
(sol, que se sembró)
25 ug
En
25 ug................10ul
de sembrado
x ………1000 ul proveniente del extracto
x: 25 ug .1000 = 2500 ug
10
2,5mg/ml que provienen de 25 ml de orina.
25 ml de orina…………….2,5 mg/ml
1ml………………………..x: 2,5 mg/ml .1 ml=
25 ml
0,1mg/ml
100 ug/ml de orina
COCAINA: DOSIS TOXICA
DOSIS DE 50-100 mg intranasales o 15-30 mg intravenosos producen una euforia clara.
Las dosis de 0,5 -1 g intranasales u orales pueden ser letales. Pero se han descripto casos de
muerte tras el consumo de 20 mg intranasales.
La dosis letal: 1,2 a 1,3 g
Concentración tóxica: 0,1 ug/ml-.
……………………..
DETERMINACION DE MORFINA EN POLVO DE OPIO POR TLC Y
COLORIMETRIA.
-SOLUCION PATRON DE MORFINA: en 100 ml de metanol se disuelve la cantidad de
clorhidrato de morfina que corresponde a exactamente 0,100 g de morfina.
-PREPARACION DE LA MUESTRA: en un matraz aforado de 100 ml de mezcla 1,0 g de
polvo de opio con 3 ml de etanol y 1 ml de amoniaco en solución (10%), se añaden 50 ml de
2 propanol/cloroformo (10/30) agitar 30 minutos.
Completar hasta el enrase con los disolventes. Idem solución problema.
CROMATOGRAFIA EN PLACA DELGADA. TLC. CCF
SILICAGEL 254
APLICAR LAS SOLUCIONES PROBLEMA Y PATRON CON MICROPIPTEAS DE 200
ul.
12345-
50 ul de solución patrón: 50 ug de morfina.
100 ul de extracto de polvo de opio: sol. Problema.
100 ul de solución patrón (100 ug de morfina)
100 ul de extracto de polvo (sol. Problema)
150 ul de solución patrón (150 ug de morfina)
DESARROLLO CROMATOGRAFICO
SATURAR LA CAMARAELUYENTE: CLOROFORMO: ACETONA: METANOL TRIETILAMINA (30: 40:
10: 20)
EQUILIBRAR 30 MINUTOS. DESARROLLAR-.
REVELADO.
SACAR LA PLACA Y MARCAR LAS MANCHAS BAJO LA LUZ UV. ONDA
CORTA. MAX. 254 nm
-DETERMINACION
Las manchas de morfina se desprenden raspando y se pasan a matraces aforados
de 10 ml.
Se añaden a cada uno 3 ml de HCl 0,2 N y se agita bien.
Se agregan 2 ml de solución de nitrito sodico 2% y se deja reposar durante 15
min.
Se alcaliniza con 3 ml de amoniaco 10 % y se completa con agua hasta el enrase.
Se leen las absorbancia, separadas del silicagel en espectrofotómetro a 470 nm,
frente a agua.
El contenido de morfina se desprende de la curva de calibración obtenida
mediante las absorbancias de los valores patrón.
Para cada determinación ha de trazarse una nueva curva de calibración.
………………….
De ello se desprende que se puede hacer una estimación semicuantitativa de la
cantidad presente de un componente dado comparando el área de la mancha con la
de un std...
Se pueden obtener mejores resultados si se rasca la zona de la mancha, se extrae el
analito de la fase sólida y se determina el analito mediante un método físico o químico
adecuado.
Un tercer método consiste en usar un densitómetro de barrido para medir la radiación
emitida por la mancha, por fluorescencia o por reflexión.
Como cada elemento tiene un espectro característico resulta posible su identificación.
DROGAS EXTRAIBLES EN ETER EN MEDIO ACIDOdescriptiva
*DERIVADOS SULFAMIDICOS.
*ACIDO SALICILICO Y DERIVADOS SALICILADOS.
*DERIVADOS BARBITURICOS.
*DIGITAL Y SUS HETEROSIDOS.
*CANTARIDA Y CANTARIDINA
*CAFEINA.
*COLCHICINA. PICROTOXINAS.
* CARBAMATOS-MEPROBAMATO-
...................................................................................................................................
DESCRIBIREMOS LOS ASPECTOS MAS IMPORTANTES DE ALGUNAS DE ELLAS:
ESTAS DROGAS TIENEN APLICACIONES TERAPEUTICAS IMPORTANTES PERO
TAMBIEN PUEDEN FORMAR PARTE DE INTOXICACIONES MEDICAMENTOSAS O
IATROGÉNICAS.{BREVE REPASO DE ESTAS)
ALERGIA A SULFAMIDAS
*Introducción
Las reacciones adversas por sulfamidas son cada vez más importantes debido a su uso creciente,
a la elevada incidencia de reacciones adversas frente a las mismas y al riesgo de reacciones
generalizadas potencialmente fatales.
Las reacciones frente a sulfamidas pueden dar lugar a complicaciones mucocutáneas,
gastrointestinales, hepáticas, renales o hematológicas que pueden conducir al exitus. Mecanismos
inmunológicos y no inmunológicos han sido incriminados en su patogenia.
*Manifestaciones Clínicas
La combinación antimicrobiana trimetropim-sulfametoxazol (Abactrim, Septrim) es altamente
utilizada en el tratamiento de infecciones de vías respiratorias, urinarias y gastrointestinales.
No obstante, la incidencia de rashes cutáneos inducidos por el componente sulfametoxazol es del
6-8% en los pacientes ambulatorios y en el 69% de los pacientes con SIDA que están siendo
tratados por neumonía por Pneumocystis carinii (un tratamiento alternativo en estos pacientes
puede ser la pentamidina).
Las "erupciones exantemáticas" por sulfamidas aparecen generalmente después de la primera
semana de tratamiento. Pueden cursar con fiebre "fiebre medicamentosa" y/o lesiones
papulosas e incluso hemorrágicas.
La sensibilización cruzada de estos fármacos puede incluir también a los antidiabéticos orales de
este grupo (sulfonilureas) y a los diuréticos sulfamídicos (tiacidas, clortalidona, quinetazona,
furosemida y acetazolamida). Un exantema curioso y relativamente frecuente es el "exantema
fijo medicamentoso" producido no sólo por las sulfamidas sino también por barbitúricos,
tetraciclinas y pirazolonas. Este consiste en una placa eritematosa de 5 - 10 cm, pudiendo
contener ampollas y con bordes bien definidos. Puede ser pruriginoso y afectar también a
mucosas. Se localiza preferente en tronco, cara y genitales. Aparece desde pocos minutos hasta
horas (24 o más) tras la administración del fármaco y se resuelve en 2 - 3 semanas.
La reexposición al fármaco implicado reproduce típicamente la lesión en el mismo lugar que
apareció en la reacción anterior. Algunos pacientes con exantema fijo medicamentoso que son
reiteradamente expuestos al fármaco inductor, han desarrollado eritema multiforme y necrolisis
epidérmica medicamentosa. Las sulfamidas también pueden producir "fotodermatitis" junto con
las tetraciclinas, fenotiacinas, ácido nalidíxico, psoralenos, alquitrán de hulla, etc.
La aplicación tópica de sulfamidas induce con frecuencia dermatitis de contacto, mediada por
mecanismo celular. Además, ésta puede dar lugar a una reactividad cruzada con otros productos
que contengan el grupo para-amino tales como los tintes de pelo, anestésicos locales del grupo
PARA (benzocaína) y filtros solares PABA. Dermatitis de contacto sistémica en pacientes
sensibilizados a sulfonamidas tópicas puede ocurrir tras la administración de sulfamidas orales,
diuréticos sulfamídicos y antidiabéticos orales.
A continuación se detallan las reacciones "alérgicas" que se han descrito en los tratamientos con
sulfamidas:
Erupciones máculopapulares
Urticaria
Angioedema
Eritema multiforme
Síndrome de Stevens-Johnson
Síndrome de Lyell
Exantema fijo medicamentoso
Enfermedad del suero
Dermatitis exfoliativa
Eritema tóxico
Eritema nodoso
Vasculitis necrotizante
Fiebre medicamentosa
Agranulocitosis
Alveolitis fibrosante
Anafilaxia
Dermatitis de contacto
Fotosensibilidad
Diagnóstico
Las sulfamidas pueden producir reacciones muy graves que en su mayoría no parecen mediadas
por IgE, sino por otros mecanismos inmunológicos no bien conocidos (por ej.: exantema fijo,
eritema multiforme, síndrome de Lyell, etc.). En estos casos, se han publicado resultados muy
valorables mediante la realización de la prueba del parche con la sulfamida específica y en el
vehículo adecuado aplicado en la misma zona en la que se manifestó la reacción. La lectura se
realiza a las 48 y 96 horas. Una positividad franca confirma el diagnóstico; no obstante, una
negatividad no lo excluye.
En la dermatitis de contacto, mediada por mecanismo celular, los resultados de las pruebas del
parche con antígeno comerciales son excelentes.
En los casos de reacciones inmediatas (IgE?) tales como, anafilaxia, urticaria-angioedema,. etc.
puede usarse el prick e intradermo test (lectura a los 15 min.) con el fármaco implicado, aunque
su rentabilidad diagnóstica es pobre (falsos negativos).
No se dispone de ninguna prueba definitiva in vitro para predecir si aparecerá una reacción
alérgica inmediata o tardía frente a las sulfamidas. En aquellos pacientes con historias clínicas
dudosas y tests cutáneos negativos, el diagnóstico puede esclarecerse mediante la provocación
oral controlada y progresiva con el fármaco sospechoso. Este proceder es frecuente en los casos
de exantema fijo medicamentoso; sin embargo, debe evitarse en aquéllos con historia de
reacciones graves (síndrome de Steven Johnson, síndrome de Lyell, etc.).
Tratamiento
Los pacientes que han sufrido rash y/o fiebre por una determinada sulfamida deben evitar tomar
ésa en particular y las sulfamidas en general aunque la probabilidad de reactividad cruzada con
otra sulfamida sea tan sólo del 20%. Si se elige, no obstante, administrar otro tipo de sulfamida,
es aconsejable hacer previamente una provocación controlada.
Aunque el riesgo de sensibilización cruzada entre las sulfamidas y compuestos relacionados con
ellas (hipoglucemiantes orales "sulfonilureas", y diuréticos sulfamídicos) es escaso y muy
variable de unos individuos a otros, es aconsejable, siempre que sea posible utilizar una
medicación alternativa.
Otros medicamentos pertenecientes al grupo PARA-AMINO corresponden a los: anestésicos
locales derivados del PABA, PAS (ácido para-amino-salicílico), antiarrítmicos derivados de la
procainamida, fenotiacinas, parafenilendiamina, anilinas, colorantes diazóicos, paracetamol.
En los pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn que sufren rash o fiebre tras la
administración de sulfasalazina, un programa de desensibilización con dosis progresivas puede
ser intentado. Este debe evitarse si reacciones más serias se han producido (síndrome de Stevens
Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, etc.).
1
1
..................
SINDROME DE STEVENS JHONSON. SINDROME DE LYELL
ANALGESICOS, ANTIPIRETICOS Y ANTIINFLAMATORIOS
SALICILATOS:
Durante mucho tiempo han causado numerosas intoxicaciones medicamentosas en especial en la
infancia. En la actualidad su frecuencia ha disminuido por el empleo del paracetamol en la
práctica clínica.
Su etiología habitual es la accidental.
TODOS SON ANALGESICOS NO NARCOTICOS. SON UTILES PARA ALIVIAR EL
DOLOR CONSTANTE POCO INTENSO Y CARECEN DE EFECTO SOBRE EL DOLOR
VISCERAL O CAUSADO POR UNA HERIDA. SON ANTIPIRETICOS PORQUE
DISMINUYEN LA TEMPERATURA CORPORAL CUANDO HAY FIEBRE.
Los salicilatos se encuentran en la corteza de los árboles que pertenecen al sauce y a otras
familias. La palabra salicilato proviene del nombre botánico de la flia. Del sauce,
SALICACEASE. Los extractos de dichas cortezas ya se emplearon en las viejas civilizaciones.
La corteza del sauce contiene un glucósido amargo llamado saliicina que fue extraído en 1827.
Por hidrólisis proporciona glucosa y alcohol salicílico {saligenina}.
El ácido salicílico se preparó a partir de ésta en 1838, y 22 años mas tarde fue sintetizada a partir
del fenol.
El ácido acetil salicílico fue sintetizado por Hoffman, de la compañía Bayer e introducido en
medicina con el nombre de aspirina en 1899.
Es una de las drogas más baratas más fáciles de obtener y más usadas en todo el mundo.
Los derivados sintéticos para uso interno pronto sustituyeron a los salicilatos de fuentes naturales.
Son un grupo heterogéneo de drogas cuyo prototipo es a la aspirina y por esos a menudo se los
denomina DROGAS TIPO ASPIRINA.
SON AINES {ANESTESICOS NO NARCOTICOS Y ANTITIFLAMATORIOS NO
ESTEROIDEOS, PARA DISTINGUIRLOS DE LOS ESTEROIDES ANTTIINFLAMATORIOS
{GLUCOCORTICOIDES NATURALES Y SINTETICOS: cortisona}.
Estos agentes tipo AINES análogos a la aspirina, comparten con ella la propiedad común de
inhibir la síntesis de prostanoides.
En general existen 16 AINES agrupados en siete clases químicas diferentes:
SALICILATOS, PIRAZOLONAS, CLOROTENOXACINAS, FENAMATOS, DERIVADOS DEL
ACIDO PROPIONICO, TOLMETINAS Y PIROXICAM. CON TRES EFECTOS PRINCIPALES:
ANALGESIA, ANTIPIRESIS Y ANTIINFLAMACION.
Junto con este grupo se estudian el ACETAMINOFENO {PARACETAMOL} Y
FENACETINA., Que comparten las propiedades analgésicas y antipiréticas con los AINES pero
no actúan sobre el proceso inflamatorio mismo.
*** Mecanismo de acción: se comprobó en 1971 que a bajas concentraciones la aspirina e
indometacina inhibían la producción enzimática de prostaglandinas, designándose con este
nombre genérico a una familia de sustancias que tiene varias acciones, siendo ácidos grasos
derivados del ácido prostanoico que se extrajeron originariamente del plasma seminal y próstata
pero que existen en numerosos tejidos.
Su función no esta claramente definida, poseen funciones metabólicas especialmente sobre
lípidos y es posible que desempeñen alguna función transmisora en la sinapsis.
Se demostró que intervenían en la patogenia de la inflamación y la fiebre, estableciéndose los
siguientes puntos:
1. TODOS LOS TIPOS DE CELULAS MAMIFERAS ESTUDIADAS, MENOS EL ERITROCITO,
TIENE ENZIMAS MICROSOMALES PARA LA SINTESIS DE PROSTAGLANDINAS.
2. ESTAS SIEMPRE SE LIBERAN CUANDO LAS CELULAS SUFREN DAÑOS ENCONTRÁNDOSE
MAYORES CONC. EN LOS EXUDADOS INFLAMATORIOS.
3. TODAS LAS DROGAS TIPO ASPIRINA INHIBEN LA BIOSINTESIS Y LA LIBERACION DE
LAS PROSTAGLANDINAS EN LAS CELULAS ESTUDIADAS.
4. OTRAS CLASES DE DROGAS NO AFECTAN LA BIOSINTESIS DE LAS MISMAS, CON
EXCEPCION DE LOS GLUCOCORTICOIDES ANTIINFLAMATORIOS.
EN CANTIDADES DE NANOGRAMOS, LAS PROSTGLANDINAS PG2 Y PGI2, GENERADAS
DURANTE LA Inflamación, CAUSAN ERITREMA Y AUMENTAN EL FLUJO SANGUINEO
LOCAL.
TAMBIEN SE LAS ASOCIA AL DESARROLLO DEL DOLOR, VIÉNDOSE QUE CAUSAN
CEFALEAS, Y DOLOR VASCULAR AL ADMINISTRARSE POR VIA INTRAVENOSA AL
HOMBRE.
En cuanto a la regulación de la temperatura corporal se requiere un delicado equilibrio entre la
producción y la pérdida de calor y el hipotálamo regula el punto exacto en el cual se mantiene la
temperatura corporal.
Las drogas tipo aspirina tienden a normalizarla, no actuando sobre la temperatura corporal
cuando esta elevada por factores climáticos o por ejercicio.
Hay evidencia que la elevación de la temperatura corporal está mediada por la liberación de
prostaglandinas.
Hay muchas evidencias que demuestran la inhibición de la biosíntesis de las prostaglandinas por
estas drogas, cuando las mismas llegan a la enzima PROSTAGLANDINA SINTETASA
{CICLOOXIGENASA}, también pueden inhibirse o interferir con otras enzimas o sistemas
celulares, siendo esto lo que contribuye a los efectos tóxicos de estas drogas, particularmente si
hay sobredosis.
A parte de su actividad terapéutica las drogas de este tipo tienen en común varios efectos
indeseables, él más frecuente es la inducción de ulceración gástrica o intestinal con anemia
secundaria por la pérdida de sangre que generalmente la acompaña.
Esto se relaciona con la inhibición de la biosíntesis de las prostaglandinas gástricas. Las
sintetizadas por la mucosa gástrica son las PGI2 Y PGE2 que inhiben la secreción ácida del
estómago promoviendo la secreción de moco citoprotector en el intestino.
Así previenen las lesiones en animales y en el hombre, y al estar inhibidas, el estómago estará
susceptible a tener lesiones, así mismo habrá disturbios en la función plaquetaria, prolongación
de la gestación o parto espontaneo.etc.
Las prostaglandinas de la serie E Y F son agentes útero trópicos y aumentan su biosíntesis en el
útero en las horas que anteceden al parto {se cree que tienen papel importante en la iniciación y
progresión del trabajo de parto}
1. SALICILATOS:
Aunque los AINES influyen en diversos sistemas bioquímicos y fisiológicos su inhibición común
de la ciclooxigenasa es la base de su efecto principal: SUPRESION DE LA SINTESIS DE
TODOS LOS PROSTANOIDES.
TODOS LOS SALICILATOS EJECUTAN SUS ACCIONES POR INHIBICION DE LA
ENZIMA CICLOOXIGENASA.
SINTOMATOLOGIA DE LAS INTOXICACIONES.
Las intoxicaciones agudas dan lugar a un síndrome complejo con diversas alteraciones:
1. Alteraciones del equilibrio ácido –base {alcalosis respiratoria inicial y acidosis metabólica:
por la transformación metabólica de ciertos tóxicos}.
EN EL ENVENENAMIENTO CON SALICILATOS NO SE ADMINISTRA BICARBONATO DE
SODIO PARA SUPERAR ESTA ACIDOSIS SINO PARA ALCALINIZAR LA ORINA.............EL
SALICILATO QUE ES ACIDO SE IONIZA EN LA ORINA ALCALINA, ESTO IMPIDE SU
REABSORCION Y FAVORECE LA EXCRESION.
* Otros efectos son: deshidratación, alteraciones en la glucemia, náuseas, vómitos, en casos
graves perforación gástrica, cefaleas, zumbidos en los oídos.
En casos más graves hay desorientación, irritabilidad, alucinaciones, convulsiones y coma.
2. Hay disminución de la protombina y plaquetopenia y fragilidad capilar, Petequias. Fallo renal
agudo, edema agudo de pulmón, y alteraciones hepáticas de poca gravedad y en general
reversibles.
3. En los niños hay hipoglucemia, trastornos respiratorios, etc. En general las intoxicaciones
infantiles tienen peor pronóstico que en los adultos.
INTOXICACIONES CRONICAS: agitación, problemas de la visión, y audición, gastritis,
hemorragias digestivas ocultas, hipoplasia medular.
En algunos pacientes se presentaron reacciones alérgicas tipo asma, urticaria, eczema, necrosis y
nefritis renal.
** hay coincidencia sobre que los salicilatos producen lesión hepática, dependiendo de la dosis;
no hay síntomas sino una elevada concentración enzimática en plasma {GOAT, GTP} que es la
principal indicación de lesión. Se deben suspender en ese caso por el riesgo potencial de necrosis
hepática letal.
No se altera comúnmente el recuento de leucocitos o eritrocitos, el hematocrito ni el contenido de
hemoglobina ni produce meta hemoglobina.
2. ASPIRINA:
Se dice que si la aspirina se introdujera hoy como un medicamento nuevo no se le daría su estado
actual de fármaco de venta libre.
Se incluye la aspirina dentro de las drogas que puedan causar un grado leve de hemólisis en
individuos con deficiencia en glucosa –6-fosfato deshidrogenasa.
No hay pruebas que dosis terapéuticas causen daños fetales en los seres humanos, aun cuando los
niños nacidos de madres que los ingieren en forma crónica tienen menor peso.
También puede haber anemia, hemorragia post-parto, gestación prolongada y nacimientos
complicados.
ABSORCION: tiene lugar en el estómago y depende de la acidez gástrica.
Su paso ocurre con más facilidad cuando se halla en la forma no ionizada. La aspirina es un
ácido débil con un pKa: 3,5 y la mayor parte de la droga estará en su forma no ionizada en la
cavidad gástrica donde el pH: 1,0.
Una vez que atravesó el epitelio gástrico el fármaco encuentra un ambiente plasmático con pH
7,4 donde su forma ionizada predomina.
La ionización impide un movimiento de retroceso a la cavidad. Un incremento de dos unidades
de pH por arriba del pka de un compuesto lo desplazará por completo a un estado ionizado.
Así un aumento de pH de la cavidad gástrica a 5 o 6 que puede ocurrir en estados como gastritis
atrofia inhibirá la absorción de la aspirina.
La presencia de un alimento en él estomago también decrece en forma importante la absorción de
este agente.
Concentraciones apreciables se encuentran en el plasma en menos de 30 minutos.
DISTRIBUCION: luego de a absorción el salicilato en general, se distribuye en casi todos los
tejidos del organismo, principalmente por procesos pasivos que dependen del pH. Se detecta en
líquido cefalorraquídeo, peritoneal
, en la saliva y en la leche. Cruza fácilmente la barrera placentaria.
BIOTRANSFORMACION.: LOS SALICILATOS EN GENERAL SE METABOLIZAN EN MUCHOS
TEJIDOS PERO PARTICULARMENTE EN RETICULO ENDOPLASMATICO Y MITOCONDRIAS
HEPATICAS.
Los tres productos principales del ACIDO SALICILICO son: ACIDOS SALICILURICO {CONJUGADO
CON GLICINA}, EL ETER O GLUCURONIDO FENOLICO, Y EL ESTER O ACIL GLUCURONIDO.
UNA PEQUEÑA FACCION SE OXIDA A ACIDO GENTISICO {acido 2,5-DIHIDROXIBENZOICO}
Y LOS ACIDOS 2,3-DIHIDROXIBENZOICO Y2, 3,5-TRIHIDROXIBENZOICO.
EN 1978 SE HA ENCONTRADO UN NUEVO METABOLITO DEL ACIDO SALICILICO EN EL
HOMBRE: EL ACIDO GENTISURICO, CONJUGADO DE LA GLICINA DEL ACIDO GENTISICO.
LA ASPRIRINA se convierte con relativa rapidez y en forma espontánea en ácido salicilico.
Para el compuesto original no es extraordinaria una vida media de solo 15 min.
El ácido salicilico en cambio se une en forma extensa a las proteínas plasmáticas {80-90%} pero
finalmente se distribuye a la mayor parte de las proteínas corporales y placenta. Vida media en
horas: 2-30.
TAMBIEN EXISTE PREOCUPACION EN CUANTO A QUE PUEDEN SER FACTOR IMPORTANTE
EN LA SEVERA LESION HEPATICA Y ENCEFALOPATIA OBSERVADAS EN EL SINDROME
DE REYE, QUE ES UNA CONSECUENCIA RARA PERO A MENUDO LETAL DE LA VARICELA
Y DIVERSAS CEPAS DEL VIRUS DE LA INFLUENZA, POR LO QUE EN ESTADOS UNIDOS
SE DESACONSEJA SU USO EN NIÑOS CON ESTAS ENFERMEDADES.
Los efectos en la sangre se traducen en una prolongación del tiempo de sangría debido
posiblemente a la acetilacion de la ciclooxigenasa plaquetaria con menor formación de TXA2 y
debe evitarse en pacientes con daños hepáticos severos, hiporpotombinemia, deficiencia de la
vitamina K o HEMOFILIA, ya que puede producir hemorragia.
La toxicidad de la aspirina se agrava al suministrar otros AINES en forma conjunta ya que al
parecer los mecanismos compartidos enfatizan los efectos secundarios.
En dosis bajas se la usa para diversas enfermedades cardiovasculares y en dosis altas {4 o más
gramos por día} por su acción antiinflamatoria y analgésica en artritis reumatoidea y otras
enfermedades reumáticas.
En dosis intermedias {1,3 g/ día} se usa para bajar la fiebre, alivio del dolor y malestar.
En sobredosis masivas, los salicilatos y en especial la aspirina tienden a agregarse como masas
sólidas que dificultan su absorción. Y se eliminan mediante lavado de estomago.
Los salicilatos con recubrimiento enterico tienen una absorción más lenta e irregular. La rectal
es también más lenta e incompleta.
La vía de eliminación es la urinaria. En casos de sobredosis los porcentajes se modifican a favor
del acido salicilico libre.
Sobre el SNC actúan primero como estimulantes y a continuación como depresores del mismo.
En intoxicaciones graves.........confusión, delirium, convulsiones y coma.
En el oído aumentan la presión del laberinto lo que explica la sensación de tinnitus e hipoacusia,
característica del salicilismo moderado.
Efectos metabólicos:
Potente desacoplante de la fosforilación Oxidativa mitocondrial. El mecanismo no se comprende.
Decrece la tasa de respiración celular y aumenta el consumo de oxigeno y la producción de CO2.
La conc, de ATP disminuye junto con la actividad de enzimas que dependen del ATP.
Sudoración y alteración del metabolismo de los hidratos de carbono.
Aumento de
niveles sericos de acido láctico, pirú vico, y acetoacetico.
En pacientes sometidos a tratamientos con salicilatos durante periodos prolongados hay edema
pulmonar. Nefroptia y hapatopatia.
Leve
Salicilismo
{Según su gravedad}
moderado {en lactantes menores de 6
meses por uso incorrecto en
Grave
cuadros gripales o febriles}.
Muerte por paro cardiocirculatorio.
Severo
Letal
Los salicilatos asociados con alcohol u otros fármacos son uno de los tóxicos comúnmente
usados en las tentativas de suicidio.
Esta asociación produce un aumento en la frecuencia de la hemorragia gastrointestinal. El
mecanismo es desconocido.
Pronóstico: EL pronóstico es generalmente bueno. La aspirina es uno de los medicamentos de
mayor consumo en la farmacopea mundial.
No hay que dejarlo al alcance de los niños esta contraindicado en personas con antecedentes de
ulcera peptica o gastritis. La insuficiencia renal favorece la aparición de fenómenos tóxicos.
Los hallazgos patológicos en paciente fallecidos por envenenamiento con salicilatos muestran:
EROSION, CONGESTION AP, DIGESTIVO. EDEMA. HEMORRAGIAS, CAMBIOS
DEGENERATIVOS EN RIÑONES, CEREBRO, PULMONES, HIGADO.
**METABOLISMO DEL ACIDO ACETILSALICILICO. LAS CIFRAS ENTRE
PARENTESIS REPRESENTAN LOS PORCENTAJES DE LA DOSIS BUCAL
ORIGINAL DE ASPIRINA QUE SE RECUPERA EN LA ORINA.
1.ácido acetilsalicílico.
2.ácido salicílico {10%}
3. acido gentisico {menor del 1%}
4. acido gentisurico {menor del 1%}
5. Éter glucuronico {5%}
6. Ester glucuronico {10%}
7. Ac. Salicilurico { 75%}
** DOSIS TOXICA:
En las intoxicaciones agudas por acido acetilsalicílico se encuentran valores en sangre entre 20
y 100 mg/ 100 mL; este ultimo valor solo en intoxicaciones muy graves {salicilemia}.
Con esta tasa sanguínea se necesitan 3-4 días de diuresis osmótica alcalina para la eliminación
total del toxico.
Existe una susceptibilidad individual que sitúa la dosis mortal entre 3 y 10 gramos dependiendo
de la edad
El salicilato de metilo o aceite antirreumático tiene una toxicidad superior
{3 a 5 cm3 pueden originar la muerte de un niño que lo beba por error.
Cantidades de hasta 130 grs. De aspirina se han podido ingerir sin consecuencias fatales. {Un
comprimido tiene 500 mg}.
El diflunisal {acido difluorofenil salicilico} es un derivado salicílico mas potente y de acción
mas prolongada que la aspirina, se cree que produce menos efectos secundarios indeseables.
Salicilatos: niveles terapéuticos: 15-30 mg/ 100 ml. Generalmente se acepta que niveles
plasmáticos superiores a 30 mg/ 100 ML DEBEN CONSIDERARSE TOXICOS.
DOSIS POTENCIALMENTE MORTAL ES 500 mg/ kg. El limite de exposición en ambientes es
trabajo es de 5 mg/ m3.
Diagnostico toxicológico:
SALCILATOS:
Métodos cualitativos: REACCION DE TRINDER.
La eliminación urinaria del acido salicilico y sus metabolitos, todos ellos compuestos fenolicos
se ha aprovechado para hacer una identificación rápida mediante solución de Trinder:
CLORURO FERRICO AL 10 % en agua destilada.
El reactivo puede contener nitrato ferrico, cloruro mercúrico y acido clorhídrico.
La orina toma color azul violeta o púrpura si hay compuestos fenolicos.
Esta reacción no es específica.
Se deben colocar 2-3 gotas de cloruro ferrico en solución a 1 ml de orina.
La reacción se comercializo en un test rápido con tiras reactivas {Phenistix}.
Es sensible hasta [c] de acido salicílico de 20mg por 100 ml.
{Este test es empleado normalmente para el diagnóstico de la fenilcetonuria.}
Se sumerge la tira en la orina y si cambia de color indica fenoles o fenotiazinas.
Al añadir una gota de acido sulfúrico se blanquea si la intoxicación es por fenotiazinas, pero
mantiene el color con los compuestos fenólicos.
Color canela claro..............nivel de salicilato de 40 mg/100 ml
Marrón oscuro....................40-90 mg/ 100 ml.
Púrpura...............................mayor de 90 mg/100 ml.
Cromatografía de gases, liquida de alta resolución permiten diferenciar la aspirina del acido
salicílico. Se cuantifica rápida y eficazmente el anión salicilato en distintos biofluidos.
El reactivo de Trinder puede usarse para una técnica calorimétrica cuantitativa.
Acido salicílico....................+
Acetilsalicílico....................- por tener el radical oxhidrilo bloqueado.
**POR TLC: el extracto en medio acido se siembra en placa de TLC y se corre en cloroformoacetona.
Se revela al UV {fluorescencia celeste}
Se observa que la aspirina forma mancha en forma de vela cuya h depende de la conc, sembrada.
+3
O- Fe
OH
C6H4
C6H4
COOH
3
COOH
O- CO-CH3
C6H4
COOH
ASPIRINA.
2. PARACETAMOL: ACETAMINOFENO.
Es un analgésico y antipirético, no ANTIINFLAMATORIO, a dosis terapéuticas, poco toxico en
general aunque puede dar lugar a intoxicaciones auto producidas.
NO PERTENECEN AL GRUPO AINES PERO ESTAN RELACIONADOS CON LA
TERAPEUTICA ANTIINFLAMATORIA.EJ: fenacetina, acetanilida, acetaminofeno {este
ultimo esta libre de los efectos secundarios y reacciones toxicas de la aspirina.}
La sobredosis repentina es mortal a valores ingeridos mayores de 500 mg/Kg.
LAS CONSECUENCIAS MAS GRAVES SON LA NECROSIS E INSUFICIENCIA HEPATICA, YA
QUE SUS METABOLITOS TOXICOS SE ACUMULAN EN CONC. ELEVADAS. TAMBIEN HAY
NECROSIS RENAL. EN COMBINACION CON LA ASPIRINA EL ACETAMINOFENO POTENCIA
LA TOXICIDAD RENAL DEL SALICILATO, RAZON QUE SE DESCONOCE PERO QUE HA
HECHO QUE ALGUNOS PAISES PROHIBAN LAS PREPARACIONES COMBINADAS DE AMBOS
PRODUCTOS QUE SE EXPENDEN CON RECETA.
El acetaminofeno se metaboliza en el hígado formando sulfo y glucuronoconjugados {a dosis
terapéuticas}.
Cerca del 8 % SE TRANSFORMA EN UN METABOLITO INTERMEDIO MUY TOXICO: nacetil-imidoquinona, que en condiciones normales es inactivado por el hígado conjugándolo con
glutation reducido y excretándolo por orina como conjugado de la cisteina y acido mercapturico.
Pero en los casos de dosis importantes {intoxicaciones agudas} el glutation se agota con rapidez
y el metabolito se fija en macromoléculas de los hepatocitos dando lugar a necrosis. Se presenta
ictericia y si es necrosis masiva aparece entre el cuarto y quinto día.
Aparecen infecciones respiratorias, edema cerebral, hipoglucemia.
Son raros los casos de anemias, pancreatitis y necrosis cardiaca.
Como es un acido débil se absorbe en el estomago e intestino delgado.
En 30 min. Su {c} plasmática es apreciable y su pico de {c} se alcanza entre 60 y 90 min.
Los pacientes alcohólicos crónicos o aquellos con tratamiento con fármacos inductores
enzimáticos {fenitoina, barbitúricos} son mas sensibles a la acción de este toxico, por el
fenómeno de inducción y por una depleción en sus reservas hepáticas de glutation.
Dosis toxica: el limite de toxicidad en condiciones normales es de 230- 250 mg/kg.
En la práctica se maneja como dosis toxica límite para un adulto 10 gramos, pero puede existir
toxicidad con dosis inferiores.
La popularidad del acetaminofeno ha aumentado muchísimo y el envenenamiento con esta esta
haciendo común en EUA.
La mayoría de las muertes se dan en adultos que ingieren intencionalmente 10 gramos o más. Su
manifestación principal es la insuficiencia hepática.
No causa desequilibrio acido base como el salicilato.
En el envenenamiento agudo hay nauseas, vómitos, somnolencia, sensibilidad hepática, descenso
de la presión, ictericia, insuf, hepática y renal y muerte.
Se deben medir las enzimas hepáticas para determinar la gravedad. La orina puede contener
proteínas, cilindros, hemoglobina, eritrocitos.
Diagnostico: es difícil, pese a conocer el antecedente de la ingestión del medicamento. Ya que los
datos clínicos son poco específicos hasta fases muy avanzadas.
Es necesario conocer los valores plasmáticos del acetaminofeno que permiten hacer el
diagnóstico de la intoxicación y su posible curso.
Para diferenciarla de los salicilatos debemos considerar que la intoxicación con estos cursa con
un componente del SNC que falta en esta intoxicación la alteración gastrointestinal es mucho
menos marcada para el acetaminofeno.
Análisis químico-toxicológico: se basa en técnicas calorimétricas aunque la fenacetina y los
salicilatos interfieren. Una técnica rápida de screening se hace con el reactivo de o-cresol.
La CG con o sin derivación es el método mas especifico.
La cromatografía liquida de alta resolución es especifica y sensible y detecta paracetamol
como los metabolitos conjugados.
Tratamiento: se deben administrar dadores de grupo sulfhidrilo: cisteamina, metionina, nacetilcisteina, que produce menos efectos secundarios., antes de las 8 horas de absorción del
toxico con lo que darán una protección
Prácticamente total y disminuye a menos del 50% la hepatotoxicidad}.
La mortalidad es muy baja gracias al tratamiento pero se aconseja abstinencia alcohólica durante
3 meses por los problemas hepáticos.
OTROS AINES:
La incidencia de la intoxicación con estos es mucho menos frecuente.
En general toda sobredosis de 10 veces o mas la dosis terapéutica {5 veces o mas en el niño}
debe ser objeto de control medico, lavado de estomago, etc.
La mayoría de estos compuestos tienen acciones toxicas gastrointestinales
{Gastritis erosiva, dolor gástrico, hemorragia, gástrica.} Hematológicas, renales y hepáticas.
1. DERIVADOS DE LA PIRAZOLONA:
Son analgésicos, antipirética, y antirreumáticos. Comercialmente pueden presentarse en forma de
asociaciones.
ANTIPIRINA.AMINOPIRINA,
DIPIRONA,
FENAZONA,
AMINOFENAZONA,
FENILBUTAZONA.
La absorción es por todas las vías y se eliminan por orina, en igual forma o como metabolitos.
Las intox. Agudas son graves en niños y se desaconseja su uso antes de los 2 años de edad.
Intoxicación aguda: variado conjunto de síndromes estados de confusion, agitacion,
contracturas, convulsiones, náuseas, vómitos, diarreas, hemorragias digestivas, hipotensión,
colapso, erupciones, formaciones ampollosas, oliguria casi cte. Hipoprotombinemia.
Intoxicación crónica: FENAZONA: somnolencia. Dolores abdominales.
AMINOFENAZONA: cefaleas, agitación, alteraciones sanguíneas.
FENILBUTAZONA: excitación, vértigos. Edemas viscerales y periféricos. Proteinuria,
hematuria.hemorragias
y
alteraciones
sanguíneas.:LEUCOPENIA.NEUTROPENIA,
AGRANULOCITOSIS.
TODOS ESTOS DERIVADOS TIENEN CON FRECUENCIA PROBLEMAS ALERGICOS.
La dosis letal aguda de estos medicamentos es de 5 a 30 grs. Las reacciones leucopenias ocurren
aprox. en 1% de las personas que las usan.
Después del envenamiento con ANTIPIRINA la sangre puede adquirir color chocolate por
formación de metahemoglonima.
La FENILBUTAZONA al igual que otros AINES se une en grado extenso a las proteínas
plasmáticas se excreta por riñón, 1 por ciento como tal sin cambio, 40 por ciento como
glucuronido, 10 por ciento como metabolito sin conjugar y 12 por ciento como metabolitos
conjugados.
Es eficaz en la artritis gotosa, artritis reumatoidea , enfermedad degenerativa de la cadera, etc.
Su potencia antiinflamatoria es superior a la de la aspirina pero sus acciones analgésicas son
inferiores.
Pero la fenilbutazona tiene un extenso grupo de indeseables, siendo
El mas notorio la ANEMIA APLASICA, aunque su frecuencia real es menor de 1%.
Esta contraindicado en ancianos.
La APAZONA es una pirazolona nueva que tiene al parecer menor toxicidad.
La DIPIRONA {metamizol sodico} novalgina, también puede dar agranulocitosis, habiendo
desaparecido de la terapéutica en EEUU.
La producción de aplasia medular {no formación de glóbulos blancos} se da en razas arias,
nórdicas. Trata de evitarse por largos periodos.
INVESTIGACION TOXICOLOGICA:
Cuantificación e identificación de los derivados por espectrofotometría UV o gaseosa de los
extractos. {Drogas extraíbles en éter etílico medio acido.}
TRATAMIENTO: sintomático: control hidroelectrolitico, diuresis forzada, gluconato de calcio
y vitamina k, contra el colapso.
Para hemorragias importantes............. exanguinotransfusion.
2. DERIVADOS DEL ACIDO ACETICO:
INDOMETACINA. SULINDAC. TOLMETIN.
Signos neurológicos y gastrointestinales similares a los salicilatos. Pueden aparecer hepatopatias
agudas graves. Del 30 a 50 por ciento de personas que lo reciben experimentado alguna forma de
toxicidad.
3. DERIVADOS DEL FENAMATO: ACIDO MEFENAMICO.
Tienen la mitad de la potencia de la fenilbutazona. El más grave efecto secundario que producen
es la diarrea. Se los emplea en artritis reumatoide y osteoartritis.
4. DERIVADOS DEL ACIDO PROPIONICO: NAPROXENO-FENOPROFEN- IBUPROFEN.
En general todos comparten los mismos efectos adversos generales que otros AINE, pero se dice
que el malestar gastrointestinal es menos grave con estos.
El NAPROXENO tiene potencia aprox. 20% MAYOR QUE LA ASPIRINA.
EL IBUPROFEN tiene similar potencia que la aspirina.
La conc. Plasmática máxima se alcanza en 1-2 horas.
No se aconseja la administración conjunta de pares de agentes antiinflamatorios no esteroides
debido al riesgo de mayor toxicidad y a dudosas ventajas terapéuticas.
Por Ej., IBUPROFEN +ASPIRINA causa una reducción neta de la actividad antiiinflamatoria de
ambos.
NAPROXENO: se usa en el tratamiento prolongado de osteosartritis, artritis gotosa .se excreta
por orina libre o conjugado con acido glucuronico.
5. DERIVADOS DEL OXICAM: el PIROXICAM es uno de los AINES mas empleados por su
prolongada vida media plasmática {30 a 80 hs.} por lo que permite la administración en
monodosis. {Una dosis diaria}.
Se tolera mejor por algunos pacientes que la aspirina.
.ANTIINFLAMATORIOS DIVERSOS
ORO.
COLCHICINA
ALOPURINOL
Colchicina:
Es el principal alcaloide de la planta COLCHICUM AUTUMNALE.
4 A 5 gramos de sus semillas constituye la dosis letal.
Se usa en el tratamiento de la gota bajo forma de tintura alcohólica o de alcaloide cristalizado.
Dosis letal de la tintura: 15 ML.
SUS SINTOMAS SON SIMILARES A LA INTOXICACION POR ARSENICO.....SE LO
LLAMA ARSENICO VEGETAL.
Tiene propiedades analgésicas porque paraliza las vías sensitivas de los nervios. Es de lenta
eliminación y se acumula en el riñón.
Síntomas: SALIVACION EXAGERADA. VOMITOS. DIARREA. DOLORES ABDOMINALES.
PUPILAS DILATADAS. POSTRACION. ANURIA. CONVULSIONES. MUERTE DENTRO DE LAS
20-30 HORAS DESPUES DE LA INGESTION.
LA DIARREA ES EL PRIMER SINTOMA DE INTOLERANCIA O INTOXICACION.
RECONOCIMIENTO: es precipitado por los reactivos generales de los alcaloides.
• con HNO3 PRODUCE COLOR VIOLETA.
•
A una solución de colchicina en H2SO4 {UNA GOTA} se añade un cristal de nitrato de
potasio, toma una coloración azul que pasa al violeta.
APLICACIÓN Y SELECCIÓN DE ANTIINFLAMATORIOS:
Para seleccionar el AINE correctamente nos debemos basar en:
EFICACIA CLINICA, TOLERANCIA POR PARTE DEL PACIENTE Y PRECIO.
EN UN EXTREMO.........PARACETAMOL {ANALGESICO MODERADO}
RELATIVAMENTE INOCUO. SIN PROPIEDADES ANTIINFLAMATORIAS.
EN OTRO EXTREMO...... AAS a dosis altas.
.........INDOMETACINA {con intensa actividad analgésica y antiinflamatria
pero frecuentes intolerancias. En afecciones articulares estos productos juegan papel muy
importante y con frecuencia es el propio paciente quien establece su preferencia.
Puede que se desarrolle resistencia a un compuesto y comience a responder a otro.
En niños y embarazadas hay restricciones se prescriben principalmente aspirina, naproxeno o
ibuprofen,no hay pruebas de efectos teratogenos en el ser humano pero la aspirina debe
suspenderse antes del parto para evitar el parto prolongado, hemorragias postpartum, cierre
intrauterino del conducto nervioso etc.
…………………………….
LECTURA 6
Cuando sospechar un síndrome de Reye
El síndrome de Reye es una enfermedad principalmente de niños, aunque
puede producirse a cualquier edad
¿Qué es el síndrome de Reye?
El síndrome de Reye es una enfermedad principalmente de niños, aunque
puede producirse a cualquier edad. Afecta a todos los órganos del cuerpo
pero es especialmente dañina en el cerebro (causando un aumento agudo
de la presión intracerebral) e hígado (causando acumulación de grasa
intrahepática).
El síndrome de Reye se define como una enfermedad de dos fases pues
suele producirse justo después de haber padecido una infección vírica,
como gripe o varicela, justo en el periodo de recuperación de la misma.
Este síndrome se confunde con frecuencia con encefalitis, meningitis, diabetes, sobredosis,
síndrome de muerte súbita infantil o enfermedad psiquiátrica.
Cuándo sospechar un síndrome de Reye
La presencia de los siguientes síntomas durante o justo después de padecer una infección vírica
hacen sospechar un síndrome de Reye y, por tanto, la necesidad de atención médica urgente.
vómitos apatía cambios de personalidad como irritabilidad, desorientación o confusión delirio
convulsiones pérdida de conciencia Cabe señalar que los síntomas en niños no siempre siguen el
típico patrón; pues, por ejemplo, no siempre se producen vómitos.
Aunque no existe un tratamiento específico para el síndrome de Reye, el éxito de su manejo en la
prevención de lesiones orgánicas depende de la prontitud en su diagnóstico.
¿Cuál es su causa?
La causa del síndrome de Reye sigue siendo un misterio. Existen estudios que relacionan el uso
de ácido acetilsalicílico o fármacos que contienen salicilato para el tratamiento de enfermedades
virales con un incremento del riesgo de desarrollar el síndrome de Reye, aunque los resultados no
son concluyentes ni definitivos.
Es por este motivo, que debe consultarse al médico antes de tratar a un niño con ácido
acetilsalicílico o medicamentos anti-náusea durante una enfermedad vírica.
Medicamentos cardiovasculares: DIGITAL Y SUS PREPARACIONES.
La digitalis purpúrea es una planta herbácea bianual, cuya flor tiene forma de dedo de guante
de color púrpura y es muy conocida. Tiene una acción cardiotonica debido a la presencia de
heterosidos repartidos en todas partes del vegetal.
En la hoja de la DIGITAL PURPUREA, D.LANATA, se hallan dos heterosidos cristalizados,
químicamente definidos de los cuales el más importante es el DIGITOXOSIDO, que es el
principio activo conocido con el nombre de DIGITALINA, conocida en FRANCIA con el
nombre de digitalina cristalizada de NATIVELLE, quien fue el primero en caracterizarla en un
caso de envenenamiento con digital.
LA DOSIS LETAL ES DE APROX. 2 a 3 g.
INTOXICACIONES: se dan en el caso de suicidio y tentativas criminales. En estos casos se
usan dosis moderadas durante tiempos prolongados y en particular en los cardiacos la muerte
sobreviene por acumulación de este tóxico en el organismo.
PROPIEDADES FISICAS Y QUIMICAS: cristalizada en una mezcla de cloroformo y metanol,
la digitaliza se presenta como laminillas rectangulares anhidrassque se funden hacia los 270 ºC.
Es muy soluble en cloroformo. Su reacción es neutra y su sabor muy amargo.
Se colorea con el ácido clorhídrico de un verde amarillento muy intenso.
Propiedades farmacológicas; ES UN ANILLO CICLOPENTAPERHIDROFENANTRENO.
La digitalina tomada por boca se absorbe en un 80% Y NO SE LOCALIZA SOLO EN EL
CORAZON SINO QUE SE ENCUENTRA PRINCIPALMENTE EN EL HIGADO, BAZO Y
RIÑONES. SE EXCRETAN GRANDES CANTIDADES EN LA ORINA.
Acciones de la digital sobre el corazón enfermo: el corazón trabaja más al aumentar las
exigencias, pero en caso de enfermedad no puede hacer frente a las demandas y se produce la
llamada INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA: hay dilatación y disminución de la
fuerza de contracción de corazón, con congestión venosa. La digital disminuye la presión venosa
y la dilatación del corazón.
Deprime la conducción ventricular y disminuye él numero de impulsos que pasan a los
ventrículos, los que se pueden contraer mas despacio y eficientemente.
Se usa digital para aumentar la circulación y aumentar la fuerza de contracción miocárdica.
Disminuye el tamaño del corazón, la presión venosa y hay alivio del edema. Los efectos directos
sobre el corazón modificando su actividad mecánica y eléctrica.
La fisiopatología celular de la insuficiencia cardiaca no se conoce, pero al parecer se relaciona
con LA FALTA DE CALCIO SUFICIENTE PARA LA CONTRACCION, ya que las
membranas dentro de las células cardiacas que lo almacenan y liberan para la contracción sufren
alteración.
El tratamiento de la insuficiencia con digital, tiene su explicación según se cree en un
mecanismo de contra transporte que en condiciones normales usa el gradiente de NA+ dirigido al
interior ,para que el Ca++ sea bombeado en forma cte. hacia el exterior de la célula miocárdica,
proceso que podría volverse menos activo cuando la bomba de sodio este intoxicada, permitiendo
la acumulación de Na+ intracelular y la formación de reservas intracelulares de calcio que son
liberadas para causar la contracción.
La mejoría en la fuerza contráctil viene con el riesgo de un aumento ulterior, pequeño de calcio
que conduciría a sobrecarga e insuficiencia contráctil de la célula.
La digital tiene el índice terapéutico mas bajo que cualquier fármaco de hoy en uso [menor
de 2], debido a un delicado equilibrio justo que permite que suficiente calcio adicional se libere
para mejorar la contracción, sin sobrecarga de la célula y la intoxicación de la bomba de Na+ que
disipa una porción del gradiente de K+, que causa despolarización de la célula y predispone a
arritmias.
La toxicidad se incrementa por diversos factores como:
HIPOPOTASEMIA, HIPERCALCEMIA, DESEQUILIBRIO ACIDO BASE, INSUFICIENCIA RENAL,
EDAD MAYOR DE 70 AÑOS, ANTECEDENTES DE ARRITMIAS CARDIACAS, INTERACCIONES
FARMACOLOGICAS, ETC.
DADO QUE CADA NDIVIDUO REQUIERE CONCENTRACIONES DIFERENTES DE DIGITAL ES
NECESARIO VIGILAR LOS SIGNOS DE TOXICIDAD.
PREPARADOS DE DIGITAL:
La digoxina y digitoxina son glucósidos cardiacos de mayor uso clínico actual. La digoxina se
absorbe en forma variable dependiendo de su preparación [40 al 90%]
LA DIGITOXINA SE ABSORBE EN FORMA MAS COMPLETA POR SER MAS
LIPOSOLUBLE [90 AL 100 %] se metaboliza dando digoxina como uno de sus productos.
También pueden usarse los extractos de hojas de digital que se estandarizan biológicamente: SE
ADMINISTRAN A COBAYOS O A PALOMAS ANESTESIADOS EL PREPARADO DESCONOCIDO
HASTA DETENCION DEL CORAZON Y SE REPITE CON OTROS GRUPOS DE LA MISMA
ESPECIE CON UNA PREPARACION STD. DE DIGITAL.
PUEDE CALCULARSE, MEDIANTE UN A SIMPLE PROPORCION LA CONCENTRACION DE LA
SOLUCION DESCONOCIDA.
ACCIONES TOXICAS: si comparamos el corazón con una bomba de aspiración y compresión,
se puede decir que la digitalina lo transforma en una bomba de reacciones máximas, como se
puede representar:
CORAZON NORMAL: diástole. *
Relajamiento
*
Sístole. *
*
Contracción
CORAZON DIGITALICO: diástole.
*
*
*
Sístole
Los efectos tóxicos son frecuentes, SEVEROS O MORTALES. SI MARGEN DE SEGURIDAD
ES BAJO, LOS MEDICOS DEBEN PRESCRIBIRLA CON CAUTELA, CONOCER LOS
PRIMEROS SIGNOS DE TOXICIDAD Y COMO TRATARLOS.
El corazón sufre un retardo en el ritmo, sé descontrae difícilmente. Después aparece una
aceleración por parálisis vagal, con taquicardia.
La contractibilidad del corazón progresa sin detención. Hipercontractibilidad e
hiperexicitabilidad.
Se observa bloqueo del corazón por disociación auriculoventricular.
En la fase terapéutica hay subida de la presión arterial por acción cardiotonica y vasoconstricción
central y periférica, en la fase tóxica hay taquicardia con hipertensión por vasoconstricción
periférica y finalmente caída de la misma por fibrilación ventricular.
Las dosis tóxicas difieren según los sujetos y el origen de la planta, l as soluciones serian más
peligrosas que las preparaciones sólidas y el peligro reside sobretodo en la lentitud e su
eliminación ya que se acumula en el organismo.
Las dosis medias repetidas determinan mas accidentes que una sola dosis fuerte. La absorción
diaria no puede continuarse durante mucho tiempo sin riesgo, se debe interrumpir su empleo al
cabo de tres o cuatro días y se reanuda en caso de necesidad después de descansar 10 días.
SINTOMATOLOGIA: se caracteriza por al aparición de vómitos, trastornos visuales y
perturbaciones cardiacas, los vómitos son violentos, repetidos y de color verdoso ya que la droga
se colorea de verde amarillento con el ácido clorhídrico del estomago [puede durar en formas
incesantes durante varios días]. Estos se deben a que se excita una zona de quimiorreceptores en
el bulbo más que a una acción irritativa directa sobre el tubo digestivo. Aparecen de una a tres
horas después de la ingestión.
Los trastornos visuales se observan aun con dosis terapéuticas y son el primer signo de
intolerancia [centelleo, y diplopía o visión doble]. También hay dicromatopsia, viendo los objetos
en colores amarillo o rojo o sobre todo verde o azul. Los síntomas visuales pueden desaparecer al
cesar la administración.
Los trastornos cardiacos son tan variados que se conocen con la expresión DELIRIUM
CORDIS: se ve primero bradicardia, llegando los latidos a 40 por minuto, luego aparece
TAQUICARDIA.
ES DE TEMER UN SINCOPE CARDIACO A LAS 48 HS DEL INICIO DE LA
INTOXICACION.
SE HA VISTO SOBREVENIR SINCOPES MORTALES AL DECIMO DIA DE LA
INTOXICACION.
El electrocardiograma da datos valiosos y sirve para establecer el diagnostico para seguir la
evolución del paciente y dirigir el tratamiento. También se debe medir la conc. Plasmática de la
droga. En algunos casos se mide la conc, salival de iones calcio y potasio ya que son potentes
inhibidores de un proceso de transporte de iones que es vital.
En algunos pacientes los microorganismos intestinales convierten la digoxina en un metabolito
inactivo: 2. Hidroxidigoxina.
En caso de tomar algún antibiótico que suprime la flora intestinal, la droga madre absorbida
puede aumentar y causar toxicidad [se debe tener en cuenta las interacciones medicamentos].
ES IMPORTANTISIMO HACER UN BUEN DIAGNOSTICO MIDIENDO LA CONC. DE
GLUCOSIDOS DIGITALICOS EN PLASMA POR RADIOINMUNOANALISIS PARA
SABER SI LA DOSIS ESTA DENTRO DE LA TERAPEUTICA O TOXICA.
TRATAMIENTO: CUIDADO INTENSIVO. Evacuación del tóxico con lavado de estomago,
purgantes pues la absorción gastrointestinal de la digitaliza es bastante lenta, estimulantes
cardiacos y compensar la perdida de agua sufrida por los vómitos y la diarrea, si la hubiera
administrado solución fisiológica se alimentara el músculo cardiaco mediante solución glucosa,
evitando la administración de adrenalina, vasoconstrictora, o sales de calcio, que sensibilizan el
corazón a la digitalina.
No deberán recibirse diuréticos que causan la depleción [reducción rápida] de iones potasio.
Se administrara K+ por vía oral o i.v. que disminuye la unión de la digital al miocardio y
antagoniza ciertos efectos cardiotoxicos.
Fenitoina y lidocaina son efectivos para suprimir las arritmias ventriculares causadas por el
tóxico. Cuando se produce una conc., Muy alta por intento de suicidio se lo puede tratar con
anticuerpos para el glucosido.
Se administran FRAGMENTOS DE FAB DE ANTICUERPO ESPECIFICO, los cuales se unen
eficazmente a la digital disminuyendo así la conc. De la droga libre disponible para interactuar
con la membrana celular del corazón.
El complejo FAB/DIGITAL se elimina fácilmente por la orina.
****en el plasma sanguíneo humano hay 5 clases de inmunoglobulinas [Ig G, IgA, IgM, IgD, E
IgE].
LAS IgG SON MAS ABUNDANTES Y MEJOR CONOCIDIAS PM: 150.000 y cuatro cadenas
polipeptídicas: DOS CADENAS PESADAS [H] CON 430 RESTOS AMINOACIDOS Y DOS
CADENAS LIGERAS [L] CON 214 AMINOACIDOS.
ESTAN UNIDAS POR ENLACES DISULFURO DANDO UNA ESTRUCTURA EN FORMA DE Y
FLEXIBLE. LOS BRAZOS DE LA Y PUEDEN ESCINDIRSE POR ACCION DE LA PAPINA [enzima
PROTEOLITICA] DANDO UNOS FRAGMENTOS LLAMADOS
FAB QUE FUERON
CRISTALIZADOS. EN EL SUERO HAY UNA MEZCLA DE MUCHAS IgG DIFERENTES QUE
TIENEN UNA COMBINACION ESPECIAL CON DETERMINADO ANTIGENO.
TOXICOLOGIA ANALITICA: se lo encuentra en el residuo de la extracción con éter o
preferentemente con cloroformo ácido.
Reacción de Keller y Killiani: SE DISUELVE LA MUESTRA EN SOLUCION DE CLORURO
FERRICO EN ACIDO ACETICO, SE AGREGA A UN ML DE ACIDO SULFURICO, SE PRODUCE
ANILLO CASTAÑO EN LA SEPARACION DE LOS DOS LIQUIDOS Y DESPUES DE UNOS
INSTANTES LA CAPA ACETICA DA AZUL Y LA SULFURICA INCOLORA. SI HAY OTROS
HETEROSIDOS LA CAPA SULFURICA SE COLOREA DE ROJO.
LA MAYOR PARTE DE LA DIGITALINA SE TRANSFORMA EN METABOLITOS, DE
LOS CUALES MUCHOS SON CARDIOTONICOS. EN EL HOMBRE EL 9 % de la digitalina
se elimina en forma inalterada. La eliminación prosigue durante mucho tiempo alrededor de
setenta días.
**OTRAS PLANTAS CON HETEROSIDOS CARDIOTONICOS:
•
•
•
Racimo Terminal de MUGUETE, cuyo principio activo es la convalatoxina.
*hojas de laurel rosa [adelfa] [nerium oleander l], cuyo principio activo es la neriina
La etiología, sintomatología, tratamiento etc. Excepto con algunas modificaciones son los
anteriormente dichos para la digital.
Prevención: LA DIGITAL SE DEBE GUARDAR EN LUGAR SEGURO. REDUCIR LA
DOSIS A LA APARICION DEL PRIMER RIESGO DE INTOXICACION SU TOXICIDAD SE
INCREMENTA CON LA PERDIDA DE POTASIO O CON LA ADMINISTRACION DE
CALCIO.
TÓXICOS ORGÁNICOS FIJOS EXTRAÍBLES EN ÉTER EN MEDIO ALCALINO.
DESCRIPTIVA.
A L C A L O I D E S y bases relacionadas.
Manske afirma que ninguna sustancia es un alcaloide a menos que sea un producto natural.
Los alcaloides son elaborados por las plantas.
Poseen nitrógeno, en la actualidad las purinas están excluidas de los alcaloides.
Cada uno de estos compuestos en dosis suficiente tiene una acción fisiológica que puede
producir la muerte.
Añadimos el nombre de bases relacionadas para incluir compuestos que son extraíbles del
material biológico por los mismos métodos que los alcaloides, además de ser bases nitrogenadas
orgánicas, tienen actividad fisiológica similar a ellos.
Reseña histórica. Se conocen desde hace mucho tiempo. El primero de ellos fue la narcotina
obtenida en 1803. Poco después Serturner aisló la morfina. Luego entre los
Años 1817 y 1840 se aislaron prácticamente todos los alcaloides comunes y para 1880 se
conocían cerca de 45 alcaloides.
Para fines de 1952 cerca de 950 alcaloides. Había entonces 191.891 especies conocidas de
plantas con flor y cerca del 2% fueron evaluadas para determinar alcaloides.
Desde 1959 alrededor de 1000 alcaloides han sido aislados y nombrados.
La primera síntesis de una droga básica con propósitos medicinales fue la fabricación de la
heroína hecha por Baeyer en 1898, 24 años después fue descubierta por WRIGHT y esto marca
el comienzo de una era de drogas sintéticas básicas.
Se cree que el número de drogas básicas de las cuales hay pruebas de identificación disponibles
representan el 10 por ciento del total.
Síntesis de los principales reactivos de identificación de alcaloides:
A. REACTIVOS GENERALES DE PRECIPITACION.
REACTIVOS YODURADOS: A} Rvo. Yodo-yodurado {BOUCHARDAT}
B} Rvo.Yodomercuriato de potasio
{ VALSER –MAYER}
C} Yoduro doble de bismuto y potasio
{DRAGENDORFF}
D} yoduro doble de cadmio y potasio.
{ MARME}
1.
2.
ÁCIDOS Y SALES MINERALES COMPLEJAS:
A} Rvo. Fosfomolíbdico { SONNESCHEIN}
B} Acido silicowolfrámico { BERTRAND}
SALES METÁLICAS:
Cloruro de oro.
Cloruro de platino.
Cloruro mercurico.
Dicromato de potasio y permanganato de potasio.
Ferricianuro de potasio.
3.
4.
RVOS. ORGANICOS. Tanino- ácido pícrico. {rvo. De Hager}
REACTIVOS ESPECIALES DE COLORACION:
Ácido nítricoÁcido sulfúrico.
Reactivos sulfúricos: A} FROHEDE O SULFOMOLIBIDICO-.
B} MANDELIN O SULFOVANADICO.
C} LAFON O SULFOSELENIOSO.
D} WASICKY.
E} MARQUIS: formol {c} y ácido sulfúrico{c}
.................................................................................................................................................................................................
ALCALOIDES LIQUIDOS . CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES.
CICUTA Y SUS ALCALOIDES
NICOTINA
Gran cicuta o cicuta de Sócrates:
CONINA.
FORMULA: C8H17N, ES LA ALFA
PROPILPIPERIDINA.DEXTROGIRA.
El uso del tabaco, originario de
América fue propagado por Jean Nicot
a comienzos del siglo XVI. Su principio
activo es la NICOTINA, dando lugar a
numerosas intoxicaciones.
* Criminales: en 1851, el llamado
asunto Bocarme es de gran importancia
para la toxicología ya que a raíz de este
envenenamiento con nicotina el
químico belga Stas encargado del
informe pericial imagino el método de
extracción de alcaloides que lleva su
nombre.
*ACCIDENTALES: empleando el
tabaco como parasiticida, sobre todo en
niños.
*PROFESIONALES, por el uso de la
Nicotina en agricultura para defenderse
de los insectos destructores
Nicotina: C10H14N2. alfa piridil beta
N-metilpirrolidina.
Es un líquido aceitoso, incoloro que
adopta color castaño en contacto con el
aire por oxidación. Hierve a 247º C y se
descompone parcialmente.
Sus vapores son irritantes. Muy soluble
en lípidos, lo que condiciona su
posibilidad de penetración cutánea.
Los reactivos mas sensibles son:
Pequeña cicuta o falso perejil:
CINAPINA {con olor muy nauseabundo en
contraste con el aromático del verdadero}.
GRAN CICUTA: los atenienses
envenenaban con ésta a los condenados a
muerte.
Es clásica la descripción de la muerte de
SÓCRATES.
El clorhidrato de conina se deposita en
forma de cristales microscópicos agujas,
prismas o estrellas. Acción narcótica o
analgésica.
Aumenta las secreciones y contracción del
intestino.
Sensación de quemadura en boca, nauseas,
diarreas, debilidad, palidez, confusión
mental, midriasis.
Parálisis de los miembros y músculos
respiratorios.
Muerte......asfixia por parálisis respiratoria.
Dosis letal de conina. 0,40 A 0,60 GRS.
La identificación en vísceras es difícil por su
volatilización en el curso de las
manipulaciones.
Los caracteres más distintivos son: SU
ESTADO LIQUIDO, SU OLOR
PARTICULAR Dragendorff y ensayo en
rana.
LA NARRACIÓN HECHA POR PLATON SOBRE
LA MUERTE DE SÓCRATES PROPORCIONA
UNA MUY EXACTA DESCRICION DE LA
INTOXICACIÓN.
ACIDO FOSFOMOLIBIDICO Y EL DE
BOUCHARDAT {PRECIPITADO
MARRON}
Localiza su acción a los ganglios del
sistema
autónomo,
simpático
y
parasimpático.
Luego de la excitación provoca la
parálisis. efectos complejos resultante
de la sucesión de fases de excitación y
de parálisis sobre los ganglios del
NICOTINA (CONT).
PEREJIL
CICUTA
sistema autónomo pudendo mandar
Reacciones en sentido opuesto.
Provoca la descarga de adrenalina por
lo que da hipertensión, hiperglucemia e
hipercaliemia.
Secreciones exageradas luego
disminuyen.
La respiración retarda el ritmo y con
fuertes dosis sobreviene el paro total.
Parálisis respiratoria y cardiaca.
Sobre el sistema nervioso central
primero efectos de excitación que
pueden llegar hasta convulsiones,
después efectos depresores {parálisis de
los centros bulbares, respiratorio, y
cardíaco}.
Dosis mortal: 0,05-0,06 G NICOTINA
PURA-.
LA DOSIS DE TABACO SON
VARIABLES
{INFUSIÓN DE 15 A 20 g.
PRODUCEN LA MUERTE}.
ABSORBIDO POR VIA BUCAL
SENSACIÓN DE ARDOR EN BOCA
Y GARGANTA Y ESTOMAGO POR
SU GRAN CAUSTICIDAD.
VERTIGOS, VOMITOS, CEFALEAS,
ANSIEDAD, AGITACIÓN.
Las intoxicaciones crónicas constituyen
el nicotismo o nicotinismo una
verdadera toxicomanía caracterizada
por habituación, estado de necesidad y
efectos nocivos.
Se concentra en las últimas partes del
cigarrillo {colilla} debido a su absorción
en el papel.
*en la orina de un fumador medio se
elimina una cantidad de 4 a 5 mg de
nicotina en 24 hs.
* en la orina de un no fumador que se
halla en una atm. Cargada de humo,
como una sala de reunión etc. La
cantidad determinada es del orden de
1 mg en 24 hs.
Resiste muy bien la putrefacción; se
halló en perros que haban sido
NICOTINA. {CONT}.
envenados siete años antes.
El tabaco es una planta de la familia de
las SOLANACEAS de hojas anchas y
flores rojizas. Los productos destilados
del humo del tabaco hay nicotina, CO,
alquitrán, HCN, etc. producen cáncer de
pulmón, Laringe, lengua y labios.
A esta familia pertenecen también LA
BELLADONA, EL BELEÑO Y
DATURA CON SUS ALCALOIDES
PRINCIPALES: atropina, hiosciamina y
escopolamina.
Otros ALCALOIDES IMPORTANTES:
CURARE Y CURARIZANTES.
SUSTANCIAS QUE BLOQUEAN LA
TRANSMISION NERVIOSA.
Se usaban para envenenar las puntas de
las flechas para caza y guerra.
Parálisis motriz. caída de la cabeza y
parálisis respiratoria reversible.
Difícil de determinar en medios
biológicos.
Son venenos del músculo estriado.
Su acción es fugaz y se eliminan
rápidamente por la orina. Actuar con
rapidez con oxigenoterapia. Mejor
antídoto es la niostigmina{prostigmina}
para tratar la depresión nerviosa. Si el
veneno entró por una herida conviene
vendar por debajo hacerlo sangrar, lavar
y soltar la herida.
Resultan accidentes por su uso en
terapéutica. La relajación muscular que
producen hace que se use como
ayudante
en
anestesia
general,
endoscopia,. Facilitar el parto, curso de
choque eléctricos
ESTRICNINA- BRUCINA.
DOS plantas: NUEZ VOMICA Y EL
HABA DE SAN IGNACIO tiene en
sus semillas estos dos alcaloides.
Se usa en la fabricación de cebos para
matar roedores, zorros, etc hallándose
estos productos en granjas e
instalaciones agrícolas pudiendo dar
origen a intoxicaciones accidentales.
ESTRICNINA: cristaliza en prismas
romboidales rectos , incoloros.
punto de fusión 265ºC.
SAbor muy amargo, intenso y
persistente.
Insoluble en éter etílico. soluble en
cloroformo que es su mejor disolvente.
Soluble en el cloroformo.
DOSIS TOXICA: 15-30 mg en
adultos.
Es fácil de identificar.
Con ácido pícrico: CRISTALES CON
FORMA DE DIENTES DE SIERRA.
Con ácido sulfúrico y dicromato de
potasio aparece color violeta fugaz, que
vira al rojo cereza, al amarillo y luego
desaparece. Esta variaciones dependen
del grado de hidratación del ácido
usado y se aceleran mediante adición de
vestigios de agua, vestigios que son
aportados por el aire ambiente.
Veneno convulsivante. aumenta la
excitabilidad de las neuronas.
En la rana los miembros posteriores se
extienden
violentamente
y
los
anteriores se cruzan sobre el pecho.
EL HOMBRE ES MAS SENSIBLE QUE
LAS DEMAS ESPECIES.
BRUCINA: acción análoga pero menos
enérgica. Si cesa la convulsión, la
relajación muscular es completa.
En el tétano infeccioso no se relaja.
ACCESO TETANICO: la cabeza se
vuelve hacia atrás.
El cuerpo en arco.
Pupila dilata. vista queda fija.
Trismo {contracción de las madíbulas}
Faz cianosa , pués los músculos
respiratorios están contraídos.
Respiración superficial y cortada.
Pulso acelerado. Conciencia intacta.
Risa sardónica......burlona.
Se deposita en hígado y músculos de
donde pasa a la sangre excretándose
lentamente. Eso explica que los
síntomas duren 2 o 3 días luego de la
ingestión.
**SOLANÁCEAS PARASIMPATICOLÍTICAS, DENOMINADAS MIDRIÁTICAS Y SUS
ALCALOIDES
EL SISTEMA PARASIMPATICO: que funciona en areas localizadas actua para conservar la
energia y funciones vegatativas, y sus efectos incluyen : MIOSIS, ACOMODACION DE LA
VISION CERCANA, BRADICARDIA, HIPOTENSION, SALIVACION ,INCREMENTO DE
LA MOTILIDAD GASTROINTESTINAL, SECRECIONES, ESTIMULACION DE LA
MICCION Y DEFECACION, TRANSPIRACION GENERALIZADA.
La familia de las Solanáceas comprende un gran número de plantas tóxicas principalmente:
BELLADONA, BELEñO Y DATURA.
TIENE EN PROPORCIONES DIVERSAS TRES ALCALOIDES PRINCIPALES: la atropina,
hiosciamina y escopolamina con propiedades parasimpaticoliticas que producen midriasis o
dilatación de la pupila que es una de las consecuencias mas importantes de la paralisis el
parasimpático.
Belladona: ATROPA BELLADONA es una planta toxica en todos sus partes en grados diversos.
Según que la palnta sea silvestre o cultivada varian las concentraciones de principio activo, esta
ultima es mas rica en alcaloides. Principalmente contiene hiosciamina, la atropina que se retira de
ellos proviene en gran parte de la isomerizacion de este alcaloide en el curso del tratamiento de la
planta.
El beleño, HYOSCYAMUS NIGER también contiene estos alcaloides aunque es algo menos
toxico que la belladona
La DATURA, DATURA ESTRAMONiUN contiene sobre todo hiosciamina, escopolamina y un
poco de atropina. Es menos toxico que los anteriores.
La mayor parte de los envenenamiento son accidentales, principalmente por la belladona. Ya que
por su sabor las bayas tientan a los niños.
Mas numerosos son los envenenamientos accidentales por preparaciones farmacéuticas de
belladona o de atropina ya sea por sustitucion de productos o por la absorcion de dosis muy
elevadas.
Se han dado caso de intoxicaciones mortales en niños por uso de colirios o pomadas oftalmicas a
base de atropina.
La belladona, el beleño y la datura son esteres de aminoalcoholes biciclicos, tropanol y oscina y
de acidos alcoholes ciclicos. Todos estos compuestos tienen la propiedad de transformarse con
mucha facilidad los unos en los otros.
La hiosciamina es una base levogira que se transforma en atropina facilmente [ base racmica o
inactiva]
La atropina es el mas empleado de estos alcaloides se presenta en forma de cristales incoloros
sedosos,. Sabor amargo y desagradable.. soluble en eter cloroformo y alcohol. Su solucion es
muy alcalina.
Reacciona con reactivo de Draggendorf, Valser Meyer
Con acido pícrico da un picrato que se ve al microscopio como placas reactangulares muy
caracteristicas.
Reaccion de Vitali: CON ACIDO NITRICO FUMANTE Y POTASA ALCOHOLICA DA
COLOR VIOLETA INTENSO.
La misma coloracion da con veratrina y con la estricnica, una color rojo violeta, mas roja que con
atropina.
Accion: ES PARALIZANTE SOBRE LAS PARTES DEL SISTEMA PARASIMPATICO,
ESTA ACCION ES ANTAGONISTA DE LA ACETILCOLINA OBSEVANDOSE:
Aceleracion cardiaca.
Retardo del peristaltismo intestinal y supresion de los espasmos.
Disminucion y paro de las secresiones por paralisis de los terminaciones nerviosas secretorias [
salivares, digestivos, bronquicos, sudorales].
Paralisis de la acomodacion .
Midriasis. Esatas difrentes acciones no se obtienen con una misma dosis sino que son
progresivos.
Las dosis fuertes de AtropinA o similares implican fenómenos de excitación psicomotriz,
excitación del sistema nervioso tal que los centros inhibitorios no la frenan.
Producen accesos de furor y en Alemania a los frutos de Estas plantas se las llama CEREZAS DE
LA LOCURA.
LA ESCOPOLAMINA, SE DIFERENCIA POR UNA ACCION CENTRAL SEDANTE, Y SE
LO USA COMO COMPLEMENTO EN ANESTESIA, PERO EN DOSIS TOXICAS PUEDE
LLEVAR A EXCITACIÓN DE TIPO MANIACO.
Tolerancia : CIERTOS ANIMALES SON REFRACTARIOS A LA ACCION DE LA
ATROPINA Y DE LA BELLADONA: cabras, conejos, ceros, corderos, vacas, caballos que
comen sin problemas las hojas de la planta.
Asi la carne de estos animales puede ser toxica al igual que la leche.
Sintomas: DILTACION PUPILAR, ACELERACION DEL PULSO, DISM. DE SECRESIONES.
SEQUEDAD DE MUCOSAS. Y NO PUEDE DEGLUTIR. PIEL SECA CON ERUPCIONES. DELIRIO,
ALUCINACIONES ACCESOS DE FUROR. FENOMENOS PARALITICOS ,COMA. LUEGO SI NO
MUERE RECUPERA LAS FACULTADES.
LOS COLIRIOS A BASE DE ATROPINA AUMENTAN LA TENSION INTRAOUCLAR, CON
DOLOR EN LA ORBITA, VISION TURBIA, SI EL PACIENTE TIENE GLAUCOMA ES MUCHO
MAS GRAVE CONTRAINDICADO.
ES UN ENVENENAMIENTO RAPIDO PORQUE AL NO HABER VOMITOS QUEDA EN EL
ESTOMAGO. TAMBIÉN EN SANGRE, HIGADO, PULMONES.
SE ELIMINA EN ORINA EN FORMA RAPIDA A DOSIS LEVES. CUANDO ES TOXICA DURA
VARIOS DIAS POR DISMINUCION DE SECRESIONES URINARIAS.
LECHE DE MADRE TAMBIÉN ,LOS NIñOS SON MUY SENSIBLES.
ATROPA BELLADONA
ALCALOIDES IMPORTANTES: cicuta, nicotina,morfina, heroína,codeína,dionina,
peronina,narceina,papaverina,
narcotina,
hiosciamina,
atropina,
escopolamina,
cocaina,estricnina, curare, aconitina, veratrina etc.
..............
PICROTOXINA
Es un principio amargo tóxico que se extrae de la COCA DEL LEVANTE, cuya semilla se
encuentra en un 1-1,5% . empleado en oriente para envenenar las aguas y capturar peces.
DOSIS MORTAL: mas de 0,10 g., pero dosis de 5 a 20 mg ya producen fenómenos tóxicos.
Se lo empela como reemplazante del lúpulo en la fabricación de cerveza, lo que ha dado lugar a
graves intoxicaciones, habiéndose prohibido en Alemania y otros países.
SÍNTOMAS: vómitos, delirio, alucinaciones, coma y muerte. TRATAMIENTO: lavado gástrico.
Antídoto específico: CLORAL, SEGUIDO DE BARBITURICOS.
INVESTIGACIÓN: una partícula del residuo de evaporación del éter ácido se disuelve en dos
gotas de ácido sulfúrico {c} y luego una gota de aldehído anísico en solución alcohólica. Se
calienta a baño María. Intensa coloración violeta-índigo.
Su toxicidad se investiga tambiÉn sobre la rana, la cual bajo una inyección de 0,2 mg, muere,
adoptando la llamada [POSICIÓN PICROTOXINICA} CON PATAS POSTERIORES
ABIERTAS Y PERPENDICULARES AL EJE DEL CUERPO Y TORAX INFLAMADO.
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D-TOXICOS METALICOS
ARSENICO, MERCURIO, PLOMO, TALIO
TOXICOS METALICOS.
MINERALIZACION DE LA MATERIA ORGANICA
LUEGO DE REALIZADA LA MINERALIZACION POR VIA HUMEDA CON MEZCLA
SULFONITROPERCLORICA TAL LO VISTO EN LA CLASE TEORICA, EL RESIDUO FINAL ESTARA
FORMADO POR LA SOLUCION SULFÚRICA DE LOS SULFATOS METALICOS NEROMALES Y LOS
TOXICOS { TALIO, ETC.}PUEDE APARECER UN PRECIPITADO SI EXITIERA BARIO, PLOMO O EXCESO DE CALCIO
EN TAL CASO SE DEBERA PROCEDER DE LA SIGUIENTE MANERA:
El precipitado que aparece puede ser:
PLOMO {SULFATO DE PLOMO, SOLUBLE EN ACIDO SULFURICO CONC. PUEDE TAMBIEN SER SÍLICE , PRODUCIDA POR LA SILICOSIS INFLAMACIÓN PRODUCIDA POR
POLVOS DE SÍLICE QUE VAN QUEDANDO DEPOSITADOS EN EL ARBOL RESPIRATORIO.
SÍLICE: PReCIPITA COMO COLOIDE COAGULADO, NO SE PARECE AL SUFATO DE PLOMO QUE ES
BIEN CRISTALINO Y PESADO.
BARIO: SULFATO DE BARIO. ES INSOLUBLE
TOXICIDAD.
EN ACIDOS DILUIDOS- ESTA DESPROVISTO DE
TODOS ESTOS PRECIPITADOS SON BLANCOS.
RECURRIMOS A UNA MARCHA SISTEMATICA PARA PODER RECONOCERLOS, POR EJEMPLO DE LA
SIGUIENTE FORMA.
(¨Pb++)
SIO2
BaSO4
PbSO4
K2CrO4
PbCrO4
amarillo
(NH4)AcO
disuelve
PbSO4
KI
PbI2
amarillo dorado
BaSO4
SiO2
Blanco
BaSO4, SiO2
Na2CO3
fusion
blanco
Na2SiO3
Na2SO4
BaCO3
Na2CO3
residuo se toma
con agua caliente
residuo
RESIDUO
H2O caliente
Na2SO4
SE DESECHA
Na2CO3
SiO2
BaCO3
HCl
SiO2
blanco
examen petrografico
Blanco
(Ba++ )
rodizonato de sodio
color rojo
ensayo a la llama
verde amarillento
CABE SEÑALAR QUE SI EL MATERIAL A ANALIZAR SE LE HA AGREGADO FORMOL , NO SE
LE AGREGA ACIDO NITRICO POR PROYECCIÓN Y FORMACIÓN DE ESPUMA-. SE LE
AGREGA AGUA Y CALIENTA HASTA QUE NO TENGA MAS FORMOL.
ESTO DEBERA CONTROLARSE TOMANDO UNA ALÍCUOTA Y HACIENTO LA CLÁSICA
REACCION DE SCHIFF { SI DA DE COLOR ROSA , TIENE TODAVIA FORMOL Y SE SIGUE
CALENTANDO}- LUEGO QUE ESTA TODO DISGREGADO SE AGREGAN LOS ACIDOS SIN
INCONVENIENTES.
RECORDAR:
EL FORMOL COLOREA DE ROJO EL REACTIVO DE SCHIFF {FUCSINA BISULFITADA}
LA FUCSINA DECOLORADA POR EL DIÓXIDO DE AZUFRE {LEUCOBASE} SE COLOREA EN
PRESENCIA DE ALDEHIDO POR LA CAPACIDAD QUE ESTOS TIENE DE CAPTAR EL SO2.
TÓXICOS METÁLICOS.
ARSÉNICO
Peligros de exposición
órganos blancos
.aguas minerales
.piel
.alimentos
.sistema nervioso
.ambientes de trabajo
. membranas mucosas
.funciciones de Pb,Zn.
.fábricas de herbicidas,
.tracto gastrointestinal.
pesticidas, etc.
.combustión del carbón.
AS
Indicadores de exposición
compartimentos de
depósito
.sangre
.hígado
.orina
.riñón
.pelo
.tracto gastrointestinal
.bazo
.pulmón.
LA TOXICIDAD DE SUS COMPUESTOS AUMENTA EN EL SIGUIENTE ORDEN:
Arsenicales orgánicosCompuestos de arsénico pentavalenteCompuestos de arsénico trivalente-
El arsénico luego de su absorción se distribuye por todo el organismo en forma de finas
partículas que son captadas por los leucocitos, el sistema reticuloendotelial y el hígado que
ponen en juego un mecanismo desintoxicante.
Si esta barrera defensiva es desbordada, el toxico se generaliza y se produce la intoxicación.
Por vía urinaria la eliminación se inicia a las 24 hs de la absorción, es máxima a las 48 hs y
decrece progresivamente.
A las 3 o 4 semanas desaparece de la orina.
Pero una parte del arsénico queda fijado en el organismo de donde puede ser movilizado por la
acción del BAL pasando nuevamente a la orina.Cabellos y uñas contienen una considerable proporción y se elimina en forma muy lenta
Su investigación sirve para el diagnostico de intoxicaciones arsenicales cuando la orina ya no lo
contiene.
la especial afinidad de los arsenicales por la piruvato-deshidrogenasa de gran trascendencia en
el metabolismo intermediario de los glucidos y los lípidos, explicaría la lesión nerviosa
{polineuritis} de la intoxicación arsenical, de gran semejanza en su origen con la avitaminosis
b1, en donde esta igualmente bloqueado el metabolismo intermediario de los glucidos y
lípidos { la ausencia de aneurina, coenzima de la carboxilasa , impide la descarboxialcion
catabólica del acido piruvico}.
Intoxicación aguda:
Todos los síntomas descriptos en la clase teórica, y principalmente los digestivos persisten
durante mucho tiempo y sobre todo la parálisis {polineuritis arsenical} persisten uno o dos años
y aun más. Se ve afectada la sensibilidad y la motricidad sobretodo de las extremidades
inferiores y luego se extiende a los músculos del antebrazo.....la anestesia queda localizada en
las extremidades.
Si bien es raro la intoxicación puede evolucionar a la forma sobreaguda en ausencia de síntomas
digestivos, con un cuadro neurológico {postración, parálisis. delirios, coma} que conduce a la
muerte en pocas horas {forma cerebroespinal}
Los arsenicales orgánicos dan sintomatología diferente: encefalopatía arsenical, convulsiones.
Ictericia leve, polineuritis que se puede localizar en el nervio óptico y conduce a la ceguera.
Anemia. Trastornos cutáneos, etc.
Determinación analítica:
Para el análisis de aire, las muestras son colectadas sobre filtros de celulosa con un flujo de dos
litros /minuto.
Para el estudio las muestras extraídas son tratadas con mezcla de ácidos nítrico, clorhídrico, y
sulfúrico, siendo luego transferidos a un generador de arsina por la adición de zinc metálico o
boro hidruro de sodio y la arsina pasada a través de un quemador de espectrofotómetro de
absorción atómica.
Este método sirve para muestras de aire y orina y es muy recomendado. Tiene mayor sensibilidad
y precisión que el método de Gutzeit y Marsh aunque el primero es de gran utilidad en el
procesamiento de muestras biológicas.
Espectrofotometria de absorción atómica
Es el método usado hoy en día para la determinación de elementos minerales por ser sensible y
preciso. El haz radiante específico para el arsénico se corresponde con las longitudes de onda
correspondientes a 193,7 y 197,2 nmPrincipio del método: es un método analítico para determinar la concentración de elementos
metálicos en una matriz determinada. se basa en el hecho de que los átomos en estado
fundamental de cada elemento absorben luz monocromática proporcionalmente al numero de
átomos presentes , a una longitud de onda característica del elemento en cuestión. Los elementos
metálicos presentes en una muestra son reducidos a su estado fundamental por el proceso de
disociación de llama.
La energía de una lámpara de cátodo hueco emite el espectro característico del elemento en
cuestión que pasa a través de la llama donde se encuentra disperso el elemento. La energía
requerida para obtener la nube atómica puede conseguirse con llama, mediante el empleo de
mezclas oxidante- combustible como: aire –acetileno, aire-gas natural. etc.
Otra modalidad de trabajo en EAA está representada por el horno de grafito.
En este dispositivo la energía requerida para la atomización se consigue mediante la aplicación
de una diferencia de potencial eléctrico a través d e un tubo de grafito, dentro del cual se ha
colocado la muestra. Sus principales ventajas son la sensibilidad y el requerimiento d e una
mínima cantidad de muestra. Para el análisis de otros elementos existen además dispositivos
especiales como el generador de hidruros. Las aplicaciones son tanto cualitativas como
cuantitativos: la absorción especifica de una determinada long. De onda mediante la utilización
de una determinada lámpara para l a identificación de un elemento desconocido y la intensidad
de la absorción para la determ- cuantitativa.
Interpretación de los resultados:
La simple determinación cualitativa del arsénico en el organismo no lleva implícito
envenenamiento, ya que existe un arsénico normal, este lo encontramos así:
un
Sangre: 0,005 mg/l.
Orina: varia con el tipo de alimentación, oscilando entre 0,01 y 0,10 mg en la orina de 24 horas.
Pelos y cabellos: 0,5 a 5 mg/kg.
Uñas: 4 a 10 mg/kg.
En las vísceras aun la presencia de 3 a 7 mg, teniendo en cuenta su reparto no esta en
desacuerdo con la hipótesis de un tratamiento con arsenicales orgánicos que date de 2 a 25 días.
Por el contrario la presencia en vísceras de centigramos de arsénico es demostrativa de una
intoxicación arsenical. Cuando se exhuman cadáveres que han permanecido algún tiempo
enterrados se plantea el problema del posible paso del arsénico del suelo y también de los
objetos contenidos en el ataúd del cadáver y mas especialmente a los cabellos que lo fajarían al
ser arrastrado por el agua de lluvia.
Ante esto los peritos deben ser prudentes en las conclusiones y tomar algunas precauciones como
tomar muestras de tierra de la fosa y de las paredes laterales para establecer la riqueza de
arsénico del suelo
Para analizar el cabello se divide en varios pedazos correspondientes a porciones más o menos
distantes de la raíz... los cabellos se deben lavar con hcl, alcohol y acetona para eliminar el
arsenico adherido o impregando superficialmente.
Un reparto desigual habla a favor de una intoxicación endógena, tanta más antigua cuanto más
próxima se encuentre el arsénico en la extremidad libre del cabello.
Una impregnación difusa del cabello habla a favor de una contaminación post mortal.
ASH3: ARSENAMINA
Es un gas muy toxico, el mayor de todos los compuestos arsenicales. Se forma por la
descomposición de los arseniuros de calcio o aluminio, en medio de agua acidulada o no, o en
contacto con hidrógeno incipiente.
Es un gas incoloro, con fuerte olor aliáceo, es muy denso y muy soluble en los disolventes
orgánicos usuales y en los aceites. Su solubilidad en los lípidos condiciona la fijación en los
tejidos nerviosos.
Sus efectos tóxicos son:
1-lisis de los glóbulos rojos.
2-paso de hemoglobina al plasma que como consecuencia provoca lesiones renales con anemia e
ictericia.
3-como consecuencia de la hemólisis, el potasio plasmático sube notablemente -es un veneno del
Inc. cuyo ataque puede producir muerte rápida. Edema pulmonar.
4-se metaboliza dando un compuesto oxigenado que provoca secundariamente las lesiones
comunes a todos los derivados arsenicales.
El enfermo adquiere un tiente bronceado debido a que esta a la vez cianosado e ictérico.
Las lesiones descubiertas en la autopsia hacen ver su ataque hepático y renal con degeneración
grasa de los órganos {característica de las intoxicaciones arsenicales}.
La sangre adquiere color negruzco en relación con la hemólisis anoxemia y formación parcial de
metahemoglobina.
Tratamiento:
-contra el ataque renal...............hemodiálisis peritoneal, inyecciones de solución glucosada
hipertónica
-contra el ataque hepático............metionina {de acción hepatoprotectora-oxigenoterapia.
-profilaxis: ventilación enérgica de los locales, uso de filtros neutralizantes a base de oxidantes.
Toxicología analítica:
El nitrito de plata en solución acuosa da la sgte reacción:
6 NO3Ag +ASH3 +3 H20
ASO3H3 + 6Ag + 6 NO3H
El arseniuro de plata no es estable en presencia de acido nítrico que lo oxida sucesivamente en
acido arsenioso después en acido arsénico- se forma precipitado negro de plata reducida
Resultados mas precisos se obtienen empleando bicloruro de mercurio el cual se amarillea en 5
minutos. Si este papel reactivo se coloca en remojo en una solución acuosa de KI al 10%, la
coloración vira al castaño y entonces no solamente se sensibiliza sino que se estabiliza. Es una
reacción más específica y no esta influenciada por los gases reductores que actúan sobre la sal de
plata.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Mercurio
peligros de exposición
órganos blanco
*preparaciones dentales
.riñon
.sistema nervioso
central
*termómetros
*barómetros
.membranas
mucosas
*fungicidas
*Antisépticos
Hg
Compartimentos de depósito
Indicadores de exposición.
* Pelo
* orina.
* hígado
* cerebro
PLOMO
Peligros de exposición
órganos blanco
.pigmentos
.sistema
eritropoyético
.gases de automóviles por
mala combustión
.músculos lisos
.vidrios
.cerámicas
.sistema nervioso
central y periférico
.cañerías de agua
Pb
.áreas de trabajo
compartimentos
.producción de baterías
de depósito
.fundiciones.
.huesos
.glóbulos blancos
.farmacéutica.
INDICADORES DE EXPOSICICION
. SANGRE- ORINA.
TOXICOCINETICA DEL PLOMO:
ABSORCION:
VIA PULMONAR: 40-90 % de la dosis que ingresa.
DIGESTIVA: 10 de la dosis. 40 por ciento en niños.
CUTANEA: solo el 1 por ciento para alquil- plomo.
DISTRIBUCION:
Luego de absorbido el 99 por ciento se halla en los glóbulos rojos y solo si hay mucha conc. Esta
libre en el PlasmaSe deposita en el riñón y en hígado. Luego hay una predistribución hacia el hueso que contiene
más del 90 por ciento del plomo corporal total.
El equilibrio de estos procesos se logra en 6 meses y la vida media del plomo en sangre es de uno
a dos meses.
El plomo tiene una vida media de eliminación de 30 años!o mas.
EXCRESION:
Por orina. El contenido en orina es directamente proporcional a la de la sangre. Pequeñas conc.
En heces, sudor y leche materna. Hay transferencia placentaria.
Efectos en la síntesis del grupo HEMO
Por su estructura atómica como plomo (Pb+2) forma enlaces covalentes con grupos sulfhidrilos,
carboxilicos, amino, fenoxi y residuos imidazolicos de las proteínas. Se une a diferentes enzimas
alterando su estructura e inhibiendo su actividad.
El grupo hemo es el grupo prostético de la hemoglobina y de otras hemoproteinas como el
citocromo p-450 cuya depresión altera la cadena respiratoria y el metabolismo hepático.
El plomo afecta a las enzimas que participan en la biosíntesis de este grupo
La delta. Aminolevulinico -deshidrata (ALA-D)
Coproporfirinogeno oxidasa y la ferroquelatasa.
Como una consecuencia de este se acumulan los compuestos intermedios el acido delta
aminolevulinico (ALA-A), las coproporfirinas, protoporfirinas etc.
En la orina o en los eritrocitos (protoporfirina).
El dosaje de estos metabolitos puede usarse como índice indirecto de la intoxicación por plomo
DIAGNOSTICO EN EL LAB. DE LA INTOXICACIÓN PLUMBICA.
Se realizan una baterias de test, de tres tipos:
a- Test hematológicos
-granulaciones basofilas de los hematíes: se observan en los globulos rojos de un extendido de
sangre la presencia de granulaciones basofilas (punteado basofilo)
Este es un signo de exposición y no de intoxicación ya que no hay relacion ente el numero de
hematies con este punteado y el grado de toxicidad. Es sensible pero no especifico ya que se
observa en otras intoxicaciones por eje. Benceno, anilina, y otros metales, anemia perniciosa,
leucemia etc.
b- Test metabólicos
1-Actividad de la delta ala- deshidratasa: (ALA-D) la disminución de la actividad en sangre de
esta enzima es la primera consecuencia medible de una excesiva impregnación plumbica.
Es un test sensible. Es inespecifico porque la actividad de la enzima esta influenciada por otros
factores como tabaco, alcohol. y otros metales como mercurio,cromo,cobalto manganeso.
La determinacion es valida cuando los niveles de plomo en sangre se hallan elevados.
El plomo inhibe esta enzima de modo muy precoz y a bajas conc. Aun por debajo de l o que se
consideran poblaciones expuestas.
2-Protoporfirina IX eritrocitaria: es una determinacion de gran valor diagnostico debido a que el
aumento de la misma es muy precoz con niveles de plomo de 20-30 ug% , ya es posible
encontrarla aumentada en sangre.
La protoporfirina IX esta unida al zinc y a la globina formado el complejo zn-protoporfirna
(ZNPP) que ya no puede salir del hematíe.
se puede dosar mediante tecnica fluorometrica siendo esta una limitacion ya que el lab. Debe
contar con el fluorometroTiene excelente correlacion con el contenido de plomo total y como no puede salir del hematíe,
persite durante toda la vida de este y nos da una referencia de la impregnación de un periodo
largo de tiempo ,de 1 a 3 meses . es el ultimo indicador en normalizarse siendo un indice
excelente para tomar la decisión de reintegrar al trabajador a su puesto.
3- Acido delta aminolevulinico urinario. Comienza a aumentar luego de la inhibición de la delta
ala-deshidrata- es un parámetro inespecífico ya que es elevado en hepatopatias y anemias. Por
encima de valores de 20 mg/l de orina debe pensarse en intoxicación por plomo. Cifras de hasta
6 mg/l de orina se consideran normales.
3-Copropofirinas III totales urinarias: es el último parámetro bioquimico que se altera cuando los
nivela de plomo se hallan muy aumentados. Por si sola no tiene validez por su baja especificidad.
Aumenta en cirrosis, alcoholismo crónico, porfirias congénitas, intoxicaciones por sulfamidas,
aspirina o anilinas.
El cociente ALA/COPRO es útil para el diagnostico diferencial de las porfirias con la
intoxicación plúmbica. En esta se alteran ambos mientras que en las porfiriasla alteración de alas
coproporfirinas es mucho mayor, siendo el ALA prácticamente normal.
4- 5, pirimidin nucleotidadasa
Es una enzima contenida en los hematíes que cataliza la desfosforilacion hidrolitica de los 5pirimidina monofosfatos. Esta reacción es necesaria para la degradación del ARN ribosomal en
los eritrocitos maduros. Es sensible a la acción del plomo. Se puede determinar por HPLC es una
enzima estable en contrate con la ALA-D por lo que resulta posible determinar su actividad en
sangre entera aun después de una semana que fue extraída la muestra.
C- Test toxicológicos:
1-PLOMBEMIA. Refleja el grado de exposición al plomo de un individuo expuesto
profesionalmente o por contaminación ambiental. Evalúa el plomo sanguíneo circulante y no el
plomo depositado en tejidosComo el plomo es un elemento extraño al organismo no debería existir, aunque sabemos que
debido a la contaminación ambiental encontramos una pequeña proporción del mismo en sangre.
Representa la absorción y la exposición. Se determina en sangre total.
2-PLOMBURIA: indica el mismo que la plombemia.no muestra ventaja alguna sobre la anterior
y sus resultados son menos fiables, aunque se prefiere por no tener el paciente que pincharse.
3-PLOMBURIA PROVOCADA POR QUELANTES: consiste en suministrar al paciente
quelantes que favorecen a remoción del plomo depositado en huesos. Es el único test que da una
idea de la impregnación del plomo.
Es necesario internar al paciente y bajo estricto control medico, perfundirlo con EDTA, (sal
sodica y calcica) recogiéndose orina durante las seis horas siguientes.
De ese modo el calcio desplaza al plomo de su unión a tejidos y hueso el que es acomplejado
con EDTA para ser eliminado. Al ser removido pasa la sangre con lo cual se exacerban los
síntomas de la intox. Plúmbica.
Se consideran significativos aquellos valores de plomburia provocada mayores a 800 ug/l.
SE RECOMIENDAN UNA SERIE DE TEST Y NO UNO SOLO QUE SE LOS DENOMINA
PERFIL PLUMBICO.
•
Actividad de delta-ALA deshidratasas.
•
Acido delta -aminolevulinico urinario.
•
corproforfirinas III totales urinarias.
•
plombemia.
• plomburia.
DAN IDEA DE LA CANTIDAD DE PLOMO ABSORBIDO (EXPOSICIÓN) Y DEL PLOMO
DEPOSITADO EN EL ORGANISMO (IMPREGNACION).
Técnicas para determinar plomo en sangre u orina
Metodos espectrofotométricos: tecnica colorimetrica de ditizona (dtz)
Técnica por absorción atómica... atomizacion por llama.
Valores de referencia de plombemia para sujetos adultos de ambos sexos clínicamente sanos
5 a 33 microgramos por 100 gramos de sangre total.
•
Actividad de delta ALA- deshidrtasa
Metodo de Berlin, y Schaller,h estandarizado por la comunidad economica europea.
Valores referenciales
Adultos clinicamente sanos no expuestos al plomo: mayor a 20 U/l
• Determinación del acido delta Amino -levulinico
Metodo de Tomokuni y Ogata. En orina
Valor referencial: 0,35-4,0 mg/l
•
Determinación de coproporfirina urinarias -
Metodo Fernandez, A.A y col.
Valor referencial 8-137 ug / l
…………………
DIAGNOSTICO
La mayor parte de los casos que se presentan en la clínica muestran una sintomatología tan
inespecífica que con facilidad se diagnostica otra cosa. Una historia clínica exhaustiva permitirá
realizar los estudios de laboratorio correctos.
El plomo puede estar oculto y no aparecer hasta que se presenta un cuadro sospechoso.
Es necesario considerar existencia de intoxicación con plomo cuando se presentan:
*síntomas similares a pancreatitis, polineuritis en miembros superiores, cuadros reumáticos,
anemias y encefalitis en niños.
*los exámenes a los trabajadores se harán en forma trimestral. Semestral o anualmente en virtud
de los indicadores biológicos. En un obrero con un cuadro agudo será conveniente el examen de
la función renal.
INVESTIGACIÓN TOXICOLOGICA.
El diagnostico de la impregnación plúmbica se realiza en vivo mas que en las vísceras de l
cadáver.
Los exámenes más importantes con los que contamos incluyen:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
recuento de hematíes con granulaciones basofilas.
dosificación de plomo sanguíneo.
dosificación de plomo urinario.
dosificación de la Zn-protoporfirina eritrocitaria.
dosificación de la coproporfirina urinaria.
determinación en la orina del acido delta-aminolevulinico.
determinación de la actividad de la enzima eritrocitaria acido delta
aminolevulinico deshidratasa.
Estos test son muy útiles y al respecto los autores Beritic y cols. Consideraron que el
test de inhibición de ala-d tiene una serie de ventajas sobre otras mediciones
biológicas. Así puede mencionarse que la inhibición de ala-d es la primera señal
advertida a nivel sanguíneo, y que se manifiesta aun en concentraciones de plomo
consideradas normales {20-40 microgramos /100 grs., de sangre}La inhibición de ala-d es altamente especifica ya que solo el alcoholismo agudo es
conocido para dar una depresión comparables.sin embargo una desventaja de este
parámetro se pone en evidencia para valores por encima d e 90-100 ug/100 de sangre ya
que la enzima esta completamente inhibida y no refleja, por lo tanto el incremento de la
concentración sanguínea de plomoEn estos casos debe recurrirse al ALA urinario.
Casi todos los pacientes con envenenamiento por plomo muestran concentraciones en orina de
150 a 300 ug/litro {valor normal menor de 80 ug/ litro}, pero en personas con nefropatias por
este metal o de otro tipo la excreción del mismo puede permanecer dentro de valores normales.
La concentración de plomo en sangre es el mejor indicador de absorción reciente del metal.
Siendo su valor normal en niños y adultos entre 10 a 40 ug/100 gr de sangre.
En cuanto al envenenamiento con plomo orgánico, la excreción urinaria puede aumentar
marcadamente pero la conc .de este elemento en la sangre sigue siendo normal. No hay efecto
sobre el metabolismo de las porfirinas y el punteado basofilo de los eritrocitos no es común.
Con respecto al tratamiento se ensayaron numerosos compuestos, en nuestro medio el dr. Paredes
asegura que la administración de SAM {s-adenosil-metionina} permite una rápida y efectiva
eliminación del metal por las heces.
ESPECTROFOTOMETRIA DE ABSORCIÓN ATOMICA -FUNDAMENTO DEL
METODO
El método usado aprovecha la formación de un complejo orgánico de plomo con el
pirrolidinditiocarbamato amónico que se extrae con butilacetato y es vaporizado en el
atomizador del espectrofotómetro.
Las condiciones de trabajo son. Long de onda, 217nm
Atomizador y mechero de acetileno-aire sensibilidad: 0,02 ug/ml.
Medidas de prevención técnica:
La lucha contra la contaminación por polvos y vapores de plomo se basa en los siguientes
puntos:
Impedir que pasen al ambiente.
Impedir que se almacenen.
Higiene personal de manos, cara, ropas no comer ni fumar e zonas contaminadas
Medias de prevención medica:
Exámenes previos: se desestimarán aquellas personas que presenten anemias, alteración renal,
neuropatías, embarazo.
•
EFECTOS GENERALES .................................RESUMEN
SISTEMA HEMATOPOYÉTICO
•
•
•
•
•
•
ALTERACIÓN DE LA SÍNTESIS DEL GRUPO HEMO.
APARECE EN SANGRE Y ORINA CONCENTRACI0NES ANORMALES DE SUS PRECURSORES.
PALIDEZ FACIAL. ANEMIA HIPOCROMA NORMOCITICA O MICROCITICA.
INHIBICIÓN DE LA ENZIMA DESHIDRATASA DEL ACIDO DELTA AMINOLEVULINICO { AALD}
INHIBICIÓN Y ESTIMULACIÓN DE LA ENZIMA SINTETASA DEL ACIDO DELTA
AMINOLEVULINICO. {AAL-S}
INHIBICIÓN DE LAS ENZIMAS DE LA TRANSFORMACIÓN DEL COPROPORFIRINOGENO III
EN PROTOPORFIRINA IX.
ESTAS INTERFERENCIAS OCURREN EN LA MEDULA OSEA –
¬ EN EL LAB. SE OBSERVA EN ORINA Y EN SANGRE:
ORINA: AUMENTO DE COPROPORFIRINAS IIIAUMENTO DEL AAL {ACIDO DELTA AMINOLEVULINICO}
AUMENTO DE AMINOACETONA.
AUMENTO EN LA ELIMINACIÓN DE HIERRO-
SUERO: AUMENTO DEL ACIDO DELTA AMINOLEVULINICO.
AUMENTO DE LA CONC. DE HIERRO.
AUMENTO DE LAS PORFIRINAS.
ERITROCITOS: AUMENTO DE CONC. DE HIERRO NO UNIDO A LA HEMOGLOBINA.
DISMINUCIÓN DE LA HEMOGLOBINA.
DISMINUCIÓN DE ERITROCITOS.
PUNTEADO BASOFILO.
PRESENCIA DE RETICULOCITOS.
DISMINUCIÓN DEL TIEMPO DE VIDA DE LOS ERITROCITOS.
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL {SNC}
1-DAÑO NEUROPSICOLOGICO EN NIÑOS EN CONC. BAJAS {SUBTOXICAS, POR EJ.: 10
ug/100ml.
2.ENCEFALOPATIA SATURNINA..................DEJA SECUELAS.
SISTEMA NERVIOSO PERIFERICO
PARÁLISIS SATURNINA..................DEBILIDAD DE LOS MUSCULOS EXTENSORES
SISTEMA URINARIO
LESION TUBULAR RENAL: AMINOACIDRUIA, HIPERFOSFATURIA, GLUCOSURIA.
NEFROPATIA CRÓNICA IRREVERSIBLE
SISTEMA GASTROINTESTINAL
CÓLICO SATURNINO.
RIBETE DE BURTON { DEPOSTIO DE SPb} actualmente su importancia es relativa por la
frecuente confusión con la hiperpigmentación melánica de las encías en la raza negra y con
el depósito de residuos por mala higiene bucal.
SISTEMA REPRODUCTOR
ABORTOS.
DISFUNCIÓN OVULATORIA.
PARTOS PREMATUROS.
HIPOSPERMIA.
ARTICULACIONES
ELPLOMO INTERFIERE EN LA ENZIMA AMINOHIDROLASA DE GUANINA LO QUE ELEVARIA
LAS CONC. DE ESTA EN EL ORGANISMO CRISTALIZÁNDOSE Y DEPOSITÁNDOSE EN LAS
ARTICULACIONES.
CARCINOGENICIDAD Y TERATOGENICIDAD.
NO HAY DATOS INDICATIVOS DE QUE LA EXPOSICIÓN A COMPUESTOS DE PLOMO CAUSE
CANCER EN EL HOMBRE.
CIERTOS ESTUDIOS HAN DESCRITO ABERRACIONES CROMOSÓMICAS EN LINFOCITOS
CIRCULANTES EN POBLACIONES EXPUESTAS AL PLOMO.
PRINCIPALES FORMAS DE PRESENTACIÓN DEL PLOMO..
A-
MINERALES
ANGLESITA
CERUSITA
CORCORITA
GALENA
PIROMORFITA
SULFATO DE PLOMO ANHIDRO
CARBONATO DE PLOMO ANHIDRO
CROMATO DE PLOMO
SULFURO DE PLOMO
FOSFATO DE PLOMO
B-ALEACIONES
CON ANTIMONIO, ARSÉNICO, BISMUTO Y ESTAÑO
C- COMPUESTOS INORGÁNICOS
CARBOANTO DE PLOMO
CROMATO DE PLOMO
CONSIDERADOS LOS MAS TOXICOS.
MONÓXIDO DE PLOMO {LITARGIRIO}
SESQUIOXIDO DE PLOMO............................. PB2O3
SULFATO DE PLOMO
SULFURO DE PLOMO
TETRAOXIDO DE PLOMO........................... PB3O4 MINIO.
EN GENERAL TIENDEN A SER INSOLUBLES EN AGUA SON SOLUBLES EN ACIDOS Y ÁLCALIS.
D- COMPUESTOS ORGANICOS COMUNES.
ACETATO DE PLOMO
OLEATO DE PLOMO
TETRAETILO DE PLOMO
TETRAMETILO DE PLOMO-.
SON INSOLUBLES EN AGUA, SOLUBLES EN DIOSOLVENTES ORGANICOS Y ALTALMETNE
LIPOSOLUBLES.
‫ששששששששש‬
CONCEPTO DE SATURNISMO
SIGNOS CLINICOS
PREVENCION
Hematológicos
Neuropsíquicos
Digestivos
urinarios
FUENTE INTOXICANTE
Laboral ,accidental
SATURNISMO
ABSORCIÓN
Y CONTAMINACION
LABORATORIO DE
TRATAMIENTO
CORROBORACION
RADIOGRAFIAS
PUNTEADO BASOFILO
COPROPORFIRINA
CUALITATIVA EN ORINA
ACIDO DELTAAMINOLEVULINICO
PLOMBEMIA
COPROPORFIRINA III
CUANTITATIVA EN
ORINA.
LECTURA 7
La ZPP como marcador biológico en la detección precoz y diagnosis del saturnismo
CENTRO NACIONAL DE CONDICIONES DE TRABAJO - BARCELONA
La ZPP ha venido siendo utilizada como un indicador de la exposición laboral al plomo; esta
utilización se ha visto potenciada en el Reglamento para la prevención de riesgos y protección de
la salud de los trabajadores por la presencia de plomo metálico y sus compuestos iónicos en el
ambiente de trabajo, en el que se indica, entre otras cosas, que se considerarán admisibles
plumbemias entre 70 y 80 µg/100 ml siempre que el nivel de ZPP en sangre sea inferior a 20
µg/gr. de Hemoglobina. En la presente NTP se comenta la utilización de este parámetro y se
exponen brevemente los procedimientos habituales para su determinación.
Introducción
Los efectos tóxicos del plomo sobre el organismo humano que fueron observados desde la
antigüedad (mucho antes de ser atribuídos a la acción del metal), se manifiestan en diversos
sistemas, siendo los que mejor se conocen los que se refieren al hematológico.A grandes rasgos,
el plomo produce, en el sistema hematopoyético, dos tipos de efectos relacionados entro sí:
inhibición en varios de los pasos de la síntesis de la hemoglobina (Fig. 1) y cambios morfológicos
de los eritrocitos con acortamiento de la vida de los mismos.
Fig. 1: Síntesis de la hemoglobina
El plomo perturba también el metabolismo del hierro y la síntesis de la globina en los hematíes.
La conjunción de todos estos efectos produce anemia detectable clínicamente.
Efectos del plomo en la síntesis del hemo
El plomo inhibe por lo menos dos de las enzimas pertenecientes a la cadena biosintética de la
hemoglobina: el ALA-Dehidrasa (ALA-D), produciéndose un aumento de la concentración de
ácido d-aminolevulínico (ALA) y el Hemosintetasa, bloqueándose la incorporación de ión ferroso
al anillo porfirínico. Además, el plomo impide el transporte del Fe al interior de la célula lo que
contribuye a dificultar aún más la entrada del metal en el anillo porfirínico; todo ello da lugar al
aumento de la concentración de protoporfirina que inicialmente se pensaba era protoporfirina
libre.
En 1974, Lamola y Yamane demostraron que la porfirina no se encuentra, en el caso del
saturnismo y la anemia ferropénica, en forma de porfirina libre sino en forma de cincprotoporfirina (ZPP) que se une a los tetrámeros de la globina en los puntos de enlace del hemo y
permanece en el eritrocito durante todo el tiempo de vida de éste.
Recientes estudios realizados mediante cromatografía líquida de alta resolución demuestran que,
aproximadamente, el 90% de la porfirina presente en la sangre de individuos intoxicados por
plomo se encuentra en forma de ZPP y sólo una pequeña proporción (< 10%) se encuentra en
forma de porfirina libre.
Desde el trabajo de Lamola y Yamane se han publicado numerosos trabajos en los que se estudia
la relación entre la tasa de plomo en sangre y la tasa de cinc-protoporfirina eritrocitaria. En todos
ellos se concluye que existe una buena correlación exponencial entre ambos parámetros (Fig. 2),
e incluso la correlación es mejor cuando en lugar de un único valor de plomo en sangre se emplea
la media de este parámetro en los últimos tres meses.
Fig. 2: Correlación de Pb y ZPP en sangre
Fig. 3: Evolución de la concentración de PB y ZPP en sangre
La ZPP, al igual que la hemoglobina, permanece en el eritrocito todo el tiempo de la vida de éste;
en consecuencia su manifestación está siempre retrasada con respecto a la ingesta de plomo en un
lapso de tiempo igual a la vida media de los eritrocitos (tres meses). Es decir, si la plumbemia de
un individuo aumenta bruscamente en un momento dado, el efecto sobre la concentración de
porfirina eritrocitaria no alcanzará un estado de equilibrio hasta los tres meses. (Fig. 3)
Métodos de análisis de la cinc-protoporfirina
Lamola y Yamane, investigando las bases moleculares de la fotosensibilidad cutánea de diversas
enfermedades a las que supuestamente se asocia una elevación de la tasa de porfirina libre
eritrocitaria, estudian los espectros de fluorescencia de sangre de pacientes que presentan anemia
ferropénica, plumbemia elevada y porfirina eritropoyética.
Cuando la medida se realiza en medio neutro, los espectros de los pacientes con plumbemia
elevada y anemia ferropénica son idénticos entre sí y diferentes de los correspondientes pacientes
con porfirina eritropoyética.
En cambio, cuando la medida se realiza en medio ácido los espectros correspondientes a los tres
tipos de pacientes son iguales.
La única explicación del comportamiento fluorescente de la porfirina en el caso de plumbemias
elevadas y anemias ferropénicas es que la porfirina no sea libre sino que se encuentre combinada
con un ión metálico.
Por todo lo explicado deducimos que una propiedad característica de la ZPP es su espectro de
fluorescencia, que en condiciones adecuadas nos permite resolver las bandas de fluorescencia de
la ZPP y la porfirina libre; este hecho, unido a la ausencia de fluorescencia de la hemoglobina y
al desarrollo reciente de la fluorescencia de óptica frontal, abre una alternativa analítica a la
detección de los efectos del plomo sobre el sistema hematopoyético.
La bibliografía describe varios métodos para la determinación de cinc-protoporfirina
(básicamente fluorimétricos y por cromatografía líquida de alta resolución); los métodos que
permiten una aplicación masiva se reducen prácticamente a dos: el método de dilución y el
método del hematofluorímetro.
Método de dilución
Se diluyen 10 µl de sangre en 5 ml de una solución de detergente (Triton X-100, tertigol) al
0,5%, se agita y se mide la intensidad de fluorescencia de la dilución coloreada a 594 nm
(Excitación 424 nm).
La fluorescencia de esta solución se compara con la de un patrón secundario (por ejemplo una
solución diluida de Rodamina B) y se efectuan re-estandarizaciones periódicas.
Otra forma de la realización de esta calibración sería utilizando cinc-protoporfirina pura y
emplear un sistema de calibración clásico, preparando patrones directamente o por adición. Esta
forma presenta la dificultad de no poder conseguir con facilidad el patrón del cinc-protoporfirina
pura.
Este método es extremadamente sencillo, muy económico y muy rápido; con las modernas
técnicas de automatización pueden analizarse unas cien muestras por hora.
Las muestras hasta su análisis pueden guardarse en nevera un mes y medio y periodos más largos
si se guardan en congelador.
Este método permite la toma de muestra en papel de filtro, evitándose de esta forma los
problemas derivados del transporte y conservación de las muestras recogidas en tubo de vidrio.
También requiere disponer de un fluorímetro, que aunque es un aparato de coste alto se puede
utilizar para otros tipos de análisis.
Hematofluorímetro
En 1977 se comercializó un equipo específicamente diseñado para la determinación fluorimétrica
de ZPP llamado 'hematofluorímetro', consiste en un fluorímetro portátil de lectura directa,
especialmente ideado para la medida rápida de la cinc- protoporfirina. Su manejo es
extremadamente simple y rápido y la medida se efectua depositando una gota de sangre, sin
ningún tipo de tratamiento previo, sobre un cubreobjetos que se inserta en un porta-muestras en el
que, de modo permanente, van fijados un blanco y un patrón. Se introduce el portamuestras en el
instrumento y éste, automáticamente, mide y calcula la concentración de cinc-protoporfirina.
Este método es muy sencillo, económico, sumamente rápido y la instrumentación es sencilla y no
costosa.
Es un método de campo, en el que se puede obtener el resultado inmediatamente después de la
toma de muestras. Estas, si es necesario, se pueden guardar hasta una semana.
Este método no permite trabajos con muestras congeladas, ni analizar muestras de sangre
depositadas sobre el papel de filtro y su instrumentación no puede utilizarse para otros tipos de
análisis.
En resumen, los dos métodos permitan el screening masivo de grandes masas de población. Es
precisamente en esta decisión, de la detección de los individuos en los que es preciso investigar
una posible impregnación de plomo, donde la cinc-protoporfirina supone una auténtica novedad
prevencionista.
La elección de una u otra metodología depende de las necesidades concretas del usuario.
La cinc-protoporfirina como test de screening en la detección del saturnismo
Hay que tener en cuenta que al utilizar la cinc-protoporfirina como test screening para la
detección de individuos sospechosos de saturnismo se asume necesariamente un cierto riesgo de
error. A causa del carácter experimental de la determinación analítica (que implica por tanto una
cierta imprecisión) y de la variabilidad de las respuestas individuales, aparecerán siempre casos
falsos negativos (individuos que realmente tienen tasas elevadas de plomo en sangre y pasan
desapercibidos en el test) y casos falsos positivos (individuos con plumbemia baja y son
detectados en el test). Ambos están íntimamente ligados y reducir el número de unos implica
necesariamente aumentar el número de los otros. En la tabla I se ilustra esta interrelación.
Tabla 1: Test de Scrrening de la ZPP
Un campo en el que el test de la cinc-protoporfirina tiene un interés evidente es en el de las
revisiones escolares.
Tanto el método de dilución, como el del hematofluorímetro, precisan un volumen de muestra de
sangre muy pequeño, unido a que pueden aplicarse a grandes masas de población, hacen de este
test un método ideal para la detección de niños expuestos a plomo.
Como el defecto de Fe provoca también el aumento de la cinc-protoporfirina, permito detectar
también ferropenias que habitualmente no son detectadas hasta que alcanzan el estadio de
anemias.
Bibliografía
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J. Lab. Clin. Med 1973, 81, 932
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Science, 1974, 186, 936-938
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Clin. Chem. 1975, 21, 93-97
(4) Joselow, M. and Flores, J.
Filter Paper-disc Method for the determination of Zinc Protoporphyrin in Blood.
Health Lab. Science, 1977, 14, (2) 129-132
(5) Pérez de la Ossa de Bascarán, R.
El papel de la ZPP en la detección y diagnóstico del saturnismo.
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(6) Guillot Hernández, I.
Parámetros Biológicos de Detección de Exposición al Plomo. Tesina
Universidad de Barcelona, Facultad de Biología. Barcelona. Septiembre de 1986
(7) Smith, R., Doran, D., Mazur, M. and Bush, B.
High-Performance Liquid Chromatographic determination of protoporphyrin and zinc protoporphyrin in
blood.
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(8) Villalbi, J.R., Estany, J., Dalmau, J., Sales, C., Pascual, A., Gadea, E.
La intoxicación por plomo en la edad escolar: resultados de un cribaje mediante cinc-protoporfirina.
An. Esp. Pediatria, 1987 (Pendiente de publicación)
Figura 1
Radiografía simple de abdomen,
en la que se detectan múltiples
imágenes radioopacas de
densidad metálica, procedentes
de un paciente que se intento
suicidarse disparándose con una
escopeta de caza
(perdigonada).
Figura 2
Radiografía simple de abdomen,
en la que se detectan imágenes
radioopacas de densidad
metálica, sobre ciego y colon
ascendente, en un mujer que
desarrolló un saturnismo,
debido a la ingesta durante
varios meses de precintos
metálicos
TALIO:
Se halla entre el mercurio y el plomo, fue descubierto en 1861 gracias a que se distingue por su
línea verde muy brillante, en el espectro de emisión, color que también aparece ocasionalmente al
quemar a la llama el sedimento urinario de los pacientes por los intoxicados.
De allí su nombre que significa ramo verde.
Desde el punto de vista químico tiene dos valencias: i correspondiente al oxido talioso Tl20
que con el agua forma el hidroxido talioso que tiene propiedades de base muy fuerte comparable
a los hidróxidos alcalinos.
A la valencia 3 corresponde el oxido talico, Tl2O3 y el hidróxido talico Tl{OH}3, base débil
insoluble en agua
Tenemos que el sistema talico /talioso que se caracteriza por un potencial normal elevado por lo
que las sales talicas son oxidante enérgicos, mientras que las taliosas necesitan para ser
oxidadas oxidantes muy fuerte como el bromo en medio acético.
Las sales talicas pueden pasar por el calor a sales taliosas y se se hidrolizan fuertemente con el
agua que precipita la mayor parte del metal al estado de hidróxido talico.
Esto se debe tener en cuenta al hacer la determinación............
Las intoxicaciones suicidas o homicidas se deben al producto llamado zelio, rodenticida en
gránulos o en pasta que tiene sulfato de talio.
Este veneno se disimula bien en alimentos ya que no tiene olor, ni sabor especial.
Sintomatología:
Las sales son muy toxicas y sus efectos tienen cierto tipo de latencia, unas cuantas horas a tres o
cuatro días o mas. Penetran por vía digestiva o por vía cutánea {pomadas.}
Es un veneno acumulativo {absorción prolongada a pequeñas dosis}
*fase de latencia
*polimorfismo de síntomas
Hay tres características en la intoxicación talica:
Síndromes dermatológicos:
Signo patognomónico, es el efecto alopeciante. Cabello cae masivamente a puñados durante la
tercera semana queda calvo.
Un mes después vuelven a crecer.
Fue objeto de numerosas investigaciones unos lo relacionan por su acción sobre el sistema
nervioso simpático y sobre la tiroides, otros dicen que ataca en forma igual a los rayos x.
Se acumula a nivel de la zona germinativa .a los 10 y 15 días después de la intoxicación
comienza la característica alopecia. Depilación total del cuerpo a excepción de pestañas, cejas.
En la cabeza se desprenden fácilmente al comienzo en zona occipital y temporal luego la parte
superior.
En piel y faneras hay queratosis y trastornos ungueales {líneas transversales, blanquecinas
visibles} por su afinidad con los grupos sulfhidirlo de la queratina.
Esta alopecia no es definitiva y el cabello vuelve a crecer en el periodo de remisión sintomática.
En las más severas se caen los dientes.
Los envenenamientos agudos o sobreagudos no llegan a cursar alopecia ya que el paciente
fallece antes y el diagnostico se hace muy dificultoso si se ignora el antecedente de una ingestión.
Síndrome neurológico: lesiona todos los niveles.
Dolores en miembros inferiores mucha sensibilidad que lleva al enfermo a no tolerar el roce de
sabanas.
Pueden existir parálisis generalizadas y simétricas en miembros inferiores.
Encefalitis talica que lleva al coma profundoTrastornos oculares: pueden presentarse en forma precoz ptosis palpebral, conjuntivitis,
lesiones en el iris y del cristalino {cataratas} neuritis óptica.
Síndrome gastrointestinal: agresión a la mucosa digestiva, vómitos, cólicos pero una vez que
se absorbió aparecen fenómenos degenerativos en las fibras musculares del
intestino..........abdomen agudo.
hipoclorhidira, constipación y cólicos.
Otros síndromes:
Gripe talica {lasitud, astenia, anorexia, cefalea} parece una virosis común}Contrariamente al plomo, el talio no inhibe la medula ósea ni modifica la formación de
hemoglobina y los medulogramas son normales.
Puede haber algo de aumento en coproporfirina III en orina.
en riñón, hay leucocitos, y hematíes {nefritis talica} pero no hay fenomeors clínicos que sean
netos como en el mercurio y en el plomo.
Muerte por colpso respiratorio y cardiaco.
En Estados Unidos el uso de talio como rodenticida se prohibió en 1965, en argentina en 1979
{14 años después} la prohibición determino un rápido descenso en la morbilidad {proporción de
personas que se enferman en un sitio y en un tiempo} y mortalidad. Las sustancias que se usan
como alternativas, anticoagulantes no son inocuas pero tienen un margen de seguridad más
aceptable aun cuando se usen en forma inapropiada.
En nuestro país las medidas de prohibición de productos tóxicos se toman con retraso y luego
hay que controlar que esas medidas se cumplan.
Diagnostico en la orina: método sencillo: tomar 25 gotas de orina +2 gotas de solución conc. De
acido clorhídrico +5 gotas de agua de bromo. Agitar enérgicamente. Luego de dos minutos,
añadir 5 gotas de acido sulfosalicilico al 20 % + 30 gotas de benceno + 2 gotas de solución de
violeta de metilo al 0,2%. Agitar.
En caso positivo el benceno adquiere color púrpura que delata presencia de talio……………….
E- ACIDOS Y ÁLCALIS CAUSTICOS.
Ácidos corrosivos:
Son los ácidos minerales como el sulfúrico, clorhídrico, fluorhídrico, etc. que actúan como
cáusticos cuando se hallan en estado concentrado.
Las lesiones por ellos producidas se asemejan a quemaduras, y cuando se asientan sobre el tubo
digestivo o vías respiratorias la consecuencia son sumamente graves.
Etiología de las intoxicaciones:
Agudas: ignorante de las consecuencias dolorosas y prolongadas que producen ciertos
individuos recurren a estos para suicidarse.
Lo más común es que se ingieran por accidente, sobretodo en los niños.
Y también como venganza, provocando quemaduras que son muy graves y desfiguran a las
víctimasEntre los síntomas mas frecuentes:
1-efectos locales de corrosión a nivel del tubo digestivo.
2-dolores atroces en labios, garganta, esófago estomago. Tos y vómitos. No de puede tragar
incluso agua.
3-hemorragias. El estomago queda imposibilitado de cumplir con su función.
4-colapso cardiaco e hipotensión, hipotermia, deshidratación.
Crónicas:
Cuando las operaciones industriales exponen a los obreros a humos de estos ácidos
produciéndoles lesiones en mucosa ocular, nasal, bucal, faríngea, alteración de encía s y dientes.
En la mucosa pulmonar se produce bronquitis crónicas con hipertermia, y edemaTratamiento:
Neutralizar el acido inmediatamente para que las lesiones no se extiendan, con líquidos acuosos
adicionados de agentes alcalinos débiles: magnesia, gel de hidróxido de aluminio, etc.
El bicarbonato de sodio presenta el inconveniente de dar origen a un desprendimiento de gas
carbónico que puede provocar la perforación de las paredes digestivas ya muy traumatizadas.
La leche se puede suministrar con precaución para evitar la aparición de un coagulo muy
importante de caseína, que puede derivar en asfixia.
Algunos autores no aconsejan administrar agua pura, lo que haría extender las lesiones.
Morfina para los dolores. Tónicos cardiacosEn caso de salpicadura en piel o en las mucosas habrá que lavar la región atacada con un chorro
de agua intenso y neutralizar con agentes alcalinos en forma prolongada.
En caso de quemaduras oculares se usara solución isotónica de bicarbonato de sodio {22,5 g por
litro}
………………
INVESTIGACIÓN DE LAS MANCHAS PRODUCIDAS.
ACIDO SULFURICO
Se caracteriza en las
manchas de la ropa de la
víctima.
Produce manchas rojas
sobre los tejidos negros o
de color oscuro.
Los de color azul o indigo
conservan su color.
En tejidos claros aparecen
de color negro por la
carbonización., que puede
llegar a destruir el tejido.
Con amoniaco la mancha
desaparece y vuelve a su
color inicial, salvo que sea
muy antigua.
Manchas antiguas
adquieren color amarillo
castaño.
En las recientes se investiga
comprobando la acidez y
precipitando con cloruro de
bario.-
AC. CLORHIDRICO
Las manchas en la ropa son
de color rojo vivo.
desaparecen fácilmente con
amoníaco de no ser muy
antiguas.
AC. NITRICO
Se combina con los tejidos
y dan derivados nitrados
estables, por lo que nunca
se encontrara mas que una
parte del acido que entro en
su contacto.
El organismo no contiene
normalmente nitratos en
cantidad apreciable.
En los tejidos o en las
paredes estomacales
aparecen manchas
amarillas.
{ las proteínas forman con
el ácido nítrico un coágulo
amarillo característico :
REACCION
XANTOPROTEICA}
Sobre la ropa manchas de
color anaranjado.
El amoniaco no las hace
desaparecer y les intensifica
el color.
ÁLCALIS CAUSTICOS
LOS PRINCIPALES SON: la potasa, la sosa, el peróxido de sodio, el amoníaco, carbonatos
de sodio y de potasio, hipocloritos alcalinos etc.
ETIOLOGÍA DE LAS IONTOXICACIONES:
A veces se usan con fines suicidas o intoxicaciones accidentales
Toxicidad: Son todavía mas peligrosos que los ácidos corrosivos saponifican los lípidos que
entran en la formación de las mucosas y mientras los ácidos coagulan las materias proteicas,
ellos las disuelven. Su acción prosigue con mucha mas profundidad y los riesgos de perforación
se encuentran aumentados.
*recordar que la saponificación: es el proceso por el cual las grasas o glicéridos se desdoblan por
acción de las bases alcalinas {NaOH, KOH} en glicerina, y las sales de sodio o potasio
correspondientes a los acido grasos presenten en las grasas. {Jabones}
El hidróxido de potasio {potasa cáustica} es algo más tóxico que la de sodio {sosa cáustica}
porque además de su acción cáustica ejerce efectos depresores sobre el corazón por el potasio
que contiene.
La ingestión de una solución de álcali cáustico va seguida de sensación de quemadura de ardor en
la boca, esófago y estómago.
Mucosa color blanquecino, bien visible en labios y boca. Deglución se hace imposible.
Dolores atroces. Vómitos conteniendo residuos de mucosas.
Abundante salivación. Baja tensión arterial, pupila dilatada, pulso rápido, respiración acelerada.
Colapso, reducción de la temperatura, estos efectos de depresión son más marcados en el
envenenamiento con potasa y carbonato de potasio.
Perforaciones de estómago, hemorragias, lesiones que favorecen las infecciones
y
complicaciones pulmonares graves sobretodo con el amoníaco.
Las lesiones hacen imposible la alimentación normal....inanición, deshidratación.
LOS VAPORES AMONIACALES PRODUCEN...quemaduras oculares, eritrema inflamatorio,
opalescencia de la córnea, perforación del iris, pérdida de la visión.
Tratamiento: NEUTRALIZAR CON UN ACIDO {NI CAUSTICO NI IRRITANTE}.
SE APLICA VINAGRE DILUIDA, ZUMO DE LIMON DILUIDO EN AGUA O AGUA
BORICADA AL 3%
En el caso del amoníaco la administración de formol diluido {solución oficinal diluida al 1 por
20} que realiza la transformación en hexametilentetramina o urotropina. {Cristales blancos}
Tónicos cardíacos, bolsa de hielo, si hay edema de glotis......... traqueotomía.
Solución salina o glucosada.
En caso de quemaduras oculares hay que prescribir baños o compresas de agua boricada-
ACIDOS ORGANICOS
1-ACIDO OXALICO:
Se presenta en cristales incoloros, translucidos no tiene olor, sabor acido y un poco metálico. Se
funde a 100 c
Entre sus sales tenemos el oxalato de sodio que se encuentra en diversos vegetales... es soluble en
20 partes de agua.
Los otros oxalatos metálicos son casi insolubles en agua.
Entre ellos el oxalato de calcio, C204CA, es de gran importancia –
Cristaliza en octaedros regulares. Esta muy extendido en vegetales, se halla en la orina y forma
parte de los cálculos vesicales o renales.
Fisiología: puro o en solución es cáustico y muy irritante, ocasiona dolores gástricos, cólicos
violentos, vómitos y una vez que pasa a la circulación general prosigue su acción irritante sobre
el tejido renal.
Ejerce su acción sobre el sistema nervioso con convulsiones y luego parálisis -se produce la
privación de calcio, inmovilizado al estado de oxalato.
Esto priva a la sangre de un elemento esencial para su coagulación, hace a la sangre in
coagulable.
Es un veneno violento. dl: 10-15 grs. o veces menos.
La orina disminuye o se colorea de marrón por la hemoglobina mezclada con hematina y contiene
albúmina y cilindros- lesiones en piel, manos, etc. uñas translucidas.
Las lesiones observadas son parecidas a la de los ácidos minerales: blancas o grisáceas, poco
profundas.
En la mucosa de los órganos aparecen montones de cristales blanquecinos de oxalato de calcio
cristalizado. Los riñones igualTratamiento: se administra Ion calcio como sacarato.
Inyecciones de gluconato de calcio por i.vMucho líquido para diluirlos Administrar permanganato de potasio al 1% que oxida el acido oxálico a dióxido de carbono.
Purgante s y diuréticos.
Toxicología analítica: se empela un procedimiento que permite extraer simultáneamente ácido
libre y el ácido de los oxalatos...
Se hacen reacciones de identificación:
1-con cloruro de calcio: precipita el oxalato de calcio -otros ácidos orgánicos dan también sales
de calcio insolubles y no es específica.
Este ácido existe normalmente en el organismo donde lo introducen gran cantidad de vegetales.
Hoja de ruibarbo y a la acedera.
también se forma en el curso d e estados patológicos { diatesis oxalica}. el toxicologo no sacara
muchas conclusiones si halla cantidades minimas si las dosis son grades no habrá dificultades.
2-acido acético:
Líquido incoloro, olor acre. Su vapor produce irritación en, nariz, garganta y pulmones. También
lesiones graves en los mismos a altas conc. Con bronconeumonía y edema pulmonar.
La ingestión produce perforación de esófago vómitos sanguinolentos, hemoglobinuria seguida de
anuria1-se reconoce por destilación y colocando una fracción del mismo en una capsula de porcelana y
tratando con NaOH. se evapora a sequedad y el mismo se trata con AS2O3 y se calienta a la
llama...............olor repugnante del oxido de cacodilo { percibirlo con cuidado}.
2 Tratar con un ml de etanol otro residuo y agregar c.s. de acido sulfurico................olor tipico
agradable del acetato de etilo.
[CH3]2 AS----O---AS[CH3]2
oxido de cacodilo.
----------------------------------------------------------------------------------------------
-F- DROGAS DE ABUSO
ALUCINOGENOS
ESTIMULANTES
DEPRESORES DEL SNC
Dado que LAS DROGAS DE ABUSO SON SUSTANCIAS PSICOACTIVAS nuestro objetivo
se centra sobre el sistema nervioso proponemos una clasificación para su mejor estudio, EN
FORMA GENERAL SEGÚN JEAN DELAY {1957}
PSICOLÉPTICAS: deprimen el SNC.
PSICOANALEPTICAS: estimulan ↑
PSICODISLEPTICAS: perturban. ℵ
Estas drogas psicoactivas ocasionan modificaciones cuanti y cualitativas del tono {energÍa}
nervioso y actúan deprimiendo, estimulando o modificando las funciones nerviosas por su acción
sobre las neuronas o sobre los intermediarios químicos que son responsables de la transmisión del
estímulo.
Las drogas pueden producir: MODIFICACIÓN DEL UMBRAL DE LAS SENSACIONES
DOLOROSAS, CAMBIOS EN LA IMAGEN PERSONAL, IDEACIÓN, ORIENTACION,
MODIFICACION DEL CARÁCTER, AFECTIVIDAD, SENTIMIENTOS ETC.
LAS DROGAS QUE ACTUANSOBRE EL SISTEMA NERVIOSO HAN SIDO EMPLEADAS
DESDE HACE MILENIOS POR MAGOS, HECHICEROS Y BRUJAS POR SU ACCION
PSÍQUICA Y EL HOMBRE HA RECURRIDO A ELLAS PARA MODIFICAR SU
CONDUCTA.
BREVE DESCRIPCIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO.
El sistema nervioso está formado por células altamente especializadas LAS NEURONAS que
tienen forma alargada con una especie de engrosamiento en uno de sus extremos {cuerpo}
rodeado de ramificaciones arborescentes llamadas denditras y un alargamiento aún mayor
AXÓN O CILINDRO EJE.
Se unen por medio de la SINAPSIS que no consiste en una unión física estricta sino que se
realiza gracias a unas sustancias llamadas NEUROREGULADORES que ponen en contacto las
membranas celulares de dos neuronas consecutivas y que son capaces de producir en las mismas
unas serie de cambios que desencadenan la corriente nerviosa que transmite el impulso hasta el
cerebro.
Las drogas son capaces de estimular, o inhibir este proceso de transmisión sináptica.
Se ha demostrado que los transmisores sinápticos se pueden diferenciar en rápidos o lentos,
simples o complejos, de PM alto o bajo o por la preponderancia de las respuestas quÍmica o
eléctricas.
Asi se los ha llamado NEUROTRANSMISORES ...............RESPUESTAS RÁPIDAS.
NEURO MODULADORES .................................................RESPUESTAS LENTAS.
NEUROPEPTIDOS.............................................................. TRANSMISORES DE ALTO PM.
LAS ACCIONES SE SUPERPONEN POR LO CUAL LOS LIMITES SON BASTANTE
IMPRECISOS.
Los neurotramsisores están alojados dentro de vesículas para impedir que sus moléculas sean
degradadas por las enzimas existentes en el botón terminal del axón.
Del espacio intersináptico pasa a la membrana postsináptica uniéndose a determinados sitios
proteicos específicos llamados receptores.
En el caso de los opiáceos{ DERIVADOS DEL OPIO} está demostrado que a nivel de la
sinapsis neuronales hay receptores particulares con afinidad a las moléculas que forman estos
compuestos y están especializados en la percepción del dolor, el placer y emociones en general.
FUNCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO:
A} controla y regula la actividad de los órganos,b} permite al organismo adaptarse
adecuadamente y con rapidez a las modificaciones ambientales
C} es la fuente material de funciones complejas como el pensamiento y la conciencia.
Asi el cerebro relaciona todas las informaciones que recibe simultáneamente por ejemplo al
relacionar algo que vemos con lo que oímos.
DIVISIONES:
El sistema nervioso es toda una unidad, pero para facilitar su estudio lo dividimos en
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL {CEREBROESPINAL}
S.N. PARASIMPÁTICO.
S.N.AUTONOMO { S.N. SIMPATICO
SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO {
S.N. ESQUELETICO O MUSCULAR: rama
sensitiva y rama motora.
S.N. AUTÓNOMO: SIN NUESTRA VOLUNTAD. Musculatura lisa: intestino,estomago,
vejiga
S.N. ESQUELETICO:CON NUESTRA VOLUNTAD. {MUSCULOS}
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL: es toda aquella estructura ubicada en la cavidad
craneal y el cordón medular.
SISTEMA NERVIOS PERIFÉRICO: esta formado por todos aquellos nervios que parten
del SNC e inerva todas las estructuras de nuestro organismo.
NEUROTRANSMISORES: los mas importantes son:
a} CATECOLAMINAS: dopamina, noradrenalina, adrenalina.
Acetilcolina.
Otros: ACETILCOLINA, SEROTONINA.
el sistema nervioso autónomo regula el funcionamiento de las visceras .no esta sujeto a nuestra
voluntad y se divide en simpatico y parasimpático que actuan simultáneamente y como el
organismo se halla en equilibrio dinámico puede que predomine uno u otro de acuerdo a las
circunstancias.
**el simpatico actuaria como excitador y su neurotransmisor es la noradrenalina.
el parasimpático actua de modo opuesto, conserva las energias, rehace reservas. su principal
mediador químico es la acetilcolina.
ambas ramas parten del s.n c. el simpatico de la region torsolumbar y el parasimpático de la
craneosacra. hacen sinapsis en una formaciones nerviosas llamadas ganglios.
la noradrenalina que se libera por los nervios simpáticos produce sus efectos al unirse a
receptores adrenergicos de las celulas efectoras.
LOS RECEPTORES ADRENERGICOS SE CLASIFICAN EN ALFA Y BETA.
LOS ALFA FUNCIONAN COMO EXCITADORES DE LA NORADRENALINA;
LOS BETA INTERVIENEN EN LAS RESPUESTAS INHIBITORIAS AUNQUE HAY
EXCEPCIONES.
RECEPTORES ALFA
Vasoconstricción {cutánea, renal}
Contracción pilomotora
Contracción pupilar
Contracción de esfinteres
RECEPTORES BETA
Vasodilatacion {m.esqueletico,coronarios}
Relajación intestinal
Relajación bronquial
Aumento de frecuencia cardiaca,contractilidad.
excitabilidad.
Secreción de glandulas salivales
NORADRENALINA ACCIÓN PREDOMINANTEMENTE ALFA.
ADRENALINA ACCIÓN PREDOMINANTEMENTE BETA.
SISTEMA SIMPÁTICO ....ERGOTRÓFICO.....PRODUCE TRABAJO.
SISTEMA PARASIMPÁTICO.....GUARDA ENERGIA { NERVIO PRINCIPAL ES EL
VAGO}
Con frecuencia se divide a las drogas en LICITAS E ILÍCITAS.
LAS LICITAS SON USADAS POR PRESCRIPCIÓN MÉDICA. Esto se hace de acuerdo a las
necesidades del paciente, y conociendo las reacciones adversas que puedan ocurrir .
Se prescribe una dosis terapéutica de una droga conocida y de acuerdo a la respuesta del
paciente se la suprime, la cambia o modifica la dosis. Hay CONTROL MEDICO.
LAS ILICITAS SON USADAS SIN PRESCRIPCIÓN MEDICA. PUEDE SER LAS
MISMAS USADAS POR EL MEDICO COMO en el caso de los HIPNOTICOS,
TRANQUILIZANTES O AMINAS DESPERTADORAS O DROGAS DEL TRAFICO ILICITO
TALES COMO DERIVADOS DEL OPIO, COCAINA, ALUCINOGENOS ETC.
Este consumo sin control médico y hecho en clandestinidad hace que el sujeto no consulte sobre
sus efectos.
Aparte el que la vende no conoce la pureza ni la procedencia del producto, solo le interesa la
venta y el drogadicto no sabe lo que recibe.
Puede creer que inhala cocaína aunque solo sean trazas de la misma con otros productos inertes.
Con las bebidas alcohólicas puede pasar lo mismo.
Durante la vigencia de la ley seca en los Estados Unidos, los que lo traficaban ilegalmente lo
llegaron a reemplazar por alcohol metílico que es sumamente tóxico.{ o,8 gr. Por litro de éste
pueden producir la muerte}.
**drogas lícitas e ilícitas. Ejemplo de ellas son:
DROGAS LICITAS: MEDICAMENTOS.
Los que producen adicción entre otras son los psicofármacos:
1.DEPRESORES DEL SNC: BARBITURICOS, TRANQUILIZANTES MENORES
[BENZODIACEPINAS: VALIUM], TRANQUILIZANTES MAYORES, HIPNOANALGESICOS [
FENANTRENICOS],ALCOHOL, FENCICLIDINA.
2.ESTIMULANTES DEL SNC: ANTIDEPRESIVOS, EFEDRINA, ANFETAMINAS, #COCAINA.
3.ALTERADORES DE LA PSIQUIS: #MARIHUANA, LSD 25, COCAINA, MEZCALINA.
###Estas Últimas no son lícitas pero se han usado en tratamientos o a nivel experimental.
DENTRO DE LAS DROGAS ILICITAS:
DEPRESORES:
*OPIO, *HEROÍNA.
ESTIMULANTES:* MDA* ICE.
ALTERADORES D E LA PSIQUIS: * HASCHIS* CRACK*MESCALINA.
DROGAS INSTITUCIONALIZADAS:
ALCOHOL Y TABACO.
Aparte las drogas licitas e ilícitas pueden clasificarse en especificas e inespecíficas.
En el primer caso, las drogas producen efectos a través de su interacción con un receptor o
macromolécula con zonas quimioreconocedoras que reciben la señal que la droga le produce, la
amplifica y la traduce.
La mayoría de las drogas actúan mediante este mecanismo.: LSD 25, marihuana, cocaína,
benzodiacepinas etc.
En el segundo las drogas producen efectos por mecanismos diferentes como el alcohol, tolueno,
etc.las primeras necesitan muy poca cantidad para producir el efecto
{Miligramos o microgramos} y las otras muchos mas.
{Gramos}.
.......................................
LAS DROGAS QUE ACTUAN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO HAN SIDO EMPLEADAS DESDE
HACE MILENIOS POR MAGOS, HECHICEROS, Y BRUJAS POR SU ACCION PSÍQUICA,
PRESENTÁNDOSE CON FRECUENCIA LA INTOXICACIÓN AGUDA ACCIDENTAL.
PARA PODER INTERPRETAR CORRECTAMENTE LA FARMACOLOGÍA DE LAS ADICCIONES
DEBEMOS ACLARAR ALGUNOS CONCEPTOS:
1-ADICCIÓN: desde el punto de vista psicológico, la partícula a [ sin] y dicción[
exteriorización o expresión] por lo tanto la adicción se entiende como una incapacidad de
expresar los sentimientos. Es una alteración de la personalidad.
EN ESTA ALTRACION ESTA ANULDA LA DEMANDA DEL OTRO, NO PIDE AUXILIO
PARA QUE ALGUIEN LO AYUDE. HAY ANOMIA { SE PIERDE LA RELACION ENTRE
SUS ORIGENES , EL MEDIO LABORAL, ETC} NO HAY ORDEN NI IEALES. SIN
EMBARGO A ESTA POBLACIÓN ANOMICA SE LE PIDE LO MISMO QUE AL RESTO
DE LA SOCIEDAD, Y COMO NO PUEDEN LOGRAR ESAS METAS SON CADA VEZ
MAS MARGINALES. EL INTENTO DE SOLUCION ES UN INTENTO PROTESICO.LA
DROGA ACTUA COMO PRÓTESIS.......LA MEDICINA PARA CURARSE.
COMO INTERVIENE LA FLIA??????
Debemos considerar: LA PREHISTORIA, MITO FAMILIAR DE ORIGEN, EMBARAZO Y
PORTAVOZ MATERNO.- RESPONDE AL MANDATO DE LOS PADRES.
1 PREHISTORIA: una persona vive primeramente en el deseo de los padres desde el nombre,
expectativa tradición, religión, todas son situaciones ajenas su vida, sin embargo aunque
provengan de otros debe hacerse cargo. La flia lo hace depositario y el niño responde a los que
hay de sintomático dentro de a estructura fliar .
2} MITO FAMILIAR DE ORIGEN: hijo de la reconciliación de flias separadas.
3} EMBARAZO: relación madre- hijo antes de nacer este es de mucha importancia. Hay una erogenizacion de la madre e hijo. Se lo piensa como bebe, no como feto.
Sin embargo las madres psicoticas, con neurosis, o borde line lo toman como feto.
4} PORTAVOZ MATERNO: el niño al nacer es infans {el que no habla} el contacto con la
madre es fuerte, se impone la voz de ella y se mantiene, es la que implanta las percepciones.
DIJIMOS QUE EL ADICTO ES: SIN VOZ.
La voz de la madre debe caer, para que el paciente comience a habla
Generalmente en la familia del adicto el padre es ausente o impostor.
Impostura respecto a su función. No corta la relación madre- hijo, no le prohíbe nada –
La simbiosis la madre -hijo es muy fuerte. El hijo no adquiere su lugar dentro de la cadena
generacional. Y hay un modelo adictivo familiar.
SEMÁNTICAMENTE ADICCION DERIVA DEL LATÍN ADDICERE {QUE DE ACUERDO AL
DICCIONARIO HISTORICO ES USADA EN EL SENTIDO DE ASIGNACIÓN, ENTREGA,
ADHESIÓN.
EL VOCABLO ADICTO POSEE LA MISMA RAIZ Y SIGNIFICABA ADJUDICACIÓNES POR LO TANTO ADJUDICADO, DEDICADO, CONSAGRAD O ABANDONADO A...
Las adicciones se pueden clasificar de acuerdo al objeto de adicción en:
LAS BIEN VISTAS POR LA SOCIEDAD, LAS REGULARMENTE VISTAS POR LA
SOCIEDAD Y EN LAS MAL VISTAS.
Entre las primeras: ADICCIÓN AL TRABAJO, LECTURA ETC.
Entre las segundas: ADICCIÓN AL CIGARRILLO, ALCOHOL, CAFÉ, ETC.
Entre las ultimas: ADICCIÓN A LA MARIHUANA, COCAÍNA, ETC.
Las personas creen que solo las drogas ilegales son peligrosas, sin embargo los medicamentos
recetas tales como TRANQUILIZANTES, ANTIDEPRESIVOS, Y LOS ANALGESICOS
[COMO LA ASPIRINA] DE VENTA LIBRE son también adictivos y pueden llevar a la muerte.
Desde otro ángulo por ejemplo la COMIDA en cuanto su uso se transforme en abuso se
transforma en una sustancia adictiva por lo que comer se transforma en un acto compulsivo.
Tanto comer en exceso como el no comer [ANOREXIA] y comer- vomitar [BULIMIA] son dos
enfermedades comunes entre los adolescentes.
La enfermedad central es la incapacidad para que exteriorice sus sentimientos y compensa esas
falencias mediante mecanismos patológicos.
Es tan enfermo el adicto al trabajo como el adicto a al cocaína.
En el primer caso la sociedad lo estimula en el segundo caso lo combate.
EL ADICTO ES UN ENFERMO QUE POR SUS CARACTERÍSTICAS ES DE ORIGEN
PSIQUIATRICO.
Las causas de tal enfermedad las buscamos en: ENTORNO SOCIO- FAMILIAR
PREDISPOSICION GENETICA.
PREDISPOSICIÓN GENÉTICA : hay fuertes indicios que vinculan a la adicción con algunas
alteraciones genéticas. Existe una disfunción, o sea que se necesita una constitución genética
alterada para ser adicto.
No se ha podido hasta el momento definir en que lugar de la información genética se encuentra la
disfunción, pero no es adicto quien quiere sino quien puede serlo. Es decir que se necesita de
una constitución genética alterada para serlo.
Con el proyecto genoma humano se determina el mapa genético del ser humano. Cada gen se
verá con que está relacionado. Por ej.. gen de adicción a la cocaína, marihuana , alcohol, etc. Y se
podrá predecir si un individuo puede quedar pegado a una droga o no. Se inica asi el
MILENIO DE LA MEDICINA PREVENTIVA.
ENTORNO SOCIO -FAMILIAR:
quemencionamos antes.
PREDISPISICION +
actúa
como
DESENCADENANTE
desencadenante
de
la
alteración
ADICTO
Los dos conceptos de ADICCION VISTOS, EL PSICOLÓGICO Y EL SEMANTICO muestran
dos aspectos del mismo problema:
el primero por la incapacidad del individuo de relacionarse con el medio en forma normal { no
pide auxilio para que alguien se haga cargo, esta anulada la capacidad de demanda, carece de
demanda.}
la droga actua como prótesis..........
y el segundo por la consecuencia de esto, queda adherido o pegado al objeto de la adiccion, ya
sea un fármaco, una droga de abuso u otra cosa.
Entre las características mas importantes que posee se detallan:
+TOLERANCIA: en un sentido amplio es la capacidad de aceptar algo sin resistencia. El
individuo tolera el objeto de su adicción {CIGARRILLO, CAFÉ, COCAINA} y necesitará cada
vez mas cantidad y con mas frecuencia.
+COMPULSION: como obligación o necesidad imperiosa de consumir para prevenir el
displacer y la sensación de peligro vital que el síndrome de abstinencia provoca.
+SINDROME DE ABSTINENCIA: conjunto de signos y síntomas psíquicos y físicos que
generan una serie de sensaciones desde el displacer hasta alteraciones psicofisicas severas según
sea el objeto de adicción. Luego volveremos sobre estos términos para el caso de las drogas
de abuso en si.
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PARA COMPRENDER
EL FENÓMENO
PUNTUALIZAR ALGUNOS CONCEPTOS
FISIOFARMACOLOGICO,
DEBEMOS
Si hablamos de La adicción a las drogas[ ya sean medicamentos o drogas ilícitas] nos llevará a
diferenciar otros dos conceptos: DROGADEPENDENCIA Y ADICCION PROPIAMENTE
DICHA.
LA DEPENDENCIA A UNA DETERMINADA DROGA NO ES NECESARIAMENTE
SINONIMO DE ADICCION.
Un enfermo como el diabético depende de la insulina para vivir, aquí esta droga juega un papel
importante para el mantenimiento de su salud, la necesita para vivir.
Su enfermedad es la diabetes, su solución la insulina.
Un cocainómano depende de la droga cocaina para no morir, ya que su enfermedad es la
adicción. Y su solución la cocaína. La necesita para no morir.
NO TODO DROGADEPENDIENTE
DROGADEPENDIENTE
ES
ADICTO
ni
TODO ADICTO ES
**LA TOXICOMANIA SE DEFINE COMO UN ESTADO DE INTOXICACIÓN PERIÓDICA O
CRÓNICA POR CONSUMO REPETIDO DE UNA DROGA , NATURAL O SINTÉTICA.
Etimológicamente este vocablo tiene dos raices una griega y una latina. La primera TOXICO, deriva de
toxicón { veneno} y MANIA { especie de locura con delirio y agitación} sería pués una obsesión por
consumir tóxicos.
La adicción es el resultado en el que un sujeto pierde su poder de dominio con referencia a una droga y
abusa de la misma a punto de dañar su persona o la sociedad.
El opio, la morfina, la heroína y demás derivados así como la cocaína y el cannabis ,son
responsables de las toxicomanías que producen , dando como síntoma fundamental la EUFORIA
es decir una sensación de falso bienestar , alivio y una aparente mayor facilidad para el trabajo
mental. También se busca la sedación con los barbitúticos y por último en los alucinógenos se
encuentran con psicosis artificiales que sacan al individuo inadaptado de un mundo que no puede
sufrir ,a una fantasia...........
TODO ESTO ESTA DADO POR UNA SECUENCIA: ya que Un individuo puede relacionarse
con las drogas de diversas maneras, de allí que se definen los términos USO, ABUSO Y
DEPENDENCIA.
+USO DE LAS DROGAS: cuando se consume de vez en cuando suspendiendo su consumo
cuando quiere y no observándose problemas sociales ni de salud.
+ABUSO DE LAS DROGAS: la vida del individuo comienza a estar distorsionada a causa de
la misma. Se producen problemas de muy diverso tipo : SOCIALES, DE SALUD,
PSICOLOGICOS, CON INTOXICACIONES FRECUENTES. Por ejemplo los que toman
alcohol en exceso los fines de semana o cocoaina en fiestas con ciertas repercursiones porteriores
como peleas, abatiminto....
+DEPENDENCIA { es el enganche} o luego ADICCION: se pierde El control sobre su
consumo, la usa a pesar de los efectos adversos que le produce y no puede suspender su
consumo ya que toda su vida , social, laboral,económica esta alterada en función de la misma.
Aparecen los trastornos orgánicos.
LA DEPENDENCIA PUEDE SER :
PSIQUICA [ TENDENCIA COMPULSIVA , por obligación, AL USO DE LA DROGA POR
SU EFECTO PLACENTERO] es un deseo fuerte y nada mas. Ej: COCAINA,MARIHUANA,
ANFETAMINAS, ASPIRINA. Es la habituación.
Los signos psíquicos de la depencia en un individuo se relacionana directamente con la dosis
consumida loa via de administración y la percepción individual del efecto y el consumidor se
siente motivado a usar regularmente la sutancia par percibir sus efectos.
FISICA: se la denomina neuroadaptación, ya que todo El organismo y El sistema nervioso en
particular se va modificando con El consumo repetido de la droga.
ESTA ESTA SENTIDA COMO UNA NECESIDAD FÍSICA COMO HAMBRE, SED, O
SUEÑO Y ACá APARECEN DOS FENÓMENOS: tolerancia y síndrome de abstinencia.
Ej: MORFINA, BARBITÚRICOS.
+SINDROME DE ABSTINENCIA :OCURRE ANTE LA SUSPENSIÓN BRUSCA CON
SÍNTOMAS ANTAGÓNICOS CON RESPECTO A LA DROGA. EJ: morfina, intranquilidad en
lugar de lasitud. Puede llevar a la muerte. El adicto le teme y se ve obligado a acopiar la droga.
El ORGANISMO SE HABIA " adaptado" Y APARECEN ,SEGÚN El TIPO DE DROGA QUE
SE CONSUME, REACCIONES CONTRARIAS A LA QUE ESTA PRODUCIA. POR
EJEMPLO EN El CASO DEL ALCOHOL SE LLAMA "delirium tremens".
SIGNOS
{OBJETIVAL}
EJ.VOMITO
SINDROME
SÍNTOMAS {SUBJETIVAL}
EJ. NAUSEAS
+TOLERANCIA[ NECESIDAD DE INCREMENTAR LA DOSIS PARA LOGRAR LOS
MISMOS EFECTOS QUE ANTES SE OBTENIA CON DOSIS MENORES.
LA TOLERANCIA DEPENDE DE FACTORES COMO EL TIPO DE DROGA, DOSIS,
FRECUENCIA DEL CONSUMO, RAZA, FACTORES PERSONALES, GENETICOS, ETC.}
POR EJEMPLO: primero comienza, con 100 mg de heroína, y luego de un año de consumo
puede necesitar 5 a 10 veces esa cantidad. Se toleran en ocasiones dosis 20 veces mayores que
las mortales para un individuo no acostumbrado.
Pero ,en algún momento pueden fallar las funciones de desintoxicación del hígado y se produce
la muerte.
Si luego de un tratamiento de desintoxicación reincide con una dosis igual a la última puede
producir un cuadro de toxicidad mortal.
La tolerancia puede ser: a} metabólica por la producción de mayor número de enzimas
hepáticas que metabolizan mas rápidamene las drogas { barbitúricos, alcohol}
B}Tolerancia farmacodinámica, o sea un cambio en la sensibilidad, en el número de receptores
del SNC. Etc. sobre los que actúa la droga, alteraciones en las respuestas intracelulares etc.
Ejemplo de ello son LOS OPIACEOS YA QUE ESTA DEMOSTRADO QUE A NIVEL DELA
SINAPSIS NEURONALES HAY RECEPTORES PARTICULARES CON AFINIDAD A LAS
MOLÉCULAS QUE FORMAN ESTOS COMPUESTOS .
La morfina posee una acción que los analgésicos pertenecientes a otros grupos no ,tal es el caso
de vencer el insomnio producido por el dolor y también actúa sobre la esfera afectiva del mismo,
o sea que no se preocupan tanto por él.
-En nuestro organismo existen moléculas endógenas de estructura molecular similar y
receptores con las que ellas interactuan. Esas sustancias son los opioides y los receptores:
mu, kappa,delta y sigma.
estos opioides se producen en el propio organismo y tienen un modo de accion y unos
efectos semejantes a los derivados del del opio.
este parecido entre los compuestos de la planta y los que se originan en nuestro cuerpo
explica la potencia y la calidad de los efectos de morfina, heroína, etc.
estos opioides endógenos que se unen a los receptores
encefalinas y dinorfinas.
son las llamadas: endorfinas,
cuando nos hallamos ante una situación de stress aumenta el umbral del dolor, y esto se debe en
parte a que existe liberación de beta endorfinas.
estas sustancias opioides tiene además de la acción emparentada con el dolor, otros relacionados
con la modulación del apetito, producen el reset {reajuste} de la memoria , borrando todo lo que
no se encuentra dentro del cono de atención evitando asi que la memoria quede ocupada con
información inútil, etc.
se hallan íntimamente relacionadas con el síndrome de abstintencia
breve explicación de esto: en el sistema opioide -receptor hay una regulación , o sea que 1- la
molécula de opioide se sintetiza, 2- se libera al espacio intersináptico ,3- se une al receptor, 4desencadena un efecto, 5- se despega del receptor, 6- una parte se desecha, 7-una es reusada
..........todo esto acorde con la demanda. siempre habra tantas moléculas como receptores
adecuados activos y viceversa.
Que sucede si se introduce desde el exterior un opiaceo, por ej. La morfina.
Esta se une al receptor igual que los opioides, los mecanismos que regulan interpretan que existe
opioide en demasia y se disminuye la síntesis de los mismos.Sucesivas administraciones hacen
que cada vez sobren mas moléculas y se produzca menos, por lo que para obtener el mismo
resultado se debe aumentar la dosis del opiaceo para mantener el equilibrio
..............TOLERANCIA.
Cuando se suspende abruptamente la administración, ocurre que el sistema tiene inhibida la
síntesis por el aporte externo realizado hasta el momento.
Los receptores quedan vacíos, desnudos y hay un colapso del si stema que recibe el nombre de
SÍNDROME DE ABSTINECIA. {SÍNDROME DEL RECEPTOR VACÍO}.
Cuando por la tolerancia el individuo aumenta la dosis en forma excesiva hay una inundación
de moléculas en la sinapsis lo que termina agotando a los receptores y produce la muerte de la
persona..............muerte mas frecuente en los drogadictos. {síndrome del receptor inundado}.
Esta sistematica es común para la mayoria de las drogas de acción específica que producen
adicción.
En el caso de los opiáceos, el síndrome de abstinencia se da por bostezos ,diaforesis,
agitación,trastornos de sueño ,temblor, midriasis, mialgias generalizadas,dolor abdominal
difuso,dolor anginoso,irritabilidad agresividad, hiperactividad, taquicardia.hipertensión
arterial, hiperpirexia,náuseas,vómitos, diarrea, constipación pertinaz, deshidratación,
pérdida de peso, hipeglucemia
...........................................
*EN LA PERSONALIDAD DEL ADICTO PODEMOS DISTINGUIR :
FACTORES PERSONALES: inmadurez global, pasividad, dependencia, inseguridad,
egocentrismo, pesimismo, baja tolerancia a la frustración, bajo umbral para la percepción del
dolor, psicopatias, etc.
*En los jóvenes se da por rebeldía y cuestionamiento social, deseos de vivir nuevas experiencias,
evasión de la realidad.
*En los adultos la tendencia a la automedicaron intoxicaciones iatrogenicas],búsqueda de
prestigio o status ,de experiencias religiosas y estética y también
algunas enfermedades físicas que requieren fármacos que pueden causar dependencia.
Es posible que existan factores orgánicos de origen genético mediante los cuales ciertos
individuos tiene dependencia a determinadas drogas [ hipótesis no demostrada].
FACTORES FAMILIARES: El fracaso de los padres en la función socializadora de los hijos,
la falta de comunicación, marcada distorsión de los roles, despreocupación de los padres,
conflictos familiares[ la separación muchas veces actúa como precipitante, ya que es una
circunstancia que produce desequilibrio y falta de
seguridad en el individuo], abuso de drogas legales o ilegales en la familia.
Padres pocos felices con el hijo concebido, encerrados en si mismos,etc.
SU VIDAS TRANCURREN EN MEDIOS FALMILAIRES ROTOS, MUERTE DE UNO DE
LOS PADRES O TOXICOMAI EXISTENTE EN UNO DE ELLOS.
LA RELACION CON LA MADRE , CON LA QUE EL NIÑO ESTABLECE UNA
DEPENDENCIA EXAGERADA Y EL PADRE AUSENTE YA SEA REALMENTE O POR LA
PERSONALIDAD DE LA MADRE DEMASIADO PRESENTE QUE PRIVA A SU HIJIO D
EMODELOS NECESARIOS PARA DESARRLLARSE.
FACTORES SOCIALES: El fracaso escolar, la disponibilidad de la droga,la presion grupal [
deseo deimitar las actitudes del grupo], la difusión masiva de los "paraísos artificiales".
Individuo ⇔ familia ⇔ sociedad
Salud ⇔ enfermedad
"la familia es el grupo básico de desarrollo y experiencia, de realización y de fracaso, debe
brindar el marco de seguridad adecuado para el desarrollo armónico del individuo, de no ser así
por lo expuesto anteriormente............
La droga aparece en la vida de ese individuo como el medio de lograr la calma, el resguardo de
la depresión, su refugio".....
La adicción a las drogas es una enfermedad que puede ser crónica: tiene rehabilitación pero no
cura.
Progresiva: va de dosis mínimas a máximas.
Terminal: lleva a la muerte física o psíquica. Y
Las complicaciones más habituales son el sida y la hepatitis crónica activa.
Se da de un modo paulatino, en varias etapas:
*primer contacto: es la primera experiencia que posiblemente marcara la actitud del individuo
hacia ella.
[el adolescente en reuniones sociales que puede aceptar la invitación de gente ya habituada].
*uso esporadico; según de que droga se trate puede haber ya ligeros problemas .ej.; el estudiante
que puede recurrir a una anfetamina en ocasión de preparar un examen, solo por ese motivo. o el
deportista que usa estimulantes en competencias importantes.
*uso regular: aparecen ya problemas de salud y sociales, aunque el individuo puede parar el
consumo cuando quiera.
**dependencia: se pierde la libertad;se vive para la droga,es dificil dejarla aun con ayuda.
por ese motivo se las llama "tiranicas".
como el paso del abuso a la dependencia es casi imperceptible el toxicomano puede hacerse la
idea de que puede dejarla cuando quiera, pero los daños a todo nivel son muy graves.
como percibir si un individuo usa drogas?
Pueden advertirse una serie de cambios en su personalidad en relación con su trabajo, familia,
estudios, etc. pero si bien cada uno por separado no es indicativo de nada, en conjunto permiten
sospechar una relación con la droga; algunos de esos cambios son:
• cambia su humor.
• pierde o disminuye la preocupacion por la higiene.
• algunos usan lentes oscuros aun por la noche y en locales cerrados; pupilas dilatadas.
• cambia su relacion con sus amigos; es reservado y hosco.
• incursion en delitos menores para conseguir dinero.
• descenso injustificado del rendimiento escolar.
• interes en que la familia no concozca nuevas amistades.
• evita con cuidado tratar el tema droga en la convivencia familiar.
• adelgazamiento progresivo, ausencia de apetito; negativa de consultar al medico.
• tendencia a hurtos en el seno familiar.
La suma de estas conductas debe generar dudas para estudiar los motivos que las producen,
tratando de acompañarlos y darle apoyo, promover actividades creativas como la musica,el
deporte, el trabajo.......brindarle ayuda profesional.
PROCESO DEL USO DE DROGAS
DEPENDENCIA
ABUSO
USO REGULAR
USO ESPORÁDICO
PRIMER CONTACTO
INTERACCION RECEPTOR-FARMACO
UN RECEPTOR ES UN SITIO ESPECIFICO DE UNA MOLÉCULA LOCALIZADA EN UNA
MEMBRANA CELULAR.
LA INTERACCION FÁRMACO-RECEPTOR PRODUCE UNA RESPUESTA O EFECTO.
NO TODOS LOS FÁRMACOS ACTUAN A TRAVES DE RECEPTOR.
LAS INTERACCIONES FARMACO-RECEPTOR SE REALIZAN POR DIFERENTES
ENLACES QUÍMICOS,
UN ENLACE COVALENTE ES LA UNION MAS POTENTE ENTRE EL FÁRMACO Y SU
RECEPTOR YA QUE LOS ELECTRONES SON COMPARTIDOS POR LOS DOS
COMPUESTOS. ESTE RARA VEZ ES REVERSIBLE. CONDUCEN A TOXICIDAD.
LOS ENLACES IÓNICOS O PUENTES DE HIDRÓGENO SON REVERSIBLES.
LOS RECEPTORES RECONOCEN LOS FARMACOS CON ALTO GRADO DE
SELECTIVIDADLA NATURALEZA QUÍMICA DE ESTOS ES OBJETO DE ESTUDIOS, IDENTIFICANDOSE
VARIOS DE ELLOS- ENCONTRANDO QUE SON PROTEINAS, GLUCOPROTEINAS O
LIPOPROTEINAS.
*DESCRIPTIVA DE LAS DROGAS MAS IMPORTANTES:
LOS MEDICAMENTOS
Todos sabemos que son drogas que se utilizan para tratar o prevenir enfermedades.
Algunas solo se adquieren con receta médica y otras son de venta libre o sea sin prescripción del
médico, pero....
debemos saber que la extensión de su uso mas allá de las necesidades puramente médicas pueden
ocasionar problemas.
La automedicación,por ej, con drogas que modifican el estado de ánimo para evadir la soledad,
la tensión ,la frustración pueden ocasionar graves intoxicaciones , que nosotros estudiamos en
TOXICOLOGIA como INTOXICACIONES IATROGENICAS O MEDICAMENTOSAS.
Veremos algunos ejemplos:
*USOS Y RIESGOS:
tipo
analgésicos
uso
Alivian El dolor y
la fiebre.
laxantes
Mejoran
movimiento
intestinal.
Alivian la acidez y
la indigestión.
antiácidos
Antitusivos y
antihistamínicos.
Alivian la
respiración.
sedantes
Facilitan El sueño.
Reducen la tensión
nerviosa.
estimulantes
Ayudan a
mantenerse
despierto.
Estimulan El
sistema nervioso
central
Otorgan mayor
energía.
Vitaminas y
minerales
abuso
Irritación del
estomago,
vómitos,hemorragia
Irritación intestinal,
acostumbramiento.
Pueden producir
daños debido a su
gran cantidad de
sodio.
Debilidad.
Sequedad de boca y
garganta,
somnolencia.
Mareos,vómitos.
Acostumbramiento.
Ansiedad,nerviosismo, hipertensión,
cefaleas,insomnio.
Problemas en la
piel, pelo; en El
aparato digestivo,
circulatorio,
respiratorio,en
articulaciones, etc.
TODAS ESTAS SIN EMBARGO PUEDEN COMPRARSE SIN RECETA.
DE LOS QUE SE VENDEN CON RECETA TENEMOS;
tratamiento de las infecciones.
ANTIBIOTICOS:
CARDIOVASCULARES: enfermedades del corazón y arterias
ANALGESICOS: alivian dolores fuertes.
TRANQUILIZANTES y ANTIDEPRESIVOS.
Según consta en un informe aparecido en El diario
medicamentos mas vendidos en nuestro país son:
BAYASPIRINA .....
AMOXIDAL ......
LEXOTANIL .....
TRIFACILINA ....
BUSCAPINA ....
TRAPAX .....
LOTRIAL .....
UVASAL .......
HEPATALGINA ......
“CLARIN” en base a datos del mercado, los
ANALGESICO.
ANTIBIOTICO.
SEDANTE.
ANTIBIOTICO.
ANTIESPASMODICO.
SEDANTE.
BAJA LA PRESION.
DIGESTIVO.
PROTECTOR HEPATICO.
1-DEPRESORES:
*NEUROLÉPTICOS O TRANQUILIZANTES MAYORES: son fármacos usados en
psiquiatría [ en psicosis] y con ellos es difícil lograr efectos adictógenos ya que tienen efectos
colaterales importantes.
poseen un efecto resocializable y antiagresivo importante. En general, los distintos grupos
producen para su acción efectos tales como rigidez, acatisia {imposibilidad de permanecer quieto
y pseudoparkinsonismo}.
*BARBITÚRICOS:
Se sintetizaron a partir del ácido malónico con urea en 1864 por EL QUÍMICO ALEMAN ,
ganador del premio Nobel ADOLFO VON BEYER, obteniéndose así un compuesto que por
haber sido sintetizado el día de Santa Bárbara lo bautiza con el nombre de acido barbitúrico.
Sus acciones son sedante, hipnóticas o anestésica y también acción anticonvulsivante.
Son depresores de los nervios, de los músculos esqueléticos , liso y cardíacao es decir que
disminuyen la actividad de todos los sistemas orgánicos, reducen el consumo de oxígeno a nivel
cerebral, hígado y el sistema cardiovascular.
Una de sus principales ventajas y por lo que se hicieron muy populares era la carencia de olor y
sabor y también la posibilidad de controlar con precisión la administración, amén su aparente
inocuidad.
Durante las década del 40 y 50 se acumularon evidencias que el uso a dosis excesivas durante
periódos prolongados podría desarrollar dependencia similares a las del alcohol..
Al controlarse en forma estricta la venta sin receta surge en ESTADOS UNIDOS un mercado
ilegal. En 1969 en EEUU se consumían entre 20 a 25 millones de depresores por prescripción
médica, de ellos 300 toneladas eran de barbitúricos.
Sus consumidores eran especialmente personas de edad, del sexo femenino, separadas o
divorciadas, también en individuos de raza blanca y con educación superior y estratos
socioeconómicos medios.
En 1974 pasaron a convertirse en el tipo de sustancias que mas casos letales había
producido.
Frecuentemente se los asocia a los estimulantes, dado que los efectos sedantes de estas drogas
evitan la sobreestimulación producida por ejemplo por las anfetaminas o la cocaína.
Se los puede consumir en forma simultánea reportándose un efecto de elevación de los estados de
ánimo mas intensos que consumiendo cada droga por separado. Y también para contraer el sueño
suprimido por el estimulante.
Los consumidores de heroína pueden sustituír este consumo por el de barbitúricos cuando no
encuentran la droga de su preferencia en el mercado, o cuando el traficante mezcla éstaque es de
mayor precio con el barbitúrico-Con respecto a la interacción con el alcohol este amplía la
absorción de los barbitúricos e incrementan el efecto sedante y el sueño.
Son poco usados en la actualidad. Producen sedación, sueño hasta la anestesia, Según la dosis
administrada.
Producen un sueño profundo pero no reparador o sea que no se descansa ya que anulan una
fase del sueño que es la fase MOR [MOVIMIENTOS OCULARES RAPIDOS] en la que el
individuo descansa verdaderamente, en ella se producen movimientos rápidos de los ojos,
sacudidas del cuerpo y se sueña. Se repite con frecuencia a los largo de la noche [ cada 40 min]
lo que hace que al final de la noche la persona haya descansado convenientemente.,
Esta anulación por largos períodos desencadena cuadros psicóticos al consumirse en forma
prolongada..
Al suspenderse, esta fase del sueño aparece en forma intensa y ya no se tienen sueños sino
pesadillas perdiéndose el límite entre realidad y el sueño.
Como el individuo tiene pánico de dormirse la única solución al problema es la consumisión de
nuevas dosis del fármaco.
Se producen : Fuerte sensación de embotamiento, vértigos, temblores y finalmente demencia.
Estados de paranoia y manía en consumidores de larga data.
Tiene capacidad de producir adicción y síndrome de abstinencia . posee bastante tolerancia.
Producen un fenómeno de resaca que se produce al día siguiente y consiste en una fuerte
sesnsación de embotamiento que incapacita para desarrollar tareas de índole intelectual,
vértigos, incordinación de movimientos, temblores y finalmente la demencia o sea la
desestructuración caracterizada por la pérdida de niveles psíquicos alcanzados en las distintas
esferas tales como intelectual, afectiva, etc.
Ejemplos de barbitúricos : VERONAL, FENOBARBITAL o luminal, SECONAL,
PENTOTAL .
*Tolerancia y dependencia:
PRODUCEN DEPENDENCIA PSÍQUICA Y FÍSICA Y LOS DOS TIPOS DE
TOLERANCIA.
LA ABSTINENCIA BRUSCA PUEDE INCLUIR TEMBLORES, ANSIEDAD, PESADILLAS,
INSOMNIO,FALTA DE APETITO, NÁUSEAS, VÓMITOS ,CONVULSIONES Y DELIRIO
DEPENDIENDO DEL BARBITURICO CONSUMIDO.
LAS ALUCINACIONES PUEDEN SER VISUALES Y AUDITIVAS A CONTINUACION DE UN
PERIODO DE INSOMNIO.
*BENZODIACEPINAS O TRANQUILIZANTES MENORES: son los psicofármacos mas
vendidos en nuestro país con receta archivada.
Entre sus acciones están: reducir la ansiedad, inductores del sueño, relajantes musculares y
anticonvulsivantes.
Aparecen en 1960.
EL ADVENIMIENTO DE ESTOS FÁRMACOS REVOLUCIONO EL TRATAMIENTO DE
LOS DISTINTOS DESAJUSTES DE LA PERSONALIDAD. SE LAS LLEGO A
CONSIDERAR LAS ASPIRINAS DE LOS PSICOFÁRMACOS.
Se creia que no tenían los efectos adversos de los anteriores, que no producían adicción.
Pero pronto comenzaron a reportarse reacciones adversas y a mediados de la década del 70
llegan los primeros informes acerca de l potencial de dependencia de este grupo de productos.
En 1977 se descubrió la ubicación de receptores cerebrales sobre los que actúan estas
sustancias en el cerebro .
Según esta teoría los seres humanos poseen en su organismo una sustancia calmante y
anticonvulsiva, que no se ha descubierto,la cual deja de producirse cuando se administran
benzodiacepinas, cuyos efectos son similares.
Cuando se suspende abruptamente la droga después de períodos prolongados, el organismo no
consigue incrementar suficientemente a producción de tales sustancias endógenas que las
remplacen.
Estudios bioquímicos han demostrado que esos receptores se distribuyen
regiones cerebrales y que se hallan en las especies mas sofisticadas.
en distintas
El diacepan { Valium } fue la droga mas prescripta en ese grupo, pero pronto surgieron en el
mercado otras sustancais como el oxacepan, loracepan, fluracepan con propiedades de
somnífero, el triazolam ,etc.
EJEMPLOS :
DIAZEPAM es el
{VALIUM} de ROCHE.
BROMAZEPAM es el { LEXOTANIL}.
FLUNITRAZEPAM es el { ROHYPNOL}.
MEDAZEPAM es el {NOBRIUM}.
Todas poseen cuatro acciones básicas : ANSIOLITICAS, RELAJANTES MUSCULARES,
HIPNOTICAS O INDUCTORAS DEL SUEÑO, Y ANTICONVULSIVANTESLA DIFERENCIA RADICA
EN QUE DE ACUERDO A LOS DISTINTOS
SUSTITUYENTES DE SU MOLÉCULA SE OBTIENE PREDOMINANTEMENTE UNA U
OTRA ACCION.
SU USO SE HA GENERALIZADO Y YA EN EL AÑO 1986 SE VENDIERON 17.500.000
UNIDADES SUPERANDO A LAS DE ASPIRINA 12.000.000.
PODEMOS PLANTEARNOS EL HECHO SI EL INDIVIDUO REALMENTE LAS
NECESITA O SI EL MEDICO NO ESCUCHA A SU PACIENTE.
Si bien producen alteraciones del sueño iguales a los barbitúticos pero mas leves.
Crean una falsa sensación de descanso. Su Síndrome de Abstinencia es mucho menor que el de
los barbituúicos y consiste en alteraciones del sueño durante lapso variable y moderadas.
La revista The Lancet publicó en el año 1988 un informe donde consta que los hijos de padres
consumidores de benzodiacepinas tenían tres veces mas posibilidades de ser adictos que los
padres de los no consumidores.
Habría, pués , una predisposición genética para el consumo unido al hecho de ver a sus padres en
forma natural procurarse el consumo de los mismos.
A DIFERENCIA DE LOS BARBITURICOS tienden a producir un sueño mas cercano al
fisiológico, no anulan el MOR, sino que solo disminuyen su intensidad y lo concentran en el
último tercio de la noche.
El paciente siente la sensación de haber descansado toda la noche. Al suspenderse el paciente
sufre el aumento de la frecuencia y la intensidad del MOR mucho menor que la de los
barbirtúricos ,tiene sueños vívidos pero en solo algunos casos las pasadillas de los barbitúricos.
En solo diez días esta situación puede revertirse sola.
Pero no son tan inofensias ya que hay alteración de los reflejos, efectos resaca, tendencia al
suicidio en ciertos pacientes y dependencia psíquica.
Como otros sedantes que se utilicen con cualquier otras droga que tenga efecto similar se
incrementa su acción. Por ejemplo, Junto con antihistamínicos,bebidas alcohólicas siendo estas
combinaciones comunes fuente de problemas, ya que son prescriptas con frecuencia.
Con la intoxicación aguda se observa : DIFICULTAD DE RAZONAMIENTO, LENTITUD DE
COMPRESNISON, FALTA DE MEORIA, REDUCCIÓN DE LA ATENCIÓN, INESTABILIDAD
EMOCIONAL, ETC.
EN ALGUNAS PERSONAS PUEDE HABER IRRITABILIDAD O AGRESIVIDAD O PERIODOS DE
RISAS Y LLANTO SIN MOTIVO, FALTA DE ATENCIÓN A LA HIGIENE PERSONAL ,IDEAS
PARANOICAS, TENDENCIAS SUICIDAS.
FORMA CONFUSA PARA EXPRESARSE, MOVIMIENTOS OCULARES DESCONTROLADOS Y
TEMBLOR EN LAS MANOS.
TODAS ESTAS SUSTANCIAS DEPRESORAS TIENEN POTENCIAL ADICTIVO
{ PRODUCEN TOLERANCIA Y DEPENDENCIA}.
Los investigadores señalan un desarrollo mas lento de la tolerancia en los consumidores crónicos
de benzodiacepinas, por lo que el usuario puede mantenrner los efectos deseados durante mas
tiempo sin necesidad de incrementarla.. esto depende de la sustancia de que se trate y por su
accion farmacológica.
*TOLERANCIA Y DEPENDENCIA: su potencia adictivo se modifica de acuerdo a los
antecedentes de los consumidores y existe un peligro de adquirir dependencia para las personas
que habían presentado problemas derivados del consumo de sedantes hipnóticos.
Se reportaron síntomas de dependenia de índole psíquica mas que física. Los signos fisicos
solo se dan en consumidores de altas dosis por períodos prolongados.con personalidad inestable
aunque otros estudios demuestran lo contrario.
Los signos de abstinencia comienzan a hacerse evidentes a partir del tercer dia de la interrupción
del consumo.
En un estudIo se pudo comprobar que pacientes tratados con dosis muy bajas de
benzodiacepinas pero durante períodos muy largos { 6 años}, desarrollaban reacciones a los
dos días de interrumpir abruptamente el consumo de diacepam tales como : ansiedad extrema,
dolor de cabeza, insomnio, hipersensibilidad al estimulo auditivo y-o del olfato.
no hubo convulsiones ni episodios psicóticos.{agitación, confusión, desorientación}.
***Efecto de consumo de depresores durante el embarazo: el uso de tranquilizantes
durante el embarazo debe ser muy controlado por el médico. Ya que durante el mismo se
modifican los procesos de eliminación de las drogas, funcion renal y circulación sanguínea
etc. La acción sobre el feto quedó resaltada durante la década del 60 cuando se produjeron
deformaciones en niños de madres medicadas con un sedante llamado talidomida,
sobretodo cuando el consumo se realizó entre la 4ª y 9ª. Semanas de gestación. Es en ese
momento cuando se conforman los órganos vitales y miembros.Todas las sustancias que
alteran las funciones mentales atraviesan la placenta y llegan al feto. Depende de la
intensidad de la dosis, la etapa de desarrollo fetal, estado de salud y nutricion de la madre y
consumo de otras drogas como el tabaco,la prescripción de depresores puedn provocar una
disminución de los reflejos o depresión respiratoria.
Las benzodiacepinas se acumulan en los tejidos del feto y en dosis altas mantienen su
actividad hasta 8 o 10 dias después del parto.
El recién nacido presenta falta de actividad motriz,dificutad respiratoria,y en la regulación
de la temperatura., incapacidad para succionar y debilidad muscular.
Los niños que nacen de madres que han consumido barbitúricos presentan los fuertes síntomas
que provoca la interrupcion en el uso de la droga. Al cabo de minutos de ser administrados se
concentran en la sangre del feto del mismo modo que en la madre.
Los médicos deben considerar enormemente las sustancias que prescriben y sus efectos
colaterales, alertando a la población femenina para que nos la consuman durante el embarazo.
.....................................................................................
DESCRIPTIVA DE LAS DROGAS ILICITAS MAS IMPORTANTES-
1-ALUCINOGENOS:
Son aquellas sustancias que producen confusión sin mermar en el individuo la capacidad de
comunicar su experiencia. combinan conocimientos y experencias pasadas y modifican la
precpcion de las experiencias presentes. son sustancias psicotoxicas.
Son sustancias que modifican la percepción del observador, distorsionando sus sentidos o
alucinaciones durante las que percibe objetos o seres que no existen. Las respuestas van a diferir
según la personalidad, antecedentes culturales, motivaciones, experiencias previas al consumo de
la misma, dosis, y vía de administración.
Tuvieron amplia difusion en psiquiatría con lo que se ha logrado una grado de comunicación con
pacientes ezquizofrénicos por ej.
Fueron usados desde la antigüedad y aun hoy en día por culturas primitivas para experiencias
místicas en rituales.
Interfieren a nivel de los neurotransmisores por tener una estructura química similar causando
cambios anatómicos en las neuronas en las reacciones químicas entre las células cerebrales etc.
ACTÚAN PRINCIPALMENTE SOBRE EL SNC Y ALTERAN LAS FUNCIONES MENTALES LLEGANDO A
PERCEPCIONES DIFERENTES A LAS USUALES EN FORMA DE TIEMPO,COLORES ,O,SONIDOS.
SE SIENTEN BOMBARDEADOS POR ENORME CANTIDAD DE ESTIMULOS VISUALES, AUDITIVOS Y
TACTILES .
LA MUSICA TIENE UN PAPEL MUY IMPORTANTE EN LA ALUCINACION.PORQUE ACOMPAÑA LOS
RITUALES Y SEGÚN DICEN AYUDA A EVOCAR VISIONES.
CON RESPECTO A LAS FORMAS VISUALES SON GENERALMENTE VISIONES DE FORMAS
GEOMÉTRICAS YA QUE LAS FORMAS SE MODIFICAN EN LA RETINA.
ESTE GRUPO DE SUSTANCIAS PUEDEN PROVOCAR EFECTOS OPUESTOS A LOS ESPERADOS O
AMBIVALENTES O SEA ESTADOS DE RELAJACIÓN, Y ANSIEDAD, DE FELICIDAD O TRISTEZA.
ALGUNOS PUEDEN CONDUCIRSE COMO PISCOTICOS.
TAMBIEN SE HA OBSERVADO QUE DIVERSAS ESPECIES ANIMALES CONSUMEN SUSTANCIAS
ALUCINOGENAS Y SE HA OBSERVADO QUE AQUELLOS ANIMALES QUE LAS INGIEREN EN FORMA
ACCIDENTAL SI BIEN ALTERAN SUS FUNCIONES MENTALES NO VUELVEN A BUSCAR A INGERIR
LA MISMA... EN OTROS CASOS SE FORMA COMO UNA COSTUMBRE EN ELLO.
ALGUNAS MANAD AS DE ELEFANTES AFRICANOS CUANDO MIGRAN EN UNA EPOCA DEL AÑO
PASAN POR LAS MISMAS ZONAS DONDE HAY UN TIPO DE FRUTOS DE PALMERA {BARASSUS} QUE
FERMENTADO PRODUCE EFECTOS SIMILARES AL DEL ALCOHOL.
OTROS FELINOS INGIEREN UNA PLANTA LLAMADA NEFETA CATARIA, PLANTA DE LA FAMILIA
DE LA MENTA Y COMIENZAN CON OLFATEO, MASTICACIÓN, SACUDEN LA CABEZA ETC.LLEVAN A
CABO MOVIMIENTOS DE PERSECUCIÓN CON LO QUE SE CONFIRMA QUE EXISTEN
ALUCINACIONES DE ANIMALITOS COMO MARIPOSAS O RATONES QUE INTENTAN CAZAR.
BAJO ESTOS EFECTOS ALUCINOGENOS LOS ANIMALES SE AISLAN DEL GRUPO O NO SON
RECONOCIDOS POR EL RESTO HASTA QUE EL EFECTO PASA.
ALGUNOS ANIMALES BUSCAN LAS MISMA PLANTAS QUE TIENEN PODER SOBRE EL SER HUMANO.
ALGUNAS ABEJAS, PAJAROS SE SIENTEN PARTICULARMENTE ATRAIDOS POR LA PLANTA DE LA
MARIHUANA.
EFECTOS ALUCINOGENOS:
Las sensaciones con todas las sustancias alucinógenas son muy parecidas: SENSACIONES
PLACENTERAS, AUMENTO EN EL BRILLO ,COLOR CAMBIO EN LA PERCEPCIÓN DE
LA PROFUNDIDAd,LOS DETALLES SE OBSErVAN EN FORMA MAS AGUDA,CAMBIA
EL SENTIDO DEL TIEMPO,SE ACENTUA EL PLACER A TRAVES DE LOS SENTIDOS.
EFECTO DESAGRADABLES: colores deslumbrantes,color negro, distorsión en la imagEN el
propio cuerpo pareciendo deforme, en descomposición o con el rostro transformado en una
mascara.,forma de habler incoherente.
La experiencia de la alucinación se llamo psicodélica queriendo significar que experimenta una
expansión de la mente.
se combinan diferentes tipos de experiencias :MISTICAS, PSICOTICAS, ESTETICAS, ETC.
HAY PANICO ,DELIRIO PERSECUTORIO,CONFUSIÓN, EN DIFERENTES GRADOS DE
INTENSIDAD. EL CONSUMIDOR REPORTA VER SONIDOS
A} MARIHUANA:
De todas las drogas ilícitas que causan adicción es interesante considerar el caso de la
marihuana, desde el momento que se la promociona como una droga inocua para el organismo y
menos tóxica que el alcohol, por lo que se hace imprescindible estudiar los aspectos biológicos
y toxicológicos.
Actualmente el conocimiento de las sustancias que la componen y de su mecanismo de actuación
a nivel del organismo humano están experimentando grandes avances, consecuencia
principalmente de la descripción de que nuestro cerebro y también algunos órganos periféricos,
fabrican, contienen y utilizan una serie de moléculas que denominamos cannabinoides endógenos
o “endocannabinoides” que, aunque estructuralmente diferentes a los cannabinoides, principios
activos presentes en la marihuana,
El hachís u otras preparaciones de la planta forman parte de un sistema de modulación del
organismo que contiene las dianas sobre las que
Actúan los cannabinoides vegetales.
Una segunda razón que explica el auge de la investigación sobre los cannabinoides deriva de las
expectativas que han creado las posibles aplicaciones terapéuticas de estas sustancias, un tema de
evidente actualidad y que desborda de hecho la frontera de lo estrictamente científico o clínico.
Por último, se debe también mencionar que, a partir de la descripción de los distintos elementos
que forman parte del sistema endocannabinoide, se empieza a disponer de las suficientes
herramientas para analizar con objetividad el fenómeno del abuso de cannabis, una droga para la
que, la falta de datos concluyentes acerca del mecanismo de actuación a nivel cerebral de sus
principios activos, ha sumido en una situación de relativa interinidad que ha permitido
interpretaciones extremas acerca de sus efectos sobre la salud, o bien comparándola en toxicidad
con otras drogas como la heroína o la cocaína, o bien considerándola como poco peligrosa e,
incluso, saludable.
-HISTORIA Y ORIGEN:
El llamado hachis y marihuana proviene de una planta llamada cannabis sativa y entre sus
variedades cannabis sativa var. indica o cáñamo indico y var. AmericanaES CONOCIDA DESDE HACE MAS DE 5000 AÑOS.
Es común en todas las zonas templadas y tropicales del mundo, América del norte, del sur,
caribe, África y Asia sudoriental.
El hachis es el narcótico mas importante de los pueblos islámicos, se puede penar que su
historia comienza con el principio del Islam, pero en realidad hay documentos muy antiguos en
los cuales se deduce que el hachis, lo mismo que la cerveza y el vino se encuentra entre las
sustancias embriagadoras conocidas desde épocas remotas.
Ocho siglos antes de cristo los pueblos asirios quemaban un incienso al que llamaban qunabu,
término que parece referirse al cannabis.
Su origen parece ser proveniente de la India, donde se hablaba de la hierba de los faquires.
Esta sustancia parece ser descripta en otros términos en algunos escritos arábigos antiguos,
como por ej. Las mil y una noches, cuento que datan de los alrededores del siglo XHacia el 1090 surgió en una secta mahometana el califa asan ibn Sabih conocido como el
“viejo de la montaña, cuyos guerreros bebían un liquido embriagante que contenía el hachis.
Se los llamo haschischin, nombre de la bebida que los embriagaba. Estos fanáticos recibieron el
nombre de assassines, de donde vendría el término asesino.
La droga se introdujo en la medicina europea hacia 1838.
Respecto de América parece ser un compañero de Hernán Cortés, Pedro Cuadrado, el primero
que cultivo el cáñamo en México.
Según otras opiniones fueron los esclavos negros los que introdujeron la planta en América.
A partir de 1920 se extiende el consumo a los EEUU, Canadá y Latinoamérica.
En EEUU se la incluyo en la farmacopea hasta 1937 y todavía subsiste el empleo del opio y del
cannabis como medicamentos en el continente indiopakistano. {Medicina tradicional ayurveda
y tibetana}. La marihuana es conocida con nombres tales como Maria Juana, rosa Maria,
doña juanita, oro de Acapulco, ganja, bhang, grass, pot, maconha, joints,
sticks, sativa, yerba, etc.
Se la usa en diferentes preparados:
Marruecos: mezcla de picadura de marihuana y tabaco.....kif., que se fuma en pipas y da la
sensación de volar en las alturas y euforia, seguida de estado delirante.
China.....preparado anestésico del cáñamo....ma-yo
Brasil...: se fuma la picadura de hojas y bracteas .......maconha, predominando su abuso en las
zonas muy pobres y en rituales folkloricos {macumba}
En extremo oriente..........bhang, ganja{ polvo de las hojas ]
en la India............chira ,con la resina , es el preparado mas nocivo y peligroso.
el hachis es la resina obtenida casi exclusivamente de la planta hembra.
el damawesk es una pasta verde que tiene polvo de cañamo, almizcle y cantaridas.
CAÑAMO INDICO
Características de la planta:
Es una planta de las familias de las moráceas. Arbusto originario de Asia central, pero que se
cultiva en EEUU, África, india, Europa, México y brasil. Con una altura de 2 a 3 metros, puede
llegar a medir 6 metros Es dioica, es decir que existen plantas femeninas, que son mas abundantes y masculinas.
Crece en climas templados y calidos. Es muy resistente.
La s hojas tiene forma de palma de mano de 5 a 7 segmentos de borde dentado y exudan una
resina que las hace pegajosas al tacto.
Las flores son apetalares, con coloración entre verde y amarillo.
Los sexos de las plantas se diferencian por el examen de las flores; así en las plantas masculinas,
las flores, que pueden apreciarse a simple vista, se agrupan en racimos. Las flores femeninas, son
casi invisibles y se agrupan en espigas.
El fruto, cañamones, tienen forma globular, de unos 5 milímetros de diámetro de color marrón
grisáceo, se emplea en alimentación, especialmente de aves y para extracción de aceite, al
irradiarla se elimina el THC.
En la industria textil se la usaba para hacer cuerdas, desde muchísimo tiempo se han utilizado sus
fibras para fabricar cordel, ropas, calzado y papel, sus semillas como alimento y su resina por su
poder curativo. Tiene una larga historia como droga en ceremonias religiosas tribales y medicina
en india.
PAISES PRODUCTORES.
•EUROPA ORIENTAL ( PARALELOS 3 Y 6 ).
•MARRUECOS ( MONTAÑAS DEL RIF, KETAMA ).
•LÍBANO ( MONTAÑAS ).
•CORDILLERA DEL HIMALAYA ( PICOS BAJOS ).
•COLOMBIA.
•JAMAICA.
•HOLANDA.
•PAQUISTÁN Y AFGANISTÁN.
Los principales productores que hoy en día abastecen el mercado nacional son: Marruecos,
Líbano y Pakistán.
-PROPIEDADES QUÍMICAS:
La planta contiene numerosos compuestos químicos que se pueden extraer por tratamiento con
éter y destilación en forma de un aceite rojo del que se aíslan por cristalización los distintos
principios fenolicos -no son alcaloides- es una de las pocas drogas psicoactivas que no tiene
nitrógeno en su molécula.
Son los cannabinoides, de los que la planta puede sintetizar más de 60.
En realidad la planta sintetiza más de 400 compuestos Los cannabinoides son sustancias que suelen tener una estructura carbocíclica con 21 carbonos y
están formados generalmente por tres anillos, ciclohexeno, te-trahidropirano
Y benceno.
Los más importantes son:
CANNABINOL----- CBN
CANNABIDIOL ---- CBD, Y
TETRAHIDROCANNBINOL {mas específicamente el delta -9 y delta- 8 THC, que son los que
producen la mayoría de los efectos psíquicos.
EL 9 -THC es el cannabinoide con mayor potencia psicoactiva, presenta propiedades
Hidrofóbicas por lo que es muy soluble en lípidos. Esto hace que su distribución
En el organismo y su eliminación presenten diferencias con lo descrito para
Otras drogas de abuso.
EL 8 -THC tiene un perfil farmacológico muy parecido al del 9 -THC, aunque sus efectos son
mas débiles. Sólo aparece en algunas variedades de la planta y su concentración es muy pequeña
en comparación con la del 9 –THC (MECHOULAM Y COLS., 1992).
Recién en 1940 se estableció que los principios pasicoactivos son estos isomerosLos otros cannabinoides no son activos pero pueden interaccionar con el THC y alterar sus
potencia.
La pirolisis al fumar origina centenares de productos adicionales, varios obtenidos en el humo
del tabaco y que son importantes en la toxicidad a largo plazo.
La concentración de THC varía según la región del planeta donde se la cultiva por ej. En
argentina los cultivos caseros son generalmente inactivos.
*el ácido cannabidiólico, que tiene actividad
Antibiótica, es un constituyente importante del cáñamo del tipo fibra *se ha atribuido al cannabidiol [CBD] un papel neuroprotector al comprobar su actuación como
antioxidante frente a los efectos oxidativos producidos en las neuronas por la liberación de
glutámico (HAMPSON Y COLS., 1998).
También ha sido relacionado desde hace tiempo con el sistema inmune. Recientemente se ha
visto que en algunas líneas celulares del sistema inmune inhibe la producción de diversas
citoquinas
Estos resultados, que indican sus posibles efectos beneficiosos en enfermedades
inflamatorias/autoinmunes, también advierten de su peligrosidad en relación con el sida,
tumorogénesis e inflamación alérgica en pulmones (SRIVASTAVA Y COLS., 1998).
-se ha visto en un modelo experimental de artritis en ratón que el tratamiento con CBD bloquea la
progresión de la enfermedad, tanto cuando se administra por vía oral como cuando se hace
intraperitonealmente. Los efectos antiartríticos de este compuesto podrían ser el resultado de su
actividad inmunosupresora, especialmente de la respuesta de los linfocitos TH1 y de una acción
antiinflamatoria que reduciría los niveles de tnf en la sinovia (MALFAIT Y COLS., 2000).
El cannabinol (CBN) también tiene propiedades psicoactivas, que son aproximadamente
Una décima parte de las descritas para el THC
otros cannabinoides presentes en la planta son: EL CANNABICROMENO(CBC), CANNABICICLOL
(CBL), CANNABIGEROL (CBG), MONOMETILETER DEL CANNABIGEROL (CBGM), CANNABIELSOINA
(CBE), CANNABINODIOL (CBND), CANNABITRIOL (CBT), DEHI-DROCANNABIFURANO
Y CANNABICITRANO, que aparecen en cantidades diferentes según la variedad de cannabis
sativa valorada.
Tiene también mínimas cantidades de alcaloides {0,003%} en las hojas frescas que se denominan
cannabaminas a, b y c cuya estructura no fue dilucidada- y tendrían actividad psicoactiva al
menos en el ratón.
3 a 5 mg de THC es la cantidad que se debe absorber para producir el efecto alucinógeno,
denominado NORMAL BIOLOGICAL HIGH y ha sido determinado con ayuda de
voluntariosUna consecuencia psíquica del uso de la marihuana es el de vivir el hoy y no se le da
importancia a la educación y el trabajo, ineficacia, ausentismo...
En 1948 la organización mundial de la salud O.M.S., llego a la conclusión de que el uso de la
cannabis era peligroso desde todo punto de vista ya sea física, mental o social.
-THC y todos sus isómeros figuran en la lista no 1 de la convención internacional sobre
psicotrópicos. Por lo tanto su uso esta prohibido excepto con propósitos científicos en
instituciones oficiales.
TETRAHIDROCANNABINOL
-El conocimiento de las relaciones existentes entre la estructura y la actividad de los
cannabinoides ha permitido el diseño de compuestos análogos que han sido de
Gran utilidad en el estudio farmacológico y fisiológico de estas sustancias.
El contenido dependerá del grado de madurez de la planta.
JOVEN ...........................MAS CBD
MADURA -----------------MAS THC
VIEJA..............................MAS CBN
estos compuestos son producidos por la planta por proceso de fotosintesis. biogénesis.
De la cannabis se extraen:
LA MARIHUANA.
Es el producto, formado por las sumidades floridas (una vez obtenida de ellas la resina), la
hoja, frutos, brotes y tallos blandos del cáñamo.
Todo ello una vez secos, son picados finamente. Por ello tiene apariencia de picadura de
tabaco, variando su colocación según su procedencia; verdosa la marroquí, marrón oscura
la colombiana y centroamericana.
A veces es adulterada con otras plantas, tales como orégano, te, alfalfa, y parece que se le añade
en origen datura, {atropina, hiosciamina y escopolamina} causando efectos más potentes.
Suele tener entre el 1% y el 3% de tetrahidrocannabinol (THC).
Su consumo se realiza sola o mezclada con tabaco haciendo un pitillo (canuto o porro),
normalmente los pitillos se cierran por los dos extremos por falta de adherencia del producto.
Los cigarrillos pesan 0,5 gramos y los adeptos consumen uno o dos cigarrillos por DIA con un 1
por ciento de delta 9- THC aunque varia de acuerdo con la muestra vegetal analizada.
Se la llama marihuana, ganja, kif, hierba, grifa, bhang etc.
La infusión acuosa se llama bhangLa ganja son masas aplastadas o enrrolladas de color pardo oscuro formada por las hojas
superiores pequeñas e inflorescencias de la planta femeninas, tres veces más potentes que el
bhang y la marihuana y se usa para fumar en pipa.
A veces la marihuana se contamina con el herbicida paraquat y con salmonella y aspergillus.
-el cigarrillo de confección casera con 0,5 a 1 gramos de restos vegetales secos, hojas,
inflorescencias, semillas. {Picadura} o cigarrillos de tabaco embebido en la resinaSe guardan las colillas de los cigarrillos consumidos y también se emplea un perfume, el
pachuli, de olor característico empleado entre los fumadores, ya que lo usan por similitud entre
los olores para crear dudas a las autoridades cuando se emplean perros por el olfato.
Cada cigarrillo o porro contiene 800 elementos químicos y varios agentes cancerigenos entre
ellos el benceno.
El contenido de alquitrán es hasta 20 veces mas que el que posee el cigarrillo común y su humo
produce cambios pulmonares funcionales s y estructurales irreversibles ya que fumada acelera
los síntomas de insuficiencia arterial coronaria.
Si se le hace una tomografía de emisión de positrón {Pet} a un fumador de marihuana se ven
transformaciones bioquímicas persistentes en el cerebro, que dan alteración de la memoria, la
atención, concentración la alteracion en la percepción del tiempo, de los reflejos.
Los tipos de cannabinoides dependen de la simiente y la influencia del clima-
MECHOULAN estableció la biogénesis del cannabinol durante l proceso de fotosíntesis.
Entre otros compuestos se genera el acido tetrahidrocannabinolico que por acción del calor pierde
su función acida y genera THC, enriqueciendo el contenido original de dicha sustancia.
Por lo tanto durante el proceso de fumado del cigarrillo se produce la descarboxilacion térmica
originando humos proporcionalmente mas activos con respecto al contenido original de THC.
EL HACHIS.
El hachís {chira} es un preparado de la resina bruta de la planta del cannabis.
Se presenta, como polvo fino, comprimido en pastillas o tabletas de color pardo oscuro, de 100,
200, 500 o 1000 gramos, envueltos en papel de estaño o aluminio. también se denomina hachis,
que es una palabra de origen árabe cuya traducción al español es hierba.
En realidad el hachís, puede presentar varias tonalidades, formas y riqueza de THC distintos
(Del 4% al 10 %), dependiendo del país de origen; verde oscuro tirando a marrón en Marruecos,
negro del Líbano y medio oriente, negro como brea retorcida el nepalí.
En ocasiones el producto suele ser adulterado con piensos compuestos o estiércolEs consumida en pipas especiales de la que deriva el hachis que son los extractos grasos
mezclados con sustancias aromáticas o afrodisíacos.
5 a ocho veces más potente que las anteriores.
La resina era la modalidad mas activa del cannabis hasta hace pocos años en que apareció en el
mercado ilícito un nuevo producto el cannabis liquido {aceite} que es una solución conc. Que
contiene a veces más del 60 por ciento de THC y es más peligrosa.
A diferencia del opiómano que consume a solas e l fumador de marihuana necesita del grupo de
un ritual en su indumentaria, ambientación, etc.
Según el diario Clarín de noviembre de 1999 asegura que detectaron en Neuquén una nueva
especie de marihuana. Proveniente del Paraguay seria un producto de laboratorio logrando
cambios biogeneticos en los cultivos o mediante mezcla de distintas variedades.
Esta nueva especie es 5 veces más potente que la común y fue descubierta por el cuerpo médico
forense del poder judicial de la nación.
El laboratoriO De toxicología y química legal del poder judicial de la Nación analizó un
cargamento de marihuana secuestrado en Cipolletti {Rio Negro}
Se envió una muestra al programa de control de drogas de las Naciones Unidas de Viena...
se habria actuado sobre el THC otorgándole mayor poder adictivo se supone mas potente, por lo
que alguien que fume medio porro sentira como que fumo cinco-
EFECTOS FARMACOLOGICOS EN EL HOMBRE:
EL DELTA 9 THC ejerce su efecto sobre el SNC y el sistema cardiovascular.
Un cigarrillo fumado que contanga 2 por ciento de THC produce efectos sobre el estado de
animo, la memoria, coordinación motora etcentre los síntomas descriptos nombramos:
•
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taquicardia suave, bienestar, relajación, euforia, hilaridad.
sensación de lentitud en el tiempo.{ minutos que parecen hs-}, somnolencia que contrasta
con los efectos del lsd y alucinogenos afines que inducen a la excitaciónse confunden pasado, presente y futuro, irrealidad del propio ser.
se afecta el equlibbiro, disminuye la fuerza muscular.
los procesos mas complejos como percepción, atención, y procesamiento de la
informacion que interviene en el manejo de vehículos terrestres y aereos se deterioran
con uno a dos cigarrillos, lo que dura unas 4 a 8 horas.
los fumadors sienten gran apetito, boca seca, imagenes visuales mas vividas y oyen con
mayor agudeza.
se realzan los sentidos , sin embargo la comunicación se ve interrumpida y la palabra es
irrelevante. sueño REM disminuido.
CON DOSIS FUERTES:
•
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•
•
Alucinaciones [sus propiedades alucinantes son menos potentes que otras drogas como
LSD, psilocibina, mescalina aunque efectos parecidos] las alucinaciones son visiones
coloreadas, fig .geometricas ,se reviven recuerdos olvidados, el depertar debilidad
psíquica y física.
Angustia. tendencia la pasividad. menor rendimento intelectual. midriasis cte.
alternativas de depresion y excitación.
Se revelan las tendencias , las inclinaciones constitucionales de cada individuo.
Confusión mental: pies y manos parecen distantes. depresión ...
Ansiedad, panico o terror que se presenta enforma variable , siendomas frecuente con el
LSD-
Con dosis muy elevadas, psicosis toxicas con alucinaciones. perdida de la razonson frecuentes las emergencias psiquiatricas por fumar marihuanaSe deteriora la capacidad de tomar de decisiones rapidas y la comprension en forma escrita aun
a bajas dosis ,el almacenamiento de memoria para eventos recientes se deteriora.
Efectos ctes. sobre el sistema cardiovascualar:
•
•
Aumento de la frecuencia cardiaca, presion arterial sistólica acostado y disminución de
pie, enrojecimiento de las conjuntivas.
Inhibición de la sudoracion, aumento de la temperatura corporal-
•
[Actúa sobre glándulas secretoras…. no hay liberacionde secreciones, menos agua, mas
fiebre]- La fiebre estimula el centro termorregulador........ Histamina se libera, rubor en la
cara, zona de influencia de la histamina.]
En casos mortales parálisis del centro respiratorio.
Con el consumo crónico: lesiones cerebrales .se vio atrofia cerebral aunque no totalmente
corroborado. apatía, perdida de la memoria y descuido personal {síndrome antimotivacional}
sobre el pulmon lesiones iguales a tabaco, bronquitis y asma.
bronquitis cronica.
EFECTOS BIOLÓGICOS:
Los principios activos de la droga fueron estudiados a nivel experimental, tanto en el hombre
como en los animales de lab.
1- ciertos fumadores de marihuana tiene un apetito exagerado . estudios demostraron que
hay una notoria alteración en la curva de tolerancia a la glucosa ,que explicaria una
relación biologica entre el consumo de la droga y la sensación de apetito.
2- hay cambios en la glucemia por una absorción mas acelerda de la glucosa por parte del
intestino.
3- se demostraron alteraciones en el EEG en fumadores con aumento de ondas alfa y
reducción de beta y teta.
La marihuana actúa sobre el simpático, es estimulante En dosis pequeñas actúa sobre la noradrenalina y dopaminaA dosis mas elevadas aparece la serotonina cerebral en forma significativa. Demostrable
histoquimicamente.
Después de su utilización se han reportado elevaciones de la excreción urinaria de bufotenina
{metabolito metilado de la serotonina cerebral}
BIOTRANSFORMACIÓN:
•
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•
•
•
•
•
•
Luego de la absorción los efectos se ven minutos después de fumar y la conc. plasmática
llega al máximo a los 7 a 10 minutos.
Los efectos psicológicos y subjetivos terminan a los 30 min.
Se absorbe muy bien por vía pulmonar porque el principio activo es soluble en las grasas
y por vía digestiva se necesitan dosis 4 veces superiores.
Pueden persistir de 3 a 5 horas.
Se elimina por heces y orina.
Solo un 3% del THC presente en sangre esta en forma libre.
Dada su elevada hidrofobicidad se une a diferentes componentes plasmáticos.
un 9% esta unido a las células sanguíneas, otro 60% lo esta a las lipoproteínas
plasmáticas y el resto a albúmina.
Esta misma propiedad explica su rápida penetración en los tejidos, sobre todo en aquellos que
están altamente vascularizados: pulmón, hígado, riñón, corazón, estomago, bazo, tejido adiposo
marrón, placenta, corteza adrenal, tiroides, pituitaria y glándula mamaria.
Posteriormente pasa al tejido adiposo, que junto con el bazo son sus principales depósitos tres
días después de su ingesta. la droga puede tardar varias semanas en ser totalmente eliminada tras
el cese de su administración (HARVEY,1999).
Su retención en estos reservorios hidrofóbicos amortigua la penetración del THC en el cerebro,
donde su concentración y la de sus metabolitos es mas baja (suele ser un 1% de la concentración
plasmática máxima) (AGURELL Y COLS., 1986).
El THC se almacena en los tejidos corporales durante dias después de una dosis.
Su almacenamiento prolongado en tejidos grasos genitales, ovarios ,testículos reduce
progresivamente la fertilidad y potencia sexual. hay un fuerte disminución en el recuento de
esperma y en las mujeres infertilidad y abortos.
.
EL THC y su metabolito activo , EL 11-HIDROXI-THC (11-OH-THC) por accion de la
citocromo p 450 2c9 son los que en mayor proporción se acumulan en los tejidos.
Una parte del THC aparece conjugada con ácidos grasos, sobre todo en la fase final del
almacenamiento. la paulatina liberación del THC, desde estos almacenes tisulares a la sangre,
enlentece la caída de los niveles plasmáticos de este compuesto, tras el cese de su administración.
esto prolonga su presencia en sangre y la posterior entrada al cerebro, lo que podría explicar
las dificultades para identificar un síndrome de abstinencia a esta droga, tras la suspensión
de su administración (AGURELL Y COLS., 1986).
EL THC se metabolia extensamente a traves del higado y se convierte en el metabolito activo
11- HIDROXI-DELTA 9-THC que ocasiona efectos identicos al original, y este se convierte en
metabolitos mas polares inactivos 11-NOR-DELTA 9-THC-CARBOXILICO que se excreta en
orina y heces.
La eliminación del THC se produce principalmente mediante sus metabolitos en heces (un 68%)
o en orina (12%), aunque también lo hace a través del pelo, la saliva y el sudor.
Los metabolitos de los cannabinoides son eliminados en forma de ácidos libres o conjugados con
glucurónico. estos últimos se almacenan en el cuerpo durante períodos relativamente prolongados
de tiempo y pueden llegar a ser detectados en la orina varias semanas después del consumo de
los cannabinoides.
Un segundo tipo de conjugación implica la esterificación del 11-OH-THC con ácidos grasos de
cadena larga como el palmítico, el oleico y el estearico (AGURELL Y COLS., 1986).
TOLERANCIA Y DEPENDENCIA FÍSICA:
A la semana de haber fumado aun queda una tercera parte de la dosis en el cuerpo-.
El efecto de varias dosis se hace acumulativo y un cigarrillo tiene más efecto que la anterior
tolerancia inversa.
En experimentos efectuados en animales de laboratorio se demostró tolerancia al THC y
dependencia física en el mono.
La mayor parte de la tolerancia se debe a adaptaciones funcionales o farmacodinámicas del SNC
y no a una eliminación metabólica más rápida.
La dosis letal es muy elevada.
No produce síndrome de abstinencia aunque algunos autores indican que la suspensión brusca
después del uso de dosis altas hay irritabilidad, ansiedad, insomnio, irritabilidad, temblores etc.
este es relativamente leve y dura unos 4 a 5 días.
Son necesario 20 días para liberarse de todos los efectos que produce. Un solo cigarrilloINVESTIGACIÓN QUÍMICA
MUESTREO
Es indispensable para realizar un análisis químico y útil.
La muestra debe ser representativa.
Se deben hacer de acuerdo con normas de farmacopea nacionales o de organismos como la
asociación de químicos analíticos oficiales.
A} reacciones de color {son de reconocimiento de fenoles}
1- FAST BLUE B: {azul solidó b en medio alcalino}
{di-o-anisidina tetrazolio, clorhidrato.
Por formación de compuesto azoicos.
El vegetal cortado en trozos se hace con el una montañita sobre un papel blanco.
Se agrega éter de petróleo 2 o 3 gotas.
Se extrae el ppio. activo de la marihuana, y se difunde ,se saca el vegetal y se deja secar.
En el lugar donde estaba el vegetal se agregan gotas de fast blue b 1 por ciento en agua
destilada y vapores de amoniaco.
Color rojo violáceo intenso....ensayo presuntivo
Se identifican los principios activos
CANNABIDIOL...PLANTA JOVEN {VERDE}......AMARILLO -ANARANJADO.
THC.............PLANTA MADURA............COLOR ROJO.
CBN..............PLANTA VIEJA...................COLOR VIOLETA.
Según su conc, aparece el color rojo oscuro o violeta.
Importante cuando da negativo-
Otras drogas pueden dar coloraciones semejantes., aunque a veces débiles.
Clavos, jengibre, nueces moscadas, estragon, rizoma de helecho macho, benjuí} etc. nos
permite identificar restos de marihuana en colillas de cigarrillos y en las cenizas de las pipas
2- ENSAYO DE DUQUENOIS
En un tubo de ensayo se coloca el extracto de éter de petróleo y agregar rvo. De duquenois y
se agrega 2 ml de HCl.........................color verde azulado que al agregar cloroformo {en capa
clorofórmica se ve color violeta}
Rvo. Vainillina
Acetaldehído
3} CROMATOGRAFÍA EN PLACA DELGADA
Se siembra testigo, muestra incógnita y CBD, CBN Y THC purosExisten numerosos sistemas de corrida:
Sistema de corrida:
-éter etílico: éter de petróleo {20: 80}
-benceno: n-hexano: dietanolamina {75:30:5}Dentro de los líquidos resolutivos este es uno de los más satisfactorios {ARAKAMI Y COL.}
Se separan bien y se ubican en maculas visibles. Con rf característicos0,45.................CBD
0,35................ THC
0,25.................CBN
Revelador fast blue b. al 1 por ciento. Se expone al amoniaco.
Debe elegirse primero un solvente de extracción de los principios activos. Se verificara si la
planta es:
VIEJA........................ MAYOR [C] CBN
JOVEN....................... MAYOR [C] CBD
MADURA.................. MAYOR [C] THC
4] estudio microscópico:
Estudio histológico: de las hojas aporta elementos constitutivos de gran importancia
Se reduce una fracción a polvo fino en mortero yse suspende en una gota de agua destilada. Y
extender en porta.
Se ven los pelos cistoliticos
Unicelulares, curvos, de ápice puntiagudo.
Son pelos no glandulares, con un cistolito de carbonato de calcio en su base {pelos cistoliticos}
El cistolito se trata con gotas de HCl {dil. 10 po r ciento} y se observara desprendimiento de
burbujas formadas por co2.
Aparecen en ambas epidermis {forma de diente de ofidio}.
Numerosas especies tienen elementos similares.glándula secretora de resina libres como consecuencia del efecto mecánico de pulverización
-pelo glandular: en forma de lengua en hojas jóvenes con glándula secretora de resina.
-cristales de oxalato de calcio.
5] CROMATOGRAFÍA GAS-LIQUIDO
Muestra {resina, planta, o aceite} se tratan con éter de petróleo y se vaporan al vació.
El residuo se disuelve en solución de clorhidrato de metadona que se usa com std. De referencia
para el calculo de los tiempos de retención.
Semilla: la semilla permite obtener en cierta información botánica. En base a su descripción.
Es de color grisáceo, de sup. Reticulada que tiene 2-3 mm de diam. Superficie brillante,
oleaginosa. Al partirla hallamos un solo embrión arrollado en espiral y vació por que carece de
albumen.
Si el embrión esta vivo tiene NAD oxidado que pasa a reducido y los electrones puestos en
juego pasan a un reactivo determinado y lo transforman variando su color.
El cambio de color indica que el embrión es capaz de dar una nueva planta.
Como reactivo se usa cloruro de trifeniltetrazonio en sol. Acuosa 0,5 al 0,1 por ciento que pasa
a trifenilformazan {de incoloro a rojo} y así se mide el poder germinativo de la semilla.
Se pone la semilla en agua 24 hs. se agrega el reactivo y se deja a 37, una hora. Se corta y se ve
el embrión. {Rojo nítido}
NAD+: nucleótido de nicotinamida y adenina.
ANÁLISIS EN MEDIOS BIOLÓGICOS
Los métodos recomendados por las naciones unidas para la detección de cannabinoides en
medios biológicos son:
radioinmunoensayo., TLC, cromatografía gaseosa con derivatizacion, cromatografía gaseosa
acoplada a masas- cromatografía liquida.
Saliva:
Estudios de 1992 permiten señalar que hay niveles de THC similares o superiores en saliva
respecto al
Plasma de individuos fumadores Esta alta conc. No es resultado de una transferencia desde la sangre sino que existe un
alojamiento o secuestro en la cavidad bucal durante el fumado.
Se conoce muy poco acerca de los metabolitos de cannabinoides en saliva.
El derivado carboxilado puede provenir del mismo acto de fumado o del metabolismo bucal.
La ingestión de alimentos o bebidas comunes no interfiere en la detección de cannabinoides en
saliva.
Con bebidas alcohólicas no hay suficiente información que indique su influencia
.
En orina: es el medio que permite detectar por más tiempo esto s comp. De 5 a 20 días.
Dependiendo de la dosis y frecuencia de uso. etc.Como resultado de la biotransformación en el hígado, el THC es convertido en 11-nor-delta
9-THC –acido carboxílico y es excretado en orina.
En sangre: dificulta de obtener muestras de sangre de sujetos fumadores Cromatografía gaseosa con detector de ionizacion de llama...........picos.
El mejor método de detección del componente activo y de los cannabinoides en general es la
cromatografía gas líquido de un extracto hecho con éter de petróleo con columnas poco polares
y temperatura de columna por encima de 200
La cromatografía gaseosa permite detectar cananbinoides en manos de cadáveres de
personas que la han fumado.
USO MEDICINAL
Desde 1997 se comenzó a hacer hincapié en el uso medicinal de la marihuana.
Los chinos la usaban con fines terapéuticos
Flores..........para curar heridas.
Resina...........estimulantes
Semillas.....comoantitnflamatorio, laxantes, etc.
Fibras..........para cuerdas y vestidos.
En el glaucoma...... donde hay un aumento de la presión de los líquidos intraoculares el canambis
por vía oral y gotasoftamlicas ha sido usado con gran eficacia aunque s sigue investigando
actualmente.
como antiemetico:por vía oral o fumado es mejor o agua que la metoclopramida se dicen
efectiva para reducir las náuseas producidas por la quimioterapia en el tratamiento del cáncer, el
sida, etc. con el alivio muchos pacientes toleran dosis fuertes con lo que mejoran sus
posibilidades de curación ninguna droga es la parecer tan eficaz para tal fían. La legislación
federal de EEUU mantiene que no tiene valor medico conocido y los médicos no pueden
recetarla...
El dr. Gabriel Nahas es uno de los investigadores de drogas psicotoxicas mas importantes del
mundo y sobre este uso medicinal como calmante del dolor tiene reservas.
Afirma que fumar marihuana disminuye el umbral de percepción del dolor. Pero el afirma que no
es efectiva para calmar los dolores agudos.
Según el THC y el fumar marihuana no son efectivos par a los dolores agudos solo par a los
inflamatorios. Usado en pacientes con esclerosis múltiple produce temblores, dolor y disfunción
de la vejiga.
Los estudios clínicos no demostraban fehacientemente efectos benéficos., mas luego del
proceso terapéutico estos síntomas empeoraron.
También se demostró que puede empeorar o provocar síndromes psiquiátricos agudos.
Desde más de 150 años se le atribuyen propiedades de desintegración de la inteligencia que
es la causa de alineación mental que da esta droga.
Tolerancia y dependencia de cannabinoides.
Marihuana y hachis son el grupo de drogas ilícitas que presenta un mayor consumo de humanosEl potencial adictivo de estos componentes continúa siendo un tema controvertido.
Diversos autores han sugerido que los derivados de cannabis sativa no inducen dependencia física
en humanos, mientras otros has descrito la aparición de ciertos signos de abstinencia de
consumidores. Al parecer son suaves- un punto importante en común de todas las drogas de
abuso es su capacidad para inducir efectos reforzantes {motivacionales positivos} que son de
suma importancia para inducir la búsqueda y consumo de una droga.
El signo de abstinencia de la marihuana más marcado y frecuente es la irritabilidad, anorexia,
aumento de la vigilia. Pero no es tan severo como para alertar la vida cotidiana del individuo, se
hicieron estudios sobre animales y humanos.
Dronabinol {marinol} es un producto que contiene THC sintético se distribuye en píldora y
se usa en el control de nauseas y vómitos en paciente que reciben AZT.
MARIHUANA
DEPENDENCIA PSÍQUICA: ALTA
DEPENDENCIA FÍSICA:
MODERADA
TOLERANCIA: SI
EL USO OCASIONAL DE PEQUEÑAS DOSIS RESULTA TRIVIAL EN LA MAYORIA DE LOS CASOS.
SI SE FUMAN DOSIS MODERADAS DE EXTRACTOS DE 5 A 10 MG DE THC SE PUEDEN TRASTORNAR DE
MANERA IMPORTANTE LAS FUNCIONES MOTORAS Y MENTALES.
CON 15 MG ALUCINACIONES CON DISTORSIONES PERCEPTIVAS, DESPERSONALIZACION
100 GRAMOS DE MARIHUANA CONTIENEN APROX 1 GRAMO DE THC.
DOSIS UMBRAL DE THC ES DE 50 MILIGRAMOS -KG DE PESO CORRESPONDEN A 3500 MICROGRAMOS O 3,5
MG POR VIA INHALATORIA PARA UNA PERSONA DE 70 KILOS .
A LOS DIEZ MINUTOS DE ENTRAR EN CIRCULACIÓN SANGUÍNEA EL THC ES METABOLIZADO EN EL HÍGADO
QUE PERMANECE UNOS 3 DÍAS EN EL PLASMA {MENO EN LOS FUMADORES CRÓNICOS} DETECTÁNDOSE POR
MAS DE UNA SEMANA DIFERENTES RETABLITOS POLARES EN HECES Y ORINA.
PERSISTEN PORQUE SE UNEN A LAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS EN UN 80 A 95 POR CIENT
MARIHUANA
EFECTOS PSÍQUICOS
ALUCINACIÓN LEVE
ESUFORIA BREVE
INCRETNO DE PERCEPCIÓN
DISMINUCIÓN DE APRINDIXAJE
BREVE PRDIDA DE LA MEMORIA Y ATENCIÓN
AUMENTO DE AUTOESTIMA
SEDACION
AUMENTO DE TENSIÓN SANGUÍNEA Y RTMO CARFDIACO
SEQUEDS D ELA BOCA
NAUSEAS
ANOREXIA
PERDIDA DEPESO
VOMITO
AUMETO DE MOTILIDA INTSTINAL
DIARREA MIDRIASIS
RDUCCION DELA TEMPERUTA CORPORAL
REDUCCIÓN DE ACTIVIDAD MOTORA
CONJUNTIVITIS
NO HEPTOTOXICIDAD
AL FUMAR MARIHUANA SE AUMENTA EL RITMO CARDIACO HASTA EN UN 50 POR CIENTO SEGÚN
LA CANTIDAD DE THC PUEDE OCASIONAR DOLORES EN EL PECHO EN LAS PERSONAS QUE TIENE
PREDISPOSICION.
LA PRÁCTICA PSIQUIATRICA EN ESTOS ÚLTIMOS 25 AÑOS, NOS HA DEMOSTRADO QUE A PARTIR
DE LA ENTRADA MASIVA DE ESTA DROGA EN LAS POBLACIONES MÁS DESARROLLADAS DEL
MUNDO OCCIDENTAL, SE COMIENZAN A OBSERVAR PSICOSIS TÓXICAS, EVOLUCIÓN HACIA
BROTES PSICÓTICOS EN LAS PERSONALIDADES "BORDERLINE" Y SU TRANSFORMACIÓN EN
CUADROS CRÓNICOS DE MUY DIFICIL DIAGNÓSTICO,
.
EN LOS CASOS EN LOS CUALES EL CUADRO PREVIO AL CONSUMO DE MARIHUANA ES DE TIPO
ESQUIZOFRÉNICO, LA ACCIÓN DOPAMINÉRGICA DE ESTA DROGA, RESALTA LOS SÍNTOMAS
POSITIVOS COMO LAS ALUCINACIONES, DELIRIOS, AGITACIÓN, AGRESIVIDAD, ETC. Y EMPEORA
NOTABLEMENTE LOS SÍNTOMAS ACTUALMENTE DENOMINADOS NEGATIVOS, COMO LO SON LA
APATÍA, EL AUTISMO, ANHEDONIA, LETARGO, ETC. Y SI YA EXISTE UN DIAGNÓSTICO DE
ESQUIZOFRENIA PARANOIDE EL EMPEORAMIENTO ES LA NORMA.
ABSTINENCIA:
INSOMNIO, ANOREXIA, DEPRESIÓN....
DEPENDENCIA LUEGO DE TRES SEMANAS DE DOSIS ELEVADAS, IMPOTENCIA, ESTERILIDAD PESO
DISMINUIDO EN CHICOS.
IDEAS PARANOIDES. ANSIEDAD, ANGUSTIA, ALTERACIONES PERSISTENTES DE LA PERCEPCIÓN...
FLASH BACK....
ALTERACION EN PROCESO DE PENSAMIENTO. CAMBIOS DIRECTAMENTE RELACIONADOS CONEL
COSNUMO PARA HACER TAREAS ANALÍTICAS Y SINTETICAS. POBRE RESPUESTAS. MENTALES.
DISFUNCIÓN DEL AREA PREFRONTAL QUE PUEDE REVERTIRSE.
………
LECTURA 8
Drogas
El cerebro y la marihuana
Brain Briefings (Septiembre, 1996)
- 01.10.2001 -
Cuando una persona consume marihuana, el ingrediente activo, el tetrahidrocanabinol (THC)
no actúa completamente sola para producir los efectos secundarios. El THC se une a sitios
específicos sobre la superficie celular llamados receptores y dispara una serie de reacciones que
llevan como consecuencia a los efectos secundarios de la droga.
El descubrimiento de los receptores específicos en el cerebro que ayudan a que la marihuana
produzca sus efectos en 1988 junto con la identificación de una de las parejas naturales para
estos sitios, la anandamida, en 1992 podrían llevar a:
•
Un mejor entendimiento de como actúa la marihuana en el cuerpo
•
Una nueva forma de mirar a los problemas de atención y memoria
•
El desarrollo de nuevas ideas para tratamientos
La marihuana ha esta rodeada por una nube de controversia por años. Algunas personas
tratan de mirar más allá de los efectos de la droga, incluyendo el sentido de euforia, cambios en
el estado de ánimo, percepción y memoria y en la coordinación motora fina, para centrarse en
una larga lista de beneficios médicos potenciales. Se sabe que la droga suprime la nausea,
ofrece alivio en la glaucoma, disminuye los espasmos musculares, reduce la presión arterial,
alivia la ansiedad, estimula el apetito, bloquea las convulsiones y calma el dolor menstrual. Los
investigadores han intentado separar sus efectos positivos de los negativos con poco éxito. Sin
embargo, los científicos especulan que el sistema natural de anandamida podría contener los
mismos beneficios médicos que marihuana y sería más fácil de descifrar y utilizar para nuevos
tratamientos.
Una vez que los investigadores conozcan la función de la anandamida podrían desarrollar
drogas que promuevan o bloqueen una acción específica de la molécula. Las investigaciones
muestran que existe una gran concentración de receptores de anandamida en las regiones
cerebrales responsables de la memoria a corto plazo y del control motor. Esto sugiere que la
anandamida está involucrada en estas dos funciones.
Además, un estudio reciente en ratas demostró que las inyecciones de anandamida pueden
afectar a la memoria a corto plazo. Algunos científicos especulan que esta evidencia preliminar
significa pérdida de la memoria, la cual es el principal síntoma de muchas enfermedades
neurodegenerativas. Entonces ésta podría deberse a la presencia de anandamida. Las
medicaciones futuras para el tratamiento de la pérdida de la memoria podrían actuar al impedir
la unión entre la anandamida y su receptor. Los investigadores ya han desarrollado
compuestos, llamados antagonistas, que pueden cumplir con esta función. Muchos remedios se
basan en este principio de bloqueo. Por ejemplo, la aspirina actúa interfiriendo con la síntesis
de sustancias en el lugar del dolor.
También se están investigando los beneficios de la molécula. Por ejemplo, se ha creado una
forma alterada de anandamida que proveía a los conejos con varias horas de calma por una
presión intraocular, un síntoma de la glaucoma.
Los investigadores están buscando otras sustancias similares a la anandamida en el cuerpo.
Durante los años 70, se descubrieron receptores en el cerebro específicos tanto para opiáceos,
como la heroína, como para sustancias naturales llamados péptidos opióides endógenos.
Una vez que las acciones de la anandamina se clarifican, los científicos podrían manipular las
moléculas para crear tratamientos para numerosas enfermedades que incluyen los trastornos
alimenticios y la enfermedad de Alzheimer.
………………..
OTROS ALUCINOGENOS
PEYOTE {MESCALINA}
PSILOCYBE MEXICANA.(PSILOCIBINA)
SUSTANCIAS VEGETALES ALUCINOGENAS:
Existen una gran variedad de plantas que el hombre uso por sus propiedades alucinógenas desde
la antigüedad, principalmente en America. El uso por parte de ciertos animales puede servirle de
incentivo para probar sus propiedades.
La sociedades regularon este consumo. Ya que por lo general estaba restringido a ciertos
miembros y en circunstancias especiales, debido quizás a creer que la planta daba poderes
especiales y que no debía generalizarlse. También existe una preparación física especial para que
el individuo esté en el mejor estado psíquico para la experincia.
SE DESCRIBIRAN BREVEMENTE ALGUNAS PLANTAS EN ESPECIAL:
PEYOTE: UN CACTUS SAGRADO.
Es un cactus de color verde grisáceo que crece en México y sur de los Estados Unidos. En la
parte superior tiene un a corona y en el centro una pequeñas flores de color blanco y rosado.
Este cactus se puede comer crudo, seco, en pasta o infusión y se ha sintetizado su principio
activo , LA MESCALINA, por lo que se consume en pastillas.
Contien varios alcaloides pero la mescalina es el elemento que causa los efectos. Se le extrae a
los cactus secos llamados botones de mescal. Su estructura química es similar a la de los
neurotransmisores del cerebro., actuando en los mismo lugares donde se encuentran estos
compuestos.
LA MESCALINA ES LA TRIMETOXIFENILETILAMINA , DE ESTRUCTURA SIMILAR A
LA NORADRENALINA.
EFECTOS: leve sensación de asfixia,se s uprime la sensación de hambre, dilatación de la pupila
y molestia por la luz, insomnio,síntomas convulsivos.
Se pueden observar animales mitológicos,formas geométricas de colores, estados de terror y furia
incontrolables.las diferencias individuales de la alucinación en diversas ocasiones con un mismo
individuo parecen estar condicionadas por lo que este pensaba antes de la intoxicación.
No causa dependencia muy notable y no hay pruebas de síndrome de abstinencia.
El consumo crónico origina tolerancia o sea qu e hay un acostubramiento del organismo.
Lo huicholes y tarahumaras celebran el culto al peyote por medio de rituales semejantes.
Una peregrinación para ir a buscar la planta en varias etapas ,sufriendo privaciones en la comida,
bebida y relaciones sexuales. Al encontrarlo lo atraviesan con una flecha y afirman que de la
planta salen rayos de colores ,las raices se separan y entierran para que salga una nueva planta.
Luego se corta en trozos y lo reparte, entre todos borrando las diferencias de edad, sexo etc. Las
visiones son alegres y placenteras, estéticas y espirituales.
Luego regresan a su tierra con suf. Como para plantarlo en su casa dejando sus ofrendas.
No solo ha sido motivo de culto en México sino que se extendio a los EEUU donde se
encuentran los kiowas, comanches etc.
En lA actualidad es una parte central de los ritos de la iglesia nativa americana con raices que se
relacionan con practicas religiosas prehispánicas. No cumple su misión de instrumento
alucinógeno sino que se los considera un sacramento y un objeto de adoración al que le r eza
directamente. Al igual que otros alucinógenos fue motivo de uso por los jovenes hippies .
Aldous Huxley en su libro LAS PUERTAS DE LA PERCEPCION hace un análisis de la planta y
describe sus sensaciones.
ES SOLO EN MEJICO DONDE LA INTOXICACIÓN POR PEYOTE TIENE CARACTERISTICAS DE
TOXICOMANIA.
LA EMBRIAGUEZ, LOCUACIDAD Y LA APARICION DE VISIONES COLOREADAS LE DAN EL
NOMBRE DE “PLANTA DE LA VISION MARAVILLOSA” , CON DILATACIÓN DE LA PUPILA.
LOS SENTIDOS SE UNEN .
L A MUERTE SE PRODUCE POR COLAPSO CARDIOVASCULAR.
LA MESCALINA ES MENOS PODEROSA QUE EL LSD PERO SUS EFECTOS SON MUY SIMILARES
CON PERTURBACIONES DE LA PERSONALIDAD Y SÍNTOMAS ESQUIZOFRENICOS.
DESPUÉS DE UNA DOSIS HAY QUE ESPERAR 1-3 DIAS PARA QUE OTRA SIMILAR TENGA EFECTO
DADO QUE SUS EFECTOS INTERFIEREN LA VIDA TOTALMENTE NO ES POSIBLE TOMARLOS A
DIARIO.
El uso del peyote es por vÍa oral, existen numerosaS formas de consumo como infusiones de
botones de peyote + hojas de te, mascarlo mientras se toma te, café, vino, leche par a disimular
su gusto.. en raras ocasiones se inyecta por via intravenosa.
LA MESCALINA EN CAMBIO SE INYECTA en forma SUBCUTÁNEA O INTRAMUSCULAR O SE ASPIRA
EN FORMA DE RAPE. POSEE UNA ACTIVIAD A5000 VECES MENOR QUE EL LSD 25 Y SUS EFECTOS
DURAN 10 A 12 HORAS.
ENTRE LOS DERIVADOS SINTÉTICOS DE LA MESCALINA SE INCLUYEN EL DOM {2,5-DIMETOXI-4METILANFETAMINA} AGENTE MUCHO MAS POTENTE Y DE EFECTO MAS LARGO QUE SE
DESIGNA A MENUDO COMO STP {SERENIDAD, TRANQUILIDAD Y PAZ} Y EL MDMA { 3,4METILENDIOXI-N-METILANFETAMINA} QUE PRODUCE EUFORIA ,SIN LOS EFECTOS PSICOTICOS
{EXTASIS}.
............................................................................................................
PSILOCYBE: son hongos sagrados de México y Guatemala. Es usado por los chamanes con
fianes rituales.
Crece en el musgo de prados hÚmedos, bosques de pinos,. Cabeza de color paja pÁlido o paja
verdoso fresco. Seco es de color café verdoso o amarillo , su pulpa es de color azul.
Es Llamada por los aztecas carne de dios o florecita., durante las ceremonias sagradas lo comían
de 2 a 30 hongos en su forma natural o en infusión.
En GUATEMALA se han hallado piezas arqueológicas de piedra de forma de hongo.
Los españoles combatieron enérgicamente las práctica
ceremoniales y religiosas con este
consumo, en conjunto con la iglesia los conquistadores lograron ocultar este culto y su estudio es
de reciente data.
Actualmente persisten varios ritos religiosos relacionados con el hongo.
Maria Sabina fue una famosa chamana que lo usaba con fines de adivinación,curación y
diagnóstico de enfermedades.
En las décadas de los 60 y 70 fue muy visitada por antropólogos y etnólogos .
Sus prácticas al alcanzar notoriedad dejeron el ritual religioso y se convirtió en objeto
comercial.
Sus principio sactivos son la PSILOCIBINA.
Químicamente bloquea la acción de la serotonina uno de los neurotransmisores .
El principio activo deriva de un compuesto químico básico .....la triptamina.
Efectos: MIDRIASIS,AUMENTO DEL PULSO,TEMBLORES ,MUSCULARES, EXCITACIÓN.MAREOS,
PERDIDA DE LA NOCIÓN DEL TIEMPO, Y VOLUNTAD, EUFORIA,PLACER,DUPLICACION D E LOS
OBJETOS,AUMENTO EN LAS SENSACIONES DE OLOR, Y ALUCINACIONES DE COLOR.
SU ACCION DURA APROX. 12 HORAS.
SU USO EN FORMA CRONICA DESARROLLA TOLERANCIA.
CUCUMELO:
hongo
que
crece
en
el
estiércol
de
buey.
Es
...................................................................................................................................................
PSILOCIBINA.
LSD: DIETILAMIDA DEL ACIDO LISERGICO.
CORNEZUELO DEL CENTENO
L.S.D.
El L.S.D. o L.S.D-25 se trata de un psicotropo sintético, es el alucinógeno mas utilizado y
difundido en todo el mundo. Recibe su nombre de las iniciales de LISERG SAURE
DIETYLAMID, en español Dietilamida del ácido lisérgico, y el numero 25, por ser el
vigesimoquinto compuesto de este genero, de una serie de 27, sintetizado por los laboratorios
Sandoz mediante la compensación de la dietilamina y del ácido lisérgico, que fue aislado en 1934
del cornezuelo de centeno. Conocido corrientemente entre los consumidores como "Acido" o
"Tripi" ( del ingles trip, viaje
El cornezuelo de centeno, es un hongo parásito de esta gramínea, cuya denominación botánica es
"claviceps purpúrea". Tiene forma de cuernecillo y, aunque afecta también a otras gramíneas, se
desarrolla preferentemente en el centeno.
El L.S.D., es incoloro, inodoro e insípido y cuando cristaliza lo hace en forma de prismas
puntiagudos. Su forma habitual de presentación ( aunque existen otras ), es en papel secante ( que
suele llevar dibujos tales como el ácido, popeye, héroes del cómic, o cualquiera similar ), el cual
se coloca en un centro con mucha irrigación sanguínea ( por ejemplo colocándolo bajo el paladar
), aunque también se puede inyectar o administrar en comprimidos.
FASES DE UN VIAJE CON L.S.D.
Son las siguientes:
Ingestión : Generalmente oral. Aparecen los efectos en 30-40 minutos. Si es por vía intravenosa,
los efectos aparecen en pocos minutos.
1ª fase: Dura unas 5 horas.
2ª fase: En esta disminuye la intensidad de los efectos. Las sensaciones alucinatorias se alternan
con periodos de normalidad. Dura unas 2 horas.
EFECTOS PSIQUICOS.
Delay y sus colaboradores experimentaron personalmente el L.S.D. y encontraron los siguientes
efectos:
1.Absoluta imposibilidad de concentración de tal manera que fue imposible para este autor contar
sus pulsaciones siguiendo las manecillas del reloj.
2.Despersonalizacion y ausencia de la realidad, faltando tono emocional de la percepción. Risas
inmotivadas típicas de la esquizofrenia.
3.Intenso autismo e incomunicación verbal.
4.Deformaciones de los objetos: todo oscila, las sombras y las montañas ondean como si
estuviesen sumergidas en el agua.
5.Graves trastornos de la imagen del propio cuerpo, al que se tiene la impresión de observar
desde fuera del mismo, sentirlo totalmente ligero o tan pesado como el metal, pudiendo darse
incluso la regresión a un cuerpo infantil.
No crea dependencia física, ni engendra tolerancia. Al contrario, si se abusa de él, deja de actuar,
por lo que los consumidores aconsejan "viajes esporádicos".
Uno de los peligros de su uso, es la posibilidad de volver a experimentar sus efectos sin
necesidad de tomar una nueva dosis, fenómeno que se conoce con el nombre "flashback" o vuelta
atrás, dándose casos en los que han transcurrido, 6 años entre la toma1ª y la repetición de las
sensaciones.
Su fabricación es relativamente fácil, procediéndose a la división en dosis mediante su disolución
en agua destilada. Como ya hemos dicho, su presentación suele ser, en la actualidad
mayoritariamente en papel secante, divido en cuadriculas con dibujos como los descritos
anteriormente. Siendo cada cuadricula una dosis.
EFECTOS POTENCIALMENTE NOCIVOS SOBRE EL INDIVIDUO.
Los principales efectos nocivos para el individuo proceden de los efectos psicológicos de los
alucinógenos. El uso del L.S.D. condiciona un riesgo elevado de reacciones adversas como ;
Reacciones de tipo paranoide con delirios de persecución, sentimientos de terror, ideas suicidas,
tendencias agresivas, etc
el termino popular en paises de lengua inglesa es acido. su actividad psicotogena fue descubierta
por hoffman en los laboratorios de la casa suiza sandoz. era el vigésimo quinto compuesto
preparado de una serie y recibio el nombre de
lsd –25.
Las notas personales de Hoffman , o sea el registro de las primeras experiencias señalan
netamente su actividad . en la primera ocasión, con una dosis desconocida escribe lo siguiente:
“.... me vi obligado a interrumpir mi trabajo en el laboratorio a media tarde e irme a casa
sufriendo una inquietud peculiar, con sensación de vertigo ligero. al llegar a casa me acoste y cai
en estado parecido a la ebriedad, que no era molesto y se caracterizaba por una extraordinaria
actividad de la imaginación. estando acostado y aturdido con los ojos cerrados { la luz del dia
me resultaba desagradablemente intensa} me arrollo una corriente ininterrumpida de imágenes
fantasticas de extraordinaria plasticidad y vividez, acompañada de muchos colores intensos,
como caleidoscopio.
esta situación fue desapareciendo gradualmente al cabo de un par de horas.
En una segunda ocasion Hoffman deliberadamente tomo 250 ug, basando la dosis en lo que
cabia esperar tuviera efectos minimos con los derivados del cornezuelo mas poderosos conocidos.
después de 40 minutos los primeros efectos se registraron como vertigo ligero, inquietud,
dificultad par concentrarse, trastornos visuales, grandes deseo de reir.... hoffman regreso a su
casa en bicicleta y se comprobo que lo hizo sin dificultad a pesar de los grandes trastornos de
percepción visual y de coherencia de la palabra.
mas tarde escribio asi:
Hasta donde recuerde , estos fueron los síntomas: vertigo, trastornos visuales , las caras a mi
alrededor parecian mascaras grotescas y pintarrajeadas , gran inquietud, motora alternando con
parálisis, intensa sensación de peso en la cabeza, extremidades y el cuerpo como si tuviera
plomo., sensación de constricción seca en el torax, inminencia de ahogo, reconocimiento claro
de mi estado en el cual yo mismo a veces observaba, a modo de observador independiente y
neutro , que gritaba cosas absurdas o palabras incoherentes. sentia como si estuviera fuera de mi
cuerpo. seis horas después de ingerir el el lsd mi estado ya habia mejorado notablemente. solo
habia intensos trastornos visuales. todo parecia balancearse y las proporciones eran anormales,
como reflejos en una superficie de agua en movimiento. todos los objetos tenian colores
desagradables que cambiaban constantemente. predominaban los tonos azul y gris acerado la s
imagenes eran realistas y fantasticas. las percepciones acusticas se transformaban en efectos
opticos después de una noche de sueño, todos los efectos habian desaparecido.........
en la decada del 1960 ese consumo empieza a tener mayor repercusión por aquellos que desaban
experimentar la alteración mental que provocaban. esto coincidió con la introducción de una
droga con gran potencialidad el lsd, luego se desarrollaron otras como el mda o el dom y la
fenciclidina aplicado antes como anestesico.
QUE ES EL LSD????
LSD: DIETILAMIDA DEL ACIDO LISERGICO.
Es un compuesto semisinteético que se produce a base del ácido lisérgico, sustancia natural
presente en el cornezuelo del centeno.
Este cornezuelo del centeno es un pequeño hongo llamado claviceps purpurea o ergot, que
parasita las espigas de cereales como centeno, cebada avena etc.
Su consumo produce el llamado ergotismo # fuego de San Antonio # que se manifiesta por
convulsiones y gangrenas mutiladoras por la gran acción vasoconstrictora que se produce sobre
los vasos sanguíneos con ebriedad y alucinaciones.
Los alcaloiedes del cornezuelo del centeno tienen como principio activo principal al ACIDO LISERGICO
AISLADO EN 1934.
HOFFMAN Y STOLL TRABAJANDO SOBRE EXTRACTOS DEL HONGO SINTETIZARON EN
1938 LA DIETILAMIDA DEL ACIDO LISERGICO {LSD} EL MAS POTENTE ALUCINOGENO
QUE SE CONOCE.
SE LO DENOMINO LSD 25 YA QUE OCUPO ESE LUGAR EN UNA SERIE DE 27 COMPUESTOS
SINTETIZADOS POR EL LAB. SANDOZ EN BASILEA SUIZA.
ELLOS ESTABAN BUSCANDO DROGAS QUE ACTUARAN COMO ESTIMULANTES
RESPIRATORIOS.
Fue este químico suizo que accidentalmente ingirió la sustancia y descubrió sus propiedades.
Asi ese laboratorio lo elabora como droga útil para la investigación de la alteración de las
funciones mentales permaneciendo durante la década del 50 en manos de los psiquiatras.
SE HABLABA DE UNA DROGA MARAVILLOSA Y ENTRE 1950 Y 1960 LOS PSIQUIATRAS
EXPERIMENTARON Y AUTO EXPERIMENTARON CON EL ,YA QUE ELIMINA LAS
REPRESIONES INTERNAS.
EN 1960 TIMOTHY LEARY, UN PSICÓLOGO DE HARVARD Y RICHARD ALPERT LA
CONVIRTIERON EN UN FENÓMENO DE MASAS AL INDUCIR A MILLARES DE JOVENES
NORTEAMERICANOS A SU CONSUMO PARA LIBERARSE Y PENETRANDO EN LA SOCIEDAD
DE CONSUMO.
Muchos de los que lo probaron la hallron tan interesante que la empezaron a dar a publicidad y
se habituaron a su uso, aparece el mercado negro del LSD.
A finales de los 60 alcanza su mayor difusión sobretodo en los jóvenes y luego una disminución.
NACE LO PSICODÉLICO {LINEAS ONDULADAS, MULTICOLORES, LUCES
FLUORESCENTES, CAIDAS DE LAS BARRERAS SEXUALES, ETC} UNIDO AL DESCONTENTO
SOCIAL Y GUERRA DE VIETMAN.
Es conocido como una de las drogas mas potentes ya que sus dosis son muy pequeñas y los
efectos permanecen entre 10 y 12 horas.
Se lo relaciona con la serotonina un neurohormona del cerebro, ES AGONISTA DE LA
SEROTONINA QUE MODULA EL SUEÑO, ACTIVIDAD SEXUAL Y CONDUCTAS
AGRESIVAS} DE ALLI SUS PROPIEDADES ALUCINOGENAS.
hoy los usuarios conocen profundamente el producto y se cuidan con las dosis y donde la
ingieren. En la calle se comercializa con difrentes formas : TABLETAS DE TODOS LOS
COLORES,GRAGEAS, PAPELES IMPRESOS CON TINTA SUMERGIDOS EN LSD, QUE
TIENE MENOS CONTAMINANTES.
ABSORCIÓN.
Se distribuye por todo el organismo y permanece en sangre durante tres horas.
Se absorbe por via oral {una gota en un terrón de azúcar} a los 30 minutos comienzan sus efectos
que duran 8 horas.
Dosis:
50-300 ug es la droga mas potente conocida hasta ahora.
el lsd se presenta como polvo liquido sin olor, color o sabor. produce psicosis de carácter
autodestructuivo y tamben se intensifica síntomas neuroticos. alucinaciones de forma, color,
tiempo y espacio.
Intoxicación :
CADA INDIVIDUO TIENE SU PROPIA TOLERANCIA RESPECTO DE LA DROGA.
Euforia moderada, disforia y estado ambivalente. Efectos gratos, ansiedad, depresión, y los que
consumen dosis mas altas efectos de mayor intensidad- primero se modifica el estado de animo:
risa o llanto incontrolables, de acuerdo ala situación y al ambiente donde se alle. Puede e
presentarse agresividad, o aislamiento.
Entre las dos y tres horas de producido el consumo hay alucinaciones visuales, y agudiza la
sensibilidad táctil. hay confusión, no puede razonar .
En relación con la dosis algunas funciones se deterioran otras no.
Por ejemplo la habilidad para hacer operaciones matemáticas si, retener silabas si, repetir cifras
no.
Tiempo de reacción entre estímulos no se modifican.
Mayor resistencia a la luz brillante, mayores mov. Oculares.
No pueden calcular el tiempo transcurrido.
Se altera la caligrafía.
Reacciones adversas similares a la esquizofrenia, estado de temor, depresión, conducta antisocial,
convulsiones, desviaciones sexuales y suicidas.
REACCIONES RECURRENTES: se desarrollan en ciertos individuos y pueden producirse
hasta un año y medio después de la última administración de la droga. Se producen alucinaciones
alejamiento de la realidad, anestesia, hormigueo .aparece cuando hay un estimulo que se lo asocia
con la intoxicación con el LSD. Los especialistas comparan esta situación con aquella que se
produce cuando ante un perfume uno asocia a la persona que lo usa.
Pueden durar unos minutos a varias horas y repetirse en un mismo día o en diferentes ocasiones.
Se alterara la percepción porque va a sufrir las mismas alucinaciones visuales y auditivas
semejantes a las de la experiencia original. Así se puede producir un estado de pánico e histeria
porque no sabe a que atribuir la situación.
Efecto flash back...el sujeto vive los fenómenos alucinatorios sin tomar nuevamente la droga
en forma intermitente con el tiempo
Aun cuando se ha suspendido el consumo de la sustancia hay estado crónicos de ansiedad
alteraciones en la visión.
Hay alteración en los cromosomas los hijos tiene graves deformaciones ya que la droga llega a
ellos en el mismo momento d e la fecundación.
La midriasis obliga a usar lentes oscuros inclusive de noche aun después de recuperados del
cuadro alucinatorio.
LAS RESPUESTAS ESTAN AMPLIFICADAS POR UNA INTERACCION AGONISTA DEL LSD
CON LOS RECEPTORES PARA SEROTONINA EN LAS NEURONAS SENSORIALES
PERCEPTIVAS.
LOS EFECTOS SON SIMPATICOMIMETICOS: taquicardia, dilatación pupilar, aumento de la
presion sanguínea, hiperglucemia, hipertermia el animos cambia entre panico y euforia.los
sentidos se mezclan por ej, los colores se escucha SINESTESIA.
Puede se antoginzado con antisicoticos como cloropromacina. Barbitúricos, bzd. Son utiles para
aminorar el síndrome de abstinencia.
TOLERANCIA Y DEPENDENCIA : la tolerancia se desarrolla con mayor rapidez que con
otras sustancias.
USOS TERAPEUTICOS: se los aplica con fines psicoterapéuticos. Esta practica no es aceptada
por la mayoria de la comunidad científica porque puede producir problemas Mas intensos,Si
se han usado .
Un aspecto en el que si se han usado con éxito es para el estudio de las enfermedades menTales
graves como la psicosis y la ezquizofenia. Y en medicina analgésica algunos doctores aplican en
sujetos moribundos por cancer.
la sensación de doloR desaparece como si la mente del sujeto se viera separada del cuerpo.
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AMANITA MUSCARIA:
Es un hongo de tallo robusto, sombrero rojo con pintas blancas. Puede alcanzar 15 cm de
diámetro se hallan en zonas templadas de todo el mundo, bosques de pinos y abedules.
Como sustancias activas contiene: acido ibotenico, muscimol, la muscarina y otros. Producen
intoxicación, alucinaciones y delirio.
Muchos chamanes toman amanita muscaria par a llegar al éxtasis. Se excreta rápidamente y por
lo tanto algunos no desechan la orina de las personas intoxicadas con el mismo. La vuelven a
beber para prolongar sus alucinaciones o la ofrece como invitación a otros.
Son toxicas y entre ellas están el a. phalloides, virosa y otros que son mortales.
DATURA: droga de brujas. Escoba voladora.
Es un genero de plantas Solanáceas, de la misma familia que la papa , la berenjena, el tomate y
otras 2400 especies. Escasa de ellas tieneN propiedades alucinógenas.
En Europa la atropa belladona { bella donna , llamada asi por dilatar la pupila de las mujeres y
daBa a su mirada un aire lánguido y sentimental},fue usada como base de drogas de uso
frecUente...........la atropina.
La mandrágora : en la edad media se administraba una porción de la raíz, de forma característica,
como narcótico para adormecer a los pacientes que iban a someterse a alguna intervención
quirúrgica.
Fue en la antigüedad objto de superstición, sobre todo por el parecido con la figura humana de la
raiz ahorquillada . fue usada como afrodisiaco, considerada filtro de la fecundidad, y capacidad
para descubrir tesoros.
EL BELEÑO {HYOSCYAMUS NÍGER}también formaba parte del de los brebajes de las
brujas y la DATURA { DATURA ESTRAMONIUM}, se creía que del cielo caía el rocío para
regarlas.
Han formado parte de la historia del viejo mundo.
TIENE EN PROPORCIONES DIVERSAS TRES ALCALOIDES PRINCIPALES: la atropina,
hiosciamina y escopolamina con propiedades parasimpaticolÍticas que producen midriasis o
dilataciÓn de la pupila que es una de las consecuencias mas importantes de la paralisis el
parasimpatico.
Las diversas especies tiene diferentes proporciones de alcaloides segun la región en la que se
cultiva. FLORIPONDIO que tiene FLORES EN FORMA DE EMBUDO, tiene estos
principios.
EFECTOS: cansancio,lasitud,sueño profundo, alucinaciones, psicosis crónica valorada por los
brujos. Se las ha usado para comunicación con los antepasados, adivinación, la profecía,curación
de problemas fisicos y metnales.
En dosis superiores a las que se necesiten para producir alucinaciones , pueden conducir a la
muerte.los efectos de estas drogas son muy prolongados , a veces mas de 24 horas. Se absorben
por via oral, por las mucosas, piel etc.
Las brujas de la edad media se frotaban con ellas las axilas,los pies,la frente y casi en cualquier
zona del cuerpo.
La sensación de volar sobre una escoba viene dada por el hecho de que preparaban un palo con
unguentos y se frotaban los genitales con el ,de forma que en las alucinaciones aparecian
fantasias de volar sobre la escoba y de relaciones sexuales {con el d emonio y otros seres}.
De alli vien el hecho de asociar a la s brujas con una escoba { el palo y la raiz de la planta}
En Perú son usadas en la medicina popular se prepara una bebida amarga llamada yage o natema
con LA AYAHUASCA, para conocer la persona o el agente responsable del embrujo que
alguien sufre.
Los chamanes trascendieron la realidad contidiana y llevaron a cabo vuelos mágicos.
Las propiedades analgésicas de la droga permitieron que el curandero realizara operaciones sin
dolor.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS.
ANTICOLINERGICOS.{PARASIMPATICOLITICOS}
ATROPINA,HIOSCIAMINA, BELLADONA, ESCOPOLAMINA, DATURINA}
Numerosos medicamentos antimuscarinicos derivaron de plantas de l genero SOLANACEAE y
se usaron a los largo de la historia con fines medicinales y otros nefastos.
La planta ATROPA BELLADONNA {BELLADONA} contiene atropina que fue muy usada
para envenenamientos criminales.
Ya en el siglo XIX la atropina se uso por primera vez para dilatar la pupila {midrisis} y hacer el
analisis oftalmológico.
.
Los derivados de aminas terciarias {La atropina, escopolamina,homatropina y trihexifenidilo}
penetran con facilidad el SNC.
La escopolamina produce amnesia, en especial si se la combina con morfina, barbituricos etc.
Como agente colinergico es de dos a tres veces mas activo que la atropina
Tanto la atropina como otros bloqueadores colinergicos alivian el espasmo del músculo liso
{contracción involuntaria de los músculos } y se los usa para tratar la hipermotilidad gastrica,
piloroespasmo, incontinencia urinaria, la salivacion y lagrimeo.
Atropina, homatropina y tropicamida se usan en forma extensa para inhibir la inervación
neuronal del tercer par craneano a los músculos circulares del
iris causando dilatación pupilar y pérdida de la acomodación visual cercana.
La atropina en dosis grandes, 5 mg o mas, es el agente de elección para tratar el enveneamiento
por inhibidores irreversibles de la colinesterasa { insecticidas organofosforados}.
Estos compuestos , los alcaloides relacionados y los sustitutos sintéticos se venden para el
tratamiento de enfermedades gastrointestinales, resfriados, parkinsonismo y asma.
TOXICIDAD: es frecuente la intoxicacion por su amplio uso en terapeutica.
En nuestro pais contiene estos compuestos semillas del fruto chamico
{ datura ferox o manzana espinosa del Peru}, el cocimiento de las hojas de éste utilizado en
enemas, por confusión con las hojas de malva, ha ocasionado intox. en niños sobretodo.
Dosis toxicas de la atropina y escopolamina: 10 mg EN NIÑOS Y 100 mg EN LOS ADULTOS.
EXISTEN TAMBIEN DERIVADOS SINTETICOS ENTRE ELLOS:paratropina, trihexifenidil
{ artane} que son varias veces menos tóxicos.
El porcentaje de muertes ocurridas en casos de envenamiento por
atropina y escopolamina es menor de 1 por ciento.
La atropina se hidroliza en el hígado y otros tejidos y se elimina por riñón, leche y a trabes de la
placenta.
Elevan la presión intraocular en individuos con glaucoma, los mayores de 40 años deben medir
su presión ocular antes de recibirlos.
La sobredosis bloqueara los receptores muscarínicos periféricos y puede producir alucinaciones
visuales terroríficas, amnesia { en especial la escopolamina}, midriasis notable, boca seca,
dificultad para deglutir, retención urinaria, falta de transpiración, facies roja.
La piel esta muy seca, roja y caliente y la temperatura se eleva hasta los 40 grados y aun más.
Puede haber colapso respiratorio y circulatorio.
El diagnóstico no siempre es fácil, se tiene en cuenta el antecedente de ingestión, y la midriasis
paralítica que responde al tratamiento con drogas parasimpaticomimeticas que ocasionan
salivación, lagrimeo sudor.
Un test biológico consiste en instilar una gota de la orina del enfermo sobre la pupila del gato o
conejo por cuanto produce rápidamente midriasis.
Por lo general se recupera sin recurrir a terapéutica de sostén. Entre las 8 y 12 hs, desaparecen
sus efectos, dependiendo de la dosis.
El tratamiento es sintomático, por carencia de antídotos.
DESDE EL PUNTO DE VISTA QUIMICO, LOS AGENTES ANTICOLINERGICOS NO PERMITEN UNA
GENERALIZACION DE SUS ESTRUCTURAS. LAS MOLECULAS CAPACES DE ESTA ACCION
TOXICA TIENE DIFERENTES ESTRUCTURAS, LA VARIEDAD DE RECEPTORES COLINERGICOS
JUSTIFICA ESTA DIFERENCIA.
TODAS ESTA SUSTANCIAS ALUCINOGENAS VEGETALES MANTUVIERON SU USO CEREMONIAL
Y MAGICO EN LAS COMUNIDADES INDIGENAS DONDE SE HAN EMPLEADO DESDE REMOTAS
EPOCAS.
EN LA DECADA DEL 1960 ese consumo empieza a tener mayor repercusión por aquellos que
deseaban experimentar la alteración mental que provocaban. Esto coincidió con la introducción
de una droga con gran potencialidad EL LSD, LUEGO SE DESARROLLARON OTRAS COMO
EL MDA O EL DOM Y LA FENCICLIDINA APLICADO ANTES COMO ANESTESICO.
SE LIMITAN LOS USOS DE SUSTANCIAS ALUCINOGENAS???
El consumo ritual de sustancias alucinogenas por grupos étnicos especificos se encuentra
limitado por el mismo contexto en el que se realiza, por lo que no es necesario emprender
medidas para controlar ese uso. Se hizo evidente en EEUU cuando un grupo de indígenas
navajos fueron acusado de violar el codigo de salud y de seguridad del estado de California que
prohibe la posesion no autorizada del peyote. Se los condeno pero se hiozo una apelación
sosteniendo la decisión en que laposesion de la sustancia se debia al ejercicio d e una religión, la
funcion del mismo dentro de la cultura tambien se estudio restringiendes a una ceremonia. Era
motivo de adoración.
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LECTURA 9
MANDRAGORA
Origen
Antiguos documentos describen a la mandrágora como una planta que: "adormece el primer día y
vuelve loco el segundo" (4). La Mandragora officinarum o Atropa mandragora es notable por la
influencia que ejerció en Europa durante el medioevo. Los campesinos de aquellos tiempos le
tenían horror porque creían que poseía ciertas características humanas. En los textos de magia se
habla de ella con verdadero culto. Contribuyeron mucho a la celebridad de esta planta los
charlatanes que vendían su raíz en altísimos precios, gracias a las cualidades que le atribuían y a
las que el vulgo daba completo crédito.
Etimología
La palabra mandrágora es de origen griego y quiere decir "dañino para el ganado".
QUÍMICA
Identificación
Esta planta crece en bosques
sombríos, a la vereda de ríos y
arroyos donde la luz del sol no
penetra. Su raíz es gruesa, larga,
generalmente dividida en dos o tres
ramificaciones de color blancuzco
que se extienden por el suelo; sus
hojas son de un tono verde oscuro;
sus flores son blancas, ligeramente
teñidas de púrpura; el fruto es
parecido a una manzana pequeña y
exhala un olor fétido.
Composición
El principio activo de la
mandrágora es la atropina,
aunque también contiene
cantidades menores de
escopolamina.
Formas de adulteración
La literatura reporta casos en los que varias personas fueron estafadas con plantas similares cuyas
raíces se cortaban de una forma parecida a la de la mandrágora para hacerlas pasar por ésta.
FARMACOLOGÍA
Mecanismo de acción y formas de empleo
Se sabe que la mandrágora se administra en forma oral. Como contiene principalmente atropina,
se comporta de manera similar a la belladona: en dosis bajas bloquea los receptores de la
acetilcolina deprimiendo los impulsos de las terminales nerviosas; mientras que en dosis
elevadas, provoca una estimulación antes de la depresión.
Usos terapéuticos
En la medicina antigua las hojas de mandrágora hervidas en leche se aplicaban a las úlceras; la
raíz fresca se usaba como purgante; y macerada y mezclada con alcohol se administraba
oralmente para producir sueño o analgesia en dolores reumáticos, ataques convulsivos e incluso
de melancolía. En tiempos de Plinio se empleaba como anestésico dándole al paciente un pedazo
de raíz para que la comiera antes de realizar una operación.
Dosificación
No existen registros de dosificaciones exactas. Únicamente hay menciones en el sentido de que
su uso en pequeñas cantidades era seguro, mientras que en dosis mayores provocaba delirios y
locura o muerte por intoxicación.
Potencial de dependencia
Aunque no hay investigaciones al respecto, es poco probable que la mandrágora genere tolerancia
o adicción física o psicológica, por lo que no se espera ningún síndrome abstinencial a partir de
su retiro.
¿QUÉ HACER EN CASO DE EMERGENCIA?
La mandrágora es bastante tóxica, pero su escasez y la dificultad que existe para cultivarla han
hecho que los casos provocados por su envenenamiento sean muy raros. Sus síntomas son
análogos a los de la belladona y se recomienda provocar el vómito o lavar el estómago con 2 a 4
litros de agua, de preferencia con carbón activado. Si los síntomas son graves (por ejemplo,
cambios bruscos de temperatura o taquicardia muy rápida), se da silicato de fisostigmina, 1 mg
por vía intravenosa en cinco minutos con vigilancia electrocardiográfica hasta controlar los
síntomas. La fisostigmina se reserva específicamente para el envenenamiento por atropina. (11).
La hija del hombre
Se supone que Julieta empleó un elixir preparado con mandrágora para fingir su muerte, mientras
que Romeo se envenenó con acónito. En vista de que su raíz suele bifurcase, eso ha hecho que a
la mandrágora se le compare con un cuerpo humano. Teofrasto la llama antropomorfis; Cumela,
similis-homo; Eldal, árbol de cara de hombre, y las tradiciones populares, hombrecillo
plantado... Un médico francés llamado Laurent Catelan aseguraba que «la mandrágora procede
del esperma de un hombre, que en la germinación de esta planta hace el oficio y el efecto del
grano», esperma preferentemente "de hombres colgados de la horca o aplastados por las ruedas...
licuándose y virtiéndose con la grasa, cayendo gota a gota en tierra (que, sin duda, por la
frecuencia de los cadáveres colgados, debe de estar feraz y untuosa como la de un cementerio)."
(4)
Ritos para cortar la mandrágora
Supuestamente, el destino del poseedor de una mandrágora se vería
dichosamente influido por ella, pero su extracción se consideraba altamente
peligrosa. Según cuenta Arias Carbajal, se creía que cuando la arrancaban del
suelo, el hombrecillo encerrado en ella despedía ayes lastimeros y agudos
gemidos. "Era menester cogerla bajo una horca, observando ritos particulares,
y solamente en determinadas condiciones disfrutaba de todas sus propiedades."
(1)
Según Paul Sedir, Teofrasto aconsejaba trazar tres círculos con una espada en
torno a la planta y arrancarla mirando al Oriente. Se supone que los gemidos
que emitía la planta eran capaces de matar a quien los escuchara, por lo que en
la Edad Media ataban a un perro hambriento al cuello de la raíz, ponían fuera
de su alcance un pedazo de carne y se alejaban a todo correr. Cuando el can,
tirando de la cuerda, arrancaba la mandrágora, él era quien oía el grito que
daba la muerte. (20)
La mandrágora contra la posesión y la infertilidad
En su Herbarium, Apuleius prescribe "para la idiotez, que es enfermedad del diablo o posesión
demoniaca, tomar del cuerpo de la planta llamada mandrágora el peso de tres peniques,
administrarla para beber en agua caliente... el enfermo pronto se curará." (8) Las creencias más
arraigadas durante esta época consideran también que la mandrágora elimina la esterilidad; de
hecho hay referencias bíblicas en este sentido (Génesis XXX.14).
Nicolás Maquiavelo utilizó esta creencia para burlarse de sus contemporáneos en la más
extraordinaria de las comedias del Renacimiento llamada precisamente La mandrágora, cuya
trama gira en torno a las vicisitudes de una pareja estéril que intenta conseguir la planta.
……………
ESTIMULANTES DEL SNC.
COCA y COCAINA
PLANTA DE COCA
COCA Y COCAINA.
De las hojas del arbusto llamado coca {erythroxylon coca} fue aislado en 1858 un alcaloide
llamado cocaína que se halla en sus hojas en una proporción del 1,8 por ciento.
Este arbusto crece en América del sur {Colombia, Perú y Bolivia en un 90 por ciento}.
Coca quiere decir planta o árbol.
Tiene dos variedades: erytroxilum coca var. Coca {coca boliviana o huanico} y e.
novogranatense var. truxillense o coca de Trujillo {coca colombiana o hayo}.
Da varias cosechas al año y su vida media pasa los 15 años.
Posee flores blancas y fruto rojizo y las hojas son características de 4 a 5 cm de largo por 2 cm
de ancho y poseen a ambos lados de la nervadura central una marca de prefoliación mal llamada
doble nervadura que es característica.
Algunas especies {bolivarium} poseen ápice mucronado. {Pequeña punta llama mucron} y que
falta habitualmente.
Las hojas se las trata para extraer la cocaína de la siguiente forma:
1- amasado con ácido sulfúrico y kerosene o parafina...........pasta o sulfato de
cocaína.
2- se añade ácido clorhídrico para eliminar los demás compuestos y se obtiene el
clorhidrato de cocaína...polvillo blanco consumido habitualmente.
3- si esta se disuelve en agua y se trata con amoníaco y dióxido de carbono se
obtiene la base libre, que se cristaliza en forma de gránulos y se llama crack o
rock. este se volatiliza a 96 C y es mas rápidamente absorbida por vía pulmonar.
El nombre de crack proviene del sonido que hace cuando es calentada o fumada.
4- el clorhidrato de cocaína tiene sabor amargo y deja sobre la lengua sensación de
anestesia, fundiéndose a 197C- .
La experiencia del hombre con la cocaína tiene por lo menos 5000 años de antigüedad, siendo
muy anterior al establecimiento del imperio incaico.
Para los incas, la coca tenía significado divino, simbolizando elevado rango social o político.
Según un mito, el dios Inti creó la coca para aliviar la sed y el hambre de los incas, que se creían
descendientes de los dioses.
Así, fueron sucediéndose cruentas guerras entre los años 1230 y 1325 por la posesión de tierras
aptas para el cultivo de la misma.
La conquista española alteró este carácter sagrado, ya que primero intentaron suprimir su uso,
pero luego experimentaron que la masticación de las hojas reducía el apetito y aumentaba en
forma temporal la resistencia y fuerza para el trabajo, alentando y generalizando su consumo.
La masticación de la hoja o cocaísmo no produce el mismo problema de salud que la
inhalación directa del alcaloide, pero igualmente se observan a largo plazo pérdida de habilidad
motora y de concentración, problemas que se observan también en los hijos, a menudo abúlicos
y retraídos sin interés por el conocimiento o los juegos.
Grandes núcleos de poblaciones se dedican al coqueo es decir usan la coca como masticatorio.
El indígena realiza este acto por costumbre y no puede renunciar a él debido a las condiciones en
las que vive y por supersticiones.
Acto de masticación de la coca................acullicar o acullicar {en los valles calchaquíes y en
Bolivia}
Chabchar...........................................en Perú y sur de Colombia.
el acto en si consiste en tomar la hojas, las mojan con saliva y la distribuyen con la lengua,
agregando de tanto en tanto otras hojas [ yapar el acullico] y así forman un bolo que aplican a la
mejilla, mordiendo luego un pedazo de yisca , material que al ser alcalino produce abundante
salivación.
En 1979, David Paly, de la facultad de medicina de la universidad de Yale, comprobó que
añadiendo una sustancia alcalina a las hojas de coca aumentaba 10 veces la concentración de
cocaína en el plasma sanguíneo.
Puede haber una coca amarga: fuerte y rica en alcaloide y la coca dulce, con menos alcaloides y
rica en principios aromáticos.
En dosis adecuadas el efecto que produce tal acto de masticación es:
Cardiotonico, .estimulante respiratorio, mayor oxigenación de la sangre arterial, aumento de la
energía muscular, lo que permite mantener la vida a grandes alturas. También tiene acción
atenuante del hambre y la sed por lo que permite resistir grandes fatigas y el apunamiento.
Pero el hecho de abusar de ella lleva a la anorexia y déficit nutricional.
A la larga se embotan las facultades intelectuales, disminuye la sensibilidad y hay parálisis.
La masticación produce sensación de bienestar.
El cocaísmo es un hábito impuesto por exigencias regionales.
Ese uso prolongado da como síntomas importantes el color amarillo grisáceo de la piel, seca,
con pérdida de grasa subcutánea, debilidad muscular, apatía, decaimiento moral. También pueden
aparecer trastornos mentales como delirios, obsesiones, y alucinaciones.
el efecto de la droga dependerá de la cantidad absorbida pero hay que considerar que una buena
parte se inactiva en el organismo por hidrólisis formándose derivados de acción dispar, pero la
fracción no degradada o sea la cocaína provoca la típica farmacología....
E l efecto de la droga masticada dependerá de la cantidad de cocaína absorbida, la personalidad
del sujeto y grado de sensibilidad desarrollado.
La droga de uso callejero se trafica adulterada en forma de sobrecitos que en la jerga llevan el
nombre de raviol. Se la suele llamar la dicha en movimiento ya que lo impulsa y alivia la
sensación de cansancio.
Si bien el clorhidrato es un polvo blanco cristalino, los traficantes la suelen mezclar con
sustancias inertes como lactosa, talco, bicarbonato, harina. Xilocaina, novocaína, etc. el adicto
cae con una muestra mas rica que la que venia consumiendo y se pueden producir accidentes
graves.............muerte.
Su pureza fluctúa entre un 5% y 50 %.
Químicamente es el Ester benzoico y metilico de la ecgonina o acido tropanolcarbonico.
Es la benzoil metil ecgonina, activa farmacológicamente.
Su metabolito principal es la benzoilecgonina, no activo farmacológicamente.
La excreción se hace por orina. Pasadas 36 horas después de la última administración es difícil
detectarla en los análisis. La saliva, heces y bilis también pueden eliminarla pero la mayor parte
se saponifica en el organismo y las cantidades halladas son escasas.
La benzoilecgonina se detecta hasta 36 horas y permanece en conc. Muy bajas hasta 60 hs.
Solo 1 al 9 por ciento se elimina sin cambios y el 35 al 54 por ciento como benzoilecgonina.
En sangre: la conc. máxima se produce una hora después de ser administrada.
en saliva : estudios de 1992 han establecido que puede detectarse luego de la inyección iv.
ya que atraviesa las glándulas salivales , proveniente de la circulación general.
esta conc. es mas alta que en plasma. con técnicas de inmunoensayo se puede detectar como
10 dias después de administrada.
en tejidos : de víctimas de la droga la conc. varía y pudo hallarse varios meses después de
ocurrida la muerte.
en los ultimos años adquiere cada vez mayor interés el estudio de drogas en pelo. Los
valores hallados
dependerán de factores externos e internos que inciden en la
incorporación de las drogas al mismo.
**una propiedad de la cocaína que ha sido valorada en la medicina clínica es su tendencia a
contraer los vasos sanguíneos cuando se aplica tópicamente. Se trata del único anestésico
local que produce ese efecto.
En 1884 Karl Koller comenzó a emplear el alcaloide en forma sistemática como anestésico en
operaciones oftalmológicas por su capacidad para reducir el flujo sanguíneo.
Últimamente se averiguó que la reducción del flujo sanguíneo puede perjudicar la superficie del
ojo y ya no se aconseja. Conserva un papel en la cirugía de la membrana como el oído, las de la
nariz y las de la garganta y procedimientos que requieren el paso de un tubo por la nariz o
garganta.
También se uso para intentar curar la llamada enfermedad del soldado, morfinomanía iatrogénica
por el empleo inadecuado de la morfina entre los heridos de guerra franco- prusiana en 1870.
Se pensaba que era inofensiva y hasta Freud insistía en llevar a cabo un tratamiento de la
depresión con cocaína.
Pronto se dio cuenta que esto implicaba una verdadera toxicomanía, aunque el mismo seguía
gustando de ingerirla y esto motivo que Albretch erlenmeyer le acuso de haber soltado +a la
tercera plaga de la humanidad+ {después del alcohol y los opiáceos}
Durante los años de la década del 1920 al 30 su consumo fue práctica corriente de determinados
ambientes culturales y del hampa europeo.
Luego de las dos guerras mundiales su consumo fue descendiendo pero reaparece en estados
unidos en la década de 1960-1970 como droga del ejecutivo y refuerzo del adicto a la heroína.
Modos de consumo {vías de administración}:
Puede tomarse de varias maneras: fumada: para ello el extracto de cocaína se prepara con el uso
de un solvente volátil como el éter. Produce una subida, high, rápida, de corta duración. El riesgo
de sobredosis en este caso es notable, en especial en los que fuman cocaína pura [crack, base
libre].
esnifada: [ inhalada] el clorhidrato de cocaína llamado nieve se deposita como una suave
hilera { 25 mg} sobre una superficie pulida y se aspira a través de la nariz con una paja o un
papel arrollado; la droga se absorbe rápidamente en la mucosa nasal para dar una euforia
rápida y también se daña severamente con ingestas nasales repetidas; muchos adictos que
aspiran la droga por vía nasal presentan el tabique perforado a la altura del cartílago
cuadrangular debido a la necrosis isquémica que provoca la vasoconstricción continuada.
Así, la perforación del tabique nasal a causa de la acción vasoconstrictora del polvo de
cocaína, es una lesión característica de los adictos a la droga.
En los consumidores crónicos se observa además exudación nasal similar a resfrío común.
La forma crack o rock que se presenta como gránulos o piedrecitas se fuma sola o mezclada
con tabaco o marihuana. Algunos la inyectan en la vena, sola o mezclada con heroína {speed
ball}.
Varios investigadores estadounidenses descubrieron que el hígado humano combina la cocaína
con el alcohol y fabrica una tercera sustancia llamada etileno de cocaína, que intensifica los
efectos eufóricos de la cocaína y los depresores del alcohol y aumenta la posibilidad de muertes
repentinas.
El contenido de cocaína en el crack es muy elevado, más del 90 por ciento pero por esa razón
hoy se encuentra muy adulterada.
El consumo de crack se ha extendido rápidamente debido a su bajo precio, dependencia rápida,
potencia y brevedad de la acción.
Llega al cerebro en menos de 10 segundos, dura unos 5 minutos y al cuarto de hora hay deseos
de una nueva dosis.
Aparecerán problemas cardiacos, hemorragias cerebrales y convulsiones.
La administración de la droga a intervalos variables durante el día y por varios días {corrida}
termina cuando se le acaba la droga o no puede continuar.
Suspende la droga y se manifiesta un sueño profundo que dura horas o más.
Hay letargo, depresión y se vuelve a administrar comenzando el ciclo.
Vía subcutánea, intramuscular o vía intravenosa:
Las dos primeras determinan una vía lenta en cuanto a la producción de los efectos.
Por la vía venosa los efectos aparecen en segundos {la subida culmina en 3 a 5 minutos} para
disminuir su intensidad hacia los 20- 30 minutos.
Este método es usado cuando la adicción se encuentra en grados muy importantes generalmente
irreversibles o de recuperación difícil.
El efecto logrado llamado flash, se describe como un sacudon fuertísimo y sensaciones sin
límites. Las personas distinguirían cuando alguien esta flasheado, aunque muy difícilmente
podrán imaginar lo que siente.
Y el usuario será susceptible de contraer otras enfermedades tales como sida y hepatitis.
Los adictos afectados de anomalías cardíacas pueden experimentar una muerte súbita, a tal punto
que se han descripto casos en los que el sujeto no ha tenido tiempo de retirar la aguja de su vena.
Los niveles en los tejidos, principalmente en la sangre una vez que se ha producido la muerte
difieren como resultado de l proceso metabólico post -morten lo que impide medir una dosis
toxica exacta
La degradación de la droga continua en la etapa post mortem por el efecto hidrolitico de la
colinesterasa plasmática y así muchas muertes producidas por ella no se han podido comprobar.
Se obtiene una sensación de flash o rush intensamente placentero que no se obtiene por
administración oral o intranasal.
Se usa a veces también la base a partir del sulfato de cocaína, obteniéndose un producto
impuro ya que tanto esta sal como la base misma no se purifican suficientemente, pudiendo
contener este material restante. Un producto muy impuro de este tipo se conoce con el término
de bazuco en Colombia.
La cocaína -base fumada es un problema físico y psiquiátrico mucho mas serio que la
inhalación {vía nasal} de clorhidrato de cocaína.
Hay estados eufóricos y depresivos alternados que provocan en el usuario un deseo compulsivo
y menos apto para controlar la cantidad de droga a usar. Aumenta rápidamente la cantidad como
la frecuencia de su uso. También origina marcada dependencia en breve término.
Una sobredosis ocasiona paro cardiorrespiratorio letal.
El fumador de cocaína revela pérdida de peso, hipertensión, taquicardia, depresión, paranoia
alucinaciones. En grandes dosis, manías, depresión y psicosis paranoicas.
Tendencia suicida y violencia bajo la acción de la droga y luego del período eufórico.
ACCION FARMACOLÓGICA
Anestésico local. Estimulación del sistema nervioso central. Estimulación potente similar a las
anfetaminas {veremos luego}.
La vasoconstricción es uno de los varios efectos periféricos causados por la estimulación del
sistema nervioso simpático.
Las drogas que actúan sobre los nervios del simpático imitando sus efectos reciben el nombre de
drogas simpático miméticas.
La cocaína es un típico agente simpaticomimetico, ya que acelera el ritmo cardiaco, eleva
la tensión sanguínea, y a grandes dosis aumenta la temperatura y dilata las pupilas.
Con dosis mayores aparecen las alucinaciones y el delirio, hormigueo y se creen ver puntos
grises móviles sobre la piel que toman por hormigas o pulgas {síndrome de Magnan} con lo que
quedan cubiertos de arañazos y raspaduras- aparecen reacciones violentas y agresivas.
Disminuyen las facultades intelectuales, memoria y la voluntad. Crisis coronarias, arritmias y
convulsiones.
Los efectos cardiovasculares pueden terminar en episodios de angina de pecho, infarto del
miocardio, arritmias, hemorragia intracraneal., etc.
En un artículo titulado cocaína y repentina muerte natural ¨ de 1987, los autores estudiaron
24 casos de muerte súbita natural por diversas causas, pero en todos los casos demostraron la
presencia de cocaína, señalándose que esta puede precipitar un deceso súbito en personas con
problemas cardiacos no diagnosticados.
Puede ocasionar muerte repentina aun en sujetos que la usan por primera vez por que origina
insuficiencia coronaria que exige mas oxigeno, según la pureza de la droga es posible absorber
una dosis letal por simple inhalación.
La hipertensión repentina ocasiona ruptura de vasos cerebrales y origina hemorragia o
invalidez.
Metabolismo
La cocaína es rápidamente metabolizada, generalmente por hidrólisis enzimática para producir
benzoilecgonina (BE), ecgonina metil ester y posteriormente ecgonina. En un 1-5% se excreta
por la orina sin cambios.
La combinación de alcohol y cocaína supone un riesgo y un aumento de la morbi-mortalidad
asociada a la cocaína. En estudios in vitro se ha visto que el etanol inhibe la actividad de la
metilesterasa, disminuyendo la hidrólisis a benzoilecgonina. En presencia de etanol, la cocaína es
transesterificada por esterasas hepáticas a etilcocaína o cocaetileno y se incrementa la Ndemetilación a Norcocaína. Este metabolito –cocaetileno- posee actividad farmacológica y tóxica
(fundamentalmente a nivel cardiaco e incluso hepático).
Eliminación
El aclaramiento de la cocaína es muy rápido, variando entre 20 a 30 ml/min/Kg.
La cocaína genera adicción especialmente si el consumo es diario y por varios meses hay
dificultades para dejarla.
Si se toma de modo esporádico en fiestas y reuniones no se llega a la neuroadpatación.
La toma diaria ha generado que se observe síndrome de abstinencia que puede ser grave
{detectable con EEG}: ansiedad, irritabilidad, depresión, fatiga, insomnio y otros. Cuadro
depresivo...suicidio.
No obstante es dudoso que produzca tolerancia, o sea que se pueden tomar diariamente la
misma dosis y lograr el mismo efecto, o sea no causa una respuesta cada vez menor.
El síndrome de abstinencia es una reacción típica de las personas que se ven privadas de la droga
y produce la reacción contraria a la de la droga en cuestión; se da fundamentalmente con los
barbitúricos y la morfina.
Hay consenso que la cocaína produce dependencia psíquica pero los criterios varían mucho al
analizar los niveles de dependencia física.
Como actúa este sistema???
La continua transmisión de señales a través de la red nerviosa del sistema simpático es
esencial para la vida...
Al llegar al final del axon la señal se transmite a la célula nerviosa más próxima por un
mecanismo diferente, a saber por la liberación de un neurotransmisor como la dopamina o
la noradrenalina. El neurotransmisor esta almacenado en unas vesículas que el axon tiene
en la sinapsis. Cuando el axon se excita las vesículas se fusionan con la membrana de la
célula y descargan el neurotransmisor vertiéndolo en la hendidura sináptica que hay
entre las células.
Las moléculas liberadas estimulan la neurona siguiente adhiriéndose a las partes
receptoras que hay en sus dendritas.
Comúnmente las moléculas transmisoras que no han estimulado la célula nerviosa son
degradadas por enzimas, o se dispersan por los tejidos vecinos o vuelven a introducirse en
la zona Terminal de la célula que las libero. {Reabsorción}.
Cuando las moléculas de cocaína están presentes en la hendidura sináptica inhiben el
mecanismo de reabsorción e imitan asi los efectos de la liberación de mas
neurotransmisores.
Este tiende a permanecer en la hendidura donde puede seguir estimulando los receptores
que hay en las dendritas de la neurona vecina.
Potencia principalmente la acción de la noradrenalina por inhibir fuertemente el
mecanismo de su recaptación {uptake}.
Con la administración crónica hay disminución de estos neurotransmisores en el cerebro...es la
cocainomanía: el organismo se habitúa y se llegan a tolerar dosis enormes por vía subcutánea o
en forma de polvos para aspirar {de uno a varios gramos por día}.
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EL ACTO DE MASTICACIÓN ES EL COCAÍSMO.
EL ABUSO DEL ALCALOIDE ES EL COCAINISMO. UN RESUMEN DE SUS
EFECTOS SON.
1. Hiperexcitabilidad neuromuscular o ebriedad cocaínica.
2. Trastornos de la sensibilidad.
3. Alucinaciones y delirios. Trastornos circulatorios.
4. De la nutrición trastornos en la nariz y en la piel, abscesos.
LOS BEBES -COCAINA: LA INTOXICACIÓN AFECTA A LA DESCENDENCIA Y
LOS HIJOS SON CON FRECUENCIA ANORMALES. ACEN BEBES PREMATUROS,
SIN PESO Y CON PROBLEMAS CARDIOPULMONARES.
En la década del 80 y en forma explosiva los pediatras y neonatólogos estadounidenses
observaron un incremento en los nacimientos de bebés prematuros, sin peso, con problemas
cardiopulmonares, ausencia del reflejo de succión, y todos los síntomas nerviosos de un
drogadicto al que se le retira la droga.
Eran los hijos de mujeres cocainómanas y sobretodo del crack o cocaína freebase.
Más barata y accesible. En esa época salvar la vida de esos bebés costaba casi 150.000 dólares y
eran el 20 por ciento de los nacidos....
Como nacen sin el reflejo de succión diseñaron un tubo especial que se implantaba en el
estómago para alimentarlos. Sufren de nerviosismo incesante.
[La madre cocainómana ahoga a su bebé como si le pusiera una almohada en la cara
constantemente.] Por su acción vaso constrictor la sangre oxigenada demora más en llegar y
tiene tremenda asfixia.
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DEL ESTUDIO DE SUS EFECTOS SOBRE El SISTEMA NERVIOSO CABE AHORA
PREGUNTARNOS SI SE LA PUEDE CONSIDERAR COMO DOPING Y CUALES SERIAN LOS
BENEFICIOS OBTENIDOS POR UN DEPORTISTA AL INGERIRLA ANTES DE UNA
COMPETENCIA [POR EJ. UN PARTIDO DE FUTBOL]?:
La cocaína estimula la aceleración de los latidos cardíacos por lo que se requiere más oxígeno; al
mismo tiempo la droga cierra los vasos y demora la llegada de la sangre oxigenada a corazón.
El crack al ser fumado afecta directamente los pequeños capilares de los alvéolos pulmonares.
El polvo inhalado por la nariz es demasiado grande para llegar a los pulmones.
En la práctica deportiva en dosis iniciales, se verá disminuida la sensación de cansancio, con
bienestar y euforia y poco registro de los golpes, ya que aumenta todas las funciones de
sensibilidad y la creatividad, NO ACTUA SOBRE El ASPECTO FISICO NI MEJORA LA
CONDICION MUSCULAR.
Su efecto no dura mas de una hora y se cree que un jugador por Ej. No mejoraría en nada su
juego, ya que al final del efecto sigue una fase depresiva que surgiría durante El partido mismo y
complicaría su rendimiento general.
El hecho que altere El ritmo cardiovascular hace que El deportista corra riesgos de sufrir infartos
bruscos.
Por lo tanto su consumo para mejorar el rendimiento deportivo no seria beneficioso.
De todas formas la droga se encuentra dentro de las prohibidas por el COI...
DURANTE MUCHO TIEMPO SE PENSO QUE NO ERA ADICTIVA, YA QUE SU SÍNDROME DE
ABSTINENCIA NO ES TAN DRAMATICO COMO EL DE LA HEROINA O EL ALCOHOL, SINO PSÍQUICO Y
PRODUCE SOBRETODO DEPRESIÓN, ANSIEDAD, NERVIOSISMO Y PARANOIA, SU TRATAMENTO
CONSISTE EN INTERNACION Y DISMINUCIÓN DE LOS SÍNTOMAS CON ANTIDEPRESIVOS.
SEGÚN INFORMACIÓN DE LA REVISTA+ MUY INTERESANTE + DE 1996 SE REALIZAN ESTUDIOS
PARA SINTETIZAR UN MEDICAMENTO AGONISTA QUE ACTUE CON LA COCAINA IGUAL QUE LA
METADONA CON LA HEROÍNA.
SE HA PROBADO LA EFECTIVIDAD DE LA NALTREXONA Y DE OTRO NARCOTICO LLAMADO
BUPRENORFINA POR EJ. QUE REDUCEN LA NECESIDAD DE SU CONSUMO.
UN ULTIMO AVANCE CONSITE EN UN VACUNA CONTRA LA COCAINA.SE ESTUDIA EL USO DE
SUSTANCIAS DISEÑADAS PARA UNIRSE A UNA MOLÉCULA COMO AL COCAINA Y DESTRUIRLA.
A ESOS EFECTOS EL INMUNÓLOGO GEORGE KOBB DE CALIFORNIA HA CONSIDERADO A LA
COCAINA COMO UN AGENTE PATÓGENO INVASOR Y DIEÑO UNA SUSTANCIA CAPAZ DE
INMUNIZAR A RATAS Y MONOS CONTRA EL.
BLOQUEA A LAS MOLÉCULAS DE DROGA ANTES DE QUE LLEGUEN AL CEREBRO Y ASI EN TEORIA
EL PACIENTE VACUNADO NO CAERIA MÁS EN LA ADICCION.
EL PROBLEMA RADICA QUE EL PACIENT E PUEDE PASARSE A OTRO TIPO DE DROGAS Y ADEMÁS SU
EFICACIA DEPENDERA DEL TIEMPO QUE TARDE ESE ANTICUERPO EN ACOPLARSE A LA
MOLÉCULA DAÑINA ANTES DE QUE LLEGUE AL CEREBRO.
LAS FORMAS EN QUE SE CONSUME LA COCAINA {ASPIRADA, FUMADA O INYECTADA} TIENE UN
EFECTO CASI INMEDIATO SOBRE EL CEREBRO NO DEJANDO MARGEN DE TIEMPO PARA QUE
ACTUE LA VACUNA.
INVESTIGADORES DEL INSTITUTO TECNOLÓGICO DE MASSACHUSSETS {MIT} ESTAN
ESTUDIANDO UNA TERAPIA GENETICA CONTRA ESTA DROGA. SE HA LOGRADO CREAR UNA
RESISTENCIA GENETICA A LA ADICCION EN RATONES PERO ESTA LEJOS DE PODER APLICARSE
AL HOMBRE.
LA MEJOR FORMA DE ESTABLECER LOS DAÑOS PRODUCIDOS POR LA ADICCIÓN A LA COCAÍNA
ES EL TEST DE TOMOGRAFIA POR EMISION FOTOVOLTAICA [SPEC].
EN LOS ADICTOS SE VE QUE HAY UNA ALTERACIÓN DEL METABOLISMO NEURONAL, LO QUE
IMPLICA QUE EL DAÑO ES TANTO PSÍQUICO COMO FÍSICO.
MEDIANTE TOMOGRAFÍA SE PUEDE VER EL CEREBRO DE UN COCAINOMANO SIN SECTORES
AMARILLOS LO QUE INDICARIA QUE EL FLUJO SANGUÍNEO ESTA SEVERAMENTE DAÑADO
PROVOCANDO CONDUCTAS COMPULSIVAS Y AGRESIVAS.
LUEGO DE 18 MESES DE TOTAL ABSTINENCIA LA ZONA AMARILLA AUMENTA Y LA IRRIGACIÓN
SANGUÍNEA SE EXPANDE A TODO EL CEREBRO, ESTO DEMUESTRA QUE LA RECUPERACIÓN ES
POSIBLE.
...****COCA –COLA: ALGO INTERESANTE DE DESTACAR EN ESTE RESUMEN SOBRE LA COCAÍNA
ES EL REFERENTE A LA COCA-COLA.
FUE UN FARMACÉUTICO DE GEORGIA, PEMBERTON QUE LA COMPUSO A BASE DE COCAÍNA, NUEZ
DE COLA, AGUA Y ESENCAS, A FINES DEL SIGLO 19, EN ATLANTA {ESTADOS UNIDOS}.
EN ENERO DE 1887 SE FORMO LA PEMBERTON CHEMICAL COMPANY CAMBIANDO EL AGUA
CORRIENTE POR SODA O AGUA CARBONICA.
EN 1906 SE PROHIBIO EN EEEUU PERO TRES AÑOS ANTES COCA COLA HABIA CAMBIADO ESTA
SUSTANCIA POR CAFEÍNA.
LA LEY SECA Y LA SEGUNDA GUERRA MUNDIAL LA HICIERON MUY POPULAR POR LAS
EMPRESAS QUE APOYARON SU CONSUMO.
--------------------------------------------------LA COCAINA ES ESTIMULANTE DEL SISTEMA SIMPATICO:
ALUCINACIONES................
+ SEROTONINA {A ALTAS DOSIS}
+ DOPAMINA
+ NORADRENALINA
+ADRENALINA {A BAJAS DOSIS}
A BAJAS DOSIS ACTUA SOBRE LA ADRENALINA.
A DOSIS MÁS ELEVADAS SOBRE ADRENALINA Y SEROTONINA.
A ALTAS DOSIS SE ESTIMULAN LOS TRES.
LA COCAINA AUMENTA LA SENSIBILIDAD Y EL NUMERO DE RECEPTORES ACTIVOS
EN EL TRATAMIENTO SE USAN ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS PORQUE TIENE CASI EL
MISMO MECANISMO D E ACCION PERO AL REVES DE LA COCAINA NO AUMENTAN
SENSIBILIDAD Y NUMERO DE RECEPTORES.
ASOCIACIONES MÁS FRECUENTES:
Pasta base +tabaco..............BASUCO.
ESTO TIENE LOS TOXICOS DE LA COCA +ETER+ACIDO SULFURICO+NICOTINA.
SE LE PUEDE AGREGAR UN 30 POR CIENTO DE MARHIUANA............DIABLO.
CON 50 POR CIENTO DE MARIHUANA.....................................................PUTUBAZO. AQUÍ
PREDOMINA EL EFECTO ALUCINOGENO SOBRE EL ESTIMULANTE.
La cocaína es la droga que acelera la lucidez, y se cree que prepara mejor para luchar en la
vida por eso..............
“SE HA DICHO DE LA COCAINA QUE ES LA DROGA QUE SE UTILIZA EN EPOCAS
DE CRISIS, CUANDO LA COMPETENCIA Y LA LUCHA POR LA VIDA SE AGUDIZAN".
COCAINA.
En la fase aguda: acción simpaticomimetica .resulta del bloqueo de la reabsorción de
neurotransmisores, como norepinefrina {noradrenalina} en la sinapsis del sistema nervioso
simpático. {Este controla funciones como el latido cardiaco y la presión de la sangre}. cuando
las moléculas del neurotransmisor salen de las vesículas que hay en la Terminal del nervio
{a},cruzan el hiato
o hendidura
sináptica
y estimulan la siguiente célula
nerviosa.ordinariamente algunas de las moléculas neurotransmisoras que quedan en el hiato
son rebombardeadas al interior del nervio que las soltó.
En presencia de cocaína se bloquea {b} la acción del bombeo de reabsorción y el estimulo
efectuado por las moléculas neurotransmisoras aumenta a medida que se va incrementando su
concentración en el hiato sináptico.
Uso crónico:
Provoca una depleción de neurotransmisores y una hipersensibilizacion de los receptores
postsinapticos para los neurotransmisores. En el caso de la serotonina el uso crónico determina
una inhibición de la triptofano-hidroxilasa y de la captación de triptofano, lo que provoca un
descenso en los niveles cerebrales de serotonina.
La cocaína tiene un poder anestésico local por la inhibición de los canales de sodio {Na+)
COCAINA. RESUMEN DE SUS EFECTOS.
SNC
CARDIOVASCULAR
S.N. SIMPATICO
ALUCINACIONES
BIENESTAR
EUFORIA
AUMENTO PRESIÓN
ARTERIAL. TAQUICARDIA
VASOCONSTRICCIÓN.
BLOQUEA LA
CAPTACIÓN DE LAS
CATECOLAMINAS EN
LAS TERMINACIONES
NERVIOSAS.
LOCUACIDAD
INQUIETUD
EXCITACIÓN
TEMBLORES
CONVULSIONES
ACCIÓN TÓXICA DIRECTA
SOBRE MÚSCULO
CARDIACO
DOSIS ELEVADA MUERTE
POR INSUFICIENCIA
CARDIACA.
MAYOR TEMPERATUR A
CORPORAL
AUDITIVAS
VISUALES
TÁCTILES
ALTERACONES DEL OLFATO Y
DEL GUSTO.
TÁCTILES ELECTRICIDAD,
PICAZON
INSECTOS BAJO LA PIEL.
AUDITIVAS, REPROCHES Y
CRITICAS, TEMOR
ESTIMULACIÓN
CENTRAL LUEGO
DEPRESIÓN
INSUFICIENCIA
RESPIRATORIA
IMPOTENCIA
FRIGIDEZ.
INSOMNIO
{ HAY CASOS DE
DOS O TRES DIAS
SIN DORMIR}
VISUALES ALUC. DE COLORES
MUY APRECIADAS POR EL
CONSUMIDOR.
SENSACIÓN DE
OMNIPOTENCIA...VALOR
EJECUCION DE ILÍCITOS.
LECTURA 10
PREPARADOS DE COCA
1. Bazuko o Pasta base de coca.
El Bazuko es el sulfato de cocaína sin refinar. Se utilizan para su obtención solvente como la
gasolina y el queroseno. Se consume en forma de polvo de color tabaco que se fuma mezclado
con marihuana o tabaco. Es la forma más barata, la más contaminada y la más tóxica. Los restos
de queroseno y gasolina provocan acumulaciones de plomo a niveles tóxicos en hígado y cerebro
dando lugar a intoxicaciones saturninas. La gran cantidad de sustancias contaminantes provocan
daños pulmonares irreversibles que se han relacionado con un incremento del riesgo de
carcinogénesis.
2. Free Base.
Preparado de clorhidrato de cocaína disuelta en una base fuerte, normalmente solventes
volátiles del tipo acetona o éter, que dan lugar a un polvo blanco preparado para fumar, altamente
tóxico y peligroso tanto en su elaboración como al fumarlo.
El consumo de este preparado presenta una alta toxicidad potencial ya que al separar el alcaloide
libre de la sal para, así, poder fumarla se produce una combustión del 80% del alcaloide activo
que además, al ser aspirado el humo, pasa rápidamente por vía pulmonar al torrente circulatorio
invadiendo el tejido cerebral, con lo que las intoxicaciones agudas son más frecuentes que
esnifando o ingiriendo el preparado y muy similares a la toxicidad de la vía intravenosa.
Los contaminantes del free base al pasar a la sangre pueden provocar reacciones
tóxicas/anafilácticas.
3. Crack, Rock y Free base basura.
Variantes de la free base obtenida a partir del clorhidrato pero sin utilizar solventes volátiles,
suele añadirse agua y bicarbonato lo que al precipitar da lugar a unos cristales que normalmente
se fuman en pipas especiales. Es una variante mucho más fácil de preparar a nivel casero que las
otras formas fumadas.
Preparado altamente tóxico por que alcanza directamente el cerebro, provoca patologías
respiratorias agudas como el “pulmón de crack” al contener muchas más impurezas que la base
libre. Es uno de los preparados con mayor compulsividad en el consumo por la rapidez de inicio
de su acción y la brevedad en la duración. Da lugar a los llamados “binges”, borracheras o
atracones de crack durante los que un adicto puede pasar varios días fumando crack en un estado
de intoxicación permanente.
Las intoxicaciones agudas por crack están directamente relacionadas con el incremento de
urgencias por infarto agudo de miocardio y la aparición de neumotórax o neumomediastino por
rotura alveolar a causa de las repetidas maniobras de Valsalva que realizan para poder aspirar el
humo profundamente.
4. Clorhidrato de cocaína esnifada.
Forma clásica de consumo del polvo del clorhidrato de cocaína en forma de microcristales por
aspiración endonasal. Es la forma de consumo de cocaína con menor toxicidad aguda potencial,
si exceptuamos la forma de consumo de los mascadores de hojas.
Debido a su acción irritante, anestésica y vasoconstrictora provoca pequeñas lesiones en la
mucosa nasal con aparición de escaras, úlceras y sangrado frecuente lo que añade un factor de
riesgo en la transmisión de enfermedades infecciosas entre consumidores al compartir el billete
con sangre contaminada.
5. Clorhidrato de Cocaína vía parenteral.
El consumo intravenoso de clorhidrato de cocaína, si exceptuamos el riesgo de transmisión de
enfermedades infecciosas, presenta la toxicidad aguda potencial inherente a la propia sustancia.
La cocaína consumida por vía intravenosa tiene una rapidez de acción de 30 a 45 segundos con
distribución amplia por el torrente sanguíneo que incrementa el riesgo de parada
cardiorrespiratoria y crisis convulsivas. A nivel local provoca vaso espasmo en el lugar de
inyección siendo frecuente la aparición de zonas de necrosis y ulceraciones.
Una forma clásica de consumo de cocaína en heroinómanos es el “speed-ball”, mezcla de cocaína
y heroína inyectada con elevada toxicidad. La cocaína y la heroína no contraponen sus
respectivos efectos depresores-estimulantes, sino que incrementan los efectos depresores a nivel
cardiorrespiratorio que presenta cada una de las dosis habituales de las sustancias por separado al
consumirse simultáneamente por vía parenteral.
6. Toxicidad del consumo de Alcohol/Cocaína.
La ingesta simultanea de bebidas de fuerte graduación alcohólica y cocaína provoca la formación
de un compuesto denominado cocaetileno o etylencocaína, que incrementa el efecto euforizante
de la cocaína, así como los efectos tóxicos a nivel cardiovascular y psíquico. El etanol causa un
incremento significativo de la concentración plasmática de cocaína provocando mayores
intoxicaciones.
۞
LOS EFECTOS DE LA COCAINA SE RELACIONAN TAMBIEN CON LOS QUE
PRODUCEN LAS ANFETAMINAS Y SUSTANCAS RELACIONADAS.
EFEDRINA. ANFETAMINAS
** TRES MIL AÑOS ANTES DE CRISTO LA FARMACOPEA CHINA USABA YA LA
EPHEDRA VULGARIS PARA ALIVIAR LA CRISIS DE ASMA, IGUAL QUE HOY SE
EMPLEA EL PRINCIPIO ACTIVO DE LA PLANTA, LA EFEDRINA EN DETERMINADAS
CRISIS ESPASMODICAS BRONQUIALES.
La Catha Edulis era empleada en Africa Oriental y Oriente próximo desde antes del
descubrimiento del café y contiene varios principios activos entre los que se halla uno similar a la
efedrina, usado para disminuir la fatiga y atenuar o reducir El hambre.
LA EFEDRINA es un alcaloide que fue asilado en Tokio en 1885 y cristalizado en 1923 en
Pekín, siendo una de sus aplicaciones terapéuticas el tratamiento de la narcolepsia, enfermedad
que se caracteriza por breves y repetidos ataques de sueno profundo.
Es una sustancia natural presente en plantas del género Ephedra, como la hierba china
MAHUANG.
Incrementa considerablemente el gasto cardíaco, eleva la presión arterial y es un estimulante
leve del SNC.
ES EFICAZ POR VIA BUCAL Y SE COMPORTA COMO DILATADOR LEVE DEL
MUSCULO LISO BRONQUIAL, AUNQUE ES MUCHO MENOS ACTIVO QUE LA
ADRENALINA O TERBUTILINA.
La efedrina ha sido usada durante miles de años también por sus propiedades descongestivas y
como tónico energético.
Se halla en esta hierba en un 1 por ciento en peso; pero sin embargo no todo el mahuang es
igual, ya que El contenido de efedrina puede variar según las cosechas y según que los cultivos
provengan de diferentes lugares.
Así todos los productos que contengan esta hierba pueden ser diferentes según la marca.
El mahuang sin adulterar contiene una serie de isómeros, siendo El mas importante la Lefedrina que es el de mayor bioactividad, seguido de la D- Pseudoefedrina ,un decongestivo
hallado en muchos remedios para combatir los resfrios.
Pero lo cierto es que algunos productos o suplementos se encuentran adulterados o fortalecidos
con efedrina adicional, es decir que pueden ser mas peligrosos que los tradicionales ya que
contienen mas efedrina y otros agentes simpaticomimeticos como la fenil propanolamina
[anfetamina] con lo que se verán aumentados sus efectos adversos, especialmente en
individuos sensibles.
Por otro lado en estos suplementos raramente figura en la etiqueta cual es la concentración total
de efedrina que poseen.
También se consiguen en El mercado los extractos de mahuang que tienen sus principios activos
más concentrados.
En los últimos diez años la efedrina se ha usado mayormente para producir estimulantes
que no necesitan recetas llamados "similares a las anfetaminas".
La popularidad de la efedrina como droga que aumenta la fuerza, la energía y la resistencia, así
como un lipolítico que remueve la grasa mientras mantiene la masa muscular va en aumento,
siendo usada por El público en general sin control médico por vía oral, siendo su actividad
biológica de 3 a 4 horas.
La droga produce liberación de noradrenalina [que estimula a receptores alfa y beta]
Y tiene usos clínicos relacionados con ambos tipos de acción, variando los mismos con las dosis.
Incrementa de forma considerable El gasto cardíaco, eleva la presión arterial, por
vasoconstricción. Es dilatador leve del músculo bronquial [mucho menos activa que la
adrenalina], descongestivo nasal.
Se necesitan dosis mayores que para la cocaína.
Con la administración repetida puede mostrarse menos eficaz [TAQUIFILAXIA]; esto es porque
reemplazan a la noradrenalina en las vesículas sinápticas y cuando se liberan en la unión, son
menos eficaces en los receptores postunión que la misma; son llamados TRANSMISORES
FALSOS.
No es destruída por la monoaminooxidasa [ MAO] y actúa como antagonista competitivo de la
misma, potenciando los efectos de la aderenalina y noradrenalina circulantes.
En individuos con problemas cardiovasculares o cerebrovasculares , diabetes, enfermedad de
próstata y trastornos psicológicos pueden tener consecuencias muy peligrosas sobretodo si se
encuentra combinada con aspirina y/o cafeína.
Sería muy positivo que todos los productos que la contengan estuviesen perfectamente rotulados
con las advertencia y contraindicaciones que se ponen en los medicamentos de venta no libre.
Estos que se usan contra El asma y como ayudas dietéticas contienen hasta 25 mg de l- efedrina;
los productos naturales sin adulterar contienen todo un espectro de alcaloides de Ephedra,
pudiendo reducir algunos de los efectos secundarios como ser una estimulacion excesiva del
SNC ya que coexisten formas menos activas .
Lo cierto es que si bien tiene un uso farmacológico como droga asmática tradicional o en
individuos obesos esto no pude ser comparado con El uso de extractos en forma indiscriminada.
Dosis por encima de del máximo recomendado de 96-120 mg por día aumenta El riesgo de
efectos negativos como ser hemiplejias en personas que consumieron dosis algo superiores a
estas.
Por lo tanto El uso de suplementos para resistir mejor El rigor de los entrenamientos y reducir
la grasa corporal es algo que los deportistas deberan aprender a evaluar ,ya que si bien puede
comprarse en todo supermercado y ofrece beneficios si se usa adecuadamente es importante
comprender que nada es milagroso y las consecuencias pueden ser fatales.
FARMACOS QUE ACTUAN SOBRE SITIOS EFECTORES DEL SISTEMA NERVIOSO
ADRENERGICO o AGENTES SIMPATICOMIMETICOS como adrenalina,efedrina,
epinefrina anfetamina,nafasolina, y medicamentos relacionados se emplean en forma extensa
en medicina clinica y tienen efectos biológicos con frecuencia bastante variados.
En general las respuestas tienden a imitar la descarga neuronal simpática generalizada:
MIDRIASIS, DIAFORESIS, TAQUICARDIA, AUMENTO DE LA PRESION ARTERIAL
{ RESPUESTA DE PELEA-HUYE}.
LA ADRENALINA es un agente muy potente y sus respuestas biológicas son complejas, pero
relacionadas directamente con la sensibilidad y ubicación anatómica de los adrenoceptores.los
beta 1 y bata 2 son muy sensibles a la adrenalina.
En conc. muy bajas incrementa la fuerza de la contracción cardíaca e induce
taquicardia,{beta1} con aumento del gasto cardíaco, la relajación de varios músculos lisos
{beta2}.
Es ineficaz administrada por vía bucal. Pero si por vía parenteral e inahalación.
Por vía intrvenosa requiere precaución ,dilución y administración muy lenta.
Una ampolla de 1 ml contiene una dilución de 1:1000 { 1MG}. PARA INYECCION IV. 0,2 A 0,3
ML SE DILUYEN EN 10 ML Y ESTA SOLUCION DILUIDA SE INYECTA CON LENTITUD
EN LA VENA.
1 ML DE ADRENALINA { 1 MG}PUEDE SER MORTAL.
Las aplicaciones terapéuticas importantes para la adrenalina pueden incluír relajación del
músculo liso bronquial en el asma { por inhalación} y estimulante cardiaco para reiniciar los
latidos. Es el agente de elección para tratar el choque anafiláctico.
Cuando la conc. aumenta aprox. 10 veces lo normal, los adrenoceptores alfa 1 tambien son
estimulados.
Es un vasoconstrictor muy potente { alfa 1}. Se puede aplicar a heridas de sangre superficiales
para reducir el escape de sangre.
Otros agonistas o analogos de las catecolaminas se han introducido en la medicina clinica.
Para el tratamiento del asma se dispone de agentes bucales eficaces como ALBUTEROL,
TERBUTALINA, Y EFEDRINA.
LAS DROGA S SIMPATICOMIMETICAS , son productos vasoconstrictores usados por vía
oral o parentenal y localmente como gotas nasales. En esta última forma han causado muchas
intoxicaciones en niños pequeños y lactantes por abuso..
asi las gotas son absorbidas rapidamente por la mucosa de la nariz, originando cuadros
sistémicos.
En las medicaciones antiasmáticas estos productos desencadenan a menudo efectos iatrogénicos
por adición de dosis.
Los síntomas son: TAQUICARDIA, PALIDEZ, CIANOSIS, TRASTORNOS
RESPIRATORIOS,HIPERTENSION ARTERIAL,VISION BORROSA, ESPASMOS,
CONVULSIONES,COMA, INSUFICIENCIA RESPIRATORIA, EDEMA PULMONAR,
La nafasolina,oximetazolina,xilometazolina etc.pueden producir hipotensión y depresión del
SNC.
EL USO NASAL CRONICO DE ADRENALINA O SUSTITUTOS PRODUCE CONGESTION NASAL
CRONICA.
LA INGESTION PROLONGADA DE ANFETAMINA, EFEDRINA O SIMILARES EN GRANDES DOSIS
CAUSAN REACCIONES DE TENSION Y ANSIEDAD HASTA PRODUCIR PSICOSIS.
LOS PADRES DEBEN ESTAR ADVERTIDOS SOBRE LOS PELIGROS DE LA ADMINISTRACION
REPETIDA DE GOTAS NASALES A LOS NIÑOS DEBEN GUARDARSE EN LUGARES SEGUROS.
CUANDO NO SON GRAVES LOS FENOMENOS RESULTAN REVERSIBLES EN SEIS HORAS.
EN LA EMERGENCIAEL TRATAMIENTO ES SINTOMATICO : CONTROL DE LAS
CONVULSIONES, ASISTENCIA RESPIRATORIA, ETC.
De este broncodilatador y estimulante derivaría luego un auténtico estimulante psiocactivo:
LA ANFETAMINA.
Todos los productos englobados bajo ese nombre producen aumento de la presión
sanguínea, aceleración del ritmo cardíaco y El incremento de la actividad cerebral y
muscular impidiendo El sueño y anulando los síntomas subjetivos de fatiga , de alli que se
las denomine AMINAS DESPERTADORAS.
Estas cualidades fueron experimentadas durante la guerra civil española por los combatientes de
ambos bandos { nacionalista y republicano} y luego usadas masivamente en los primeros meses
de la II Guerra Mundial; en el ejrcito y por los pilotos.
Asi fueron apareciendo los primeros trastornos de conducta, grandes euforias y atroces
depresiones por lo que dejaron de emplearse.
En Europa fueron necesarias intensas campañas y se promulgaron leyes reguladoras para
desaconsejar su uso, pero en 1960 comienzan a ser nuevamente moda en los bares y discotecas
londinenses , desconociéndose que las energías extras que brindan estos estimulantes se obtienen
a expensas del mismo organismo agotando sus reservas y desencadenando luego de la euforia
,un grave agotamiento fisico con fuerte depresión nerviosa lo que lleva a ingerir una nueva dosis
entrando en un círculo del cual le sera dificil salir.
El uso continuado y con tomas excesivas producen psicosis con delirio de persecusión,
alucinaciones visuales y auditivas.
Por su peligrosidad fueron incluídas como psicotrópicos peligrosos por la Convención Unica de
Psicotrópicos de Viena en 1971, que recomendo su venta solo con receta especial.
Tanto la COCAINA como las ANFETAMINAS comparten efectos secundarios
relativamente comunes que se pueden resumir asi:
-
Inquietud, irritabilidad, mareos, dificultad para dormir;
Cansancio y depresión al cesar la droga;
Palpitaciones, sudoración aumentada;
Sequedad de la boca;
Adicción;
Dificultad para orinar;
Aumento de la presión sanguínea
Midriasis { dilatacion de la pupila}
Aumento Del azucar en sangre;
Tiempo de coagulación mas corto;
Estimulación de glándulas adrenales. Una sobredosis puede levar a un colapso circulatorio,
convulsiones y muerte.
LAS ANFETAMINAS SON MENOS POTENTES QUE LA COCAINA Y EFEDRINA.
Estas sustancias son usadas en acontecimientos deportivos que requieren esfuerzo prolongado.,
constituyendo casos de DOPING.
han resultado drogas estimulantes efectivas, pero luego que las señales de agotamiento se han
suprimido , puede existir sobrecarga que origina colapso y muerte como ya dijimos.
Los fisoculturistas , por ej. tienden a usar muchos medicamentos con sus regimenes dietarios y
de entrenamiento y el uso de anfetaminas es una adiccion amplia, ya que tienen efectos
anorexigenos, lipogenicos y fisologicos, con lo que el atleta puede entrenar en forma mas
rigurosa, comer menos y quemar mas grasa corporal logrando el aspecto fisico deseado en menor
tiempo.
Pueden ser usadas por ellos pero bajo prescripcion medica, ya que no deben desestimarse los
efectos secundarios.
Tienen efectos beneficiosos cuando, por ej. :
1. Se producen efectos anorexígenos para El control del peso.
2. Efectos lipogénicos y caroligénicos para reducir El porcentaje de grasa corporal.
3. Elevación de las reservas musculares de glucogeno.
EN MEDICINA . su uso es minimo. En narcolepsia , es una enfermedad caracterizada por
excesiva somnolencia diurna y trastorno del sueño nocturno. El sujeto duerme en cualquier
actividad conduciendo, comiendo etc. Lo que la hace peligrosa.
dificultad de atención del niño y afdulto
Algunos trastorinos conductales en infancia favorecniendo la socializacion.
Según las leyes inglesas deben incluirse en los equipos de urgencia de botes salvavidas y en
elgrupo de drogas que llevan los astronautas....
Las energías extras que prestan se obtienen a costa de las reservas del organismo con grave
agotamiento fisico y fuerte depresión nerviosa y asi se entra en circulo vicioso..CANSANCIOPILDORA-ENERGIA-DIFICIL SALIDA.
TODAS LAS ANFETAMINAS NO SON IGUALES Y NO TIENEN LOS MISMOS EFECTOS EN UN
INDIVIDUO; ASI LA AGENCIA DE SANCION DE LA DROGA LAS CLASIFICA SEGÚN UNA
GRADUACION QUE VA DE LA LISTA I HASTA LA V.
LAS DEL GRUPO V TIENE CONTROLES MENOS ESTRICTOS QUE LAS DE I Y II. LAS DEL GRUPO II, III
Y IV PUEDEN PRESCRIBIRSE, MIENTRAS QUE LAS DE LA LISTA II AHORA DEBEN TENER DIAGNOSIS
ESPECIFICAS DETERMINADAS POR LEY.
En la tabla siguiente podemos ver algunas de ellas con sus efectos positivos y negativos.
anfetamina
tabla
Efectos mayores
IV
Anorexia
Calorigenia
moderada
Diethylpropion
[Termate, Tepanil]
IV
Fenfluramine
[Pondimin]
Anorexia
Elevacion del
glucogeno muscular,
lipogenia
III
Bencetamina
[Dichex]
Efectos mayores
adversos
Estimulación del
SNC, del simpatico.
Depresion.
Letargo,
somnolencia,
reduccion de la
presion sanguinea,
depresion.
Estimulacion SNC,
del simpatico
depresion
Fendimetracina
[Puludin, Bontril]
Anorexia
Lipogenia
calorigenia
Anorexia, elevacion
del glucogeno,
potencial de adiccion
bajo
Lipogenia calorigenia
Anorexia,
Lipogenia
calorigenia
Dextro
II
anfetamina [Orbetol]
Anorexia lipogenia
calorigenia
Estimulacion SNC y
del simpatico
Depresion
Clorterime
[Veranil]
Idem anterior
Idem anterior
IV
Mazindol
[Sanorex]
III
III
Estimulacion del
SNC, del simpatico
Depresion.
Estimulacion SNC y
del simpatico
depresion.
SNC: SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
ESTIMULACION DEL SIMPATICO: BOCA SECA, VISION BORROSA, LIGEROS MAREOS,
TAQUICARDIA, PALPITACIONES, SUDORACION, ELEVACION DE LA PRESION ARTERIAL.
SI BIEN TIENE UNA LIMITADA APLICACIÓN MEDICINAL ESTO CONTRASTA CON LA
AMPLITUD QUE ALCANZA EN ALGUNOS PAISES EL TRAFICO ILÍCITO Y EL USO INDEBIDO
DE ELLA.
La primera síntesis la realizo EDELEANU a fines del siglo 19 con el nombre de
BENCEDRINA. Fueron ampliamente usadas durante s la segunda guerra mundial donde se
consumian para combatir el agotamiento.
Hoy en dia se usan por los estudiantes ya que disminuyen la fatiga mental y combaten el sueño
pero pueden producir excesiva ansiedad durante el examen y lo estudiado desparece con rapidez.
Los obesos para disminuir el apetito {anorexigeno}
Los fármacos modernos que disminuyen el apetito no son anfetaminas por si mismos, pero la
molécula , cuando se metaboliza en el higado, libera una anfetamina que es responsable de sus
efetos.
Es un grupo muy numeroso de drogas que incluyen : LA YA NOMBRADA EFEDRINA,
DEXANFETAMINA, METANFETAMINA, FENMETRACINA, METILFENIDATO, ETC.
LAS TRADICIONALES COMO EL MAZINDOL TRaBAJAN SOBRE LA ANOREXIA Y EL INSOMNIO.
LAS MODERNAS TIENEN UN COMPONENTE PSICOACTIVO MAYOR. BIODISPONIBILIDAD MAYOR Y
AL ESTAR MAS DEPURADAS ACTUAN MAS SOBRE LA SEROTONINA.
PRODUCEN SINTOMATOLOGIA VARIADA Y PUEDEN DIVIDIRSE EN LA ACCION
SIMPATICA Y CENTRAL:
ANFETAMINAS - EFECTOSESTIMULACIÓN SIMPATICA
EN EL S.N.C
SEQUEDAD DE MUCOSAS
HIPERTENSIÓN
VASOCONSTRICCIÓN
TAQUICARDIA
HIPERGLUCEMIA
PALIDEZ
DILATACIÓN PUPILAR-MIDRIASIS-
ESTIMULA LA ACTIVIDAD Y
CATABOLISMO.
EN EL HIPOTALAMO ESTIMULA EL
CENTRO INHIBIDOR DEL APETITO.
DISMINUYE LA SENSACIÓN DE
FATIGA.
LIBERACIÓN DE CATECIOLAMINAS.
INHIBICIÓN DE LA CAPTACIÓN DE
AMINAS HACIA EL INTERIOR DE LAS
NEURONAS.
ESTIMULACIÓN DE RECETRES DE
SEROTONINA Y DOPAMINA.
Si se suspenden bruscamente aparece gran deseo de comer.
El uso prolongado lleva a la irritabilidad, ansiedad crónica, reacciones violentas e ideación
paranoide.
El exceso o el deterioro progresivo llevan a la psicosis.
Sobre el sistema cardiovascular, a dosis altas producen taquicardia paroxística, fibrilación
auricular y ventricular con cuadros graves.
Producen euforia, aumentan la capacidad de comunicación aumenta la capacidad de
concentración y facilitan el aprendizaje, disminuyen el cansancio físico y mental.
Pueden incorporarse por vía oral o parenteral.
Los adictos lo disuelven en agua común sin asepsia y se inyectan intravenosamente.
Inmediatamente hay una sensación abrupta de placer fuerte, euforia gran inquietud, actividad sin
freno.
En dosis elevadas se acumulan en músculo, hígado, riñón, bazo etc.
se excreta por vía renal, en un 50 por ciento sin transformar, un 10 por ciento inactiva y el 40 por
ciento se metaboliza por hidroxilacion fenolica dando p- hidroxianfetamina y se conjuga con el
acido glucuronico.
La dependencia se estima que es psicológica, sin síndrome de abstinencia, sin embargo las
diferencias entre las dependencia físicas y psíquicas no es clara sobretodo para quienes la usan en
grandes dosis por grandes periodos.
Entonces se observan periodos prolongados de sueño, apetito voraz, y depresión aguda al
dejarlas.
Se desarrolla tolerancia que se llama más apropiadamente taquifilaxia.
Las personas que dependen de ellas se pueden dividir en dos grupos:
Iatrogénicas: las usan por tratamiento medico de la depresión o como anorexigeno.
Hedonista: las ingiere por placer y las adquiere en forma ilegal causando reacciones psicoticas y
este grupo se conoce como acelerados.
las dosis van de 20 a 160 mg hasta 10 veces al día y cada una produce el llamado fogonazo.
Luego de varios días termina con un derrumbe con sueño prolongado depresión y apatía. Luego
se inicia el ciclo nuevamente.
LA PSICOIS ANFETAMINICA TIENE SÍNTOMAS SIMILARES A LA
ESQUIZOFRENIA COMO:
Ideas de persecución. Irritabilidad. Ansiedad crónica. Alucinaciones visuales y auditivas se da
por consumo de dosis altas durante tiempo prolongado.
El tratamiento con antipsicoticos puede resultar efectivo. Existe controversia por su patología y
se acepta que lo que hacen es activar una ya latente.
Se han comunicado casos desencadenados luego de administrar una sola dosis dentro de los
límites terapéuticos.
En la psicosis anfetaminica..............alucinaciones visuales prevalecen mucho más que las
auditivas que se dan más en la esquizofrenia.
Muchos adictos al LSD usan anfetaminas endovenosa para reactivar los síntomas. Las
alucinaciones visuales, auditivas y el delirio se antagonizan con fenotiazinas {tranquilizantes
mayores} y en su afán de dominar el cuadro se puede llevar al coma depresivo por exceso de
medicamentos antagónicos.
Se dan también mezclas de barbitúricos y anfetaminas, “píldoras de vigor” {pep -pills}. El
primero tiene por función suprimir la excitación de la anfetamina- en ciertas proporciones la
mezcla da una potenciación del efecto con mejoría en el estado de animo.
DROGAS DE DISEÑO:
Son las llamadas nuevas drogas. Tiene diferentes nombres: EXTASIS, PÍLDORA DEL AMOR
EVA, CHINA WHITE, VIAJE DEL EJECUTIVO, EUFORIA COUNTRY.
PARA LOS EXPERTOS LOS TERMINOS SON: MDMA, MDA,MDEA,AMF Y OTROS.
SE LLAMAN DROGAS DE DISEÑO O ANÁLOGOS DE DROGAS POR QUE SE SINTETIZAN EN
LABORATORIOS,
COMBINANDO MOLÉCULAS SIMPLES CON SUSTANCIAS YA CONOCIDAS,
ANFETAMINAS SOBRETODO O INDOLAMINAS SUSTANCIAS PARECIDAS AL NEUROTRANSMISOR
SERTONINA O 5- HIDROXITRIPTAMINA} Y NARCÓTICOS COMO EL FENTANIL.
SU SÍNTESIS ES CLANDESTINA. PUEDE PRSENTARSE EN FORMA DE CAPSULAS, POLVOS O
COMPRIMIDOS QUE TIENEN MEZCLA DE VARIAS SUSTANCIAS.
UNA CÁPSULA DE EXTASIS PUEDE TENER: 30 mg de extasis, 100 mg de cafEina, 5 mg de
anfetamina y 100 mg de otros compuestos inertes. Asi se explican los diferentes efectos de
Distintas dosis del mismo.
Se consumen preferentemente en los lugares de diversión, discotecas, fiestas y durante el verano
generalmente por sujetos de buena posición social junto a la cocaina y alcohol.
Esta muy difundIda, los efectos se desconocen ya que no se investigaron y se agregan
intencionalmente sustancias o impurezas. Aparecen casi continuamente nuevas drogas.
Ejemplos mas representativos.
Y el EXTASIS?????????? Este término significa estar fuera de la propia razón por gracia
divina, salida de si mismo para encontrarse con los dioses. Perfecta contemplación.
Pero hoy en dia es una droga sintética que produce una búsqueda de fuertes emociones,
relaciones fáciles, etc.
Fisicamente quien la consume padecerá: taquicardia, sequedad DE la boca, tensión en los
músculos maxilares,dilatación de la pupila, mayor presión arterial, {como fuerte insolación} y
que puede terminar por la muerte por hipertermia.
Pueden aparecer tambien crisis de pánico, ideas persecutorias .
SU NOMBRE EXTASIS PROVIEN DE XTC, SIGLA DE DISEÑO .
Químicamente es la metilendioxi metanfetamina {MMDA}, que fue sintetizada en 1914.Droga
de la nueva era.
Sus efectos son: EUFORIA,BIENESTAR, AUMENTO DE LA SENSIBILIDAD, TANTO PSÍQUICA
COMO FÍSICA, SEGURIDAD Y FACILITA LA SOCIABILIDAD.
COMO SU CONSUMO ES ESPORÁDICO SE TOMA EN DOSIS BAJAS Y NO SE DESCRIBE
TOLERANCIA NI SINDROME DE ABSTINENCIA.
COMO PRODUCEN AUMENTO DE LA TEMPERATURA TOMAN AGUA EN EXCESO.
ICE....DEXTROANFETAMINA.
NO HAY PICO DE EXCITACIÓN . SE EXCITA UN POCO. AL REPETIR LA DOSIS SE ELEVA.
A 20 O 30 DIAS SE DA EL PICO. SE ASPIRA LLEGANDO A LOS ALVEOLOS. MUCHA MAYOR
BIODISPONIBILIDAD. MUY PELIGROSA.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
EXTASIS AUMENTA LA DIURESIS, SE DESHIDRATA. EL ALCOHOL ES VASODILATADOR Y
DIURETICO, POR LO TANTO NO CONSUMEN ALCOHOL CON EL.
En 1998 fue desbaratada la mayor organización mundial de estas drogas sinteticas los llamdaos
reyes de las anfetaminas, los mayores traficantes de anfeta y metanfetaminas, droga del futuro,
cristal, ice, cricri o cranck en MEXICO..
La organización importaba de modo ilicito de Tailandia, e India grandes cantidades de efedrina,
seudoefedrina y fenilpropanolamina precursores quimicos para elaborar anfetaminas y
metanfetaminas que luego introducÍan en los EEUU.
De acuerdo con la DEA el negocio de la droga sintética alcanza en EEUU la cifrA record de
50 mil dolares por kilogramo de efedrina pura.
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OTRA DE LAS DROGAS CONSIDERADAS LEGALES CON EFECTO ESTIMULANTES ES
LA CAFEINA:
Considerada una droga menor, legal y cotidiana, la cafeina DISCUTE LA SUPREMACÍA
DEL ALCOHOL Y TABACO.
Es un alcaloide que se encuentra en las semillas del cafeto,del guaranÁ, en El cacao y en las
hojas del te [Thea sinensis] y del mate [Ilex paraguariensis].
Es un estimulante psiquico y psicomotor actuando sus infusiones sobre El sistema nervioso
central, El aparato circulatorio y respiratorio y en menor medida como diuretico.
A dosis habituales acelera los procesos de asociación de ideas y las impresiones sensoriales
ayudando a superar la fatiga y la somnolencia ,reduciendo el tiempo de reaccion,pero a dosis
superiores se llega al insomnio, excitación e incluso convulsiones.
Estas dosis dependeran de la capacidad de resistencia individual y la excesiva ingestion de estas
infusiones puede llevar a una intoxicacion de tipo crónico similar a la de otro estimulante aunque
menos grave.
La dosis máxima de cafeína que puede se administrada a un individuo sin temor a daño es de 1.5
g., equivalentes a 10 tazas de café fuerte al día o el doble si es liviano.
Pero estos datos son teóricos porque dependerá de la resistencia individual.
El te contiene también cafeína, la infusión provoca reacciones similares al café, solo que su alto
contenido de tanino puede ocasionar estreñimiento fuerte.
…………….
DEPRESORES DEL SNC.
OPIO Y DERIVADOS
OPIO
*Hipnoanalgésicos: son analgésicos con acción general depresora vencen al insomnio provocado
por el dolor. Actúan también sobre el apetito y en la memoria.
EL OPIO Y SUS DERIVADOS:
Cuando llega la primavera numerosos agricultores de Tailandia se dirigen a sus campos donde
crece una amapola y hacen incisiones verticales en las cápsulas.
De esas incisiones sale una leche viscosa que en contacto con el aire se vuelve marrón y se
solidifica.
Ese jugo coagulado que se extrae de las cápsulas verdes de la adormidera o amapola
{Papaver somniferum } es un látex. Existen dos variedades de adormidera de acuerdo al color
de sus pétalos: Blancas *flores blancas* y negra { flores rojas}.
Otras especies de papaver es la bracteatum, de la cual se extrae la codeína, por lo que no
se puede desviar al comercio ilegal.
En el fruto{ cápsula globosa achatada} se practican varias incisiones y el látex obtenido en
contacto con el oxígeno se vuelve consistente y oscuro.
La operación se realiza al comienzo de la mañana con cuchillo especial con el que se
practican 3 o 4 incisiones paralelas. Una vez solidificado es raspado y recogido. Se deposita
en vasijas y pone al sol para disecarlo. De cada cápsula se obtiene entre 5 y 6 grs. De opio
bruto.
La masa se hace secar a la sombra y divide en panes.que se envuelven con los pétalos. Antes
de ser apto para fumar se refina y fermenta introduciendo medio año en cubas donde sufre la
acción de un hongo el Aspergillus Níger..
Una vez recogido el látex hacen los llamados panes de opio, listos para ser fumados o luego
trasnformados.
Su nombre deriva de opión { jugo}en griego.
La planta Se desarrolla en climas subtropicales y los cultivadores lo recogen cuando la planta
y las hojas toman color verde oscuro. Efectúan cortes en la cápsula y colocan un recipiente
debajo para recibirlo.
PAPEVER SONMIFERUM .... OPIO................MORFINA....HEROÍNA.CODEINA
MORFINA.......CODEINA.
PAPAVER BRACTEATUM.....TEBAINA........CODEÍNA.
•
ALCALOIDES QUE CONTIENE EL OPIO
*MORFINA........................ 10,0 %
*CODEÍNA......................... 0,5 %
*TEBAINA.......................... 0,2%
*PAPAVERINA.................. 1,0%
*NOSCAPINA..................... 6,0%
los griegos y los romanos lo usaban con fines medicinales y entre ellos se daba ya la
opiomanía. En Europa durante el siglo pasado se despachaba libremente en farmacias
siendo consumido por la clase trabajadora.
Los obreros contraían rápidamente el hábito del opio, artistas también lo consumían dejando
relatos de sus vivencia con el mismo { Poe, Baudeleire, Gogol, enTre otros}.
En 1803 se aisló la morfina y la morfinomanía no tardó en aparecer..
En 1878,los laboratorios Bayer sintetizaron la heroína o diacetilmorfina, que se creía iba a
servir de remedio a la morfinomania pero que creó mayor adicción al ser mas potente.
Los adictos lo introducen en pipas y lo fuman {opiómanos}, otros lo comen { opiófagos}y en
este caso la acción en el cuerpo no es tan intensa debido a su descomposición por los jugos
gástricos. Ciertas personas lo calientan , diluyen en agua, filtran e inyectan ese filtrado.
Su olor es muy fuerte. Contiene unos 25 alcaloides siendo el principal la morfina.
La acción narcótica del opio es menor que la de la morfina por que se absorbe con menos
rapidez y se suman los efectos de otros alcaloides, algunos de los cuales no tienen acción
narcótica por ej, la papaverina.
Se puede cultivar en cualquier parte del mundo y ls semillas son valioso alimento rico en
aceites para pasteles.
La toma sobretodo en China se acompaña de un ritual característico con pipas coN cazoleta de
barro, de la que sale un manguito con un tubo de hasta 40 cm de madera u oro.
El opio apto para fumar se llama CHANDOO y los pequeños fumadores consumen un
máximo de 20 pipas y los grandes llegan a fumar hasta 100 pipas.
El residuo del CHANDOO ES EL DROSS, que se recoge y el el opio de los pobres que es mas
tóxico ya que en él se encuentra la mayoría de la morfina.
CARACTERÍSTICAS DE LA INTOXICACIÓN:Su consumo determina poco a poco el
comienzo de trastornos digestivos y hepáticos.
{ES CARACTERSITCO EL COLOR AMARILLENTO EN LA PIEL }
Luego se agrava con palpitaciones, congestiones pulmonares, asma y angina de pecho.
En la intoxicación crónica por opio {OPIOMANÍA} PRIMERO HAY VOMITOS,
CEFALEAS, VERTIGOS PERO ESTO CEDE HACIA LA SENSACION DE BIENESTAR.
LOS SENTIDOS SE HACEN SENSIBLES: la luz, los ruidos todo esfuerzo muscular cuasa
una fatiga insoportable.
Luego apetito nulo{ caquexia}. Muerte por sÍncope cardÍaco. Piel hÚmeda, frÍa y sudorosa
pupilar miÓticas en punta de alfileR.
Los mayores productores son: TAILANDIA, BIRMANIA, INDIA, TURQUIA, CHINA,
PAKISTAN ,AFGANISTÁN, MÉXICO.
ESTADOS UNIDOS ES EL MAYOR PRODUCTOR DE MORFINA. Y se consume poco
opio, droga que si tiene muchos seguidores en Extremo Oriente.
Solia consumirse en fumaderos de opio y en reuniones familiares Entre los jóvenes se ha
suplantado por la heroína. El opio tradicionalmente servia para atenuar la tensión después de
un dÍA de trabajo como por ej. el de los pescadores Que lo hacian hasta 18 horas por dia.
Hoy los jóvenes lo hacen por curiosidad, influídos por amigos, para olvidar problemas
personales.
MORFINA: droga empleada para aliviar el dolor.
QUE ES EL DOLOR?El dolor es una experiencia subjetiva que se interpreta como síntoma
de lesión tisular actual o inminenete.
Existen drogas para aliviarlo sea cual fuese la causa que son útiles para aliviar las molestias
mientras se toman medidas para combatir la causa fundamental.
Hay analgésicos potentes que se usan para aliviar el dolor producido por vísceras, lesiones
graves, quemaduras o neoplasias, cuyo prototipo es la morfina.
Para el dolor musculoesquelético, mas debiles, como la aspirina, que ya vimos.
Otra clase son los anestésicos locales cuyo prototipo es la cocaína que interrumpen la
transmisión de impulsos en fibras nerviosas aplicadas localmente a nivel del tronco nervioso.
LA MORFINA Y DROGAS DE ESTE TIPO SON ANALGÉSICOS NARCÓTICOS O SEA
QUE PRODUCEN SOMNOLENCIA O ESTUPOR.
Es el principal alcaloide fenantrénico derivado del OPIO
SERTÜRNER.
aislada en 1806, por ADAM
Este la prueba durante un fuerte dolor de muelas que le imposibilitaba dormir , luego de haber
dormido por mas de 8 horas y reconociendo las virtudes de la sustancia la denominó morfina
en honor a MORFEO el dios del sueño, pero la primera muerte de una persona adicta se debe
a la esposa de Wood, el inventor de la aguja. Esta tenía una enfermedad con intensos dolores y
para mitigarlos usa morfina en forma subcutanea, por lo que se hace adicta y fallece por
sobredosis.
LA MORFINA actua principalmente en el sistema nerviosO central y en el aparato digestivo.
Con una dosis se suprime el dolor,produce sedación , bienestar y sueño.
En algunos individuos predomina la sensación de euforia en vez de sedación, calma el hambre,
la sed, y el deseo sexual.
Alivia la diarrea y la tos. Como deprime el centro respiratorio ,siendo esta la causa de muerte
por sobredosis ,en la intoxicación grave se produce el coma . pupilas puntiformes.
LA MOLÉCULA DE MORFINA PRESENTA UNA RICA VARIEDAD DE DERIVADOS
QUÍMICOS Y COMPUESTOS SINTÉTICOS RELACIONADOS CON ELLA COMO:
CODEÍNA { METILMORFINA}
TEBAINA { DIMETILMORFINA}
HEROÍNA { DIACETILMORFINA}
FÍSICAMENTE LA MORFINA ES UN ALCALOIDE DE SABOR MUY AMARGO QUE
CRISTALIZA EN PRISMAS ROMBOIDALES DE SEIS FACES.
EFECTOS PRINCIPALES:
MORFINA
SOBRE
SNC
ANALGESIA, EUFORIA O DISFORIA
SEDACION O SUEÑO.
DEPRESIÓN DEL REFLEJO DE LA TOS.
DEPRESIÓN RESPIRATORIA
MIOSIS
TOLERANCIA Y DEPENDENCIA GRAVE.
SOBRE SISTEMA CARDIOVASCULAR
DOSIS TOXICA: DESCIENDEN
ARTERIAL. ANOXIA.
PRESION
SOBRE EL SISTEMA RESPIRATORIO
DOSIS ALTAS : DETENCIÓN POR PARÁLISIS
DEL CENTRO RESPIRATORIO. CAUSA DE
MUERTE.
SOBRE TUBO DIGESTIVO
DISMINUYEN LAS SECRECIONES : jugo
gástrico, biliar, pancreático.
EFECTO CONSTIPANTE.
DISMINUCIÓN DE DIURESIS.
SOBRE EL METABOLISMO
MENOR CONSUMO DE OXIGENO.
TEMPERATURA CORPORAL.
VASODILATACION CUTÁNEA { CARA Y
CUELLO ROJOS Y CALIENTES}
SUDORACIÓN.
** EN ALGUNAS ESPECIES EN LUGAR DE SEDACION CAUSA EXCITACIÓN POR EJ, EN EL GATO Y
EN EL CABALLO ,ESTO SE HA EMPLEADO PARA DOPAR CABALLOS DE CARRERA.
ELEVA EL UMBRAL DE PERCEPCIÓN DOLOROSA Y ALTERA LA REACCION PSÍQUICA
DESPARECIENDO EL MIEDO Y LA ANSIEDAD HACIENDOLO TOLERABLE.
TOLERANCIA Y DEPENDENCIA:
Si bien se comienzA con dosis pequeñas, 15 mg, se crea rápidamente una tolerancia tal que
se ve obligado a inyectarse dosis muy elevadas llegando hasta 5 gramos para lograr los efectos
iniciales.
Hay dependencia física y psíquica por lo que la supresión de la dosis habitual produce
síndrome de abstinencia. La tolerancia se debe a un fenómeno celular debido al
acostumbramiento de las células del SNC a funcionar con el alcaloide.
Se llega rápidamente , por inyección cada 4 horas .............. en 15 días.
Cuando hay síndrome de abstinencia los síntomas son de rebote, opuestos a lo que la droga
producia, en este caso se da con MIEDO, IRRITACIÓN, ANSIEDAD, AUMENTO DE LAs
SECRECIONES NASALES Y OCULARES, PUPILAS DILATADAS, TEMBLORES,
CALAMBRES DOLOROSOs EN PIeRNAS Y ABDOMEN, VOMITOS, DIARREA. NO
PUEDe DORMIR. MAYOR TEMPERATURA Y PRESION .
NECESITA HASTA 6 MESES EN RECUPERARSE. SE CREE QUE HAY UNA MAYOR
LIBERACIÓN DE ACETILCOLINA QUE CAUSA ESTOS SÍNTOMAS DE SUPRESIÓN.
TRATAMIENTO: se usa para revertir los síntomas la naloxona que es un antagonista., es
decir que anula los efectos de los opiáceos. Los efectos desaparecen rápidamente
.no produce tolerancia ni dependencia. Si un individuo está tomando naloxona, la dosis de
heroína por ej. no le producen ningún efecto. Los receptores opiáceos están bloqueados y no
les puede llegar la heroína.
La metadona produce los mismos efectos que la morfina. Se toma por vía oral, pero la
tolerancia tarda mas en aparecer y el tiempo que queda en el organismo es mas largo. Se la
usa en la deshabituación de la heroína, la metadona es menos intensa y evita los problemas
que trae la inyección intravenosa de la misma.
El 90 por ciento de la dosis se elimina durante las primeras 24 hs, pasa a la placenta y de
alli puede intoxicar al feto. Los recién nacidos pueden llegar a tener convulsiones por
falta de la droga que pueden ser mortales. Se aplican pequeñas dosis de 0,25 mg para
evitar la abstinencia.
HEROÍNA: es un derivado de la morfina, la diacetil morfina.
Es muy potente y una vez en la sangre se transforma en monoacetilmorfina que pasa
rápidamente al cerebro.
Como se consume?: INYECCIÓN INTRAVENOSA,LUEGO DE DISOLVERLA EN AGUA,
VIA NASAL, COMO LA COCAíNA, Y VIA PULMONAR, FUMADA.
Estas dos últimas formas son cada vez mas frecuentes.
Por su color se la diferencia en blanca, marrón y negra, según su mayor contenido de heroína
pura.Se la adultera muchísimo tal es así que la proporción de sustancia pura en los que se
vende rara vez pasa al 10%-.
EFECTOS: al igual que la morfina produce tranquilidad, paz, sosiego... pasadas unas
horas vuelve la inquietud, la ansiedad, el malestar y con ello la necesidad de una nueva dosis.
Y cada vez esto se acrecienta no ya para lograr placer sino para calmar la ansiedad y el
malestar. Transcurrido el tiempo todo girará en torno a la búsqueda de una nueva dosis ya que
el adicto le teme al MONO.
EL SÍNDROME DE ABSTINENCIA: aparece cuando se ha consumido durante algún
tiempo y cesa su consumo.
El organismo que había disminuído la producción de opioides propios por la provisión
externa que tenía, queda sin ellos en forma total. Esto llevara a un cuadro de intranquilidad
manifiesta, ansiedad, sudoración,dolores, debilidad,exudación nasal, no puede dormir,diarreas,
náuseas y vómitos.el tiempo que esto dura dependerá tambien de la dosis consumida y de los
temores del adicto. A los dos o tres dias experimenta su intensidad máxima y termina en una
semana.
Se consideraba que era inocua pero vemos que su acción es aun mas intensa por tener
acciones mas potentes que la morfina, es 5 veces mas intensa. Es mas soluble en los lípidos y
la comision de estupefacioentes prohibió su uso. Recientes estudios demuestran que luego
de la aplicación en niveles farmacológicos no es detectable en sangre,pero si sus metabolitos
en al orina.
Se trafica mezclándose con lactosa, azúcar, talco, biocarbonato de sodio o con un anestésico
dotado de gran toxicidad y propiedades alucinantes llamado FENCICLIDINA ,P.CP. O
POLVO DE ANGEL.
Se disuelve en agua y se inyecta en vena a nivel del pliegue del codo que cuando no admite
mas pinchazos recurre a venas de las extremidades inferiroes, zona inguinal etc. Se producen
trombosis por mala disolución de los adulterantes, tetanos, infecciones septicepmia, hepatitis
etc.
La via endovenosa es mas contundente y ataca el SNC en tres fases que van decreciendo a
medida que aumenta la adicción:
1.FLASH: placer intenso, luego etapa de sedación, ausencia de impulsos, dolor o ansiedad.
Todo bien 2 o 3 hs. Luego decae.
2. BAJADA: contacto con la realidad y necesitarÁ nueva dosis.
Esto se produce durante los primeros contactos con la droga y se llama luna de miel.
Los plazos se van Acortándose y se instala la necesidad por la droga llegando a ser una
necesidad vital.
En muchos países la síntesis y el empleo de heroína están prohibidos. Los primeros fueron en
1924 los EEUU. En Gran Bretaña en cambio no se siguió la misma política basándose en que
la usada por los toxicómanos era ilegal pero su empleo medicinal no se refiere al problemade
la dependencia. Se receta en adictos registrados en clínicas especiales y para aliviar el dolor y
la ansiedad en etapas terminales de enfermedades Mortales.
Cuando una heroinómana da a luz, el recién nacido tendrá síndrome de abstinencia. Sus
síndrome sera grave con riesgo de deshidratarse por diarrea , vómitos y sudoración.
es una grave emergencia que sera trata da en el hospital.
SE CONSIDERA COMO EDAD MEDIA EN EL INCIO DEL CONSUMO LOS 19 AñOS.
Al margen apareceran otros problemas como hepatitis por compartir la jeringas, el SIDA, temor a
la adulteración, sobredosis, { cuando es mas pura de los habitual o después de una
desintoxicacion},falta de dinero,. Etc.
Cerca del 22 por ciento de los infectados por el HIV de todo el mundo son drogadictos que
usan agujas contaminadas.
Como se trata un heroinomano???????: cuando acuden a pedir ayuda, según estudios
realizados, lo hace por :
+una intención verdadera aunque fluctuante.
+Sin deseo personal o sea bajo presión familiar.
+Buscan mejorar su calidad de vida toxicómana, buscando medicamentos para bajar el
consumo pero sin dejarlo.
+Con gran frecuencia se busca disminuir los riesgos físicos, un control sobre su estado
orgánico, apoyo, y que el sujeto siga en contacto con el centro sanitario aunque consuma.
El tratamiento del síndrome de abstinencia suele hacerse de modo ambulatorio, En
granjas o comunidades terapéuticas con apoyo psicológico.
Los ingresos hospitalarios son costosos y de bajo rendimiento.
EL PRIMER PASO PARA CURARSE ES SIEMPRE LA VOLUNTAD DEL ADICTO.
ARMAS CONTRA LA HEROÍNA: una correcta desintoxicación requiere el apoyo de
fármacos que sustituyan lo s efectos de la adicción.
Se usan tranquilizantes, analgésicos, antipsicóticos. La clonidina es un hipotensor y se usa
desde 1978, atenua o hace desaparecer los síntomas ya que bloquea la liberación de
neurotrasmisores provocada por la supresión de la heroína especialmente noradrenalina
La mas conocida es la metadona una droga agonista de la heroína, o sea que simula su accion
en el cerebro, con mucho menos efectos secundarios que ésta.
Evita el síndrome de abstinencia durante 24 horas y solo es eficaz si s e combina con técnicas
de apoyo.
SE SUSTITUYE LA HEROÍNA POR LA METADONA y EL HEROINOMANO LA RECIBE Y AL
CABO DE UNOS MESES ALGUNOS LA REDUCEN HASTA ABSTINENCIA Y OTROS
SIEGUEN POR AÑOS-
Numerosas críticas por que se está sustituyendo una adicción por otra y el sujeto esta
Enganchado siempre a una sustancia. Con frecuencia toma metadona y se inyecta heroína.
Pero tiene sobre esta otras ventajas como que se toma por boca se mantiene un cierto control
sanitario y psicológico. Sin embargo hay restricciones a esta tipo de tratamiento.
DE TODAS FORMAS LOS METADOMANOS TIENEN MEJOR CALIDAD DE VIDA QUE LOS
HEROINOMANOS. COMO DICE EL NEUROLOGO ESTADOUNIDENSE
ABRAHAM
GOLDSTEIN HAY ENFERMDADES COMO LA DIABETES QUE SE TRATAN DE POR VIDA
CON FARMACOS, TAMBIEN SERIA VALIDO ES ESTE CASO.
TAMBIEN SE USAN LOS ANTAGONISTAS: En este caso no se sustituyen las sensaciones
placenteras, sino que se bloquea su acción y el heroinómano no siente nada al inyectarse:
NALOXONA, NALORFINA, Y OTROS. SI SE INYECTA HEROÍNA JUNTO CON ESTOS
NO SENTIRA EL EFECTO.
El otro antagonista es la NALTREXONA. SE ADMINISTRA POR VIA ORAL Y ELIMINA
POR COMPLETO LOS EFECTOS DE LA DROGA. TRAS VARIAS SEMANAS DE
TRATAMIENTO EL ADICTO NO PERCIBE EL PLACER AL INYECTARSE.
SIN EMBARGO MUCHOS PACIENTES TERMINAN RECAYEDO EN LA HEROÍNA.
22222
UN ARTICULO APARECIDO EN EL DIARIO “LA NACIÓN” EXTRAIDO DE THE SUNDAY
TIMES, SEÑALA QUE GRAN BRETAÑA Y ESTADOS UNIDOS FINANCIAN UN ANTIGUO
CENTRO MILITAR SOVIETICO QUE ESTUVO DEDICADO A LA GUERRA
BACTERIOLÓGICA CON EL PROPÓSITO DE DESTRUIR LAS COSECHAS DE AMAPOLA
DESTINADAS A LA ELAORACION DE HEROÍNA.
ES UN COMPLEJO QUE LLEVA EL NOMBRE DE INSTITUTO GENETICO DE UZBEKISTÁN,
ALLI SE GUARDAN Y CULTIVAN ESPORAS DE UNA CEPA DEL HONGO PLEOSPORA
PAPAVERACEA, QUE PUEDE CONVERTIRSE EN EL ARMA QUE ELIMINE EL COMERCIO
DE HEROÍNA AL DESVASTAR LOS CAMPOS SEMBRADOS DE AMAPOLA EN LAS
PINCIPALES ZONAS PRODUCTORAS O SEA LAS REGIONES ASIÁTICAS CONOCIDAS
COMO A MEDIALUNA DORADA {AFGANISTÁN, IRÁN Y PASKISTAN} Y EL TRIANGULO
DORADO {LAOS, TAILANDIA Y MYANMAR-EX BIRMANIA}.
QUE ES EL PLEOSPORA PAPAVERACEA:
ES UN HONGO. El común no es tóxico para las plantas pero a fines de la década del 80 un
grupos científicos soviéticos desarrolló una cepa muy dañina. El hongo hace que las hojas de
amapola nazcan dañadas y la planta empieza a marchitarse. El hongo era un agente biológico
potencialmente peligroso y se llego a un acuerdo para financiar el instituto genético aportando
Gran Bretaña un tercio de los fondos y los Estados Unidos los dos tercios restantes.
Todo fue canalizado a prevés de las Naciones Unidas. El hongo esta siendo probado con muy
buenos resultados en plantas de amapola aptas para la elaboración Del opio.
En Afganistán se calcula que hay 60000 hectáreas destinadas a la siembra de la amapola que
darán la cantidad de opio suficiente como para elaborar casi 300 toneladas de heroína de
máxima pureza. La medialuna dorada provee casi el 90 por ciento de la heroína que llega a
las calles de las ciudades británicas.
La excesiva oferta redujo el precio de un paquetito a poco mas de los que cuesta medio litro de
cerveza.
Los planes para usar el hongo se hicieron urgentes. Una vez que se introducen un lote
sembrado el hongo se propaga por la transmisión de sus esporas y se puede aumentar a través
de la fumigación aérea. No fueron descubiertos efectos nocivos colaterales. Se desea infectar
los cultivos sin exterminarlos debilitándolos y con resultados escasos.
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Hay tres factores que desempeñan un papel muy importante en a la susceptibilidad de un individuo
frente al opio y sus derivados:
EDAD: los niños son sensibles aun a través de la leche. A veces con dosis de 0,005 g.
ESTADO PATOLÓGICO: hepáticos muy sensibles.
HABITUACION: soportan dosis grandes que mataran a individuos no acostumbrados.
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Junto con la MORFINA, se hallan también LA CODEINA Y LA TEBAINA que poseen
propiedades analgésicas y de adicción.
Los otros alcaloides bencilisoquinoleinicos [NARCEINA, NOSCAPINA Y PAPAVERINA] son
relajantes del músculo liso y no poseen acción adictogena.
CODEÍNA. Alcaloide natural del opio que se prepara comercialmente metilando la morfina
{metilmorfina}.
Tiene acciones béquicas {antitusivo}, antidiarreicas y analgésicas, no se usa para el dolor
intenso.
Raramente causa dependencia grave y dosis altas dan excitación en lugar de depresión.
Una ventaja es que es más eficaz que la morfina por vía bucal. Se absorbe mejor por el aparato
digestivo probablemente a que se metaboliza más lentamente. Más del 90 por ciento de la
morfina producida por la industria farmacéutica se convierte en codeína.
Los casos de codeinomanía son escasos, es muy amarga. Algunos jarabes para la tos,
contienen codeína ya que ejerce un efecto antitusivo de acción central por la disminución del
umbral de excitación de los estímulos aferentes.
Por su efecto depresor deberán administrarse con cuidado en aquellos pacientes que manejan
vehículos o trabajan con máquinas. Si se administran en dosis altas durante períodos
prolongados causan dependencia con manifestaciones de abstinencia si se interrumpe en forma
brusca el tratamiento. A su vez la codeína potencia el efecto sedante de otros depresores del
SNC como ansiolíticos, antipsicóticos, antihistamínicos y alcohol.
La sobre dosificación causa: SEDACION, NAUSEAS, MIOSIS, HIPOTERMIA, AREFLEXIA,
DESCENSO DE LA RESION ARTERIAL, EDEMA FACIAL, DEPRESIÓN RESPIRATORIA Y COMA. HAY
QUE TENER CUIDADO CON LOS NIÑOS.
SON MEDICAMENTOS QUE DEBEN VENDERSE BAJO RECETA ARCHIVADA.
LECTURA 11
FARMACODEPENDENCIA Y ADICCION.
D
E
INHALANTES
Son sustancias que disminuyen el funcionamiento del snc.son productos químicos volátiles que
dan efectos parecidos a la embriaguez. En el comercio se conocen en forma de:
Pegamentos, disolventes, aerosoles, nafta, pinturas, anestésicos.
Efectos. Mareos, vértigos, enfermedades respiratorias, desequilibrio electrolítico .dañan los
tejidos grasos lesiones irreversibles en el cerebro.
Disminución del numero y movilidad de los espermatozoides, alteración del ciclo menstrual
femenino, en la embarazadas .aborto...
Dificultad para la comprensión con reacciones violentas.
Son los chicos de la calle los que las consumen por su bajo precio y fácil adquisición.
Niños e 6 a 14 años que presentan trastornos neurológicos, psiquiátricos, hematológicos.
Aparece sensación de júbilo, borrachera que progresa hasta alucinaciones con perturbación de las
percepciones.
Hay visión doble, vómitos, coma y muerte. Hay riesgos de lesiones hepáticas, trastornos de la
sangre y sistema nervioso.
En general sus efectos son impredecibles, imágenes agradables o alucinaciones horribles con
estados depresivos virulentos.
Los consumidores vacían el contenido del inhalarte en una bolsa plástica aplican la boca al
extremo de la bolsa y comienzan a inhalar. A veces calientan el contenido para favorecer la
difusión de la sustancia, muerte por sofocación, edema cerebral o trastornos circulatorios.
Las sustancias químicas son: alcoholes, benzol, tolueno, xileno, etc.
El consumo es esporádico y en grupo, y se da en chicos con problemas sociales familiares.
Cuando se realiza una inhalación profunda o prolongada se producen la muerte instantánea por
paro cardiaco y respiratorio. Efectos inmediatos.
Algunos se eliminan a los pocos minutos y otros permanecen horas en e l cuerpo, ya que son
solubles en grasa y se depositan en tejidos grasos como el cerebro.....encefalopatía.
Con algunos hay tolerancia y s. de abstinencia {irritabilidad, ansiedad, depresión dolores de
cabeza}
Entre sus constituyentes se encuentran ciertos disolventes con propiedades toxicas importantes.
. Las primeras referencias de su uso como sustancias de abuso datan de 1934 con las gasolinas y
desde 1957 con los pegamentos.
Son productos con diferente estructura química
representativos son:
Hidrocarburos alifáticos:
Sulfuro de carbono
Tetracloruro de carbono
Tetracloroetano.
Cloruro de etilo.
Alcohol metilico.
Acetona.
todos ellos productos orgánicos. Los más
Hidrocarburos aromáticos:
Benzol.
Homólogos del benzol.
Monoclorobenzol.
…………..
TAMPOCO DEBEMOS DEJAR DE LADO OTRAS DROGAS QUE SON
POTENCIALMENTE PELIGROSAS, SOBRETODO POR SU USO INDISCRIMINADO
EN DEPORTISTAS.
ESTEROIDES ANABOLICOS:
Su uso muy frecuente entre los adolescentes que hacen deportes son sustancias químicas
similares a las producidas por el propio cuerpo [hormonas] para crear el aumento de masa
muscular y la fuerza del cuerpo.
El acta de Esteroides de 1990 [Estados Unidos] coloco a los ESTEROIDES ANABOLICOS en
el rango de sustancias prohibidas; así la posesión de los mismos se convirtió en los Estados
Unidos en un delito, al mismo nivel de drogas como cocaína, anfetaminas, alucinógenos y
heroína.
Sin embargo La primera Conferencia Internacional sobre abuso y trafico de anabolizantes
esteroides que fue celebrada en Praga en diciembre de 1994 convocada por Gene Haislip, el
administrador asistente de la U.S Justicie Departament’s Drug Enforcement Administration
[DEA] puso de manifiesto que el uso de los mismos en atletas se puede extender a la población
en general debido a una red internacional que apoya este uso, lo que deberá incrementar los
controles.
También en los últimos años ha crecido El tráfico de hormonas de crecimiento extraído de
cadáveres.
Estas fueron sacadas del mercado de Estados Unidos al producirse muertes debidas a la
contaminación viral del producto derivado de cadáveres. Su precio es bastante menor que El de
las variedades de la ingeniería genética y según a revista británica Lancet [341: 768-769, de
1993] no se estarían tomando todos los recaudos suficientes para eliminar esas contaminaciones.
Esteroides anabólicos androgénicos naturales:
Estos se clasifican como hormonas masculinas, aunque existen en menor concentración en
mujeres.
La testosterona es la hormona sexual masculina más importante que se produce normalmente en
los testículos, presente en El desarrollo durante la pubertad.
Aumenta el crecimiento en altura y causa el desarrollo de los caracteres masculinos
{Musculatura, testículos, pene, voz, crecimiento de barba y vello corporal, etc.}
En resumen, la testosterona tiene los siguientes efectos sobre El cuerpo:
1. Esta asociada con la libido, los deseos sexuales y la agresividad.
2. Estimula El crecimiento de los órganos a los cuales esta dirigida...
3. Promueve El anabolismo proteico, [construcción].
4. Estimula la espermatogenesis.
5. Efectos metabólicos anabólicos sobre El músculo, hueso y la piel
6. Cierre de la epífisis de los huesos largos [crecimiento potencial].
7. Ayuda en El crecimiento y desarrollo de los órganos sexuales accesorios, las funciones
secretorias, etc. Con un descenso en andrógenos estas estructuras empiezan a atrofiarse.
Esteroides anabolizantes androgenicos sintéticos;
Las rutas metabólicas que llevan a la síntesis de proteínas, lípidos y carbohidratos se
denominan anabólicas. Opuestas a estas vías están las catabólicas que se encargan de
desintegrar estructuras complejas como las proteínas y los lípidos o que sirven para la producción
de energía bajo la forma de ATP. En El hombre adulto existe un equilibrio metabólico ya que
estos dos procesos se hallan en equilibrio.
Los esteroides anabólicos/ androgenicos tienen todos una estructura común que se deriva de
la hormona masculina testosterona.
Los esteroides anabólicos sintéticos son productos químicos que tienen un efecto menos
virilizante que el de la testosterona, aunque si con efecto anabólico.
Así es que tradicionalmente sus efectos son clasificados como anabólicos o androgenicos.
La mayor parte de las personas creen que los efectos anabólicos se relacionan solo con El
crecimiento de la masa muscular y los androgenicos con los cambios en El tracto
reproductor masculino y aparición de las características sexuales secundarias.
El hecho es que causan crecimiento y cambios en todos los tejidos donde actúan y así no solo se
incluiría El músculo, sino también El hígado, riñón, hueso, etc. Cosa no considerada por la
mayoría de los atletas.
Estos suelen considerar la capacidad de los EA [esteroides anabólicos] para acelerar la tasa
metabólica; para obtener El nivel deseado de retención de nitrógeno y El aumento de esa tasa
metabólica y suelen usar dos o más anabolizantes en conjunto, idea que apareció a fines de la
década del sesenta:
Como agente anabólico original se usaba El decaonato de nandrolona [deca-durabolin] y la
matandrostenolona [ dianabol] era la base.
A mediados de los setenta ese modo de operar adopto un significado más amplio, refiriéndose a
efectos especificos deseados, apariencia de la densidad y dureza muscular, que ciertas
combinaciones de drogas y dosis podían dar al individuo. NINGUNO DE ESOS SUPUESTOS
EFECTOS A DECIR DEL DR. JAMES WRIGHT FUE CONFIRMADO O DOCUMENTADO
CLINICAMENTE O POR EXPERIMENTOS CIENTIFICOS.
Algunos han sido modificados en su estructura para disminuir sus propiedades androgenicas
[caracteres sexuales masculinos] pero aumentando las de carácter anabólico.
Usos terapéuticos:
1. CIRUGIA: pueden ayudar a promover la curación, aumentando la síntesis proteica, servir
como ayuda protectora en la producción de sangre por la medula ósea después de que han sido
irradiados tumores malignos.
2. DESARREGLOS ESQUELETICOS: ayudan y estimulan la formación de la matriz proteica
del hueso, retardan los efectos del la osteoporosis, que ocurren en las personas mayores como
una perdida de masa ósea debido a la falta de ejercicio entre otras cosas.
3. HAMBRE Y MALNUTRICION: para individuos que tienen una ingesta insuficiente de
proteínas con la dieta, sobretodo en personas mayores.
4. TERAPIA DE BALANCE: en pacientes que tiene una baja producción hormonal.
No existen actualmente estudios completos que certifiquen que El uso de esteroides en
deportistas y principalmente en atletas masculinos mejore su rendimiento en forma significativa.
También faltan estudios sobre El aumento de fuerza muscular y rendimiento en mujeres. La
masa muscular si aumenta.
Solo ha habido un pequeño número de estudios sobre los esteroides, y ninguno en realidad sobre
las megadosis que usan los atletas.
Efectos secundarios:
Cuando los esteroides anabolizantes ingresan en el organismo este intenta volver al equilibrio
hormonal normal disminuyendo su propia producción de testosterona, con un efecto a largo
plazo como el de atrofia testicular ya que no necesita de ellos para la producción de la hormona.
Esto es una de las indicaciones clínicas clásicas del uso de esteroides en un atleta musculoso.
Asimismo varias secreciones glandulares se incrementan para equilibrar la alta concentración de
hormonas anabólicas androgenicas: la tiroidea, pancreática, etc.
Estos efectos se hacen sentir tanto en hombres como en mujeres:
Función gonadal masculina: se reduce la producción de esperma y ocurre una atrofia testicular
que dependerá de la dosis.
Luego de un uso prolongado puede ocasionar esterilidad; no esta claro si con el cese de la
administración estos valores vuelvan a su nivel normal, lo cierto es que a la larga de desarrolla
impotencia.
Bajo la influencia de los andrógenos, la próstata alcanza su tamaño total alrededor de los 20 años,
hasta que al llegar a la quinta década vuelve a aumentar.
El cáncer de próstata es la segunda enfermedad mas común en hombres mayores de 50 años y
aunque la aparición del mismo es difícil entre los hombres de menor edad, el uso de esteroides
anabólicos puede llegar a cambiar la distribución de los casos versus la edad porque provocan un
aumento significativo a una edad menor; se advierten dificultad al orinar, anuria, hematuria, etc.
Enfermedad renal: otro de los órganos afectados es el riñón. Cuando se toman los esteroides se
retiene El calcio; al cesar la administración este se elimina en forma masiva con la posible
formación de cálculos renales; señales de alarma son dolores de espalda y hematuria.
Enfermedad cardiovascular: estos son los efectos secundarios mas conocidos por la ingesta de
anabólicos.
Sube la presión sanguínea debido a la retención de líquidos.
Las lipoproteínas de alta densidad HDL-C, que ayudan al cuerpo a eliminar el colesterol se
reducen drásticamente con El uso de andrógenos.
El nivel normal de 45 baja hasta 5 en El atleta que ingiere esteroides.
Las lipoproteínas de baja densidad LDL-C, se elevan al mismo tiempo que los niveles de
colesterol, contribuyendo a un riesgo cardiovascular aumentado.
Si a esto le sumamos El consumo por parte del deportista de estimulantes se predispone a algún
accidente cardiovascular serio.
Existe también un cambio en los factores de coagulación sanguínea que ocurren tanto con las
hormonas femeninas como con las masculinas con efectos nocivos a largo plazo.
Aquellos atletas que levantan pesas retienen muchas veces su respiración durante El
levantamiento, aumentando la presión sanguínea y esto predispone a tener El sistema
cardiovascular debilitado y a tener un ataque cardiaco, aneurisma con rotura o hemorragia.
Disfunción hepática: el hígado es el órgano esencial donde ocurre la detoxicacion del
organismo.
Los esteroides sufren reacciones de conjugación e interfieren en las funciones de excreción
hepáticas, produciéndose en consecuencia niveles altos de bilirrubina principalmente por el uso
de esteroides 17- alfa alquilados por vía oral.
También suben los niveles sericos de transaminasas y fosfatasa alcalina. Cuando El nivel de
transaminasas o de fosfatasa es superior a 150 unidades o la bilirrubina total mayor de 2 mg/ dl
se debe suspender su uso inmediatamente y hacer un seguimiento clínico. Los esteroides
anabólicos por vía oral están implicados también en El desarrollo de los tumores hepáticos.
Se han visto casos así en dos físico culturistas de 26 y 37 años respectivamente aceptándose hoy
que los esteroides estimulan El crecimiento de los tumores más que iniciando la neoplasia.
Ginecomastia: debido a las grandes cantidades de testosterona, secundaria a la administración
exógena de esteroides anabólicos, El organismo es incapaz de asimilarlo y lo convierte en la
hormona femenina estrógeno.
En El hombre esto lleva a la formación de tejido pectoral femenino que se llama ginecomastia
que desaparece al cesar la administración de los mismos aunque en algunos casos es necesario
recurrir a la cirugía para su eliminación.
Hay un crecimiento significativo de los pezones y El área circundante a más de 1,5 cm con
crecimiento simultaneo de tejido glandular y cambio de color de rosa oscuro a marrón oscuro.
Crecimiento óseo: en personas menores de 20 años o sea que se encuentran en etapa de
desarrollo estos esteroides son mas peligrosos ya que puede darse El cierre prematuro de la
epífisis en estos estadios tempranos de crecimiento;
En esta etapa los huesos tienen una larga proporción de cartílago donde ciertas enzimas son
secretadas al medio intracelular inmediato para que los minerales se depositen en El mismo para
calcificarlos.
Esta calcificación causa que El cartílago se desintegre y sea sustituido por células óseas, así e l
cartílago se convierte en hueso.
Las epífisis del hueso son todavía cartílago que continua dividiéndose haciendo crecer al hueso
en longitud.
Finalmente El depósito óseo, alcanzara los extremos cartilaginosos, haciendo desparecer El
cartílago de la epífisis, después de lo cual no habrá un crecimiento posterior en longitud del
hueso.
Como el crecimiento total del hueso puede continuar hasta mediados de los 20 años como
consecuencia de este cierre precoz, un atleta joven puede ser anormalmente bajo, siendo esto
irreversible.
Debido a esto es que los esteroides anabólicos pueden darse solo en casos de niños muy
enfermos.
Efectos secundarios en mujeres:
Luego De un corto tiempo de consumirse se notan efectos virilizantes.
*Hay engrosamiento de las cuerdas vocales con descenso de la voz a un nivel muy bajo, lo cual
es irreversible.
*Aumento y distribución masculina del vello.
*Calvicie masculina en los costados de la cabeza con desarrollo simultaneo de calvicie central.
*Desarreglos menstruales y de fertilidad.
*Acne: hay un aumento en la secreción de las glándulas sebáceas con lo cual se produce un acne
cicatrizante severo en cara, espalda, hombros y pecho que puede extenderse a las piernas, brazos
y abdomen.
Se puede confundir la varicela con El acne esteroide; pero al contrario a este la varicela puede
ocurrir en El cuero cabelludo y aparece como una pequeña burbuja de agua.
El acne esteroide puede distinguirse del adolescente porque solo muestra granos rojos sin
pústulas y se cura sin dejar cicatrices si es tratado adecuadamente.
*Exophthalmus {ojos saltones] con un aclaramiento potencial del iris; se nota menos pigmento
marrón melanina, que puede depositarse en El iris.
Esta condición da lugar a los ojos azules comunes en todos los bebes en su primer mes de vida
debido a una falta de melanina. Entre usuarios regulares de anabólicos, la presencia de ojos
azules es de un 60 por ciento mas común que en El resto de la población.
*También hay cambios psicológicos muy severos como agresividad y hostilidad [ira de los
esteroides].
Algunos deportistas intentan combatir estas fases depresivas y hacen uso de otras drogas
estimulantes con lo que se puede llegar a otras adicciones.
Existen estudios que demuestran correlaciones fisiológicas de estos cambios de conducta, entre
ellos se incluyen elevación del carácter, mejora de la memoria y reducción de la sensación de
fatiga por la acción estimulativa sobre El SNC pero también se los asocia como dijimos
anteriormente con la conducta agresiva en hombres y animales. Existirían incrementos en los
niveles de los neurotransmisores, dopamina, norepinefrina y serotonia, que aumentarían la
intensidad de entrenamiento y de recuperación.
Las mujeres jóvenes son más afectadas que los hombres y muchos efectos como crecimiento del
clítoris, cambios en la voz y piel son irreversibles.
*Otra consecuencia es la llamada anorexia inversa, estos es que si bien alcanzan lograr
desarrollo físico [peso y tamaño corporal] los atletas siguen viéndose como pequeños y débiles.
Cuando cesa la administración ocurre una gran depresión con intentos de suicidio reiterados.
DOPING: los esteroides son utilizados por deportistas que requieren desarrollar El tamaño
corporal , la fuerza y El poder muscular y su uso se ha extendido también hasta quienes no
practican ninguna actividad deportiva con objeto de mejorar su aspecto.
Los severos riesgos para la salud que detallamos hacen que se prohíba este uso indiscriminado.
Por lo tanto son drogas prohibidas por el Comité Olímpico Internacional, con penalizaciones
severas y en algunos casos la suspensión de por vida.
Sin embargo muchos atletas continúan con este uso con cambios físicos positivos y negativos que
pueden desembocar en enfermedades o la muerte.
SINTOMAS EXTERNOS DEL ABUSO DE ESTEROIDES ANABOLIZANTES.
EFECTOS POSITIVOS
AUMENTO DEL PESO CORPORAL
CRECIMIENTO DEL MUSCULO
AUMENTO DE LA FUERZA MUSCULAR
MAYOR MOTIVACION PARA ENTRENAR
EFECTOS NEGATIVOS
CAMBIOS PSICOLOGICOS
CAMBIOS FISICOS ADVERSOS
MAYOR RIESGO DE LESIONES
ENVEJECIMIENTO PREMATURO
DEBILITACION
DEL
SISTEMA
INMUNOLOGICO
DESCENSO
DE
LA CAPACIDAD
REPRODUCTIVA.
PROBLEMAS DE CONCEPCION Y
EMBARAZO.
CAMBIOS FISICOS:
HOMBRE
. Crecimiento del músculo esquelético.
.acné.
Pérdida total o parcial del pelo.
. ojos saltones [ tiroideos]
.ginecomastia
. estrías
MUJER
.Crecimiento del músculo esquelético
.acné
.pérdida del pelo.
.Ojos saltones.
.hombros anchos.
.Vello
Es necesario considerar a posibilidad de dependencia física y psíquica y la posibilidad de que
sean la puerta de entrada hacia otras drogas.
La dependencia física se caracteriza por El síndrome de abstinencia cuando cesa la
administración de la droga.
La psíquica se caracteriza por una compulsión o necesidad muy fuerte d e seguir con su consumo
y la perdida de la capacidad para controlar El uso a pesar de cualquier consecuencia adversa que
El mismo produzca. Esta dependencia parece ser un riesgo significativo y real del usurario.
También es cierto que tienden a empujar a una persona hacia un estilo de vida que se centra solo
alrededor del gimnasio y El entrenamiento creando así un circulo en El que El competidor se ve
atrapado: ENTRENAMIENTO- ESTEROIDES- GIMNASIO.
Existen campañas que usan tácticas de shock para detener El incremento del uso de esteroides
por parte de los adolescentes de los Estados Unidos quienes los toman simplemente para
incrementar la masa muscular.
Mediante posters muy creativos también se trata de desalentar este consumo diciendo
directamente al usuario joven cuales son todos estos riesgos.
Por ejemplo, en uno de ellos muestra a dos pingüinos con una leyenda que dice:
“El único modo de distinguir si un pingüino es macho o hembra es mediante la
autopsia; después de algunos años de usar esteroides, lo mismo puede suceder con
los humanos.”
MEZCLAS HABITUALES:
Droga
mezcla
Cenizas de ángel {costa oeste
EEUU}
Cerdo {costa oeste EEUU}
Fenciclidina +perejil seco y
marihuana
Fenciclidina{ pcp}+
cocaína+mescalina + lsd
Anfetamina y barbitúricos
Metanfetamina +tabaco
Heroína +barbital
Pbc+tabaco
Pbc+tabaco+ marihuana 30
Pbc+tabaco+marihuana 50
Opio +nuez moscada.
Anfetaminas +heroina
Corazón púrpura
ice
Caza del dragón
bazuco
diablo
putubazo
Pust {en IrÁn}
Speed ball
G-INTOXICACIONES IATROGENICAS
FARMACOS HIPNOTICOS
ESTIMULANTES, ANTIDEPRESIVOS, TRANQUILIZANTES MAYORES Y
MENORES.
FÁRMACOS QUE ACTUAN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
{SNC}
DROGAS PSICOTROPICAS
Son drogas que se usan para tratar trastornos y enfermedades mentales. El termino psicotrópico
significa literalmente ¨ cambiando la mente”.
Hay bastante discusión acerca de los criterios para diagnosticar la enfermedad mental.
Como base neuroquimica de los trastornos mentales podemos decir que el estado afectivo
depende de un equilibrio de la actividad entre neuronas centrales que contienen
monoaminas y neuronas centrales que contienen acetilcolina.
En las enfermedades depresivas los síntomas parecen depender de trastornos de sistemas que
contiene noradrenalina con hiperactividad de sistemas que contiene acetilcolina.
Por lo tanto las drogas psicotrópicas que tratan estos estados son capaces de aumentar la
disponibilidad de noradrenalina o de serotonina como transmisores.
La mayor parte de las drogas eficaces para tratar la manía ejercen acciones que disminuyen la
disponiblildad de noradrenalina como transmisor.
En la esquizofrenia la base neuroquimica esta menos claramente definida, pero actualmente se
desarrollaron drogas muy potentes con intensa acción antagonista de la dopamina que parece
indicar que esta amina interviene en el proceso.
En la neurosis el enfermo conoce la actitud que esta manifestando. Conoce el estado que
manifiesta y sufre por ello. Se da muchas veces por carencias y frustraciones que posee el
individuo.
En cambio en la esquizofrenia NO reconoce el estado de alteración, no tiene conciencia del acto
que realiza presentando agitación y agresividad.
Clasificación de las drogas PSICOTROPICAS
NOMBRE
CLASES
EJEMPLOS
INDICACION TERAPEUTICA
NEUROLEPTICOS.
TRANQUILIZANTES
MAYORES.
ANTIPSICOTICOS.
FENOTIACINAS
BUTIROFENONAS
RESERPINA
CLORPROMACINA
HALOPERIDOL
RESERPINA
ESQUIZOFRENIA
MANIA
TRASTORNOS NERVIOSOS Y DE
PERSONALIDAD.
TIMOLEPTICOS
ANTIDEPRESORES
ANTIDEPRESORES
TRICICLICOS
[imipramina
amitriptilina]
DEPRESION PSICOTICA
EUFORIZANTES
ANTIDEPRESORES
TIPO HIDRAZINA
[ iproniacida]
REACCIONES DEPRESIVAS.
INHIBIDORES DE LA
MONOAMINOOXIDASA
TIPO ANFETAMINA
SALES DE LITIO
TRANQUILIZANTES
{TRANQUILIZANTES
MENORES}
PSICOESTIMULANTES
TRANQUILIZANTESSEDANTES.
ATARAXICOS
ANSIOLITICOS
PSICOANALEPTICOS
ESTIMULANTES
CENTRALES
BENZODIACEPINAS
CARBONATO DE
LITIO
MANIA
NEUROSIS DE ANSIEDAD
CLORDIACEPOXIDO
DIACEPAN
CARBAMATOS
ANFETAMINAS.
XANTINAS
ESTIMULANTES TIPO
ANFETAMINA.
MEPROBAMATO
DEXANFETAMINA
METILFENIDATO
CAFEINA.
TRASTORNOS DE CONDUCTA
EN NIÑOS.
LETARGIA Y FATIGA.
FARMACOS TRANQUILIZANTES
Con este nombre o el de ataraxicas se designan las drogas que tienen efecto calmante de la
hiperexcitabilidad nerviosa, sin embotamiento de la conciencia y sin tendencia al sueño en las
dosis usuales.
Se diferencian así de los sedantes que tienen esas dos propiedades...
Como se usan en enfermedades mentales son capaces de modificar el proceso psicopatológico ´
[acción antisicotica] ya que actúan a nivel subcortical { por Ej. el hipotálamo], [depresores
selectivos, sin actuar sobre la corteza cerebral de manera que el paciente puede reorganizar sus
procesos mentales. {Hay disminución del exceso de estímulos emocionales}.
Los barbitúricos por ejemplo son depresores no selectivos, que deprimen también la corteza
cerebral sin permitir que el paciente reorganice su proceso psíquico y su equilibrio mental.
COMENZAREMOS CON: drogas neurolépticas
Derivados de la fenotiacina. Llamadas también
TRANQUILIZANTES MAYORES.
ESTRUCTURA: la fenotiacina es un núcleo heterocíclico formado por tres anillos y que
contiene nitrógeno y azufre.
7
S9
8
4
3
AZO........NITROGENO
TIO........AZUFRE
X
6
5
1
R
FENO....BENCENO.
X: es el halógeno que refuerza su actividad neuroleptica.CL, BR, F
R-CH2-CH2-CH2-N puede ser pirimidinico _ N
Piperazinico _ N
N
Piperidinico _ N
R
Aminico _N
R
Piridinico.
N PARA QUE TENGA ACTIVIDAD ENTRE AMBOS
N
NITROGENOS DEBE TENER UNA CADENA
DE TRES ATOMOS DE CARBONO.
EJEMPLOS:
S
N
Cl
CH3
CH2-CH2-CH2-N
CH3
1.CLORPROMACINA { AMPLIACTIL}
S
N
F
CH2-CH2-CH2-N
2. TRIFLUOPERACINA. {STELAZINE}
N
CH3
S
N
F
CH2-CH2-CH2-N
CH3
CH3
3.TRIFLUOPROMAZINA. {VESPRIN}
SUS DERIVADOS SON TODAS DROGAS SINTETICAS Y POSEEN ACCIONES
EFICACES EN TODOS LOS TRASTORNOS PSICOTICOS, PRODUCIENDO CAMBIOS EN
LA MENTE, LA PERCEPCION, EL CARÁCTER, SON
ANTIHISTAMINICAS Y
TRANQUILIZANTES.
LA FENOTIACINA DE POR SI NO TIENE ESTAS ACCIONES PERO LAS ADQUIERE POR
SUSTITUCION EN LA POSICION 10.
LA CADENA LATERAL PUEDE TENER DISTINTOS RASGOS LOS QUE DA ORIGEN A
SUBGRUPOS: algunos ejemplos son:
A} DIMETILICO: contiene el radical dimetilaminopropilo {Ej. La clorpromacina o ampliactil
con un cloro en la posición 2.
SE TOMA COMO DROGA MODELO DE ESTE GRUPO.
LA PROMACINA NO TIENE ESTE HALOGENO. {Se han informado muertes por acción
toxica}
TRIFLUOPROMACINA tiene un grupo trifluorometilo.
METOTRIMEPRAZINA {NOZINAM} con un grupo metoxilo en 2 y un metilo en el segundo
carbono de la cadena lateral de la posición 10, lo que da lugar a un carbono asimétrico y actividad
óptica, empleándose el isómero levógiro- levomepromacina.
RELACION ENTRE ESTRUCTURA QUIMICA Y ACCION FARMACOLOGICA.
A} los derivados dimetilicos son neurolépticos potentes especialmente si existe un cloro en
posición 2.si falta este disminuye la potencia.
Son drogas antiesquizofrenicas potentes y rápidas. Con eficacia sedante.
La levomepromacina tiene acción analgésica por vía parenteral {no por vía bucal}
.difiere de los analgésicos similares a la morfina en que no muestra tendencia a la adicción o
dependencia. Se emplea también para facilitar el sueño.
B} si hay un grupo fluorado en 2 aumenta la potencia {la trifluopromacina es dos veces mas
activa que la cloropromacina.}
Por introducción del grupo metoxilo y ramificaciones de cadena lateral el compuesto adquiere
propiedades sedantes y analgésicas.
C} el anillo de peperazina aumenta la acción neuroléptica y antiemetica.son antieméticos
enérgicos.
Muestran mayor tendencia a producir efectos secundarios. Se da también con aceite de sésamo
como inyección i.m. Ester ya que una sola inyección de 10 o 25 mg durante 2 semanas o más, el
ester se va separando lentamente del aceite y se hidroliza proporcionando la droga activa.
D} si se cambian por otra que tiene anillo de piperidina hay disminución de efectos
neurolepticos.
Tiene acción sedante moderada. Son tranquilizantes y se usan en psicosis, depresión.
Algunas como la pipotiazina se encuentran en el mercado como Ester de un palmitato y se
administra por vía i.m. con aceite de sésamo, siendo liberados lentamente de la solución. Así el
efecto se prolonga y una dosis de 25 mg puede ser eficaz por dos semanas o más.
Acción farmacológica de los neurolépticos:
A las aminas biogénicas centrales, en particular la dopamina, se les ha atribuidos las
manifestaciones de psicosis, y al parecer los receptores centrales para dopamina median los
efectos de los antipsicoticos... existe la hipotesis de que los sintomas psicoticos son consecuencia
de neurotransmision dopaminergica central hiperactiva.
Existen pruebas que respaldan esa teoría:
1. LA AFINIDAD DE FIJACION DE LOS AGENTES ANTIPSICOTICOS, AL SUBTIPO D2
de receptor de dopamina en el SNC, correlaciona con su potencia clínica.
2. Como consecuencia de ello, el recambio de la dopamina aumenta al principio del tratamiento
y se amplifica la descarga espontánea de las neuronas dopaminergicas en la sustancia negra.
3. Los fármacos que causan liberación de dopamina {anfetaminas} producen síntomas
psicoticos o agravan las psicosis existentes.
4. La evidencia principal contra la hipótesis de la dopamina es que los efectos antipsicoticos de
los medicamentos, por lo general tardan tres semanas en apreciarse, alcanzando la eficacia
máxima en seis semanas a seis meses, sin embargo estos agentes bloquean receptores de
dopamina desde la primera administración. Además los efectos tempranos sobre los
receptores dopaminicos son opuestos a los que se observan después del uso prolongado
cuando se desarrolla mayor sensibilidad del receptor D2 sin un cambio notable en el efecto
terapéutico.
5. Queda demostrado que los efectos a largo plazo sobre la dopamina y sus receptores son
complejos.
La primera de estas drogas fue la clorpromacina, sintetizada en 1950 .fue empleada con diversos
nombres largactil y thorazine en EEUU {todavía se vende con otros nombres más}.
Tiene acción antagonista sobre la
dopamina, serotonina, histamina, o sea que la
neurotransmision que depende de cualquiera de estos receptores se encontrara perturbada.
Se cree que el bloquear la transmisión de serotonina y dopamina es la base de su acción
antiesquizofenica y al bloqueo de los receptores de dopamina su efecto antiemético
LA DOPAMINA: actúa en reacciones de alarma, adaptación inhibición. Su
movimientos involuntarios, depresión y confusión.
falta produce
La esquizofrenia se basa en falla metabólica por mala transmetilacion de dopamina, que cuando
esta mal transmetilada
no cumple con su función en el neurotransmisor. LOS
ESQUIZOFRENICOS
DENOTAN GRAN AGRESIVIDAD. LAS FENOTIAZINAS SON LAS MAS USDAS EN ESTOS
CASOS.
LAS FENOTIACINAS TIENEN EN N10 UNA CADENA DE TRES CARBONOS LINEALES QUE
BLOQUEAN IMPIDIENDO QUE LA DOPAMINA LLEGUE AL SECTOR DOPAMINERGICO.
En animales salvajes tiene acción pacificadora o de domesticación. Se acumula preferentemente
en el hipotálamo y tálamo y en pequeñas cantidades en cerebelo y corteza cerebral.
Tiene acción antiinflamatoria y antiprurito. Ordinariamente se administra por boca ya que se
absorbe rápida y completamente en el intestino pero puede producir cierta in activación por
enzimas existentes en la mucosa intestinal.
Inhibe ciertas enzimas y sistemas enzimáticos, por ej. Con ATP deprimiendo actividad celular.
ACCIONES: son numerosas. La droga mejor estudiada es la cloropromazina que se toma como
std.
1. tranquilizante: reduce la actividad motora, la apatía,
Despreocupación, no hay confusión ni torpeza.
2. la acción dura de 4 a 6 horas.
3. Disminuye la capacidad aunque en menor grado que con los barbitúricos.
4. Acción antipsicotica...... individuo mas sociable.
5. Potenciación de las drogas depresoras: aumenta la duración e intensidad de la narcosis
barbitúrico. Prolonga la anestesia.
6. Aumenta la acción de drogas analgésicas como calma la aprensión y ansiedad.facilita la
acción analgésica, tranquiliza al paciente por ej. En el cáncer.
7. Anulan e invierten los efectos hipertensores de la adrenalina: producen descenso de la presión
arterial. Este efecto cesa por administración continuada de la droga {tolerancia} quedando
anulado a los 3-4 semanas por lo que no se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial.
8. Acción antiemética.
9. Acción antihistamínica y antiedematosa, según experiencia en cobayos y ratones.
Metabolismo: se absorben fácilmente por vía bucal, rectal, y parenteral. Los efectos de una dosis
duran aprox. 6 a 12 horas.
Son metabolizados por enzimas microsomicas hepática y luego conjugados, LA MAYOR
PARTE DE SUS METABOLITOS SON INACTIVOS.
En el organismo el 90 % se transforman en sulfoxido y pequeñas cantidades sufren
desmetilacion, otras hidroxilacion y luego conjugan con el acido glucuronico.
Sus vidas medias de eliminación están entre 20 y 40 horas.
Un 1 por ciento de la droga no se transforma y se excreta todo por orina.
La biotransformación de estas drogas es análoga a todas ellas y en el hígado.
Los metabolitos son conjugados con el acido glucuronico formando productos de escasa
actividad farmacológica que se excretan por orina.
Toxicidad:
Los neurolépticos son fármacos que se emplean en el tratamiento de cuadros psicoticos
esquizofrenia, delirium tremens y en el síndrome de abstinencia de las toxicomanías. Los
resultados son excelentes y rápidos por lo que han desplazado en su mayor parte a los
tratamientos de electroshock {TEC} por ser su uso más sencillo y seguro.
También se usan en neurosis, aunque en estos casos se prefiere el uso de tranquilizantes
menores. Están indicados en casos de irritación, tensión, histeria, y en los procesos alérgicos que
tiene muchas veces algo de psicológico.
Se usan también en medicina preanestesica ya que tranquilizan al individuo y permiten usar dosis
menores de anestésicos, son preventivos de los vómitos postoperatorios y del shock quirúrgico.
Por ej. Se administra clorpromacina dos horas antes de la operación por vía im y los resultados
son óptimos.
Se usan en nausea y vómitos del embarazo, infecciones agudas y como ya dijimos tiene acción
potencializadora de otras drogas analgésicas y por eso se emplea en dolores intensos {cáncer}.
Su índice terapéutico es muy alto, desde 20 a 1000 por lo que la intoxicación aguda es
excepcional.
Pero poseen efectos secundarios que aparecen casi constantemente cuando se emplean en dosis
terapéuticas con aparición de una serie de toxosindromes, muy comunes en enfermos psicoticos.
En este informe solo trataremos aquellas reacciones toxicas graves.
La sobredosis por estos fármacos tiene acción sobre el SNC, sistema extrapiramidal, sistema
nervioso autónomo y el aparato cardiovascular.
Algunos trastornos importantes son:
*somnolencia: que hace peligrosa la realización de ciertas actividades como conducción de
automóviles.
*depresión psíquica: confusión, desorientación.
*por su antagonismo al receptor de dopamina producen trastornos neurológicos semejantes al
PARKINSONISMO.
*Torticolisis, rotación de los ojos hacia arriba, convulsiones, disminuye la agudeza visual,
hipotensión ortostatica {en posición erecta}, lipotimias y taquicardias, visión borrosa.
Sequedad de boca, nauseas, vomitos, constipacion.
*Ictericia: casi solamente producida por la clorpromacina y se debe a obstrucción intrahepatica.,
sin alteración de la función hepática. No es
Grave. Desaparece dentro de las primeras cuatro a ocho semanas después de haber sido
discontinuado el fármaco.
*erupciones cutáneas: de origen alérgico, urticarias, fiebre.
Con dosis elevadas hay pigmentación purpurica de la piel ya que esta aumentado el depósito de
melanina al incrementarse la liberación de hormonas estimulantes de los melanocitos y los
metabolitos de las fenotiazinas forman un complejo con melanina {depósito}.
*trastornos hematológicos: son graves, pero raros. Leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosis,
anemias. Se cree que es por hipersensibilidad observándose la mayoría de los casos en mujeres de
más de 40 años de edad. Debe suprimirse la droga o disminuirse la dosis, con lo que desaparecen
los síntomas.
*el ataque al sistema extrapiramidal se da con fenómenos que afectan movimientos involuntarios
como tics, rigidez muscular, disminución de la gesticulación.
*acatisia: aparece en los primeros días o semana de tratamiento. El paciente esta agitado, no
puede permanecer quieto o sentado.
*diskinesia tardía: muy frecuente en pacientes crónicos, aparece tras varios años de tratamiento:
hay espasmos de los músculos faciales, faringeos, cuello, etc. siendo factores de riesgo el sexo
femenino, la edad avanzada y la psicosis afectiva.
Si es posible debe valorarse la sustitución del neuroléptico que ha causado el síndrome, por otro
de familia distinta.
*síndrome neuroléptico maligno: un cuadro grave con una mortalidad del 10 al 38 por ciento con
incidencia pequeña. Aparece a los 45 min. De administrar la primera dosis o a los dos días de
tratamiento o en los días siguientes.
Los varones de menos de 40 años y con lesiones neurológicas previas tienen un mayor riesgo de
desarrollarlo. El cuadro clínico se desarrolla con hiperpirexia, rigidez tipo parkinsoniana,
confusión, estupor y coma, insuficiencia respiratoria. Si el neuroléptico se interrumpe el cuadro
va mejorando hasta desaparecer en 10 o 20 días siguientes.
Al reanudarse a administración puede volver a aparecer lo que genera un problema terapéutico.
*agranulocitosis y anemia aplasica: se produce por depresión medular. Con clozapina se tiene
una incidencia más alta {1 %}. Se deben hacer controles sanguíneos periódicos.
A veces aparecen síndrome de abstinencia al cesar la administración con nausea, vómitos,
insomnio.
Impotencia y ginecomastia son fenómenos secundarios relativamente frecuentes.
Ictericias obstructivas medicamentosas que se revierten al suspenderlos etc.
PREVENCION:
Se debe advertir al paciente que discontinúe el tratamiento y se presente para el examen medico
inmediatamente después de la aparición de irritación faringea, fiebre, ictericia y otros signos de
reacción.
DERIVADOS:
1-BUTIROFENONAS:
Se crearon al ensayar una serie de compuestos en Bélgica. Tienen las mismas propiedades que las
fenotiazinas pero son más potentes como antagonistas de dopamina y actividad débil de tipo
atropinico.
Su molécula tiene una porción con similitud química con el acido gama amino butírico {gaba}
pero no se comprobó que afecten las acciones de este neurotransmisor. A diferencia de las
fenotiazinas, no son sedantes.
El haloperidol fue de la primeras butirofenonas que se introdujo en el comercio en 1957
empleada en el tratamiento de la esquizofrenia y de excitación y agitación. Otros son:
TRIFLUOPERIDOL. MOPERONA. ESPIPERONA.
LA AZOPERONA SE USAN EN PARTICULAR PARA TRANQUILIZAR ANIMALES EN
VETERINARIA. CERDOS Y ANIMALES SALVAJES.
2-ALCALOIDES DE LA RAWOLFIA: se emplean como drogas neurolépticas e hipotensoras.
La llamada rawolfia serpentina es un arbusto que crece en Indias, Birmania, .la raíz en forma de
serpentina contiene una serie de alcaloides
{1%} QUE SE CLASIFICAN EN TRES GRUPOS: serpentina y reserpina entre ellas {derivados
indolicos que desde el punto de vista farmacológico es el más importante.
Reserpina { serpasol}
Deserpina { harmonyl} *****
Rescinamina { moderil}
Producen estado de tranquilidad , disminuyen la ansiedad sin producir sueño ni torpeza
intelectual. Puede dar insomnio.
Por vía bucal hay un periodo latente de 3 a 7 días y la acción continua hasta 4 semanas después
de interrumpida la administración. Son menos eficaces y tiene más efectos sec. Que la
cloropromacina. Tiene tendencia a la depresión intensa y pueden conducir al suicidio.
3. CARBAMATOS
ALGUNOS COMPUESTOS RELACIONADOS SE USAN COMO SEDANTES
TRANQUILIZANTES. EL MEJOR REPRESENTANTE ES EL meprobamato, Que entro en el
comercio en 1952.
Tiene acción sedante similar al amilobarbital y otros barbitúricos. Provoca tolerancia y
dependencia después del uso prolongado con síntomas de supresión al interrumpirse
bruscamente.
Carece de actividad antagonista para catecolaminas, acetilcolina, histamina.
Poseen actividad anticonvulsiva.
Es relativamente selectivo por su accion depresora en comparacion con los barbituricos que
deprimen todo el SNC. Uno de sus principales lugares de accion es el talamo.
Es un compuesto alifatico sencillo cuya accion tranquilizadora es de corta accion y relaja los
musculos del esqueleto por medio de la depresion de la actividad interneuronal. Existen algunos
casos de uso indebido.
Se excreta por via renal pudiendose investigar en orina hasta 48 hs. Despues de su ingestion.
Puede llevar a la dependencia fisica y su abstinencia ocasiona: INSOMINO, VOMITOS,
TEMBLORES, DOLOR DE CABEZA.
EN GENERAL LOS TRANQUILIZANTES OCASIONAN DEPENDENCIA FISICA Y
PSIQUICA.
EL MEPROBAMATO AL IGUAL QUE LOS BARBITURICOS HAN SIDO DESPLAZADOS
DEL MERCADO FARMACEUTICO POR OTROS COMPUESTOS.
.............................................................................................................................
Investigacion toxicologica:
SE INVESTIGAN EN EL EXTRACTO BASICO.
LAS FENOTIACINAS Y ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS REACCIONAN CON EL
REACTIVO FPN Y EL DE FORREST, AUNQUE LAS PRIMERAS CON ESTE REACTIVO
REACCIONAN EN FORMA MUY FUGAZ.
REACTIVO FPN: compuesto por cloruro ferrico, acido perclorico y acido nitrico. Las
fenotiazinas dan color rojo. Los antidepresivos dan color azul.
Se identifican por TLC Y PUEDEN SEMICUANTIFICARSE.
REACTIVO FPN: TRIFLUOPERAZINA............... ROSA.
LEVOMEPROMACINA............. AZUL VIOLETA.
HAY COMPUESTOS QUE DAN VERDE.,
REACTIVO DE FORREST: compuesto por dicromato de potasio, acido sulfúrico,
perclórico y acido nítrico.
FENOTIAZINAS...................color rojo fugaz y a veces negativo.
Los antidepresivos dan color azul.
SE PUEDE HACER UN SCREENING EN ORINA POR MEDIO DEL REACTIVO DE FPN O
SE PUEDE DETECTAR POR G.C.
POR CROMATOGRAFIA GASEOSA se puede estudiar la descomposición térmica de los
productos de la clorpromacina. Por ejemplo:
0
1
2
3
30 min.
1. Prometazina, 2.promazina
3. cloropromazina.
CARBAMATOS :RECONOCIMIENTO.
SE INVESTIGAN EN EL EXTRACTO ACIDO.
1. ENSAYO CROMATICO: se efectua sobre papel de diario. Se coloca en un margen de
papel no impreso una gotas del extracto acido disuelto en metanol, se agrega HCl conc. En
presencia de meprobamato aparece color castaño y se observa comparando el ensayo
blanco de color amarillo.
Interpretacion: EL GRUPO AMINO DEL CARBAMATO REACCIONA CON EL
CARBONILO DE LA CELULSOA DEL PAPEL EN MEDIO ACIDO PARA DAR UNA BASE
DE SCHIFF.
2. TLC: fase estacionaria: SILICA GEL.
Fase movil: CLOROFORMO: ACETONA { 9:1}
Testigos: PDMAB { p/ dimetilaminobenzaldehido} MANCHA AMARILLA.
3. espectroscopia al UV: el meprobamato no absorbe ni fluorece al UV.
4. HPLC, GC,GC/MS.
O
CH2CH2CH3
||
|
NH2. CO.CH2.C.CH2.O.C.NH2
|
||
CH2
O
MEPROBAMATO.
INTOXICACIONES POR ANTIDEPRESIVOS:
Con este nombre y también como timoanalépticos y timolépticos se conocen aquellas sustancias
utilizadas en el tratamiento de los estados depresivos. La mayor parte de estos fármacos han
entrado en forma fortuita a su uso terapéutico. En algunos casos se usaban con otra finalidad
{antihistamínicos, quimioterápicos} y en otros ensayos experimentales, buscando acciones
antipsicóticas. Es así que se hallan en este grupo fármacos de familias químicas muy dispares.
Los efectos tóxicos se superponen en parte, lo que nos evitaría tener que estudiar por separado la
totalidad de tales familias químicas.
Antidepresivos tricíclicos:
Amitriptilina, imipramina, desipramina, doxepina, nortriptilina son medicamentos relacionados
entre si que se usan como antidepresivos.
Bloquean las respuestas parasimpáticas y sus efectos son potenciados por los inhibidores de la
monoaminooxidasa.
Mecanismo: los antidepresivos tricíclicos inhiben la recaptación [ reup take].
*una vez terminada la transmisión del impulso el neurotransmisor se recapta [dopamina,
serotonina]
El ant. Triciclico o dibenzacepinas impide la recaptacion [como lo hace también la cocaína.]
*en la depresión los neurotransmisores liberados están disminuídos ,en consecuencia los
triciclicos inhiben el reuptake de los neurotransmisores a la membrana de donde salen,
permaneciendo mayor tiempo en e l espacio sinaptico.
Teóricamente, los atc actúan inhibiendo la recuperación de epinefrina y serotonina por lo
que se produce un aumento de estas aminas neurotransmisoras, aumentando así la
transmisión nerviosa.
existe similitud entre el sistema de tres anillos de los antidepresivos triciclicos y el núcleo de
fenotiacina cuando las ESTRUCTURAS SE PRESENTAN EN DOS DIMENSIONES, PERO
EXISTE UNA DIFERENCIA EN LAS FORMAS TRIDIMENSIONALES.
En las fenotiacinas los planos de los anillos fenílicos efectúan intersección con ángulo pequeño,
pero en los ATC este ángulo es mucho mayor.
Para gran parte de estas drogas cuanto mayor es la estructura planar.........mayor la actividad
neuroléptica.
Cuanto mas inclinados estén los anillos fenílicos uno hacia el otro.........mas predonima la
actividad antidepresora.
Teniendo en cuenta esta similitud química no nos deberá sorprender que los ATC muestren un
espectro similar de actividades farmacológicas, bloqueando receptores e inhibiendo la captación
neuronal de monoaminas.
como dijimos los ATC actúan bloqueando la recaptacion de la noradrenalina y serotonina por las
neuronas y ese aumento de conc, y persistencia de las monoaminas en la hendidura sináptica
compensan con creces sus acciones de bloqueo de receptor postsinaptico y producen un
aumento neto de la transmision.
con los neurolépticos fenotiacínicos el bloqueo de los receptores se cree que predomina sobre
el incremento de disponibilidad del transmisor.
Representación esquemática.
......................
Axon presináptico.
Nudo terminal presináptico
Recaptación del transmisor.
Lugares receptores
Membrana postsináptica.
TRANSMISIÓN NORMAL POR MONOAMINAS
*EFECTO DEL ANTIDEPRESIVO TRICICLICO.
..X......X........X.......X.
1. BLOQUEO DE LA RECAPTACION DE TRANSMISOR.
2. BLOQUEO DE RECEPTORES POSTSINAPTICOS.
EL BLOQUEO DE LA RECAPTACION DEL TRANSMISOR ES MUCHO MAYOR QUE EL BLOQUEO
DE LOS RECEPTORES POSTSINAPTICOS.
*EFECTO DE LA FENOTIACINA:
..X...X......X.....X......X...X..
El bloqueo de receptores postsinápticos predomina sobre el bloqueo de la recaptación de
neurotamsiores.
………………………………..
Estos compuestos, presentan propiedades anticolinérgicas, bloqueantes alfa-adrenérgicas e
inhibitorias de la descarga adrenérgica.
A partir de su entrada en la terapéutica se describieron cuadros de intoxicación principalmente
del sistema nervioso central y en el cardiovascular, Con una mortalidad del 15% Que se ha
reducido considerablemente al mejorar el conocimiento de su acción hasta un 1,7%.
El uso de estas drogas en el tratamiento de la enuresis infantil y para el suicidio en los adultos
es causa de intoxicaciones graves.
LAS ESTRUCTURAS QUIMICAS DE LA IMIPRAMINA, EL PRIMER ANTIDEPRESOR
TRICICLICO Y LA PROMACINA, UNA FENOTIACINA NEUROLEPTICA
TRANQULIZANTE RESULTAN MUY ESTRECHAMENTE RELACIONADAS.
Los ATC Se absorben por el tubo gastrointestinal muy rápidamente ,son muy lipofílicos. Se
matabolizan en el hígado con transformación del núcleo triciclico y la desmetilación o
deshidroxilación en las cadena laterales; Los productos resultantes se conjugan de ordinario con
el ácido glucurónico.
LOS BARBITÚRICOS Y EL ALCOHOL AUMENTAN EL METABOLISMO DE LOS ATC,
MIENTRAS QUE LA HIDROCORTISONA, LOS NEUROLÉPTICOS
Y EL
METILFENIDATO INHIBEN SU DEGRADACIÓN.
EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS ATC
EFECTOS TIPO ATROPINA: boca seca, visión borrosa, estreñimiento, lentiud en la micción e
impotencia.
Hipotensión postural, suele atribuirse al bloqueo de actividad de receptor alfa por los ATC. Sin
embargo, puede depender de estimulación de la transmisión adrenérgica en los centros de control
cardiovasuclar a nivel del bulbo raquídeo.
ACCIONES CARDIACAS.: TAQUICARDIA, PALPITACIONES,CON
ELEVADAS {10 A 50 VECES LAS TERAPÉUTICAS, DISRRITMIAS}
DOSIS
MUY
EFECTOS SECUNDARIOS CENTRALES: sedación y somnolencia.
A veces con imipramina, desipramina, nortriptilina.............insomnio.
ESTADOS CONFUCIONALES: AGITACIÓN.
PUEDEN DESENCADENAR CRISIs CONVULSIVAS.
EFECTOS EXTRAPIRAMIDALES: se observan en ocasiones. El efecto en cada individuo
depende del equilibrio entre el bloqueo de los receptores de dopamina, el bloqueo de la captación
de dopamina y la actividad de tipo atropinico.
TOXICIDAD DATOS CLINICOS:
*Envenenamiento agudo: la sobredosis causa estado de coma, hipotermia, convulsiones,
hipotensión arterial, depresión respiratoria, midriasis y trastornos del ritmo y conducción
cardíacos.
el cuadro se acompaña de colapso y elevada presión venosa.
muerte por fibrilacion ventricular y puede ocurrir luego de una recuperación aparente.
complicaciones: suelen afectar el snc como consecuencia de la convulsiones ya que producen
hipoxia, hipertermia, insuficiencia renal aguda.
afectan el aparato respiratorio por neumonias por aspiración.
los efectos tóxicos de los atc representan un serio peligro para la vida , pero a menudo se
sobreestima su frecuencia.
la muerte resulta de sus efectos cardiovasculares.
*envenenamiento crónico: boca seca, somnolencia,visión borrosa, erupciones cutáneas,
excitación, estreñimiento,hipotensión, taquicardia, aumento de la presión intraocular, ictericia
con necrosis hepática aguda,arritmias cardíacas, ansiedad,etc.
rara vez convulsiones,activación de síntomas esquizofrénicos, leucopenia y púrpura.
la suspensión brusca puede ocasionar psicosis
estos medicamentos no deben ser usados junto con inhibidores de la monoaminooxidasa si se
tiene la intención de cambiar de un fármaco a otro deben trasncurrir por lo menos dos semanas
entre la administración de los dos medicamentos.
pacientes han fallecido hasta 72 horas después de haber ingerido sobredosis.
la intoxicación por antidepresivos tricíclicos (atc) es extraordinariamente grave en niños.
a pesar de ser poco frecuente es una intoxicación que causa mortalidad debido a que su problema
mayor es la aparición de transtornos del ritmo cardíaco. principalmente en el hígado y tienen un
gran coeficiente de distribución (20 a 40 l/kg).
generalmente la dosis se correlaciona con la toxicidad, como por ejemplo es el caso de la
imipramina, en que la dosis terapeútica es de 1 a 3 mg /k produciéndose intoxicaciones
moderadas a severas con dosis de 10 a 20 mg/k. las dosis del orden de 30 a 40 mg/k son fatales.
*no hay diferencias significativas entre los antidepresivos tricíclicos y de la segunda generación
en el tratamiento de la depresión. estos no estimulan al snc y no son útiles en la depresión
orgánica y la inducida por farmacos , su eficacia de dirige a la depresión endógena, pero no son
curativos.
como se ha dicho se absorben de manera adecuada por vía bucal, son muy lipofilos, se unen
extensamente a las proteínas plasmáticas y su vida en plasma es larga {15-78 hs}
los triciclicos que son aminas terciarias { amitriptilina} causan sedacion con suma frecuencia.
son mas potentes que las secundarias para producir acciones anticolinergicas e hipotension.
hipotension postural {como consecuencia del antagonismo de alfa1-adrenoceptores}.
los triciclicos que son aminas secundarias { desipramina, protriptilina} producen actvacion
psicomotora y menos sedacion.
después de administración repetida, se manifiesta elevacion del estado de animo en individuos
deprimidos, no asi en personas normales sanas. los efectos terapéuticos no se observan hasta
después de dos o tres semanas de administración.
los antidepresivos tricilicos no causan síntomas extrapiramidales notables, ni diskinesias tardias.
atc: con el tiempo se desarrolla tolerancia.
dependencia física leve y se manifiesta con letargo y dolores musculares luego de la suspensión
repentina.
con los neurolépticos o tranquilizantes mayores: con ellos es difícil lograr efectos adictógenos
ya que tienen efectos colaterales importantes.
la sobredosis puede ser mortal y no debe permitirse que el paciente tenga en su poder una
cantidad mayor de estos agentes que la necesaria para una semana.
interacciones farmacológicas.
la administración concurrente con un inhibidor de la monoaminooxidasa y un triciclico pueden
causar hiperpirexia, convulsiones y coma.
INVESTIGACION TOXICOLOGICA EN VISCERAS:
Son extraibles en Éter en medio básico.
1-Se pueden hacer reacciones de toque con reactivos generales, por ej.
Acido sulfurico 30 % ......................................COLOR AZUL- VERDOSO.
2.RVO. DE FORREST:
mezcla de dicromato de potasio al 10 por ciento en agua/ Ácido sulfÚrico 50 % en agua / Ácido
nÍtrico 30 POR CIENTO En AGUA/ Ácido perclÓrico 50 POR CIENTO.
SE MEZCLAN VOLUMENES IGUALES DE CADA UNO DE ELLOS.................. COLOR
AZUl- OSCURO.
METODOS CROMATOGRAFICOS:
Se usa cromatografia en capa fina de silicagel. Como revelador ácido perclórico {c}. Se calienta
la placa en la estufa a 100 o C durante unos minutos y se ve al UV. La imipramina aparece
como manchas fluorescentes de color rosa.
EL REVELADO SECUENCIAL HACE APARECER A LOS TRICICLICOS COMO
MANCHAS AZULES VERDOSA QUE SE INTENSIFICAN CON EL POSTERIOR
ESPRAYADO DE NQS.
TRATAMIENTO:
Lavado gástrico y carbon activado. Este tratamiento es útil hasta después de 12 horas de la
ingesta.
Algunos signos anticolinérgcos pueden ser compensados por la fisostigmina pero se debe
restringir su uso ya que puede producir bradicardia y asitolia.
El paciente debe permancer 6 horas en observación..... monitorizar .
En casos de colapsos con alta presion venosa la administración de lactato de sodio da muy
buenos resultados , hacerlo en forma lenta y acompañado de sales de potasio.
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INTERACCIONES DE Antidepresivos Tricíclicos CON OTRAS DROGAS
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Acido Acetilsalicílico: El ácido acetisalicílico puede reducir la unión del antidepresivo a
la albúmina plasmática.
Alcohol: El uso simultáneo de antidepresivos tricíclicos y alcohol puede aumentar la
incidencia de reacciones adversas de los antidepresivos.
Aminas Simpaticomiméticas: Si se administran antidepresivos tricíclicos y aminas
simpaticomiméticas puede aumentar la hipertensión producida por estas últimas.
Anticolinérgicos: El uso conjunto de estas drogas puede potenciar la acción
anticolinérgica con aparición de estreñimiento, retención urinaria, etc.
Antipsicóticos: Si se asocian ambos tipos de drogas puede aumentar la concentración
plasmática del antidepresivo aumentando la estimulación del SNC.
Baclofeno: Si se administran simultáneamente ambas drogas puede incrementarse el
riesgo de atonía muscular.
Barbitúricos: El uso simultáneo de ambas drogas puede producir una disminución de la
acción de los antidepresivos por aumento del metabolismo hepático de los antidepresivos.
Cimetidina: El uso simultáneo de imipramina y cimetidina puede producir un aumento de
los efectos adversos del antidepresivo.
Clonidina: Los agentes tricíclicos pueden bloquear la acción antihipertensiva de la
clonidina.
Escopolamina: La escopolamina puede desplazar a los antidepresivos de su unión a la
albúmina plasmática, potenciando su efecto.
Estrógenos: El uso simultáneo de ambas drogas puede provocar un aumento de los efectos
adversos de los antidepresivos.
Etilefrina: La administración conjunta de antidepresivos tricíclicos y etilefrina puede
potenciar el efecto de ésta.
Fenitoína: La fenitoína puede reducir la unión de los antidepresivos a la albúmina
plasmática, potenciando su efecto.
Fenotiazinas: Las fenotiazinas pueden desplazar a los antidepresivos de su unión a la
albúmina plasmática, potenciando su efecto.
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Guanetidina: Los antidepresivos tricíclicos pueden antagonizar los efectos de la
guanetidina.
IMAO: Si se administran en forma simultánea un inhibidor de la monoaminooxidasa y un
antidepresivo tricíclico puede resultar en un síndrome que puede incluir toxicidad grave
del SNC caracterizada por hiperpirexia, convulsiones y coma.
Isosorbide: La administración conjunta de antidepresivos tricíclicos e isosorbide puede
potenciar la acción hipotensora del isosorbide.
Litio: La retención urinaria debida a los efectos anticolinérgicos de los antidepresivos
tricíclicos puede incrementarse en presencia de la diuresis inducida por el litio.
Meprobamato: Al administrarse imipramina y meprobamato simultáneamente puede
aumentar el efecto sedante.
Metilfenidato: El metilfenidato puede potenciar el efecto de los antidepresivos, por
interferencia con su metabolismo hepático.
Tabaquismo: El tabaquismo puede aumentar el metabolismo hepático de los
antidepresivos, disminuyendo su acción.
INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA.(IMAO)
su introduccion en la terapeutica antidepresiva se debe a la observación de que la iproniacida ,
derivado de la isoniacida, cuando se usaba en el tratamiento de la tuberculosis producia un
incremento en el estado de humor del paciente.
los mas importantes son : iproniacida, nialamidafenelcina,isocarboxacida y tranilcipromina.
la moa es una enzima que es responsable de la desaminacion oxidativa de numerosas aminas
biogénicas , en el cerebro y en otros tejidos.
muchos imao producen una inhibición irreversible de la enzima, por lo que el tratamiento
crónico llegan a producir una casi total inhibición en todo el organismo.
precisamente la inhibición de la monoamino-oxidasa en el tubo gastrointestinal y en el higado
es el origen de los efectos toxicos de las aminas que se encuentran en la alimentación como la
tiramina y la beta-feniletilamina, como veremos luego.
los imao actuan inhibiendo la desaminación oxidativa de serotonina { 5-hidroxitriptamina} y
catecolaminas e incrementa el contenido de estas en el encéfalo.
mecanismo de accion:
1-camino normal
A. se libera el neuromediador.
B. se recapta
C. desaminacion oxidativa por la mao {inactivo}.
2.el medicamento imao inhibe la enzima [ no se desamina el neuromediador]
3-al llegar el nuevo impulso se liberara el neurotransmisor encerrado en la vesicula mas el que se
encuentra libre y activo por estar inhibida la mao.
esto conlleva a un aumento de neurotramisor en el sitio sinaptico.
* poseen un efecto resocializable y antiagresivo importante. en general, los distintos grupos
producen para su acción efectos tales como rigidez, acatisia {imposibilidad de permanecer quieto
y pseudoparkinsonismo}.
en clinica se ha comprobado que la depresión endógena no responde bien sino que responde
mejor sobre la reactiva, ya que alivian la tensión y la inestabilidd emocional de estos pacientes. .
son utiles en la depresión llamada neurotica atípica caracterizada por ansiedad ,fobias, y
depresión.
en los sujeto sanos causan sensación de bienestar, elevan el estado de ánimo e incrementan la
activiadad motora.
la tranilcipromina actúa sobre la conducta, con estimulación del snc y aumento de la actividad
motorta debdo a la liberación de catecolaminas {análoga a la anfetamina}.
se absorben con facilidad en el intestino.la inhibición maxima de la enzimas se produce entre los
5 a 7 dias pero los efectos depresores no se observan hasta dos o tres semanas.
tienen toxicidad elevada.
interacciones medicamentosas: inhiben no solo la mao sino tambien a otras enzimas hepáticas
microsomicas, que maetabolizan a las drogas o sea que reducen el catabolismo de varias otras
clases de drogas por lo tanto intensificaran y prolongaran los efectos de depresores del scn, atc,
y agentes anticolinergicos.
el uso con atc puede dar lugar a intoxicación grave.
toxicidad y efectos secundarios
hipotensión: es un efecto secundario muy frecuente ,un imao, la pargilina se usa de hecho
como antihipertensor mas bien que como antidepresor.
hipotension postural que desaparece con la disminución de la posologia ; sin embargo hay que
tener en cuenta que en los ancianos y arterioescleroticos es posible que aparezcan crisis
hipertensivas que a veces tienen consecuencias fatales , aunque responden bien al tratamiento
con clorpromacina.
hepatotoxicidad: baja con los agentes actualmente en uso, la fenelcina es mas toxico.
la iproniacida se prohibio en los eeuu por ese hecho.
sin embargo la frecuencia es muy baja { un caso por 10000 pacientes} y el peligro de suicidio
por depresión es muy alto por lo tanto se debe analizar esta relacion entre peligrosidad y
beneficios considerándose que esta droga es util para las depresiones que no responden a otros
tratamientos.
han ocurrido muertes con dosis unicas de 25 a 100 mg/kg y la administración de una cantidad tan
pequeña como 50 mg/dia ha causado necrosis hepatica mortal.
mareos. agitación. insomnio.temblores alucinaciones. confusión.delirio.convulsiones.
acciones atropinoides {sequedad de boca, vison borrosa, vconstipacionlas acciones de aminas simpaticomimeticas como la tiramina, anfetamina son potenciadas por los
imao.
con el consumo de alimentos ricos en tiramina....crisis hipertensiva y muerte. ya que produce
hemorragia intracraneana, cefalea, fiebre.
los medicamentos con una historia importante como causantes de lesion hepática no deben ser
usados sin estrecha vigilancia medica durante periodos prolongados. se debera discontinuar el
medicamento ante el primer signos de ictericia
el indice de mortalidad en el envenenamiento agudo ha sido de 1%. alrededor de 25% de los
pacientes con lesion hepática grave han fallecido.
anatomia patológica: en el examen post mortem solo se encuentran hallazgos no especificos.
edema cerebral, pulmonar, hemorragias alveolares focales y congestion difusa de las visceras,
en el examen histoquimico hay marcada disminución de la actividad de la mao..
investigación toxicologica:
se hallan en en extracto de eter alcalino.
como tiene un metabolismo complejo no se disponen de técnicas simples para determinarlos.
metodo espectrofotometrico : { técnica de debb y vitagliano}
desproteinizar la muestra de sangre con ácido tricloroacético al 20 % y se añade reactivo de
vainillina, acidificando con ácido sulfúrico normal. se determina la absorbancia a 400 nm y se
extrapola en una curva de referencia de isoniacida.
asi se pueden determinar nardelcina y fenelcina.
los niveles plasmáticos de imao no estan bien caracterizados, ni para las dosis terapeuticas ni para
las toxicas.. los niveles plasmáticos pueden confirmar la ingestión del fármaco pero no sirven de
guia para fines terapeuticos. ni pronósticos.
se debe seguir la evolución del proceso con pruebas generales: análisis de sangre, electrolitos
séricos, creatinina, enzimas musculares en suero {aldolasa, creatín-fosfoquinasa},
electrocardiograma, perfil de coagulación, con todos sus componenete diminuídos.
el tratamiento es sintomático, no hay antídotos específicos para los imao.
para favorecer la eliminación se destaca la acidificación urinaria que aumenta la eliminación
renal del fármaco. diuresis osmótica
..................................................................................................................
combinación de imao con antidepresivos triciclicos.
hacia 1965 { sargant} no se habian comprobado peligros en la combinación de medicamentos
triciclicos e imao.
la posibilidad de combinarlos solo se debe considerar si el paciente completó el tratamiento con
una u otra droga durante por lo menos 3 o 4 semanas y siempre que no exista peligro de
suicidio.
esta combinación es censurada en el prospecto que acompaña al medicamento y se debera poner
al paciente sobre aviso .
el paciente o un pariente responsable deben dar el consentimiento de tal medida.
el medico debera indicar el dia de la consulta, y hora y de preferencia con un testigo inicialando
el escrito.
la combinación puede empezar a aplicarse por ej:
1. agregar una cantidad pequeña de la droga tricíclica elegida {imipramina} a la
dosis de imao y observar el efecto. repetir hasta obtener un efecto terapéutico o
hasta que se presenten efectos secundarios molestos. en este caso diminuír la
dosis de una o ambas drogas.
2. disminuir la dosis de imao y agregar una dosis inicial mayor de droga tricíclica,
3. vale la pena intentar la terapia combinada con pacientes que no han respondido a
tratamiento anterior que en particular sufren de intensa ansiedad.
se informaron casos de combinación de isocarboxacida con litio en casos de
depresion grave resistente al tratamiento que respondieron en dos dias a la
combinación...
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SALES DE LITIO:
las sales de litio son agentes antimaníacos muy efectivos y específicos que normalizan el estado
de ánimo y detienen los pensamientos desbocados sin producir sedación importante.
el carbonato de litio es el agente de elección en la enfermedad maníco -depresiva {trastorno
bipolar} en especial durante la fase maníaca. en dos semanas de iniciado el tratamiento es eficaz
en 70 % de las personas.
son útiles en profilaxis para prevenir y reducir la gravedad y recurrencia.
en la manía leve.......... litio solo.
el litio sustituye al sodio en la generación de un potencial de acción , pero no puede ser
sustituído por el sodio para conservar el potencia transmembrana.
el litio inhibe la liberación dependiente de ca+2 de noradrenalina y dopamina, pero no de
serotonina. amplifica la captación y metabolismo intraneuronal de catecolaminas por lo que
reduce en forma global el contenido neuronal de noradrenalina y dopamina
se absorbe con rapidez en el tubo digestivo, el ion no es muy soluble en lípidos , no se une a las
proteinas plasmáticas y no se metaboliza . un 95 % del litio administrado se elimina en la orina
sin cambio y su vida media de eliminación es de 20 a 24 horas.tiene un indice terapeutico bajo y
su conc. plasmatica debe deteminarse con regularidad.
toxicidad y efecto secundarios:
retención de sodio. edema.
poliuria. los pacientes reducen la ingesta de agua por temor a la nocturia pero hay que indicarles
que no lo hagan debido a que una reducción en la ingestión puede diminuir la depuración del
litio libre e incrementar la toxicidad.
puede presentarse bocio con o sin hipertiroidismo por que inhibe la activación de la
adenilatociclasa tioridea mediada por tsh { hormona estimulante de tiroides}.
intox. aguda: reaccion alergica, leuccitosis, temblores, ataxia, diarea, vomitos, coma y
convulsiones.
confusión mental, arritmias cardiacas, ataque , hipotension, coma y muerte. lesion renal
estructual acompañada de disfunsion glomerular y tubular.
*HIPNÓTICOS Y SEDANTES
En este grupo de sustancias encontramos a todos aquellos polvos, pociones, filtros o bebidas que
se han empleado para inducir el sueño.
a excepción de las benzodiazepinas (BZD), los fármacos llamados hipnóticos-sedantes
pertenecen a un grupo de sustancias que deprimen el SNC de una manera no selectiva y,
dependiendo de la dosis, producen calma o somnolencia (sedación), sueño (hipnosis
farmacológica), inconsciencia, anestesia quirúrgica, coma y depresión fatal de las funciones
respiratoria y cardiaca.
Estos efectos son los mismos que, dependiendo de la dosis, observamos con varios alcoholes,
incluido al etanol.
Una droga sedante disminuye la actividad, modera la excitación y calma al que la recibe. Una
droga hipnótica produce somnolencia y facilita el inicio y el mantenimiento de un estado de
sueño parecido al normal. A este efecto se le ha llamado hipnosis, sin que esto tenga relación con
ese estado inducido artificialmente por sugestibilidad.
La sedación puede ser también un efecto adverso de muchos fármacos que no son sedantes
propiamente, ni son capaces de producir anestesia. Las BZD, a pesar de que tampoco producen
anestesia, se consideran como sedantes e hipnóticos. Estas sustancias también se utilizan como
relajantes musculares, antiepilépticos o para producir sedación y amnesia en sujetos antes de una
cirugía.
El etanol, a pesar de que comparte muchas de las propiedades de las drogas sedantes e hipnóticas,
no se utiliza con fines terapéuticos.
La primera sustancia introducida específicamente como sedante y un poco más tarde como
hipnótico fue el bromuro; en 1853 y hasta 1900, los únicos fármacos sedantes-hipnóticos
disponibles eran el hidrato de cloral, el paraldehído, el uretano y el sulfonal.
En 1903 se empezó a utilizar el primer barbitúrico, el barbital, y en 1912 el fenobarbital. El
éxito de los barbituratos significó la síntesis de más de 2 000 derivados, con casi 50 de ellos
distribuidos comercialmente, y también la lentitud para buscar nuevos agentes que tuvieran
efectos parecidos.
En los años 50 se describe el efecto de amansamiento de animales producido por la
cloropromazina y el meprobamato, y el desarrollo de técnicas de evaluación conductual más
complejos permitió a Sternbach y Randall, en 1957, el descubrimiento de los efectos únicos del
clorodiazepóxido, la primera benzodiazepina.
Este agente empezó a utilizarse en la clínica en 1961 significando una revolución en la
neuropsicofarmacología. En la actualidad, se han sintetizado más de 3 000 BZD, se han probado
más de 120 y más de 30 se encuentran en uso clínico. Su extraordinaria popularidad se basa en su
capacidad para reducir la ansiedad (definida como angustia en ausencia de un objeto real que la
produzca directamente) sin interferir demasiado con otras funciones ligadas al estado de
consciencia. Sin embargo, todas las BZD tienen efectos sedantes e hipnóticos, propiedades que
han hecho que se les utilice ampliamente en lugar de los barbitúricos. Varias de ellas también se
usan, por periodos breves, como relajantes musculares.
BARBITÚRICOS
B A R B I T U R I CO S
HISTORIA
Desde que en 1 863 Von Baeger sintetizó el ácido barbitúrico, se han investigado más de dos
mil quinientos derivados de esa sustancia. Durante mucho tiempo, barbitúricos y opiáceos
fueron las únicas sustancias disponibles para calmar la ansiedad o la agitación de algunos
pacientes psiquiátricos.
Esto hizo que su utilización clínica se generalizara y su abuso no tardó en convertirse en un
problema social y de salud en muchos países occidentales.
En la actualidad, su utilización ha disminuido de forma considerable, siendo las
benzodiacepinas las que se erigen como la mejor alternativa.
ESTATUS LEGAL
Son drogas legales, de prescripción controlada con acción medicamentosa y con efectos
adictivos a largo plazo (un año aprox.). Entre el 15% y el 30% de los pacientes que las
consumen presentan adicción en dosis altas. Su consumo produce tolerancia y al dejar el
consumo se presenta Síndrome de Supresión.
DEFINICIÓN
Los barbitúricos son fármacos que se prescriben para tratar el insomnio nervioso severo,
algunas formas de epilepsia, ciertos cuadros convulsivos y determinados desórdenes
psicológicos, sin embargo, se requiere receta médica para su venta.
¿CÓMO Y PORQUÉ SE USA?
Se ingieren por vía oral, y producen una gran variedad de efectos que incluyen la sedación y
la amnesia anterógrada (olvido se situaciones a partir de su consumo).
ES ADICTIVO?
El uso regular de los depresores puede producir dependencia física y psicológica. Las
personas que dejan de tomar estos fármacos después de grandes dosis presentan síndrome de
abstinencia.
EFECTOS FÍSICOS
Todos los barbitúricos son depresores del sistema nervioso central; sin
embargo, existen distintas variedades (larga, media y corta duración) que
difieren de forma significativa en lo referente a sus efectos, vida media y
toxicidad.
Las dosis bajas provocan sensaciones de tranquilidad y ayudan a conciliar el
sueño.
Cantidades más elevadas disminuyen los reflejos y provocan enlentecimiento
respiratorio que puede llevar hasta el coma y la muerte. Tras un consumo
prolongado aparecen trastornos físicos como anemias, hepatitis, depresión,
descoordinación motora y entorpecimiento del habla, etc.
El consumo continuado facilita la instauración de tolerancia y dependencia,
por lo que si se disminuye o suprime la dosis habitual sobreviene un peligroso
síndrome de abstinencia (convulsiones, confusión, riesgo vital serio).
SÍNDROME DE ABSTINENCIA
o
o
o
o
o
o
Insomnio - Sudoración
Inquietud - Hipersensibilidad a luz y sonido
Mareo - Crisis convulsivas
Nausea - Contracturas musculares
Dolor abdominal - Delirium
Dolor de Cabeza
INTOXICACIÓN AGUDA
Depresión respiratoria
Muerte
estas sustancias deprimen en forma reversible la actividad de todos los tejidos excitables, pero
particularmente la del tejido nervioso. la intensidad de sus efectos depende de la dosis
administrada, desde el rango de la sedación hasta el coma potencialmente irreversible. también
existen varios tipos de barbitúricos los cuales, de acuerdo con su estructura química, producen
efectos más o menos prolongados, o la acentuación de propiedades particulares. el fenobarbital,
por ejemplo, es utilizado más como anticonvulsivante que como sedante o hipnótico.
todos estos agentes pueden producir un estado de excitación transitoria por depresión de sistemas
inhibitorios. en otras palabras, desinhiben. este efecto de desinhibición del comportamiento que
se busca frecuentemente con el sedante-hipnótico y con el alcohol , se puede también presentar
con los barbitúricos. y como con el alcohol, las características de esta excitación dependerán de la
dosis, la personalidad del sujeto y el entorno.
el sueño producido por los barbitúricos es cuantitativamente similar al producido por las
bdz: acortamiento de la latencia para iniciar el sueño, aumento de su duración (para los
agentes de acción intermedia o larga, como veremos un poco más adelante), disminución de
la duración de la fase de movimientos oculares rápidos (mor) y "rebote" al suspender su
administración. también puede presentarse una sensación de "cruda" o resaca al día
siguiente, con lentificación de los reflejos y somnolencia.
tanto las bdz como los barbitúricos ejercen sus efectos por facilitación de la
neurotransmisión gabaérgica mediada por iones de cloro la tolerancia y dependencia a los barbitúricos ocurre tanto a nivel de sus efectos
neurológicos como de su metabolismo. en el caso de este último, a causa de que estas drogas
estimulan la producción de las mismas enzimas hepáticas que las degradan, por lo que a medida
que la administración se prolonga, se produce un aparato metabólico también más grande para
degradarlas. siempre y cuando no exista daño hepático (como la cirrosis), en cuyo caso los
efectos tóxicos aparecen más pronto y son más intensos. lo mismo puede suceder con hígados
sanos cuando se combinan barbitúricos con etanol.
la muerte por intoxicación barbitúrica (accidental o voluntaria) ocurre por depresión
respiratoria.
estas drogas pueden utilizarse como anestésicos, sedantes o hipnóticos, dependiendo
básicamente de la duración de sus efectos, la cual depende, como habíamos mencionado, de sus
características fisicoquímicas. así, tenemos barbitúricos de acción ultracorta (se administran por
vía endovenosa para poder controlar sus potentes efectos), corta, intermedia o larga, con
efectos que van desde minutos a horas. por ello, en anestesia se utiliza un tipo de barbitúricos y
para tratar convulsiones, se usa otro.
otros agentes
existen otras drogas que también son utilizadas para inducir el sueño. el hidrato de cloral puede
emplearse en sujetos que no toleren las bdz o los barbitúricos para obtener los mismos efectos.
existen diferencias por supuesto. esta sustancia es más irritante para el estómago e intestino, tiene
mal sabor, puede producir mareo y pesadillas y está contraindicado en pacientes con daño
hepático o renal. además, el uso continuo de hidrato de cloral produce tolerancia, dependencia
física y adicción, con la aparición del síndrome de abstinencia al suspender bruscamente su
administración.
otras sustancias con efectos similares son el etoclorvinol, la glutetimida, el metiprilón, el
meprobamato, el paraldehído, el etinamato, el etomidato, etcétera.
terminemos con este grupo de sustancias hablando un poco de su uso básico: como somníferos.
antes de decidir la toma de alguno de ellos es necesario saber de qué tipo de insomnio se trata.
existen sujetos a los que les cuesta trabajo empezar a dormir, mientras que otros se despiertan
muy temprano y no pueden volver a conciliar el sueño; existen también casos de sujetos que se
quejan de despertar demasiadas veces durante la noche. lo primero que hay que hacer es buscar si
no existe una causa identificable que esté produciendo el insomnio, como dolor, penas,
preocupaciones ligadas a la familia, al trabajo, a la salud, etc. en estos casos, se pueden usar
benzodiazepinas para disminuir la ansiedad y preocupaciones y facilitar el inicio del sueño, pero
no se recomienda prolongar este tratamiento por más de tres semanas. recuerde que es necesario
descontinuar el tratamiento lentamente. pero repetimos: es mejor identificar las causas del
insomnio, que solucionarlas farmacológicamente. a largo plazo, sólo logramos complicar los
problemas ligados al insomnio, con una eventual dependencia y adicción.
………………
BENZODIACEPINAS
HISTORIA
Se descubren en 1957 y se utilizan para reducir la ansiedad, como tranquilizantes, relajantes
musculares, anticonvulsionantes y como inductores del sueño.
ESTATUS LEGAL
Son drogas legales, de prescripción controlada con acción medicamentosa y con efectos
adictivos a largo plazo (un año aprox.). Entre el 15% y el 30% de los pacientes que las
consumen presentan adicción en dosis altas. Su consumo produce tolerancia y al dejar el
consumo se presenta Síndrome de Supresión.
Se considera que existe farmacodependencia a las BZ cuando se consumen más de 4 tabletas
al día de cualquier BZ sin prescripción médica.
DEFINICIÓN
Las benzodiacepinas son fármacos que se recomiendan en el tratamiento de diversos
trastornos psiquiátricos.
CLASIFICACIÓN POR SU VIDA MEDIA:
Ultrarrápidas (vida media menor a 4 horas) Halción, Dormicum.
Rápidas (vida media de 4 a 12 horas) Ativán.
Intermedias (vida media de 12 a 24 horas) Rohypnol.
Lentas (vida media mayor a 24 horas) Valium, Nitrazepam.
Las que han generado más casos de adicción son las Intermedias, después las Lentas, las
Rápidas por último las Ultrarrápidas.
La combinación de las BZ con el alcohol, produce potenciación de los efectos depresores de
ambas drogas lo que puede ser peligroso.
PERFIL DE ACCIÓN DE LAS BZ:
VALIUM: Fuerte ansiolítico y relajante; medio anticonvulsionante y poco hipnótico. Vida
media: 30 a 56 hrs.
LEXOTAN: Fuerte ansiolítico; medio anticonvulsionante y relajante; y poco hipnótico. Vida
media: 10 a 20 hrs.
RIVOTRIL: Fuerte anticonvulsionante; poco ansiolítico, hipnótico y relajante. Vida media: 18
a 28 hrs.
ROHYPNOL: Fuerte hipnótico; medio relajante; poco ansiolítico y relajante. Vida media: 10
a 20 hrs.
DORMICUM: Fuerte hipnótico; medio relajante; poco ansiolítico y muy poco anticonvulsivo.
Vida media: 1.5 a 2.5 hrs.
CÓMO Y PORQUÉ SE USA?
Producen una gran variedad de efectos que incluyen la sedación y la amnesia anterógrada
(olvido se situaciones a partir de su consumo).
Las principales BZ son:
-ALPRAZOLAM (TAFIL) -BROMAZEPAM (LEXOTAN)
-LORAZEPAM (ATIVAN) -CLONAZEPAM (RIVOTRIL)
-CLOBAZAM (FRISIUM) -FLUNITRAZEPAM (ROHYPNOL)
-TRIAZOLAM (HALCION) -DIAZEPAM (VALIUM)
-MIDAZOLAM (DORMICUM)
INDICACIONES CLÍNICAS DE LAS BZ:
-Ataques de pánico.
-Ansiedad generalizada.
-Agorafobia (fobia a espacios abiertos)
-Fobia específica.
-Fobia Social.
-Estrés post traumático.
-Trastorno Obsesivo-Compulsivo.
-Trastorno del sueño.
-Síndrome de abstinencia.
ES ADICTIVO?
El uso regular de los depresores puede producir dependencia física y psicológica. Las
personas que dejan de tomar estos fármacos después de grandes dosis presentan síndrome de
abstinencia.
EFECTOS FÍSICOS Y PSICOLÓGICOS
Tranquilidad y relajación muscular
Lenguaje arrastrado
Marcha tambaleante
Percepción alterada
EFECTOS PSICOLÓGICOS
Tranquilidad
Falta de control en procesos mentales
FARMACOCINÉTICA
Normalmente se consumen vía oral y su Bio-disponibilidad es elevada (70 al 100%) y por vía
intramuscular es lenta y errática.
Su mayor concentración plasmática se obtiene por vía oral y es de 1 a 4 hrs., y por vía
intravenosa es de 10 a 12 hrs.
Los antiácidos y los alimentos retardan su absorción y tienen alta liposolubilidad.
Se metabolizan en el hígado y se conjugan con el ácido glucorónico para su eliminación vía
renal. En el cerebro actúan en el sistema límbico y en particular en el hipotálamo.
FARMACODINÁMICA
Son agonistas del GABA reforzando su efecto inhibitorio y existe un receptor específico para
las BZ que se acopla al receptor del GABA en el sistema límbico y en el núcleo amigdalino,
generando el efecto tranquilizante. Cuando el GABA se conecta con su receptor se abren los
canales de Cl provocando una hiperpolarización y por consiguiente una inhibición.
SÍNDROME DE ABSTINENCIA
o
o
o
o
o
o
Insomnio - Sudoración
Inquietud - Hipersensibilidad a luz y sonido
Mareo - Crisis convulsivas
Nausea - Contracturas musculares
Dolor abdominal - Delirium
Dolor de Cabeza
INTOXICACIÓN AGUDA
Depresión respiratoria
Muerte
estas sustancias producen una gran variedad de efectos, que incluyen la sedación, el sueño,
disminución de la ansiedad, relajación muscular, amnesia anterógrada (olvido de
situaciones a partir de la administración de la sustancia) y actividad anticonvulsiva.
a pesar de que todas las benzodiazepinas (bdz) tienen acciones similares, existen diferencias en
la selectividad con la que cada una de ellas produce alguno de los efectos mencionados. por lo
mismo, su uso clínico varía. la profundidad de los efectos depende de la dosis. a medida que ésta
aumenta, van apareciendo signos de sedación, sueño y hasta coma.
se ha debatido mucho si el uso prolongado de las bdz induce tolerancia (acostumbramiento). hay
pacientes que no tienen necesidad de aumentar la dosis para obtener el mismo efecto, mientras
que otros van incrementándola con el tiempo. en este último grupo se ha visto una tendencia a
desarrollar dependencia.
otro de los efectos de las bdz que sigue bajo discusión es el de hipnosis. ¿qué tan normal es el
sueño producido por estas drogas? uno de los efectos más claros es la disminución de la latencia
para iniciar el sueño. en otras palabras, después de tomar una bdz nos dormimos más rápido. sin
embargo, la calidad del sueño inducido por fármacos es diferente al sueño normal y es frecuente
observar un fenómeno de "rebote" al suspender la administración crónica de hipnóticos, esto es,
aumento de la proporción de ciertas fases del sueño que sobrepasa la normal. además, los efectos
sedantes pueden continuar durante el día y esto puede constituir un peligro en trabajadores que
manejan maquinaria o son conductores de vehículos.
otro peligro potencial es la combinación de bdz y alcohol, pues la mezcla produce potenciación
de los efectos depresores de ambas drogas.
en nuestra sociedad, otra de las complicaciones de creciente incidencia es el abuso y la
dependencia a las drogas, dado que las bdz se han vuelto de uso masivo, la posibilidad de
dependencia debe considerarse y, después del uso prolongado, es necesario suspender la
administración en forma gradual para evitar la aparición de síndrome de abstinencia o supresión.
antes de prescribir o consumir ansiolíticos es necesario distinguir el tipo de ansiedad y la
personalidad del sujeto que la experimenta. si es una persona que no sólo se preocupa fácilmente
y por todo, sino que además tiene tendencia a desarrollar dependencias (a drogas, a personas, a
objetos), el tratamiento con tranquilizantes puede resultar contraproducente. debemos considerar
también el tipo de fármaco que se prescribe, pues existen diferencias de latencia para la aparición
del efecto, la duración del mismo, la inducción de sedación al principio del tratamiento o como
efecto adverso persistente (particularmente en sujetos que manejan algún aparato o máquina).
el principal grupo de agentes ansiolíticos es el de las benzodiazepinas (bdz).
existen muchas bdz; algunas de las utilizadas hasta la fecha son: el clorodiazepóxido, el
diazepam, el oxazepam, el clorazepato, el lorazepam, el prazepam, el alprazolam,
clonazepam, flurazepam, temazepam, triazolam, quazepam, clobazam, etcétera.
describiremos sus efectos tomando como referencia el clorodiazepóxido y el diazepam, dos
de los más antiguos.
las bdz actúan en el sistema nervioso facilitando la neurotransmisión mediada por el gaba y en
particular, en los receptores del gaba tipo a. al ocupar el gaba sus receptores se produce la
apertura de canales iónicos permeables al cloro. cuando el cloro entra a la célula, el interior de
ésta se vuelve más negativo, disminuyendo así la excitabilidad. en otras palabras, el gaba inhibe
la neurona (disminuye la probabilidad de que ésta se excite). lo que hacen las bdz es aumentar la
frecuencia de apertura de estos canales iónicos sensibles al cloro y activados por el gaba; es decir,
potencian la acción del gaba. mencionemos de paso que los barbitúricos también favorecen la
neurotransmisión gabaérgica, pero aumentando la duración de la apertura de los canales de cloro.
estudios neuroquímicos recientes han mostrado que el receptor del gaba incluye dentro de su
estructura molecular, además del canal del cloro, sitios de reconocimiento de las benzodiazepinas
y los barbitúricos, entre otros; son, pues, receptores endógenos (que existen en forma natural en
el interior de nuestro organismo) de las bdz. experimentos en animales han mostrado que si
administramos antagonistas de las bdz se producen convulsiones, las cuales pueden ser
antagonizadas con agonistas del receptor , confirmando de esta manera los efectos de las bdz en
la regulación de la excitabilidad neuronal. además de sus acciones en el gaba, las bdz también
ejercen cierto efecto sobre los sistemas catecolaminérgicos, que quizá contribuyan a sus
propiedades ansiolíticas e hipnóticas.
en relación con su cinética, las bdz difieren, en cuanto a su absorción, en la latencia con la que
aparecen sus efectos, su metabolismo y la duración de sus efectos. de acuerdo con estas variables
se les utiliza clínicamente en las diferentes variedades de cuadros de ansiedad. así, el diazepam y
el clorazepato se absorben rápidamente por vía oral, alcanzando niveles sanguíneos máximos a
la hora y media de la ingestión. el diazepam actúa casi inmediatamente después de su inyección
intravenosa, lo que lo hace el tratamiento de elección en casos de convulsiones persistentes - en
contraste, casi todas las bdz, quizás a excepción del lorazepam, se absorben irregularmente
después de la inyección intramuscular.
las bdz se metabolizan en el hígado, por lo que es preciso administrarlas con cuidado en pacientes
con daño hepático.
los efectos colaterales de las bdz incluyen: sedación y somnolencia, disminución de la atención,
amnesia anterógrada (olvido de hechos recientes, con conservación de la memoria de sucesos
antiguos), disminución de la agudeza mental y de la coordinación muscular, lo cual puede
conducir a riesgos en sujetos que manejan o que trabajan con máquinas potencialmente
peligrosas. estos efectos se potencian con el alcohol. se han reportado ciertos efectos
"euforizantes" de las bdz, o de desinhibición, que quizás estén relacionados con la disminución
de la ansiedad.
otras acciones inespecíficas de las bdz son: aumento de peso, dolor de cabeza, reacciones
alérgicas cutáneas, irregularidades menstruales, alteraciones de la función sexual, etcétera.
quizás el efecto indeseable más serio de las bdz es su potencial adictivo: el uso repetido de estas
sustancias produce tolerancia, dependencia física y psicológica, además de que la interrupción
brusca de la administración prolongada se acompaña de un síndrome de abstinencia.
como en el caso de casi todos los fármacos no es conveniente administrar bdz durante el
embarazo.
otro agente ansiolítico de reciente introducción y de amplia utilización es la buspirona
(buspar®). esta sustancia pertenece a un subgrupo químico nuevo, el de las azapironas, con
propiedades ansiolíticas puras, es decir, a diferencia de las bdz no posee efectos sedantes,
hipnóticos, anticonvulsivantes o de relajación muscular. se requieren de tres a seis semanas de
tratamiento para observar los efectos ansiolíticos máximos. esto significa que puede ser necesario
iniciar el tratamiento ansiolítico con bdz, las cuales actúan más rápidamente, y después irlas
sustituyendo progresivamente con buspirona.
la buspirona no interactúa con el receptor del gaba; sus efectos parecen estar más relacionados
con la serotonina y la dopamina. tampoco interactúa significativamente con otros compuestos, a
excepción de los imao y del haloperidol. la combinación con alcohol puede ser riesgosa. su
margen de seguridad es bastante amplio y son raros los casos de intoxicación.
los efectos colaterales más frecuentes son: dolor de cabeza, mareo, náusea. el riesgo de
desarrollar adicción a la buspirona es bastante más bajo que para las bdz.
es importante recordar que la ansiedad relacionada con el estrés tiene causas identificables. los
tranquilizantes no curan ningún padecimiento ni atacan directamente causa alguna. solamente
producen alivio de los síntomas, pero no actúan sobre el origen real del padecimiento. su uso
debe ser por periodos breves, pues si se prolonga hay el riesgo de desarrollar tolerancia y
dependencia física y psíquica. por esto último, no se debe interrumpir bruscamente el tratamiento,
si no gradualmente, disminuyendo la dosis progresivamente.
no debe combinarse el alcohol con psicofármacos.
el tratamiento de la ansiedad debe basarse en un diagnóstico preciso y un estudio detallado del
paciente. de acuerdo con el tipo de ansiedad de que se trate, así será la elección del ansiolítico.
algunos tipos de ansiedad requieren del uso de otros agentes, como los antidepresivos.
COMPLEJO GABA-BARBITURICO-BENZODIACEPINA-IONOFORO DE CLORO.
BENZODIACEPINAS- EFECTOS TOXICOS TRAS ADMINISTRACIÓN AGUDA
RETIRADA DE LAS BENZODIACEPINAS
SÍNDROME DE ABSTINENCIA DE LAS BENZODIACEPINAS
RANGO TERAPÉUTICO
FÁRMACO
FENOBARBITAL
HEXOBARBITAL
DIACEPAM
CLORDIACEPOXIDO
DE 50 {mg}
DL 50 {mg} PROPORCION
100-200
250-500
2-20
5-50
2000-10000
200-10000
3500-35000
1400-21000
•
10-100
4-40
175-17500
280-4200
H-INTOXICACIONES ALIMENTARIAS
1-ADITIVOS ALIMENTARIOS
ADITIVOS
Un aditivo es una sustancia o mezcla de sustancias diferentes al alimento, que se
encuentran en el mismo, como resultado de producción, almacenamiento o empacado, añadido
intencionalmente para lograr ciertos beneficios, como mejorar el nivel nutritivo, conservar la
frescura, impedir el deterioro por microorganismos e insectos, generar alguna propiedad sensorial
deseable o bien como ayuda de proceso (Fennema, 1976; Hodge, 1973).
En esta definición no se incluyen contaminantes, como lo son los plaguicidas, antibióticos,
elementos radiactivos, fertilizantes, metales pesados o el material que inadvertidamente forma
parte del alimento (empaques).
Su uso se debe limitar a las sustancias que han demostrado un beneficio al
consumidor y en caso de riesgo para la salud, este debe ser prácticamente no tóxico y
debidamente evaluado en sus aspectos toxicológicosEl uso de aditivos tiene que estar regulado por la ética profesional, ya que deben reportar
un beneficio al alimento, ya sea mejorándolo o aumentando su vida de anaquel. Es decir, que un
aditivo no debe ser usado por el sólo hecho de que existe o bien para encubrir defectos en los
alimentos, deben de usarse dentro de las normas de buenas practicas de manufactura nacionales e
internacionales.
Su exceso significaría, que en vez de ser aditivos serían contaminantes o se
estaría cometiendo un fraude.
Uno de los manuales clásicos sobre aditivos es el de Furia (1972) donde se considera que
existen más de 3,000 sustancias empleadas para este fin. Debido al gran número de compuestos
usados, así como el hecho de que una considerable cantidad de ellos es ingerida de por vida, ha
hecho que se lleven a cabo diversos estudios que garanticen su inocuidad de consumo.
Debido al riesgo toxicológico que pudiese implicar un aditivo, la Organización Mundial de
la Salud (OMS), así como otras organizaciones internacionales para la agricultura y para la
alimentación; por ejemplo (FAO) ha sugerido una ingesta diaria aceptable (IDA), en base al
peso corporal del individuo, siendo la cantidad de aditivo (u otro compuesto) en un alimento, que
puede ser ingerido diariamente en la dieta, durante toda la vida, sin que se presente un riesgo para
la salud humana, basándose en estudios de toxicidad aguda y prolongada (FAO/WHO, 1975).
Además, se debe aplicar un factor de seguridad que consiste en usar una concentración 100 veces
menor respecto a la dosis en la cual no fueron detectados efectos adversos (Oser, 1978).
En los Estados Unidos de América, se tiene una clasificación para aditivos que a través
de los años han demostrado ser inocuos para la salud humana, siendo conocidos como
"GRAS"(Generally Recognized as Safe) o sea "generalmente reconocidos como seguros". Sin
embargo, esta clasificación no es absoluta ya que algunos han sido reconsiderados respecto a su
seguridad de empleo en alimentos, como en el caso del Rojo Dos (Emerson, 1981).
Además de las pruebas toxicológicas antes mencionadas, hay otras como las que detectan
mutaciones, alteraciones durante el embarazo, alergias, teratogénesis, etc. Todo esto, obviamente,
incrementa el costo de los estudios.
Entre los aditivos que han logrado relativamente demostrar su seguridad de empleo en los
alimentos, está el aspartamo, el cual es un péptido formado por el ácido aspártico y el metil-Ester
de fenilalanina, siendo aprobado por el FDA (Food and Drug Administration) de los Estados
Unidos de América como edulcorante para cereales, gomas de mascar, bebidas en polvo, café, té,
budines, bebidas carbonatadas, productos lácteos,
CUADRO GENERAL DE ADITIVOS ALIMENTARIOS
1. CONSERVADORES
2. COLORANTES
3. ACENTUADORES DEL SABOR
4. ANTIOXIDANTES
5. SABORIZANTES Y AROMATIZANTES (FLAVOR)
6. EDULCORANTES
7. NITRATOS Y NITRITOS.
8. CLORURO DE SODIO
9. SULFITOS
10. ACIDOS ORGANICOS.
11. GOMAS
12. EMULSIFICANTES
13. ANTIAGLOMERANTES
1. Conservadores.
Se definen como conservadores a las sustancias químicas que al ser añadidas
intencionalmente al alimento, tienden a prevenir o retardar el deterioro causado a los alimentos
por microorganismos, en esta clasificación se prefiere excluir el azúcar, alcohol, vinagre y
especias, a pesar de que se han usado desde la antigüedad para este fin, tal vez porque su función
sea más importante respecto al sabor que imparten. EJEMPLOS:
Benzoatos
Son las sales del ácido benzóico; se encuentran naturalmente en arándanos, ciruela pasa,
clavo y canela. El pH óptimo para tener actividad antimicrobiana es de 2,5 a 4,0. Su uso se
orienta a los alimentos ácidos como: jugos, encurtidos, cerezas, margarinas, aderezos, etc. Están
reconocidos como "GRAS" utilizándose a niveles de 0,1 a 0,3%, además son de bajo costo, pero
al ingerirse concentraciones elevadas se pueden presentar convulsiones epileptiformes - Los
benzoatos son eliminados fácilmente por orina.
Cafeína (1,3,7 trimetilxantina)
Presenta actividad antimicótica (Aspergillus, Penicillium) a concentraciones de 1 mg/ml, la
producción de micotoxinas disminuyendo a: aflatoxinas, ocratoxina, Esterigmatocistina, también
afecta citrina y patulina. También presenta cierta actividad antibacteriana por depresión de la
síntesis del DNA bacteriano (S. aureus, Streptococus faecalis, B. cereus, Salmonella y E. coli).
Conservadores varios
Existe una gran diversidad entre los compuestos que se han empleado como
conservadores. Algunos de ellos por ser tóxicos se han dejado de emplear, por otro lado varios de
ellos se emplean con un fin muy específico, con un sitio de acción particularmente localizado,
otras veces su uso o aplicación o uso se limita a un país particular. EJEMPLOS
Acido benzóico
La DL50 es de 1,7 a 3,7 g/Kg, rata, oral. Ratones alimentados con benzoatos durante 4-5
días al 3 %, se les causa ataxia, convulsiones, disturbios en el sistema nervioso central y necrosis
cerebral. Por otro lado 1 g de benzoato durante 90 días en humanos, no se observaron efectos
negativos ni teratogénesis. Se eliminan en orina. Esta permitido mundialmente a niveles de 0,150,25 %. Actúa en la pared celular microbiana e inhibe diferentes enzimas del Ciclo de Krebs. Es
efectivo contra hongos (micotoxinas). Se le emplea para la conservación de grasas, huevo,
pescado, vegetales, pulpas de frutas, bebidas, etc.
Acido salicílico
Su DL50 es de 1,1 a 1,6 g/Kg conejo, oral. Se excreta lentamente. Vale comentar que
actualmente no se permite en alimentos por ser parte de un medicamento. Las moléculas con
funciones múltiples, deben ser definidas para un solo uso, si son aditivos no podrán emplearse
como medicamento. Daña las proteínas plasmáticas de microorganismos, se le usó en la
conservación de aceitunas, pescado, etc.
Dióxido de azufre
Su DL50 1-2 g/kg rata, oral. Los humanos tienen una tolerancia variada hasta 4 g. Produce
gastritis, alergias, se le asocia a la destrucción de vitaminas (tiamina). No debe ser usado para
adulterar carnes, ya que regenera el color dando la imagen de frescura. Es un inhibidor de
enzimas con - SH como sitio activo, así como de las reacciones de NAD. Imparte una sensación
pungente.
Alcohol
Presenta una DL50 13,7 g/Kg oral rata, los humanos llegan a soportar una concentración de
200-400 ml o de 4a 6 g por litro de sangre. Se excreta el 5 % por orina y vía pulmonar como CO2
y H2O con la generación de ATP. Su eliminación de la sangre es a una velocidad de 15 mg/100
ml/hr. Su biotransformación corporal es de 100 mg/Kg. Provoca la desnaturalización de proteínas
(antimicrobiano), se ha empleado en la conservación de frutas, vino, fermentados, etc.
Compuestos generados durante el ahumado
La acción antimicrobiana generada durante el ahumado se debe a la presencia de
aldehídos, ácidos y fenoles, además hay una deshidratación, es un proceso mundialmente
aceptado. Cuando se realiza el ahumado por medios químicos (humo líquido), hay cierta
preocupación por que sea cancerígeno.
Nitratos y nitritos
Su DL50 es de 3 a 7 g/Kg rata, para humanos la DL50 es de 30 a 35 g/Kg. La sal potásica
es la más tóxica. 100 mg en agua ocasiona la formación de metahemoglobina en ganado. Son
precursores de nitrosaminas durante la operación del curado. Es activo contra anaerobios,
inhibiendo al sistema de deshidrogenasas, (enzimas con SH).
Peróxido de hidrógeno
Es un agente oxidante de alimentos: Podría usarse como parte de un tratamiento
químico,pero no esta permitido. Se ha empleado en la conservación de leche 0,02-0,05 % (en
el trópico)siempre y cuando se tengan cuentas bajas y seguido de un calentamiento.
Destruye vitaminas y genera sabores indeseables.
Acido bórico / borax
Se ha empleado desde 1850, actualmente se usa en caviar (ruso). La DL50 es de 1a 4
g/Kg oral, perro. A concentraciones elevadas disminuye la utilización de alimentos. En Europa,
se emplea al 0,5-1 % en mantequilla.
2. Colorantes
Colorantes sintéticos
El color es la primera impresión sensorial que se tiene de un producto, incluso puede influir en
la percepción de su olor, sabor, temperatura e incluso textura
(Hall, 1958).
Además influyen en la calidad, uniformidad, protección de sabores, vitaminas (por
filtración de rayos solares), atracción e identidad del producto. Si se considera el desarrollo de los
colorantes, en 1906 se empleaban 80 colorantes en forma prácticamente ilimitada. Por lo que
Bernand Hesse inicia pruebas de seguridad. A partir de esta fecha se inicia una tendencia de
mayor control; por ejemplo, la tartrazina o amarillo 5 debe
presentar como características: pureza en color 87%, sales volátiles 13%, insolubles 0,2%, otros
pigmentos secundarios 1%. Los pigmentos se encuentran disponibles como polvos, pasta,
dispersos (óxido de titanio), en forma granular o líquidaColorantes naturales
Ante la perspectiva de problemas toxicológicos con colorantes sintético, se retorna a
compuestos naturales y algunos usados desde la antigüedad.
Sin embargo el hecho de ser naturales, no significa un uso indiscriminado, ya que algunos
compuestos pueden impartir propiedades indeseables; o bien ser tóxicos.
En términos generales los colorantes naturales pueden ser: flavonoides, quinonoides, quinonas,
fenalonas sesquiterpeno, diterpeno, tetraterpeno,
alcaloides, porfirinas y betalainas. Por ejemplo:
a- Flavonoides
La estructura básica de los flavonoides (C15) se deriva del fenil propano y del acetato (2benzopirano). El término flavonoide proviene del latín como color amarillo, sin embargo sólo las
estructuras 2-en-4-ona (flavonas y flavonoides) son amarillas, los iones flavilium (antocianidinas)
son rojos o azules.
Los flavonoides poseen actividad farmacológica muy variada por ejemplo:
antihemorrágicos (cítricos), antiadematosos y antiflogísticos (rutina), cardiotónicos (rataegus),
espasmolíticos (hamomilla y liquiratia).
Las antocianidinas y sus glucósidos (antocianinas) son pigmentos rojos de los pétalos,
hojas y vegetales como: uvas, cerezas, moras, arándanos, cebolla roja, riubarbo, berenjena,
rábano, col morada, etc. La función farmacológica es una disminución de la permeabilidad
vascular, aceleran la cicatrización y mejoran la vista nocturna.
El vino tinto posee aproximadamente 200 mg de antocianina por litro.
b- Quinonoides y quinonas
Las quinonas presentan estructuras diversas, pero por lo general es muy limitado su uso
por su toxicidad3- Potenciadores y acentuadores de sabor
Son compuestos usados para incrementar o resaltar los sabores básicos: dulce, salado,
ácido y amargo. Entre los principales están: inosinato (ácido 5' inosínico o IMP), guanilato (ácido
5'guanílico o GMP), y glutamato monosódico (GMS). Un alto consumo de inosinato o de
guanilato puede causar problemas de acumulación de ácido úrico al ser estos biotransformados,
causando los malestares de la "gota". Los inosinatos y guanilatos son de 10 a 20 veces más
potentes que el glutamato para acentuar sabores cárnicos.
Dentro de los compuestos que acentúan a los sabores están otras moléculas,
como la sacarosa, cloruro de sodio, cloruro de potasio, etil maltol, proteínas vegetales
hidrolizadas (PVH), taumatina, etc. El maltol se recomienda usarlo de 5-75 mg/kg en bebidas
lácteas, panificación y en sabores de chocolate. Es posible que estos compuestos interactúen para
dar mezclas con mayor efectividad de potenciaciónGlutamato monosódico
El glutamato fue descubierto por Kikunae Ikeda en 1908 (Expert Panel on Food Safety and
Nutrition, 1980) en el alga Laminaria japónica, sin embargo actualmente se le obtiene a partir de
la fermentación de las melazas de remolacha. Es un aminoácido que se encuentra
abundantemente en las proteínas; por ejemplo, al considerar que el cuerpo humano está formado
del 14 al 17% de proteína, de la cual una quinta parte es glutamato, o sea que una persona de 70
kg tiene aproximadamente 2 kg de glutamato en su proteína. Otro dato interesante es que, en el
cerebro se encuentran concentraciones mucho mayores (100 veces) que en sangre, de ahí que se
haya sugerido como un compuesto que supuestamente podría hacer más inteligentes a las
personas.
Se usa a niveles de 0,2 a 0,8 % en alimentos, ya que a esta concentración se presentan
los mejores efectos de potenciador con riesgos mínimos a la salud. También se le emplea para
ajustar la acidez de alimentos y como sustituto de sal en forma de glutamato de potasio o de
calcio; ya que la molécula de glutamato monosódico contiene solamente el 12% de sodio,
mientras que la sal de mesa lo tiene al 40%.
Al sabor característico del GMS se le conoce en japonés como "Umani", o sea
"Sabroseador". Sin embargo, el mecanismo por el cual es potenciador del sabor no se conoce
todavía. Contrarresta ciertos sabores como: el crudo, el sabor a tierra o el sabor amargo.
La DL50 para roedores es de 19,9 g/kg., es decir, que extrapolando para una persona de 70
kg se necesitaría que ingiriese en una sola dosis 1,393 kg de glutamato para causar su muerte, con
una probabilidad del 50% de casos letales. No hay evidencia de toxicidad crónica o cáncer,así
como tampoco se han observado efectos adversos en el peso corporal, en el comportamiento o
problemas oftalmológicos o dermatológicos. Evaluaciones de la química sanguínea e
histopatología no señalan desviaciones de los valores normales. Estudios en placenta explican
que se biotransforma en grandes cantidades. Aparentemente no hay daño al cerebro, sin embargo,
puede ser tóxico al sistema nervioso central en animales de laboratorio, resultando en esterilidad
y obesidad; esto es a niveles de 0,7 a 2,0 g/kg. administrado por vía oral, dependiendo de la edad
del animal. Aparentemente este efecto tóxico sólo se presenta con algunas especies o
dependiendo de la vía de administración. Sin embargo, en dosis masivas no se ha observado
daño al hipotálamo (Jacobson. 1972).
En humanos aparentemente no hay daño al sistema nervioso central. Finalmente, se recomienda
un consumo diario de 0,15 g/kg. por considerarlo el
más adecuado para la salud Hay casos excepcionales en los cuales se presentan alergias, a esta serie de malestares
se le conoce como el “Síndrome del Restaurante Chino”, ya que algunas personas después de
comer en restaurantes chinos presentan tensión y calor en la parte superior del cuerpo,
posteriormente se tienen molestias en los brazos y espalda, debilidad muscular, palpitaciones y
dolor de cabeza.
4 Antioxidantes:
Los lípidos son susceptibles de reaccionar con el oxígeno formando compuestos
desagradables al paladar, fenómeno que se conoce como rancidez. Este fenómeno representa
pérdidas económicas, una baja calidad de productos, además de que los compuestos generados
pueden ser responsables de algunos procesos deteriorativos en humanos, entre los que
seencuentra tal vez la vejez. Por otro lado se les asocia a problemas coronarios, paro cardíaco y
cáncer (Pearson, et al 1983).
El papel de los antioxidantes es controlar en parte el deterioro que puedan sufrir las grasas
(a un nivel de uso del 0,2%) prolongando de esta forma la vida útil de los alimentos. Entre los
antioxidantes más usados están : hidroxianisolbutilado (BHA), hidroxitoluenobutilado
(BHT), etoxiquina, monobutilhidroquinona terciaria (TBHQ), propilgalato (PG) y alfa tocoferol.
Este último es un producto que se encuentra naturalmente en aceites vegetales y trigo, siendo
conocido como vitamina E.
Estos compuestos son generalmente del tipo fenólico, pudiendo formar radicales libres
estables, por medio de los cuales se detiene la acción degradativa del oxígeno. Hasta hace poco se
usaba también el ácido nordihidroguarético (NDHG) como antioxidante, pero se descartó su uso
por el daño que causaba al riñón.
El BHA y BHT se les ha asociado una acción antimicrobiana contra Staphilococus aureus,
Vibrio parahaemoliticus, Salmonella tiphymurium, Psedomonas, y Esterichia coli, así como en
otros microorganismos como el Saccharomyces cerevisiae y los Aspergillus flavus
Aparentemente grandes dosis de BHA y BHT no han demostrado efectos adversos al
realizarse pruebas toxicológicas, quedando todavía por determinarse en forma satisfactoria su
posible implicación con cáncer (Jacobson. 1972). Sin embargo en California (EUA), se prefiere
no usar al BHA. Por otro lado, existe una gran tendencia para el uso de antioxidantes naturales
como los del romero y los del ajonjolí.
5-Saborizantes y aromatizantes ("Flavor")
El sabor es otro de los factores que influyen considerablemente a las cualidades de un
alimento. Respecto a saborizantes, no se puede pensar estrictamente en la relación de un solo
compuesto y un tipo de alimento en especial; por ejemplo, el sabor de fresa puede ser imitado
aproximadamente por una combinación de: maltol, alcohol, propilenglicol, ácido acético,
aldehídos, cinamato de metilo, beta-ionona, diacetilo, etc., a pesar de combinar estos compuestos
y otros más, no se ha logrado una reproducción fiel. Cabe resaltar que varios de estos compuestos
se encuentran en forma natural en frutas y otros vegetales, por lo que se puede asumir un riesgo
bajo al usarse como parte de la formulación de aromas y sabores.
Respecto a los avances en saborizantes se han propuesto nuevas tendencias; para que un saborolor ("flavor") sea GRAS, se requiere conocer su identidad química,
pureza, estructura, presencia natural en alimentos o no, su concentración, toxicidad y
biotransformación. A pesar de todo esto, algunas sustancias estarán listadas como permanentes
(por ejemplo cafeína, antranilato de cinamilo), algunos se les elimina de la clasificación GRAS
(como aceite de calamus y aceite vegetal bromado) o bien quedan cuestionados hasta mayor
evidencia. En este último caso el D-limoneno presentó una mayor incidencia de hiperplasia
celular tubular en ratas macho pero no así en las hembras, ni tampoco en ratones.
Aparentemente el limoneno interfiere con el proceso de síntesis de 2, micro-globulina en el riñón,
el cual es único para las ratas macho, pero no para humanos, por lo cual se sugiere que se
continúe usando al D-limoneno. Entre las formas actuales para obtener "flavors", destacan los
conceptos biotecnológicos como la producción de sabor queso (cetonas, cetoácidos, alcoholes,
aldehídos, etc.) a partir de grasas y proteínas –
Otro producto de la biotecnología es el acetaldehído, el cual imparte una sensación de frescura
(éter), este tipo de "flavor" es importante para yoghurt y frutas
Probablemente uno de los saborizantes más empleados es la vainillina, la cual suple la
escasez de vainilla natural. Al no existir una gran disponibilidad de vainillina se ha recurrido al
uso de cumarinas las que también imparten un sabor semejante a la vainilla, sin embargo, las
cumarinas se emplean como raticidas por ser anticoagulantes y por las lesiones que causan en
hígado, razón por la cual se ha prohibido su uso en alimentos. En el Colegio de Farmacia de la
Universidad de Texas, en Austin, se detectó cumarina en aproximadamente 90% de extractos de
vainilla consumidos en México (Sullivan, 1981), lo cual puede representar además de las
implicaciones toxicológicas, un posible fraude o un desconocimiento total por parte de algunos
fabricantes.
6-Edulcorantes
Los edulcorantes son compuestos que tienen gran importancia por el alto consumo que
representan, son útiles para diabéticos o personas que deseen controlar su peso. Son
sustancias dulces pero que generalmente carecen de valor calórico.
Al principio se usó dulcina pero son extremadamente tóxicos por los
carcinomas hepáticos que causan, la dulcina presenta una DL50 de 1,0 g/kg en perros (oral),
siendo descartado su uso.
Estos compuestos fueron sustituyéndose por ciclamatos (también
prohibidos), posteriormente por sacarina y más recientemente por aspartamo
(Nutrasweet, 1981).
Dentro de los nuevos edulcorantes que se están desarrollando esta el Alitamo.
Ciclamato:
El ciclamato es la sal sódica del ácido ciclohexisulfamílico, fue descubierto en 1937 en la
Universidad de llinois . Es 30-35 veces más dulce que el azúcar de caña (0,17% en
solución). En los años sesenta se comienza a observar que la ciclohexilamina, producto de la
degradación de ciclamatos causaba daño en cromosomas, deformaciones en fetos, así como
carcinomas en vejiga de varios animales; además tiene cierta acción simpaticomimética, ya que
libera catecolaminas en las terminaciones simpáticas, por lo cual está prohibido su uso Probablemente parte de la mala fama que tienen los aditivos, sea debido a la falta de un
consenso en el uso de edulcorantes, por ejemplo en Europa (Alemania) y Brasil existen
compuestos que usan combinaciones de ciclamato y sacarina como edulcorantes, mientras que en
la mayoría de los países se ha prohibido el uso de ciclamatos.
Sacarina.
La sacarina es el anhídrido del ácido sulfoaminobenzoico en forma de sal sódica o cálcica.
Es 550 veces más potente que el azúcar de caña, pero para fines prácticos se considera como 300
veces. Se elimina sin modificaciones en orina, no es calórica, tiene un resabio amargo después de
ser ingerida (a concentraciones altas 1:10 000- se vuelve amarga). Tiene un efecto sinergista con
el ciclamato, además de que es termoestable. Actualmente persisten grandes dudas de si es o no.
Acelsufam- K
El acelsufam K es un derivado sintético muy similar a la sacarina. Hasta el momento no se
han encontrado efectos adversos, es 150 veces más potente que el azúcar. Se le permite su uso en
el Reino Unido y recientemente aprobado en los Estados Unidos de América –
Esteviósidos
Los esteviósidos son edulcorantes 300 veces más dulces que la sacarosa, se obtienen de
las hojas de la planta Stevia rebaudiana del Paraguay y otras regiones de América del Sur donde
se le llama hierba dulce o Caá-ché. Se le utiliza en el Japón pero quedan dudas sobre su seguridad
de uso ya que faltan datos toxicológicos que prueben su inocuidad.
Aspartamo
El aspartamo está formado por el L-ácido aspártico y el metiléster de la L-fenilalanina. Es
fácilmente asimilado por los humanos y se biotransforma en aminoácidos libres. Este producto
puede ser ampliamente usado, a excepción de un pequeño grupo de recién nacidos que presentan
una deficiencia genética conocida como fenilcetonuria o sea la imposibilidad de metabolizar
fenilalanina, por lo cual las madres embarazadas deben tomar ciertas precauciones para proteger
a sus hijos.
Los niveles a los cuales se considera tóxica la fenilalanina son de 100 micromoles por decilitro de
plasma; 50 micromoles en mujeres embarazadas. Valores de más de 20 mg por decilitro de
plasma están asociados a retraso mental.
Otro producto de biotransformación del aspartamo es el metanol el cual puede acumularse
como formiato, sin embargo, no se le ha detectado en orina o sangre después de haber ingerido
aspartamo. También cabe la posibilidad de que el aspartamo sea incorporado al metabolismo de
las proteínas o bien ser degradado hasta dióxido de carbono .
Por otro lado, puede ser útil para diabéticos y otras personas que necesiten restringir la
ingesta de carbohidratos, sin que se sacrifique el sabor dulce. Es aproximadamente 200 veces más
dulce que la sacarosa, lo que hace se ingiera aproximadamente un décimo de calorías respecto al
azúcar de mesa. Otra ventaja es que no posee sabor metálico, resabios amargos, adicionalmente
intensifica los sabores de frutas –
7. Nitratos y nitritos
El primer caso registrado por intoxicación debido al consumo de nitratos (25% peso seco)
fue en 1895 con ganado, observándose convulsiones, diuresis, colapso y cianosis, la sangre tenía
una coloración negruzca debido a la formación de metahemoglobina y se sabe que cuando ésta
alcanza concentraciones mayores del 79% se produce anoxia .
En algunos vegetales se puede encontrar un alto contenido de nitratos debido al uso de
fertilizantes, como pudiera suceder en varias hortalizas. En humanos, estos son biotransformados
a nitritos por la flora intestinal, incluso puede causar cianosis en niños.
En embutidos produce la fijación del color rojo, formando la nitrosohemoglobina de la
carne curada, aunado a esto se presentan también algunos cambios sensoriales favorables.
Siendo por demás importante en el control de la germinación de las esporas del Cl. botulinum, a
las cuales inhibe quedando, por lo tanto protegido el consumidor. Se han recomendado algunas
alternativas tanto físicas como químicas para sustituir nitratos y nitritos, sin embargo, no se ha
encontrado todavía ninguna solución completamente satisfactoria . Otra aplicación de los nitritos es como antídoto en la intoxicación por
cianuro, usándose a concentraciones de 30 a 300 miligramosLos nitratos se usan en concentraciones de 200 mg/Kg en carnes crudas, estos son
reducidos a nitritos y a su vez forman óxidos de nitrógeno que se combinan con mioglobina
resultando en nitrosomioglobina a través de la formación del ácido nitroso (HONO) en un medio
acuoso.
En este caso, son un ejemplo de tóxicos generados por un proceso.
Durante el cocimiento o fritura de proteínas (tocino) se liberan aminoácidos como prolina,
hidroxiprolina, arginina, lisina, etc. Al igual que algunas aminas secundarias como la cadaverina
y la putrescina, compuestos que a su vez pueden reaccionar con el ácido nitroso en las
condiciones ácidas del estómago, formándose nitrosaminas del tipo nitrosopirorrolidina que es
un potente carcinógeno del tracto digestivo, tracto urinario, hígado y tejidos reproductores .
8- Sulfitos
Dentro de este grupo se incluye SO2, sulfito, bisulfito y metasulfito. Se usan en jugos,
jarabes, frutas secas y vinos. Son efectivos contra levadura, hongos y bacterias. Su uso está
limitado a 500 mg/kg ya que se vuelven intolerables al paladar. Los vinos fabricados en Estados
Unidos de América no deben de contener más de 350 mg/kg de SO2. Otro uso de sulfitos es en la
elaboración de pasteles y galletas, evitando que éstas se vuelvan pegajosas. Fueron "GRAS", y
actualmente deben ser declarados en la etiqueta cuando sean detectados a 10 microgramos por
kilogramo, no deben de usarse en alimentos que contengan tiamina (vitamina B1) ya que la
destruyen. Se ha reportado que fueron usados para regenerar el color rojo en carne descompuesta
encubriendo olores y sabores pútridos, práctica que no debe ser empleada por el fraude que
representa, además del riesgo a que se expone al consumidor.
Recientemente se puso en duda el papel que juegan los sulfitos empleados para que las
verduras mantengan su aspecto fresco, ya que se ha detectado que estos pueden causar alergias en
algunas personas hipersensibles. Las reacciones que presentan entre personas con problemas
asmáticos y que sean sensibles a sulfitos son: cosquilleo, náusea, diarrea, falta de respiración,
shock, coma, daño cerebral y muerte 9- Ácidos orgánicos
Se tienen diferentes ácidos provenientes muchos de ellos del metabolismo de diversas
plantas y animales como: el láctico, tartárico, cítrico, fórmico, acético, succínico, adípico,
fumárico, malónico, etc. Estos ácidos actúan impidiendo el crecimiento bacteriano y la
germinación de esporas. También refuerzan sabores (están aprobados para encubrir algunos
defectos de procesamiento térmico) y pueden regular el pH. Actúan sinérgicamente con los
antioxidantes.
Influyen en la viscosidad, así como en la fluidez de los diferentes componentes de repostería. Se
han usado para cambiar los puntos de fusión en quesos. En general los ácidos son cristalinos y
poco hidrofílicos, por esto se emplean para la elaboración de bebidas instantáneas en polvo.
Los ácidos cítrico, malónico, succínico y tartárico se encuentran en frutas y verduras.
Otros ácidos son el resultado del metabolismo de microorganismos como el láctico, acético y
succínico. En general son poco tóxicos, fácilmente degradables y carecen de acción
farmacológica.
Ácido láctico
Es uno de los ácidos ampliamente distribuidos en la naturaleza, y uno de los primeros ácidos
usados en alimentos, aunque comercialmente se produce solo desde hace 60 años y se ha vuelto
importante en los últimos 20 años.
Es un líquido no volátil viscoso, incluido en la lista de la FDA de las sustancias generalmente
reconocidas como seguras. El ácido láctico grado alimenticio se encuentra disponible en
soluciones acuosas al 50 y 88%, las cuales son prácticamente inodoras e insípidas.
Su sabor ácido es suave y no enmascara sabores débiles o tenues. Cuando es adicionado
a los alimentos sus funciones principales son como acidulante, realzador de sabor y como
conservador. Entre las aplicaciones del ácido láctico se incluyen: confitería, productos
lácteos,productos cárnicos, cerveza, vino, bebidas y productos horneados. En aceitunas españolas
se usan para inhibir la fermentación y también el deterioro. En vino se usa para acidificar el
mosto, en productos dulces congelados imparte un sabor a "leche" y no enmascara otros sabores.
Se usa también en la producción de estearoil lactato de sodio el cual se usa como acondicionador
de masas para productos de panadería, y el lactato de calcio que es una sal muy soluble en agua
se usa como agente gelificante en pectinas demetiladas.
El ácido láctico es un producto intermediario del metabolismo de los aminoácidos (alanina,
serina, ácido aspártico y ácido glutámico) y carbohidratos (glucosa y glucógeno), de los
mamíferos y del hombre. En las plantas es un producto intermediario del metabolismo de los
carbohidratos.
En algunos microorganismos es el producto final del metabolismo de los carbohidratos.
El ácido láctico es prácticamente no tóxico como lo muestran las altas dosis y las DL50 obtenidos
de la aplicación en mamíferos y el hombre, los cuales toleran una ingestión diaria de1500 mg/kg
de peso. Los signos clínicos de una dosis tóxica incluyen excitación, disnea y taquicardia. Ratas
que han sido alimentadas con una dosis diaria de 1-2 g/kg. de peso por 14-16 163 días no
mostraron acumulación del ácido láctico. Los perros toleran de 600-1600 mg/kg. de
pesoadministrado oralmente 42 veces durante dos y medio meses. Una dieta conteniendo 0.4%
ácido DL láctico no tuvo influencia sobre el crecimiento de la segunda semana de vida en bebés.
Entre las aplicaciones del ácido láctico están la preparación de dulces con un sabor
ácido(caramelos duros con sabor a frutas), caramelos, jaleas, malvaviscos, rellenos sabor a
chocolate, para evitar efectos laterales de los aditivos ácidos como la inversión de la sacarosa o la
degradación hidrolítica de gelatina u otros espesantes.
Ácido fosfórico
Es el único de los ácidos inorgánicos usados ampliamente en la industria de los alimentos.
La roca fosfórica es la fuente de este ácido, es considerado como uno de los acidulantes fuertes y
económicos, este ácido ofrece las siguientes funciones:
a) acidificar
b) controlar el pH
c) acomplejamiento de cationes metálicos que pueden promover degradación del producto.
El ácido y algunas de sus sales son sustancias GRAS, estas incluyen fosfatos de amonio mono y
dibásicos; fosfato de calcio mono, di y tribásicos; pirofosfato ácido de sodio; fosfato de sodio y
aluminio; tripolifosfato de sodio (que se usan como agentes leudantes y secuestrantes), el
glicerofosfato de calcio; fosfato de calcio mono; di y tribásico; el fosfato férrico; el pirofosfato de
sodio y hierro y el fosfato de magnesio mono y dibásicos (se usan como nutrientes y
complementos dietéticos).
En bebidas carbonatadas como las de cola, son de los principales productos donde se usa el ácido
fosfórico, pues este es muy soluble en agua fría carbonatada. También se usa para ajustar el pH
en la producción de queso y cerveza. En el procesamiento de grasas y aceites vegetales para
controlar el pH e inactivar iones metálicos que puedan catalizar reacciones de oxidación. En
mermeladas y jaleas se usa como agente regulador de pH y para asegurar la fuerza del gel, así
como agente quelante de cationes metálicos que pueden oscurecer el color de las jaleas, también
actúa como realzador de sabor y como conservador de la viscosidad.
Ácido tartárico
El ácido tartárico está reconocido como sustancia GRAS por la FDA, para propósitos
misceláneos en alimentos y bebidas. Está registrado como un ingrediente opcional en estándares
para jaleas y mermeladas. Además de la forma no disociada de este ácido, al tartrato de sodio y
potasio, y al bitartrato de potasio, se les considera como ingredientes directos de alimentos con
condición GRAS.
En estudios toxicológicos del tartrato de aluminio y del tartrato de sodio, se vio que no produce
encefalopatía cuando es inyectado intracerebroventricularmente en ratas. Así mismo LA
PRUEBA DE AMES da también cierta seguridad en su uso. Contrario a encontrarse propiedades
tóxicas a este ácido, los estudios generalmente van
encontrando nuevas propiedades terapéuticas, como son acción antidiabética en ratas, acción
curativa o de alivio de arritmias cardiovasculares en gatos, etc.
El ácido tartárico se usa principalmente para bajar el pH y resaltar el sabor ácido en alimentos.
Con este objetivo se usa en bebidas con sabor a uva, naranja, limón, etc., y en gelatinas,
caramelos y otros. Es el acidulante sólido con mayor solubilidad en agua. Este ácido es también
usado para prevenir decoloración en quesos y como agente quelante de iones para alimentos que
contienen grasas y aceites.
El tartrato ácido de potasio (cremor tártaro) es usado principalmente como componente de
sistemas leudantes para fabricación de pasteles; también se usa como modificador de propiedades
de flujo en la preparación de caramelos, en chocolates, quesos, arroz mejorado,gomas de mascar
y mejorador de la suavidad de carnes.
Se empleó como componente de un aditivo diseñado para acompañar mezclas secas basadas en
albúmina de huevo, con fines de emulsificante. En Japón se ha utilizado en alimentos ricos en
fibra, que sólo contiene fibra comestible, ácido tartárico, carbonato o
bicarbonato de un metal alcalino y uno de un metal alcalinotérreo.
Se usó la sal disódica del ácido tartárico en una mezcla sazonadora para preparación devegetales
encurtidos. La sal del ácido tartárico mejora el sabor e imparte estabilidad en el encurtido a los 5'nucleótidos que forman parte de la mezcla. El ácido tartárico ha servido comomejorador de
harina de pobre calidad para el horneado. Además el cremor tártaro ha sido usado en la
formulación de agentes antienvejecimiento para las mezclas de horneo.). La FDA informa sobre
los usos que se le dan al ácido tartárico y sus
sales:
a) Ácido tartárico: como agente de control de pH, resaltador del sabor, saborizante, inductor
de firmeza y humectante.
b) Tartrato ácido de potasio: como antiglomerante, antimicrobiano, leudante, controlador de pH,
surfactante, ayuda en formulación y procesamiento, estabilizador, espesante y humectante; en
productos horneados, gelatinas, confitería, helados, pudines, jaleas, mermeladas y caramelos
duros y suaves. CREMOR TARTARO.
c) Tartrato de sodio y tartrato de sodio y potasio: como emulsificantes, controladores pH en
quesos, jaleas y mermeladas. La sal sódica es, además, usada en grasas y aceites.
………………..
2-AGENTES TÓXICOS GENERADOS DURANTE
EL PROCESAMIENTO DE ALIMENTOS
En este tema se discuten algunos de los compuestos que son generados por un proceso y
que quedan como parte de un alimento; es decir, que son independientes de los tóxicos naturales
y de los aditivos, que han sido añadidos para un fin específico en cantidades controladas; o bien
de los contaminantes como metales o plaguicidas, ya que estos ocasionalmente se detectan en
productos alimenticios, pero no se sabe en qué cantidad, cuándo, ni en qué producto se
presentarán.
Un tóxico generado por proceso es parte intrínseca de las transformación de un
alimento, en este caso podemos tener una idea de su presencia, pero no siempre se puede medir
su repercusión; sin embargo, en muchos casos se puede controlar su formación o fijar tolerancias
que garanticen la salud del consumidor.
Antes de discutir la naturaleza de dichas sustancias, es menester describir algunos
conceptos relacionados con el estudio de la toxicidad. Para esto se tiene que remitir a la
legislación sanitaria de los Estados Unidos de Norteamérica por la influencia que tiene en
muchos países.
En la década de los 50, el legislador Delaney estableció su famosa
cláusula para cuidar la salud de los ciudadanos y que decía: "la sustancia que a cualquier
concentración provoque cáncer en los animales de laboratorio, debe prohibirse para consumo
humano". En la época en la que se expidió esta ley no se conocían técnicas que fueran lo
suficientemente sensibles para cuantificar milésimas de microgramo de los compuestos tóxicos y
por lo tanto, en su momento fue válida.
En esta época se pensaba en compuestos que fuesen de origen natural, contaminantes y
principalmente aditivos, sin embargo no se consideraba a la generación de tóxicos en un proceso.
En la actualidad, organismos internacionales, como por ejemplo la Organización Mundial de la
Salud, reconocen que cualquier sustancia consumida en exceso (incluyendo el agua) puede ser
dañina para el hombre, a un grado tan extremo como para causar la muerte.
Por otro lado, laoficina de la Food and Drug Administration de los Estados Unidos, permite y
elimina aditivos de
acuerdo con esta cláusula y con base en las diferentes pruebas de toxicidad establecidas, y que
deben llevarse a cabo en laboratorios previamente aprobados.
En relación al poder carcinogénico de los compuesto, éstos se consideran peligrosos
cuando tienen la capacidad de producir tumores en cualquier animal sin importar la dosis;
aúncuando no se cause la muerte.
Aquellos que son mutagénicos son igualmente importantes y peligrosos, ya que inducen cambios
o mutaciones genéticas hereditarias; dichas transformaciones
se llevan a cabo principalmente en la molécula del ácido desoxirribonucleico y pueden causar la
muerte de la propia célula o convertir esta en una unidad cancerosa que crezca sin control y que
produzca tumores. De hecho, existe una relación, ya que aproximadamente 80% de los
compuestos mutagénicos provocan células cancerosas o favorecen la proliferación celular
(hiperplasia). Por esta razón, las pruebas de mutagenicidad son las primeras que se efectúan en
estudio de la carcinogenicidad, además de que son relativamente sencillas, económicas y rápidas;
para tal fin se emplea la prueba de Ames (establecida por el Dr. Bruce Ames) que utiliza la
bacteria Salmonella typhimurium.
Por otra parte, hay otros compuestos que son teratogénicos; es
decir, cuando se administran a los animales de laboratorio preñados, le causan defectos a las crías
cuando estas nacen. Todas estas pruebas tienen que validarse para su interpretación en humanos.
El estudio de la carcinogenicidad no resulta fácil, ya que existen interacciones entre las
sustancias que complican la interpretación de los resultados; por ejemplo, la ingesta múltiple de
varias sustancias puede traer consigo la disminución o inhibición de la potencia de un
carcinógeno (sincarcinogénico), o bien, puede suceder que una molécula no carcinogénica o muy
débil (cocarcinógeno) sea necesaria para que otra compuesto pueda expresarse como un agente
carcinogénico.
Vale la pena resaltar que hay dos tipos de carcinógenos: los primarios y los secundarios;
los primarios indican la carcinogénesis sin ninguna activación metabólica y actúan en el lugar de
contacto; por ejemplo, la beta-propiolactona, el sulfato de dimetilo y el selenio son carcinógenos
primarios; a pesar de que con este último existe controversia, puesto que muchos investigadores
lo consideran indispensable para el buen funcionamiento del organismo humano.
Los carcinógenos secundarios son los que generalmente se encuentran en los alimentos, también
se les conoce como pro-carcinógenos, ya que requieren de una transformación a su forma activa
mediante la acción de moléculas electrofílicas fuertes, para así convertirse en carcinógenos
primarios.
. Entre los carcinógenos secundarios más importantes están: uretano, aflatoxinas,
hidrazinas, isotiocianato de alilo, alcaloides de la pirrolizidina, alquenil bencenos,
taninos,psoralenos, carbamato de etilo, etanol, sustancias en el café, diacetilo, etilén
clorhidrinas, 1,4dioxano, nitrosaminas, reacciones de Maillard, termodegradación de
proteínas, carbohidratos y lípidoS.
Hidracinas:
En esta familia se encuentran varias decenas de sustancias
todos encontrados en diversos hongos comestibles (Gyromitra esculenta, Agaricus bisporus y
Cortinellus shiitake); muchas de ellas han demostrado su capacidad mutagénica y carcinogénica
en distintos animales de laboratorio, atacando principalmente el estómago y los pulmones con
diferentes velocidades. La concentración en que se encuentra varia, pero va, por 100 g de
material comestible, desde 1 mg (10 mg/kg) hasta 300 mg (3 000 mg/kg)
Isotiocianato de alilo:
Los isotiocianatos, principalmente el de alilo (CH2=CH-CH2-N=C=S) son
responsables del aroma característico de un gran número de productos vegetales, tales como el
rábano, mostaza, brócoli, col y otros. En pruebas de laboratorio se ha demostrado que el consumo
excesivo del isotiocianato de alilo causa cáncer en las ratas, por otro lado este compuesto forma
parte del "flavor" de la cebolla y el ajo.
Compuestos producidos por altas temperaturas
Durante la industrialización y preparación de la mayoría de los alimentos, comúnmente se
emplean distintos tratamientos térmicos tales como la pasteurización, la esterilización, el
cocimiento, el horneado, el freído, etc.; cada uno de ellos se efectúa en distintas condiciones de
temperatura, lo cual favorece diversos cambios químicos. De igual manera, debido a la
complejidad de las características y composición de los alimentos (pH, actividad acuosa,
potencial de oxidación-reducción, disponibilidad de reactantes, etc.) durante su calentamiento se
generan muchas sustancias orgánicas cíclicas, tales como pirazinas, pirimidinas, furanos,
derivados del antraceno, etc. Muchas de estas reacciones son las responsables del aroma y del
sabor de los alimentos, pero otras están asociadas con la producción del cáncer; en efecto,
algunas son las mismas que se generan al fumar y a las cuales se les ha atribuido el efecto dañino
del cigarro.
Reacción de Maillard
Estas son un grupo de transformaciones típicas que dan origen a los colores y algunos
sabores típicos de muchos alimentos (por ejemplo pan, huevo, leche) cuando se someten a un
tratamiento térmico; dependiendo de la intensidad la coloración varía desde ligero amarillo hasta
un café intenso. En relación a su posible toxicidad existe mucha controversia, ya que los estudios
se han realizado en sistemas modelo rígidos y simples, como es el caso de la reacción entre la
glicina y el almidón, en donde algunos de sus derivados presentan una marcada mutagenicidad
ante la prueba de Ames.
Entre los diferentes métodos de conservación de alimentos se encuentra el procesamiento
térmico, el cual en forma general, tiene una repercusión benéfica, al destruir compuestos tóxicos
como las hemaglutininas, inhibidores de enzimas, o bien favorece a la digestión.
En contraparte se presentan reacciones que pueden ser indeseables en algunos casos, como la de
Maillard o ennegrecimiento no enzimático, que se lleva a cabo entre los grupos reductores de
azúcares y los grupos amino libres de las proteínas o aminoácidos, dando lugar a una serie de
compuestos complejos que a su vez se polimerizan formando una serie de pigmentos oscuros
conocidos como
las melanoidinas –
Al progresar la reacción de Maillard, se observa que también se disminuye la digestibilidad
de las proteínas, así como la cantidad de lisina disponible , lo que
sugiere la formación de compuestos tóxicos o antinutricionales o simplemente pérdida de
nutrimentos .
En el caso de utilizar dietas con una concentración elevada de
compuestos de tipo Maillard, se observan diarreas agudas, problemas intestinales (cecum
inflamado), una elevada excreción de aminoácidos y un decremento considerable en la actividad
enzimática de lactasa, sacarasa y maltasa. También se ha asociado el daño en hígado a
compuestos de tipo Maillard, estando relacionado al aumento de actividad de fosfatasa alcalina y
de la transferasa de oxalato-glutamato. Incluso se ha demostrado que este tipo de pigmentos son
mutagénicos en la prueba de Ames. En esta prueba, se utiliza una cepa mutada de Salmonella
dependiente de histidina para su crecimiento, la cual se revierte a su estado "natural" de
independencia de la histidina, después de haber sido expuesta a materiales que provienen de la
reacción de Maillard, es decir que son capaces de inducir mutaciones.
Es necesario reconocer que en la reacción de Maillard se llevan a cabo otros cambios
favorables como el color-olor-sabor característico de los panes o bien de algunas aves rostizadas.
En cualquier caso se observa, principalmente, la síntesis de pirazinas y de imidazol. Las primeras
son fundamentales para el aroma de los alimentos
tratados térmicamente (por ejemplo los rostizados), pero algunas de ellas han presentado
propiedades mutagénicas; por su parte, los imidazoles no son tan importantes para el aroma,
aunque presentan cierta mutagenicidadDegradación de aminoácidos y proteínas
La degradación pirolítica del triptofano ha dado origen a compuestos mutagénicos
potentes, tales como 3-amino-1,4-dimetil-5H-pirido-(4,3b)-indol y 3-amino-1-metil-5H-pirido(4,3b)-indol, mientras que la fenilalanina puede producir 2-amino-5-fenilpiridina y el ácido
glutámico sintetiza 2-amino dipirido (1,2a: 3',2'd) imidazol y 2 amino 6 metil dipirido (1,2a:
3',2'd) imidazol.
Otros derivados de la lisina o de la ornitina también han sido identificados como mutagénicos,
pero no tan potentes como los anteriores. Por su parte, los pirolizados de las proteínas de soya
también han demostrado tener esta actividad.
Termodegradación de lípidos
Un gran número de sustancias se sintetizan cuando los aceites se someten a temperaturas
elevadas, como ocurre cuando se fríen los alimentos; los hidrocarburos policíclicos aromáticos se
han identificado en estas condiciones. Muchos de ellos se han
relacionado directamente con el cáncer en el colon y en la próstata de las personas que consumen
excesivas cantidades de grasas muy calentadasLas grasas son susceptibles de sufrir cambios durante su calentamiento, principalmente
las poliinsaturadas, son fácilmente oxidadas durante la elaboración de frituras, como lo son:
papas a la francesa, "carnitas", "chicharrón", etc. Un consumo elevado de grasas termoxidadas
resulta en una hepatomegalia acompañada de pérdida de apetito, retraso en el crecimiento,
diarrea, daño histológico de riñón, hígado, e incluso la muerte ; así como
cuentas bajas en el hematocrito, un contenido menor en hemoglobina y una disminución en la
capacidad total de unión del hierro a ella. Por otro lado, los individuos que consumen dietas
elevadas en grasas, son considerablemente más susceptibles a desarrollar cáncer en el pecho,
colon y próstata . En general se asume que países consumidores de grasas tienen una incidencia
mayor de cáncer mamario que aquellos en los que no se abusa de este producto –
Sacarosa y caries dentales
En el proceso de cristalización del jugo de caña, se obtiene la sacarosa, o azúcar de mesa,
compuesto ampliamente consumido y que generalmente no se asocia a problemas toxicológicos.
Sin embargo, la sacarosa puede jugar un papel importante en la formación de placas
dentarias("sarro") ya que microorganismos de la flora normal de la boca, como el Streptococcus
mutants, poseen a la enzima dextran sacarasa la cual forma polímeros de glucosa conocidos como
dextranos o glucanos (placa dental).
Es decir que a partir de la sacarosa se aumenta el peso molecular del polímero, (glucano) el cual
sirve como base para que otros microorganismos tengan un soporte donde fermenten la fructosa
liberada. Entre los productos de fermentación están ácidos, los que ayudan a la formación de
caries facilitando la desmineralización de los dientes.
El problema de la formación de caries era conocido desde la época de Aristóteles ya que
observó que al adherirse higos dulces a los dientes se presentaba el fenómeno de pudrición. En la
actualidad se puede relacionar la ingesta de sacarosa en niños (de 11 a 12 años) de diferentes
países con la presencia de caries dentales
. Por ejemplo, en países con un bajo consumo de azúcar como China (2 Kg por año) casi no se
encuentran problemas de caries, mientras que en el estado de Hawaii de los Estados Unidos de
América (60 kg por año) la incidencia de caries es bastante elevada, considerando el efecto
acumulativo de piezas removidas, con pudrición o tratadasNitrosaminas
Muchos de estos compuestos son cancerígenos y se originan de la reacción del óxido
nitroso (NO) con las aminas secundarias y terciarias durante el curado de los productos cárnicos
embutidos. Por esta razón, hace algunos años se sugirió la prohibición de nitritos y nitratos para
este fin, sin tener en cuenta que los nitratos se encuentran naturalmente en una alta concentración
(hasta 200 mg/100 g de producto comestible) en espinacas, rábanos, betabel, ruibarbo, col, apio,
etc.; cabe indicar que esta cantidad se incrementa cuando los suelos se fertilizan con nitratos. El
nitrato de estos alimentos se convierte en nitrito por las microfloras bucal e intestinal, y es en esta
manera que reacciona con las aminas para formar mas de 300 nitrosaminas; aproximadamente, el
90% de estas han mostrado ser cancerígenas. Considerando la dieta promedio de una persona y la
cantidad máxima de nitratos permitidos en los alimentos, se puede encontrar que la mayor
fuente de nitritos son los productos vegetales ya mencionados. A las nitrosaminas (Nnitrosodimetilamina y N-nitrosodietilamina) se les adjudica un poder carcinogénico muy potente,
principalmente en el estómago y en el esófago. Sin embargo, todavía existe mucha controversia
sobre el verdadero efecto que tienen en el individuo, puesto que las cantidades que se consumen
son muy bajas, y por lo general son identificadas hasta en un nivel de concentración de 10
microgramos por kilogramo de producto. La formación de estos compuestos es uno de los
ejemplos clásicos de tóxicos generados
durante el proceso de alimentos, como el caso de carnes curadas y fritas, de algunos embutidos y
tocino Las nitrosaminas formadas a partir de aminoácidos y nitrito causan cáncer en los tractos
digestivos, urinario y respiratorio, así como en el hígado y en el sistema reproductorEn el caso de infantes de 4 meses de edad, este
problema se agudiza debido a que la flora presente es capaz de reducir nitratos a nitritos. Sin
embargo, debemos recordar que el empleo de nitratos y nitritos en productos cárnicos, es con la
finalidad de prever un riesgo mayor, que es la presencia de Clostridium botulinum.
CONCLUSIÓN
Como se aprecia, la cantidad de tóxicos asociados a los alimentos, de factores
antinutricionales o de pérdida de nutrimentos es bastante amplia, lo cual ha hecho que se
reconsidere la posición de varios grupos de investigadores, se cuestiona qué productos
considerados tradicionalmente como altamente nutritivos, puede contener algún tóxico asociado,
incluso en aquellos casos en que se habla de productos naturistas, ya que esto no significa que
pudiesen estar libres de riesgos. Sin embargo, esto no debe ser una razón de alarma, ya que la
concentración normal de estos compuestos es, en términos prácticos, inocua y, por lo tanto, queda
garantizada la salud.
Por otro lado, con base en este trabajo, surgen dudas nuevas y hechos, como la
interacción de alimentos y drogas o medicamentos, en donde se presentan fenómenos de
sinergismo o antagonismo o bien fomentando o retardando la absorción de un compuesto a nivel
de intestino, como sucede en dietas ricas en grasas, fibras o proteínas.
La formación de un complejo entre tetraciclina y calcio de la leche hace que se
reconsideren hábitos alimenticios, ya que en este caso tanto el antibiótico como el calcio no
sonabsorbidos por el organismo. En forma similar, la suplementación excesiva de vitamina A
almismo tiempo de un tratamiento con tetraciclina favorece los problemas de hipertensión
intercraneal (cefaleas).
Nuestra preocupación por alimentos saludables se puede extender al caso de uso
indiscriminado de hormonas y antibióticos, que favorecen el crecimiento en animales y que
pudiesen quedar en forma residual en productos cárnicos, afectando de esta manera a diferentes
grupos de la población.
Otro caso serían las alergias en personas hipersensibles a diferentes compuestos que para
la mayoría de las personas, no resulta en ningún malestar, razón por la cual no se considera
plenamente como un factor toxicológico. Sin embargo, es necesario recordar que en estos casos
una persona alérgica puede morir envenenada por el consumo de ciertos alimentos, o bien
presentar constantemente padecimientos de migraña. Entre los alérgenos asociados a los
alimentos están: los sulfitos (Dióxido de azufre, sulfito de sodio, bisulfito de potasio,
metabisulfito de sodio y metabisulfito de potasio); glutamato monosódico; Histamina (contenida
en productos elaborados a partir de huevo, crustáceos, pescados, mariscos, vinos, quesos, etc.);
proteína vegetal hidrolizada y lactosa (considerada mas como una deficiencia enzimática).
Entre los
alimentos que provocan alergias, se consideran probablemente alguna proteína o algún otro
componente: cacahuate, nueces, soya, trigo, pescados, lácteos, crustáceos, huevo, mostaza, etc.
Ante esta situación se podría interpretar equivocadamente que la actividad diaria de
alimentarse puede ocasionar un cierto riesgo, pero esto debe de equilibrarse con el gran
beneficio que representa nutrirse con la mayor diversidad de alimentos posible, sin que se
abuse de un cierto alimento. Para esto se reconsidera la frase de Paracelso (1493-1541):
LECTURA:
TRABAJO MONOGRAFICO .
Bioquímica
Cátedra de Toxicología y química legal
ALUMNOS:
Dalena, Analía 927-0048
Fernandez, Denise 927-0052
Fortuna, Carolina 927-0148
Fosco, Gustavo 921-0234
Goicoechea, Karina 924-0524
Curso: 4to año Diciembre 2002
INTRODUCCIÓN:
Objetivos:
Conocer la composición de los hongos.
Poder diferenciar entre hongos tóxicos y comestibles.
Clasificar las intoxicaciones y conocer los distintos síndromes.
Poder nombrar los tóxicos y toxinas más importantes.
Saber cual es el mecanismo de acción de las amatoxinas.
Toxicocinética.
Nociones de la clínica y datos de laboratotio.
Terapéutica toxicológica.
3-INTOXICACIONES POR HONGOS (SETAS) VENENOSOS
Las setas son utilizadas como alimento desde la antigüedad, por ello las
intoxicaciones por setas prácticamente siempre van ligadas a la alimentación. Las
intoxicaciones accidentales se deben al consumo de setas tóxicas confundidas con
otras comestibles, o bien ingeridas tras someterlas a falsas pruebas empíricas de
toxicidad (como el uso de ajos o cucharas de plata).
Los hongos pueden generar sustancias con efectos tóxicos directos para el
ser humano y los animales. Estas toxinas son metabolitos secundarios, que son
sintetizados y secretados directamente hacia el medio ambiente. Incluyen una
variedad de micotoxinas elaboradas por las setas. La exposición a estas toxinas
después de su ingestión inadvertida de cómo resultado una enfermedad
denominada micetismo, cuya severidad depende de la cantidad y el tipo de
micotoxina ingerida.
Uno de los parámetros que nos permite diferenciar entre hongos venenosos y
comestibles es recurrir a la morfología externa de los mismos.
Con conocimientos botánicos elementales y desechando todas las formas
empíricas o domésticas que carecen de rigor científico. En el caso de Amanita
Phalloide estos parámetros no son respetados ya que tiene todas las excepciones
en comparación a su morfología externa con el resto de los hongos venenosos.
Están compuestos por: un sombrero, himenio, anillo, pie, tallo y volva.
Coloración del sombrero: los hongos venenosos suelen tener colores vivos en
su sombrero, excepto Amanita phalloide y sus variedades (A. Virosa y A.
Verna), que presentan un color blanquecino o verdoso al igual que los hongos
comestibles. Estos últimos (comestibles) en general muestran colores blancos,
amarillos, ocres o pardos.
Himenio: formado por numerosas laminillas con esporos de reproducción. Es
rosado o claro con esporos claros en las especies venenosas y marrón o
negruzco con esporos oscuros en las comestibles.
Tallo: en su porción superior posee membrana en forma de pollera o cónica,
que al caer permite la visualización de un anillo remanente.
Anillo: también llamado anillo de la muerte o “ring death”, es amplio, blanco y
membranoso. Está ausente en las variedades comestibles.
Volva: es blanca, amplia con forma de fondo de saco y membranosa. Este
elemento no se encuentra en los hongos comestibles.
CLASIFICACIÓN DE LAS INTOXICACIONES POR SETAS
Las intoxicaciones por consumo de setas tóxicas se han clasificado de
distintas maneras. Primeramente se clasificó en dos grandes grupos, basados en
el tiempo libre de síntomas que transcurre desde el momento de la ingestión hasta
la aparición de las primeras molestias. Este modo de clasificación se ha
demostrado sumamente útil, y sigue siendo válido en la actualidad. De acuerdo con
este período de latencia, (período de incubación), las intoxicaciones por ingestión
de setas tóxicas pueden ser clasificadas en uno u otro de los dos grupos
siguientes :
1) De período de latencia breve : Aquellas intoxicaciones en las que el
intervalo desde la ingestión y la aparición de las primeras molestias es inferior a 6
horas, oscilando en general entre 30 minutos y unas 3 ó 4 horas. Suelen ser
intoxicaciones leves.
En el caso del síndrome coprínico , el tiempo viene marcado por la ingestión del
alcohol y no del hongo propiamente dicho.
Comprende las siguientes intoxicaciones:
digestivas (gastroenteritis aguda por setas)
neurológica (síndrome micoatropínico)
por hongos alucinógenos (síndrome alucinatorio)
intoxicación muscarínica por setas (síndrome micocolinérgico o sudoriano)
cardiovascular (síndrome nitritoide, reacción tipo antabus por setas)
hemolítica (síndrome hemolítico)
2) De período de latencia largo : Aquellas intoxicaciones en las que el intervalo
desde la ingestión y la aparición de las primeras molestias es superior a 6 horas,
oscilando en general entre las 9 y las 15 horas, y pudiendo llegar en algún caso
hasta los 10 ó 15 días. Suelen ser intoxicaciones graves, debidas a toxinas que
tras ser absorbidas lesionan directamente células de órganos vitales.
Una vez detectadas en el organismo, el daño está hecho.
Existen tres formas de micetismos de latencia larga:
Intoxicación por giromitras (síndrome giromítrico o hidrazínico)
Intoxicación por setas nefrotóxicas (síndrome orellánico o cortinarius)
Por setas hepatotóxicas (síndrome falloidiano o ciclopeptídeo)
DIAGNÓSTICO DE LAS INTOXICACIONES POR SETAS
Para establecer el tipo sindrómico de una intoxicación por setas es de gran
valor el intervalo libre de síntomas desde el momento de la ingestión. A la hora de
valorar ese intervalo libre de síntomas en una intoxicación por setas hay que tener
en cuenta la posibilidad de síndromes mixtos: ingestión de setas que producen
síntomas precoces conjuntamente a otras que manifiestan síntomas en forma
tardía. En estas situaciones el diagnóstico botánico puede ser de gran ayuda: en el
caso de disponer de restos de las setas, puede consultarse para su identificación
a un micólogo, pero debemos tener en cuenta que la ausencia de especímenes
tóxicos en los restos aportados por los familiares no descarta la ingestión de
setas venenosas. Según nuestra experiencia, es posible obtener un diagnóstico
botánico bastante aproximado en más del 90 % de los casos.
Por lo que hace al tipo de síntomas predominantes hay que decir que tiene
cierto valor, y que en algunos casos este dato es lo bastante indicativo para
orientar al diagnóstico sindrómico de forma clara. Sin embargo es importante
resaltar que los síntomas digestivos están presentes, en mayor o menor
intensidad, en la gran mayoría de las intoxicaciones.
INTOXICACIONES DE LATENCIA BREVE
Intoxicación aguda, gastroenteritis aguda por setas (síndrome lividiano)
Es sin duda la forma de presentación más frecuente (más del 50 %). Las
especies responsables pertenecen a diversos géneros: Lactarius, Russula, Boletus,
Tricholoma, Entoloma, Clitocybe, Onphalotus, Scleroderma, Agaricus,
Clorophillum, Hebeloma, Nematoloma y otros. Se han aislado en ellas diversas
substancias de heterogénea composición química, con efecto irritante sobre el
tubo digestivo, entre ellas los ácidos agárico, combógico y laurico.
La sintomatología es precoz: entre 30 minutos y 4 horas después de la
ingestión aparecen náuseas y vómitos, muchas veces acompañados de dolor
abdominal y diarrea, existiendo además sed, debilidad, dolores de cabeza y
mareos. En general evolucionan espontáneamente hacia la curación en el curso de
uno o dos días. La única complicación posible en algunos casos es la deshidratación.
El tratamiento es sintomático, la evolución benigna y la mortalidad nula.
Debe sospecharse una ingestión de setas frente a cuadros diarreicos de
aparición otoñal. Existe la posibilidad de los "síndromes mixtos", en los que junto a
setas muy tóxicas, del tipo de la Amanita phalloides, se han ingerido las setas
responsables de la gastroenteritis banal. En estos casos, los vómitos y diarreas
tempranos vienen a ser un beneficioso mecanismo de eliminación de las setas más
dañinas. No obstante, pueden persistir restos de las mismas en el intestino sin ser
expulsados. Por ello es recomendable en los casos de gastroenteritis por setas, en
especial si no se han podido precisar las especies ingeridas, mantener a los
pacientes en observación hasta las 15 - 18 horas post-ingestión. En los casos de
"síndrome mixto", hacia las 8 - 10 horas el cuadro clínico empeora en forma
súbita, se incrementan los dolores abdominales y la diarrea se hace coleriforme.
En ese momento está indicado iniciar el tratamiento correspondiente a una
intoxicación por setas hepatotóxicas, y enviar una muestra de orina para
determinación de amatoxinas. En realidad, ésta podría ser solicitada
sistemáticamente en todos los casos de síndrome mixtos en los que no haya sido
posible el diagnóstico botánico.
(Boletus )
(Entoloma)
(lactarius) (Onphalotus)
Intoxicación neurológica por setas (síndrome micoatropínico)
Es la llamada borrachera por setas, y se produce al consumir ejemplares de
Amanita muscaria (falsa oronja, matamoscas, oriol foll, kuleto faltsu), y Amanita
pantherina (amanita pantera, pixacà). La primera es una especie muy
característica, por su típico sombrero rojo recubierto de verrugas blancas. A
pesar de que poseen muscarina, no es este el tóxico causal (por su escasa
concentración) sino otros compuestos de marcados efectos anticolinérgicos tanto
sobre el SNC como sobre el sistema nervioso vegetativo: son derivados
isoxazólicos (ácido iboténico,muscimol, neurina, colina isomuscarina, bataínas y
muscazona). En nuestro medio la ingestión de estas amanitas suele producir un
cuadro de vómitos entre media hora y unas dos horas tras la ingestión. En forma
inconstante se presenta un cuadro de agitación psicomotriz, a veces con accesos
de furor, acompañado de ataxia. Otras veces se produce un cuadro de depresión
neurológica, que puede llegar a una situación próxima al coma. Los síntomas
neurológicos, y la posible aparición de signos de atropinización (midriasis,
taquicardia, enrojecimiento cutáneo, cicloplejia, sequedad de piel y mucosas e
hipertermia en los casos severos) recuerdan en ocasiones la intoxicación por
plantas tropánicas (Atropa, Datura), por lo que esta intoxicación es designada a
veces como intoxicación micoatropínica. En conjunto no puede hablarse de
gravedad, aunque a lo largo de la historia se ha documentado alguna intoxicación
mortal, en especial por A. pantherina.
El tratamiento consistirá en hacer las medidas generales de cualquier
intoxicación (evacuación, carbón activado y un purgante salino), sintomático
(sedantes, anticonvulsionantes, rehidratación).
La cloropromacina se puede utilizar para calmar la agitación y las
alucinaciones y de soporte de la función cardiorespiratoria.
Se puede recurrir a la fisostigmina ante la aparicion de síntomas
anticocinérgicos graves, estando contraindicada la utilización de la atropina.
(A. Muscaria)
Intoxicación por setas alucinógenas (síndrome alucinatorio).
El consumo de los hongos psilocibos, pertenecientes a varios géneros
(Psilocybe, paneolus, stropharia, conocybe, inocybe, copelandia, pluteus) es muchas
veces voluntario, buscando obtener de los mismos una alteración de la percepción
de la realidad. En la actualidad miles de personas en los Estados Unidos, y
posiblemente en otros lugares de América y Europa, consumen habitualmente este
tipo de hongos (hongos mágicos, hongos psilocibos, angelitos). En muchos casos los
hongos son cultivados con medios caseros por los propios consumidores.
Dos substancias derivadas del anillo indol son las responsables de la actividad
alucinógena de estos hongos: la psilocybina y la psilocina. Recientemente se han
descubierto otras dos substancias emparentadas con aquellas: la baeocistina y
norbaeocistina. Químicamente semejantes a los alcaloides hidrosolubles del
cornezuelo del centeno, son todas ellas derivados de la 4-hidroxi-N-metiltriptamina.
Su mecanismo de acción no está plenamente aclarado, aunque se sabe
que actúan como falsos neurotransmisores.
Tan solo cuando se presentan cuadros confusionales, reacciones comiciales o
convulsiones, o bien síntomas genuinamente psiquiátricos, como ataques de pánico,
se puede hablar de auténticas intoxicaciones. La aparición de los síntomas es
bastante rápida: surgen pasada poco más de media hora de la ingesta, y pueden
configurar un cuadro psicótico con alucinaciones, euforia, desorientación temporoespacial,
gran hiperquinesia y debilidad muscular, que suele desaparecer
completamente al cabo de 6-24 horas.
Por lo gral este tipo de intoxicación no precisa tratamiento ya que los
síntomas revierten entre las 4 y 10 hs, tras su ingestión, terminando por lo gral.
durmiéndose el sujeto, por lo cual el tratamiento será basicamente sintomático y
de mantenimiento, evitando los estímulos sensoriales (ambiente de semipenumbra,
silencioso ), pudiendo utilizar sedantes de tipo benzodiacepínicos y la
clorpromacina para controlar las alucinaciones desagradables.
(Psilocybe)
Intoxicación muscarínica
Está producido por setas con gran contenido en muscarina, y otros agentes
tóxicos como neurina, colina,isomuscarina y betaninas,como también numerosos
Inocybe (I. fastigiata, I. patoullardii etc.) y algunos pequeños Clitocybe blancos
(C. rivulosa y C. dealvata).
La sintomatología se desarrolla muy rápidamente (15-30 minutos después de
la ingesta), y está producida por la estimulación colinérgica (síndrome micocolinérgico),
y consiste en la presencia de sudoración, salivación, lagrimeo
(síndrome SSL), miosis, visión borrosa, aumento de la secreción bronquial, cólicos
abdominales, diarrea acuosa, hipotensión y bradicardia. La sudoración es profusa,
y llega a empapar la ropa, por lo tanto es importante la rehidratación del paciente
por la pérdida de electrolitos. Es rara la presencia de bradicardia con o sin
hipotensión, únicos síntomas que justificarían la administración de atropina en
esta intoxicación, puesto que en general las molestias ceden rápidamente - en el
curso de algunas horas - incluso sin tratamiento. Sin embargo, en los casos de
intensa estimulación colinérgica con bradicardia o hipotensión marcada se
administrará atropina a demanda y en función de la respuesta clínica. La evolución
es benigna y los síntomas desaparecen en 2 -4 horas, pese a que en la literatura
médica antigua se cita alguna muerte por Inocybe patoullardii y por Clitocybe
dealvata.
(Clitocybe)
(Inocybe)
Intoxicación cardiovascular por setas (síndrome coprinico)
Se trata en realidad de una intoxicación condicional, producida por especies
de hongos que interfieren con el metabolismo oxidativo del etanol: solo se
presenta la sintomatología si se asocia el consumo de bebidas alcohólicas a la
ingestión de las setas Coprinus atramentarius (seta de tinta, bolet de femer,
urbeltz) y Clitocybe clavipes (clitocibe de pie claviforme).
Estos hongos poseen coprinina, un derivado de la cicloamino-propanona con
propiedades similares al disulfiram: inactiva la oxidación del acetaldehído a través
de la inhibición de la acetaldehído-dehidrogenasa. Ello implica un bloqueo del
metabolismo del etanol en el estado de aldehído con acúmulo de esta substancia
en el organismo.
La sintomatología es la típica de las reacciones tipo antabus, ya que coincide
con la que provoca este fármaco empleado para deshabituar a personas
alcohólicas. Aparece de 15 a 30 minutos después de haber tomado cualquier
bebida alcohólica y durante 4 días tras la ingesta de las setas. Se caracteriza por
una intensa vasodilatación (crisis nitritoideo vascular), de la mitad superior del
organismo, sobre todo cabeza y cuello con rubor facial ("flushing"), náuseas,
vómitos, sudoración, parestesias, gusto metálico, taquicardia e hipotensión. En un
caso se ha descrito la aparición de extrasistolia supraventricular y fibrilación
auricular transitorios.
En general, la presencia de vómitos enérgicos de origen central hace
innecesario el vaciado de estómago. La vitamina C a dosis altas por vía endovenosa
tiene un efecto favorable, tal vez como factor "redox". Recientes trabajos
parecen indicar que el 4-metilpirazol es un eficaz antídoto en esta intoxicación,
aunque no está comercializado en nuestro país. Su mecanismo de acción consiste
en evitar la formación de acetaldehido, bloqueando el primer paso oxidativo del
etanol. Se ha de evitar la ingesta de alcohol durante las 4 días siguientes a la
ingesta de las setas para evitar la recidiva del cuadro. El pronóstico es leve y el
cuadro clínico se resuelve en menos de 24 horas.
(Coprinus)
Síndrome hemolítico
La hemólisis por consumo de setas puede ser de dos tipos: En ocasiones se
trata del consumo de Ascomycetes crudos o poco cocinados, en cuyo caso, por la
presencia de proteínas hemolizantes termolábiles puede producirse una discreta
hemólisis, se manifiesta por un color más oscuro en la orina. Se trata de especies
buenas, comestibles tras una cocción adecuada. Las hay en los géneros Helvella,
Sarcosphaera, Peziza, Morchella y Mitrophora. Las más conocidas son las
colmenillas, setas primaverales de gran valor gastronómico.
Existe, sin embargo una grave forma de hemólisis mediada por complejos
inmunes, que se produce en algunas personas al consumir de forma repetida la
seta Paxillus involutus, esta hemólisis se debe a un mecanismo inmune de
sensibilización de los antígenos del hongo, que se fijan a los glóbulos rojos. El
cuadro se presenta entre 30' y unas horas tras la ingestión de las setas: se trata
de una hemólisis masiva que puede conducir a la muerte.
(Helvella)
(Paxillus)
INTOXICACIONES DE LATENCIA LARGA
Intoxicaciones por giromitras (síndrome hidrazínico)
Es prácticamente desconocido en nuestro medio, ya que al haberse extendido
de forma universal la costumbre de desecar las giromitras previamente a su
consumo, podemos considerarlo una eventualidad excepcional. Lo produce la falsa
colmenilla, o bonete (Gyromitra esculenta). Esta seta puede ser considerada
comestible si se deseca, o se hierve y se desecha el agua de cocción, previamente
a su consumo. Ello se debe a la volatilidad e hidrosolubilidad de sus toxinas, las
hidracinas. La más abundante es la giromitrina, (metil-etil-hidracina). En el
organismo, por hidrólisis, se transforman en mono-metil-hidracina, substancia que,
aparte de una probada capacidad mutágena y cancerígena en animales (por
metilación del DNA), inhibe todos los procesos metabólicos que tienen como
coenzima al fosfato de piridoxal, desencadenando una afección multisistémica.
Clinicamente se caracteriza por un período de latencia de 6-12 horas,
seguido por un cuadro de dolor abdominal con náuseas, vómitos y diarreas, al que
se añade vértigo y cefalea severa. En los casos graves puede haber hemólisis y
fallo renal, hepatitis, convulsiones, coma y muerte. No obstante la toxicidad se
limita casi siempre a los síntomas iniciales y se resuelve en 2-6 días.
El tratamiento es de soporte, y como antídoto específico de las hidracinas se
administrará vitamina B6 (piridoxina) a dosis altas por vía endovenosa (10-25 mg/k
en infusión endovenosa durante 15-30 minutos. El resultado de este tratamiento
es en general espectacular, mejorando rápidamente toda la sintomatología. En los
casos en que la hemólisis sea muy intensa debe protegerse la función renal con
aporte abundante de líquidos.
(Gyromitra esculenta)
Intoxicación por setas nefrotóxicas (síndrome orellánico)
Es una grave intoxicación producida por la ingestión de diversas especies del
género Cortinarius, que tienen en común su tamaño pequeño, y una coloración en
tonos rojizos o canelas: C. orellanus, C. speciosissimus, y C. esplendens. Contienen
unas toxinas, las orellaninas, dotadas de un marcado tropismo por el parenquima
renal. Su período de incubación es muy largo por lo que es difícil efectuar un
diagnóstico causal correcto. Tras un largo y característico intervalo libre de
síntomas, superior a los 3 días, que llega a veces a ser de 17 días, se presenta un
cuadro de sed intensa, que se acompaña de poliuria. Poco a poco evoluciona hacia
una grave insuficiencia renal, que puede ser en algún caso irreversible.
Prácticamente no existe fase digestiva en la sintomatología. Por el contrario, se
asocia muchas veces una afectación inespecífica del estado general, con debilidad
y dolores erráticos. Al tardar tanto en presentarse la insuficiencia renal es
posible que no se la relacione con la ingestión de setas (que tal vez haya ocurrido
dos semanas antes). Por ello, frente a toda nefritis túbulo intersticial de causa
obscura o presuntamente tóxica, se debería interrogar al paciente sobre tal
posibilidad.
No existen antídotos específicos contra las orellaninas. El tratamiento debe
ser, por lo tanto, sintomático y de soporte. La plasmaféresis podría ser útil
precozmente, caso de que se descubriera la intoxicación en los primeros días.
(C. Orellanus)
Setas Hepatotóxicas
Es sin duda, el envenenamiento por setas más grave, responsable de más del
90% de las muertes por consumo de setas. Su incidencia es elevada.
(A. Phaloides)
(Lepiota)
(Galerina)
Especie tóxica y toxinas
A pesar de haberse asociado siempre con la Amanita phalloides (farinera
borda, ilkor), algunas especies de los géneros Galerina y Lepiota han sido
responsables de graves intoxicaciones, en ocasiones mortales. En todos los casos
se trata del mismo tipo de intoxicación ya que las toxinas son comunes para todas
ellas.
Los principios tóxicos de estas setas se han agrupado dentro de lo que se
llama Amanitoxinas, que se dividen a su vez en: falolisinas, falotoxinas, virotoxinas
y amatoxinas (auténticas responsables de la intoxicación).
Las amatoxinas son una familia química de 9 miembros que se caracteriza por
poseer una estructura química común: un esqueleto bicíclico compuesto por ocho
aminoácidos (ciclopéptido). Las que se encuentran en mayor proporción son las
alfa y beta amanitina.
En un ejemplar adulto de A. phalloides (25 g de peso) existen entre 5 y 11 mg
de amatoxinas, lo que supone de 200 a 400 mcg por gramo de seta fresca. Esta
cantidad varía según el grado de maduración y es máxima en el ejemplar
totalmente desarrollado. La mayor parte de las amatoxinas se localizan en el píleo
o sombrerillo. En lepiotas y galerinas también se ha demostrado la presencia de
amatoxinas en cantidad suficiente para producir envenenamientos.
La dosis letal para el ser humano es muy baja y se calcula en 0.1 mg/kg de
amatoxinas, lo que significa que un solo ejemplar de 20-30 g puede producir la
muerte de un adulto previamente sano, de no mediar el tratamiento adecuado.
Toxicodinámica.
Las amatoxinas inhiben la transcripción del DNA al RNAm por bloqueo del
enzima encargado de este paso, la RNA-Polimerasa II. Actúan formando una unión
con el polímero F-actina delas células alterando así las funciones de membrana. La
consecuencia es la disminución de la síntesis proteica con cariolisis y citolisis.
No todas las células del organismo humano tienen la misma permisividad a la
penetración de amatoxinas. Las más susceptibles son los hepatocitos y los
enterocitos; en menor grado las células del parenquima renal, testiculares,
pancreáticas, linfocitos, macrófagos y el sistema nervioso central.
Toxicocinética
Las amatoxinas ingeridas se absorben a nivel intestinal prácticamente en su
totalidad y, vía porta, alcanzan el hígado y la circulación general. Una vez en el
hígado son captadas rápidamente por los hepatocitos de forma directamente
proporcional a la concentración en el medio. Al mismo tiempo se establece una
eliminación biliar que es proporcional a la cantidad de amatoxina captada por la
célula hepática. Las toxinas que llegan al intestino pueden absorberse de nuevo.
Queda constituido así un círculo entero-hepático de gran importancia en el
mantenimiento de la intoxicación.
En la sangre las amatoxinas circulan en forma libre, sin unión a proteínas
plasmáticas y su volumen de distribución es similar al del agua extracelular. Los
niveles plasmáticos son bajos y se hacen inmesurables a las 48 horas de la
ingestión, por lo que es poco importante la distribución del tóxico por vía
sistémica al hígado y otros órganos. Se eliminan por vía renal de forma rápida y
prácticamente en su totalidad, sin haberse detectado reabsorción tubular. En
orina se observan concentraciones de toxina hasta 100 veces superiores a las
sanguíneas, sobre todo en las primeras 24 horas. Pueden detectarse incluso antes
del inicio de la sintomatología. Aproximadamente un 10 % se excreta por vía
digestiva. Se las puede encontrar hasta cuatro días después de la ingesta. Las
cantidades encontradas en aspirado duodenal son muy elevadas y persisten incluso
hasta las 96 horas, cuando las determinaciones séricas y urinarias se han
negativizado.
Clínica
La intoxicación ciclopeptídea se ha dividido cl ásicamente en cuatro períodos:
Período de latencia: Intervalo libre de síntomas, típico de la intoxicación.
Oscila entre las 8 y 12 horas y se acepta como compatible con la ingesta de A.
phalloides cuando es superior a 6 horas. No obstante, la ingestión de
ejemplares de diferentes especies puede modificar este intervalo
asintomático. Los casos de más de 15 horas suelen ser los más leves.
Fase coleriforme: Es cuando la mayoría de los intoxicados acude a los
servicios de urgencias. Se caracteriza por la presencia de un cuadro
gastroenterítico severo: diarreas (100 %), náuseas, vómitos (88%), dolor
abdominal (83 %) y sudoración. Desemboca en un cuadro de deshidratación e
insuficiencia renal aguda (15 %). Como consecuencia de la misma es frecuente
que aparezca oliguria. En este momento el riñón responde siempre a la
reposición de líquidos y se logra sin problemas una buena diuresis. No
obstante, si este desequilibrio no es oportunamente corregido puede en el
curso de algunas horas ser causa de un daño renal auténtico. Las medidas de
rehidratación adquieren así, en la fase coleriforme, un doble sentido
terapéutico: evitar la lesión renal y facilitar la eliminación urinaria de las
toxinas. Esta fase dura unas 48 horas de promedio (1 a 5 días) exceptuando
las diarreas que se pueden prolongar hasta dos semanas.
Fase de mejoría aparente: A las 48 horas de la ingesta suele mejorar la
sintomatología digestiva y se establece una mejoría clínica progresiva.
Fase de agresión visceral: Los casos más graves desarrollan un cuadro de
hepatitis tóxica con gran afectación del estado general, ictericia progresiva y
hepatomegalia. Algunos de ellos evolucionan con necrosis hepática masiva,
aparición de encefalopatía, ascitis, fracaso renal, coagulopatía severa y
muerte casi siempre por edema cerebral.
Datos de laboratorio
En la fase de gastroenteritis se detecta un aumento de las cifras de
hematocrito, urea y creatinina. Entre un 40 y un 50 % de los intoxicados
presentan alteración de las transaminasas en este período clínico y en el 25 % de
los mismos ya se observa un cierto grado de insuficiencia hepatocelular valorado
por un descenso de la actividad protrombínica.
Las alteraciones de la función hepática se acentúan durante el período
asintomático hasta desembocar en la fase clínica de agresión visceral. Es
característico el aumento de las transaminasas y bilirrubina y el descenso de la
tasa de Quick. La rapidez de la caída de ésta última tiene un valor pronóstico pues
es mayor en aquellos pacientes con una intoxicación más grave. Asímismo, un valor
puntual inferior al 25 % se asocia con una mortalidad del 70 %. En los casos de
necrosis hepática masiva se detecta hipoglucemia, nueva elevación de urea y
creatinina, descenso de los factores de coagulación de síntesis hepática,
hipoproteinemia, etc. Infrecuentemente se observa un aumento de amilasas y
lipasa en sangre, que indicaría afectación pancreática por el tóxico.
Hacia el quinto día suele iniciarse un descenso de los valores enzimáticos que,
si se acompaña de una recuperación de la actividad protrombínica, indica el
restablecimiento de la función hepática. En este caso, tras unas semanas, los
pacientes se restablecen totalmente.
Por el contrario, una caída rápida de los enzimas, y valores de Quick
persistentemente bajos, tiene un significado pronóstico desfavorable, ya que
indica la presencia de una necrosis hepatocelular masiva. En estas formas más
graves se llega a una fase terminal con encefalopatía hepática, que puede conducir
a un grave coma y al fallecimiento del paciente. La muerte suele producirse entre
el sexto y el noveno día. Es interesante señalar que el deterioro de los pacientes
en esta forma de hepatitis fulminante es muy rápido, por lo que no es raro que
falte tiempo para plantearse la posibilidad del trasplante hepático como medida
extrema de tratamiento.
Por cierto, en España, hay un test muy simple, aunque no fiable al 100%, para
detectar amanitas, es el test de Wieland. Se realiza sobre papel de periódico no
satinado (que contenga lignina) y, sobre una zonadesprovista de letras se estrujan
las setas a analizar. Una vez seca la mancha, se le añaden una o dos gotas de HCl
concentrado. Al cabo de 5-10 minutos aparecerá una coloración verde azulada o
azul si la muestra contiene más de 0,02 mg de amatoxinas po ml de jugo.
Complicaciones
Inicialmente puede presentarse un shock hipovolémico, si el cuadro
gastroenterítico es muy severo. Pancreatitis edematosa. Hemorragia digestiva: en
los casos graves, y asociada a coagulopatía. Sepsis: poco frecuente, dado lo
fulminante del cuadro. Enteritis isquémica: parece ser favorecida por la
deshidratación y no está claro el papel que puedan desempeñar las toxinas.
Fracaso renal agudo: por hipovolemia y de evolución favorable en los casos de
intoxicación leve. En los casos graves forma parte del síndrome hepatorenal.
Diagnóstico
El diagnóstico debe realizarse precozmente, antes de la aparición de la
afectación hepática. En general el cuadro clínico es sugestivo -diarreas
coleriformes-, en especial cuando el período de latencia después de la ingestión
supera las seis horas. El estudio de las setas, o restos de las mismas, puede
contribuir al reconocimiento de la especie causal.
El diagnóstico de confirmación, mediante el estudio de la presencia de amatoxinas
en orina o aspirado digestivo es definitivo: en las primeras 48 horas siempre se
detectan, aun en los casos leves, y tienen además, cierto valor pronóstico. El
método analítico más adecuado es el radio-inmuno-análisis (RIA).
Tratamiento
Del síndrome lividiano: Como en la toxiinfección alimentaria, puede ser útil el
lavado gástrico con suspención acuosa de carbón animal, añadiendo luego un
purgante salino por la sonda. A veces, la sonda se obstruye en residuos. El
resto es sintomático.
Del síndrome hemolítico: Además de lo anterior se hidratará el enfermo con
solución salina y glucosada isotónica. Puede ser necesaria una transfusión
sanguínea. Vigilar y sostener la circulación y la diuresis. Agregar
hepatoprotectores, factor antitóxico hepático, vitaminas (grupos B,C y K).
Del síndrome muscario: Facilitar los vómitos y hacer lavado gástrico,
añadiendo un purgante salino. Si el cuadro es por muscarina, la inyección
subcutánea de atropina (0,0005 a 0,001 g) puede resolver favorablemente el
estado. Pero si es por muscaridina (no dar atropina), debe recurrirse a los
sedantes (bromuros inyectables , hidrato de cloral; los barbitúricos y los
gangliopléjicos se usarán con prudencia, para no facilitar la depresión que
subsigue a la excitación). En ambos cuadros es menester cuidar el tono
vasomotor con analépticos y tonicardíacos y ayudar la diuresis con solución
glucosada y fisiológica. También se aconsejai nyectar cloruro o gluconato de
calcio al 10%, 10 a 20 cm3 por vía intravenosa.
Del síndrome faloideo: La evacuación gástrica está contraindicada, salvo en
los que habiendo comido estos hongos aún no presentan síntomas. Otro tanto
para los purgantes.
Empíricamente se emplea el método de Limousin y Petit: administración bucal
de un triturado de siete sesos y tres estómagos frescos de conejo, en forma de
pequeños bolos azucarados, que en ocasiones actúa favorablemente por adsorción,
por lo que debe ensayarse en todos los casos.
También puede ser útil la administración abundante de una suspensión de
carbón animal en agua, por sonda transnasal.
Método de Le Calvé: se da de beber, por sorbos o cucharadas, una solución
de cloruro de sodio al 10% en agua helada, en forma seguida. Conviene al mismo
tiempo hidratar generosamente con solución glucofisiológica, o mejor,
electrolítica balanceada, por vía hipodérmica e intravenosa.
Binet y Marek, que consideran la hipoglucemia como dominante, aconsejan la
inyección de solución glucosada hipertónica, repetidamente. La protección
hepática se completará con inyecciones de colina y metionina, asociada a vitaminas
del grupo B,C,y K y factor antitóxico. El resto del tratamiento es sintomático,
sobre todo de sostén de la dinámica circulatoria. Como coadyuvante: ACTH,
extractos corticales de suprarrenal, etc.
Como tratamiento sueroterápico, existe el suero antifaloideo, que debe
suministrarse muy pronto por vía intramuscular. Es un preparado del instituto
Pasteur de Paris.
Hay un esquema del tratamiento de la intoxicación:
Estabilización:
Restauración del balance hidroelectrolito. Glucosa endovenosa de manera
inmediata por ser una complicación común. Vitamina K. Plasma fresco si es
necesario.
Decontaminación:
Carbón acticado seriado por la circulación enterohepática de las toxinas.
Purgante salino.
Eliminación de las toxinas:
Hemoperfusión: debe indicarse inmediatamente ante la sospecha de
intoxicación. Es el único procedimiento que disminuye la mortalidad
Diuresis forzada: condiuréticos, aunque no se demostró que disminuya la
cantidad de toxina en el hígado.
Hemodiálisis: es una indicación limitada y está reservada cuando se asocia una
disfunción renal.
Antídotos:
Penicilina G sódica. Inhibe la penetración al hepatocito y desplaza las toxinas
de su unión a proteínas plasmáticas aumentando su excresión renal.
Acido tióctico, es una coenzima del ciclo de Krebs y su efecto adverso
reportado es la hipoglucemia.
Glucocorticoides: estabilizadores de membranas.
Intoxicación con Amanita Phaloides es una indicación de transplante hepático.
Pronóstico y mortalidad
Existen una serie de parámetros clínicos y analíticos con valor pronóstico,
entre los que destacan los siguientes: 1) La edad: estas intoxicaciones deben ser
consideradas de pronóstico grave en los niños y en adultos mayores de 65 años. 2)
La cantidad y tipo de setas ingeridas. Las lepiotas son tanto o más tóxicas que las
amanitas. Las especies de galerina son las de menor toxicidad relativa. 3) La
precocidad de aparición de los síntoma s: Los casos con un período de latencia
superior a 15 horas son las más leves. 4) La existencia de insuficiencia renal inicial
demostrada analíticamente por aumentos de urea y creatinina séricos, oliguria y
deshidratación (aumento de hematocrito) se asocia a mayor gravedad y
mortalidad. En general esta situación solo se presenta en el caso de pacientes que
han permanecido durante un prolongado espacio de tiempo sin ser sometidos a
medidas enérgicas de rehidratación. 5) La concentración de amatoxinas en orin a al
ingreso: se ha visto que valores de entre 120 y 700 ng/ml en la orina del primer
día se asocia a graves intoxicaciones, la mayoría de las veces mortales. 6) El
descenso de la actividad protrombínica, en especial la precocidad y celeridad de
ese descenso, es el parámetro más ominoso. Un tiempo de Quick menor de 30%,o
un factor V menor del 15 %, entre las 36 y 48 horas de evolución, son claros
indicadores de evolución hacia el fallo hepatocelular. 7) Ictericia, hipoglucemia y
coma. Los dos primeros parámetros tienen interés, dado que suelen presentarse
en el segundo o tercer día en los casos graves. En cambio, la presencia de coma,
que encierra un significado pronóstico muy desfavorable, tiene lugar en una fase
tardía de la evolución del cuadro clínico, no siendo útil para el pronóstico precoz.
8) Actividad Colinesterasa: Recientemente se ha demostrado una relación entre
los bajos niveles de este enzima y la gravedad de estas intoxicaciones. 9)
Isoenzimas de las Fosfatasas Alcalinas: La fracción hepática 2 está claramente
correlacionada con el grado de lesión hepática.
Ante el diagnóstico de "sospecha" o de "posible intoxicación por amatoxinas",
ni las pruebas de laboratorio (función hepática o detección de toxinas), ni la
opinión de un micólogo son necesarias para proceder a rehidratar y promover la
diuresis forzada y la aspiración digestiva.
Otras alteraciones por setas.
Ciertas setas comestibles pueden provocar reacciones adversas en algunas
personas. Una posibilidad es que las setas hayan sido recolectadas en malas
condiciones, o que sean ejemplares vieyos, o que requieran una cocción prolongada.
Pueden darse casos de intolerancias personales, que ante setas tan inofensivas
sufran reacciones gastrointestinales, enrojecimiento de la piel o picores. También
pueden darse alergias respiratorias, por culpa de las esporas.
Conclusión
Las intoxicaciones con hongos son poco frecuentes en Argentina, no así en
Europa y otras regiones, donde constituyen un alimento cotidiano.
También los hongos comestibles pueden ocasionar envenenamientos al
descomponerse, originando ciertas sustancias tóxicas, las criptomaínas, éstas
como las tomaínas, pueden producir fenómenos gastrointestinales semejantes a
los que se observan en las toxicoinfecciones alimentarias comunes.
Existe la creencia popular de que la toxicidad de los hongos puede anularse
mediante procedimientos culinarios, como la cocción prolongada en agua con sal,
vinagre, etc. Esto es erróneo, pues ningún método casero suprime la toxicidad; en
algunos sólo queda disminuída, y casi nada en las especies peligrosas (Amanita
muscaria y A. Phalloides).
IMÁGENES
(Boletus )
(Entoloma)
(lactarius) (Onphalotus)
(A. Muscaria)
(Psilocybe)
(Inocybe)
(Coprinus)
(Helvella)
(Paxillus)
(Gyromitra esculenta)
(C. Orellanus)
(A. Phaloides)
(Galerina)
(Lepiota)
(Galerina)
I-PLAGUICIDAS
DEFINICIÓN:
Según la OMS, un pesticida o plaguicida es cualquier sustancia o mezclas de sustancias, de
carácter orgánico o inorgánico, que está destinada a combatir insectos, ácaros, roedores y otras
especies indeseables de plantas y animales que son perjudiciales para el hombre o que interfieren
de cualquier otra forma en la producción, elaboración, almacenamiento, transporte o
comercialización de alimentos, producción de alimentos, productos agrícolas, madera y productos
de madera o alimentos para animales, también aquellos que pueden administrarse a los animales
para combatir insectos arácnidos u otras plagas en o sobre sus cuerpos.
CLASIFICACION: Según la especie a combatir
MINERALES
Compuestos
Compuestos
Azufre
Derivados del selenio
Organofosforados
ORGANICOS
DE
Organoclorados
INSECTICIDAS
SINTESIS
Carbamatos
MINERALES
A BASE DE ACEITES Aceites
MINERALES
Aceites de petróleo
HERBICIDAS
arsenicales
fluorados
antracénicos
DE ORIGEN VEGETAL
Nicotina
Piretrina
Rotenona
MINERALES
Sales de NH4+, Ca++, Cu++, Fe+++,
Mg++, K+, Na+, en forma de
sulfatos, nitratos, cloruros, cloratos.
ORGANICOS
Fitohormonas
Derivados
de
la
urea
Triazinas
y
Diazinas
Derivados de los fenil sustituidos y
las
quinoxalinas
Derivados de la oxiquinoleína
Derivados de las tiadizinas y
tiadiazoles
OTROS
Parquat
Diquat
Piclorame
MINERALES
FUNGUICIDAS ORGANOMETALICOS
ORGANICOS
RODENTICIDAS
Derivados cumarínicos
Inorgánicos
Sales
de
Compuestos
Aceites minerales
cobre
arsenicales
Derivados órganomercuriales
Carbamatos y ditiocarbamatos
Derivados
del
benceno
Amicidas
Benzonitrilos
Warfarinas
Sales de talio
El término plaguicida incluye también los siguientes tipos de sustancias: reguladores del
crecimiento de las plantas, defoliantes, desecantes, agentes para reducir la densidad de la fruta,
agentes para evitar la caída prematura de la fruta y sustancias aplicadas a los cultivos antes o
después de la cosecha, para proteger el producto contra el deterioro, durante el almacenamiento y
transporte.
Desde el punto de vista de la toxicología, es importante señalar que las formulaciones de
plaguicidas además del principio activo incluyen sustancias transportadoras, diluyentes como
agua o solventes orgánicos, aditivos e impurezas, que pueden tener potencial tóxico por si
mismas.
El análisis de plaguicidas puede clasificarse en diversas áreas:
-Forense
-Diagnóstico de urgencia
-Control de poblaciones expuestas y no expuestas.
-Contaminación ambiental.
Si el plaguicida fue causa de muerte, estará en alta concentración, al igual que en una
intoxicación aguda grave. En las dos últimas áreas se trabaja con muestras con niveles muy bajos
de plaguicidas (menores de 0,1 ppm), se habla de “residuos” de plaguicidas. De todos ellos
estudiaremos los insecticidas organoclorados, organofosforados y carbamatos, por ser los más
utilizados actualmente y producir efectos tóxicos muy característicos.
PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS
Estas propiedades son las determinantes de su cinética ambiental. El aire, el agua, el suelo y los
alimentos retienen gran parte de los pesticidas y éstos llegarán a los seres vivos.
Constituye un problema actual su persistencia en el medio ambiente, su concentración y
transformación en organismos vivos.
ORGANOFOSFORADO ORGANOCLORADO
Estabilidad
Muy baja
elevada
Persistencia
baja
alta
Efectos bioacumulativo no posee
muy grande
Toxicidad aguda
alta
baja
Solubilidad en agua
alta
baja
Hidrofobicidad
bajo
alto
Costo
alto
bajo
Selectividad
alta
baja
ETIOLOGIA
Las intoxicaciones accidentales son generalmente de origen profesional, afectando al los obreros
que trabajan en la preparación de los insecticidas o a los peones rurales durante o inmediatamente
después de la aplicación en cultivos.
Las intoxicaciones alimentarias se deben al consumo de alimentos tratados impropiamente con
pesticidas. Las intoxicaciones casuales se deben generalmente a confusiones, manejo imprudente
y falta de vigilancia de los niños.
Las intoxicaciones suicidas y criminales se han hecho más frecuentes debido a su alta toxicidad
y fácil adquisición.
PLAGUICIDAS ORGANOCLORADOS
Desde el punto de vista estructural, constituyen un grupo de sustancias, muy heterogéneo,
teniendo en común la presencia de estructuras monocíclicas o policíclicas con distinto número de
sustituyentes cloro.
Incluyen varios grupos:
a) Grupo de los Ciclodienos:Aldrín y su epóxido, el Dieldrín, Mirex
b) Grupo del DDT (dicloro-difenil-tricloroetano): p-p´-DDT, o-p´-DDT, p-p´-Metoxiclor.
c) Grupo del Hexaclorociclohexano (HCH) y Hexaclorobenceno(HCB): HCH, -HCH, HCB.
d) Grupo de los indenos clorados: hepatacloro, a-Clordano.
e) Grupo de los terpenos clorados: Toxafeno.
Absorción
Por vía digestiva principalmente; a través de la piel cuando están en solventes lipídicos y a través
de la vía respiratoria por su aplicación en forma de pulverizaciones.
Mecanismo de acción
Poseen acción neurotropa, aunque no se conoce bien el mecanismo sobre el sistema nervioso. A
largo plazo, inducen las enzimas microsomales hepáticas. Son inductores en cantidades
residuales, del orden de las que pueden estar acumuladas en el tejido adiposo.
En el hombre, al igual que en el medio ambiente, se degradan lentamente y se pudo determinar
que tienen una gran afinidad por los tejidos grasos. Estas cantidades acumuladas en grasas
preocupan, pues por ejemplo, en el caso de adelgazamiento brusco pasan a la circulación general
y producen síntomas de intoxicación.
Preocupa también, porque pasan en cantidades considerables a la grasa de la leche. Los recién
nacidos se pueden ir contaminando, debido a los residuos de pesticida presentes en su alimento
natural.
Muestras
La sangre es la muestra más adecuada para la búsqueda de plaguicidas organoclorados ya que por
su gran liposolubilidad rara vez aparecen en orina. Se colectan 8-10 ml de sangre en tubo de
centrífuga heparinizado.
Jugo gástrico: evitar el agregado de carbón vegetal . Conservar en la heladera.
Distintos tipos de alimentos, principalmente de origen vegetal, productos cárneos y aguas. Los
alimentos son considerados como la principal vía de acceso de los pesticidas organoclorados al
organismo (80-90% del ingreso diario de plaguicidas según Kaphalia, 1985).
PLAGUICIDAS ORGANOFOSFORADOS
Son sustancias biodegradables en la naturaleza, sin tendencia a acumularse en las grasas del
organismo, pero con gran actividad neurotóxica que va a producir intoxicaciones agudas de
gravedad. Son los insecticidas, junto con los carbamatos y piretroides, más ampliamente
utilizados en la actualidad.
Sus estructuras químicas derivan de la sustitución por restos orgánicos en el fósforo pentavalente.
Pueden clasificarse como:
a) Derivados de la molécula del ácido fosfórico. Si los dos primeros oxhidrilos se esterifican con
radicales alquílicos se obtienen los alquil-fosfatos o alquil-pirofosfatos (ejemplo: dichlorvos) . Si
dichos oxhidrilos se sustituyen por amidas se obtienen las fosforamidas (ejemplos: metamidofós,
acefato).
b) Derivados de la molécula del ácido fosforotiónico: De este ácido derivarán a su vez numerosos
ésteres tiofosfóricos (ejemplo: paratión).
c) Derivados del ácido fosforotiolotiónico. (ejemplo: malatión).
d) Derivados del ácido fosforotiólico (ejemplos: malaoxón, demeton-S-metil.).
Mecanismo de acción
Los insecticidas organofosforados actúan combinándose con gran afinidad con cierto tipo de
esterasas, con la consecuencia de su inactivación. Esta reacción, en el contexto de la fisiología de
sus funciones, es irrevesible. Los oxofosforados (enlaces P=O) son fuertemente inhibidores,
mientras que los tiofosforados (P=S) no son fuertemente inhibidores y necesitarán de una
biotransformación a la forma oxo para actuar como inhibidores.
En particular, la inhibición de las colinesterasas es la que va a derivar en los síntomas y signos de
la intoxicación aguda. El papel fisiológico de la colinesterasa consiste en la hidrólisis de la
acetilcolina, mediador químico en la transmisión del impulso nervioso. Se acumulan así grandes
cantidades de acetilcolina en las sinapsis.
Existen dos tipos de colinesterasas: la colinesterasa verdadera, presente en eritrocitos y tejido
nervioso y la pseudocolinesterasa presente en suero o plasma.
Ambas enzimas son inhibidas por los compuestos organofosforados, pero la eritrocitaria es la que
mejor refleja el estado de inhibición de la colinesterasa del sistema nervioso, por lo que se utiliza
para evaluar el estado de intoxicación aguda de un paciente. Por otro lado, la colinesterasa
plasmática o pseudocolinesterasa es la que más tarda en regenerarse, por lo que se utiliza en la
evaluación de la exposición crónica a organofosforados.
Absorción:
Los ésteres fosforados se absorben fácilmente a través de la piel y más rápidamente por vía
digestiva. La absorción respiratoria es casi instantánea.
Muestras
La muestra mas utilizada para la determinación de organofosforados y sus metabolitos es orina de
24 hs, colectada en envase de vidrio y conservada en heladera.
También, como índice de la intoxicación, puede determinarse la actividad de las colinesterasas
sanguíneas: plamática o eritrocitaria.
La determinación de residuos se realiza, por un lado, en distintos tipos de alimentos,
principalmente de origen vegetal, productos cárneos y aguas de bebida, y por otro lado en
muestras ambientales como aguas superficiales y suelos.
CARBAMATOS
Forman parte de una gran familia de plaguicidas entre los que se hallan herbicidas, fungicidas e
insecticidas. Todos ellos derivan del ácido carbámico:
Se los divide en tres grupos:
1-N-metil carbamatos: uno de los hidrógenos del grupo amino es reemplazado por un grupo
metilo (ejemplos: Aldicarb, Carbaryl, Carbofuran).
2-N,N, dimetil Carbamato: ambos hidrógenos del grupo amino son reemplazados por grupos
metilos (ejemplos: Isolan, Pirolan).
3-N-fenil Carbamatos: un grupo fenilo sustituye a uno de los hidrógenos del grupo amino.
Mecanismo de acción
Es equivalente al mecanismo de acción de los organofosforados, uniéndose a las colinesterasas e
inactivándolas. Pero ésta unión es reversible espontáneamente en menos de una hora, de manera
que en el curso de una intoxicación aguda por carbamatos se manifiestan los mismos signos y
síntomas de la intoxicación por organofosforados pero con un curso más rápido hacia la
recuperación.
Muestras
Se los encuentra en orina de 24 hs. También se los halla en distintos tipos de alimentos
contaminados, principalmente de origen vegetal.
INVESTIGACION DE PLAGUICIDAS
CONSIDERACIONES GENERALES
Los plaguicidas deben aislarse de los materiales en los que se encuentran para su investigación.
Los extractos deben someterse a una purificación antes de investigarlos y/o determinarlos
cuantitativamente. La identificación se realiza por CGL o TLC. La CGL permite alcanzar más
bajos límites de detección , sobre todo con detectores específicos para cada clase de pesticida
(OC, OP ).
Se distinguen tres pasos fundamentales en su determinación:
1- EXTRACCION del plaguicida de la matriz originaria y traspaso a una fase separable. La
mayoría de los plaguicidas se extraen de las muestras con solventes como el éter de petróleo,
acetonitrilo o acetona; o bien cloroformo o éter etílico en medio neutro o ácido dependiendo del
plaguicida y del tipo de muestra.
MUESTRAS que pueden llegar al laboratorio:
-Biológica: lavado gástrico, sangre, orina , vísceras.
-No biológica: preparados (polvos, emulsiones, etc.), alimentos, agua, aire, suelo.
2- PURIFICACION del plaguicida (eliminación de otras sustancias interferentes).Los métodos
de purificación no son generales para los distintos plaguicidas y algunos no lo son, siquiera para
todos los plaguicidas de una misma familia. En general, los extractos pueden purificarse por
partición con solventes y/ o por cromatografía en columna de florisil, celite, sílica gel, alúmina o
carbón activado.
3- DETERMINACION Cualitativa y/o Cuantitativa (TLC y CGL). La identidad de un
plaguicida debe confirmarse por un segundo método. Por ejemplo, si el plaguicida se ha
reconocido por CGL podrá efectuarse un TLC; una CGL empleando un detector selectivo para
otro elemento presente en el plaguicida; o bien una CGL con columnas recubiertas con fase(s) de
polaridad diferente a las usadas en el primer análisis; o una CGL combinada con un
espectrómetro de masas.
Para el dosaje de plaguicidas se requieren métodos que los separen y detecten cuantitativamente,
siendo el más adecuado la CGL.
A- Investigación de plaguicidas en frutas y verduras
1- EXTRACCIÓN: tomar 50 gramos del vegetal elegido y se colocan en un homogeneizador
(licuadora) junto con 100 ml de acetonitrilo y 5 gramos de celite, homogeneizar durante 2
minutos a gran velocidad. Filtrar por succión con papel de filtro poro medio y medir el volumen
obtenido: V1
Transferir la mitad de V1 a una ampolla de decantación de 500 ml, agregar 20 ml de éter de
petróleo (EP); agitar durante 1 o 2 minutos, luego agregar 10 ml de sol. concentrada de ClNa y
100 ml de agua destilada.
Agitar vigorosamente durante 30-45 segundos. Retirar la fase acuosa. Lavar la fase EP con 20 ml
de agua destilada dos veces. Filtrar la fase EP por papel de poro medio que contenga sulfato de
sodio anhidro y medir el volumen obtenido: V2.
Concentrar en plancha calefactora o en Baño de María (con mucho cuidado hasta 2 o 3 ml
finales).En el residuo se identifican OC y OP por TLC y/ o CG (en el residuo purificado).
2-PURIFICACIÓN: (Fase Estacionaria por Vía Húmeda): tomar entre 3 y 5 gramos de florisil
activado a 650ºC, 5 Hs. y luego mantenido a 130ºC . Suspender en éter de petróleo. Agregar esa
suspensión a la columna cromatográfica poco a poco, de manera que se forme una lluvia fina de
Florisil, homogeneizando con golpes cuidadosos, hasta obtener una altura de 10 cm. Sobre el
Florisil y operando de manera similar, añadir sulfato de sodio anhidro llegando a una altura total
de 12 cm.
Dejar eluir el EP hasta que sólo sobrepase la fase estacionaria Florisil-sulfato de sodio en 2-3
mm. y sembrar la muestra. Dejar eluir hasta unos pocos mm por encima del sulfato de sodio y
comenzar con el agregado del eluyente elegido (al principio, el agregado se efectúa con pipeta ,
para no romper la fase estacionaria y luego se llena el reservorio). Se eluye a una velocidad de
flujo de 5mm/ min o menor, con tres fracciones de solvente de elución de 100 ml cada una.
El primer solvente de elución es éter etílico al 6% en éter de petróleo, el segundo es éter etílico
al 15% en éter de petróleo, y el tercero es éter etílico al 50% en éter de petróleo.
Los plaguicidas se van eluyendo de acuerdo a la relación de polaridades de estos dos solventes:
Fracción del 6%:
Clorados: Aldrin, DDE, DDT, Heptacloro
Fosforados: Ethión
Fracción del 15%:
Clorados: Dieldrin, Endrin
Fosforados: Metilparatión, Diazinón, Paratión
Fracción del 50%:
Fosforados: Malatión
Concentrar cada fracción hasta no más de 2-3 ml. Este será utilizado para sembrar en TLC o
inyectar en un cromatógrafo gaseoso.
B-Investigación de plaguicidas en orina, sangre y lavado gastrico
1-EXTRACCION:
Se utilizan las columnas tipo EXTRELUT , rellenas con tierra silícea como soporte inerte.
Si la muestra a sembrar consiste en ORINA, se acidificarán 19 ml de la misma con 1 ml de
solución saturada de ACIDO TARTARICO (pH: 5-6).
Si la muestra es PLASMA o SUERO se realiza una dilución con agua destilada (4 ml de suero o
plasma se llevan a 19,5 ml con agua destilada) y se acidifica con 0,5 ml de solución saturada de
ácido tartárico.
Si la muestra es LAVADO GASTRICO, se toman 9,5 del mismo y se llevan a 19 ml con agua
destilada (si no se practica la dilución , el líquido taponaría la columna por su alta densidad) y se
acidifica con 1 ml de solución saturada de ácido tartárico.
Se realiza una primera elución con éter de petróleo (E1). Se cambia el recipiente de recolección y
se eluye ahora con éter etílico obteniéndose un segundo extracto (E2). Ambos extractos se
concentran por evaporación a Baño María.
En el primer extracto (E1), se aislarán los plaguicidas ORGANOCLORADOS. Para sembrarlo en
TLC es necesario resuspender con Hexano.
En el segundo extracto (E2) se hallarán los ORGANOFOSFORADOS y CARBAMATOS. Para
sembrarlo en TLC, es necesario resuspender en una mezcla Tolueno: Propanol (1: 1).
C- Investigación de plaguicidas en aguas
Se colocan 750 ml de agua (muestra) en una ampolla de decantación de 1 litro. Se agrega 25 ml
de n-hexano. Se agita vigorosamente durante 1 minuto. Se separan las fases y se recoge la capa
de n-hexano. Se efectúan 2 extracciones más con n-hexano y se reúnen los extractos. Secar la
fase orgánica con sulfato de sodio anhidro. Filtrar y concentrar a baja temperatura.
Generalmente se hallan trazas de plaguicidas en agua, por eso se parte de un gran volumen de
muestra.
D- Investigación de plaguicidas en visceras. Método de Fassi adaptado.
1-EXTRACCION:
En un vaso de precipitados se colocan 50 gr. de papilla de vísceras, bien trituradas, se le agrega
ácido tartárico sólido (como desproteinizante) hasta pH ácido y luego sulfato de sodio anhidro
mezclando hasta consistencia pastosa. La mezcla se seca bajo una corriente de aire caliente
(secador de cabello).
El contenido del vaso se transvasa a un erlenmeyer con tapa esmerilada. El material se extrae con
éter de petróleo (punto de ebullición 40-60ºC ) agregándolo hasta cubrir la papilla. Agitar
enérgicamente durante 60 segundos, repitiéndose el proceso dos veces más. Dejar en reposo hasta
una neta separación de las fases. Reservar la fracción etérea para la investigación de plaguicidas.
2-PURIFICACION:
El extracto de éter de petróleo se trata con acetonitrilo saturado en éter de petróleo; se dispersa en
agua (200 ml de agua destilada con 10 ml de solución saturada de ClNa); se extrae con 50 ml de
éter
de
petróleo.
Si el extracto está impuro se toma con Celite 545 , mezclando cuidadosamente y eliminando el
solvente en corriente de aire, hasta que no queden partículas aglomeradas.
Se prepara una columna (de 0,8 x 16 cm) taponándola con algodón y colocando en ella la muestra
absorbida en el Celite a través de un embudo y compactando el polvo tanto como sea posible con
una varilla.
Se prepara una segunda columna (de 1,4 x 16 cm) con llave, llenándola con éter de petróleo,
empujando con una varilla de vidrio un tapón de algodón hasta el fondo. Posteriormente se
agregan 5 g de alúmina y luego 5 g de Florisil , cubriendo finalmente con una capa de arena de 2
a 2,5 cm de espesor, drenándose el solvente , hasta que el nivel del mismo alcance la parte
inferior de la capa de arena.
Se inserta el extremo inferior de la columna de 0,8 cm en el extremo superior de la columna de
1,4 cm. La columna pequeña que contiene los plaguicidas se eluye con 3-4 ml de
dimetilsulfóxido (DMSO) aplicando presión positiva.
Abriendo la llave de la columna grande se permite la entrada del DMSO en el Florisil, retirándose
luego la columna superior y comenzando la elución con 100 ml de éter de petróleo. Recoger el
eluído en un vaso de precipitado y evaporar suavemente.
DETERMINACION cuali / cuantitativa de OC, OP y CARBAMATOS.
a)-IDENTIFICACIÓN DE ORGANOCLORADOS POR TLC
Se usa esta metodología cuando se sospecha una alta concentración de plaguicida en la muestra.
Sembrar la muestra (el extracto etéreo purificado) y patrones en una placa de sílica G (9 gramos
de sílica G: 18 ml de agua).
Fase Fija: sílica gel G activada a 120ºC durante 2 Hs.
Fase Móvil: n Hexano:Acetona (9:1)
Testigos: DDT, Gamexane
Desarrollar hasta llegar el frente de solvente a 10 cm.
Revelado: Difenilamina al 0.2% en etanol absoluto.
Rociar y exponer a UV entre 20 -60 minutos. Determinar los Rf característicos de las muestras y
patrones. Se detectan concentraciones del orden de los microgramos.
b)-IDENTIFICACIÓN DE ORGANOFOSFORADOS POR TLC
Fase fija: sílica gel G activada a 120ºC durante 2 Hs.
Fase Móvil: n Hexano:Acetona (8:2)
Testigos: Paratión, Malatión
Revelado 1: Cloruro de paladio al 0.5% en HCl al 10%
Rociar y calentar a 80º C durante 20 minutos. Aparecen manchas pardas para fosforados.
Determinar los Rf y caracterizar las manchas halladas en función de los patrones.
Revelado 2: Inhibidor de la Colinesterasa. Una vez corrida la placa , se la expone a vapores de
bromo dentro de una cuba. El bromo oxidará el azufre de la molécula de OP a oxígeno.
En hígado también ocurre una oxidación del plaguicida por oxidasas microsomales hepáticas,
aumentando su potencial tóxico.
Luego de exponer la placa al aire para evaporar el exceso de bromo que interfiere en el resto de la
reacción , se hace una aspersión con la enzima Colinesterasa y se lleva a estufa a 37ºC durante 30
minutos. La enzima se obtiene a partir de un homogenato de hígado (lugar donde se sintetiza) o
bien puede utilizarse suero o plasma fresco.
Luego de hacer la aspersión , la enzima será inhibida en los sitios donde se encuentra el
plaguicida. Para evidenciarlo se pulveriza con acetato de alfa naftilo/ Fast Blue. El acetato de alfa
naftilo es sustrato de la enzima y liberará naftol. Luego el naftol se copula con el Fast Blue dando
color lila donde la enzima es activa.
Donde la enzima es inhibida por el plaguicida no se produce la reacción , quedando blanco. La
placa
se
verá
lila
con
manchas
blancas.
Sensibilidad: 0,1 a 1 ng.
Interferencias: fenotiazinas, cocaína dan positiva la reacción. Cuando da negativa se puede
descartar la presencia de OP; si da positiva debe confirmarse con otros revelados.
c)-IDENTIFICACION SIMULTANEA DE OP, OC Y CARBAMATOS POT TLC
Fase fija: sílica gel G activada.
Fase Móvil: Ciclohexano:Hexano:Cloroformo:Acetona (4:4:1:1).
Testigos:
OCl: Heptacloro y Lindane
OF : Parathion y Malathion
Carbamatos: Furadan y Carbaryl.
Revelado: se lleva a cabo un revelado secuencial que consiste en:
1-Difenilamina alcohólica. Rociar y colocar la placa al sol durante 30 minutos. Los pesticidas
organoclorados aprecerán de color gris verdoso.
2-KOH al 10% en agua. Calentar suavemente.
3-Tetrafluorborato de nitrobencenodiazonio en etanol con gotas de etilenglicol o propilenglicol.
Los carbamatos aparecen azules o rosas.
4-Cloruro de Paladio 0,5% en HCl al 10%. Los organofosforados aparecen de color naranja.
REACTIVOS REVELADORES
Difenilamina
Etanol:
al
0,2%
en 0,2 gr de Difenilamina en 100 ml de Etanol.
PREPARAR EN EL MOMENTO.
0,5 gr de Cloruro de paladio se disuelven en
Cloruro de Paladio al 0,5%
100 ml de ClH al 10 %.
en ClH al 10%:
Hidróxido de Potasio al 10%: 10 gr de K(OH) en 100 ml de agua.
Tetrafluoroborato
de
nitrobencenodiazonio:
4-
se disuelven 25 mg de este reactivo en
etanol:etilenglicol
(9:1).
Se
conoce
comercialmente como Fast red.
d)-IDENTIFICACIÓN de OC y OP en CGL
En la cromatografía gas- líquida la muestra se distribuye entre dos fases: una fija y una móvil. A
través de la fase fija (líquida), adsorbida sobre un soporte inerte, circula la fase móvil (gas)
transportando la muestra vaporizada.
Las moléculas de la muestra tardarán cierto tiempo en recorrer la columna según su polaridad con
respecto a la fase fija.
Cuando circula el gas portador, se registrará una línea de base. Cuando se inyecta la muestra y se
detecta, aparecerá un pico.
Del cromatograma se obtendrá la siguiente información:
-Tiempo de retención: es el tiempo que tarda en aparecer el pico, desde la inyección hasta la
altura máxima del mismo.
-Área del pico: es proporcional a la concentración de la muestra.
Para identificar una sustancia se debe pasar la muestra por distintas columnas, de diferente
polaridad. Si en todas coincide el tiempo de retención de la muestra con el testigo, decimos que
se trata de esa sustancia.
Se utilizan tres tipos de columnas:
Fenil silicona
OV17
QF1 -DC2000
Trifloruro propil Metil silicona
DC2000
Metil silicona
El flujo a través de la columna debe ser constante y es necesario regularlo de modo que permita
el intercambio y se reproduzca el tiempo de retención.
La cámara inyectora se encuentra a elevada temperatura, en ella se siembra la muestra, la cual es
vaporizada y arrastrada por el gas carrier.
Ventajas: alta resolución y gran sensibilidad. Detecta trazas.
Desventajas: es necesario la purificación previa de la muestra, para poder inyectarla. Además la
muestra debe ser de bajo punto de ebullición para que se volatilice.
Conviene usar detectores que respondan a un número limitado de elementos o estructuras de
modo de separar más eficazmente el plaguicida contaminante de las interferencias presentes en la
muestra.
Para determinar OC se utiliza detector de captura de electrones. A medida que el gas portador
(Nitrógeno) fluye a través del detector, una lámina de Ni radiactivo ioniza las moléculas del gas y
genera electrones. Estos se desplazan hacia el ánodo lo cual produce una corriente de fondo que
se visualiza como la línea de base en el cromatograma. Si se inyecta una muestra con moléculas
que tengan átomos electronegativos , disminuye la señal eléctrica y en el cromatograma se ve un
pico. Se detectan microgramos y hasta nanogramos de OC.
Generalmente se utiliza una columna capilar de polaridad intermedia con polifenil metil siloxano
como relleno. Temperatura del detector: 300ºC. Gas portador: Nitrógeno (caudal: 10 ml/ min.).
Programa de temperatura: Temperatura inicial de 190ºC durante 1 minuto. Temperatura final de
250ºC durante 6 minutos. La variación de temperatura es de 1º/ min. entre ambas.
Para los OP se utiliza un detector fotométrico de llama. Este detector consiste en una pequeña
llama de hidrógeno quemándose en un exceso de aire y rodeada por un campo electrostático. El
efluente de la columna (con Nitrógeno como gas portador) entra a la base del mechero y se
mezcla
con
el
Hidrógeno.
Los compuestos orgánicos al salir de la columna se ionizan y los electrones libres son colectados
en un electrodo cargado positivamente aumentando de esta manera la corriente que circula por él,
la cual es amplificada y registrada. Este detector responde sólo a átomos de Carbono que sean
oxidables. Posee una sensibilidad del orden de los nanogramos. Para la determinación se inyecta
entre 0.5-2 microlitros de muestra.
INHIBICION de COLINESTERASA - (Como recurso de identificación de la intoxicación
con plaguicidas organofosforados y carbamatos ).
Debido a que resulta difícil encontrar algún plaguicida organofosforado en suero u orina o sus
metabolitos, se recurre a determinaciones en suero, plasma o sangre entera que son muy rápidas y
pueden
dar
indicio
de
la
gravedad
de
la
intoxicación.
Para la identificación rápida de colinesterasa, existen técnicas de ejecución simple, basadas
algunas de ellas, en el empleo de papeles reactivos. El denominado Merckotest, se recomienda
para determinar la actividad de la enzima en suero o plasma, no sólo es útil en casos de
exposición o de intoxicación con inhibidores de colinesterasa, sino tambien en diversos estados
patológicos (lesiones hepáticas) o para evaluar la acción de ciertos medicamentos sobre el
sistema enzimático.
Método pHmétrico de Michel (para acetilcolinesterasa eritrocitaria).
FUNDAMENTO: La acetilcolinesterasa provoca la hidrólisis de la acetilcolina en colina y ácido
acético. Este método estima la actividad de la enzima, midiendo el cambio de pH a través del
empleo de un electrodo de vidrio.
Otros métodos como el de W. Caraway, registra el cambio de pH usando un indicador
colorimétrico.
MUESTRA: Se trabaja con sangre heparinizada, aproximadamente 8 ml de sangre, obtenida
por venopunción (evitar la hemólisis), transferirla a un tubo heparinizado (con una gota de
heparina), tapar y agitar cuidadosamente por inversión.
Es conveniente separar el plasma de las células lo más pronto posible, cuando esto no se pueda
llevar a cabo, se debe refrigerar la muestra a 4ºC durante 2-3 horas (no es conveniente por más
tiempo).
Procedimiento para la determinación de acetilcolinesterasa eritrocitaria
REACTIVOS
Solucion tampon para globulos rojos: Barbital sodico 0,2 N (4,1236 gr),
fosfato de potasio diacido, 0,004 N (0,5444 gr) y cloruro de potasio 0,6 N
(44,736 gr). Disolver los reactivos en 950 ml de agua. Ajustar el pH: 8,10
exactamente a 25º C, con ClH 0,1 N ( se requieren alrededor de 28 ml).
Agregar gotas de tolueno y guardar en refrigerador. Debera comprobarse el
pH y la capacidad de la solucion tampon cada vez que se va a usar ya que
estos
valores
tienden
a
variar
con
el
tiempo.
NOTA: dietilbarbiturato de sodio= Barbital sodico= Veronal sodico.
Ioduro de acetilcolina: Disolver 3,004 gr de Ioduro de acetilcolina en agua
y llevar a 100 ml. Agregar gotas de tolueno y guardar en heladera.
Si la muestra fue refrigerada esperar a que alcance la temperatura ambiente.
Saponina al 0,01%: Disolver 10 mg de saponina en agua y llevar a 100 ml.
Heparina: 10000 U/ml.
Transferir 0.04 ml exactos de glóbulos rojos sedimentados a un matraz de 5 ml conteniendo 2 ml
de saponina al 0.01 %, enjuagando la pipeta con la mezcla de saponina y glóbulos rojos, hasta
que todas las células se desprendan de la pipeta.
Mezclar mediante vortex. Una vez preparadas las muestras, añadir a cada tubo 2 ml de solución
tampón (para eritrocitos), esperar l0 min.
Determinar el pH de la solución hasta 0.01 de unidad y anotarlo como pH1, (si la lectura es< de
7.97 desechar la prueba y comenzar otro ensayo con una solución tampón recién preparada).
Añadir 0.4 ml de sol. 0.1 M de yoduro de acetil colina para eritrocitos, mezclar con vortex y
anotar como T1 el momento en que se añadió el yoduro , dejar reaccionar durante 1 hora a
temperatura ambiente, cumplido este tiempo determinar el pH de la mezcla, se tomará como pH2
y el momento que se mide como T2
CALCULO: El
pH/hora se determina siguiendo el siguiente esquema:
(pH1 - pH2 -b) x ƒ
pH/hora=
t reccion
b: corrección para la hidrólisis no enzimática (ver tabla)
ƒ: corrección para la variación de pH/hora con el pH.
t reccion : T2-T1, expresado en horas.
Los factores de corrección para la hidrólisis no enzimática, no son lineales con respecto al
tiempo.
Valor de referencia: La cifra promedio de la actividad de la colinesterasa en un grupo de
individuos normales de acuerdo a Michel, es de Delta de pH/hora: 0.75 para GR.
Factores de corrección que se emplean en el cálculo:
pH
b
f
7.90
7.20
7.10
7.00
6.90
6.80
6.70
6.60
pH
0.03
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
b
0.94
1.00
1.00
1.00
0.99
0.98
0.97
0.97
f
6.50
7.30
7.80
7.70
7.60
7.50
7.40
0.00
0.00
0.02
0.01
0.00
0.00
0.00
0.97
1.00
0.95
0.96
0.97
0.98
0.99
Procedimiento para la determinación de colinesterasa plasmática
La Colinesterasa sérica o plasmática (Pseudocolinesterasa o Butirilcolina esterasa) cataliza la
reacción de hidrólisis de los ésteres de la colina, tal como la S-butirilcolina, con máxima
actividad a pH 7,7. La tiocolina liberada reacciona con el ácido 5,5’-ditiobis-2- nitrobenzoico
(DTNB) produciendo un compuesto amarillo de acuerdo al siguiente esquema de reacción.
Butirilcolina + agua
Tiocolina
DNTB
Colinesterasa
+
Tiocolina + Butirato
2-nitro-5-mercaptobenzoato.
La velocidad de aparición de color es directamente proporcional a la actividad enzimática y se
mide a 405 nm.
Criterios para determinación del grado y tipo de intoxicación.
Colinesterasa Sérica
Normal
o
descendida
Colinesterasa
Eritrocitaria
-No
intoxicación.
>o.75 pH/h normal o
poco
-Leve
intox.
poco descendida (0.75-Intoxicación
a
0.60)
carbamatos.
discretamente
descendida (0.60-0.50)
Muy descendida
•
•
•
•
•
Indica
-Intoxicación moderada
o a dosis repetidas
muy descendida (0.50- -Intoxicación
0.25)
(aguda).
UNIVERSIDAD DE MORÓN
FACULTAD DE CIENCIAS EXACTAS, QUIMICASY NATURALES
CÁTEDRA DE TOXICOLOGIA
LIC. ANAMARIACARESANA
AÑO2009
grave