INSTITUTO TECNOLOGICO Y DE ESTUDIOS SUPERIORES DE MONTERREY

INSTITUTO TECNOLOGICO Y DE ESTUDIOS SUPERIORES DE MONTERREY
Escuela de Medicina Ignacio A. Santos
Caso 7: CICLO CELULAR.
Biología Celular y Molecular
Tutor: Dr. Enrique Martinez.
INDICE.
• Caso 4
• Terminología 4
• Identificación del problema 6
• Jerarquización del problema 6
• Hipótesis 7
• Objetivos 7
• Estudio 7
• Cáncer de mama 7
• Ciclo celular 9
• Replicación 9
• Transcripción 10
• Traducción o síntesis de proteínas. 12
• Check points 15
• BRCA−1 17
• El gen y su composición 19
• Mutación y tipos 20
• Conclusión
• Bibliografía
• Anexo
INTRODUCCION:
El término cáncer se utiliza para nombrar a un grupo de enfermedades en las cuales las células, de
tipo maligno, crecen y se diseminan por el cuerpo, esto a causa de un defecto en el ciclo celular.
Existen diferentes tipos de cáncer, tales como carcinoma, sarcoma, linfoma y leucemia. Nuestro
objeto de estudio en esta ocasión es el sarcoma el tipo de cáncer que afecta las superficies internas y
externas del cuerpo tal es el caso del cáncer de mama.
Los genes pueden mutar (transformarse) de diferentes formas. La forma más sencilla de mutación
implica un cambio en una base individual a lo largo de la secuencia de bases ordenada de un gen en
particular, muy parecido a un error tipográfico en una palabra que ha sido mal escrita. En otros casos,
se pueden agregar o eliminar una o más bases. Algunas veces, grandes segmentos de una molécula de
ADN se repiten, se eliminan o se traslocan accidentalmente.
Existen genes supresores de la transformación maligna o antioncogenes. El número de genes
supresores es creciente. El gen supresor más común es el gen p53, ubicado en el brazo corto del
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cromosoma 17. Sin embargo un gen supresor de reciente descubrimiento es el gen BRCA1 ubicado en
la posición 17q14. Es el gen de la susceptibilidad del carcinoma familiar de seno. Este gen está
presente en mujeres con fuerte historia familiar de cáncer de mama y es indicativo de una
probabilidad alta de desarrollar neoplasia mamaria u ovárica, hasta el punto de que hoy se considera
una prueba útil para el tamizaje de cáncer en familias con ese tipo de neoplasia. Su hallazgo es un
factor decisivo para la recomendación de una mastectomía radical profiláctica en mujeres con un claro
pedigrí de cáncer mamario.
Estudios recientes indican que en ciertas poblaciones judías la incidencia del gen BRCA1 llega a 1%.
Estudios igualmente recientes indican que en casos esporádicos o no familiares de cáncer de mama la
proteína del gen BRCA1 se ubica de manera anormal en el núcleo de la célula y constituye un
elemento determinante de la neoplasia. Al gen BRCA1, se agrega otro, el BRCA2, también asociado a
cáncer de seno.
CASO 7: CICLO CELULAR
Tiene Usted a una paciente femenina de 27 años que acude a consulta por un tumor en mama
derecha. Tiene historia familiar de cáncer. En un estudio de rayos x se muestra una lesión en mama
derecha con bordes irregulares y se confirma el diagnóstico por biopsia de carcinoma ductal
infiltrante. Por su edad y la historia en su familia le practican un estudio genético, en el resultado se
encuentra una mutación del gen BRCA−1.
TERMINOLOGÍA
♦ Tumor: Es el crecimiento de un tejido que forma una masa anormal. Los tumores no
cumplen ninguna función útil y crecen a expensas de los tejidos sanos. Los tumores se
clasifican en benignos que son los que crecen lento pero son inofensivos; y los malignos que
se distribuyen rápido y crecen rápido.
♦ Rayos X: es una forma de radiación electromagnética como luz visible (fotones) de forma
individual, los cuales pasan a través del cuerpo para que luego puedan ser detectados por una
película sensible. Los huesos bloquean a la mayoría de los fotones y en la película salen de
color blanco, lo que contiene aire se ve negro y los músculos, la grasa y los líquidos aparecen
en sombras grises
♦ Carcinoma dúctil infiltrante: es un tumor de naturaleza cancerosa. Es la expresión de la
proteina supresora de tumor p53. Cáncer de mama invasivo que se origina en los conductos
galactóforos y puede adherirse a la piel o a la pared torácica. Se caracteriza por pequeños
bultos endurecidos y, a veces, por la retracción del pezón. Suele extenderse con rapidez a los
ganglios linfáticos de la axila, por lo que tiene un mal pronóstico. Es el tipo de carcinoma
ductal mamario más frecuente, representando casi el 70% de todos los tipos de cáncer de
mama.
♦ Cáncer: Es el crecimiento descontrolado de células anormales que han mutado de tejidos
normales. El cáncer puede causar la muerte cuando estas células impiden el funcionamiento
normal de los órganos vitales afectados o se diseminan por todo el cuerpo y dañan otros
sistemas esenciales.
♦ Gen: Los genes son las unidades más pequeñas de la herencia. Un gen es un pequeño
segmento de ADN que es interpretado por el cuerpo como un plan o patrón para la
producción de una proteína específica y la información que proporciona el conjunto de todos
ellos es el diseño o plan para estructurar el cuerpo humano y sus funciones. Los genes se
encuentran en largas cadenas de ADN, que a su vez conforman los cromosomas.
♦ BRCA 1: Es un gene supresor del tumor situado en el brazo largo del cromosoma 17. Los
genes del supresor, desempeñan un papel en el crecimiento de regulación de la célula. Cuando
una copia de BRCA 1 se hereda de forma defectuosa (del mutante) una mujer está
predispuesta al cáncer de mama o de ovario. El desarrollo de cáncer de cualquier órgano,
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implica un número de mutaciones adicionales, por lo menos de una de las cuales implica la
otra copia (alelo) de BRCA 1.
♦ Mutación: es una alteración o cambio en la información genética de un ser vivo y que por lo
tanto le va a producir un cambio de una o varias características que se presenta súbita y
espontáneamente y que se puede transmitir o heredar, o no, a la descendencia. La unidad
genética capaz de mutar es el gen que es la unidad de información hereditaria que forma parte
del ADN. Hay mutaciones de tipo molecular (puntual), cromosómicas, genómicas (se
explicarán a fondo en ESTUDIO)
♦ Estudio genético: estudiar comportamiento del gen, incluyendo sus alteraciones.
IDENTIFICACIÓN DEL PROBLEMA.
♦ ¿Qué ocasiona la mutación del gen BRCA−1?
♦ ¿La mutación es hereditaria y maligna?
♦ ¿Qué probabilidad existe de que se presente la mutación en familiares?
♦ ¿Qué relación se presenta entre la mutación y el cáncer?
♦ ¿Tiene qué ver la edad con la expresión del gen?
♦ ¿Cómo se forma un tumor, y porqué se forma?
JERARQUIZACIÓN DEL PROBLEMA.
• ¿Qué relación se presenta entre la mutación y el cáncer?
• ¿Qué ocasiona la mutación del gen BRCA−1?
• ¿Cómo se forma un tumor, y porqué se forma?
• ¿La mutación es hereditaria y maligna?
• ¿Tiene qué ver la edad con la expresión del gen?
• ¿Qué probabilidad existe de que se presente la mutación en familiares?
HIPÓTESIS
La paciente de 27 años (mujer), tiene un error en la traducción del gen BRCA−1, pues presenta
antecedentes familiares ligados a este defecto que induce al desarrollo de cáncer de mama, la mujer
tiene codificada la mutación del gen BRCA−1.
OBJETIVOS
♦ Estudiar al gen y su constitución
♦ Estudiar el ciclo celular
♦ Conocer los procesos de transcripción y traducción
♦ Investigar la sobre la duplicación del DNA y síntesis de proteínas
♦ Estudiar los tipos de mutación y sus efectos
ESTUDIO
Cáncer de mama
El cáncer de mama consiste en un crecimiento anormal y desordenado de las células de éste tejido.
La mama está formada por una serie de glándulas mamarias, que producen leche tras el parto, y a las
que se les denomina lóbulos y lobulillos. Los lóbulos se encuentran conectados entre sí por unos
tubos, conductos mamarios, que son los que conducen la leche al pezón, durante la lactancia, para
alimentar al bebé.
Las glándulas (o lóbulos) y los conductos mamarios están inmersos en el tejido adiposo y en el tejido
conjuntivo, que, junto con el tejido linfático, forman el seno. A modo de muro de contención, actúa el
músculo pectoral que se encuentra entre las costillas y la mama. La piel recubre y protege toda la
estructura mamaria.
Los tipos de cáncer de mama se clasifican en:
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El carcinoma ductal in situ: se origina en las células de las paredes de los conductos mamarios. Es un
cáncer muy localizado, que no se ha extendido a otras zonas. Por este motivo, puede extirparse
fácilmente.
El carcinoma ductal infiltrante (o invasivo): es el que se inicia en el conducto mamario pero logra
atravesarlo y pasa al tejido adiposo de la mama y luego puede extenderse a otras partes del cuerpo. Es
el más frecuente de los carcinomas de mama, se da en el 80% de los casos.
El carcinoma lobular in situ: se origina en las glándulas mamarias (o lóbulos) y, aunque no es un
cáncer verdadero, aumenta el riesgo de que la mujer pueda desarrollar un cáncer en el futuro. Se suele
dar antes de la menopausia.
El carcinoma lobular infiltrante (o invasivo) :comienza en las glándulas mamarias pero se puede
extender y destruir otros tejidos del cuerpo. Entre el 10% y el 15% de los tumores de mama son de
este tipo. Este carcinoma es más difícil detectarlo a través de una mamografía.
El carcinoma inflamatorio del seno: es un cáncer poco común, tan sólo se presenta en un 1% del total
de los tumores cancerosos de la mama. Es agresivo y de crecimiento rápido. Hace enrojecer la piel del
seno y aumentar su temperatura. La apariencia de la piel se vuelve gruesa y ahuecada, como la de una
naranja y pueden aparecer arrugas y protuberancias en ella. Estos síntomas son debidos al bloqueo
que producen las células cancerosas sobre los vasos linfáticos.
CICLO CELULAR.
♦ REPLICACIÓN
Dentro del ciclo celular uno de los pasos mas importantes si no es que el mas importante es la
replicación que da inicio dentro de la interfase en G1 cuando el checkpoint start da pie a que esta
suceda con ayuda de las proteínas supresoras de tumores como p21, p53, BRCA1 o retinoblastoma en
el caso de BRCA1 actúa directamente como inhibidor de factor de transmisión o el retinoblastoma
que es intermediario de otro inhibidor de trascripción llamado E2F.
Cuando se revisa que todo este en orden y los complejos ciclina D +cdk4 y ciclina E +cdk2 estén
formados entonces se da inicio la replicación que ya iniciada la fase S es irreversible o bien se dice
que la célula esta comprometida.
Se dice que la replicación es semiconservativa por que incluye una cadena madre y una hija u original
y copia y también que es secuencial y bidireccional.
Ya iniciada los pasos son los siguientes:
Iniciación: Primero es necesario encontrar un origen de replicación rica en timinas, después se forma
la horquilla de replicación con la unión de una helicasa que abre la doble helice con ayuda de ATP ya
abierta la doble hélice una topoisomerasa desenreda la cadena al eliminar o aligerar la tensión
torcional de la cadena al cortar la cadena en ciertas áreas y cambiar la conformación del super
enrollamiento y también los RPA que evitan que esta se vuelva a enredar por ultimo se une un
complejo DNApolimerasa+primasa estimulada por el factor de replicación C.
Elongación: La polimerización requiere además dNTP para que se realice.
La replicación se hace de 5' a 3' por una parte esta la cadena adelantada que se replica
automáticamente con los componentes previamente dichos y por otro lado con la ayuda de la primasa
se sintetizan pequeños fragmentos de RNA primarios de 15 a 20 nucleotidos con esto la DNApol
sintetiza en partes la llamada cadena rezagada ya sintetizado otra DNApol con actividad de
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exonucleasa repara y elimina los primeros después una ligasa une dichos fragmentos (fragmentos de
okasaki)y los une para que así sea una sola cadena.
Terminación: Una telomerasa que es una transcriptasa inversa que agrega secuencias no codificantes
llamados telomeros que sirven como protección a la cadena.
Ya replicado, en el ciclo celular será sometido de nuevo a otro checkpoint antes de iniciar la mitosis.
Trascripción del ADN
A grandes rasgos la trascripción del ADN es el proceso en donde se sintetiza el ARN a partir de una
de las cadenas de ADN que se llama template, y que esta a cargo de la enzima ARN polimerasa.
Dicho proceso se lleva acabo en el núcleo de la célula donde cada uno de los ARN sintetizados será
copiado de un fragmento del ADN conocido como gen y a partir de cada ARN se pueden sintetizar de
una a varias proteínas de un solo tipo.
Todo comienza con la aparición de los RNA polimerasa que son las enzimas, y que pueden ser varias
en una misma cadena de ADN, que van a permitir la abertura de la cadena de ADN y las cuales son
capaces de reconocer los sitios de inició los cuales son llamados promotor, para llevar acabo la
trascripción.
El promotor (generalmente determinado por secuencias de nucleótidos TATA) va a definir la
dirección de la trascripción, la cual es unidireccional. La línea que forma la RNA polimerasa en la
nueva RNA es de 5` a 3`, por lo tanto deducimos, que la nueva RNA formada es igual a la cadena de
ADN codificante y complementaria a la cadena template de ADN, como se muestra en la figura
Las RNA polimerasa permite solo una pequeño momento de complementariedad entre la cadena de
ADN y la nueva cadena de RNA, por lo que al termino de la colocación de cada uno de los
nucleótidos por la RNA polimerasa la cadena de ADN regresa a formar su doble hélice con su cadena
complementaria. La RNA polimerasa no lleva acabo el proceso de verificación de los nucleótidos
colocados por lo que existe un margen mayor de error. Generalmente en la replicación del ADN
ocurre un error cada 107 contrario a la trascripción donde encontramos un error uno cada 104.
Finalmente la polimerización se detiene cuando la RNA polimerasa detecta un punto llamado alto
terminator el cual marca el fin de la trascripción del RNA y permite la reasociación de las cadenas de
ADN y la liberación de la nueva cadena de RNA.
Antes de que el RNA abandone el núcleo de la célula y forme el mRNA necesita cumplir con ciertas
condiciones. La primera de ellas es estar sellada al principio y al final de la cadena. El extremo 5 debe
estar sellada desde el principió de la trascripción y dicho proceso se lleva acabo con la adhesión de
una guanina con un grupo metilo. El extremo 3 deberá estar sellado con la adhesión de una serie de
nucleótidos AAAA la cual es producida por una enzima especifica.
A esta altura del proceso tenemos un ARN trascripto primario donde se deben retirar las partes no
codificantes de la cadena llamadas intrones, las cuales, junto con las partes codificantes llamadas
exones son transcritos directamente de la cadena de ADN. Los intrones no poseen información
necesaria para la futura síntesis de proteínas pero son las variables, que conjugadas, permite al
organismo la creación de nuevas proteínas que serán determinantes para la evolución de la especie.
El proceso de extracción de los intrones es realizado por los snRNPs los cuales forman una horquilla
entre los mismos intrones y lo extraen, uniendo los extrones para la formación del mRNA.
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Traducción del DNA
La síntesis de las proteínas se divide en tres etapas, llamadas de iniciación , de alargamiento y de
terminación.
a) Iniciación. La subunidad ribosómica más pequeña se une al extremo 5´ de una molécula de
ARNm. La primera molécula de ARNt, que lleva el aminoácido modificado fMet, se enchufa en el
codón iniciador AUG de la molécula deARNm. La unidad ribosómica más grande se ubica en su
lugar, el ARNt ocupa el sitio P (peptidico). El sitio A (aminoacil) está vacante. El complejo de
iniciación está completo ahora.
b) Alargamiento. Un segundo ARNt con su aminoácido unido se mueve al sitio A y su anticodón se
enchufa en el mRNA. Se forma un enlace peptidico entre los dos aminoácidos reunidos en el
ribosoma. Al mismo tiempo, se rompe el enlace entre el primer aminoácido y su ARNt. El ribosoma
se mueve a lo largo de la cadena de ARNm en una dirección 5´ a 3´ y el segundo ARNt, con el
dipéptido unido se mueve al sitio P desde el sitio A, a medida que el primer ARNt se desprende del
ribosoma. Un tercer ARNt se mueve al sitio A y se forma otro enlace peptÍdico. La cadena peptídica
naciente siempre está unida al tRNA que se está moviendo del sitio A al sitio P, y el ARNt entrante
que lleva el siguiente aminoácido siempre ocupa el sitio A. Este paso se repite una y otra vez hasta
que se completa el polipéptido.
c) Terminación. Cuando el ribosoma alcanza un codón de terminación (en este ejemplo UGA), el
polipéptido se escinde del último ARNt y el ARNt se desprende del sitio P. El sitio A es ocupado por
el factor de liberación que produce la disociación de las dos subunidades del ribosoma
Como ya se vio antes, durante el proceso de transcripción el RNA mensajero (mRNA) es el que copia
la información genética del DNA y lo lleva al ribosoma para comenzar la síntesis de proteínas. En el
ribosoma el mRNA es traducido a proteína por otro tipo de RNA, el RNA de transferencia (tRNA). El
tRNA toma los aminoácidos del citosol y los lleva al ribosoma en un orden específico marcado en el
mRNA. Cada triplete, combinación de tres nucleótidos, del mRNA codifica un aminoácido, cada
triplete se denomina codón. Existen 64 codones, 61 que codifican los aminoácidos de las proteínas y 3
que son codones de terminación de traducción. Cada aminoácido puede ser codificado por más de un
codón porque hay 20 aminoácidos para 61 codones, excepto el triptófano y la metionina que son los
aminoácidos menos frecuentes en las proteínas y solamente son codificados por un codón.
La enzima aminoacil−tRNA sintetasa juega también un papel importante en la síntesis de proteínas.
Existen 20 aminoacil−tRNA sintetasas diferentes. La función de estas enzimas es unir a un
aminoácido a un tRNA. Cada molécula de tRNA es reconocida por solamente una de las 20
aminoacil−tRNA sintetasas, de igual manera cada una de estas enzimas une a uno solo de los 20
aminoácidos a un tRNA específico. Muchos aminoácidos tienen a más de un tRNA al que se pueden
fijar, al igual que los tRNA se pueden fijar a más de un codón. El complejo enzima−aminoácido se
llama aminoacil−tRNAAA dónde AA es nombre del aminoácido, por ejemplo metionil−tRNAmet.
Las moléculas de tRNA tienen una estructura muy particular, tienen forma de hoja de trébol en dos
dimensiones, con cuatro tallos: un extremo aceptador al que se une el aminoácido; una asa D que
contiene casi siempre dihidrouridina; una asa TCG que contiene timidilato, seudouridilato, citidilato,
y guanilato; una asa variable; y una asa anticodón, que es la que se une al codón del mRNA en los
ribosomas.
El anticodón es un triplete en el tRNA que es complementario al codón en el mRNA. Una vez que el
aminoácido se une al tRNA, el tRNA identifica al codón en el mRNA y se aparean el codón y el
anticodón y agrega al aminoácido a la cadena peptídica en formación.
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El codón iniciador en la síntesis de proteínas es siempre el triplete AUG que codifica al aminoácido
metionina. El triplete AUG determina el encuadre de los demás aminoácidos lo que asegura la síntesis
correcta de las proteínas, porque al omitirse alguna de las bases de ese triplete, los codones sucesivos
cambiarían su orden y codificarían aminoácidos diferentes. Los tripletes de terminación son el UAA,
el UGA, y el UAG. Además de estos tripletes, hay una proteína fijadora de GTP que, en conjunto con
los factores de terminación que reconocen los codones de terminación, favorece la escisión del
peptidil−tRNA y liberar la cadena proteica completa. El plegamiento de la cadena peptídica a su
conformación tridimensional es facilitado por otras proteínas llamadas chaperonas.
Los ribosomas están compuestos por dos subunidades, una subunidad menor y otra mayor,
identificadas con las siglas 60S y 40S respectivamente. La subunidad menor tiene dos áreas llamadas
Sitio P (peptidil) y Sitio A (aminoacil). La subunidad mayor forma un túnel por donde saldría la
proteína conforme se va sintetizando. La tarea de los ribosomas en la síntesis de proteínas es localizar
el triplete AUG en el mRNA, luego se va deslizando hacia el extremo 3' del mRNA y va traduciendo
cada triplete en aminoácidos, que son traídos por los tRNA. Las uniones peptídicas entre los
aminoácidos se llevan a cabo dentro del ribosoma. Cuando el ribosoma llega al triplete de terminación
el extremo 3' cesa la síntesis proteica y se libera la proteína.
CHECKPOINTS
Los factores de crecimiento polipeptídicos, también llamados mitógenos, estimulan a la célula para
que pase de fase G0 (estado de reposo) al ciclo celular.
Puntos de Contro del Ciclo Celular.
Los checkpoints son un grupo de proteínas del tipo ciclinas y cinasas.
En las células se encargan de regular la transición de una fase a otra dentro de su ciclo celular. El
control de estos checkpoints durante el desarrollo y el crecimiento de la célula, es el que va a
determinar el tamaño y la forma de cada tejido. La unión y formación de complejos entre ciclinas y
cinasas provocan la fosforilación de los factores de transcripción los cuales participan en la
transcripción de genes y codificación de ciclinas−cinasas. Cuando los E2F se unen a proteínas Rb,
estos actuán como represores de transcripción y se detiene el ciclo celular. Los puntos de control que
influyen en la transcripción y el control del ciclo celular están presentres en 3 puntos determinantes:
• Checkpoint G1−S
Son complejos de unión entre Cdk4−Ciclina D y Cdk6−Ciclina D encontrados en la mitad de la fase
G1 que se encarga de checar que la célula este sana (normal en su estructura) y checan que se hayan
sintetizado correctamente dentro de la célula los complejos de prerreplicación de la célula que van a
ser usados en la síntesis de DNA durante la fase S..
La unión de estas ciclinas−cinasas fosforilan factores de transcripción E2F, que a su vez fosforilan
proteínas Rb que conducen a la generación de Cdk2−Ciclina E que dicta que el DNA se comienze a
duplicar.
Cuando la célula es anormal, entran en acción las Tumor Supressor Proteins, también llamadas genes
oncosupresores, dentro de las cuales están las proteínas Rb p21, p53, p107, p130 y las BRCA1
(ubicadas en el cromosoma 12, Q21) y BRCA2 entre otras. Su función es retener a la célula en fase
G1 hasta corregir sus errores inhibiendo la unión de ciclina−Cdk por consiguiente impiden la
fosforilación de E2F y el progreso del ciclo celular.
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Los retinoblastomas son blastomas malignos que pueden ser hereditarios o adquiridos que al
encontrarse en la fase G1 suprimen la acción de las tumor supresor proteins y prolifera la
transcripción de células anormales mediante la activación de factores de transcripción E2F y de
siguientes ciclinas−cinasas que van a dar como resultado la proliferación de células anormales y por
lo tanto tumores, cuando los genes oncosupresores se activan, detienen el ciclo celular en G1 o en G2
y causan o la reparación de DNA o la apoptosis en caso de que el daño de DNA sea muy grande.
• Checkpoint G2−M
La síntesis de ciclina A comienza en la transición de G1−S y esto provoca la síntesis de DNA y la
Cdk1 se requieren para la entrada de la célula a la fase M.
La unión de Ckd2−ciclina A desencadena la iniciación de la síntesis de DNA por medio de los
complejos de replicación formados al principio de G1 e inhibe la formación de nuevos complejos de
replicación.
Complejos de unión entre la Cdk1−Ciclina B y Ckd1−Ciclina A, conocidos también como Maturation
Promototing Factor (MPF) se encarga de arreglar el citoesqueleto de la célula antes de que entre a la
mitosis estimulando los centríolos para lograr la condensación y orientación de los cromosomas y la
formación de huso. Estos complejos están regulados por proteínas análogas de Wee1, CAK y Cdc25.
Las ciclinas B se empiezan a sintetizar durante la fase S tienen su máxima expresión al principio de la
mitosis.
• Anafase Checkpoint
Punto de control que checa que todos los cromosomas esten unidos con huso cromático. Cuando el
huso mitótico no se ha formado, este checkpoint impide la activación del sistema de
poliubiquitinización de APC, que conduce a la degradación de las ciclinas mitóticas, que se requiere
para la salida de la mitosis, como consecuencia, la actividad de MPF se mantiene alta, los
cromosomas permanecen condensados y la envoltura nuclear no se reconstituye.
BRCA1
El gen responsable del cáncer de mama familiar es el BRCA1. En el año de 1994, se descubrió que
este gen se encuentra en el cromosoma número 17 segmento 21 y que tiene 24 exones. Las mujeres
con mutaciones en la línea de germen BRCA1 o BRCA2 están en un constante aumento de riesgo de
contraer cáncer de mama o de ovario. Sin embargo cuando se hacen estudios y resulta positivo a un
gen alterado (mutado) de BRCA1, no necesariamente la mujer portadora de este gen vaya a presentar
el cáncer, por lo menos 15% de las mujeres portadoras nunca lo desarrollan. Si el estudio sale
negativo, la mujer no tiene este gen alterado, no quiere decir que nunca pueda llegar a presentar este
tipo de cáncer.
Se ha demostrado que la BRCA1 interactúa con la reparación de proteínas, como la Rad50 y la
Rad51, los genes supresores de tumor RB y BRCA, factores trancripcionales (RNA pol II, complejo
histona deacetilasa, ctIP) como también incluye en numerosas ciclinas y ciclinas dependientes de
kinasas que contribuyen a la regulación del ciclo celular. En estudios más recientes se demostró que
BRCA1 tiene influencia de manera independiente en la apoptosis de la p53, (El gen supresor más
común, ubicado en el brazo corto del cromosoma 17), esta respuesta apoptotica envuelve la kinasa
c−jun (JNK). Esta proteina p53 es un gen supresor de tumores, que esta en las células de nuestro
organismo y normalmente ayuda a prevenir la formación y crecimiento de células cancerígenas.
Cuando ha sido dañada o alterada, la p53 pierde su habilidad de bloquear el crecimiento celular, estos
cambios en el gen resultan a un riesgo mayor de cáncer.
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El gen p53 juega un papel determinante en la reparación del ADN lesionado por cualquier mecanismo
como irradiación, mutágenos o infección. Como ya se mencionó anteriormente, en la reparación del
ADN, inherente a la función íntima del ciclo celular, el p53 interactúa con proteínas del ciclo como
las ciclinas. Si el gen p53 se encuentra en cantidades adecuadas y funciona normalmente el ADN se
repara y el insulto celular cesa. Si, por el contrario, el gen p53 está alterado, la proteína que codifica
resulta disminuida, alterada o ausente, la reparación del ADN no ocurre y la lesión permanece
contribuyendo a la génesis del proceso maligno. La alteración en las células somáticas del gen p53
constituye el cambio genético contemporáneo más común en el cáncer. Es factible por métodos
histoquímicos determinar la presencia alterada del gen p53 en cortes histológicos de los tumores.
Un gen supresor de reciente descubrimiento es el gen BRCA1, el gen de la susceptibilidad del
carcinoma familiar de seno. Este gen está presente en mujeres con fuerte historia familiar de cáncer de
mama y es indicativo de una probabilidad alta de desarrollar neoplasia mamaria u ovárica, hasta el
punto de que hoy se considera una prueba útil para el tamizaje de cáncer en familias con ese tipo de
neoplasia. Su hallazgo es un factor decisivo para la recomendación de una mastectomía radical
profiláctica en mujeres con un claro pedigrí de cáncer mamario. En condiciones normales el gen
BRCA−1 codifica para una proteína con actividad supresora, capaz de interactuar con el ADN. Las
mutaciones de dicho gen originan una proteína alterada que al ubicarse de manera anormal favorece el
desarrollo de neoplasias. Mutaciones en éste gen no sólo intervienen en la formación de cáncer de
mama sino también de ovario, próstata y cáncer de mama en hombre.
EL GEN Y SU COMPOSICIÓN
Un gen es una secuencia de ADN, los trabajos de mendel sugirieon que cada gene controla un
fenotipo dado. Trabajos posteriores mostraron que muchos genes podían contribuír a un solo carácter
similar y, más aún, que cada gen tenía múltiples efectos fenotípicos. Uno de los primeros conceptos
de la acción del gen para explicar desórdenes metabólicos humanos proponía que dicho gen era
responsable de una reacción enzimática específica, de ahí nació la hipótesis un gen− una enzima.
Entonces se descubrió que alguanas enzimas consisitían en más de un tipo de cadena polipeptídica.
Pueden reconcerse dos tipos de genes principalmente:
♦ Las unidades transcripcionales: son los segmentados de ADN que se transcriben en ARN, se
les llama por lo común genes estructurales.
♦ Elementos transgénicos: genes controladores.
TIPOS DE MUTACIÓN.
Una mutación es una alteración o cambio en la información genética de un ser vivo, que por lo tanto
le va a producir un cambio de una o varias características que se presenta súbita y espontáneamente y
que se puede transmitir o heredar, o no, a la descendencia. La unidad genética capaz de mutar es el
gen que es la unidad de información hereditaria que forma parte del ADN.
Hay tres tipos de mutaciones las moleculares o puntuales las cromosómicas y las genómicas.
♦ Las mutaciones moleculares son mutaciones que ocurren al alterar la secuencia de los
nucleótidos del ADN.
◊ Las mutaciones cromosómaticas afectan a la secuencia de los hipotéticos
fragmentos en que podría subdividirse transversalmente un cromosoma
◊ Las mutaciones genómicas son las mutaciones que afectan al número de cromosomas
o todo el genoma
Las mutaciones tienen diferentes efectos nocivos; si se afecta a las células en continua división puede
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sugerir un cáncer, alterar los oncogenes o los genes supresores; también pueden producir diferentes
enfermedades congénitas y enfermedades crónicas en el adulto.
Conclusión
Una mutación una alteración en la información genética de un ser vivo, que va a producir un cambio
que se puede transmitir o heredar. En muchos casos, las mutaciones llegan a alterar a las células con
una continua división; por lo cual conlleva a un cáncer, que es cuando se alteran los oncogenes. Un
tipo de mutación específico es el que se produce cuando se presenta el cáncer de mama.
El cáncer de mama es un crecimiento anormal y desordenado de las células de éste tejido. Una
mutación en el gene supresor del tumor (BRCA−1) o también cuando se hereda una copia alterada o
mutada de dicho gen es cuando una mujer está predispuesta al cáncer de mama.
Las mutaciones al nivel del cáncer de mama; es probable que se hayan producido durante el ciclo
celular. La parte mas importante es la replicación; dentro de este proceso, una vez que los complejos
ciclina D +cdk4 y ciclina E +cdk2 estén formados es entonces cuando durante la fase S la replicación
es irreversible . Otro proceso importante es la trascripción del ADN; es en donde se sintetiza el ARN
a partir de una de las cadenas de ADN llamadas template. Después viene el proceso de traducción que
es la síntesis de las proteínas. Para que todo este proceso se pueda llevar a cabo, es muy importante la
intervención de los llamados checkpoints; son los encargados de estimular a la célula para que pase de
fase G0 (estado de reposo) al ciclo celular. Los checkpoints se encargan de regular la transición de
una fase a otra dentro de su ciclo celular. El control de estos checkpoints durante el desarrollo y el
crecimiento de la célula, es el que va a determinar el tamaño y la forma de cada tejido. Cuando hay
una falla es cuando se presentas las alteraciones a niveles de los genes como lo es el BRCA−1 en el
caso del cáncer de mama y/u ovario.
Referencias:
−Murray, R. Et al(1997): BIOQUIMICA DE HARPER; Editorial El Manual Moderno. México.
−Curtis− Barnes (1994): BIOLOGIA. Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires.
−De Robertis−Hib (1998):Fundamentos de Biologia Celular y Molecular. El Ateneo. Buenos Aires
−Castro et al (1996): Actualizaciones en Biología. Eudeba. Buenos Aires.
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FASES
G1
S
G2
M
Síntesis de DNA (replicación del DNA)
Se forman complejos del replicación del DNA
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El G1 de CdK inactiva el APC
El CdkC de G1 activa la transcripción de los componentes de CdkC de fase S
Fosforila el inhibidor de CdkC de fase S
El CdkC de Fase S activa los complejos de prerreplicación
El CdkC mitótico activa la condensación cromosómica, la desintegración de la envoltura nuclear y la
formación del huso
Tras un retraso el CdkC mitótico activa el APC
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